V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlásainak tanulságai, jelenlegi helyzet
Prof. Dr Paragh György DEOEC I.sz. Belklinika
Ajánlások osztályozása Ajánlások osztályozá sa
Definíció
Használata javasolt
I
Bizonyíték és/vagy általános egyetértés arról, hogy a kezelés vagy beavatkozás hatékony, használható és hasznos.
II
A bizonyíték nem teljesen egyértelmű és/vagy a vélemény megoszlik arról, hogy a kezelés vagy beavatkozás hatékony, használható és hasznos.
Igen
IIa
A bizonyíték illetve a vélemény alapján a kezelés valószínűleg hasznos.
Megfontolandó
IIb
A bizonyíték illetve a vélemény alapján a kezelés kevésbé megalapozott.
Megfontolható
III
Bizonyíték és/vagy általános egyetértés arról, hogy a kezelés vagy beavatkozás nem hatékony, nem használható illetve néhány esetben káros.
Nem
Reiner,Z: European Heart Journal 2011;32:1769-1818. Atherosclerosis Congress – EAS 2012. Milan
Evidencia szintek Evidencia szintek
Definició
A
Multicentrikus, randomizált klinikai tanulmányok vagy metaanalízisek
B
Egy randomizált klinikai tanulmány vagy nagy nem randomizált tanulmányok
C
Vélemény alkotók konszenzusa vagy kis tanulmányok, retrospektív tanulmányok, regiszterek
European Heart Journal 2011;32:1769-1818. Atherosclerosis Congress – EAS 2012. Milan
A statin és placebo hatásának összehasonlítása 21 tanulmány. 129 526 egyén. Átlagos követési idő 8,1 év.
1 mmol/l LDL csökkenés Rizikócsökkenés
22% ↓
Összhalálozás
10% ↓
Koronária halálozás
20% ↓
Stroke eredetű halálozás
4% ↓ NS
Egyéb vascularis esemény
2% ↓ NS
Daganat eredetű, vagy más nem vascularis halálozás
3% ↓ NS
Vascularis események
20% ↓
2-3 mmol/l LDL-C csökkentése Rizikócsökkenés
40-50% ↓
Minden 1 mmol/l LDL csökkenés évente a major vascularis eseményeket 5-ödével csökkenti. Nincs bizonyíték arra, hogy a cholesterin szint vonatkozásában lenne küszöb. Az LDL-C 2-3 mmol/l-el történő csökkentése a rizikót 4050%-kal csökkenti. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration Lancet 2010;376:1670-81.
Intenzív statin kezelés és a szokványos dózisú statinkezelés összehasonlítása Legalább 1 000 ember, legalább 2 évig tartó lipidcsökkentő tanulmány. A követési idő 5,1 év volt. 5 tanulmány adata alapján 39 612 egyén. Átlag LDL csökkenés első évben 0,51 mmol/l volt.
Intenzív statin kezelés kardiovaszkuláris esemény
15%↓
koronária halálozás, vagy nem halálos AMI
13% ↓
koszoroúér revaszkularizáció
19% ↓
ishcaemias stroke
16% ↓ Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration Lancet 2010;376:1670-81.
Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators (CTTC)
14 statinnal történt vizsgálat 18 686 diabeteses beteg (1466 fő 1-es típusú, 17 220 fő 2-es típusú) 4.3 éves átlagos követési idő
a diabeteses betegekben: 1 mmol/l LDL csökkenés 9%-os összhalálozás 21%-os major kardiovaszkuláris esemény 22%-os AMI és/vagy koronária eredetű halálozás 25%-os koronária revaszkularizáció 21%-os stroke 1000 statint szedő cukorbetegben 42-vel kevesebb éresemény történt.
Kearney PM: Lancet 2008; 371:117-125.
JUPITER Esemény
Rosuvastatin
Placebo
Minden SAE Izomgyengeség Myopathia Rhabdomyolysis Tumor szám Tumoros halálozás Hemorrhagia stroke
1,352 1,421 10 1 298 35 6
1,337 (15.5) 1,375 (15.4) 9 (0.1) 0 (0.0) 314 (3.5) 58 (0.7) 9 (0.1)
GFR (ml/min/1.73m2 at 12 mth) ALT > 3xULN Éhomi vércukor (24 mth) HbA1c (% at 24 mth) Glucosuria (12 mth) Diabetes szám**
(15.2) (16.0) (0.1) (0.01)* (3.4) (0.4) (0.1)
66.8 (59.1-76.5) 23 (0.3) 98 (91-107) 5.9 (5.7-6.1) 36 (0.5) 270 (3.0)
*Occurred after trial completion, trauma induced. **Physician reported
P 0.60 0.34 0.82 -0.51 0.02 0.44
66.6 (58.8-76.2) 0.02 17 (0.2) 0.34 98 (90-106) 5.8(5.6-6.1) 32 (0.4) 216 (2.4)
0.12 0.01 0.64 0.01
All values are median (interquartile range) or N (%)
Ridker PM et al. Am J Cardiol. 2007;100:1659-64.
JUPITER WOSCOPS HPS LIPID ASCOT CORONA
57 593 beteg 3.9 éves átlagos követésével 2082 újonnan kezdődő diabetes. Nem volt szignifikáns változás a diabetes kockázatot tekintve.
WOSCOPS vizsgálat kizárása után a diabetes kockázata szignifikánsan növekedett.
Rajpathak SN: Diabetes Care 2009; 32:1924-1929
Nincs szignifikáns összefüggés az LDL csökkentés mértéke és az új diabetes kialakulása között.
Sattar N: Lancet 2010; 375:735-742.
Eze + simva kombináció és statin monoterápia hatékonyság összehasonlítása Szignifikánsan több beteg érte el az eze+statin csoportban mint a statin monoterápiában Clin Ther 2011;3(2):212-24.
Curr Med Res Opin 2011;(6):1191-210.
Diabetes Vascular Disease Research 2011 ;8:160-172.
2004-2007.
LDL célérték
1993-2010. 13 tanulmány 50 80 beteg
LDL célérték
27 randomizált kettősvak placebokontrollált tanulmány 21 791 beteg
LDL és non-HDL célérték
ACCORD Placebo kontrollált, kettősvak tanulmány Simvastatin 20-40 mg + Fenofibrat 160 mg** (n=2,765)
5,518 2-es típusú diabeteses beteg
Simvastatin 20-40 mg*
Simvastatin 20-40 mg + Placebo (n=2,753) 1 Hónap
Átlagos követési idő 4.7 év
Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. The ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010; 362:1575-1585.
3414 egyént soroltak be az USA-ban és Kanadában - kardiovaszkuláris betegségük volt - alacsony HDL-el - és magas tg szinttel rendelkeztek. 5 évig tervezték a vizsgálatot. Betegek: - 1. csoport: nagydózis ER niacin (2000 mg/nap) 1718 beteg - 2. csoport: placebo, 1696 beteg. 18 hónappal korábban befejezték a vizsgálatot. A 32 hónapos követési idő alatt 28 stroke (1,6%) a nagydózisú ER csoportban és 12 stroke (0,7%) volt a kontroll csoportban.
Megerősíti az LDL csökkentés jelentőségét. Ebben a csoportban az LDL szint 1,8 mmol/l volt. A HDL emelés nem járt plusz kardiovaszkuláris előnyökkel. Am Heart J 2011 Mar;161(3):538-43.
non-HDL A non HDL-t mint kardiovaszkuláris rizikót, 1998-ban Frost és Havell Frost PH: Am J Cardiol 1998;81:26B-31B. ajánlotta. A non-HDL és kardiovaszkuláris betegségek közötti összefüggést számos tanulmány megerősítette.
Miller M: Am J Cardiol 2008;101:1003-1008., Rainwater DL: Arterioscler Trhomb Vasc Biol 1999;19:753-761. Martin SS: Diabetes 2009;58:18871892., Orakzai SH: Aherosclerosis 2009;202:289-295., Blankenhorn DH: Circulation 1990;81:470-476., Lu W: Diabetes Care 2003;26:16-23., Liu J: Am J Cardiol 2006;98:1363-1368., Ridker PM: JAMA 2005;294:326-333. Bittner V: Circulation 2002;106:2537-2542., Ray KK: Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:424-430., Cui Y: Arch Intern Med 2001;161:1413-1419., Zhang L: Atherosclerosis 2009;206:298-302., Bang OY: Neurology 2008;70:841-847., Holme I: J Intern Med 2009;265:275-287.
PDAY (A Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth)
15-34 éves nem kardiovaszkuláris betegségek miatt meghalt egyén boncolását végezték el. A non-HDL szoros korrelációt mutatott a fatty streak-el és a lézió nagyságával a jobb koronária artériában.
Rainwater DL: Arterioscler Trhomb Vasc Biol 1999;19:753-761.
40 évnél fiatalabb AMI Multicentrikus esetkontrollos tanulmány.
302 beteg
102 AMI 200 korban, nemben illeszkedő kontroll.
A lipoprotein frakciók közül a non-HDL mutatta a legszorosabb korrelációt az AMI-val.
G Goliasch: European Journal of Clinical Investigation 2011;
Az LDL, non-HDL és apoB kardiovaszkuláris rizikó markerek összehasonlítása
12 független tanulmány 233 455 egyén 22 950 eseményt foglalt magába. A 10 éves periódus alatt a non-HDL célértékkel 300 000-el több eseményt lehetett megelőzni, mint az LDL célértékkel. Az apoB célértékkel pedig 500 000-el több eseményt, mint a non-HDL célértékkel. A legjobb kardiovaszkuláris rizikómarker az apoB, ezt követi a non-HDL, majd az LDL.
Sniderman: Circ Cardiovasc Oual Outcomes 2011;4:337-345.
Statin és vesebetegség
4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie ) 1 255 hemodialízált 2-es típusú diabeteses beteg 20 mg atorvastatin vs. placebo. 4 éves követés → átlagosan 1 mmol/l-es LDL csökkenés. Primer végpont a szíveredetű halálozás, nem AMI, vagy stroke 8%-kal nem szignifikánsan csökkent. Kedvin E. Chan: Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2010; 5:750-752.
AURORA 2 776 hemodializált beteg. Napi 10 mg rosuvastatint szedők vs. placebo. 4 éves követés → 1 mmol/l-es LDL-C csökkenést értek el, nem szignifikáns 4%-kos primer végpont csökkenést, mely a kardiovaszkuláris halálozást, nem AMI-t, vagy stroke-ot foglalta magába. Végstádiumú betegeknél alkalmazott statin terápia a primer kardiális végpontokra nem fejt ki szignifikáns hatást. Fellstrom B: AURORA study. Kidney Blood Press Res 2007;30:314-22.
4D vizsgálatban 18%↓ a nagy kardiális eseményekben (relative rizikó 0.82, 95% CI 0.68-0.99, P = .03) AURORA-ban a nem halálos MI 16% ↓ (relative risk 0.84, 95% CI 0.64-1.11, P = .2)
Herzog CA: Semin Dial 2008;21:300-7. Guerin AP: Curr Hypertens Rep 2008;10:107-11.
9438 beteget randomizáltak -4193 beteg ezetimibe+simvastatin kezelésben, -1054 beteg simvastatin monoterápiában, - 4191 beteg placebo kezelésben részesült.
SHARP: LDL csökkenés mértéke 1 év simvastatin 0,78 mmol/l, eze+simva 1,10 mmol/l,
SHARP Collaborative Group Am Heart J, 160 (2010), pp. 785–794.
SHARP: primer végpont – nagy ateroszlerotikus események (koronária halál, MI, nem vérzéses stroke, revaszkularizáció)
Rizikókategóriák
SCORE
Nagyon magas rizikó
>10%
Invazív, vagy non invazív módszerrel dokumentált kardiovaszkuláris betegség (koronária angiographia, scintigraphia, terheléses EKG, carotis plakk, korábbi myocardialis infarctus, akut koronária szindróma, revascularisatio, koronária bypass, más perifériás érrevaszkularizációja, ischaemias stroke, perifériás, artériás érbetegség) 2-es típusú diabetes, 1-es típusú diabetes szervkárosodással (microalbuminuria) Mérsékelt, vagy súlyos veseelégtelenség (GFR <60)
Magas rizikó
5-10%
Jelentősen emelkedett egyes rizikófaktorok, RR >180/110 Hgmm, Chol >8.0 mmol/l pl. familiáris diszlipidémia, vagy súlyos hypertonia
Mérsékelt rizikó
1-5%
Alacsony rizikó
<1%
A legtöbb középkorú egyén ebbe a kategóriába tartozik. Ez a rizikókategória módosul a következő paraméterekkel: pozitív családi anamnézis korai koronária betegségben, abdominális elhízás, csökkent fizikai aktivitás, alacsony HDL, magas triglycerid, CRP, Lp(a), fibrinogén, homocystein, apoB, szociális állapot
European Heart Journal 2011;32:1769-1818. Atherosclerosis Congress – EAS 2012. Milan
European Heart Journal 2011;32:1769-1818. Atherosclerosis Congress – EAS 2012. Milan
European Heart Journal 2011;32:1769-1818. Atherosclerosis Congress – EAS 2012. Milan
Célértékek lipidanyagcsere vonatkozásban (mmol/l) Igen nagy kockázatú állapot:* (lásd kockázat-besorolást)
Koleszterin(Ch)<3,5 LDL-Ch<1,8 *Akut koronária szindróma, stroke és kritikus végtag iszkémia esetén a Ch értéktől függetlenül intenzív statin kezelés javasolt
Nagy kockázatú állapot: Egyéb koronária, cerebrovaszkuláris és perifériás érbetegségek, diabetes mellitus, Krónikus vesebetegség
Kardiovaszkuláris tünetektől mentes nagy kockázatú állapot: (lásd kockázat-besorolást)
Ch< 4,5 LDL-Ch< 2,5
Ch< 5,0 LDL-Ch<3,0
* Triglicerid<1,7 * HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő)
Triglicerid<1,7 HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő)
Ha életmód-változtatás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥ 5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt. Primér terápiás cél az LDL-koleszterin, melynek csökkentésében hypercholesterinaemia esetén a statinok, illetve statin és ezetimib alkalmazása preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia is észlelhető, anyagcsere állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3 zsírsavak), a IV. és V. típusban fibrát. A célérték elérésének prioritása mellett kivánatos az LDL-Ch szint >50 %-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez, intenzív statin vagy kombinációs terápiával. * Non-HDL-Ch másodlagos cél A gyógyszeres kezelés részleteit illetően lásd a Metabolizmus különszámának 2012 .évi 1. Supplementumában (várható megjelenés 2012 január) közölt háttéranyagot.
Célértékek elhízásban
Igen nagy és nagy kockázat
Haskörfogat: < 94 cm/férfi < 80 cm/nő BMI <25 kg/m2
Tünetmentes nagy kockázatú állapot
Haskörfogat: <102 cm/férfi < 88 cm/nő BMI < 27 kg/m2
Amennyiben az életmód-változtatás nem eredményes, orvosi kezelés javasolt akkor, ha a haskörfogat és/vagy a BMI a célérték felett marad Reális célkitűzés: 10 % fogyás/fél év, majd súlytartás
Célértékek hypertoniában Koronária*-, cerebrovaszkularis és perifériás érbetegség
<130/80 Hgmm
Diabetes mellitus
Krónikus vesebetegség**
Tünetmentes nagy kockázat , (de minden hypertonia esetén kortól függetlenül): Metabolikus szindróma***
<130/80 Hgmm
>1g/nap proteinuria:<125/75 Hgmm**
<140/90 Hgmm
<130/80 Hgmm***
*ISZB esetén az alsó határ 120/70 Hgmm A fentieken kívül : azonnali antihipertenzív gyógyszeres kezelés javasolt akkor, ha a vérnyomásérték >180/110 Hgmm. Ha életmód-változtatás nem elég a célérték eléréséhez, akkor vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés javasolt mindig, - ha célszervkárosodás van, vagy - ha a fatális CV kockázat (SCORE) ≥5%/10év, vagy - ha a vérnyomás 160/100 Hgmm felett marad A gyógyszeres kezelés részleteit illetően lásd a Metabolizmus különszámának 2012. évi 1. Supplementumában (várható megjelenés 2012. január) közölt háttéranyagot
Célértékek diabetes mellitusban - Éhomi vércukor <6,0 mmol/l - Posztprandiális vércukor <7,5 mmol/l* - HbA1c: < 6-8%** -Vérnyomás:<130/80 Hgmm, - Összkoleszterin <4,5 mmol/l, LDL-Ch <2,5 mmol/l *1,5 órával az étkezést követően mért érték (várandósok kivételével!) Manifest 2-es típusú diabetesben , az életmód-változtatással együtt antidiabetikus terápia indítandó, szükség esetén a vércukor és/vagy a HbA1c –célértékek eléréséhez kombinált gyógyszeres kezelés javasolt. **A célérték lehet bizonyos esetekben (idős, többszörös szövődményű cukorbetegségben szenvedőknél) magasabb is.
Kardiometabolikus terápiás memoria: a CV betegség korai szakaszában biztosított célérték orientált kezelés nemcsak aktuális, hanem késői jelentőséggel is bír. (Lásd Metabolizmus 2012.évi 1. Supplementumban.)
