Update Transparantiefiches Juni 2012
Inhoudsopgave_____________________________________________________________________
Aanpak van stabiele angor ............................................................................................... 1
Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten ...................................................... 5
Aanpak van jicht .............................................................................................................. 8
Aanpak van maagklachten................................................................................................ 9
Aanpak van neuropatische pijn en zona .......................................................................... 13
Behandeling van obesitas ............................................................................................... 18
Geneesmiddelen bij osteoporose .................................................................................... 25
Hulpmiddelen bij rookstop .............................................................................................. 28
Volgende onderwerpen zullen geüpdatet worden einde 2012: ADHD, angst, benigne prostaathypertrofie, dementie, dermatomycosen, hooikoorts, slapeloosheid, type 2-diabetes, urine-incontinentie, vaginale fluor, voorkamerfibrillatie.
1
Aanpak van stabiele angor Zoekdatum tot 1 april 2012 Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak van stabiele angor? In gerandomiseerd onderzoek is eerder aangetoond dat ACE-inhibitoren de morbiditeit en mortaliteit bij hoogrisicopatiënten met bewezen coronairlijden lichtjes doen dalen. In een gerandomiseerde studie bij 2.500 patiënten die recent coronary artery bypass grafting (CABG) ondergingen, werd de ACE-inhibitor quinapril vergeleken met placebo. Het betrof hier cardiaal stabiele patiënten zonder specifieke indicaties voor behandeling met een ACE-inhibitor. Na 3 maanden werd een verhoogde incidentie van cardiovasculaire events vastgesteld in de actief behandelde groep (4,8 vs. 3,2%, een significant verschil); bij verdere follow-up tot 3 jaar was er geen significant verschil tussen quinapril en placebo. Hypotensie en hoest kwamen significant vaker voor bij patiënten behandeld met quinapril. Er zijn dus geen argumenten om bij laagrisico, cardiaal stabiele patiënten na CABG een ACE-inhibitor toe te voegen aan de behandeling1.
Zijn er nieuwe gegevens over de invasieve behandeling van stabiele angor? In tegenstelling tot het bewezen nut van percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) in geval van een acuut coronair syndroom, blijft er veel onzekerheid rond het nut van PTCA bij patiënten met stabiel coronairlijden. Een recente meta-analyse groepeert 8 gerandomiseerde, gecontroleerde studies met in totaal meer dan 7.000 patiënten waarin PTCA plus stenting - de actuele interventionele techniek - werd vergeleken met optimale medicamenteuze behandeling (acetylsalicylzuur, β-blokker, ACE-inhibitor en statine). Vijf studies onderzochten patiënten met stabiele angor, in de 3 andere studies waren cardiaal stabiele patiënten met recent myocardinfarct opgenomen. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groep behandeld met PTCA plus stenting en de medicamenteus behandelde groep wat betreft 2,3 mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, ongeplande revascularisatie en persisterende angor . Er zijn dus momenteel geen argumenten om patiënten met stabiel coronairlijden initieel met stenting te behandelen. Uit eerdere studies is niet af te leiden wat de eventuele meerwaarde van CABG ten opzichte van medische behandeling is bij patiënten met coronairlijden plus geassocieerd hartfalen met ernstige linkerventrikeldisfunctie, aangezien deze systematisch geëxcludeerd werden. In een studie werden 1.212 patiënten met hartfalen (vnl. NYHA-klasse II-III) en een ejectiefractie ≤35%, die in aanmerking kwamen voor CABG, gerandomiseerd naar medische behandeling alleen of medische behandeling plus CABG. Alle patiënten hadden in mindere of meerdere mate angorklachten. Bij opvolging tot 5 jaar was er geen verschil tussen beide groepen wat betreft totale mortaliteit; de cardiovasculaire mortaliteit was randsignificant lager in de invasief a behandelde groep . a.
RCT met 1.212 patiënten met hartfalen (vnl. NYHA-klasse II-III) en een ejectiefractie ≤35%, die in aanmerking kwamen voor CABG. Alle patiënten hadden in mindere of meerdere mate angorklachten, personen met ernstige angor (Canadian Cardiovascular Society klasse ≥ III) werden geëxcludeerd. Optimale medische behandeling bestond uit ACE-inhibitoren of sartanen, β-blokkers en warfarine of acetylsalicylzuur. Na 56 maanden opvolging bedroeg de totale mortaliteit, het primair eindpunt, 41% in de medicamenteus behandelde groep en 36% in de groep behandeld met CABG plus geneesmiddelen (hazard ratio= 0,86 (95% BI 0,72-1,04). De cardiovasculaire mortaliteit was randsignificant lager in de 4 invasief behandelde groep (28 vs. 33%; HR= 0,81 (95% BI 0,66-1,00) .
2
Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak van het cardiovasculaire risico? In gerandomiseerd onderzoek is duidelijk aangetoond dat behandeling met acetylsalicylzuur 75-100 mg/dag de morbiditeit en mortaliteit bij angorpatiënten doet dalen. Een Britse patiëntcontrolestudie onderzocht het effect van stoppen van de behandeling met acetylsalicylzuur. De studie includeerde 40.000 patiënten bij wie ooit een behandeling met acetylsalicylzuur werd opgestart voor de secundaire preventie van cardiovasculaire events; patiënten werden opgevolgd gedurende 3 jaar. Ongeveer 40% van de geïncludeerde patiënten had stabiele angor. Patiënten die recent de behandeling met acetylsalicylzuur stopten, hadden een hoger risico van niet-fataal myocardinfarct: per 1.000 patiënten die hun behandeling stopten traden er per jaar 4 extra nietfatale infarcten op. De mortaliteit ten gevolge van coronairlijden was niet significant verhoogd. Deze gegevens ondersteunen het nut van voortzetten van acetylsalicylzuur bij cardiovasculair belaste patiënten, waaronder ook personen met angor5. De werkzaamheid van extra visolie, via de voeding of via supplementen, bij personen met coronairlijden, is niet duidelijk. Mogelijk is er een positief effect op de incidentie van myocardinfarct, maar een effect op mortaliteit werd niet vastgesteld. In subgroepanalyse werd enkel een mogelijke winst gevonden in studies met voornamelijk personen met een eerder myocardinfarct, maar niet in studies bij personen met stabiele angor1. Recente meta-analyses bevestigen de plaats van statines bij personen met coronairlijden; er wordt een duidelijke winst gevonden op de mortaliteit en het aantal cardiovasculaire events. Er zijn geen gegevens specifiek bij personen met stabiele angor of bij patiënten die PTCA 1 ondergingen .
Zijn er nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze aanpak van het cardiovasculaire risico? Cardiale revalidatie Recente studies, zowel observationeel als gerandomiseerd, bevestigen de boodschap van de Transparantiefiche: oefentherapie, binnen het kader van cardiale revalidatie, verlaagt de 1,6,7 mortaliteit bij personen met coronairlijden: OR= 0,64 (95% BI 0,46-0,88) .
3
Referenties 1. Skinner JS, Cooper A. Secondary prevention of ischaemic cardiac events. BMJ Clinical Evidence [online] 2012 [cited march 15]. www.clinicalevidence.com 2. Stergiopoulos K, Brown D. Initial coronary stent implantation with medical therapy vs medical therapy alone for stable coronary artery disease. Arch Int Med 2012;172:312-9. 3. Boden WE. Mounting evidence for lack of PCI benefit in stable ischemic heart disease. Arch Int Med 2012;172:319-20. 4. Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA, et al. for the STITCH Investigators. Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2011;364:1607-16. 5. Rodriguez LA, Cea-Soriano L, Martin-Merino E, Johansson S. Discontinuation of low-dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. BMJ 2011;343:d4094 (doi: 10.1136/bmj.d4094). 6. Foody JM. Cardiac rehabilitation after percutaneous coronary intervention reduces mortality. J Watch Cardiology June 15, 2011. Comment on: Goel K et al. Impact of cardiac rehabilitation on mortality and cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in the community. Circulation 2011;123:2344-52. 7. Lawler PR, Filion KB, Eisenberg MJ. Efficacy of exercise-based cardiac rehabilitation postmyocardial infarction: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am Heart J 2011;4:571-84.
4
Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 april 2012 Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak? Na een CVA of TIA is correcte regeling van de bloeddruk één van de maatregelen om het risico op een nieuw cardiovasculair accident te verminderen. Hoe strikt de bloeddruk moet geregeld worden is onduidelijk. Analyse van gegevens over vooraf gedefinieerde subgroepen van de PROFESS-trial (telmisartan versus placebo bij patiënten met recent ischemisch CVA) doet a vermoeden dat te strikte regeling van de bloeddruk na een ischemisch CVA nadelig kan zijn . De patiënten werden verdeeld in 5 groepen op basis van de gemiddelde systolische bloeddruk bereikt tijdens de studie: lager dan 120 mmHg, 120-130 mmHg, 130-140 mmHg, 140-150 mmHg en hoger dan 150 mmHg. Vergeleken met patiënten met een bereikte bloeddruk tussen 130-140 mmHg was het risico op een nieuw CVA significant hoger in de groepen met bloeddruk lager dan 120 mmHg, tussen 140-150 mmHg en hoger dan 150 mmHg. Bij oudere patiënten (>75 jaar) was het risico van een cerebrovasculair accident door striktere bloeddrukregeling nog meer uitgesproken. Deze gegevens wachten op bevestiging door onderzoek waarin patiënten gerandomiseerd worden naar verschillende streefwaarden qua bloeddruk. a. In de PROFESS-trial werden 20.330 patiënten na een recent ischemisch CVA van niet-cardiale oorsprong gerandomiseerd tussen behandeling met acetylsalicylzuur met dipyridamol versus clopidogrel, en telmisartan versus placebo. De gemiddelde follow-up bedroeg 2,5 jaar. Patiënten werden verdeeld in vooraf gedefinieerde groepen op basis van hun gemiddelde systolische bloeddruk tijdens de studie. In de groep met bloeddrukken tussen 130-140 mmHg werd 6.8% (95%BI 6,1-7,4) getroffen door een recidief CVA (primaire uitkomstmaat). Vergeleken met deze groep was het risico hoger voor de groepen met bloeddrukken < 120mmHg (HR 1,29; 95%BI 1,07-1,56), tussen 140-150 mmHg (HR 1,23; 95% CI 1,07 -1,41) en hoger dan 150 mmHg (HR 2,08; 95%BI 1,83-2,37). Bij patiënten met bloeddrukken < 120mmHg kwam de primaire uitkomstmaat frequenter voor bij patiënten ouder dan 75 jaar vergeleken met patiënten jonger dan 65 jaar. De secundaire uitkomstmaat, een combinatie van CVA, myocardinfarct en dood door vasculaire oorzaken, kwam eveneens het minst voor in de groep met bloeddrukken tussen 130-140 mmHg. Deze analyses werden 1 gecorrigeerd voor klinische en demografische variabelen .
Eerdere meta-analyses die zich voornamelijk baseren op de resultaten van de HPS en de SPARCLtrial besloten dat statines het totaal aantal recidief-CVA’s net niet significant doen dalen; het aantal ischemische CVA’s daalt terwijl het aantal hemorragische CVA’s stijgt. Een subgroepanalyse van de SPARCL-trial toont aan dat het effect van atorvastatine niet beïnvloed wordt door de aan- of afwezigheid van type-2 diabetesa. Omwille van ongerustheid rond een toename van het aantal hemorragische CVA’s met statines in secundaire preventie na CVA of TIA werd een grootschalige retrospectieve cohortstudie opgezet3. Deze observationele studie met 17.872 patiënten kon geen toename in het aantal hemorragische CVA’s aantonenb. a. Analyse van vooraf gedefinieerde subgroepen van de SPARCL-trial toont geen statistisch significant verschil in effect tussen patiënten met of zonder type-2 diabetes. Patiënten met diabetes hebben na een CVA een risico van 19.6% op een nieuw ischemisch CVA de volgende 5 jaar. Dit risico daalt naar 12.9% onder behandeling met atorvastatine 80mg (p = 0,04). Ook bij patiënten zonder type-2 diabetes wordt een risicoreductie vastgesteld: 9.9% naar 8.6% (p=0,13). Statistisch analyse toont geen 2 verschil in effect tussen beide groepen (p = 0,49) . b. De onderzoekers evalueerden 6 databases en identificeerden 8936 patiënten ouder dan 66 jaar die een CVA hadden doorgemaakt en een statine voorgeschreven kregen. Voor elke patiënt vonden ze een controle die geen statine kreeg. Gedurende 4.2 jaar werden in totaal 213 intracerebrale bloedingen vastgesteld met een kleiner percentage in de groep die een statine kreeg (2,94 vs 3,71 episodes per
5
1000 patiëntenjaren). Dit komt overeen met een hazard ratio voor behandeling met statines van 0,87 3 (95%-BI 0,65-1,17) .
Zijn er nieuwe gegevens over de heelkundige aanpak? Stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA blijkt nadelig te zijn. Een recente RCT waarbij stenting bovenop medicatie vergeleken werd met medicatie alleen werd vroegtijdig beëindigd wegens een toename van aantal CVA’s of sterfte (14,7 vs. 5,87%) in de a groep na stenting . a. RCT waarbij 451 patiënten werden gerandomiseerd tussen een behandeling met medicatie alleen en een behandeling met stenting bovenop medicatie. 30 dagen na opname in de studie bedroeg het percentage CVA of sterfte 14.7% in de groep na stenting versus 5.8% in de groep met medicatie 4 alleen (p=0.002). De studie werd hierdoor vroegtijdig beëindigd . Wereldwijd is intracraniële stenose een frequente oorzaak van CVA, behalve bij blanken waar dit maar voor 1% van de CVA’s 5 verantwoordelijk is .
Bij patiënten waarbij na een CVA of TIA een patent foramen ovale wordt vastgesteld heeft het sluiten van deze opening via percutane weg geen meerwaarde vergeleken met enkel medicatie6.
6
Referenties 1. Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S et al. for the PROFESS Investigators. Level of systolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA 2011; 306: 2137-44. 2. Callahan A, Amarenco P, Goldstein LB, et al. Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome: secondary analysis of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial. Arch Neurol 2011; 68:1245-51. 3. Hackam DG, Austin PC, Huang A, et al. Statins and intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 2012; 69: 39-45. 4. Chimowitz MI, LynnMJ, Derdeyn CP, et al. for the SAMMPRIS Trial Investigators. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011;365: 993-1003. 5. Gorelick PB, Wong KS, et al. Large artery intracranial occlusive disease: a large worldwide burden but a relatively neglected frontier. Stroke 2008, 39:2396-9. 6. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al for the CLOSURE I Investigators. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991-9.
7
Aanpak van jicht Zoekdatum tot 1 april 2012 Is er nieuwe evidentie over epidemiologie? Hypertensie is een vaak voorkomende aandoening bij patiënten met jicht. Een grootschalige case-control studie onderzocht het verband tussen het gebruik van antihypertensiva en de incidentie van jicht bij volwassenen in de eerste lijn. De inname van calciumantagonisten en losartan ging gepaard met een lagere incidentie van jicht, terwijl het risico toenam bij gebruik van andere sartanen, diuretica, β-blokkers en ACE-inhibitoren. Het verband werd zowel vastgesteld bij patiënten mét als zonder hypertensie1,2. Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze behandeling? Febuxostat is nu ook beschikbaar in België voor de behandeling van chronische hyperuricemie. Aangezien de mobilisatie van uraatdepots kan leiden tot acute jichtaanvallen in het begin van de behandeling, is een preventieve behandeling met een NSAID of met colchicine aanbevolen gedurende minstens 6 maanden na starten van de behandeling (ten opzichte van 1 maand met allopurinol). Bij leverinsufficiëntie is aanpassing van de dosis nodig, maar niet bij lichte tot matige nierinsufficiëntie. Allopurinol blijft de eerste keuze bij de preventie van jichtaanvallen omdat met febuxostat de ervaring beperkter is, de ongewenste effecten meer uitgesproken, en de kostprijs hoger3. Referenties 1. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012;344:d8190 (doi: 10.1136/bmj.d8190). 2. Mueller PS. Calcium-channel blockers and losartan are associated with lower risk for gout in hypertensive patients. J Watch General Medicine February 7, 2012. Comment on: Choi HK, et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012;344:d8190 (doi: 10.1136/bmj.d8190). 3. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Recente informatie januari 2012. Folia Pharmacotherapeutica 2012;39:15-6.
8
Aanpak van maagklachten Zoekdatum tot 1 april 2012 Is er nieuwe evidentie over eradicatietherapie? Schema’s bij eradicatietherapie Toenemende clarithromycine-resistentie heeft geleid tot een verminderde werkzaamheid van triple therapie voor eradicatie van H. pylori infecties. In een Europese, gerandomiseerde, openlabel studie bij patiënten met dyspepsie (meestal zonder een voorgeschiedenis van maagulcus) en een opvolgingsduur van 10 weken, leidde tien dagen quadruple therapie bij 80% tot a,1,5 eradicatie in vergelijking met 55% bij zeven dagen triple therapie . Er was geen informatie over de evolutie van de dyspeptische klachten. Bismutsubcitraat is niet beschikbaar in België. Een overzichtsartikel van Drug and Therapeutics Bulletin over sequentiële therapie vond 5 b meta-analyses . De sequentiële therapie bestond uit 5 dagen behandeling met PPI’s plus amoxicilline, gevolgd door vijf dagen behandeling met hetzelfde PPI plus clarithromycine en metronidazol of tinidazol. De meeste studies werden in Italië uitgevoerd, waar er een probleem bestaat van resistentie voor clarithromycine. Alle meta-analyses concludeerden dat met sequentiële therapie een hogere eradicatiegraad bereikt werd dan met triple therapie. Ook in recentere, open-label gerandomiseerde studies werd meestal een superieur effect van sequentiële therapie gevonden. Sequentiële therapie kan een optie zijn voor patiënten bij wie de standaard triple therapie niet aanslaat. Zin van eradicatietherapie bij dyspepsie Volgens een gerandomiseerde studie in de eerste lijn bij meer dan 400 patiënten met functionele dyspepsie werd één jaar na de eradicatietherapie bij 49% van de patiënten ten minste 50% vermindering in de symptomen bekomen, in vergelijking met 36,5% respons met placebo (NNT=8; p=0,01). Er was geen winst op het vlak van volledige symptoomresolutie. De fysieke levenskwaliteit volgens de SF-36 vragenlijst was meer verbeterd in de eradicatiegroep dan in de controlegroep (scoretoename met 4,15 vs. 2,2 punten; p=0,02); voor de mentale levenskwaliteit was er geen verschil (scoretoename met 1,3 vs. 2,9 punten; p=0,18)c. a. De industrie-gesponsorde studie werd uitgevoerd bij 440 patiënten met dyspepsie uit verschillende Europese landen (Frankrijk, Duitsland, Ierland, Italië, Polen, Spanje en UK). Tien dagen quadruple therapie met omeprazol (2x 20mg/d) in combinatie met een combinatiecapsule bestaande uit 140 mg bismutsubcitraat, 125 mg metronidazol en 125 mg tetracycline (4x/d), bleek werkzamer dan 7 dagen triple therapie met 20 mg omeprazol, 500 mg clarithromycine en 500mg amoxicilline (2x/d) (80% vs. 55% patiënten met eradicatie). De winst was het grootst bij patiënten met therapieresistentie voor clarithromycine. Er waren geen verschillen tussen beide therapieën in optreden van ongewenste 4,5 effecten . Gastro-intestinale symptomen (o.a. dyspepsie en diarree) werden meest gerapporteerd en kwamen vaker voor bij triple therapie dan bij quadruple therapie (37% vs. 30%, geen statistische toets). De studieuitval omwille van ongewenste effecten was vergelijkbaar (<2%). Bij de triple therapie werd een dagelijkse dosisis amoxicilline (2x500mg/d) gebruikt die slechts de helft bedroeg van de aanbevolen dosis (2x1g/d). Bovendien was de duur van beide eradicatieschema’s niet vergelijkbaar. In de subgroep van patiënten met therapieresistentie waren de slaagpercentages respectievelijk 91% en 6 8% . b. In de vijf meta-analyses varieerde de eradicatiegraad met sequentiële therapie tussen 91 en 94% vs. tussen 76 en 80% met triple therapie. Twee recentere RCT’s vergeleken sequentiële therapie ook met quadruple therapie: in de eerste RCT (n=213, 10 dagen behandeling) werd een hogere eradicatiegraad gevonden met sequentiële therapie (89% vs. 83% met quadruple therapie); in de tweede RCT (n=232, 2 10 dagen behandeling) waren beide schema’s vergelijkbaar (resp. 92% en 93% eradicatie) . c. De studie werd uitgevoerd bij 404 patiënten met functionele dyspepsie in de eerste lijn. De eradicatietherapie bestond uit tien dagen triple therapie met omeprazol (2x20 mg/d), amoxicilline (2x1g/d) en clarithromycine (2x500mg/d); de controlegroep kreeg omeprazol (2x20mg) en placebo. De
9
patiënten werden 1 jaar opgevolgd. Primaire uitkomst was het aantal patiënten met ten minste 50% verbetering in symptomen van dyspepsie. De symptoomscore was na een jaar verminderd met gemiddeld 10,5 punten in de eradicatiegroep vs. 7,8 punten in de controlegroep (p=0,08). De veronderstelling dat met eradicatie van H. pylori het risico van oesofagitis kan toenemen, werd niet getoetst. Evenmin werd nagegaan of het gebruik van PPI verminderde bij patiënten die 3 eradicatietherapie kregen .
Is er nieuwe evidentie over ongewenste effecten? Net als het jaar voordien, werd het afgelopen jaar veel gepubliceerd over de ongewenste effecten bij langdurig gebruik van protonpompinhibitoren (PPI’s). Enkele recente publicaties bevestigen de vaststelling in eerder onderzoek dat gebruik van PPI’s gepaard gaat met een verhoogd risico van fracturen, in het bijzonder heupfracturen7,8. In een grootschalige cohortstudie bij postmenopauzale vrouwen werd enkel in de subgroep die rookte een verhoogd risico van heupfracturen vastgesteld7. In een systematische review werd een verhoogd risico van infecties, in het bijzonder met Clostridium difficile, Salmonella en Campylobacter jejuni, vastgesteld bij chronisch gebruik van PPI’s9. De Amerikaanse FDA heeft een waarschuwing gegeven over het verhoogd risico van infectie met C. difficile bij inname van PPI en adviseert dat patiënten onmiddellijk medische hulp zoeken bij symptomen van aanhoudende waterige diarree, abdominale pijn en koorts10. In een retrospectieve case-control studie lag het risico van community-acquired pneumonia 11 (CAP) 29% hoger bij actueel gebruik van PPI’s dan bij vroeger gebruik . Een kleine gerandomiseerde studie (n=165) stelde vast dat patiënten met een voorgeschiedenis van peptisch ulcus die dagelijks esomeprazol 20 mg/d en clopidogrel 75 mg/d namen, minder kans hadden op een endoscopisch ulcus in de opvolgingsperiode van 6 maanden, dan patiënten die enkel clopidogrel kregen (1,2% vs. 11,0%, p<0,009)12. Er was geen informatie over het optreden van klinische ulcera. De groepen verschilden niet op het vlak van de cardiovasculaire uitkomsten. Het verschillend tijdstip van inname (esomeprazol ’s morgens en clopidogrel ’s avonds) is een mogelijke verklaring. Grote gerandomiseerde studies zijn nodig om na te gaan of er een klinisch relevante interactie bestaat tussen PPI’s en clopidogrel. Twee grote case-control studies stelden een verhoogd risico vast van plotse dood of ernstige ventrikelaritmie bij gebruik van domperidona. De auteurs van La Revue Prescrire besluiten hieruit dat het beter is domperidon te vermijden. Bij de meeste patiënten wordt domperidon symptomatisch gebruikt voor het verlichten van banale klachten. In afwachting van meer gegevens lijkt het dan ook aangewezen om domperidon voorzichtig te gebruiken en de dosering laag te houden, zeker bij patiënten met andere risicofactoren voor torsades de pointes14. a. Een Nederlandse case-control studie vergeleek, op basis van gegevens uit de huisartspraktijk (van 1996 tot 2007) 1.304 gevallen van plotse cardiale dood en 62 gevallen van ernstige ventrikelaritmie met een gematchte controlegroep van resp. 13.480 en 634 patiënten. Er was bijna 4 keer meer kans op overlijden bij gebruik van domperidon (OR=3,7; 95% BI 1,7 tot 8,1). Bij een dagelijkse dosis boven de 30 mg/d lag het risico van overlijden zelfs 11 keer hoger (OR=11,4; 95% BI 2 tot 65). Een Canadese case-control studie met gegevens verzameld bij 85.212 patiënten (van 1990 tot 2005), vergeleek 1.559 gevallen van plotse cardiale dood en 49 gevallen van ernstige ventrikelaritmie met een gematchte controlegroep van 6.428 patiënten. De studie stelde een verhoogd risico van plotse dood of 13 aritmie vast bij actueel gebruik van domperidon (OR=1,6; 95% BI 1,3 tot 2) .
10
Referenties 1. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011;377:905-13. 2. Anonymous. Sequential therapy for H. pylori eradication. Drug Ther Bull 2011;49:102-5. 3. Mazzoleni LE, Sander GB, Francesconi CF, et al. Helicobacter eradication in functional dyspepsia: HEROES trial. Arch Intern Med 2011;171:1929-36. 4. Soloway B. Quadruple therapy for eradicating H. pylori infections. J Watch Gen Med March 3, 2011. Comment on: Malfertheiner P et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011;377:905-13. 5. Talley NJ. Quadruple-drug therapy was better than triple-drug therapy for eradicating Helicobacter pylori in adults. ACP Journal Club 2011;154. Comment on: Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011;377:905-13. 6. Korownyk C, Kolber MR. Is quadruple therapy the new triple therapy for H pylori? Can Fam Physican 2012; 68:58. 7. Bjorkman DJ. PPI use associated with hip-fracture risk in postmenopausal women. J Watch Gastroenterology March 23, 2012. Comment on: Khalili H et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: A prospective cohort study. BMJ 2012;344:e372. 8. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, et al. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11 international studies. Am J med 2011;124:519-26. Evidence Updates from the BMJ Evidence Centre, www.bmj.com 9. Johnson DA. Mixed evidence on the link between PPIs and infection risk. J Watch Gastroenterology January 27, 2012. Comment on: Bavishi C, Dupont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1269-81. 10. Estes LL. PPI-associated Clostridium difficile infection. J Watch Infectious Diseases February 22, 2012. Comment on: FDA Drug Safety Communication. Clostridium difficile-associated diarrhea can be associated with stomach acid drugs known as proton pump inhibitors (PPIs). Rockville MD: Food and Drug Administration; Feb 8 2012. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm290510.htm 11. Ampel NM. PPIs and CAP, revisited. J Watch Infectious Diseases January 18, 2012. Comment on: Hermos JA et al. Risk of community-acquired pneumonia in veteran patients to whom proton pump inhibitors were dispensed. Clin Infect Dis 2012;54:33-42. 12. Bjorkman DJ. Does clopidogrel reduce the effectiveness of proton-pump inhibitors? J Watch Gastroenterology April 1, 2011. Comment on: Hsu P-I et al. Esomeprazole with clopidogrel
11
reduces peptic ulcer recurrence, compared with clopidogrel alone, in patients with atherosclerosis. Gastroenterology 2011;140:791-8. 13. Anonymous. Dompéridone: des troubles du rythme ventriculaire et des morts subites (suite). La Revue Prescrire 2012;32:341. 14. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Recente aandacht voor het mogelijke verband tussen domperidon en risico van plotse dood. Folia Farmacotherapeutica 2011;38:97.
12
Aanpak van neuropathische pijn en zona Zoekdatum tot 1 april 2012 Is er nieuwe evidentie voor de behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie? Niet-medicamenteuze aanpak In een recent rapport van het Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health worden de doeltreffendheid en kosteneffectiviteit van TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation) bij diabetische neuropathie bestudeerd. Deze analyse toont geen significante verschillen in pijn aan bij de behandeling met TENS ten opzichte van placebo. Er is dus voorlopig onvoldoende evidentie over de werkzaamheid van TENS om deze behandeling aan te raden bij pijnlijke diabetische neuropathiea. a. Het literatuuronderzoek van CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) identificeerde één meta-analyse, twee RCT’s en twee niet-gerandomiseerde studies. De meta-analyse includeerde 78 RCT’s die TENS vergeleken met farmacologische interventies of placebo bij patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie. De gemiddelde pijnreductie was significant beter in de TENS groep vergeleken met placebo op 4 en 6 weken, maar niet op 12 weken. De auteurs konden geen duidelijke conclusie formuleren over de doeltreffendheid van TENS. Grotere studies van langere duur 1 zijn nodig om het effect van TENS op pijnlijke diabetische neuropathie op lange termijn te bepalen . Eén RCT met 50 patiënten, niet opgenomen in de meta-analyse, kon geen statistisch significant verschil aantonen tussen TENS en placebo wat betreft pijnvermindering, fysieke beperking door pijn en levenskwaliteit bij de behandeling van diabetische neuropathie. De tweede RCT concludeerde dat er bij sommige patiënten een gunstig effect op pijn kan bekomen worden door TENS, maar dat dit verschil 1 niet significant is .
Medicamenteuze aanpak Nieuwe Amerikaanse richtlijnen stellen pregabaline voor als eerste keuze bij de behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie. Deze aanbeveling is gebaseerd op drie RCT’s van goede methodologische kwaliteit (n= 730) die een bescheiden analgetisch effect van pregabaline aantonen: pijnreductie 11-13% hoger dan in de placebogroepen. Pregabaline verhoogt de levenskwaliteit van patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie: het sociaal functioneren, de mentale gezondheid en de vitaliteit verbeteren terwijl de slaapverstoring vermindert, dit allemaal statistisch significant (p<0,05)a. Studies die pregabaline vergelijken met andere geneesmiddelen ontbreken nog steeds. Met pregabaline kunnen er ernstige ongewenste effecten optreden zoals afhankelijkheid en ontwenningsverschijnselen, en daarenboven kost pregabaline in België ongeveer 20 maal meer dan amitryptiline voor de dosis gebruikt in de studies3,4. De boodschap van de Transparantiefiche is dan ook niet gewijzigd: amitriptyline is een rationele eerste keuze bij de behandeling van diabetische neuropathie; de ervaring is het grootst en de ongewenste effecten zijn goed bekend. a. Het betreft een systematisch overzicht van de literatuur van de laatste vijf decennia geclassificeerd volgens bewijskracht. De onderzoeksvraag was telkens: “Wat is de doeltreffendheid van een bepaalde behandeling op vlak van pijnreductie en levenskwaliteit?” De verschillende onderzochte behandelingen omvatten zowel farmacologische (anti-epileptica, antidepressiva, opiaten,…) als niet-farmacologische (elektrische stimulatie, behandelingen m.b.v. magnetisch veld of laser met lage intensiteit, Reiki,…) interventies. Pregabaline krijgt als enige geneesmiddel een level A aanbeveling wegens het grote patiëntenaantal en de meeste studies van goede kwaliteit. Andere orale geneesmiddelen waarvoor eveneens een significant effect in pijnvermindering met klasse 1 evidentie is gevonden zijn: gabapentine, venlaxafine, duloxetine en amitriptyline. Het hoofdprobleem blijft echter het gebrek aan vergelijkende studies. Vier studies (3 klasse 1-RCT’s en 1 klasse 2-RCT’s) evalueerden de doeltreffendheid van pregabaline. Alle studies tonen aan dat pregabaline de pijn vermindert, maar het effect is klein in vergelijking met placebo: 11%-13% op een schaal van 0 tot 10 in de klasse 1 studies. In de klasse 2 studie wordt een groot dosisafhankelijk effect waargenomen: 24%-50% pijnreductie op een schaal van 0 tot 10. De ‘number needed to treat’ voor een 50% pijnreductie is 4 met een dosis van 600 mg/d gedurende 12 weken. Uit het literatuuroverzicht blijkt dat pregabaline de levenskwaliteit van patiënten met pijnlijke
13
diabetische neuropathie verhoogt: het sociaal functioneren, de mentale gezondheid en de vitaliteit 2 verbeteren terwijl de slaapverstoring vermindert, dit allemaal in significante mate (p<0,05) .
Varia Antioxidantia: Een studie met alfa-liponzuur toont geen symptoomverlichting bij patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie in vergelijking met placebo5. Een recente Cochrane review vond geen bewijs voor de doeltreffendheid en veiligheid van Chinese kruidengeneesmiddelen bij pijnlijke diabetische neuropathie6. Is er nieuwe evidentie voor de behandeling van postherpetische neuralgie? Preventie van postherpetische neuralgie Een geüpdatete Cochrane review concludeert dat orale corticosteroïden het optreden van postherpetische neuralgie zes maanden na aanvang van de acute fase van de herpes zoster infectie niet kunnen vermijden (RR=0,95 met 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,45 tot 1,99). In alle geïncludeerde RCT’s werden ongewenste effecten met corticosteroïden gemeld, doch er waren geen significante verschillen met de placebogroepa. a. In de update van een Cochrane-review uit 2010 over de doeltreffendheid van corticosteroïden in de preventie van postherpetische neuralgie werden 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies met in totaal 787 patiënten geïncludeerd. Twee studies vergeleken het effect van monotherapie van corticosteroïden met placebo of geen behandeling; het verschil in risico op postherpetische neuralgie was niet significant tussen de twee groepen: RR=0,95 met 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,45 tot 1,99. De drie andere studies hadden gelijkaardige resultaten. Ongewenste effecten tijdens de behandeling of twee weken na het stoppen van de behandeling, werden in alle studies gerapporteerd. Er waren evenmin significante verschillen tussen de behandelingsgroepen noch op vlak van ernstige noch op vlak van niet ernstige ongewenste effecten. Onder meer acute hartinsufficiëntie, hartinfarct, pneumonie, hematemesis en sterfte werden 6 gerapporteerd als ernstige ongewenste effecten: RR=1,65 (95%-BI 0,51 tot 5,29) .
Behandeling van postherpetische neuralgie Capsaïcine pleisters hebben een geringe doeltreffendheid waarbij de klinische relevantie kan betwijfeld worden en een hoog risico op ongewenste effecten. Deze ongewenste effecten situeren zich vooral lokaal met erytheem en pijnlijke irritatie op de applicatieplaats, die in de studies bij 3% van de onderzochte patiënten leidde tot een tijdelijke arteriële hypertensie toe te 7 schrijven aan de uitgelokte pijn. Bovendien zijn capsaïcine pleisters duur . Lidocaïne pleisters zijn weinig doeltreffend, maar hebben ook geen ernstige bijwerkingen. Ze kunnen een behandelingsoptie zijn bij bepaalde vormen van postherpetische pijn die niet goed reageren op orale therapie8. Is er nieuwe evidentie voor de behandeling van neuropathische pijn in het algemeen? Gabapentine, pregabaline In Europa werden er mid-2011 een dertigtal gevallen van afhankelijkheid, misbruik en ontwenningsverschijnselen uitgelokt door pregabaline gemeld in de centra voor farmacovigilantie van Zweden en Frankrijk en bij het Europese observatiecentrum voor drugs en toxicomanie. Tevens waren er 25 gelijkaardige waarnemingen bij gebruik van gabapentinea. Gabapentine en het verwante pregabaline verminderen wel sommige vormen van neuropathische pijn ten opzichte van placebob, maar dit ten koste van ongewenste effecten4.
14
a. Een analyse op basis van gegevens van het Zweedse centrum voor farmacovigilantie (Swedis) weerhoudt 16 gevallen van afhankelijkheid of misbruik van pregabaline in 2008 en 2009. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 29 jaar. Eén patiënt kreeg convulsies en twee patiënten moesten gehospitaliseerd worden wegens een ontwenningssyndroom. Bij een patiënt die heel hoge (niet-gepreciseerde) doses pregabaline innam kwamen geheugenstoornissen en suïcidale gedachten voor. Vier patiënten gaven toe dat ze pregabaline innamen omwille van de euforiserende eigenschappen van dit geneesmiddel. Dit (on)gewenste effect kwam volgens een meta-analyse van 38 dubbelblinde RCT’s zes maal meer voor met pregabaline in vergelijking met placebo (RR= 6,2 met 95% BI: 2,76-13,87). Problemen van afhankelijkheid en misbruik kwamen niet alleen bij pregabaline voor, maar ook bij het verwante gabapentine. Bij een literatuuronderzoek werden 21 gepubliceerde waarnemingen van 9 afhankelijkheidsproblemen gelinkt aan gabapentine. Deze patiënten waren tussen 28 en 81 jaar oud . b. Uit een recent systematisch overzicht van de Cochrane Collaboration blijkt dat bij volwassenen met chronische neuropathische pijn gabapentine de pijn vermindert maar de ongewenste effecten verhoogt. Tien van de 29 geïncludeerde studies bereikten ≥50% pijnreductie met gabapentine in vergelijking met placebo: 32% (gabapentine) versus 19% (placebo), wat neer komt op een NNT van 8 (betrouwbaarheidsinterval tussen 6 en 10). Elf studies in de meta-analyse rapporteerden het aantal ongewenste effecten en die waren in de gabapentinegroep wel hoger: 69% (gabapentine) versus 54% (placebo), dus een NNH van 7 (betrouwbaarheidsinterval tussen 6 en 10). Slechts zes van 29 studies vergeleken gabapentine met andere geneesmiddelen voor neuropathische pijn. Meer vergelijkende studies met gabapentine en pregabaline, maar ook met andere anti-epileptica, antidepressiva en analgetica zijn noodzakelijk om een betrouwbaar besluit te kunnen maken betreffende de behandeling 10,11 van neuropathische pijn in het algemeen .
Uit een recente Cochrane review blijkt dat er onvoldoende evidentie bestaat ter ondersteuning van het gebruik van valproaat als eerstelijnsbehandeling van neuropathische pijna. a. Een systematisch literatuuroverzicht van de Cochrane Collaboration includeerde in 2011 drie studies over de behandeling van neuropathische pijn met valproaat. Deze drie studies waren van beperkte omvang: twee studies met 83 en 43 deelnemers onderzochten het effect van valproaat bij diabetische neuropathie en één studie met 48 deelnemers onderzocht het effect van valproaat bij postherpetische neuralgie gedurende 8 tot 12 weken. Bij de eerste twee studies werd in de ene wel en in de andere niet een significante verbetering in pijn vastgesteld met valproaat. Deze verandering in pijn bedroeg -3 op een visueel analoge schaal van 0 tot 10 na drie maanden, wat beschouwd wordt als een milde pijnreductie. Bij de studie over postherpetische neuralgie werd eveneens een milde significante pijnreductie gerapporteerd. Bij de 66 deelnemers die behandeld werden met valproaat was er één ernstig ongewenst effect, namelijk gestoorde levertesten. Andere ongewenste effecten die werden gemeld waren nausea, slaperigheid, duizeligheid en verminderde eetlust. Gezien het beperkt aantal deelnemers en de tegenstrijdige resultaten van de studies kunnen wij geen positief advies geven over het nut en de veiligheid van behandeling met valproaat bij patiënten met chronische neuropathische 12 pijn .
Is er nieuwe evidentie voor de behandeling van zona? Een grote cohortstudie naar de veiligheid van herpes zoster vaccinatie werd uitgevoerd bij 193.083 volwassenen van 50 jaar of ouder. Enkel het optreden van allergische reacties in de eerste week na vaccinatie was significant verhoogd, maar in meer dan 4/5 van de gevallen ging het om gelokaliseerde inflammatie. De resultaten van deze studie komen overeen met de gegevens uit de preklinische studies van de farmaceutische firma, namelijk dat het vaccin veilig is en algemeen goed verdragen wordt13. Follow-up studies van de Shingles Prevention Study tonen 14 aan dat het vaccin minstens 6 jaar lang bescherming biedt . In deze studie werd slechts 7% 80+’ers geïncludeerd, dus het is niet duidelijk of deze leeftijdsgroep ook evenveel baat heeft bij 15 vaccinatie dan iets jongere patiënten . Lokale preparaten met capsaïcine mogen niet gebruikt worden in de behandeling van acute herpes zoster omdat ze de pijn kunnen verergeren15.
15
Referenties 1. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Transcutaneous electrical nerve stimulator for diabetic neuropathy: clinical effectiveness and cost effectiveness. 18 July 2011. www.cadth.ca 2. Tanner M.: Review: pregabalin and other drugs reduce pain in patients with painful diabetic neuropathy. ACP J Club 2011; 155: JC5-8 Comment on: Bril V, England J, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 176: 1758-65. 3. Rédaction Prescrire.: Gabapentine, prégabaline: abus et dépendences. Revue Prescrire 2012; 340: 116-7. 4. Anonymous: Pregabalin - rasant steigende Verordnungszahlen für ein Artzneimittel mit Risiken und ohne Vorteil. Arzneimittelbrief 2011; 45: 29-30. 5. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011 Sep; 34: 2054-60. 6. Chen W, Zhang Y, Liu JP. Chinese herbal medicine for diabetic peripheral neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD007796. DOI: 10.1002/14651858.CD007796.pub2. 7. Rédaction Prescrire. Commercialisation effective: Qutenza patchs cutanés. Revue Prescrire 2011;31:501. 8. Rédaction Prescrire. Lidocaïne en emplâtres: en ville. Revue Prescrire 2011;31:260. 9. Rédaction Prescrire. Gabapentine, prégabaline: abus et dépendances. Revue Prescrire 2012;32:116-7. 10. Chou R. Review: Gabapentin reduces some types of chronic neuropathic pain more than placebo in adults. ACP J Club 2011;155:JCI-8. Comment on: Moore RA,Wiffen PJ, Derry S,McQuay HJ. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD007938. DOI: 10.1002/14651858.CD007938.pub2. 11. Moore RA,Wiffen PJ, Derry S,McQuay HJ. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD007938. DOI: 10.1002/14651858.CD007938.pub2. 12. Gill D, Derry S,Wiffen PJ,Moore RA. Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD009183. DOI: 10.1002/14651858.CD009183.pub2. 13. Tseng HF, Liu A, Marcy SM, et al. Safety of zoster vaccine in adults from a large managedcare cohort: a Vaccine Safety Datalink study. J Intern Med 2012;271:510-20. 14. Cotton et al. In the Clinic: Herpes Zoster. Ann Int Med 2011;154:ITC3-1-ITC3-16.
16
15. Rédaction Prescrire. Vaccin zona (Zostavax®): peu efficace pour ceux qui en ont le plus besoin. Revue Prescrire 2012;32:178.
17
Behandeling van obesitas Zoekdatum tot 1 april 2012 Is er nieuwe evidentie over het natuurlijk verloop? Een meta-analyse van 58 cohortstudies vindt een vergelijkbare voorspellende waarde van BMI, middelomtrek, en ‘waist to hip’ ratio voor het risico van cardiovasculaire aandoeningen. Dit spreekt eerdere studies tegen waaruit bleek dat de BMI een minder goede voorspeller van cardiovasculaire aandoeningen was dan de middelomtrek of de ‘waist to hip’ ratio. De gevonden associatie tussen BMI, middelomtrek en ‘waist to hip’ ratio enerzijds en cardiovasculaire aandoeningen anderzijds, is voor een groot deel te verklaren door andere factoren, met name hoge bloeddruk, diabetes, en hoge totale en HDL cholesterol. Een bloedonderzoek blijft nodig wanneer men het cardiovasculair risico wil voorspellena. a.
De data waren afkomstig uit 58 cohort studies (n=221.934) die hoofdzakelijk uitgevoerd waren in de Verenigde Staten en Europa. De hazard ratio voor cardiovasculaire aandoeningen bedroeg na correctie voor leeftijd, geslacht en roken 1,23 (95% BI 1,17 tot 1,29) voor de BMI, 1,27 (95% BI 1,20 tot 1,33) voor de middelomtrek en 1,25 (95% BI 1,19 tot 1,31) voor de ‘waist to hip’ ratio. Na correctie voor systolische bloeddruk, diabetes en totale en HDL cholesterol bedroegen de hazard ratio’s respectievelijk 1,2 1,07 (95% BI 1,03 tot 1,11), 1,10 (95% BI 1,05 tot 1,14), en 1,12 (95% BI 1,08 tot 1,15) .
Is er nieuwe evidentie over niet-medicamenteuze behandeling bij kinderen en adolescenten? Niet-medicamenteuze therapie bij kinderen en adolescenten met overgewicht en obesitas Nieuwe RCT’s over het effect van een niet-medicamenteuze aanpak bij kinderen met overgewicht op de BMI tonen tegenstrijdige resultaten. In 1 RCT bij 475 kleuters met overgewicht kon geen effect aangetoond worden van een 3,4 eerstelijnsinterventie op de BMI na 1 jaar . In 1 RCT bij 165 kinderen van lagere-schoolleeftijd werd na twee jaar meer gewichtsverlies bekomen met een dieetinterventie gericht op de ouders dan met een interventie waarbij de kinderen aangezet werden tot fysieke activiteit (na correctie voor leeftijd 1,7 kg gewichtsverlies bij de interventie gericht op de ouders vs. 0,4 kg gewichtstoename bij de interventie gericht op de kinderen)5. In tegenstelling tot de verwachting leidde de combinatie van dieet en activiteit niet tot een beter resultaat dan enkel dieet. Er was wel veel uitval in deze studie, zodat de resultaten moeilijk te interpreteren zijn6. De klinische relevantie van het gevonden gewichtsverlies is onduidelijk7. Een RCT bij 209 kinderen tussen 8 en 16 jaar van diverse etnische achtergrond met obesitas, vond een significante winst in de BMI na een gezinsinterventie van een jaar in vergelijking met de controlegroep (verschil in BMI -2,8; 95% BI -4,0 tot -1,6)8. Er was wel veel uitval in 9 deze studie .
18
Preventieprogramma’s Volgens een update van de Cochrane-review kunnen preventieve interventies de BMI verminderen met 0,15, wat overeenkomt met een gewichtsverlies van 0,4 tot 1,6%. Als het effect over meerdere jaren kan behouden worden, kan dit volgens de auteurs een klinisch relevante verandering betekenen op populatieniveau. De beste resultaten worden bekomen in de leeftijdsgroep van 6 tot 12 jaara. De gegevens laten niet toe definitieve conclusies te trekken over de beste aanpak. Experten zijn het erover eens dat meerdere maatregelen nodig zullen zijn die zich niet enkel richten op het individu, maar ook op de familie, school, gemeenschap, industrie en beleid11. a. De meeste studies waren uitgevoerd bij kinderen tussen 6 en 12 jaar en in een schoolomgeving. De interventies richtten zich op de eetgewoonten, fysieke activiteit, of beide. In de meta-analyse konden 37 studies met in totaal 27.946 kinderen geïncludeerd worden. Aan het einde van de interventieperiode (meestal < 1 jaar, maximum 4 jaar) werd een significante vermindering in de BMI gevonden (SMD=-0,15; 95% BI -0,21 tot -0,09). Een subgroepanalyse volgens leeftijd gaf de volgende cijfers: leeftijd 0-5 jaar (8 studies, n=1.815) SMD=-0,26 (95% BI -0,53 tot 0); leeftijd 6-12 jaar (31 studies, n=18.983) SMD= -0,15 (95% BI -0,23 tot -0,08); leeftijd 13-18 jaar (10 studies, n= 7.148) SMD= -0,09 (95% BI -0,20 tot 0,3). Er was grote heterogeniteit. In de studies die informatie gaven 10 over ongewenste effecten, werden er geen nadelen van de interventie vastgesteld .
Twee recentere RCT’s kunnen geen significante verbetering aantonen van een preventieve leefstijlinterventie op de BMI, maar wel op andere uitkomstenb. a. In 1 RCT werd het effect onderzocht van een multidimensionale leefstijlinterventie in 40 kleuterklassen met overwegend migranten. De interventie richtte zich op de hele klas, niet uitsluitend op de kinderen met overgewicht. Na een jaar werd significante verbetering vastgesteld in de fysieke conditie van de 12 kinderen, maar niet in de BMI . In 1 RCT werd het effect onderzocht van een dansprogramma in combinatie met een verminderd tv- en computergebruik bij 261 meisjes uit kansarme gezinnen. Na twee jaar werd geen significante 11 verbetering in de BMI bereikt, maar wel voor de uitkomsten cholesterol en symptomen van depressie .
Is er nieuwe evidentie over niet-medicamenteuze behandeling bij volwassenen? Dieetinterventies Een meta-analyse stelt vast dat een mediterraan dieet vergeleken met een vetarm dieet leidt tot significant meer gewichtsverlies en een grotere bloeddrukdaling, maar de winst is beperkt a. Personen met overgewicht en een cardiovasculair risico die het mediterraan dieet gevolgd hebben, zijn na twee jaar ca. 2 kg meer afgevallen dan personen die het vetarm dieet gevolgd hebben. Een Cochrane-review concludeert dat interventies waarbij het vet in het dagelijkse dieet aangepast (meer onverzadigde vetten) of verminderd wordt (<30% van de totale energieinname), het risico op cardiovasculaire events doen afnemen bij patiënten met overgewicht en cardiovasculaire risicofactoren. Het risico van (cardiovasculaire) mortaliteit wordt niet significant beïnvloedb. In RCT’s in de eerste lijn wordt na een jaar meer gewichtsverlies bekomen na deelname aan een commercieel dieetprogramma (Weight Watchers) dan na dieetadvies door de huisarts15,16. Er is wel veel uitval in deze studies (30 à 40%)16. Leefstijlinterventies Een systematische review van studies in de eerste lijn concludeert dat een gedragsinterventie bij volwassenen met obesitas na 12 tot 18 maanden 3 kg extra gewichtsverlies geeft in vergelijking met een controlegroep. Het effect neemt toe naarmate meer sessies gevolgd wordenc. Toepassing van deze vaak intensieve interventies in de eerste lijn ligt niet voor de hand. De 17 huisarts heeft wel de mogelijkheid om patiënten te verwijzen .
19
Een interventie door een leefstijlcoach geeft na twee jaar een beter resultaat op het vlak van gewichtsverlies dan gangbare zorg door de huisarts18-20. Een studie die de patiënten drie jaar opvolgde, vond een beter resultaat na één jaar (geen gewichtstoename bij 80% van de patiënten van de interventiegroep vs. bij 64% in de controlegroep) maar niet meer na drie jaar (geen gewichtstoename bij 60% van de patiënten in beide groepen)21. Dit kan te wijten zijn aan een terugval in het aantal opvolgingssessies na het eerste jaar. Volgens een systematische review van RCT’s lijken interventies via internet ongeveer even werkzaam als face-to-face interventies in het bekomen en behouden van gewichtsverlies, maar is meer onderzoek nodig om dit te bevestigend. Ook in een recentere RCT bleek counseling via face-to-face contact niet werkzamer dan counseling op afstand (telefoon en internet)24,25. Counseling op afstand heeft als mogelijke voordelen dat er meer mensen mee bereikt worden, dat het meer flexibiliteit biedt en dat het goedkoper is26. Een beperking van internetinterventies is dat ze enkel bruikbaar zijn bij patiënten die vertrouwd zijn met een computer. Volgens een RCT bij 107 ouderen resulteert de combinatie van dieet en een intensief oefenprogramma na een jaar in een betere fysieke conditie dan beide afzonderlijk. Enkel met het dieet wordt een significant gewichtsverlies bekomen (8,5 tot 9,6 kg extra in vergelijking met de controlegroep)27. De interventie vroeg wel veel inzet van de deelnemers (drie keer per week 90 minuten fysieke training). a. De meta-analyse includeerde 6 RCT’s met in totaal 2.650 patiënten en een opvolgingsduur van ten minste 6 maanden. Na twee jaar bedroeg het gemiddeld verschil in het voordeel van het mediterrane dieet 2,24 kg (95% BI 0,63 tot 3,85) voor de uitkomst gewicht, 0,56 (95% BI 0,11 tot 1,01) voor de BMI, 1,7 mm Hg (95% BI 0,05 tot 3,35) voor de systolische bloeddruk, en 1,47 (95% BI 0,81 tot 2,14) 13 voor de diastolische bloeddruk . b. De review includeerde 48 RCT’s bij volwassenen met of zonder cardiovasculaire aandoeningen met in totaal 60 vergelijkingen tussen het dieet (minder of andere vetten) en een controlegroep. De duur van het dieet bedroeg minstens 6 maanden en de opvolgingsduur van de studies varieerde van 6 maanden tot 11 jaar. Het percentage cardiovasculaire events bedroeg 6,6% in de interventiegroep versus 7,7% in de controlegroep (RRR=14%; 95% BI 4 tot 23). De mortaliteit in het algemeen (5,8 vs. 5,9%) en cardiovasculaire mortaliteit in het bijzonder (1,9 vs. 2,0%) waren niet significant verschillend. Subgroepanalyses volgens type dieet (vetarm of andere vetsamenstelling) konden geen verschil tussen 14 de interventie- en controlegroep aantonen . c. 38 RCT’s met in totaal 13.495 deelnemers onderzochten het effect van gedragsinterventies. De gemiddelde BMI van de deelnemers bij de start varieerde tussen 25 en 39 en de gemiddelde leeftijd van 34 tot 70 jaar. De gegevens van 21 studies (n=7.343) konden gecombineerd worden in een metaanalyse: de gedragsinterventie gaf na 12 tot 18 maanden 3,0 kg extra gewichtsverlies (95% BI -4,0 tot -2,0) en de middelomtrek verminderde gemiddeld met 2,7 cm extra (95% BI -4,1 tot -1,4) ten opzichte van de controlegroep. De studies waren van goede kwaliteit maar heterogeen. Langdurige gedragsinterventies (24 tot 54 maanden) vonden een blijvend gewichtsverlies (2 tot 4 kg) in vergelijking met de controlegroep. Patiënten die 12 tot 26 sessies volgden, verloren 4 tot 7 kg (6% van het uitgangsgewicht) in vergelijking met 1,5 tot 4 kg (2,8% van het uitgangsgewicht) bij het volgen van minder dan 12 sessies. Na correctie voor het aantal sessies werd geen verband gevonden tussen de mate van gewichtsverlies en andere factoren, zoals fysieke activiteit, het betrekken van de partner, of verdere ondersteuning na 17 de actieve interventiefase . d. De systematische review includeerde 18 RCT’s (13 over gewichtsverlies en 5 over behoud van gewichtsverlies) over interventies via internet bij volwassenen met overgewicht of obesitas. De studies die de internetinterventie vergeleken met een face-to-face interventie vonden meestal geen verschil in effect tussen beide. De heterogeniteit van de studies op het vlak van onderzoeksopzet laat echter geen 22,23 definitieve conclusies toe .
20
Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze behandeling? De associatie fentermine + topiramaat (in lage en hoge dosis) leidt volgens een grote placebogecontroleerde studie in de Verenigde Staten bij volwassenen met overgewicht of obesitas en obesitas-gerelateerde comorbiditeit, maar zonder cardiovasculaire risicofactoren, tot een grotere gewichtsreductie dan placebo (CONQUER studie). Patiënten uit de hoge dosis groep verloren gemiddeld 10,2 kg, patiënten uit de lage dosis groep 8,1 kg, en patiënten uit de placebogroep 1,4 kg (intention-to-treat analyse)a. Met de hoge dosis werd de behandeling vaker stopgezet vanwege ongewenste effecten (19% vs. 12% met de lage dosis en 9% met placebo). De ervaring met andere geneesmiddelen om te vermageren leert dat voorzichtigheid geboden is, tot er meer gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid30. In België is aflevering van fentermine, onder vorm van zowel magistrale bereiding als specialiteit, verboden. 2
a. De 2.487 patiënten (gemiddelde leeftijd 51 jaar) hadden een BMI tussen 27 en 45 kg/m en obesitasgerelateerde comorbiditeit (ten minste twee van de volgende aandoeningen: hypertensie < 160/100 mmHg, hypertriglyceridemie, type 2 diabetes behandeld met metformine of niet-medicamenteus, middelomtrek >88cm bij vrouwen en >102 cm bij mannen) bij aanvang van de studie. Patiënten met recidiverende majeure depressie, hypertensie, of andere cardiovasculaire risicofactoren werden geëxcludeerd. De lage dosis bestond uit fentermine 7,5 mg + topiramaat 46 mg/d, de hoge dosis uit fentermine 15 mg + topiramaat 42 mg/d. De dosis werd getriteerd over 4 weken en verder toegediend voor een jaar. Alle patiënten kregen counseling i.v.m. dieet een leefstijladvies. Primaire uitkomsten waren gemiddeld gewichtsverlies en het percentage patiënten met een gewichtsverlies van tenminste 5%. De totale studie-uitval bedroeg 38% (43% in de placebogroep, 31% met de lage dosis en 36% met de hoge dosis). Volgens de intention-to-treat analyse verloor 62% van de patiënten ten minste 5% gewicht bij de therapie met de lage dosis, versus 70% met de hoge dosis, en 21% met placebo. De combinatie fentermine+topiramaat gaf significant vaker aanleiding tot stopzetting vanwege monddroogte, paresthesieën, smaakstoornis, irritatie, depressie en nefrolithiasis. Andere ongewenste 28,29. effecten die vaker optraden, waren obstipatie, slapeloosheid, duizeligheid en aandachtsstoornissen
21
Referenties 1. Huxley RR, Jacobs DR. Size still matters…but not in the way we once thought. Lancet 2011;377:1051-2. 2. The Emerging Risk Factors Collaboration. Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies. Lancet 2011;377:1085-95. 3. Stein MT. Managing obesity in primary care: the challenge continues. Journal Watch Pediatrics and Adolescent Medicine May 25, 2011. Comment on: Taveras EM et al. Randomized controlled trial to improve primary care to prevent and manage childhood obesity: The High Five for Kids study. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165:714-22. 4. Taveras EM, Gortmaker SL, Hohman KH, et al. Randomized controlled trial to improve primary care to prevent and manage childhood obesity: The High Five for Kids study. Arch Pediatr Adolesc Med 2011; 165:714-22. 5. Collins CE, Okely AD, Morgan PJ, et al. Parent diet modification, child activity, or both in obese children: an RCT. Pediatrics 2011;127:619-27. 6. Magarey A. Six-month interventions – parent-centred dietary modification alone or in combination with child-centred physical activity may reduce child BMI at 2 years. Evid Based Med 2012;17:11-2. Comment on: Collins CE, Okely AD, Morgan PJ, et al. Parent diet modification, child activity, or both in obese children: an RCT. Pediatrics 2011;127:619-27. 7. Bauchner H. An encouraging intervention for obese children. J Watch Pediatrics and Adolescent Medicine April 27, 2011. Commentary on: Collins CE et al. Parent diet modification, child activity, or both in obese children: an RCT. Pediatrics 2011;127:619-27. 8. Savoie M, Nowicka P, Shaw M, et al. Long-term results of an obesity program in an ethnically diverse pediatric population. Pediatrics 2011;127:402-10. 9. Hollar D. Sustained reduction in body mass index and other cardiovascular risk markers a year after a 12-month intensive family-based lifestyle intervention for obese children, but follow-up of participants low. Evid Based Med 2011;16:185-6. Comment on: Savoie M, Nowicka P, Shaw M, et al. Long-term results of an obesity program in an ethnically diverse pediatric population. Pediatrics 2011;127:402-10. 10. Waters E, de Silva-Sanigorski A, Hall BJ, Brown T, Campbell KJ, Gao Y, Armstrong R, Prosser L, Summerbell CD. Interventions for preventing obesity in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD001871. DOI:10.1002/14651858.CD001871.pub3. 11. Nanney MS. A programme of culturally tailored dance plus an intervention to reduce screen media use does not reduce BMI over 2 years compared with health education in preadolescent low-income African American girls but does reduce depressive symptoms and lipid levels. Evid Based Ment Health 2011;16:84-5. Comment on: Robinson TN, Matheson DM, Kraemer HC, et al. A randomized controlled trial of culturally tailored dance and reducing screen time to prevent weight gain in low-income African American girls: Stanford GEMS. Arch Pediatr Adolesc Med 2010;164:995-1004.
22
12. Puder JJ, Marques-Vidal P, Schindler C, et al. Effect of multidimensional lifestyle intervention on fitness and adiposity in predominantly migrant preschool children (Ballabeina): cluster randomised controlled trial. BMJ 2011;343:d6195. 13. Havranek EP. Review: A mediterranean diet reduces cardiovascular risk factors in overweight patients compared with a low-fat diet. ACP J Club 2011;155:3. Comment on: Nordmann AJ, et al. Meta-analysis comparing mediterranean to low-fat diets for modification of cardiovascular risk factors. Am J Med 2011;124:841-51. 14. Kahan S, Freedhoff Y. Review: Interventions to reduce or modify dietary fat reduce cardiovascular events. ACP J Club 2012;156:4-5. Comment on: Hooper J, et al. Reduced or modified dietary fat for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD002137. 15. Jolly K, et al. Comparison of range of commercial or primary care led weight reduction programmes with minimal intervention control for weight loss in obesity: Lighten Up randomised controlled trial. BMJ 2011;343:d6500. 16. Jebb SA, Ahern AL, Olson AD, et al. Primary care referral to a commercial provider for weight loss treatment versus standard care: a randomised controlled trial. Lancet 2011;378:1485-92. 17. LeBlanc ES, O’Connor E, Whitlock EP, et al. Effectiveness of primary care-relevant treatments for obesity in adults: a systematic evidence review for the US Preventive Service Task Force. Ann Intern Med 2011;155:434-47. 18. Wadden TA, Volger S, Sarwer DB, et al. A two-year randomized trial of obesity treatment in primary care practice. N Engl J Med 2011;365:1969-79. 19. Kanaya AM. Enhanced brief lifestyle counseling for obesity was better than usual care for weight loss at 2 years. ACP Journal Club 2012;156:11. Comment on: Wadden TA, et al. A twoyear randomized trial of obesity treatment in primary care practice. N Engl J Med 2011;365:1969-79. 20. Ross R, Lam M, Blair SN, et al. Trial of prevention and reduction of obesity through active living in clinical settings. Arch Intern Med 2012;172:414-24. 21. ter Bogt NCW, Bemelmans WJE, Beltman FW, et al. Preventing weight gain by lifestyle intervention in a general practice setting. Three-year results of a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2011;171:306-13. 22. Simpson SA, Shaw C, McNamara R. What is the most effective way to maintain weight loss in adults? BMJ 2011;343:d8042 doi: 10.1136/bmj.d8042. 23. Neve M, Morgan PJ, Jones PR, Collins CE. Effectiveness of web-based interventions in achieving weight loss and weight loss maintenance in overweight and obese adults: a systematic review with meta-analysis. Obes Rev 2010;11:306-21. 24. Appel LJ, Clark JM, Yeh HC, et al. Comparative effectiveness of weight-loss interventions in clinical practice. N Engl J Med 2011;365:1959-68. 25. Kanaya AM. In-person or remote behavioral interventions for obesity were better than a selfdirected approach. ACP J Club 2012;156:10-11. Comment on: Appel LJ, et al. Comparative effectiveness of weight-loss interventions in clinical practice. N Engl J Med 2011;365:1959-68.
23
26. Yanovski SZ. Obesity treatment in primary care – Are we there yet? N Engl J Med 2011;365;2030-1. 27. Villareal DT, Chode S, Parimi N, et al. Weight loss, exercise, or both and physical function in obese older adults. N Engl J Med 2011;364;13:1218-29. 28. Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:1341-52. 29. Powell AG, Apovian CM, Aronne LJ. The combination of phentermine and topiramate is an effective adjunct to diet and lifestyle modification for weight loss and measures of comorbidity in overweight or obese adults with additional metabolic risk factors. Evid Based Med 2012;17:14-5. Comment on: Gadde KM et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:1341-52. 30. Soloway B. Phentermine plus topiramate for weight loss? J Watch General Medicine April 26, 2011. Comment on: Gadde KM et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:1341-52.
24
Geneesmiddelen bij osteoporose Zoekdatum tot 1 april 2012 Zijn er nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze aanpak van osteoporose? De gegevens over het effect van isoflavonen uit soja, de zgn. fyto-oestrogenen, zijn niet eenduidig en de beschikbare studies zijn van slechte methodologische kwaliteit. In een recente gecontroleerde studie werden isoflavonen vergeleken met placebo bij vrouwen met recente menopauze en zonder osteoporose. Er werd geen effect gevonden van de isoflavonen op de botmineraaldichtheid; fractuurgegevens werden niet gerapporteerd1. Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak van osteoporose? Een recente meta-analyse met zoekdatum tot juli 2011 bevestigt de boodschap van eerdere reeds vermelde meta-analyses. De associatie van calcium en vitamine D verlaagt het totale fractuurrisico bij ouderen, maar een statistisch significant effect werd enkel vastgesteld bij a ouderen opgenomen in een instelling . a. Meta-analyse van 11 RCT’s met in totaal 52.915 patiënten, waarvan 69% postmenopauzale vrouwen. Bij het bundelen van alle studies bedroeg het RR voor fractuur 0,88 (95%-BI 0,79-0,99). Bij geïnstitutionaliseerde ouderen bedroeg het RR 0,71 (95%-BI 0,57-0,89). Bij niet- geïnstitutionaliseerde ouderen was het verschil niet statistisch significant (RR= 0,89; 95%-BI 0,76-1,04), zelfs niet bij 2 personen met een eerdere fractuur .
Een rapport van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) bevestigt de kernboodschap van de Transparantiefiche: vooral personen die reeds een niet-traumatische fractuur doormaakten zullen baat hebben van de mogelijke behandeling. Het KCE stelt dat de enige duidelijke indicatie voor osteoporosebehandeling een eerdere broosheidsfractuur is3. De resultaten van epidemiologische studies over een mogelijk verband tussen gebruik van orale bisfosfonaten en slokdarmkanker zijn niet eenduidig. Oesofagitis zou vaker voorkomen bij patiënten behandeld met orale bisfosfonaten, meestal bij onjuiste inname. Patiënten moeten dus duidelijke medicatie-instructies krijgen: inname van het geneesmiddel voor de maaltijd, met een 4 groot glas water en niet gaan liggen binnen het eerste uur na inname . In 2010 publiceerde het Franse Geneesmiddelenagentschap ANSM, het vroegere AFSSAPS, een rapport met farmacovigilantiegegevens over strontiumranelaat. Er waren meerdere meldingen van ernstige ongewenste effecten, waaronder veneuze trombo-embolie en huidreacties met systemische symptomen. Naar aanleiding van dit rapport besliste het Europees Geneesmiddelenagentschap EMA de risico-batenverhouding van strontiumranelaat te herzien. Het EMA bevestigt de positieve risico-batenverhouding, maar stelt dat strontiumranelaat gecontra-indiceerd is bij patiënten met (voorgeschiedenis van) veneuze trombo-embolie en bij geïmmobiliseerde patiënten. De behandelende arts moet de patiënt ook attent maken op de 5 mogelijkheid van ernstige huidreacties . Denosumab, een humaan monoklonaal antilichaam, is geregistreerd sinds 2011 voor behandeling, in associatie met calcium en vitamine D, van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met hoog fractuurrisico en bij mannen met prostaatkanker die hormoonablatie ondergaan6. De registratie voor de indicatie ‘osteoporose’ gebeurde grotendeels op basis van de FREEDOMstudie bij 7.868 postmenopauzale vrouwen met osteoporose, waaruit bleek dat denosumab
25
gedurende 3 jaar werkzamer was dan placebo in de preventie van vertebrale fracturen (2,3 vs. 7,2%), niet-vertebrale fracturen (6,5 vs. 8%) en heupfracturen (0,7 vs. 1,2%). Osteoporose was gedefinieerd als T-score <-2,5; ongeveer 1/4 van de in de studie opgenomen patiënten had een voorgeschiedenis van wervelfractuur en patiënten met voorgeschiedenis van ernstige fractuur waren uitgesloten7. In 2 studies (n=1.693) werd denosumab vergeleken met aledroninezuur en er werd geen significant verschil gevonden in fractuuruitkomsten. Denosumab werd niet vergeleken met andere middelen voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en het werd evenmin onderzocht bij patiënten die niet langer in aanmerking komen voor bisfosfonaten wegens het verstrijken van de maximale behandelingsduur8-10. Voor de indicatie ‘prostaatkanker’ werd denosumab vergeleken met placebo in een studie met patiënten die hormonale of heelkundige castratie ondergingen. Na 3 jaar behandeling bleek denosumab werkzamer dan placebo voor de preventie van wervelfracturen (1,5 vs. 3,9%); er 8,9 was echter geen significant verschil voor de totale fractuurincidentie . De werkzaamheid en het mogelijke voordeel van denosumab in verband met therapietrouw moeten afgewogen worden tegen het gebrek aan voldoende vergelijkende gegevens met andere anti-osteoporosemiddelen, de kostprijs en de beperkte gegevens over veiligheid op lange termijn. Zoals met andere monoclonale antilichamen is het risico van infecties, en van kanker op lange termijn, niet uit te sluiten. Osteoporose veroorzaakt door glucocorticoïden Bij postmenopauzale vrouwen die langdurig werden behandeld met glucocorticoïden werd wel een positief effect van raloxifen op de BMD vastgesteld, maar geen significant groter effect dan placebo voor de preventie van wervelfracturena. a. Dubbelblinde RCT met 114 postmenopauzale patiënten die omwille van reumatische aandoeningen langdurig werden behandeld met glucocorticoïden. Raloxifen 60 mg/d werd vergeleken met placebo; alle patiënten kregen bijkomend calcium en vitamine D. Na 12 maanden behandeling waren 3 nieuwe wervelfracturen opgetreden in de placebogroep en geen enkele bij de patiënten behandeld met 11 raloxifen (p=0,24). Fractuurincidentie was slechts een secundair eindpunt van deze studie .
26
Referenties 1. Levis S, Strickman-Stein N, Ganjei-Azar P, et al. Soy isoflavones in the prevention of menopausal bone loss and menopausal symptoms. Arch Int Med 2011;171:1363-9. 2. Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, et al. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med 2011;155:827-38. 3. Roberfroid D, Camberlin C, Dubois C. Geneesmiddelen ter preventie van osteoporotische fracturen. Good Clinical Practice (GCP). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). 2011. KCE Reports 159A. D/2011/10.273/32 4. Slee PH. Bisfosfonaten en het risico op oesofaguscarcinoom: drie onderzoeken met verschillende conclusies op basis van eenzelfde gegevensbestand. Geneesmiddelenbulletin 2011;45:44-5. 5. European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance of Protelos/Osseor, but recommends new contra-indications and revised warnings. (16/03/2012). www.ema.europa.eu 6. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Recente informatie juli 2011. Folia Pharmacotherapeutica 2012;38:80. 7. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. for the FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65. 8. Rédaction Prescrire. Dénosumab (Prolia®): peu d’efficacité en termes de fractures, beaucoup trop de risques. Revue Prescrire 2011;31:168-72. 9. Bijl D. Nieuwe geneesmiddelen: denosumab. Geneesmiddelenbulletin 2011;45:91-2. 10. Anonymous. Denosumab for postmenopausal osteoporosis? Drug Ther Bull 2012;50:6-8. 11. Robbins J. Raloxifene increased bone mineral density in the spine and hips of postmenopausal women using long-term glucorticoids. ACP J Club 2011;155:JC3-4. Comment on: Mok CC, Ying KY, To CH, et al. Raloxifen for prevention of glucocorticoid-induced bone loss: a 12-month randomized double-blinded placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70:778-84.
27
Hulpmiddelen bij rookstop Zoekdatum tot 1 april 2012 Zijn er nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze aanpak van rookstop? In eerder onderzoek was al een effect aangetoond van kortlopende rookstopprogramma’s via gsm (max. 6 weken)1. In een grote gerandomiseerde studie uitgevoerd in de UK bleek het ondersteunen van de stoppoging via sms-berichten werkzamer te zijn dan controle. Na 6 maanden was in de interventiegroep 10,7% gestopt, vergeleken met 4,9% in de controlegroep (RR= 2,20; 95%-BI 1,80-2,68)2. Er komt de laatste jaren steeds meer aandacht voor mindfulness, een vorm van aandachtstraining, in de aanpak van verslavingen. In een kleine gerandomiseerde studie bleek mindfulness werkzamer dan een standaard rookstopprogramma: na 17 weken was in de groep met mindfulness-training 31% gestopt, vergeleken met 6% in de groep met standaardbehandeling, een significant verschil3. Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak van rookstop? Cytisine is, zoals varenicline, een partiële agonist van de nicotine-acetylcholinereceptor in het centrale zenuwstelsel. Het middel wordt gewonnen uit de zaden van de Gouden Regen acacia en wordt in voormalige Oostbloklanden al decennia als rookstopmiddel gebruikt. Tot op heden was dit echter niet onderbouwd door studies van goede kwaliteit. In een dubbelblinde studie in Polen bleek behandeling met cytisine gedurende 25 dagen werkzamer dan placebo voor het bereiken van rookstop na 12 maanden: 10 vs. 3,5% (NNT= 17). De lage succespercentages kunnen mogelijk verklaard worden door het ontbreken van elke vorm van psychologische ondersteuning. Personen behandeld met cytisine meldden vaker gastro-intestinale ongewenste effecten. Grotere studies van langere duur zijn nodig om de veiligheid van cytisine met zekerheid vast te stellena. Cytisine is in België niet als geneesmiddel geregistreerd. a. In deze dubbelblinde RCT werden 740 zware rokers die bereid waren te stoppen, gerandomiseerd naar cytisine gedurende 25 dagen of naar placebo. Na 12 maanden was in de cytisinegroep 10% van de rokers gestopt, vergeleken met 3,5% in de placebogroep, wat overeenkomt met een NNT= 17. Het ontbreken van elke vorm van psychologische ondersteuning kan de lage succespercentages mogelijk verklaren; deze studie was typisch opgezet naar haalbaarheid in landen met lage of gemiddelde inkomens. Personen behandelde met cytisine meldden vaker gastro-intestinale ongewenste effecten: 14 vs. 8,1% (toename van het relatief risico= 70% (95%-BI 10 tot 60%)). Uit deze studie bleken geen ernstige veiligheidsproblemen, maar grotere studies van langere duur zijn nodig om zeldzame, maar 4 potentieel ernstige effecten te kunnen uitsluiten .
Onderzoek bij specifieke populaties Een recente meta-analyse stelt dat het niet bewezen is dat nicotinevervangende therapie (pleister, kauwgum of nasale spray) en bupropion werkzaam zijn voor het bereiken van rookstop bij adolescenten: relatief risico= 1,38 (95%-BI 0,92 tot 2,07). Dit kan mogelijk verklaard worden door een gebrek aan statistische power en de hoge studie-uitval. Er zijn ook onvoldoende gegevens om conclusies te kunnen trekken over de veiligheid van deze middelen (vooral bupropion) bij deze leeftijdsgroep5,6. Niet-medicamenteuze interventies zijn beter onderbouwd bij jongeren. Motiverende gespreksvoering, rookstopprogramma’s via de telefoon of via internet, peer support en cognitieve gedragstherapie bleken alle werkzaam voor het bereiken van rookstop bij adolescenten7.
28
In verschillende richtlijnen wordt het gebruik van nicotinevervangende therapie tijdens de zwangerschap aangeraden; dit is echter niet onderbouwd door studies van goede kwaliteit. In een Britse studie uitgevoerd bij zware rooksters bleek het gebruik van nicotinepatches in standaarddosis niet werkzamer dan placebo. Beide groepen kregen bovendien gedragstherapie. De therapietrouw was over het algemeen zeer laag. In deze studie bleek de nicotinevervangende therapie niet schadelijk te zijn wat betreft perinatale uitkomsten; er zijn echter grotere studies nodig om zekerheid te hebben wat betreft de veiligheid van nicotinevervagende therapie tijdens de zwangerschapa. a. In deze Britse studie werden 1.050 zwangere rooksters opgenomen; ze waren in het eerste of tweede trimester van de zwangerschap en het betrof hier zware rokers. Alle patiënten kregen gedragsmatige ondersteuning en werden daar bovenop gerandomiseerd naar nicotinepatch in standaarddosis (15 mg/16 u) of naar placebo gedurende 8 weken. Er werd geen significant verschil gevonden tussen de actief behandelde groep en de placebogroep wat betreft het aantal vrouwen dat niet langer rookte tussen de stopdatum en de bevalling (9,4 vs. 7,6%). Wat betreft de abstinentiegraad 1 maand na de stopdatum, was er wel een significant voordeel van de nicotinepatch: 21,3 vs. 11,7% (OR= 2,10 (95%BI 2.49-2.97)). De therapietrouw na de eerste maand was heel laag in beide groepen (7,2 en 2,8%), dit leek niet verklaard te worden door het optreden van ongewenste effecten. Er werd geen significant 8,9 verschil gevonden in zwangerschapsduur, geboortegewicht of perinatale sterfte .
Zijn er nieuwe gegevens over ongewenste effecten? Omwille van zijn risico-batenverhouding, vooral wegens van het vermoeden van neuropsychiatrische en cardiovasculaire ongewenste effecten, is varenicline geen eerstekeuzemiddel bij de aanpak van rookstop10. In een meta-analyse van 14 placebogecontroleerde studies met vareniclinea, waaronder 1 studie die patiënten met voorgeschiedenis van cardiovasculair lijden niet uitslootb, werd met varenicline een verhoogde incidentie van bepaalde cardiovasculaire events zoals niet-fataal myocardinfarct vastgesteld. Na evaluatie van deze gegevens besloot het Europees geneesmiddelenagentschap EMA dat dit licht toegenomen cardiovasculair risico niet opweegt tegen de mogelijke winst met varenicline als rookstopmiddel. Wel heeft EMA de producent gevraagd meer informatie over cardiovasculaire events toe te voegen in de SKP, de vroegere wetenschappelijke bijsluiter11. Recent werden door de FDA de resultaten gerapporteerd van twee epidemiologische studies waarin geen verschil gezien werd in de incidentie van hospitalisatie om psychiatrische redenen tussen de patiënten onder vareniciline en deze onder nicotinesubstitutie10. Deze resultaten zijn tegenstrijdig met deze van een andere recente studie waarin een statistisch significant hoger risico van depressie en zelfmoordgedachten gezien werd met varenicline ten opzichte van 10,12 andere geneesmiddelen gebruikt om rookstop te vergemakkelijken . a. Deze meta-analyse groepeert 4 dubbelblinde RCT's met in totaal 8.216 rokers die gedurende 7 tot 52 weken behandeld werden met varenicline of met placebo. Bij personen behandeld met varenicline werd een verhoogde incidentie van ernstige cardiovasculaire events vastgesteld: 1,06 vs. 0,82%; OR= 1,72 (95%-BI 1,09 tot 2,71). Ook na uitsluiting van de hieronder vermelde studie met patiënten met stabiel cardiovasculair lijden, de enige studie die patiënten met voorgeschiedenis van cardiovasculair lijden niet uitsloot, bleef het resultaat overeind. De auteurs berekenden voor varenicline een NNT= 10 13 en een NNH= 28 . b. In deze dubbelblinde RCT werden 714 rokers met stabiel cardiovasculair lijden opgenomen die gedurende 12 weken behandeld werden met varenicline of met placebo. De mortaliteit en de totale incidentie van cardiovasculaire events was niet significant verschillend tussen beide groepen (7,1 vs. 5,7%); wel bleek uit subanalyse dat bepaalde cardiovasculaire events zoals niet-fataal myocardinfarct, angina pectoris en nood aan coronaire revascularisatieprocedures vaker voorkwamen met 14,15 varenicline .
29
Referenties 1. Whittaker R, Borland R, Bullen C, Lin RB, McRobbie H, Rodgers A. Mobile phone-based interventions for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD006611. DOI: 10.1002/14651858.CD006611.pub2. 2. Free C, Knight R, Robertson S, et al. Smoking cessation support delivered via mobile text messaging (txt2stop): a single-blind randomized trial. Lancet 2011;378:49-55. 3. Cowley D. Mindfulness reduces smoking. J Watch Psychiatry September 12, 2011. Comment on: Brewer JA, Mallik S, Babuscio TA, et al. Mindfulness training for smoking cessation: results from a randomized controlled trial. Drug Alcohol Depend 2011;119:72-80. 4. West R, Zatonski W, Cedzynska M, et al. Placebo-controlled trial of cytisine for smoking cessation. N Engl J Med 2011;365:1193-2000. 5. Chevalier P. Rookstop bij adolescenten: wat is het nut van geneesmiddelen? Online besprekingen. 28.08.2011. www.minerva-ebm.be Comment on: Kim Y, Myung SK, Jeon JY, et al. Effectiveness of pharmacologic therapy for smoking cessation in adolescent smokers: meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Health-Syst Pharm 2011;68:219-26. 6. Kim Y, Myung SK, Jeon JY, et al. Effectiveness of pharmacologic therapy for smoking cessation in adolescent smokers: meta-analysis of randomized controlled trials. Am J HealthSyst Pharm 2011;68:219-26. 7. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Smoking cessation interventions for youth: clinical evidence and guidelines. February 2012. www.cadth.ca 8. Coleman T, Cooper S, ThorntonJG, et al. For the SNAP Trial Team. A randomized trial of nicotine-replacement therapy patches in pregnancy. N Engl J Med 2012;366:808-18. 9. Oncken C. Nicotine replacement for smoking cessation during pregnancy. N Engl J Med 2012;366:846-7. 10. Belgisch Centrum voor Pharmacotherapeutische Informatie. Nieuwigheden 2006: stand van zaken 5 jaar later. Folia Pharmacotherapeutica 2012;39:1-7. 11. Anonymous. Varenicline and cardiovascular events? Drug Ther Bull 2011;49:100. 12. Krumholz HM. More bad news about varenicline. J Watch Cardiology December 7, 2011. Comment on: Moore TJ, Furberg CD, Glenmullen J, et al. Suicidal behavior and depression in smoking cessation treatments. PloS One 6(11):e27016 (doi:10.1371:journal.pone.0027016). 13. Singh S, Loke YK, Spangler JG, Furberg CD. Risk of serious adverse events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011. DOI:10.1503/cmaj.110218 14. Rédaction Prescrire. Varénicline: accidents cardiovasculaires à long terme. Revue Prescrire 2011;31:747. 15. Belgisch Centrum voor Pharmacotherapeutische Informatie. Varenicline en verhoogd risico van cardiovasculaire events. Folia Pharmacotherapeutica 2011;38:78.
30