Update Transparantiefiches Januari 2016
Inhoud ADHD .................................................................................................................................... 2 Angst ..................................................................................................................................... 6 Benigne prostaathypertrofie ...................................................................................................12 Dementie ..............................................................................................................................13 Dermatomycose.....................................................................................................................22 Type 2-diabetes .....................................................................................................................23 Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts) .................................................32 Slapeloosheid ........................................................................................................................35 Urine-incontinentie ................................................................................................................41 Vaginale fluor ........................................................................................................................42 Voorkamerfibrillatie ...............................................................................................................43
1
ADHD Zoekdatum tot 15 september 2015
Epidemiologie Is ADHD bij kinderen dezelfde aandoening als ADHD bij volwassenen1? In een 40 jaar durende cohortstudie bij 1.037 deelnemers in Nieuw Zeeland voldeed 95% van de deelnemers die als kind de diagnose ADHD kregen, op volwassen leeftijd niet meer aan de diagnostische criteria van ADHD. Omgekeerd had slechts 10% volwassenen met een diagnose van ‘adult’ ADHD een voorgeschiedenis van ADHD in de kindertijd. De diagnose ‘adult’ ADHD werd even vaak bij vrouwen als bij mannen gesteld. Deze verrassende bevindingen dienen verder te worden onderzocht en kunnen nieuwe inzichten brengen over de etiologie en de aanpak van ADHD op volwassen leeftijd1, 2. a.
Deze prospectieve Nieuw-Zeelandse longitudinale cohortstudie volgde 1.037 personen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 38 jaar. De prevalentie van ADHD in de kindertijd bedroeg 6% (61 kinderen waarvan 79% jongens); de prevalentie op volwassen leeftijd bedroeg 3% (61% mannen). In tegenstelling tot de verwachting was er nauwelijks overlap: slechts 5% van de personen met ADHD in de kindertijd beantwoordde aan de diagnose als volwassene (3 van de 61 kinderen met ADHD). Omgekeerd had 90% van de volwassenen met ADHD geen voorgeschiedenis van ADHD in de kindertijd. Volwassenen met ADHD vertoonden geen afwijkingen op neurocognitieve tests als kind of als volwassene, wat wel het geval was voor kinderen met ADHD. Bij 48% van de volwassenen met ADHD was sprake van middelenafhankelijkheid, 70% had tussen de leeftijd van 21 en 28 jaar reeds contact gezocht met een hulpverlener voor mentale gezondheidsproblemen en 48% nam in diezelfde 1 leeftijdsperiode medicatie voor psychische problemen (angst, depressie,…) .
Een nationale Deense cohortstudie bij mensen tot 32 jaar stelt vast dat ADHD geassocieerd is met een verhoogde mortaliteit (RR=2,07). De mortaliteit is het hoogst wanneer de diagnose gesteld werd op volwassen leeftijd en wanneer de ADHD geassocieerd is met oppositioneelopstandige gedragsstoornis, gedragsstoornis of middelenmisbruik. Ongevallen zijn de voornaamste oorzaak van overlijden. Deze studie heeft als beperkingen het niet includeren van patiënten die in privé-praktijken werden opgevolgd, het niet corrigeren voor alle psychiatrische comorbiditeit en mogelijke onderdiagnosticering van de met ADHD-geassocieerde aandoeningen. Een causaal verband kan niet bewezen worden uit een observationele studie3-5.
Niet-medicamenteuze behandeling Bij kinderen met ADHD en slaapproblemen heeft een kortdurende gedragsinterventie gericht op de slaapproblemen na drie maanden een beperkt tot matig effect op de ADHD-symptomen (primaire uitkomst), op de slaap, op het dagelijks functioneren en op de levenskwaliteit van het a kind . Het effect is na zes maanden nog steeds aanwezig. Het feit dat de ouders op de hoogte waren van de interventie kan de resultaten vertekend hebben, evenals de mogelijkheid dat 6 deelname aan de studie gebeurde door gemotiveerde families . a.
224 kinderen (5 tot 12 jaar) met ADHD en matige tot ernstige slaapproblemen werden gerandomiseerd over een gedragsinterventie of gangbare zorg. De meeste kinderen (88%) namen ADHD-medicatie. De interventie bestond uit twee consultaties (met o.a. slaapeducatie en het opstellen van een behavioural sleep management plan op maat van het kind) en een eenmalige telefonische opvolging, telkens met een interval van 14 dagen.
2
De ernst van de ADHD-symptomen was de primaire studieuitkomst. Na 3 maanden en na 6 maanden waren de symptomen sterker verminderd in de interventiegroep dan in de controlegroep volgens het oordeel van de ouders (parent ADHD rating scale ‘adjusted mean difference na 3 maanden -2,9; 95%-BI -5,5 tot -0,3; effect size -0,3; adjusted mean difference na 6 maanden -3,7; 95%-BI -6,1 tot -1,2; effect size -0,4) maar niet volgens het oordeel van de leraar. Kinderen in de interventiegroep hadden volgens hun ouders een lager risico van slaapproblemen dan kinderen in de controlegroep na 3 maanden (30% versus 56%; adjusted OR 0,30; 95%-BI 0,16 tot 0,59). Na 6 maanden was het verschil tussen beide groepen randsignificant (34% versus 46%; adjusted OR 0,58; 95%-BI 0,32 tot 1,0). De totale score van slaapmoeilijkheden op de Child sleep habits questionnaire was lager in de interventiegroep dan in de controlegroep na 3 maanden (ES -0,8) en na zes maanden (ES -0,6).Ook rapporteerden de ouders een vermindering van gedragsproblemen (ES -0,5 na 3 maanden en -0,4 na 6 maanden) en een verbetering van de levenskwaliteit van het kind (ES 0,7 en 0,4) en het dagelijks functioneren (ES -0,6 en -0,4). Leraars rapporteerden een sterkere vermindering van gedragsproblemen in de interventiegroep vergeleken met de controlegroep, zowel na 3 als na 6 maanden (ES -0,3 en -0,3).
Medicamenteuze behandeling Atomoxetine is werkzamer dan placebo in de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Dit wordt bevestigd door een meta-analyse van 25 kortdurende RCT’s met in totaal 3.928 deelnemersa, 7. Bij 40% van de patiënten blijven er echter belangrijke residuele ADHD-symptomen bestaan. Ongewenste psychiatrische effecten zijn frequent. Vergelijkende studies tussen atomoxetine en methylfenidaat zijn schaars en niet eenduidig7, 8. Om de plaats van atomoxetine in de behandeling van ADHD te bepalen, is meer vergelijkend onderzoek met andere centrale stimulantia, bv. methylfenidaat, nodig, en studies van langere duur. Daarnaast zou het nuttig zijn om de subgroep van patiënten die weinig antwoord vertonen op atomoxetine, verder te identificeren en te achterhalen wat het effect is van atomoxetine bij patiënten die geen verbetering ervaren met methylfenidaat8. a.
Een meta-analyse includeert 25 dubbelblinde RCT’s die atomoxetine vergeleken met placebo bij in totaal 3.928 kinderen en adolescenten, met of zonder comorbiditeit (oppositioneel-opstandige gedragsstoornis, gedragsstoornis, angst en depressie). De studies waren van korte duur (4-18 weken). Atomoxetine was werkzamer dan placebo in het verminderen van de ADHD-symptomen (effect size -0,64; 95%-BI -0,56 tot -0,71, een matig effect). Zowel de symptomen van hyperactiviteit-impulsiviteit (ES -0,67; 95%-BI -0,81 tot -0,53) als de symptomen van aandachtstekort (ES -0,59; 95%-BI – 0,67 tot -0,51, een matig effect) waren verminderd tegenover placebo. Een gunstige respons op atomoxetine (gedefinieerd als een verbetering van de ADHD-symptomen ≥ 40%) zag men bij 44,4% in de atomoxetinegroep versus bij 21,4% in de placebogroep (NNT=4). Een lage tot geen respons (gedefinieerd als een verbetering < 25%) zag men bij 39,9% in de atomoxetinegroep versus bij 65,9% in de placebogroep. De symptomen van oppositioneel-opstandige gedragsstoornis verminderden eveneens met atomoxetine (ES -0,33; 95%-BI -0,43 tot -0,24, een klein effect). In de atomoxetinegroep stopte men vaker met de behandeling omwille van ongewenste effecten (RR 1,89; 95%-BI 1,08 tot 3,31; NNH=50). Psychiatrische ongewenste effecten kwamen vaker voor met atomoxetine (21,5% versus 7,4%, NNH=7). Ernstige ongewenste effecten (1,5% versus 1,0%), agressie (7,5% versus 6,0%) en suïcidale gedachten (1,3% versus 0,9%) waren niet statistisch significant verschillend van placebo. Gastro-intestinale ongewenste effecten en effecten op het centraal zenuwstelsel, anorexie en vermoeidheid kwamen vaker voor met 7 atomoxetine .
Een Cochrane Review over de werkzaamheid en veiligheid van tricyclische antidepressiva (TCA) bij kinderen en adolescenten met ADHD, vond evidentie voor een positief effect op de 3
9
ADHD symptomen, maar de evidentie was van lage kwaliteit . Ernstige ongewenste effecten werden in de beschikbare studies niet vastgesteld. Er was een hoger risico van verminderde eetlust met desipramine en gewichtstoename met nortriptyline. TCA’s resulteerden ook in een lichte verhoging van de diastolische bloeddruk en de hartslaga. a.
De Cochrane Review includeerde 6 RCT’s (n=216) die allemaal uitgevoerd werden in de VS en met een studieduur van 2 tot 6 weken. De onderzochte TCA waren desipramine, nortriptyline en clomipramine. Desipramine: statistisch significant effect op de ADHD-symptomen volgens een symptoomschaal ingevuld door de ouders (2 studies, n=99, SMD= -1,42; 95%-BI -1,99 tot -0,85), volgens een symptoomschaal ingevuld door de leerkracht (2 studies, n=89, SMD=-0,97; 95%-BI -1,66 tot 0,28) en volgens het globaal oordeel van de onderzoeker (2 studies, n= 103, OR=26,41; 95%-BI 7,41 tot 94,18). Nortriptyline: statistisch significant effect op de ADHD-symptomen volgens het globaal oordeel van de onderzoeker (1 studie, n=22, OR= 7,88; 95%-BI 1,10 tot 56,12). Clomipramine: statistisch significant effect op de ADHD-symptomen volgens een symptoomschaal ingevuld door de leerkracht (1 studie, n=24, grafische weergave resultaten) Er was een lichte maar statistisch significante toename van de diastolische bloeddruk en hartslag voor beide TCA’s (geen cijfers).
Een Cochrane Review over de werkzaamheid en veiligheid van methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling bij volwassenen met ADHD kon enkel studies van korte duur (maximaal 7 weken) includerena, 10. Methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling vermindert matig de kernsymptomen en verbetert de globale toestand bij volwassenen met ADHD. Het is onduidelijk of er een invloed is op symptomen van angst of depressie, aangezien de resultaten tegenstrijdig zijn. Het belangrijkste ongewenste effect is een verminderde eetlust, soms met gewichtsverlies. Er werden geen ernstige ongewenste effecten vastgesteld, maar gezien de korte duur van de studies is voorzichtigheid aangewezen, omdat de duur van ADHD behandeling bij volwassenen niet vast staat. a.
Deze Cochrane Review vond 11 RCT’s met in totaal 474 volwassenen met ADHD waarin methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling vergeleken werd met placebo. De studieduur bedroeg 2 tot 7 weken. Methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling verminderde matig de symptomen van hyperactiviteit in vergelijking met placebo (gestandardiseerd gemiddeld verschil -0,60; 95%-BI 1,11 tot -0,09). Ook impulsiviteit (SMD -0,62; 95%-BI 1,08 tot -0,17) en onoplettendheid (SMD 0,66; 95%-BI -1,02 tot -0,30) verminderden matig met methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling. Subgroepanalyses konden niet aantonen dat een hoge dosis geassocieerd zou zijn met een betere werkzaamheid. Het meest frequente ongewenste effect was een verminderde eetlust, variërend van 22% tot 41% met actieve behandeling versus van 4% tot 19% met placebo. Gewichtsverlies (gerapporteerd in 3 studies) schommelde tussen -1,1 kg en -1,7 kg na 3 weken en -2,4 kg na 6 weken. Vijf studies rapporteerden een stijging van de bloeddruk of een verhoogde hartfrequentie. De klinische impact hiervan werd als laag beschouwd door de auteurs van de meta-analyse.
De nieuwe NHG-richtlijn over ADHD bij kinderen geeft aan huisartsen handvatten voor het herkennen van gedrag dat past bij ADHD, het in kaart brengen van de ernst van de gedragsproblematiek, het opstarten en opvolgen van de behandeling en verwijzing11. Niet-gerandomiseerd onderzoek suggereert een beschermend effect van ADHD-medicatie op traumata. Volgens een cohortstudie in Hong Kong vermindert het gebruik van methylfenidaat bij kinderen en adolescenten het risico van een trauma-gerelateerde spoedopname (n=4.934)12, 13. De daling 4
is het meest uitgesproken bij adolescenten vanaf 16 jaar en wordt zowel bij meisjes als bij jongens vastgesteld. Volgens een longitudinale studie bij 17.408 Zweedse volwassenen met een diagnose van ADHD vermindert het gebruik van ADHD-medicatie (methylfenidaat, amfetamine, dexafetamine, of atomoxetine) het risico op een ernstig verkeersongeval bij mannen maar niet bij vrouwen14. Het risico op vertekening door confounding kan in dit type studies niet uitgesloten worden ( bv. zijn diegenen die medicatie nemen wel vergelijkbaar met wie geen medicatie neemt). Ongewenste effecten Het uitlokken of verergeren van tics wordt als mogelijk ongewenst effect beschreven bij ADHD medicatie. Een meta-analyse van placebogecontroleerde RCT’s kan geen toename in tics aantonen bij kinderen met ADHD die behandeld worden met stimulantiaa,15. Deze bevindingen zijn belangrijk voor de praktijk, omdat één op vijf kinderen met ADHD ook last hebben van tics. Een dosis amfetamine die boven de therapeutische dosis ligt, kan wel gepaard gaan met een toename van tics. De langetermijneffecten van stimulantia op tics zijn niet gekend. a.
De meta-analyse includeerde 22 dubbelblinde, placebogecontroleerde RCTS bij 2.385 kinderen (<18j). Bij 5,7% van de kinderen die stimulantia namen, traden voor het eerst tics op of verergerden reeds aanwezige tics, versus bij 6,5% in de placebogroep (RR=0,99). Er was geen verband tussen het optreden of verergeren van tics enerzijds en de dosis, de werkingsduur, de behandelingsduur en de leeftijd van het kind anderzijds.
Referenties 1.
2.
3. 4. 5. 6. 7.
8.
Moffitt TE, Houts R, Asherson P, et al. Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry 2015:appiajp201514101266, May 22. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14101266. Yager J. How related are adult and childhood ADHD. NEJM Journal Watch 2015, May 22. Comment on: Moffitt TE, Houts R, Asherson P, et al. Is Adult ADHD a ChildhoodOnset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry 2015:appiajp201514101266, May 22. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14101266. Dalsgaard S, Østergaard SD, Leckman JF, et al. Mortality in children, adolescents, and adults with attention deficit hyperactivity disorder: a nationwide cohort study. The Lancet 2015;385:2190-6. DOI: 10.1016/s0140-6736(14)61684-6. Faraone SV. Attention deficit hyperactivity disorder and premature death. The Lancet 2015;385:2132-3. DOI: 10.1016/s0140-6736(14)61822-5. NICE. Mortality in people with attention deficit hyperactivity disorder. NICE Eyes on Evidence 2015, September. Hiscock H, Sciberras E, Mensah F, et al. Impact of a behavioural sleep intervention on symptoms and sleep in children with attention deficit hyperactivity disorder, and parental mental health: randomised controlled trial. BMJ 2015;350:h68. DOI: 10.1136/bmj.h68. Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53:174-87, Feb. DOI: 10.1016/j.jaac.2013.11.005. Ghuman JK, Hutchison SL. Atomoxetine is a second-line medication treatment option for ADHD. Evid Based Ment Health 2014;17:108, Nov. Comment on: Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53:174-87, Feb. DOI: 10.1016/j.jaac.2013.11.005, DOI: 10.1136/eb-2014-101805. 5
9.
Otasowie J, Castells X, Ehimare UP, et al. Tricyclic antidepressants for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD006997. DOI: 10.1002/14651858.CD006997.pub2. Epstein T, Patsopoulos NA, Weiser M. Immediate-release methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD005041. DOI: 10.1002/14651858.CD005041.pub2. Stijntjes F, Hassink-Franke L, Kruishoop A, et al. NHG-Standaard ADHD bij kinderen. NHG 2014. Geller B. ADHD treatment and risk for trauma. NEJM Journal Watch 2015, January 9. Comment on: Man KK, Chan EW, Coghill D, et al. Methylphenidate and the risk of trauma. Pediatrics 2015;135:40-8, Jan. DOI: 10.1542/peds.2014-1738. Man KK, Chan EW, Coghill D, et al. Methylphenidate and the risk of trauma. Pediatrics 2015;135:40-8, Jan. DOI: 10.1542/peds.2014-1738. Winston FK, Romer D. Medication reduces crash risk among men with ADHD. Evid Based Ment Health 2014;17:102, Nov. Comment on: Chang Z, Lichtenstein P, D’Onofrio BM, et al. Serious transport accidents in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and the effect of medication: a population-based study. JAMA Psychiatry 2014;71:319– 25, DOI: 10.1136/eb-2014-101860. Geller B. Stimulants do not increase tic risk. NEJM J Watch 2015, July 21. Comment on: Cohen SC et al. Meta-analysis: risk of tics associated with psychostimulant use in randomized, placebo-controlled trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2015;Jun 30 [e-pub].
10. 11. 12. 13. 14.
15.
Angst Zoekdatum tot 1 juli 2015
Algemeen Niet-medicamenteuze behandeling In een update van een Cochrane review over de werkzaamheid van cognitieve gedragstherapie bij angststoornissen konden geen nieuwe studies geïncludeerd worden1. Groepstherapie, gebaseerd op mindfulness (8 wekelijkse sessies van 2 uur en gegeven door een getrainde hulpverlener), is volgens een RCT (n=215) van 8 weken bij patiënten met een diagnose van angst, depressie, stress of aanpassingsstoornis even werkzaam als gangbare zorg (meestal individuele gedragstherapie) in de eerste lijn2, 3. Beperkingen van de studie zijn de korte opvolgingsduur en het gebrek aan cijfers over het aantal patiënten met respons en remissie. De uitval lag hoger in de interventiegroep (17,8%) dan in de controlegroep (9,5%). Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens een Cochrane review werkzaam op korte termijn bij angststoornissen, en geeft een resultaat vergelijkbaar met face to face cognitieve gedragstherapiea, 4. Er is nood aan onderzoek over de werkzaamheid in een real world setting en over de eventuele risico’s van online therapie. a.
De overwegend Zweedse studies includeerden personen (gemiddelde leeftijd 37 jaar, 67% vrouwen) met een angststoornis volgens DSM of ICD criteria, hoofdzakelijk gerekruteerd via advertenties of een website. De RR bedroeg 4,18 (95%-BI 2,42 tot 7,22, 9 studies, n=644) voor de uitkomst ‘klinisch relevante verbetering van de angst aan het einde van de behandeling’ in
6
vergelijking met de controlegroep (wachtlijst, aandacht, informatie of online discussiegroep) en toonde geen verschil met face to face cognitieve gedragstherapie ( RR 1,09 ; 95%-BI 0,89 tot 1,34, 4 studies, n=365) (moderate quality of evidence).
Medicamenteuze behandeling Een meta-analyse vergeleek de gegevens over de werkzaamheid van antidepressiva bij angststoornissen volgens registratiedossiers ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration met deze gevonden in wetenschappelijke publicaties5. Hieruit bleek dat het effect van antidepressiva bij angststoornissen in de gepubliceerde literatuur overdreven positief voorgesteld wordt als gevolg van publicatiebias, het niet rapporteren van negatieve resultaten en het onterecht trekken van positieve conclusies op basis van niet statistisch significante resultatena, 5, 6. a.
De onderzochte antidepressiva waren paroxetine, sertraline, fluoxetine, fluvoxamine, escitalopram, venlafaxine en duloxetine. De onderzochte angststoornissen waren veralgemeende angststoornis, paniekstoornis, sociale fobie, obsessief-compulsieve stoornis en post-traumatische stress stoornis. Studies die een positieve beoordeling kregen van de FDA, hadden vijf keer meer kans om gepubliceerd te worden dan studies die geen positieve beoordeling kregen (RR=5,20, 95%-BI 1,87 tot 14,45). Een meta-analyse van de gepubliceerde gegevens leverde een iets grotere effect size op dan een meta-analyse van de FDA gegevens (alle angststoornissen samen ES 0,38 vs 0,33; veralgemeende angststoornis ES 0,34 vs 0,32; sociale fobie 0,43 vs 0,39; paniekstoornis 0,33 vs 0,28), maar de verschillen waren niet statistisch significant vanwege het kleine aantal studies. Bij 3 van de 16 studies (19%) die geen positieve beoordeling kregen van de FDA, werden enkel de positieve studieresultaten voorgesteld (‘outcome reporting bias’) in de wetenschappelijke publicatie (onderzochte producten sertraline en paroxetine). Bij 3 van de 16 studies die geen positieve beoordeling kregen van de FDA (19%) concludeerden de auteurs dat de studie positief was (‘spin’) ondanks de afwezigheid van statistisch significante resultaten voor het primair eindpunt (onderzochte producten sertraline, fluoxetine en venlafaxine).
In een artikel van La Revue Prescrire wordt ingegaan op de ongewenste effecten van hydroxyzine, met name slaperigheid overdag, evenwichtsstoornissen en overgevoeligheidsreacties zoals het Stevens-Johnson en het Lyell syndroom, angio-oedeem en bronchospasmen. Verlenging van het QT interval met soms fatale torsades de pointes werd 7 eveneens gerapporteerd . Hydroxyzine is bijgevolg geen alternatief in de behandeling van angststoornissen. Quetiapine is niet geregistreerd voor angststoornissen, maar volgens Australisch onderzoek wordt dit antipsychoticum steeds vaker off label gebruikt ondanks het beperkte bewijs van de werkzaamheid in deze indicatie. In Australië is het een van de meest voorkomende geneesmiddelen bij overdosis. Quetiapine geeft een verhoogd risico van gewichtstoename, metabolische complicaties en plotse cardiale dood8.
Veralgemeende angststoornis Natuurlijk verloop Veralgemeende angststoornis kan volgens een prospectieve studie in Frankrijk bij 1.568 ouderen nog op latere leeftijd ontstaan9. In de loop van 12 jaar ontwikkelde 8,4% van de 65-plussers een veralgemeende angststoornis; in vier op vijf gevallen ging het over een eerste episode.
7
Niet-medicamenteuze behandeling Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens gerandomiseerd onderzoek werkzaam op korte termijn (low quality of evidence)10. Er is nood aan meer studies die het effect van online therapie op lange termijn en de eventuele risico’s onderzoeken. Medicamenteuze behandeling Na de publicatie van een Cochrane review over het effect van antidepressiva bij 11 veralgemeende angststoornis (zie Transparantiefiche Angststoornissen) zijn nog diverse onderzoeken gepubliceerd. Doorgaans werd primair de afname van de ernst van de symptomen onderzocht, gemeten als gemiddelde afname van de score op de Hamilton-angstschaal. Het waren kortdurende onderzoeken die meestal zes tot tien weken duurden. De resultaten van deze onderzoeken toonden dat een SSRI of een ander middel een significant grotere afname gaf van de score op de Hamilton-angstschaal dan placebo. Het gemiddelde verschil in afname van de angstscore tussen antidepressiva en placebo was vaak ongeveer twee tot vier punten op een schaal van 56 punten). De klinische relevantie van dit verschil is niet duidelijk. Opgemerkt dient te worden dat vaak sprake was van een aanzienlijke placeborespons, namelijk een afname op de Hamilton-angstschaal van ongeveer tien punten ten opzichte van de uitgangswaarden in de placebogroepen. De meeste onderzoeken waren zo opgezet dat het was toegestaan om de dosering van het antidepressivum aan te passen op basis van het klinische effect. Voorts werden in een aantal onderzoeken patiënten met een te grote placeborespons uitgesloten. De resultaten werden nogal eens geanalyseerd volgens de ’Last Observation Carried Forward’ (LOCF)-methode, hetgeen niet de meest geschikte methode is als er veel uitvallers zijn. Al deze methodologische beperkingen kunnen de uitkomsten gunstiger hebben doen uitvallen 12 dan ze in werkelijkheid waren . Onderling is de werkzaamheid niet altijd getoetst, maar over het algemeen hadden de onderzochte antidepressiva een vergelijkbare werkzaamheid. Een nieuwe niet-geblindeerde studie vindt een preventief effect van venlafaxine op herval bij veralgemeende angststoornis, in tegenstelling tot de negatieve studie die vermeld werd in de Transparantiefichea,12. a.
268 patiënten werden ingesloten in de niet-geblindeerde onderzoeksfase waarin de optimale dosering van venlafaxine werd bereikt; 136 patiënten (50,7%) werden vervolgens gerandomiseerd naar een gecontinueerde behandeling of placebo. Na zes maanden was het hervalpercentage significant hoger in de placebogroep (53,7% vs. 9,8%).
Een overzichtsartikel in Geneesmiddelenbulletin vermeldt nieuwe gegevens over de werkzaamheid van pregabaline. Er was sprake van een aanzienlijk placebo-effect in de afzonderlijke onderzoeken. Men kan zich afvragen of de vastgestelde extra scorevermindering van ongeveer drie punten (op een schaal van 56 punten) in vergelijking met placebo klinisch relevant is. Het enkel analyseren van de uitkomsten van patiënten die de hoogste dosering kregen, zal waarschijnlijk het effect hebben overschat12. a.
In 2011 is een meta-analyse van zeven onderzoeken (n=2.413) gepubliceerd waarin de werkzaamheid van pregabaline bij volwassenen met een gegeneraliseerde angststoornis werd 12 onderzocht ongeacht de voorgaande behandeling . De onderzoeksduur varieerde van vier tot acht weken. . Primair eindpunt was de scorevermindering op de Hamilton-angstschaal. Voor de analyse werden alleen de gegevens van patiënten gebruikt die de hoogste dosering kregen (n=1.352). De resultaten toonden dat de effectgrootte 0,36 (0,27-0,47) was, met andere woorden een gering tot matig effect. In de afzonderlijke onderzoeken leidde een behandeling met pregabaline tot een afname van de uitgangsscore van minimaal 11,8 tot maximaal 14,5 punten, bij het gebruik van placebo was dit 8,4 tot 11,7 punten.
8
Toevoeging van pregabaline aan een behandeling met antidepressiva die onvoldoende werkzaam is, levert statistisch significante winst op, maar het verschil van 1,2 punten (op een schaal van 56 punten) in vergelijking met placebo is waarschijnlijk niet klinisch relevant12. a.
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uit 2012 werd pregabaline vergeleken met placebo bij patiënten bij wie een behandeling met een antidepressivum onvoldoende of niet werkzaam was. 744 patiënten werden eerst op niet-geblindeerde wijze behandeld met escitalopram, paroxetine of venlafaxine, waarbij de optimale dosis werd vastgesteld. 356 patiënten (gem. 44 jr.) bij wie de behandeling onvoldoende werkzaam was (<50% verbetering op Hamilton-angstscore, totale score ≥16 pt.) kregen aanvullend een behandeling met pregabaline of placebo. De Hamilton-angstscore was na acht weken significant meer afgenomen in de pregabaline- dan in de placebogroep (7,6 vs. 6,4 pt., verschil 1,2 pt.).
In 2012 verscheen een meta-analyse van placebogecontroleerde onderzoeken waarin de bijwerkingen van pregabaline bij verschillende aandoeningen zijn geanalyseerd12. In totaal werden vier onderzoeken ingesloten waarin pregabaline werd toegepast bij patiënten met een veralgemeende angststoornis, één onderzoek bij patiënten met een sociale angststoornis en 17 onderzoeken bij patiënten met epilepsie, fibromyalgie of neuropathische pijn. Bijwerkingen die in de vijf onderzoeken met angststoornissen waren genoemd, zijn duizeligheid (7,7%), coördinatiestoornis (0,7%), wazig zien (3,3%), somnolentie (10,2%), abnormale gedachten (3,5%), droge mond (5,4%), en obstipatie (3,4%). Voorts wordt pregabaline in verband gebracht met gewichtstoename13, cardiale ongewenste effecten, verslaving en misbruik12.
Specifieke fobie Niet-medicamenteuze behandeling In de NICE-richtlijn is een systematische review uitgevoerd over het effect van ‘computerised cognitive behavioural therapy’ (CCBT) bij specifieke fobie14. De auteurs vinden alleen studies over spinnenfobie, die een klein aantal patiënten includeren en een hoog risico van bias vertonen. Op basis van de beschikbare evidentie kunnen ze CCBT niet aanbevelen bij specifieke fobie.
Sociale fobie Niet-medicamenteuze behandeling Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens gerandomiseerd onderzoek werkzaam op korte termijn (moderate quality of evidence)10. Nieuwe studies over online aandachtstraining kunnen de positieve resultaten van een kleine studie vermeld in de Transparantiefiche niet bevestigen (KCE). Er is nood aan meer studies die het effect van online therapie op lange termijn en de eventuele risico’s onderzoeken. Volgens een netwerk meta-analyse vertoonden de meeste psychotherapieën bij sociale fobie een beter resultaat in vergelijking met een wachtlijst op korte termijn (gemiddeld 12 weken), maar 9
alleen individuele cognitieve gedragstherapie scoorde beter dan placebotherapie a, 15, 16 (uitsluitend gebaseerd op indirecte vergelijking) en een placebo pil . a.
Individuele cognitieve gedragstherapie was werkzamer dan placebo psychotherapie (SMD= -0,56; 95%-CrI -1,00 tot -0,11) en werkzamer dan een placebo pil (SMD= -0,72; 95% CrI -1,13 tot 0,30).
Volgens een netwerk meta-analyse was individuele cognitieve gedragstherapie bij sociale fobie op korte termijn (gemiddeld 12 weken) superieur aan psychodynamische psychotherapie, interpersoonlijke psychotherapie, mindfulness-based en 15, 16 ondersteunende therapie . a.
Individuele cognitieve gedragstherapie vs psychodynamische psychotherapie: SMD=-0,56 (95%CrI -1,03 tot -0,11). Individuele cognitieve gedragstherapie vs interpersoonlijke psychotherapie, mindfulness-based en ondersteunende therapie: SMD= -0,82 (95%-CrI -1,41 tot -0,24).
Medicamenteuze behandeling Nieuwe meta-analyses bevestigen dat antidepressiva een klein tot matig effect hebben op de symptomen van sociale fobiea, 17. a.
In een meta-analyse van 15 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken (10-24 wk., gem. 13,3 wk.) werd de werkzaamheid van SSRI’s bij de behandeling 17 van sociale angststoornissen aangetoond . Onderzocht werden escitalopram (1 studies), fluoxetine (2 studies), fluvoxamine (3 studies), paroxetine (6 studies) en sertraline (4 studies) bij in totaal 3.361 patiënten. Een groot deel van deze onderzoeken was ook ingesloten in de Cochrane review van Stein et al. (zie Transparantiefiche Angststoornissen). Er werden diverse uitkomstmaten berekend. Eén daarvan was de ’Liebowitz Social Anxiety Scale’ (LSAS) en de gemiddelde effectgrootte van alle middelen tezamen bedroeg 0,48 (0,39-0,57) (11 studies). In een andere meta-analyse werden gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken ingesloten waarin behalve de bovengenoemde middelen ook venlafaxine werd onderzocht (4 17 studies) . Alle antidepressiva waren statistisch significant werkzamer dan placebo. Volgens een netwerk meta-analyse zijn IMAO’s (SMD= -0,53; 95% CrI -1,06 tot -0,01), SSRI’s en 15, SNRI’s (SMD= -0,44; 95% CrI -0,67 tot -0,22) werkzamer dan placebo bij sociale angststoornis 16 .
Volgens een netwerk meta-analyse is combinatietherapie bij sociale fobie op korte termijn (gemiddeld 12 weken) niet werkzamer dan therapie met enkel medicatie of psychotherapie15, 16.
Paniekstoornis Niet-medicamenteuze behandeling Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens gerandomiseerd onderzoek werkzaam op korte termijn (low quality of evidence)10. Er is nood aan meer studies die het effect van online therapie op lange termijn en de eventuele risico’s onderzoeken. Een Cochrane review vond onvoldoende gegevens (2 RCT’s bij in totaal 40 patiënten, slechts 1 RCT kon een statistisch significant verschil aantonen) om conclusies te trekken over de werkzaamheid van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie bij paniekstoornis18. 10
Referenties 1. 2.
3. 4. 5.
6. 7. 8. 9.
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.
James AC, James G, Cowdrey FA, et al. Cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2015;2:CD004690. DOI: 10.1002/14651858.CD004690.pub4. Roy-Byrne P. Mindfulness-based group therapy for depression and anxiety in primary care. NEJM Journal Watch 2014, December 22. Comment on: Sundquist J, Lilja A, Palmer K, et al. Mindfulness group therapy in primary care patients with depression, anxiety and stress and adjustment disorders: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2014, Nov 27. DOI: 10.1192/bjp.bp.114.150243. Sundquist J, Lilja A, Palmer K, et al. Mindfulness group therapy in primary care patients with depression, anxiety and stress and adjustment disorders: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2014, Nov 27. DOI: 10.1192/bjp.bp.114.150243. Olthuis JV, Watt MC, Bailey K, et al. Therapist-supported Internet cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;3:CD011565. DOI: 10.1002/14651858.CD011565. Roest AM, de Jonge P, Williams CD, et al. Reporting Bias in Clinical Trials Investigating the Efficacy of Second-Generation Antidepressants in the Treatment of Anxiety Disorders: A Report of 2 Meta-analyses. JAMA Psychiatry 2015, Mar 25. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2015.15. McCarthy M. Publication bias skewed results of anxiety drug treatment trials, study finds. BMJ 2015;350:h1948. DOI: 10.1136/bmj.h1948. Rédaction Prescrire. Hydroxyzine : d'autres options sont préférables. La Revue Prescrire 2015;35:188, Mars. Brett J. Concerns about quetiapine. Australian Prescriber 2015;38:95-7. Yager J. What factors increase risk for late-onset generalized anxiety disorder? J Watch 2015;April 13. Comment on: Zhang X, Norton J, Carriere I, et al. Risk factors for lateonset generalized anxiety disorder: results from a 12-year prospective cohort (the ESPRIT study). Transl Psychiatry 2015;5:e536. DOI: 10.1038/tp.2015.31. KCE. Online psychologische behandeling van angst- en stemmingsstoornissen. 2014, October 10. Kapczinski F, Lima MS, Souza JS, et al. Antidepressants for generalized anxiety disorder. Cochrane Database Syst Rev 2003;2003, Issue 2:CD003592. DOI: 10.1002/14651858.CD003592. Anonymous. De behandeling van gegeneraliseerde angststoornis bij volwassenen. Geneesmiddelenbulletin 2014;8:83-90, September 11. Rédaction Prescrire. Prégabaline: prises de poids importantes. Revue Prescrire 2014;34, Novembre. NICE. Social anxiety disorder: recognition, assessment and treatment. NICE 2013;54:54 Heimberg RG. Relative efficacy of psychological and pharmacological treatments for social anxiety disorder. Evid Based Ment Health 2015;18:63, May. DOI: 10.1136/eb2014-102015. Mayo-Wilson E, Dias S, Mavranezouli I, et al. Psychological and pharmacological interventions for social anxiety disorder in adults: a systematic review and network metaanalysis. Lancet 2014, September 26. DOI: 10.1016/S2215-0366(14)70329-3. Anonymous. De behandeling van angststoornissen bij volwassenen. Geneesmiddelenbulletin 2014;48:110-6, November 11. Li H, Wang J, Li C, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for panic disorder in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD009083. DOI: 10.1002/14651858.CD009083.pub2.
11
Benigne prostaathypertrofie Zoekdatum tot 15 september 2015
Studie-eindpunten bij de evaluatie van de behandeling Een recent opiniestuk stelt de klinische relevantie in vraag van de geneesmiddelen die worden aangeraden in de behandeling van benigne prostaathypertrofie. De meeste geneesmiddelen werden geëvalueerd aan de hand van de International Prostate Symptom Score (IPSS). Een 20 jaar oude studie stelde vast dat een daling van 3 punten op deze schaal gelijk stond aan een door de patiënt ervaren ‘lichte’ verbetering, wat sindsdien in de literatuur wordt beschouwd als een klinisch relevant effect. De auteurs van het opiniestuk bekeken 28 placebogecontroleerde studies met geneesmiddelen tegen benigne prostaathypertrofie en stelden vast dat in slechts vier studies een verschil met placebo van 3 punten of meer werd gevonden. Aangezien bijna alle gepubliceerde RCT’s de gemiddelde scores van de gehele studie-arm rapporteren, zullen er zeker deelnemers zijn die meer voordeel ervaren met actieve medicatie. Anderzijds halen ook heel wat patiënten geen enkel voordeel. De auteurs besluiten dat er bij meeste geneesmiddelen die bestudeerd werden voor benigne prostaathypertrofie geen klinisch relevant verschil met placebo is aangetoond en dat er 1 hoogstens een minder dan ‘lichte verbetering’ kan worden vastgesteld.
Medicamenteuze behandeling De Folia Pharmacotherapeutica van oktober 2014 bespreekt een nieuwe associatie van solifenacine 6mg (een anticholinergicum) en tamsulosine 0,4 mg (een alfa1-blokker) (Vesomni®) voorgesteld voor de behandeling van irritatieve symptomen en obstructieve symptomen van benigne prostaathypertrofie bij onvoldoende antwoord op een alfa1-blokker in monotherapie. In een kortdurende (12 weken) gecontroleerde gerandomiseerde studie was de associatie solifenacine + tamsulosine op het geheel van de symptomen van prostatisme niet doeltreffender dan tamsulosine alleen; de associatie leidde wel tot een lichte klinische verbetering van de irritatieve symptomen (pollakisurie, nycturie, aandrang, urge-incontinentie). De contra-indicaties, ongewenste effecten en interacties zijn deze van de verschillende bestanddelen, onder andere anticholinerge ongewenste effecten. Rekening houdend met deze gegevens en het feit dat een dergelijke vaste associatie geen aanpassing van de posologie toelaat, meent het BCFI dat de plaats van deze vaste associatie beperkt is.2 NICE publiceerde een advies over het gebruik van fosfodiësterase type 5-inhibitoren bij lagere urinaire tractus symptomen (LUTS):, NICE raadt fosfodiësterase type 5-inhibitoren af als behandeling bij mannen die louter LUTS vertonen. Het niveau van bewijskracht in verband met de werkzaamheid van deze middelen werd immers als laag tot zeer laag beoordeeld. 3 Referenties 1. 2. 3.
Blanker MH, Deventer KR, Bijl D. Measuring symptomatic relief in men with lower urinary tract symptoms. BMJ 2014;349:g6664. DOI: 10.1136/bmj.g6664. BCFI. Recente informatie september 2014. Folia Pharmacotherapeutica 2014;41:76-7. NICE. Lower urinary tract symptoms in men: assessment and management. NICE clinical guideline 97 2015.
12
Dementie Zoekdatum tot 15 september 2015
Epidemiologie De resultaten van een Canadese case-control studie bij ca. 1.800 ouderen suggereren dat langdurig gebruik (drie maanden of langer) van benzodiazepines een risicofactor is voor het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Een oorzakelijk verband kan in dit type studie echter niet vastgesteld worden: benzodiazepines worden immers vaak voorgeschreven bij insomnia en angst, klachten die een voorbode kunnen zijn van een dementieel syndrooma, 1, 2. De auteurs hebben ook de link met het gebruik van andere psychofarmaca dan benzodiazepines niet onderzocht, nodig om na te gaan of de vastgestelde associatie specifiek is voor benzodiazepines3. In elk geval hebben benzodiazepines een nadelig effect op het geheugen, en bij ouderen moet de nodige voorzichtigheid aan de dag gelegd worden, met een zorgvuldige 4 afweging van de voor- en nadelen . a.
Ouderen (>66 jaar, n=1.796) die voor het eerst gediagnosticeerd werden met de ziekte van Alzheimer na een follow-up periode van tenminste 6 jaar, werden vergeleken met een controlegroep (n=7.184) gematcht voor leeftijd, geslacht en opvolgingsduur. De inname van benzodiazepines moest tenminste vijf jaar eerder opgestart zijn, om de kans op een inverse causale associatie te verminderen. Er werd rekening gehouden met de cumulatieve dagelijkse dosis en halfwaardetijd in de analyse. De ‘adjusted odds’ ratio’ waarbij onder meer gecorrigeerd werd voor de aanwezigheid van angst, depressie, en insomnia, bedroeg 1,43 (95%-BI 1,28 tot 1,60). Een hogere cumulatieve dosis en een langere halfwaardetijd gingen gepaard met een hogere odds’ ratio. Er was geen informatie over socio-economische status of gebruik van andere psychofarmaca in deze studie.
Niet-medicamenteuze behandeling Een nieuwe Cochrane Review includeert 13 RCT’s met in totaal 9615 patiënten over geïndividualiseerde planning en coördinatie van de zorg in de thuissituatie (‘case management’)a, 5. Enkele van de geïncludeerde RCT’s werden reeds besproken in de Transparantiefiche. Men besluit dat er enig bewijs is dat case management kan zorgen voor een vermindering van definitieve institutionalisering op middellange termijn. Er is geen invloed op mortaliteit en ziekenhuisopnames, en evenmin op depressie, functionele capaciteiten en cognitieve functies van de patiënt. De impact op het welzijn van de mantelzorger is niet eenduidig. Meer studies zijn nodig om te achterhalen welke aspecten van case management geassocieerd zijn met een verbetering van de eindpunten. 5 a.
Deze systematische review verzamelde 13 RCT’s met in totaal 9615 deelnemers. Case management werd vergeleken met “usual care”. De case managementinterventies in de RCT’s waren niet allemaal gelijk. Een meta-analyse van 6 RCT’s bij in totaal 5741 deelnemers, stelde vast dat het aantal dementerenden dat geïnstitutionaliseerd was na 6 maanden , lager was met case-management dan met gebruikelijke zorg (niet gewogen absoluut risico AR 9,5% vs 11,4%, Odds Ratio OR 0,82; 95%-BI 0,69 tot 0,98). Een meta-analyse van 9 RCT’s (n= 5990), vond geen verschil in het aantal dementerenden dat geïnstitutionaliseerd werd op 12 maanden, in vergelijking met gebruikelijke zorg (niet gewogen AR 19,0% vs 19,8%) OR 0,95; 95%-BI 0,83 tot 1,08). Wanneer men echter een meta-analyse maakt van de RCT’s (N=5, n=464) waarin case-management specifiek gericht was op het uitstellen van institutionalisering bleek case management wel de institutionalisering te
13
verminderen op 12 maanden (absoluut risico van opname AR 5,5% met case-management vs 16,7% zonder; OR 0,29; 95%-BI 0,15 tot 0,55). Institutionalisering na 18 maanden bleek lager met case management dan met gebruikelijke zorg (4 RCT’s, waarvan 3 met als doel uitstel van institutionalisering, n= 363, AR 3,2% vs 12,4%, OR 0,25; 95% BI 0,10 tot 0,61). Na 24 maanden was het verschil niet statistisch significant (2 RCT’s, n=201, niet gewogen AR 22,6% vs 22,1%, OR 1,03; 95%-BI 0,52 tot 2,03). 1 RCT (n=101) rapporteerde de tijd tot institutionalisering bij dementerenden met veel comorbiditeit. Na 12 maanden was er geen statistisch significant verschil tussen de interventie- en de controlegroep (Hazard ratio HR 0,66; 95%-BI 0,38 tot 1,14). Het aantal ziekenhuisopnames (5 RCT’s, 585 deelnemers) en de mortaliteit (8 RCT’s, 6112 deelnemers) verschilde na 12 maanden niet tussen de interventie- en de controlegroep (berekend absoluut risico 8% in beide groepen). De levenskwaliteit van de dementerenden was na 12 maanden niet verschillend tussen interventie- en controlegroep (3 RCT’s, 511 deelnemers). Ook op de eindpunten depressie, functionele capaciteiten en cognitie was er geen statistisch significant verschil. Het effect van case management op gedragsstoornissen was niet eenduidig (geen statistisch significant verschil op 4, 6, 12 maanden, voordeel op 18 maanden in 2 RCT’s). De levenskwaliteit van de mantelzorgers (5 RCT’s, 681 deelnemers) was enkel op het tijdspunt van 12 maanden statistisch significant verbeterd in vergelijking met de controlegroep, maar het effect was beperkt (gestandaardiseerd gemiddeld verschil 0,21; 95%-BI 0,06 tot 0,37). Er was sprake van sterke heterogeniteit. Interventies die gericht waren op ‘empowerment’ van de mantelzorger zouden mogelijk verantwoordelijk zijn voor dit positieve resultaat. De zorglast van de mantelzorger (‘carer burden’) (7 RCT’s, 3772 deelnemers) was na 12 maanden niet statistisch significant verschillend van de controlegroep.
Een Cochrane Review over het effect van fysieke oefentherapie bij patiënten met dementie heeft na een nieuwe update zijn conclusies gewijzigda, 6. In tegenstelling tot de vorige versie wordt met oefentherapie geen statistisch significant effect op de cognitie waargenomen. Een verbetering van de ADL-functies wordt wel nog waargenomen. Voor beide eindpunten is sprake van grote heterogeniteit tussen studies, waardoor de resultaten voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden. Er wordt geen invloed op neuropsychiatrische symptomen of depressie geobserveerd. Het effect op mortaliteit en levenskwaliteit van de dementerende patiënt kon niet worden beoordeeld. Er is beperkt bewijs dat oefentherapie bij de demente persoon de belasting op de mantelzorger vermindert. De impact op de levenskwaliteit en mortaliteit van de mantelzorger kon niet worden beoordeeld. Er werden geen ongewenste effecten geobserveerda, 6. Er is duidelijk nood aan goed opgezette studies om meer zekerheid over het effect van oefentherapie te bekomen en om te achterhalen welk type oefentherapie nuttig kan zijn bij verschillende vormen van dementie. a.
Deze systematische review includeerde 17 RCT’s met in totaal 1067 patiënten met verschillende soorten dementie en verschillende oefenprogramma’s. Een meta-analyse van 9 studies met in totaal 409 deelnemers kon geen voordeel aantonen op cognitie (gestandaardiseerd gemiddeld verschil, SMD 0,43; 95%-BI -0,05 tot 0,92) in vergelijking met usual care of een andere activiteit. Er was grote heterogeniteit tussen de studies, die niet verklaard kon worden. Een meta-analyse van 6 RCT’s met in totaal 289 deelnemers stelde een significant effect van oefentherapie vast op de ADL-functie (SMD 0,68; 95%-BI 0,08 tot 1,27) in vergelijking met de controlegroep. Ook in deze meta-analyse was de heterogeniteit groot. Een voordeel op gebied van neuropsychiatrische symptomen of depressie kon niet aangetoond worden. Er waren onvoldoende gegevens om het effect op levenskwaliteit en mortaliteit te beoordelen. Het effect van oefentherapie bij de demente persoon op de belasting van zijn verzorger werd onderzocht in 1 RCT met 40 patiënten. In vergelijking met usual care stelde men een statistisch significante verbetering vast (MD= -15,30; 95%-BI -24,73 tot -5,87 volgens de Zarit Burden Interview Scale,).
14
Medicamenteuze behandeling Een recente update van een Cochrane review bespreekt de werkzaamheid en ongewenste effecten van rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer a, 7. In vergelijking met placebo resulteert een dagelijkse dosis van 6 tot 12 mg oraal of 9,5 mg transdermaal gedurende 6 maanden in een verbetering van het cognitieve functioneren, van het dagelijkse functioneren en van de globale inschatting van de evolutie volgens de behandelende arts. De verschillen zijn echter klein en de klinische relevantie is niet altijd duidelijk. Er werd geen statistisch significant effect vastgesteld op gedragsveranderingen of op de belasting van de verzorgers. De betrouwbaarheid van de studieresultaten wordt beïnvloed door de soms grote studie-uitval, die met rivastigmine hoger was dan met placebo. Ongewenste effecten zijn met rivastigmine frequenter dan met placebo. In 1 rechtstreeks vergelijkende studie, die reeds werd besproken in de Transparantiefiche-update van 2009 zijn bepaalde ongewenste effecten (o.a. nausea en braken) minder frequent met de transdermale a, 7 vorm dan met de orale vorm. . a.
Deze Cochrane review vindt 13 dubbelblinde RCT’s bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, met een follow-up van 12 tot 52 weken. De focus lag op studies met een orale dosis van rivastigmine 6 tot 12 mg/d of een transdermale dosis 9,5 mg omdat dit correspondeert met de aanbevolen dosis in de praktijk. De RCT’s in de meta-analyses werden geanalyseerd via het Intention-to-treat principe (last observation carried forward/LOCF). Sensitiviteitsanalyses werden uitgevoerd om verschillende methodes in het omgaan met missing data te vergelijken. Een meta-analyse van 6 RCT’s met in totaal 3232 deelnemers met lichte tot matig ernstige ziekte van Alzheimer onderzocht het effect van rivastigmine 6 tot 12 mg oraal of 9,5 mg transdermaal versus placebo na 26 weken behandeling. Het cognitieve functioneren was beter met rivastigmine in deze dosis in vergelijking met placebo, met een scoreverschil op de ADAS-cog van -1,79 punten (95%-BI -2,21 tot -1,37; score van 0 tot 70). Ook het dagelijks functioneren was beter met rivastigmine (gestandaardiseerd gemiddeld verschil SMD 0,20; 95%-BI 0,13 tot 0,27, wat overeenkomt met een klein verschil) na 26 weken. Volgens de klinische indruk van de arts waren er met rivastigmine minder patiënten globaal achteruit gegaan of niet verbeterd, in vergelijking met placebo (7 RCT’s, n=3338; OR=2,16; 95%-BI 0,58 tot 0,80). 3 RCT’s met in totaal 1529 deelnemers stelden na 26 weken geen effect vast van rivastigmine 6 tot 12 mg oraal of 9,5 mg transdermaal op gedragsveranderingen (SMD -0,04; 95%-BI -0,14 tot 0,06 in vergelijking met placebo. 1 RCT bekeek de impact op de verzorger met de Neuropsychiatric Inventory-Caregiver Distress (NPI-D) bij 529 deelnemers en vond geen verschil tussen rivastigmine 9,5 mg/d transdermaal en placebo na 24 weken. Meer deelnemers die rivastigmine namen verlieten de studie in vergelijking met deelnemers die placebo namen (26% vs 15%, OR 2,01; 95%-BI 1,71 tot 2,37; 7 RCT’s; n=3569) bij uitval nam men de laatste meting als resultaat (last observation carried forwards analyse) hoeveel dit de resultaten (positief) beïnvloedt is onduidelijk. Het gebruik van rivastigmine verhoogde de kans om een ongewenst effect te ervaren in vergelijking met placebo (87% versus 76%, OR= 2,16; 95%BI 1,82 tot 2,57; 3 RCT’s, n=3587). 1 RCT vergeleek rivastigmine 9,5 mg/d transdermaal met 6 tot 12 mg/d oraal bij 591 deelnemers en vond geen verschil in werkzaamheid. Wel hadden minder deelnemers met de transdermale vorm last van ongewenst effecten in vergelijking met de orale vorm (OR 0,59; 95%-BI 0,43 tot 0,82). De studie-uitval omwille van ongewenste effecten was niet statistisch significant verschillend. De algemene uitval in deze studie bedroeg 21%, wat de betrouwbaarheid van de resultaten enigszins vermindert. Studies met een orale dosis van 1-4 mg/d of een transdermale dosis van 4,6mg/d konden op geen enkele eindpunt een werkzaam effect aantonen in vergelijking met placebo. Ongewenste effecten waren echter wel frequenter dan met placebo.
In een eerdere update van de Transparantiefiche bespraken we de gunstige resultaten van een kleine studie met het oude antihistaminicum dimebon (de generische naam is nu officieel 15
latrepirdine) bij de ziekte van Alzheimer en van 2 grotere fase III-studies deze gunstige resultaten niet konden bevestigen. Een nieuwe Cochrane review bestudeert nu de werkzaamheid en veiligheid van latrepirdine bij de ziekte van Alzheimer in 7 RCT’s met in totaal 1697 deelnemers en besluit dat er geen aantoonbaar effect is op cognitie en dagelijkse activiteiten in vergelijking met placebo. Latrepirdine is niet beschikbaar op de Belgische markt. Door de negatieve resultaten in de 2 grote fase-III studies zal dit waarschijnlijk ook niet gecommercialiseerd worden. a.
7 RCT’s met in totaal 1697 deelnemers werd gevonden, maar van slechts 6 RCT’s waren (soms beperkte) gegevens beschikbaar. In 5 van de 7 RCT’s was er sprake van selectieve rapportering, zowel op gebied van werkzaamheid als ongewenste effecten. De Cochrane auteurs slaagden er niet in om verdere resultaten te bekomen bij de oorspronkelijke auteurs van deze studies. Dit werpt een grote onzekerheid op de resultaten. In 3 RCT’s met in totaal 1243 patiënten met milde tot matige Alzheimer dementie zag men bij gebruik van latrepirdine 60 mg/d (een cholinesterase inhibitor met ook N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist eigenschappen zoals memantine) in vergelijking met placebo geen statistisch significante verandering in cognitie (ADAS-Cog MD= -1,49; 95%-BI -3,47 tot 0,43); MMSE vergelijkbaar) en dagelijkse activiteiten (ADCS-ADL MD 1,00; 95%-BI -1,15 tot 3,15) na 26 tot 52 weken. Er was wel een statistisch significant maar klinisch niet relevant voordeel van latrepirdine op gedrag (NPI MD =-1,77; 95%-BI -3,09 tot -0,45; een verschil 4 punten wordt beschouwd als klinisch relevant). Men zag een grote heterogeniteit tussen deze studies. In 1 RCT met 183 patiënten met milde tot matige Alzheimer dementie was de klinische globale inschatting van verandering (door de arts, met input van de verzorgende) beter met latrepirdine dan met placebo na 26 weken (CIBIC-Plus MD -0,60; 95%-BI -0,89 tot -0,31) en na 52 weken. In 4 RCT’s met in totaal 1034 deelnemers en een follow-up van 4 tot 30 weken zag men geen verschil in ongewenste effecten tussen latrepirdine en placebo. Ook het aantal ernstige ongewenste effecten was niet significant verschillend. De uitval in deze studies bedroeg 12 % met latrepirdine versus 11% met placebo. De betrouwbaarheid van deze Cochrane Review is laag volgens de auteurs door een hoge mate van selectieve rapportering in de originele RCT’s, door heterogeniteit tussen de studies en door de a, 8 brede betrouwbaarheidsintervallen van de resultaten .
Niet-medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie De vorige update van de transparantiefiche rapporteerde reeds dat psychosociale interventies kunnen zorgen voor een daling van het antipsychoticagebruik bij dementerenden in woonzorgcentra. Een nieuwe systematische review van 33 RCT’s besluit dat een aantal niet-medicamenteuze interventies agitatie bij personen met dementie doen verminderen. a, 9. Vooral opleiding van het verzorgend personeel in verzorgingsinstellingen verminderen agitatie bij dementerenden tijdens en tot minstens zes maanden na de interventie; het gaat over personcentred care en communicatievaardigheden en dementia care mapping (DCM). Groepsactiviteiten, muziektherapie en sensorische interventie (zoals snoezeltherapie) verminderen agitatie zolang deze activiteiten plaatsvinden. Een positief resultaat is enkel aangetoond in woonzorgcentra en het effect is meestal beperkt. Er is weinig informatie over een effect op langere termijn. Een gedragstherapeutische interventie bij mantelzorgers in de thuissituatie heeft geen invloed op ernstige agitatie bij de dementerende. Zoals reeds vermeld in de vorige update van de transparantiefiche heeft aromatherapie geen (eenduidig) effect op agitatie. Lichttherapie heeft evenmin een positieve invloed op agitatie en kan de agitatie soms verergeren. Meer studies in verband met niet-medicamenteuze interventies zijn nodig en er dient bekeken te worden hoe deze kennis kan ingepast worden in de Belgische zorgcontext.9-11
16
a.
Deze systematische review includeerde 33 RCT’s die een of andere vorm van nietmedicamenteuze interventie voor agitatie bij dementie onderzochten. Meta-analyses konden bijna niet uitgevoerd worden wegens de heterogeniteit van de gegevens. De meeste studies gebruikten de CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory) als meetinstrument, maar ook andere meetinstrumenten werden gebruikt. Het opleiden van verzorgend personeel in person-centred care, communicatievaardigheden en dementia care mapping (DCM) hebben als doel om het perspectief en het oordeel van de zorgverleners over dementerenden te veranderen en hun communicatie met de dementerende te verbeteren. Al deze interventies omvatten ook supervisie tijdens en na de implementatie. In 1 RCT bij 180 dementerenden met ernstige agitatie leidde een opleiding van het verzorgend personeel in person-centred care, tot een vermindering van ernstige agitatie gedurende de interventie (gestandaardiseerde effectgrootte -1,8; 95%-BI -1,9 tot -1,6) en 8 weken later (gestandaardiseerde effectgrootte -2,2; 95%-BI -1,4 tot -2,0) in vergelijking met “usual care” . In 2 RCT’s bij dementerenden met symptomatische agitatie (in totaal 171 deelnemers) leidde een opleiding van de verzorger rond communicatie en person-centred care tot een vermindering van de agitatie tijdens de interventie in vergelijking met een controlegroep. Na 3 tot 6 maanden was er nog een vermindering op bepaalde agitatie-eindpunten, maar niet op alle. In een RCT bij 306 dementerenden zonder ernstige agitatie zag men een verbetering tijdens de 8 weken person-centred care training (gestandaardiseerde effectgrootte -0,32; 95%-BI -0,48 tot 0,16) en 20 weken later (-0,3 95%-BI -0,5 tot -0,2). In een RCT van 191 dementerenden met ernstige agitatie werd dementia care mapping geëvalueerd. De onderzoekers brachten het gedrag en beïnvloedende factoren van de dementerenden in kaart, legden de resultaten uit aan het verzorgend personeel en ondersteunden de implementatie van voorgestelde veranderingen. Ernstige agitatie verminderde tijdens de interventie en 4 maanden nadien in vergelijking met gebruikelijke zorg (gestandaardiseerde effectgrootte op korte termijn -1,4; 95%-BI -1,5 tot -1,3, na 20 weken -1,5; 95%-BI -1,6 tot -1,3). In 2 RCT’s met in totaal 237 dementerenden bleken opleidingsprogramma’s voor verzorgend personeel zonder verdere supervisie niet werkzaam om agitatie te verbeteren in vergelijking met gebruikelijke zorg. Vijf RCT’s ( in totaal 510 dementerenden) bestudeerden groepsactiviteiten in een woonzorgsetting. Zolang de activiteiten werden georganiseerd zag men een daling van de gemiddelde agitatieniveaus en een vermindering van de symptomen van agitatie in vergelijking met een controlegroep. 1 van deze RCT’s mat de impact 1 week en 4 weken na het stoppen van de interventie en vond geen effect meer. 3 RCT’s (in totaal 206 dementerenden) bestudeerden muziektherapie volgens een bepaald protocol. Muziektherapie in vergelijking met usual care verbeterde agitatie in 1 RCT (gestandaardiseerde effectgrootte -0,6; 95%-BI -0,9 tot -0,4) en was randsignificant beter in een tweede RCT. 1 maand na de therapie bleek in 1 RCT het effect nog aanwezig. De derde RCT vergeleek muziektherapie met een leesgroep en stelde een significante verbetering van de agitatie vast met muziektherapie (gestandaardiseerde effectgrootte -0,9; 95%-BI -1,2 tot -0,6). Verschillende vormen van sensorische interventie werden vergeleken met gebruikelijke zorg of een placebo-interventie. Acupressuursessies gedurende 4 weken verbeterde de agitatie in vergelijking met fysieke aanwezigheid in 1 RCT bij 133 dementerenden met matige agitatie. Snoezeltherapie gedurende 18 maanden vermindert agressie bij 125 dementerenden in 1 RCT. In 3 RCT’s die therapeutische aanraking bestudeerden bij in totaal 175 dementerenden met matige agitatie kon geen werkzaam effect vastgesteld worden in vergelijking met een placeboaanraking of gebruikelijke zorg. Aromatherapie werd bestudeerd in 2 RCT’s met in totaal 166 deelnemers. In een geblindeerde studie zag men geen onmiddellijk of langetermijneffect in vergelijking met placebotherapie, in de andere, niet-geblindeerde studie zag men wel een verbetering van de agitatie in vergelijking met placebotherapie.
17
3 RCT’s in verzorgingsinstellingen bestudeerden het effect van lichttherapie op agitatie bij in totaal 210 dementerenden. In 2 van de 3 RCT’s zag men een negatief effect met een verergering van (bepaalde vormen van) agitatie. Het opleiden van verzorgers in de thuissituatie in gedragsmanagement of cognitieve gedragstherapie werd bestudeerd in 4 RCT’s bij in totaal 294 dementerenden met matige tot ernstige agitatieproblemen. In vergelijking met een controlegroep was er geen effect op agitatie bij de dementerende. Er waren onvoldoende gegevens om het effect van oefentherapie te beoordelen. Er werd slechts 1 RCT van voldoende grootte gevonden, die geen invloed van oefentherapie op agitatie kon vaststellen.
Een nieuwe Cochrane Review besluit dat psychologische behandelingen de symptomen van depressie bij demente patiënten kunnen verminderen. De winst is echter klein en mogelijk niet klinisch relevant. De impact op angstklachten is minder eenduidig. De resultaten dienen met omzichtigheid geïnterpreteerd te worden aangezien de geïncludeerde studies methodologische beperkingen vertoonden en de toegepaste behandelingen heterogeen waren.12, 13 a.
Deze Cochrane Review vond 6 RCT’s die verschillende vormen van psychotherapie (cognitieve gedragstherapie, counseling, interpersoonlijke therapie) bestudeerden voor de reductie van angst en depressie bij personen met dementie. In 2 studies was de psychotherapie deel van een multimodale aanpak. De kwaliteit van de geïncludeerde studies was wisselend. In een meta-analyse van 6 RCT’s met in totaal 439 deelnemers leidde psychologische behandeling tot een daling van depressieve symptomen in vergelijking met standaardzorg of een placebointerventie (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) -0,22; 95%-BI -0,43 tot -0,03). Angstsymptomen gemeten door de clinicus (Rating of Anxiety in Dementia – RAID) waren statistisch significant gedaald in de interventiegroep tegenover de controlegroep (2 RCT’s met in totaal 65 deelnemers; gemiddeld verschil MD= -4,57; 95%-BI -7,81 tot -1,3). Daarentegen was er geen statistisch significant effect op zelfgerapporteerde angst (2 RCT’s met in totaal 65 deelnemers, SMD= 0,05; 95%-BI -0,44 tot 0,54) en angst geobserveerd door de mantelzorger (1 RCT met 26 deelnemers MD -2,4; 95%-BI -4,96 tot 0,16). De impact op levenskwaliteit, ADL, algemene psychiatrische symptomen en cognitie is onduidelijk door gebrek aan voldoende gegevens.
Medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie De Franse Hoge Gezondheidsraad (Haute Autorité de Santé – Commission de la transparence) heeft geoordeeld dat het gebruik van risperidon in de behandeling van gedragsproblemen bij dementie in Frankrijk niet terugbetaald zal worden, omwille van een nadelige risicobatenverhouding. De beslissing berust op de beperkte werkzaamheid bij agressief gedrag, de ongewenste effecten, het feit dat antipsychotica afgeraden worden bij de ziekte van Alzheimer, de moeilijkheid om de behandelingsduur kort te houden en het belang van nietmedicamenteuze maatregelen. Het gebruik van risperidon bij gedragsproblemen bij demente patiënten is volgens de HAS enkel te verantwoorden in geval van ernstige psychotische klachten die niet onder controle te brengen zijn met niet-medicamenteuze maatregelen of in een urgente situatie. In deze specifieke indicatie is deze aanpak echter weinig bestudeerd. Risperidon is het enige antipsychoticum dat de kortdurende behandeling van agressie bij de ziekte van Alzheimer 14 als specifieke indicatie heeft .
Ongewenste effecten Bij het voorschrijven van cholinesterase-inhibitoren moet men zich bewust zijn van het feit dat gewichtsverlies hiermee frequenter voorkomt dan met andere geneesmiddelen. De ‘number 18
needed to harm’ (NNH) om 5 kg te verliezen bedroeg 21 in een retrospectief cohortonderzoek 16 .
15,
Een verhoogd risico van overlijden bij gebruik van antipsychotica bij oudere dementerenden werd reeds eerder gerapporteerd. In een nieuwe retrospectieve observationele studie a, 17 waren er binnen de 180 dagen na het opstarten van haloperidol 3,8% meer overlijdens dan wanneer niet gestart wordt met medicatie. Dit komt overeen met een number needed to harm (NNH) van 26. Met risperidon bedroeg, in vergelijking met het niet starten van een geneesmiddel, de risicoverhoging van overlijden binnen de 180 dagen 3,7% (NNH 27), met olanzapine was dit 2,5% (NNH 40) en met quetiapine 2,0% (NNH 50), Quetiapine lijkt dus mogelijk geassocieerd met een lager risico dan andere atypische antipsychotica, maar is waarschijnlijk minder werkzaam bij agitatie en psychose18. In verband met de atypische antipsychotica blijkt een hogere dosis geassocieerd aan een hoger mortaliteitsrisico. Hoewel in de analyses werd gecorrigeerd voor een groot aantal verstorende factoren (confounders, onder meer co-morbiditeit en delirium op het moment van starten van het antipsychoticum), kan men uit een observationele studie niet besluiten tot een oorzakelijk verband, noch over een grotere veiligheid van bepaalde producten17, 18. Studies die de producten rechtstreeks vergelijken zijn noodzakelijk. a.
Dit retrospectieve cohortonderzoek werd uitgevoerd op de databank van de Veterans Health Administration in de Verenigde Staten van 1998 tot 2009. Van de 46.008 veteranen met dementie ≥ 65 jaar, die gestart waren met een antipsychoticum, antidepressivum (niet tricyclisch of MAO-inhibitor) of valproaat konden 45.393 gematcht worden met gelijkende patiënten die geen medicatie gestart waren. De berekeningen werden gecorrigeerd voor demografische factoren, psychiatrische comorbiditeit en lichamelijke comorbiditeit. In vergelijking met de gematchte controlegroep, steeg het risico van overlijden binnen de 180 dagen met 3,8% (95%-BI 1,0% tot 6,6%) bij de personen die haloperidol gestart waren. Dit correspondeert met een number needed to harm NNH van 26 (95%-BI 15 tot 99). Bij de haloperidolgebruikers in de studie was er sprake van meer comorbiditeit, institutionalisering en delirium, dan bij de niet-gebruikers. Hiervoor werd gecorrigeerd in de analyses. Het risico van overlijden met risperidon nam toe met 3,7% (95%-BI 2,2% tot 5,3%), NNH 27 (95%-BI 19 tot 46). Met olanzapine was de risicoverhoging 2,5% (95%-BI 0,3% tot 4,7%) met een NNH van 40 (95%-BI 21 tot 213) en met quetiapine was dit 2,0% (95%-BI 0,7% tot 3,3%) met een NNH van 50 (95%-BI 30 tot 150). Wanneer men de gemiddelde dagdosis van de atypische antipsychotica indeelt volgens haloperidol-equivalente dosis (laag <1,5, medium 1,5 tot 3,0, hoog ≥3) stelt men vast dat de atypische antipsychotica als groep (olanzapine, quetiapine, risperidon) een dosis-responsrelatie vertonen: de mortaliteit was 3,5% groter (95%-BI 0,5% tot 6,5%) met hoge dosis dan met lage dosis. In secundaire analyses werd het gebruik van atypsiche antipsychotica onderling vergeleken, gecorrigeerd voor dosis. Deze onrechtstreekse vergelijkingen suggereren een mogelijk lager risico van overlijden bij quetiapinegebruikers in vergelijking met risperidongebruikers. De vergelijkingen tussen het gebruik van quetiapine en olanzapine waren niet eenduidig. In geen van bovenstaande analyses waren gegevens beschikbaar over de ernst van de dementie en de ernst van eventuele gedragsproblemen of psychiatrische symptomen. Ook andere prognostisch belangrijke factoren kunnen verschillen tussen de groepen. Er kan dus geenszins worden besloten tot een causaal verband. Ook is het helemaal niet duidelijk of een bepaald antipsychoticum veiliger zou zijn dan de andere. Het starten van antidepressiva was geassocieerd met een verhoging van de mortaliteit met 0,6% (95%-BI 0,3% tot 0,9%), NNH = 166 (95%-BI 107 tot 362). Het starten van valproaat was niet geassocieerd met een statistisch significante verhoging van de 17 mortaliteit, maar het betrouwbaarheidsinterval was breed (4,1%; 95%-BI -1,0% tot 9,2%) .
19
Een groot Deens case-controle onderzoek vond een associatie tussen het recent opstarten van a, 19 antipsychotica en een verhoogd risico van hartstilstand buiten het ziekenhuis (OR 1,53) . Dit verhoogde risico zag men bij de groep van de klassieke antipsychotica (OR 1,66), maar niet bij de groep van de atypische antipsychotica. Op niveau van het individuele geneesmiddel waren twee klassieke antipsychotica, haloperidol (OR 2,43) en levomepromazine (OR 2,05) geassocieerd met plotse hartdood, evenals het atypische antipsychoticum quetiapine (OR 3,64). Deze associaties bleven overeind in sensitiviteitsonderzoek (waarbij de invloed van gebruiksduur, kanker, middelenmisbruik, suicide… werd onderzocht). Het aantal overlijdens was te laag om een eventuele invloed van de dosis te kunnen aantonen. Er zijn geen gegevens over de oorzaak van de hartstilstand (vb. aritmie eventueel via verlenging van het QT interval), noch over de reden van het antipsychoticagebruik. Het is dus niet duidelijk of deze correlatie ook aanwezig is bij dementerenden met agitatie die eerder lage doses gebruiken19, 20. a.
Het Deense Cardiac Arrest Register identificeerde van 2001 tot 2010 2205 patiënten die antipsychotica namen op het moment van hun hartstilstand buiten het ziekenhuis (out-of-hospital cardiac arrest: OHCA). Het betrof de klassieke antipsychotica flupentixol, haloperidol, zuclopenthixol, levomepromazine, prochlorperazine, perphenazine, en chlorprothixen en de atypische neuroleptica olanzapine, quetiapine, risperidon en clozapine. De mediane leeftijd van de deelnemers was 66 jaar. 47% van de deelnemers had een diagnose van een psychiatrische ziekte. Via case-time control analyses werd de associatie berekend tussen het recent opstarten van antipsychotica (binnen de 30 dagen vóór het event) en OHCA, in vergelijking met het niet gebruiken van antipsychotica. Het gebruik van een antipsychoticum was geassocieerd met OHCA (Odds Ratio OR 1,53; 95%-BI 1,23 tot 1,89). Het gebruik van klassieke antipsychotica gegroepeerd was geassocieerd met OHCA (OR 1,66; 95%-BI 1,27 tot 2,17). De associatie tussen atypische antipsychotica gegroepeerd en OHCA wat niet statistisch significant (OR 1,29; 95%-BI 0,90 tot 1,85). Bij analyse van de individuele geneesmiddelen, vond men een statistisch significante correlatie tussen OHCA en haloperidol (OR 2,43; 95%-BI 1,20 tot 4,93) en levomepromazine (OR 2,05; 95%-BI 1,18 tot 3,56) en ook quetiapinegebruik was geassocieerd met een verhoogd risico van OHCA (OR 3,64; 95%-BI 1,59 tot 8,30). Wanneer men enkel de deelnemers bekijkt zonder ziekenhuisopname in de 60 dagen vóór het overlijden, was er nog steeds een positieve correlatie tussen OHCA en quetiapine, maar niet met levomepromazine (OR 1,43; 95%-BI 0,75 tot 2,75) en haloperidol (OR 1,92; 95%-BI 0,69 tot 5,39). Deze studie had onvoldoende power om een dosis-respons relatie te evalueren, dementerenden 19 met agitatie gebruiken eerder lage doses .
Een grote Canadese cohortstudie stelde vast dat het opstarten van een atypisch antipsychoticum bij ouderen gepaard ging met een hoger risico van vallen en fracturen, waaronder heupfracturen, zowel bij thuiswonend als bij ouderen in residentiële zorga, 21. Een causaal verband kan niet aangetoond worden aangezien het een observationele studie betreft22. a.
In deze observationele studie werden bij 195.554 patiënten van 65 jaar of ouder het medicatiegebruik en de hospitalisatiegegevens geanalyseerd (gemiddelde leeftijd 81 jaar, 24% in residentiële zorg, 54% met dementie). Het gebruik van een atypisch antipsychoticum (quetiapine, risperidon, olanzapine) was binnen 90 dagen vanaf de opstart geassocieerd met een significant verhoogd risico van vallen (4,4% versus 2,9%; OR= 1,54; 95%-BI 1,47 tot 1,61) in vergelijking met geen gebruik. Het risico van fracturen in het algemeen was verhoogd (7% versus 5,5%, OR= 1,29; 95%-BI 1,24 tot 1,34) evenals het risico van heupfractuur (1,5% versus 0,9%, OR= 1,67; 95%-BI 1,53 tot 1,81). Er was geen verschil tussen de atypische antipsychotica onderling, noch werd er een dosis-effect waargenomen. Eveneens zag men geen verschil naargelang de woonsituatie (thuiswonend versus residentiële zorg).
20
Referenties 1. 2. 3.
4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
11.
12.
13. 14. 15. 16.
Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, et al. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer's disease: case-control study. BMJ 2014;349:g5205, September 9. DOI: 10.1136/bmj.g5205. Yaffe K, Boustani M. Benzodiazepines and risk of Alzheimer's disease. BMJ 2014;349:g5312, September 9. DOI: 10.1136/bmj.g5312. Rosenberg PB. Benzodiazepine exposure increases risk of Alzheimer's disease. Evid Based Med 2015;20:75, Apr. Comment on: Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, et al. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study. BMJ 2014;349:g5205, DOI: 10.1136/ebmed-2014-110117. Kmietowicz Z. Benzodiazepines may be linked to Alzheimer's disease, study finds. BMJ 2014;349:g5555. DOI: 10.1136/bmj.g5555. Reilly S, Miranda-Castillo C, Malouf R, et al. Case management approaches to home support for people with dementia. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD008345. DOI: 10.1002/14651858.CD008345.pub2. Forbes D, Forbes SC, Blake CM, et al. Exercise programs for people with dementia. Cochrane Database Syst Rev 2015;4:CD006489, Apr 15. DOI: 10.1002/14651858.CD006489.pub4. Birks JS, Grimley Evans J. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2015;4:CD001191, Apr 10. DOI: 10.1002/14651858.CD001191.pub3. Chau S, Herrmann N, Ruthirakuhan MT, et al. Latrepirdine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2015;4:CD009524. DOI: 10.1002/14651858.CD009524.pub2. Livingston G, Kelly L, Lewis-Holmes E, et al. Non-pharmacological interventions for agitation in dementia: systematic review of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2014;205:436-42, Dec. DOI: 10.1192/bjp.bp.113.141119. Passmore MJ. Management of dementia-related agitation: between the devil and the deep blue sea. Evid Based Ment Health 2015;18:29, Feb. Comment on: Livingston G, Kelly L, Lewis-Holmes E, et al. A systematic review of the clinical effectiveness and costeffectiveness of sensory, psychological and behavioural interventions for managing agitation in older adults with dementia. Health Technol Assess 2014;18:1–226, DOI: 10.1136/eb-2014-101931. Lim LS. Review: In patients with dementia who live in care homes, some nondrug interventions reduce agitation. ACP Journal Club 2015;162:3. Comment on: Livingston G, Kelly L, Lewis-Holmes E, et al. Non-pharmacological interventions for agitation in dementia: systematic review of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2014;205:436-42, Dec. DOI: 10.1192/bjp.bp.113.141119. Van Daele T. Psychologische behandelingen voor depressie en angst bij dementie zijn mogelijk effectief. Minerva 2014, 15/10/2014. Comment on: Orgeta V, Qazi A, Spector AE, Orrell M. Psychological treatments for depression and anxiety in dementia and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2014, Issue 1. Orgeta V, Qazi A, Spector AE, et al. Psychological treatments for depression and anxiety in dementia and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD009125. DOI: 10.1002/14651858.CD009125.pub2. Rédaction Prescrire. Rispéridone orale : SMR “insuffisant” dans une démence de type Alzheimer. La Revue Prescrire 2014;34:898, Décembre. Sheffrin M, Miao Y, Boscardin WJ, et al. Weight Loss Associated with Cholinesterase Inhibitors in Individuals with Dementia in a National Healthcare System. J Am Geriatr Soc 2015;63:1512-8, Aug. DOI: 10.1111/jgs.13511. Brett AS. How much weight loss is associated with cholinesterase inhibitors? NEJM J Watch 2015, September 1. Comment on: Sheffrin M, Miao Y, Boscardin WJ, et al. Weight Loss Associated with Cholinesterase Inhibitors in Individuals with Dementia in a
21
National Healthcare System. J Am Geriatr Soc 2015;63:1512-8, Aug. DOI: 10.1111/jgs.13511. Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, et al. Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm. JAMA Psychiatry 2015, Mar 18. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2014.3018. Dubovsky S. Mortality risks of specific antipsychotics in dementia. J Watch 2015;April 2. Comment on: Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, et al. Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm. JAMA Psychiatry 2015, Mar 18. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2014.3018. Weeke P, Jensen A, Folke F, et al. Antipsychotics and associated risk of out-of-hospital cardiac arrest. Clin Pharmacol Ther 2014;96:490-7, Oct. DOI: 10.1038/clpt.2014.139. Dubovsky S. Antipsychotic drugs and cardiac arrest in outpatients. NEJM Journal Watch 2014, September 16. Comment on: Weeke P, Jensen A, Folke F, et al. Antipsychotics and associated risk of out-of-hospital cardiac arrest. Clin Pharmacol Ther 2014;96:490-7, Oct. DOI: 10.1038/clpt.2014.139. Fraser LA, Liu K, Naylor KL, et al. Falls and fractures with atypical antipsychotic medication use: A population-based Cohort study. JAMA Intern Med 2015, Jan 12. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.6930. Schwenk TL. Atypical antipsychotic use is associated with risk for falls and fractures in elders. NEJM Journal Watch 2015, January 22. Comment on: Fraser LA, Liu K, Naylor KL, et al. Falls and fractures with atypical antipsychotic medication use: A population-based Cohort study. JAMA Intern Med 2015, Jan 12. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.6930.
17. 18.
19. 20.
21. 22.
Dermatomycose Zoekdatum tot 15 september 2015
Medicamenteuze behandeling Voor de preventie van recidieven van pityriasis versicolor wordt ketoconazol, seleniumsulfide of zinkpyrithion via lokale behandeling 1 tot 4 maal per maand aangeraden. Deze aanbevelingen zijn echter weinig onderbouwd1. Bij recidieven met uitgebreide letsels die niet reageren op lokale preventieve behandeling kan een profylactische orale behandeling overwogen worden met itraconazol 200 mg 2 keer per dag , 1 dag per maand a, 1, 2. a.
In 1 RCT werden 239 patiënten met pityriasis versicolor open label behandeld met itraconazol 200mg/d gedurende 7 dagen. 209 deelnemers die 4 weken na deze behandeling een mycologische genezing vertoonden, werden gerandomiseerd naar itraconazol 2x200 mg of placebo, 1 dag van de maand gedurende zes maanden. Na zes maanden zag men mycologische genezing bij 88% in de itraconazolgroep versus 57% in de placebogroep. Dit komt overeen met een number needed to treat (NNT) van 4. Ongewenste effecten werden gerapporteerd bij 16% van de deelnemers in de itraconazolgroep tegenover 14% in de placebogroep. Er traden geen ernstige ongewenste effecten op.
Referenties 1. 2.
Renati S, Cukras A, Bigby M. Pityriasis versicolor. BMJ 2015;350:h1394. DOI: 10.1136/bmj.h1394. Faergemann J, Gupta AK, Al Mofadi A, et al. Efficacy of itraconazole in the prophylactic treatment of pityriasis (tinea) versicolor. Arch Dermatol 2002;138:69-73, Jan.
22
Type 2-diabetes Zoekdatum tot 15 september 2015
Definitie Naast de nuchtere glykemie > 126 mg/dl en de glykemie > 200 mg/dl na glucose-inname, is de drempelwaarde voor HbA1c > 6,5 % nu ook één van de diagnosecriteria voor type 2-diabetes1,a. a. De drempelwaarde voor HbA1c > 6,5 % werd in de epidemiologische studies gedefinieerd in 2
verhouding tot het risico van complicaties (vooral diabetische retinopathie) . HbA1c-meting heeft volgende voordelen : minder fluctuaties dan de nuchtere glykemie (die kan variëren in functie van de stress-omstandigheden, in geval van infectie), de meting moet niet nuchter gebeuren, is eenvoudiger uit te voeren dan glucose-belasting, en stabiliteit van de afname bij 2 kamertemperatuur . Daarentegen is het aantal diabetici waarbij deze methode uitgevoerd werd, lager dan het aantal diabetici waarbij de nuchtere glykemie gemeten werd, zonder dat men weet of dit al dan niet gevolgen heeft in termen van preventie van diabetescomplicaties. Andere nadelen zijn onder andere een hogere kostprijs, een beperkte beschikbaarheid en een 2 verstoorde meting door bepaalde pathologieën (hemoglobinopathie, methemoglobinemie…) .
Epidemiologie 3
Een meta-analyse van prospectieve studies toont dat consumptie van suikerrijke dranken significant geassocieerd is aan de incidentie van type 2-diabetes (onafhankelijk van het feit of al dan niet obesitas aanwezig is). Regelmatig gebruik van gezoete dranken en fruitsappen lijkt eveneens verband te hebben met de incidentie van type 2-diabetes, maar deze resultaten zouden kunnen beïnvloed worden door bias.
Niet-medicamenteuze behandeling Bij recente diabetici is, bij gelijke calorie-inname, een mediterraan dieet (groenten, volle granen, 30 à 50 g olijfolie, beperking van roodvleesconsumptie en voorkeur geven aan vis en gevogelte) doeltreffender dan een vetarm dieet in het uitstellen van medicatiegebruik. Tijdens de follow-up van een RCT uitgevoerd in Italië had 77 % van de patiënten in de groep die een vetarm dieet volgde, na 4 jaar nood aan een hypoglykemiërend middel, ten opzichte van 44 % in de groep die een mediterraan dieet volgde (p<0,001)4. Bariatrische chirurgie lijkt doeltreffender dan (zelfs intensieve) hygiëno-diëtetische maatregelen op de glykemiecontrole, remissie van diabetes en nood aan medicatie. Twee a,b (kleine) studies met een follow-up op lange termijn gaan in deze richting . a.
5
In de eerste RCT werden 61 diabetici met obesitas in 3 groepen geïncludeerd : één groep kreeg een intensieve leefstijlinterventie met het doel gewichtsverlies te bekomen, één groep onderging een roux-en-Y gastric bypass, en de laatste groep kreeg een aanpasbare maagband via laparoscopie. Na 3 jaar konden de gegevens voor 52 patiënten geanalyseerd worden. Er was meer partiële en/of volledige remissie van diabetes en frequenter afschaffing van de medicamenteuze behandeling in de groep met gastric bypass dan in de groep met aanpasbare maagband (respectievelijk 40 % versus 29 % voor remissie en 65 % versus 33 % voor afschaffing van de behandeling). Bij geen enkel patiënt in de groep met intensieve leefstijlinterventie was er remissie (p=0,004 voor de vergelijking met chirurgie) of kon de medicamenteuze behandeling stoppen. Alle patiënten hadden gewichtsverlies maar niet in dezelfde mate (gemiddelde reductie van 25 % in de groep met gastric bypass, 15 % in de
23
groep met aanpasbare maagband en 5,7 % in de groep met intensieve leefstijlinterventie). Door het kleine aantal proefpersonen zijn de mogelijke conclusies beperkt. 6 b. In de tweede RCT (n=61), gaat het om de resultaten van een 5 jaar durende follow-up waarbij de resultaten van de follow-up na 2 jaar toonden dat bariatrische chirugie doeltreffender was 6, 7 dan medicamenteuze behandeling in termen van glykemiecontrole en remissie . Het gaat om de tot nu toe langstdurende gepubliceerde follow-up voor een vergelijking tussen bariatrische chirurgie en medicamenteuze behandeling bij diabetici. De patiënten werden in 3 verschillende groepen gerandomiseerd (medicamenteuze behandeling, Roux-en-Y gastric bypass en biliopancreatic bypass). Na 5 jaar is het aantal patiënten met partiële remissie van diabetes in de groep chirurgische behandeling nog steeds significant hoger dan in de groep met medicamenteuze behandeling, ook al zijn de cijfers in absolute waarde lager dan bij evaluatie na 2 jaar (37 % (Roux-en-Y) en 63 % (bilio-pancreatic bypass) na 5 jaar versus respectievelijk 75 % en 95 na 2 jaar). Er is ook een grotere reductie van hun cardiovasculaire risico, er zijn minder diabetes-gerelateerde complicaties en minder gebruik van geneesmiddelen (met inbegrip van insuline en cardiovasculaire geneesmiddelen). In verband met gegevens over diabetescomplicaties is er geen statistische analyse beschikbaar. De levenskwaliteit (secundair eindpunt) werd eveneens geëvalueerd en de scores zijn significant beter in de groepen die een ingreep ondergingen. In deze laatste groepen waren er geen overlijdens en geen langetermijncomplicaties; wel was er een vroegtijdige chirurgische complicatie in elke groep die een ingreep onderging. Het aantal metabolische complicaties was hoger in de groepen die een ingreep ondergingen, vooral in de groep met bilio-pancreatic bypass (ferriprieve anemie, hypoalbuminurie, osteopenie en osteoporose, niersteenvorming; geen statistische analyse).
Medicamenteuze behandeling van type 2-diabetes Een cohortstudie8, 9 , uitgevoerd bij Amerikaanse veteranen ter evaluatie van de uitkomst van diabetici in functie van de keuze van hun behandeling in tweede lijn (na falen van monotherapie met metformine) toonde dat de keuze voor een hypoglykemiërend sulfamide leidt tot meer complicaties en mortaliteit dan glitazon. Deze resultaten dienen bevestigd te worden in een RCT maar doen vragen rijzen over de veiligheid van hypoglykemiërende sulfamiden. De veralgemening van deze resultaten naar de totale diabetische populatie is niet mogelijk (nieta gerandomiseerde cohortstudie die vooral mannen betreft met een laag sociaal-economisch statuut). GLP-1-analogen In een RCT werd wekelijkse toediening van dulaglutide vergeleken met dagelijkse toediening van insuline glargine bij type 2-diabetici behandeld met prandiale insuline lispro en eventueel metformine (AWARD-4)10. Na 26 weken was er met dulaglutide een significant grotere gemiddelde daling van HbA1c maar de klinische relevantie van dit verschil blijft onduidelijk. Er waren significant meer gastro-intestinale ongewenste effecten in de dulaglutide-groep. De incidentie van symptomatische hypoglykemie was hoog in de 3 groepen (80 %)11. Een evaluatie van de associatie van wekelijks dulaglutide met basaal insuline in plaats van prandiaal insuline ontbreekt; deze behandelingsvorm zou door de patiënten verkozen worden omwille van gebruiksgemak12. a.
In de RCT (n=884) werd wekelijkse dulaglutide (dosis van 1,5mg en dosis van 0,75mg) vergeleken met dagelijkse insuline glargine bij het slapengaan, bij type 2-diabetici die reeds behandeld werden met prandiale insuline lispro en eventueel metformine (AWARD-4). Het gaat om een non inferiority studie. Na 26 weken was er met dulaglutide een significant grotere gemiddelde daling van HbA1c (verschillen van 0,22% (p=0,005) voor dulaglutide 1,5mg en 0,17% (p=0,015) voor dulaglutide 0,75mg). Geen significant verschil tussen de groepen wat betreft de symptomatische
24
hypoglykemie (glucosedrempel in plasma ≤3,9 mmol/l of 70mg/dl) (78,4% versus 82,9% versus 82,4% respectievelijk onder dulaglutide 1,5mg, dulaglutide 0,75mg en glargine ; p=0,22 voor 10 dulaglutide 1,5mg vs glargine en p=0,87 voor dulaglutide 0,75mg versus glargine) . 13
Een meta-analyse evalueerde de associatie van GLP-1-analogen met basale insuline . In vergelijking met andere anti-diabetische behandelingen was er met de associatie een geringe daling van HbA1c met evenveel hypoglykemieën en een gemiddelde gewichtsreductie van ongeveer 3 kg. In vergelijking met alleen insuline was er met de associatie een betere glykemiecontrole (bijkomende daling van HbA1c van 0,1 %), met verminderd risico van hypoglykemie en gemiddelde gewichtsdaling van ongeveer 5 kg. De klinische relevantie van dit verschil op de glykemiecontrole blijft onduidelijk, maar het gunstige profiel wat betreft het risico van hypoglykemie en lichaamsgewicht lijkt interessant. Het gaat om globale resultaten met GLP1-analogen in diverse vormen (met lange en korte werkingsduur samen) waarbij de meest gunstige associatievormen niet kunnen bepaald worden14. Een andere beperking is de relatief korte duur van de geïncludeerde studies (gemiddeld 25 weken) en een hoog risico van bias (12 van de 15 studies zijn gesponsord door de farmaceutische industrie en het zijn meestal geen blinde studies)15. a.
MA (N=15/n=4348) waarbij de associatie van een basale insuline met een GLP-1-analoog onderzocht werd (alle vormen samen). In vergelijking met andere anti-diabetische behandelingen was er met de associatie een bijkomende vermindering van 0,44 % van HbA1c (95%-BI 0,29 tot 0,60) zonder verhoging van het relatieve risico van hypoglykemie (RR=0,99; 95%-BI 0,76 tot 1,29) en een gemiddelde gewichtsdaling (verlies van 3,22kg met 95%-BI 1,54 à 4,9). Vergeleken met een dieet met alleen insuline (basale + bolus) was er met de combinatie van basale insuline + GLP-1-analogen een bijkomende reductie van 0,1 % van HbA1c (95 %-BI 0,02 tot 0,17) met een lager relatief risico van hypoglykemie (RR=0,67; 95%-BI 0,56 tot 0,80) en een gemiddelde gewichtsdaling van 5,66 kg (95%-BI 1,51 tot 9,8).
In het kader van de evaluatie van de wekelijkse vormen van GLP-1-analogen werd in een RCT (n=599) wekelijks dulaglutide vergeleken met dagelijks liraglutide bij diabetici die onvoldoende 16 gecontroleerd waren met metformine (AWARD-6) . Na 26 weken was wekelijkse dulaglutide (1,5 mg) niet minder doeltreffend dan dagelijkse liraglutide (1,8 mg), met verschillen in gemiddelde HbA1c-daling van 0,06 % (gemiddelde daling van 1,42 % in de dulaglutide-groep en van 1,36 % in de liraglutide-groep). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft de ongewenste effecten en de tolerantie. Evaluatie van het effect van de wekelijkse vormen op de effectieve therapietrouw van de patiënt zou nuttig zijn17. Een RCT evalueerde het effect op het lichaamsgewicht na inname van liraglutide versus placebo bij type 2-diabetici met overgewicht of obesitas die een dieet volgden in associatie met 1 à 3 andere orale anti-diabetische behandelingen (n=846) 18. Na 56 weken was er met liraglutide in een dosis van 3 mg per dag een significante daling van 4 kg van het lichaamsgewicht ten opzichte van placebo (p<0,001), en met liraglutide in een dosis van 1,8 mg per dag was er een significante gewichtsdaling van 2,7 kg ten opzichte van placebo (p<0,001). Wat de ongewenste effecten betreft, werden met liraglutide meer gastro-intestinale problemen gezien. Inhibitoren van de natriumglucose-cotransporter 2 of SGLT2 Een tweede molecule van deze therapeutische klasse, empagliflozine, werd in België gecommercialiseerd. Een meta-analyse toonde een HbA1c-daling van ongeveer 0,6 % en een gewichtsverlies van gemiddeld 1,8 kg ten opzichte van placebo. In monotherapie is er geen verhoogd risico van hypoglykemie, maar dit risico is wel verhoogd bij associatie met metformine, een sulfamide of insuline. In tegenstelling tot canagliflozine wordt empagliflozine niet gemetaboliseerd door cytochroom P45019. De in september 2015 gepubliceerde resultaten van 25
de cardiovasculaire veiligheidsstudie die door de regelgevende instanties opgelegd werd voor alle nieuwe moleculen gebruikt bij diabetes (EMPA-REG) zijn veelbelovend. Voor het eerst sinds 1998 wordt met een andere molecule dan metformine, een winst gezien op het cardiovasculaire risico (vermindering ten opzichte van placebo van het risico geassocieerd aan cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct of niet-fatale CVA’s, zowel met de dosis van 10 mg als 25 mg per dag) bij diabetici met hoog cardiovasculair risico. Toch is verdere verduidelijking nodig vooraleer 20 men deze molecule beter kan positioneren in het kader van de behandeling van diabetici .
Zeer strikte controle van de glykemie en van cardiovasculaire risicofactoren Een Cochrane Review die het voordeel van een strikte glykemiecontrole evalueerde op harde criteria, ten opzichte van een standaardcontrole, en die besproken werd in de vorige update van de Transparantiefiche, werd onlangs ingetrokken21,a. a.
De beschreven motivering gaat over de betrokkenheid van twee auteurs van de meta-analyse die werkten voor farmaceutische firma’s. Deze meta-analyse concludeerde dat strikte controle geen verbetering geeft in termen van totale of cardiovasculaire mortaliteit, maar dat hierdoor de microvasculaire complicaties verminderd worden ten nadele van een verhoging van het risico van ernstige ongewenste effecten. De studies die in deze meta-analyse waren geïncludeerd, hadden een hoog risico van bias, en de conclusies hadden een laag niveau van bewijskracht. De Cochrane Collaboration wil een nieuw protocol publiceren voor een systematische review over dit onderwerp, met verbeterde zoek- en inclusiemethodes, evenals een strikter beleid wat betreft de definiëring van belangenconflicten.
Een post-hoc analyse van de gegevens van de ACCORD-studie suggereert dat de totale en cardiovasculaire mortaliteit 87 % hoger is bij geïncludeerde patiënten met diabetische nefropathie ten opzichte van patiënten zonder diabetische nefropathie (HR=1,87; 95 %-BI 1,65 tot 1,11)22. Bij de patiënten met nefropathie was de intensieve hypoglykemiërende behandeling, in vergelijking met de standaardbehandeling, geassocieerd aan een significante toename met 31 % van de all cause mortaliteit en 41 % van de cardiovasculaire mortaliteit. Deze gegevens nopen tot voorzichtigheid bij de keuze van de individuele glykemische streefwaarde bij diabetici met nefropathie. De patiënten die geïncludeerd waren in de VADT-studie waarin geen gunstig effect van een intensieve glykemiecontrole werd aangetoond bij oudere patiënten met langdurige diabetes, werden gevolgd gedurende 10 jaar na het einde van de studie23. De resultaten tonen een verschil, in het voordeel van de intensieve controle (uitgevoerd tijdens de initiële studie) op de majeure cardiovasculaire events, maar niet op de cardiovasculaire of de totale mortaliteit. Deze resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien de behandeling gedurende de 10 follow-up jaren niet bekend was en er slechts een beperkte statistische significantie bereikt werd (HR=0,83 ; 95%-BI 0,70 tot 0,99; p=0,04), zonder daling van het aantal sterfgevallen en zonder informatie over de levenskwaliteit24,25.
Preventie van complicaties In verband met de behandeling van hypertensie: ‐
Naar aanleiding van de ACCORD-studie werden de bloeddrukstreefwaarden voor diabetici in de aanbevelingen gewijzigd en afgestemd op de bloeddrukstreefwaarden voor hypertensie in het algemeen (< 140/90 mmHg). Of deze aanpassing valide is, is nog steeds onderwerp van discussie26, 27. Een belangrijke meta-analyse (aantal studies = 40 / aantal patiënten = 100.354) over dit onderwerp werd 26
28 .
recent gepubliceerd . Deze analyse bestudeerde de mogelijke associatie van een antihypertensieve behandeling met micro- en macrovasculaire events bij type 2-diabetes. De globale analyse van de resultaten toont dat door hypertensieve diabetici te behandelen met een antihypertensivum, er een vermindering is van het risico van totale mortaliteit, cardiovasculaire aandoeningen, coronairlijden, CVA, retinopathie en albuminurie. De auteurs analyseerden ook het effect van de antihypertensieve behandeling in functie van de systolische bloeddruk van de patiënten op het ogenblik van de inclusie in de studie, en in functie van de systolische bloeddruk bereikt op het einde van de interventie. Wanneer de patiënten een systolische bloeddruk van 140 mmHg of meer hadden op het ogenblik van inclusie in de studie, was de antihypertensieve behandeling gunstig voor alle hierboven vermelde evaluatiecriteria. Daarentegen was voor patiënten die bij inclusie een systolische bloeddruk beneden de 140 mmHg hadden of bij wie de systolische bloeddruk op het einde van de studie lager was dan 130 mmHg, er enkel een gunstig effect op CVA en albuminurie. Gunstige effecten van een antihypertensieve behandeling zijn dus vooral aangetoond bij patiënten met een systolische bloeddruk van minstens 140 mmHg bij de aanvang van de studie. Er is een verdere vermindering van het risico van CVA in de groep met de striktere bloeddrukcontrole, maar ten koste van een verhoging van het risico van ernstige ongewenste effecten. ‐
Een nieuwe Cochrane Review bestudeerde de impact van de bloeddrukcontrole op 29 retinopathie bij diabetici . De beschikbare evidentie wijst op een gunstig effect van de verlaging van de bloeddrukverlaging in de preventie van diabetische retinopathie. Daarentegen is niet bewezen dat er een gunstig effect is in het vertragen van de progressie van een reeds aanwezige diabetische retinopathie; hetzelfde geldt voor de progressie van klinisch significant macula-oedeem of verergering van verlies van de gezichtsscherpte.
a. Deze review includeerde studies met heterogene patiëntengroepen en gaf resultaten in subgroepen volgens het type diabetes (1 of 2) en in functie van de toestand van de patiënt bij inclusie wat betreft hypertensie (al of niet gecontroleerd op het ogenblik van de inclusie). Er gebeurde echter geen analyse in functie van de duur van de 30 evolutie van diabetes of van de bereikte bloeddrukstreefwaarden . Met deze resultaten wordt niet opnieuw in vraag gesteld wat het belang is van een hypertensieve behandeling bij diabetici die als doel heeft de cardiovasculaire 30 complicaties en de evolutie van diabetische nefropathie te reduceren .
‐
Een netwerkmeta-analyse (N=157/n=43.256) evalueerde vergeleek de doeltreffendheid en veiligheid van antihypertensiva bij diabetici met nefropathie31. Geen enkel bloeddrukverlagend middel, gebruikt in monotherapie of in associatie, kan de overlevingsduur van diabetici met nefropathie verlengen. In verband met de evolutie naar terminale nefropathie werd enkel met de associatie van een sartaan en een ACEinhibitor (OR=0,62, 95%-BI 0,43 tot 0,90), en met een sartaan alleen, een significant voordeel aangetoond. We herinneren eraan dat de CHMP en het EMA het gebruik van bitherapie bij diabetici met nefropathie hebben beperkt omwille van het risico van hyperkaliëmie, nieraantasting en arteriële hypotensie, dat in verschillende grootschalige gecontroleerde gerandomiseerde studies werd aangetoond (ONTARGET, ALTITUDE en VA-NEPHRON)32.
27
Veiligheid In de Belgische SKP’s is metformine gecontra-indiceerd vanaf een creatinineklaring < 45 ml/min of < 60 ml/min, afhankelijk van de SKP van de betrokken specialiteit. In een systematische review werden 65 publicaties (waarvan slechts één RCT) geanalyseerd in verband met het gebruik van metformine bij patiënten met nierinsufficiëntie. Deze systematische review toont dat de metformine-serumconcentraties meestal binnen de therapeutische marge blijven, en dat de lactaatconcentraties niet verhoogd zijn wanneer metformine gebruikt wordt bij patiënten met een eGFR tussen 30 en 60 ml/min. Hoewel deze gegevens vooral afkomstig zijn uit observationele studies of geneesmiddelenbewaking, is volgens de auteurs het voorschrijven van 33, 34 metformine bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie verantwoord . De recente 35 36 Franse en Nederlandse aanbevelingen geven geen contra-indicatie voor metformine bij een creatinineklaring tussen 30 en 60 ml/min, maar adviseren een aanpassing van de dosis, met meer regelmatige controle van de nierfunctie en specifieke aandacht voor situaties waarbij het risico van verslechterde nierfunctie kan verhogen. In deze aanbevelingen is gebruik van metformine gecontra-indiceerd wanneer de creatinineklaring daalt tot beneden de 30 ml/min. De systematische review37 ondersteunt deze aanbevelingen. De cardiovasculaire veiligheidsstudie over sitagliptine, opgelegd door de regulerende instanties voor elke nieuwe diabetesmedicatie, werd gepubliceerd (TECOS)38. Net zoals bij saxagliptine en alogliptine geeft ook toevoeging van sitagliptine aan een basisbehandeling geen verhoogd risico van cardiovasculaire events. Een vermindering van het cardiovasculaire risico is nog niet aangetoond. a.
In deze TECOS-studie was het primaire eindpunt een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct of niet-fatale CVA’s of hospitalisatie voor instabiele angor. Er was geen verhoging van het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen, in tegenstelling tot bij 39 saxagliptine (secundair eindpunt) . Er dient opgemerkt dat de HbA1c-reductie in de sitagliptine40 groep slechts 0,3 % bedroeg ten opzichte van placebo, wat een zeer bescheiden reductie blijft .
Al enkele jaren wordt gewezen op een mogelijk verband tussen het gebruik van pioglitazon en kanker (vooral blaaskanker). In dit verband hebben de Amerikaanse en Europese regulerende instanties de voorschrijvers gewaarschuwd voor dit mogelijke risico en een aanpassing van de bijsluiters geadviseerd41. De follow-upgegevens van 2 epidemiologische studies over een periode van 10 jaar werden onlangs gepubliceerd42 en lijken geruststellend. a.
De ene studie is een prospectieve cohortstudie met (Amerikaanse) diabetici over het optreden van 10 soorten kankers (prostaat, borst, longen, colon, niet-Hodgkin lymfoom, baarmoeder, pancreas, nieren/blaas, rectum en melanoom). De andere studie is een geneste case control studie binnen diezelfde cohortstudie die uitgevoerd werd ter evaluatie van blaaskanker. De auteurs vermelden echter dat een verhoogd risico niet kan uitgesloten worden (resultaten in de prospectieve studie : 89,8 per 100.000 patiëntjaren bij de pioglitazon-gebruikers versus 75,9 per 100.000 patiëntjaren bij de niet-gebruikers; aHR=1,06 ; 95%-BI 0,89 tot 1,26 en in de geneste case-control studie : pioglitazon was gebruikt bij 19,6 % van de kankergevallen en bij 17,5 % in de controlegroepen ; aHR=1,18 ; 95%-BI 0,78 tot 1,80). In verband met de andere kankers is een statistisch significant verband aangetoond tussen het gebruik van pioglitazon en een toename van het risico van prostaat- en pancreaskanker, wat verder onderzoek noodzakelijk maakt.
In La Revue Prescrire wordt de aandacht getrokken op de risico’s van intestinale perforaties bij gebruik van gliptinen43. Het EMA berichtte reeds over 35 meldingen van darmobstructie met exenatide en 24 meldingen met liraglutide in 2013. Deze ongewenste effecten zijn overigens met « frequentie zelden » opgenomen in de SKP’s van deze twee moleculen. In mei 2015 berichtte het EMA over 36 meldingen van darmobstructies met sitagliptine en 19 meldingen met 28
vildagliptine. De hypothese van het werkingsmechanisme is dat GLP-1 ondere andere de maaglediging en de intestinale transit vertraagt. Naar aanleiding van de publicatie van twee cardiovasculaire veiligheidsstudies over saxagliptine (SAVOR-TIMI) en alogliptine (EXAMINE), heeft de FDA geoordeeld dat de cardiovasculaire veiligheid aanvaardbaar is. Het signaal wat betreft het risico van hartdecompensatie noopt echter tot verder onderzoek44. Een publicatie analyseerde het verband tussen de verschillende hypoglykemiërende middelen en het risico van hartdecompensatie45. De auteurs herinneren er eerst en vooral aan dat diabetes op zichzelf geassocieerd is aan een tweemaal hoger risico van hartdecompensatie bij de man en een vijfmaal hoger risico bij de vrouw45. Het verband tussen het gebruik en het risico van hartdecompensatie lijkt aangetoond met de glitazonen en de gliptinen. Voor insuline en de hypoglykemiërende sulfamiden is er geen duidelijk verband. Voor de GLP-1-analogen en de SGLT-2-inhibitoren zijn op dit ogenblik geen gegevens beschikbaara. a.
Het verband tussen het gebruik en het risico van hartdecompensatie is aangetoond met de glitazonen (3 RCT’s tonen een verhoging van het risico, waarvan 2 statistisch significant) en met de gliptinen (een meta-analyse die onder andere EXAMINE en SAVOR TIMI includeerde, toont een verhoogd maar net significant risico, in verband met het gebruik van gliptinen ten opzichte van een andere actieve comparator of placebo ; RR=1,16 ; 95%-BI 1,01 tot 1,33). Met de GLP-1analogen zijn er quasi geen bruikbare gegevens (enkele zeer korte gerandomiseerde studies die een beschermend effect suggereren). Voor insuline is er een complex verband tussen het gebruik en het risico van hartdecompensatie. De water- en zoutretentie geïnduceerd door insuline, werd inderdaad aangetoond (en zou deels verantwoordelijk zijn voor de gewichtstoename) maar de patiënten die doorgaans insuline krijgen, zijn meestal ouder en hebben sinds langere tijd diabetes, wat een onafhankelijke risicofactor zou kunnen zijn voor hartdecompensatie. Hoewel de hypoglykemiërende sulfamiden verantwoordelijk zijn voor een verhoging van de insulinesecretie, leiden ze niet tot water- en zoutretentie. Enkele retrospectieve, epidemiologische studies hebben aangetoond dat het risico van hartdecompensatie met de sulfamiden hoger is dan met metformine en vergelijkbaar met de glitazonen. Metformine is niet geassocieerd aan een verhoogd risico van hartdecompensatie. Wat betreft de SGLT-2-inhibitoren, zijn er op dit ogenblik geen beschikbare gegevens, maar hun werkingsmechanisme (waarbij de diurese verhoogd wordt) suggereert eerder een beschermend effect.
Het Comité voor geneesmiddelenbewaking van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) onderzoekt het risico van diabetische acidocetose46 bij gebruik van SGLT-2-inhibitoren. In de loop van de maand mei 2015 waren er reeds wereldwijd een honderdtal gevallen waarbij soms hospitalisatie nodig was. De vermelde gevallen waren meestal atypisch (geen geassocieerde hyperglykemie), wat bijgedragen heeft tot vertraging in de diagnose en aanpak47. Tussen maart 2008 en november 2012 waren er in het centrum voor geneesmiddelenbewaking van Créteil 41 meldingen van bulleus pemfygoïd toegeschreven aan gliptinen (in afnemende volgorde met vildagliptine, sitagliptine en dan saxagliptine)48. Referenties : 1. 2. 3.
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014;37 Suppl 1:S81-90, Jan. DOI: 10.2337/dc14-S081. Rédaction Prescire. HbA1c et diagnostic du diabète de type 2. La Revue Prescrire 2014;34:769-70, Octobre. Imamura F, O'Connor L, Ye Z, et al. Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: 29
4. 5. 6.
7. 8. 9.
10.
11.
12. 13.
14. 15. 16.
17. 18. 19. 20. 21.
systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction. BMJ 2015;351:h3576. DOI: 10.1136/bmj.h3576. Rédaction Prescrire. Diabète de type 2: “régime méditerranéen” pour retarder la prise d’hypoglycémiant. La Revue Prescrire 2015;35:294. Wise J. Bariatric surgery is linked to more diabetes remission than lifestyle intervention alone, study finds. BMJ 2015;351:h3603. DOI: 10.1136/bmj.h3603. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Bariatric–metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial. The Lancet 2015;386:96473. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)00075-6. BCFI. Aanpak van type 2-diabetes. Transparantiefiche 2008. Prentice JC, Conlin PR, Gellad WF, et al. Capitalizing on prescribing pattern variation to compare medications for type 2 diabetes. Value Health 2014;17:854-62, Dec. DOI: 10.1016/j.jval.2014.08.2674. Frakt A. An Observational Study Goes Where Randomized Clinical Trials Have Not. JAMA 2015;313:1091-2. Comment on: Prentice JC, Conlin PR, Gellad WF, et al. Capitalizing on prescribing pattern variation to compare medications for type 2 diabetes. Value Health 2014;17:854-62, Dec. DOI: 10.1016/j.jval.2014.08.2674. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. The Lancet 2015;385:2057-66. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)60936-9. Soloway B. Dulaglutide as a substitute for long-acting insulin in a basal-bolus regimen? NEJM Journal Watch 2015, June 18. Comment on: Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, openlabel, phase 3, non-inferiority study. The Lancet 2015;385:2057-66. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)60936-9. Østoft SH, Christensen M. An alternative combination therapy for type 2 diabetes? The Lancet 2015;385:2020-2. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)60615-8. Eng C, Kramer CK, Zinman B, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2014;384:2228-34. DOI: 10.1016/s01406736(14)61335-0. Young LA, Buse JB. GLP-1 receptor agonists and basal insulin in type 2 diabetes. The Lancet 2014;384:2180-1. DOI: 10.1016/s0140-6736(14)61409-4. Ospina NS, Montori VM. Review: In type 2 diabetes, GLP-1 agonists plus basal insulin reduce HbA1c without increasing hypoglycemia. American College of Physicians 2015. Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet 2014;384:1349-57. DOI: 10.1016/s0140-6736(14)60976-4. Morey-Vargas OL, Shah P. In metformin-treated type 2 diabetes, weekly dulaglutide was noninferior to daily liraglutide for HbA1c levels. American Academy of Family Physicians 2014;161:JC9, November 18. Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;314:687-99, Aug 18. DOI: 10.1001/jama.2015.9676. Anonymous. Empagliflozin. Australian Prescriber 2015, February 13. BCFI. De EMPA-REG-studie: vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit door empagliflozine bij type 2-diabetes. Folia Pharmacotherapeutica 2015;42:84-5. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, et al. WITHDRAWN: Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus.
30
22. 23. 24.
25. 26. 27. 28. 29. 30.
31. 32. 33.
34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.
Cochrane Database Syst Rev 2015;7:CD008143, Jul 29. DOI: 10.1002/14651858.CD008143.pub4. Papademetriou V, Lovato L, Doumas M, et al. Chronic kidney disease and intensive glycemic control increase cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Kidney Int 2015;87:649-59, Mar. DOI: 10.1038/ki.2014.296. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;372:2197-206, Jun 4. DOI: 10.1056/NEJMoa1414266. Brett AS. The VA diabetes trial: extended follow-up after intensive glycemic control. NEJM J Watch 2015, June 4. Comment on: Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;372:2197-206, Jun 4. DOI: 10.1056/NEJMoa1414266. Anonymous. Modest effect of tight glycaemic control for type 2 diabetes. Drug Ther Bull 2015;53:86. DOI: 10.1002/14651858. Wise J. Blood pressure targets for type 2 diabetes should be lower, say researchers. BMJ 2015;350:h749. DOI: 10.1136/bmj.h749. Rabi DM, Padwal R, Tobe SW, et al. Risks and benefits of intensive blood pressure lowering in patients with type 2 diabetes. CMAJ 2013;185:963-7, Aug 6. DOI: 10.1503/cmaj.120112. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:603-15, Feb 10. DOI: 10.1001/jama.2014.18574. Do DV, Wang X, Vedula SS, et al. Blood pressure control for diabetic retinopathy. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD006127. DOI: 10.1002/14651858.CD006127.pub2. Smith AS, Tamhane S. Review: Intensive blood pressure control reduces retinopathy in diabetes. American College of Physicians 2015, June 16. Comment on: Do DV, Wang X, Vedula SS, et al. Blood pressure control for diabetic retinopathy. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD006127. DOI: 10.1002/14651858.CD006127.pub2. Palmer SC, Mavridis D, Navarese E, et al. Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease: a network metaanalysis. The Lancet 2015;385:2047-56. DOI: 10.1016/s0140-6736(14)62459-4. EMA. Combined use of medicines affecting the renin-angiotensin system (RAS) to be restricted – CHMP endorses PRAC recommendation. 2014;EMA/294911/2014, May 23. Scheen AJ. Metformin should not be contraindicated in patients with type 2 diabetes and mild to moderate renal impairment. Evid Based Med 2015;20:115, Jun. Comment on: Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA 2014;312:2668-75, Dec 24-31. DOI: 10.1001/jama.2014.15298, DOI: 10.1136/ebmed-2015-110184. Anonymous. Time to reconsider metformin in CKD? Drug Ther Bull 2015;53:26-7. HAS. Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. 2013. Rutten GE, De Grauw WJ, Nijpels G. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013:10. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA 2014;312:2668-75, Dec 24-31. DOI: 10.1001/jama.2014.15298. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, Jun 8. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-26, Oct 3. DOI: 10.1056/NEJMoa1307684. Brett AS. Cardiovascular effect of Sitagliptin in type 2 diabetes. NEJM J Watch 2015, June 11. Comment on: Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin 31
on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, Jun 8. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352. Wise J. No strong association is found between pioglitazone and bladder cancer. BMJ 2015;351:h3934. DOI: 10.1136/bmj.h3934. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, et al. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes. JAMA 2015;314:265-77, Jul 21. DOI: 10.1001/jama.2015.7996. Rédaction Prescrire. Gliptines, exénatide, liraglutide: "obstructions intestinales". La Revue Prescrire 2015;35:665. Husten L. Diabetes drugs get neither restrictions nor endorsements from FDA committee. J Watch 2015;April 16. Gilbert RE, Krum H. Heart failure in diabetes: effects of anti-hyperglycaemic drug therapy. The Lancet 2015;385:2107-17. DOI: 10.1016/s0140-6736(14)61402-1. EMA. Review of diabetes medicines called SGLT2 inhibitors started. EMA 2015;EMA/390062/2015, June 12. Rédaction Prescrire. Gliflozines: acidocétoses. Revue Prescrire 2015;35:673. Rédaction Prescrire. Gliptines: pemphigoïdes bulleuses. La Revue Prescrire 2014;34.
41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.
Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts) Zoekdatum tot 15 september 2015
Medicamenteuze behandeling van hooikoorts Een nieuwe Cochrane Review evalueert de werkzaamheid van lokale H1-antihistaminica en inhibitoren van de mediatorenvrijstelling voor de behandeling -van seizoensgebonden en niet-seizoensgebonden allergische conjunctivitis (30 RCT’s met een totaal van 4344 patiënten). Er werden 30 RCT’s geïncludeerd met 11 producten. Alle onderzochte lokale H1-antihistaminica en inhibitoren van de mediatorenvrijzetting lijken de symptomen van seizoensgebonden allergische rhinitis op korte termijn te verminderen in vergelijking met placebo. Er zijn geen gegevens over hun werkzaamheid op langere termijn dan 8 weken. Rechtstreekse vergelijkingen tussen verschillende producten zijn weinig talrijk, de studies zijn over het algemeen klein en de eindpunten divers. Lokale H1-antihistaminica en inhibitoren van de mediatorenvrijstelling lijken over het algemeen veilig te zijn en goed verdragen te worden. Een gebrek aan kwaliteit en eenvormigheid in het rapporteren van eindpunten maakt het moeilijk om de resultaten te synthetiseren en harde besluiten te formuleren.a, 1 a.
Deze Cochrane Review identificeerde 30 RCT’s met in totaal 4344 deelnemers en 17 verschillende geneesmiddelenvergelijkingen met 11 producten: nedocromil, cromoglycaat, olopatadine, ketotifen, azelastine, emedastine, levocabastine , mequitazine, bepotastine, een combinatie van antazoline en tetryzoline, een combinatie van levocabastine en pemirolast. Deze producten werden vergeleken met placebo of met elkaar, soms in dezelfde RCT. De kwaliteit van de geïncludeerde studies was wisselend. De studies waren van korte duur: van 1 tot 8 weken. Het primaire eindpunt van deze Cochrane Review was een combinatie van jeukende ogen, irritatie, tranenvloed en fotofobie (via vragenlijst). Omdat de eindpunten in de studies op verschillende manieren gerapporteerd werden, was het vaak niet mogelijk om de resultaten van verschillende studies samen te voegen. In 8 RCT’s werd nedocromil of cromoglycaat vergeleken met placebo. Azelastine werd in 8 RCT’s vergeleken met placebo. Levocabastine werd vergeleken met placebo in 5 RCT’s. Olopatadine werd vergeleken met placebo of geen behandeling in 2 RCT’s. Ketotifen werd vergeleken met placebo in 1 kleine RCT. Bepotastine werd vergeleken met placebo in 1 RCT.
32
In individuele placebogecontroleerde studies zijn er aanwijzingen voor een betere werkzaamheid van lokale H1-antihistaminica en inhibitoren van de mediatorenvrijstelling op bepaalde oogsymptomen in vergelijking met placebo. Ongewenste effecten lijken weinig frequent te zijn. Rechtstreeks vergelijkende studies tussen twee actieve producten zijn minder talrijk en hanteren eveneens verschillende eindpunten. Er zijn onvoldoende gegevens om te besluiten dat een bepaald product voor lokaal gebruik werkzamer zou zijn dan de andere.
Volgens La Revue Prescrire heeft de combinatie van intranasaal azelastine + fluticason geen klinische meerwaarde in vergelijking met een monotherapiea, 2. In vier RCT’s met in totaal ongeveer 4.000 patiënten bleek de vaste associatie werkzamer dan elk van beide producten in monotherapie. Het verschil bedroeg slechts 1 à 2 punten op een symptoomscoreschaal van 24 punten, wat de klinische relevantie van het effect in twijfel trekt. a. Drie van deze RCT’s, waarbij de producten in monotherapie met dezelfde hulpstoffen en dezelfde soort verstuiver werden toegediend als de combinatietherapie, werden gepoold in een meta3 analyse die reeds vermeld werd in de update van de transparantiefiches 2012 . De vierde RCT betreft de eigenlijke registratiestudie, waarbij de vaste associatie werd vergeleken met elk van 4 beide gecommercialiseerde producten in monotherapie
Een systematische review en meta-analyse onderzocht de werkzaamheid van sublinguale desensibilisatie bij seizoensgebonden allergische rhinitis veroorzaakt door graspollen (13 RCT’s met in totaal 4659 patiënten)a, 1. Hoewel sublinguale desensibilisatie in vergelijking met placebo een statistisch significante verbetering toont op een symptoomscore en een score voor gebruik van andere hooikoortsmedicatie, valt de klinische relevantie van dit verschil te betwijfelen. De winst met sublinguale desensibilisatie bedraagt in vergelijking met placebo minder dan 1 punt op een symptoomscore van 0 tot 18 of 21 punten en ook de winst op vlak van medicatiegebruik is klein (gestandaardiseerd gemiddeld verschil -0.24). 61% van de deelnemers die sublinguale therapie gebruikten vertoonden ongewenste effecten die toegeschreven werden aan de behandeling, tegenover 21% van de placebogebruikers. De meest voorkomende ongewenste effecten zijn een jeukend of brandend gevoel in de mond en gastro-intestinale klachten5. De winst van sublinguale desensibilisatie is dus twijfelachtig en ongewenste effecten zijn frequent1, 5. a.
Deze meta-analyse vond 13 RCT’s met in totaal 4659 patiënten met seizoensgebonden allergische rhino-conjunctivitis, waarbij sublinguale sensibilisatie tegen graspollen werd vergeleken met placebo. 8 RCT’s onderzochten één bepaald allergeenextract, de vijf overige RCT’s onderzochten een extract van 5 verschillende grassoorten. De behandelingsduur bedroeg gemiddeld 22 weken, waarvan gemiddeld 14 (één allergeenextract) tot 17 weken (extract van 5 grassoorten) vóór het begin van het pollenseizoen. De deelnemers werden geëvalueerd volgens een symptoomscore (0 tot 18 punten in 11 studies, 0 tot 21 punten in 2 studies) en kregen ook een score gebaseerd op het gebruik van andere hooikoortsmedicatie (H1-antihistaminica en corticosteroïden). Het gestandaardiseerd gemiddeld verschil in symptoomscore tussen sublinguale sensibilisatie en placebo bedroeg -0.28 (95% BI -0,37 tot -0,19), wat beschouwd wordt als een klein effect. In de 11 studies die dezelfde symptoomscoreschaal gebruikten (0 tot 18 punten), bedroeg het absolute verschil -0.83 punten (95% BI -1,03 tot -0,63). Ook het gebruik van andere hooikoortsmedicatie was statistisch significant lager in de groep die sublinguale sensibilisatie kreeg: het gestandaardiseerd gemiddeld verschil bedroeg -0.24 (95% BI -0,31 tot -0,17). Dit wordt beschouwd als een klein verschil. Aangezien verschillende systemen werden gebruikt om het medicatiegebruik te scoren, kon een analyse van de originele medicatiescores niet worden uitgevoerd. 70% van de deelnemers die sublinguale desensibilisatie kregen, vertoonden ongewenste effecten, tegenover 45 % van de deelnemers die placebo namen. Ongewenste effecten die mogelijk toe te schrijven waren aan de behandeling werden gerapporteerd in 9 van de 13 RCT’s en waren driemaal frequenter met sublinguale
33
desensibilisatie dan met placebo (61% vs 21%). Er werden geen anafylactische reacties vastgesteld. 9 deelnemers die sublinguale therapie gebruikten vertoonden echter een ongewenst effect dat behandeld moest worden met epinefrine, tegenover 3 deelnemers in de placebogroep. Van deze ongewenste effecten werden in de groep met sublinguale therapie 7 gevallen toegeschreven aan de behandeling, tegenover 0 in de placebogroep. Door het lage aantal gebeurtenissen was het verschil niet statistisch significant.
De neusspray op basis van cromoglicinezuur, die gebruikt werd voor de preventieve behandeling van allergische rhinitis, is uit de markt genomen.6.
Ongewenste effecten Oculaire en andere ongewenst effecten van levocabastine voor oftalmologisch gebruik werden in 2014 toegevoegd aan de samenvatting van de kenmerken van het product (SKP). Het betreft oogpijn, troebel zicht, oedeem van het ooglid, conjunctivitis, zwelling van het oog, blepharitis, oculaire hyperemia, waterige ogen, reactie op de plaats van applicatie zoals een brandend gevoel, oogirritatie en jeuk, angioneurotisch oedeem, overgevoeligheid, contactdermatitis, urticaria. Bepaalde ongewenste effecten van levocabastine zijn dus moeilijk te onderscheiden van de symptomen van de oorspronkelijke allergie. Bij het uitblijven van symptomatische verbetering 7 moet overwogen worden het gebruik van levocabastine te stoppen . Referenties 1.
2. 3. 4. 5. 6. 7.
Di Bona D, Plaia A, Leto-Barone MS, et al. Efficacy of Grass Pollen Allergen Sublingual Immunotherapy Tablets for Seasonal Allergic Rhinoconjunctivitis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med 2015;175:1301-9, Aug 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.2840. Rédaction Prescrire. Azelastine + fluticasone - Dymista. Rhinite allergique. En rester a une monotherapie par voie nasale. La Revue Prescrire 2015;35:412. Carr W, Bernstein J, Lieberman P, et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1282-9 e10, May. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.01.077. HAS - Commission de la Transparence. DYMISTA 137 μg/50 μg, suspension pour pulvérisation nasale. 2014, February 5. O'Malley PG. Caveat emptor on sublingual immunotherapy. JAMA Int Med 2015;175:1310. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015. BCFI. Recente informatie oktober 2014. Folia Farmacotherapeutica 2014;41:88. Rédaction Prescrire. Levocabastine collyre. Hypersensibilites et autres effets indesirables ajoutes aux RCP. La Revue Prescrire 2015;35:423.
34
Slapeloosheid Zoekdatum tot 15 september 2015
Niet-medicamenteuze behandeling De werkzaamheid van cognitieve gedragstherapie bij primaire slapeloosheid wordt bevestigd in een meta-analysea, 1, 2. Een meta-analyse concludeert dat cognitieve gedragstherapie ook werkzaam is wanneer de slaapklachten gerelateerd zijn aan een andere aandoening zoals depressie of pijn (secundaire slapeloosheid). Van de patiënten die cognitieve gedragstherapie kregen, vertoonde 36% geen slapeloosheid meer op het einde van de behandeling, in vergelijking met 17% van de controlegroep. Er werd ook een positief effect van de behandeling vastgesteld op de aandoening waaraan de slapeloosheid gerelateerd was, met een groter effect bij psychiatrische dan bij medische co-morbiditeit. Het effect op de slaapkwaliteit bleef minstens 3 à 12 maanden b, 3, 4 na het stopzetten van de behandeling behouden. Publicatiebias kan niet uitgesloten worden . a.
De meta-analyse includeerde 20 studies met in totaal 1.162 patiënten (gemiddelde leeftijd 56 jaar). Aan het einde van de behandeling was er een significante verbetering op de volgende subjectieve slaapparameters: - Inslaaptijd: 19 minuten (95%-BI 14,1 tot 23,9 minuten) - “wake after sleep onset” tijd: 26 minuten (95%-BI 15,5 tot 36,5 minuten ) - Slaapefficiëntie: 9,9% (CI, 8,1% tot 11,7%). Een vergelijkbaar effect werd gevonden op basis van polysomnografie (5 studies). Ook volgens de score op de “Pittsburgh Sleep Quality Index” (5 studies) werd een beter resultaat bereikt met cognitieve gedragstherapie (winst van 2,3 punten, 95%-BI 0,38 tot 4,24). De verbetering in de totale slaapduur van 7,6 minuten (95%-BI -0,5 tot 15,7) was niet statistisch significant. Op basis van de beperkte gegevens over het effect op langere termijn kon geen statistisch significant voordeel van cognitieve gedragstherapie aangetoond worden. Er waren geen aanwijzingen voor publicatiebias. b. De meta-analyse includeerde 22 studies met in totaal 1.021patiënten voor de uitkomst remissie (score <8 op de Insomnia Severity Index of ≤5 op de Pittsburgh Sleep Quality Index) en vond een OR van 3,28 (95%-BI 2,30 tot 4,68) aan het einde van de behandeling. De resultaten voor de subjectieve slaapparameters waren als volgt: - Inslaapduur (20 studies): effect size 0,80 (95%-BI 0,60 tot 1,00) - ‘Wake after sleep onset’ (18 studies): effect size 0,68 (95%-BI 0,60 tot 0,98) - Totale slaapduur (25 studies): effect size 0,19 (95%-BI 0,06 tot 0,31) - Slaapefficiëntie (24 studies) effect size 0,91 (95%-BI 0,74 tot 1,08) - Slaapkwaliteit (24 studies): effect size 0,84 (95%-BI 0,69 tot 1,00). Er was een middelmatig groot effect van de behandeling op de psychiatrische problematiek waarmee de slapeloosheid gepaard ging (depressie, middelenmisbruk,…; effect size 0,76; 95%-BI 0,46 tot 1,05; 9 studies) en een klein effect op de fysieke co-morbiditeit (borstkanker, chronische pijn, …; effect size 0,20; 95%-BI 0,09 tot 0,30; 21 studies). Er was ook een middelmatig effect op de slaapkwaliteit bij follow-up na 3 tot 12 maanden (effect size 0,70; 95%-BI 0,25 tot 0,52; 12 studies).
Een kleine RCT onderzocht een groepsinterventie gebaseerd op mindfulness (“mindful awareness practices for daily living”) bij 49 ouderen met slaapstoornissen (maar zonder formele diagnose van slapeloosheid) en vond meer verbetering in de subjectieve slaapkwaliteit en het dagelijks functioneren na deze interventie in vergelijking met een controlegroep die enkel voorlichting over slaap gekregen hada, 5, 6. De resultaten zijn beloftevol, gezien de methode ook toepasbaar is bij minder mobiele ouderen 5.
35
a.
De RCT vergeleek ‘mindful awareness practices for daily living’ (niet specifiek gericht op de slaapklachten) met educatie rond slaaphygiëne. Beide interventies werden aangeboden tijdens 2 uur durende, wekelijkse groepssessies plus huiswerkopdrachten over een periode zes weken. De studie includeerde 49 ouderen (gemiddelde leeftijd 66 jaar) met matige slaapkklachten (gemiddelde score 10 punten op de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)), die gerekruteerd werden via krantenadvertenties of via de verspreiding van folders in ‘community centers’. De meerderheid van de ouderen volgde alle zes sessies (88%). Met de ‘mindful awareness practices for daily living’ interventie daalde de score op de PSQI van 10,2 naar 7,4 punten, versus een daling van 10,2 naar 9,1 met de slaapeducatie. Het verschil in slaapkwaliteit volgens de PSQI bedroeg 1,8 punten (95%-BI 0,6 tot 2,9), met een effect size van 0,89 (groot effect). Er werd ook een beter effect vastgesteld met de ‘mindful awareness practices for daily living’ interventie op de volgende secundaire eindpunten: depressieve symptomen volgens de “Beck Depression Inventory”: ES= 0,68 (95%-BI 0,11 tot 1,26) verstoord functioneren door vermoeidheid volgens de “Fatigue Symptom InventoryInterference”: ES= 1,02 (95%-BI 0,43 tot 1,62) ernst van de vermoeidheid volgens de “Fatigue Symptom Inventory-Severity”: ES= 1,50 (95%-BI 0,86 tot 2,13) Er was geen effect op de secundaire eindpunten angst en stress.
Volgens de resultaten van een Cochrane review heeft het beluisteren van muziek, een relatief eenvoudige en goedkope interventie, een gunstig effect op de subjectieve slaapkwaliteit van patiënten met slapeloosheid volgens een zelfbeoordelingsvragenlijst (geen klinische diagnose)a, 7. Het effect op objectieve slaapparameters en het functioneren overdag is niet onderzocht. a.
De meta-analyse includeerde 5 RCT’s (n=264, duur 21-35 dagen) over de werkzaamheid van het dagelijks 25 tot 60 minuten naar muziek luisteren bij patiënten (2 studies bij ouderen) met slapeloosheid volgens de score op de Pittsburgh Sleep Quality Index (>5 punten op een schaal van 0 tot 21, geen klinische diagnose). Het tijdstip waarop de patiënten de muziek beluisterden was in 3 studies bij het slapengaan, 2 studies gaven geen instructies. In twee studies bevatte de CD eveneens relaxatie-instructies. Twee studies lieten de patiënten kiezen uit meerdere genres. Het verschil op de PSQI na de interventie bedroeg gemiddeld -2,8 punten (95%-BI -3,42 tot -2,17) en kwam overeen met een winst van 1 standaarddeviatie, met andere woorden een klinisch relevant effect. Een subgroepanalyse vond geen verschil tussen de studies die enkel muziek aanboden en de studies die muziek combineerden met relaxatie-instructies.
Medicamenteuze behandeling De resultaten van een Canadese case-control studie suggereren dat langdurig gebruik (drie maanden of langer) van benzodiazepines een risicofactor is voor het ontstaan van de ziekte 8 van Alzheimer . Een inverse causale associatie in dit type studie kan nooit helemaal uitgesloten worden. Benzodiazepines worden immers vaak voorgeschreven bij insomnia en angst, klachten die voorkomen bij een beginnend dementieel syndrooma, 8, 9. De auteurs hebben ook de link met het gebruik van andere psychofarmaca dan benzodiazepines niet onderzocht, nodig om na te 10 gaan of de vastgestelde associatie specifiek is voor benzodiazepines . Dit neemt niet weg dat benzodiazepines een nadelig effect hebben op het geheugen en cognitieve functies, zodat bij ouderen de nodige voorzichtigheid aan de dag moet gelegd worden, met een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen11. b. Ouderen (>66 jaar, n=1.796) die voor het eerst gediagnosticeerd werden met de ziekte van Alzheimer na een follow-up periode van tenminste 6 jaar, werden vergeleken met een controlegroep (n=7.184) gematcht voor leeftijd, geslacht en opvolgingsduur. De inname van benzodiazepines moest tenminste vijf jaar eerder opgestart zijn, om de kans op een inverse causale associatie te verminderen. Er werd rekening gehouden met de cumulatieve dagelijkse dosis en halfwaardetijd in de analyse. De ‘adjusted odds’ ratio’ waarbij onder meer gecorrigeerd werd voor de aanwezigheid van angst, depressie, en insomnia, bedroeg 1,43 (95%-BI 1,28 tot
36
1,60). Een hogere cumulatieve dosis en een langere halfwaardetijd gingen gepaard met een hogere odds’ ratio. Er was geen informatie over socio-economische status of gebruik van andere psychofarmaca in deze studie.
Naar aanleiding van de herevaluatie van zolpidem op Europees niveau werd beslist om de waarschuwingen in de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) te versterken wat betreft het risico van verminderde waakzaamheid en rijvaardigheid de dag na de inname (zie ook update 2014). Analoge aanbevelingen gelden voor andere Z-producten en voor benzodiazepines. De duur van het sederend effect kan wel variëren. De theoretische aanname dat stoffen met lange halfwaardetijd meer accumuleren in het lichaam en dus meer sedatie geven, is in de praktijk immers niet zo duidelijk. Ook individuele gevoeligheid speelt een rol. Vooral bij ouderen, verzwakte patiënten en patiënten met nier- en leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden en dient zo laag mogelijk gedoseerd worden12. Er is een toename van off-label gebruik van quetiapine in een lage dosis bij slapeloosheid in de eerste lijn, ondanks het gebrek aan evidentie over de werkzaamheid en veiligheid bij deze a, 13 indicatie . Quetiapine gaat gepaard met een verhoogd risico van metabole complicaties en plots cardiaal overlijden. Bij ouderen is er bovendien een verhoogd risico van fatale pneumonie, stroke, heupfractuur en cognitieve deterioratie vastgesteld. a.
Een systematische review over de werkzaamheid van quetiapine bij slapeloosheid zonder comorbiditeit concludeerde op basis van 2 kleine placebogecontroleerde RCT’s (n=31) dat de werkzaamheid voor deze indicatie niet bewezen is. Er is een verhoogd risico van plots cardiaal overlijden bij gebruik van atypische antipsychotica in lage dosis (RR= 1,59, 95%-BI 1,03 tot 2,46). Voor quetiapine wordt er alleen een verhoogd risico 14 gevonden bij een middelmatige tot hoge dosis .
Twee placebogecontroleerde RCT’s bij in totaal 2.030 patiënten met primaire slapeloosheid konden een statistisch significant effect aantonen van de orexine-receptorantagonist suvorexant (30/40 mg) op enkele slaapparameters na drie maanden behandeling. De klinische relevantie van de gevonden winst kan in vraag gesteld worden. Suvorexant werd goed verdragen, minder dan 5% van de patiënten zetten de studie stop wegens ongewenste effecten. Het meest voorkomend ongewenst effect was somnolentie bij de hoge dosis suvorexant. Rebound slapeloosheid en ontwenningsverschijnselen kunnen optreden na gebruik van de hoge dosisa 15, 16. Suvorexant is niet geregistreerd als geneesmiddel in Europa. a.
De dosis suvorexant bedroeg 20/40 mg bij volwassenen < 60 jaar en 15/30 mg bij ouderen. Primaire eindpunten waren de inslaapduur en “wake after sleep onset” na drie maanden behandeling. Studie 1 (n=1.021): Met de dosis van 30/40 mg werd een statistisch significant effect gevonden op de volgende parameters: subjectieve inslaapduur (8 minuten winst vs. placebo), subjectieve totale slaapduur (20 minuten winst vs. placebo),“latency to onset of persistent sleep” (polysomnografie, 9 minuten winst vs. placebo),“wake after sleep onset” (polysomnografie, 23 minuten winst vs. placebo). Er kon geen effect van de hoge dosis aangetoond worden op de subjectieve “wake after sleep onset”, het aantal keer wakker worden, de slaapkwaliteit en het gevoel van uitgerust te zijn bij het wakker worden. De lage dosis van 15/20 mg had enkel een effect op de totale slaapduur (11 minuten winst vs. placebo) en de “wake after sleep onset” (polysomnografie, 17 minuten winst vs. placebo) in deze studie. Studie 2 (n= 1.019): Met de dosis van 30/40 mg werd een statistisch significant effect gevonden op de volgende parameters: subjectieve inslaapduur (13 minuten winst vs. placebo), subjectieve totale slaapduur (25 minuten winst vs. placebo), “wake after sleep onset” (polysomnografie, 29 minuten winst vs. placebo).
37
Er kon geen effect van de 30/40mg dosis aangetoond worden op de subjectieve “wake after sleep onset”, het aantal keer wakker worden, de slaapkwaliteit, het gevoel van uitgerust te zijn bij het wakker worden en de “latency to onset of persistent sleep” (polysomnografie). Met de dosis van 15/20 mg werd op geen enkele parameter een statistisch significant effect aangetoond in deze studie. Somnolentie was het meest voorkomende ongewenste effect: in studie 1 trad dit effect op bij 5% van de patiënten met de lage dosis, 11% met de hoge dosis, 3% met placebo; in studie 2 bij respectievelijk 8%, 10% en 3%. Het aantal patiënten met rebound slapeloosheid lag in studie 2 significant hoger met de hoge dosis suvorexant (50%) dan met placebo (34%); in studie 1 was het verschil niet statistisch significant (39% vs. 32%). In studie 2 (maar niet in studie 1) waren er ook significant meer patiënten met ontwenningsverschijnselen in de eerste nacht na overschakeling van de hoge dosis suvorexant op placebo (6,6% vs. 1,4% bij verder zetten suvorexant).
Afbouw De auteurs van een meta-analyse besluiten dat gesuperviseerde afbouw van benzodiazepines in combinatie met psychotherapie moet overwogen worden bij ouderena. Strategieën die gericht zijn op het voorschrijfgedrag, zoals ‘medication review’, zijn eveneens werkzaam gebleken en kunnen om pragmatische redenen een noodzakelijk alternatief zijnb. De studies includeerden patiënten uit verschillende settings met slapeloosheid of angst, de interventies waren niet duidelijk omschreven, en andere belangrijke klinische uitkomsten naast het gebruik van benzodiazepines werden niet vermeld (vallen, cognitief functioneren,…), wat een zinvolle interpretatie van de resultaten bemoeilijkt17, 18. a.
Meta-analyse van 9 RCT’s over afbouw van benzodiazepines (gemiddelde leeftijd patiënten 73 jaar). Gesuperviseerde afbouw met psychotherapie (cognitieve gedragstherapie, gedragstherapie of ‘consulting’) bleek superieur aan een controlegroep (OR= 4,97; 95%-BI 2,46 tot 10,04). Het effect bleef minstens 12 maanden behouden (OR= 3,14; 95%-BI 1,50 tot 6,56). Gesuperviseerde afbouw met behulp van medicatie (melatonine, carbamazepine, of placebo pil) was niet werkzaam in vergelijking met de controlegroep (OR= 1,70; 95%-BI 0,76 tot 3,82). b. Meta-analyse van 8 RCT’s over interventies op het voorschrijfgedrag (gemiddelde leeftijd patiënten 79 jaar). Interventies op het voorschrijfgedrag zijn superieur (OR= 1,43; 95%-BI 1,02 tot 2,02).
Om te onderzoeken hoe patiënten nog beter gemotiveerd kunnen worden tijdens het afbouwen van benzodiazepines, werd in een RCT bij langdurige gebruikers uit 21 eerstelijnspraktijken in Spanje afbouwadvies met schriftelijke instructies vergeleken met afbouwadvies met tweewekelijkse opvolgconsulten en met een controlegroep die enkel gangbare zorg kreega, 19: in beide interventiegroepen was 45% van de patiënten gestopt na 12 maanden, versus 15% in de groep die gangbare zorg kreeg. a.
De RCT verdeelde 75 huisartsen uit 21 eerstelijnspraktijken in Spanje over drie groepen: individueel afbouwadvies + tweewekelijkse opvolgconsulten, individueel afbouwadvies + schriftelijke instructies, en gebruikelijke zorg. Het individueel afbouwadvies werd verstrekt in een individuele consultatie en omhelsde informatie over benzodiazepines, een afbouwschema op maat (dosisvermindering van 10 tot 25% om de 2 à 3 weken, mogelijkheid om over te schakelen naar diazepam) en een brochure met slaaptips voor patiënten met slapeloosheid. Alle patiënten uit de eerste groep kregen tweewekelijkse opvolgconsulten. Patiënten uit de tweede groep, die na het eerste consult enkel schriftelijke instructies kregen (waarin de adviezen en het afbouwschema uit het eerste consult herhaald werden), konden een opvolgconsultatie aanvragen indien zij dit wensten. Het eerste consult duurde in beide groepen gemiddeld ca. 20 minuten, de opvolgconsulten ca. 12 minuten. Er vonden gemiddeld 4,6 consulten plaats in de groep patiënten bij wie
38
opvolgconsulten voorzien waren, 1,2 in de groep patiënten bij wie enkel schriftelijk advies gepland was, en 0,7 in de controlegroep. Na 12 maanden was 45% van de patiënten in beide interventiegroepen gestopt (gedefinieerd als geen gebruik of gebruik van minder dan 4 doses benzodiazepines in de afgelopen maand) versus 15% in de controlegroep (RR 3,01 met 95% BI van 2,03 tot 4,46 voor de eerste interventiegroep en RR 3,00 met 95% BI van 2,04 tot 4,40 voor de tweede interventiegroep). Er was geen significante toename van de angst- of depressiesymptomen, ontevredenheid over slaap, of alcoholgebruik. Het succespercentage (45% gestopte patiënten na zes maanden) is uitzonderlijk hoog in vergelijking met andere studies (zie Transparantiefiche).
Een Cochrane review onderzocht het effect van diverse niet-medicamenteuze interventies geassocieerd met de afbouw van benzodiazepines. Het toevoegen van cognitieve gedragstherapie resulteert in een grotere stopkans op korte termijn, maar heeft op lange termijn geen meerwaarde. Er is onvoldoende evidentie om het gebruik van ‘motivational interviewing’ (waarbij via specifieke gesprekstechnieken getracht wordt de motivatie om te stoppen te verhogen) aan te raden. De evidentie suggereert dat de huisarts die problematisch benzodiazepinegebruik bij zijn patiënten wil aanpakken, beter een brief verstuurt die op maat a 20, 21 van de individuele patiënt geschreven is dan een standaardbrief . a. De evidentie voor een beter effect bij het toevoegen van cognitieve gedragstherapie (CGT) was van middelmatige kwaliteit, met een RR= 1,40 (95%-BI 1,05 tot 1,86) aan het einde van de behandeling. Het effect bleef drie maanden behouden (RR=1,51, 95%-BI 1,15 tot 1,98), maar was niet statistisch significant op langere termijn (6, 12, 15 en 24 maanden). Vier kleine studies (n=80) konden geen statistisch significant effect aantonen van motivational interviewing na drie maanden (RR=3,46, 95%-BI 0,53 tot 22,45). Eén studie (n= 322) vond een beter resultaat met een brief van de huisarts op maat van de patiënt dan een standaard brief na 1 jaar (RR=1,70, 95%-BI 1,07 tot 2,70). Eén studie (n=139) vond een beter resultaat met een standaard interview dan met gangbare zorg na 1 jaar (RR=4,97, 95%-BI 2,23 tot 11,11). Eén studie (n=60) vond een beter resultaat met relaxatie dan met gangbare zorg na 3 maanden (RR=2,20, 95%-BI 1,23 tot 3,94). Referenties
1. 2. 3. 4. 5. 6.
7.
Morin CM. Cognitive Behavioral Therapy for Chronic Insomnia: State of the Science Versus Current Clinical Practices. Ann Intern Med 2015, Jun 9. DOI: 10.7326/M15-1246. Trauer JM, Qian MY, Doyle JS, et al. Cognitive Behavioral Therapy for Chronic Insomnia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2015, Jun 9. DOI: 10.7326/M14-2841. Wu JQ, Appleman ER, Salazar RD, et al. Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Comorbid With Psychiatric and Medical Conditions: A Meta-analysis. JAMA Intern Med 2015;175:1461-72, Sep 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.3006. Grandner MA, Perlis ML. Treating Insomnia Disorder in the Context of Medical and Psychiatric Comorbidities. JAMA Intern Med 2015;175:1472-3, Sep 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.3015. Spira AP. Being mindful of later-life sleep quality and its potential role in prevention. JAMA Intern Med 2015;175:502-3, Apr 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.8093. Black DS, O'Reilly GA, Olmstead R, et al. Mindfulness Meditation and Improvement in Sleep Quality and Daytime Impairment Among Older Adults With Sleep Disturbances: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2015, Feb 16. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.8081. Jespersen KV, Koenig J, Jennum P, et al. Music for insomnia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;8:CD010459, Aug 13. DOI: 10.1002/14651858.CD010459.pub2.
39
8. 9. 10.
11. 12. 13. 14. 15. 16.
17.
18. 19.
20. 21.
Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, et al. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer's disease: case-control study. BMJ 2014;349:g5205, September 9. DOI: 10.1136/bmj.g5205. Yaffe K, Boustani M. Benzodiazepines and risk of Alzheimer's disease. BMJ 2014;349:g5312, September 9. DOI: 10.1136/bmj.g5312. Rosenberg PB. Benzodiazepine exposure increases risk of Alzheimer's disease. Evid Based Med 2015;20:75, Apr. Comment on: Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, et al. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study. BMJ 2014;349:g5205, DOI: 10.1136/ebmed-2014-110117. Kmietowicz Z. Benzodiazepines may be linked to Alzheimer's disease, study finds. BMJ 2014;349:g5555. DOI: 10.1136/bmj.g5555. BCFI. Zolpidem en andere hypnosedativa: risico van verminderde waakzaamheid en rijvaardigheid. Folia Pharmacotherapeutica 2014;41:81. Brett J. Concerns about quetiapine. Australian Prescriber 2015;38:95-7. Ray W, Chung C, Murray T, et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009;360:225-35. Herring WJ, Connor KM, Ivgy-May N, et al. Suvorexant in Patients with Insomnia: Results from Two 3-month Randomized Controlled Clinical Trials. Biological Psychiatry 2014. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.10.003. Dubovsky S. An orexin antagonist for insomnia: a careful look. NEJM Journal Watch 2014, November 14. Comment on: Herring WJ, Connor KM, Ivgy-May N, et al. Suvorexant in Patients with Insomnia: Results from Two 3-month Randomized Controlled Clinical Trials. Biological Psychiatry 2014. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.10.003. De Jonghe M, Fraipont B. Benzodiazepinegebruik verminderen bij ouderen: welke interventies werken best? Minerva 2015;14:2-3. Comment on: Gould RL, Coulson MC, Patel N, et.al. Interventions for reducing benzodiazepine use in older people: metaanalysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2014;204:98-107. Gould RL, Coulson MC, Patel N, et al. Interventions for reducing benzodiazepine use in older people: meta-analysis of randomised controlled trials. The British Journal of Psychiatry 2014;204:98-107. DOI: 10.1192/bjp.bp.113.126003. Habraken H. Afbouw van langdurig benzodiazepinegebruik: is regelmatige individuele opvolging noodzakelijk? Minerva Online 2014, October 15. Comment on: Vicens C, Bejarano F, Sempere E, et al. Comparative efficacy of two interventions to discontinue long-term benzodiazepine use: cluster randomised controlled trial in primary care. Br J Psychiatry 2014;204:471-9. Darker CD, Sweeney BP, Barry JM, et al. Psychosocial interventions for benzodiazepine harmful use, abuse or dependence. Cochrane Database Syst Rev 2015;5:CD009652, May 11. DOI: 10.1002/14651858.CD009652.pub2. Anonymous. Interventions for benzodiazepine misuse. Drug Ther Bull 2015;53:87-8.
40
Urine-incontinentie Zoekdatum tot 15 september 2015
Definitie en epidemiologie Urine-incontinentie kan veroorzaakt worden of verergeren door bepaalde geneesmiddelen, via een invloed op het autonoom zenuwstelsel, via een verhoogde urineproductie, via een invloed op de lichamelijke of mentale capaciteiten van de patiënt, of door het veroorzaken van urineretentie met risico van overloopincontinentie. Vaak zijn dit geneesmiddelen die worden voorgeschreven aan ouderen die al een verhoogd risico lopen op urine-incontinentie. De belangrijkste middelen die hiertoe aanleiding kunnen geven zijn alfa blokkers, diuretica, sedativa, neuroleptica, tricyclische antidepressiva, cholinesterase-inhibitoren, hormonale substitutie therapie.1
Medicamenteuze behandeling Een recent artikel over mirabegron geeft deze bèta-3-adrenoceptor-agonist op basis van 2 meta-analyses een beperkte plaats in de aanpak van urine-incontinentiea, 2. Vergeleken met placebo hebben patiënten met mirabegron 1 mictie en 1 incontinentie-episode per 48u minder. Er is geen significant verschil in werkzaamheid aangetoond in de vergelijkende studies met tolterodine en solifenacine. Typisch anticholinerge ongewenste effecten waaronder monddroogte, zijn minder frequent met mirabegron. De belangrijkste ongewenste effecten zijn hartritmestoornissen, een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk, urineweginfectie, urolithiasis en soms ernstige huidreacties. 2 a.
Een meta-analyse includeerde 4 RCT’s die mirabegron vergeleken met placebo. Het betrof in totaal 3500 patiënten, die gemiddeld 11 micties per dag hadden. 60 % tot 75 % van de deelnemers had urine-incontinentie, met gemiddeld 2 tot 3 episodes van urineverlies per dag. Per 48 uur geeft mirabegron 1 gewone mictie en 1 onvrijwillige mictie minder in vergelijking met placebo. In 5 vergelijkende RCT’s (bij in totaal ongeveer 8000 patiënten) met een follow-up van 3 tot 12 maanden zag men geen statistisch significant verschil ivm incontinentie tussen mirabegron (50 of 100 mg) en een anticholinergicum (tolterodine 4 mg in 4 RCT’s, solifenacine in 1 RCT). De ongewenste effecten van mirabegron die vastgesteld werden in RCT’s situeren zich vooral op cardiovasculair vlak, meer bepaald ritmestoornissen (vooral tachycardie) en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk. Zelden ziet men ook urolithiase, urineweginfecties en huidreacties die soms ernstig kunnen zijn. In postmarketingonderzoek worden ook angio-oedeem en nausea gerapporteerd. Anticholinerge effecten zoals monddroogte komen minder voor met mirabegron 2 dan met anticholinergica.
41
Heelkunde De NHG-Standaard “Incontinentie voor urine bij vrouwen” werd herzien in 2015. De belangrijkste wijziging tegenover de vorige versie is de plaats van heelkunde bij stressincontinentie: vrouwen met ernstige klachten van stressincontinentie (meerdere keren per week incontinentie met veel hinder) kunnen als eerste behandeloptie kiezen voor een midurethraalbandje (tension free vaginal tape –TVT of transobturator tape -TOT) in plaats van bekkenbodemspieroefeningen3. In een observationele cohortstudie bij 1987 obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergingen, was het aantal patiënten met urine-incontinentie (minstens 1 episode van urineverlies per week) 1 jaar na de ingreep duidelijk gedaald. Na drie jaar was het aantal patiënten met minstens wekelijks urineverlies nog steeds beduidend lager dan vóór de a, 4 bariatrische chirurgie. a.
2.458 deelnemers uit de Verenigde Staten die bariatrische heelkunde zouden ondergaan kwamen in aanmerking voor deze observationele studie. Van 1.987 deelnemers waren er voldoende baseline- en opvolgingsgegevens om te analyseren. De mediane leeftijd was 47 jaar, de mediane 2 BMI bedroeg 46kg/m en 79% van de deelnemers was een vrouw. 49% van de vrouwen had minstens 1 maal per week een episode van urine-incontinentie vóór de bariatrische ingreep 1 jaar na de ingreep was dit nog slechts 18% Dit steeg 3 jaar na de ingreep 4 tot 25% . Het verschil bleef statistisch significant tegenover baseline.
Referenties 1. 2. 3. 4.
Rédaction Prescrire. Incontinences urinaires d’origine médicamenteuse. La Revue Prescrire 2015;35:271-4. Rédaction Prescrire. Mirabégron (betmiga): peu efficace sur l'incontinence urinaire par impériosité. La Revue Prescrire 2015;35:491-6. NHG-Werkgroep Incontinentie voor urine bij vrouwen. NHG-Standaard Incontinentie voor urine bij vrouwen (tweede herziening). Huisarts Wet 2015;58:368-75. Subak LL, King WC, Belle SH, et al. Urinary Incontinence Before and After Bariatric Surgery. JAMA Intern Med 2015;175:1378-87, Aug 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.2609.
Vaginale fluor Zoekdatum tot 15 september 2015
Medicamenteuze behandeling Een preventieve vaginale behandeling met metronidazol 750 mg plus miconazol 200 mg gedurende 5 opeenvolgende dagen per maand vermindert het aantal episodes van microbiologisch vastgestelde bacteriële vaginose (met of zonder klachten) met 11% bij vrouwen die bij screening een bacteriële vaginose hadden (van 32% naar 21%). Het aantal episodes van symptomatische bacteriële vaginose vermindert echter niet. Er was geen effect op het aantal candida-infecties. Deze tegenstrijdige resultaten en de zeer specifieke 42
populatie maken conclusies onmogelijk voor vrouwen met recidiverende symptomatische a, 1, 2 vaginose . a.
Dubbelblinde placebogecontroleerde RCT bij 234 vrouwen in 3 centra in Kenia en 1 in de Verenigde staten. 2 van de centra in Kenia recruteerden enkel vrouwen die betaalde seksuele betrekkingen hadden, de andere centra recruteerden uit de algemene populatie. Vrouwen die een (microbiologisch vastgestelde) infectie vertoonden bij screening en minder dan 4 behandelde symptomatische infecties hadden in het laatste jaar, kwamen in aanmerking voor inclusie. 5 opeenvolgende dagen per maand diende metronidazol 750 mg en miconazol 200 mg of placebo’s vaginaal te worden toegediend, voor een totale duur van 12 maanden. Opvolging met een uitstrijkje en kweek gebeurde om de twee maanden. Het primaire eindpunt was de proportie van opvolgbezoeken waarin bacteriële vaginose of vaginale candida-infectie werd vastgesteld, ongeacht of er symptomen aanwezig waren. Bacteriële vaginose volgens microbiologische criteria (Nugent score ≥7) werd vastgesteld in 21,2% van de bezoeken in de groep met actieve behandeling, tegenover 32,5% met placebo (RR 0,65; 95%-BI 0,48 tot 0,87). Op klinische basis (Amsel criteria) werd bacteriële vaginose vastgesteld in 14,4% van de bezoeken met actieve behandeling, tegenover 18,2% met placebo (RR 0,81; 95%-BI 0,55 tot 1,19). Vulvovaginale candidiase was aanwezig bij 10.4 % van de bezoeken met actieve behandeling tegenover 11,3% met placebo (RR 0,92; 95%-BI 0,62 tot 1,37). Er werd geen statistisch significant verschil vastgesteld op vlak van infectie met Trichomonas vaginalis (5,4% versus 8,6%, RR 0,63; 95%-BI 0,30 tot 1,32). Ongewenste effecten verschilden niet significant tussen beide studie-armen, behalve vaginale fluor en hoofdpijn, die frequenter voorkwamen in de placebogroep.
Referenties 1.
2.
McClelland RS, Balkus JE, Lee J, et al. Randomized Trial of Periodic Presumptive Treatment With High-Dose Intravaginal Metronidazole and Miconazole to Prevent Vaginal Infections in HIV-negative Women. J Infect Dis 2015;211:1875-82, Jun 15. DOI: 10.1093/infdis/jiu818. Zuger A. Monthly prophylaxis to prevent vaginal infections. NEJM J Watch 2015, June 18. Comment on: McClelland RS, Balkus JE, Lee J, et al. Randomized Trial of Periodic Presumptive Treatment With High-Dose Intravaginal Metronidazole and Miconazole to Prevent Vaginal Infections in HIV-negative Women. J Infect Dis 2015;211:1875-82, Jun 15. DOI: 10.1093/infdis/jiu818.
Voorkamerfibrillatie Publicatiedatum tot 15 september 2015
Epidemiologische gegevens Een observationele cohortstudiea onderzocht het risico van NSAID’s op bloeding en op tromboembolie bij patiënten met voorkamerfibrillatie1. Een behandeling van 14 dagen met een NSAID is geassocieerd aan een verhoogd risico op zowel bloeding als op trombo-embolie. Het risico op bloeding is hoger bij gelijktijdig gebruik van antitrombotica (orale anticoagulantia of antiaggregantia) en bij hogere dosissen van NSAID’s. Rofecoxib en diclofenac waren geassocieerd aan het hoogste risico op ernstige bloeding en trombo-embolie. a. Observationele cohortstudie met inclusie van 150.900 patiënten met VKF. Bij 35,6 % van de patiënten in deze cohort werd gedurende een periode van gemiddeld 6,2 jaar een NSAID voorgeschreven. De HAS-BLED score bedroeg gemiddeld 1,5 en de CHA2DS2-VASc score
43
gemiddeld 2,8. Er traden 171.187 (11,4%) ernstige bloedingen en 19.561 (13,0%) tromboembolieën op. Een behandeling van 14 dagen met een NSAID geeft 3,5 ernstige bloedingen per 1000 patiënten vergeleken met 1,5 ernstige bloedingen per 1.000 patiënten die geen NSAID kregen. Dit komt overeen met een absoluut risicoverschil van 1,9 per 1.000 patiënten en een HR 2,27 (95%-BI 2,15 tot 2,40). Ook het risico op trombo-embolie is met NSAID’s verhoogd; HR 1,36 (95%-BI 1,27 tot 1,45). Rofecoxib (ARR 3,8; 95%-BI 2,9 tot 4,9) en diclofenac (ARR 3,1; 95%-BI 2,6 tot 3,8) waren geassocieerd aan het hoogste risico op ernstige bloeding en tromboembolie.
Preventie van trombo-embolische complicaties De auteurs van een meta-analyse van 10 RCT’sa besluiten dat bij patiënten ouder dan 75 jaar 2 nieuwe orale anticoagulantia niet geassocieerd zijn aan een verhoogd risico op bloedingen . In de preventie van CVA of systemische embolie zijn nieuwe orale anticoagulantia bij ouderen met voorkamerfibrillatie (4 RCT’s) werkzamer dan een conventionele behandeling (meestal vitamine K-antagonisten). Aangezien de patiënten in deze RCT’s minder comorbiditeit en minder polyfarmacie hadden dan de meeste ouderen in de dagelijkse praktijk, benadrukken de auteurs om voorzichtig te blijven bij ouderen met comorbiditeit, zeker bij nierinsufficiëntie en laag gewicht. a.
10 RCT’s met in totaal 25.031 ouderen werden geïncludeerd; hiervan konden de gegevens uit 4 RCT’s bij ouderen met VKF gepoold worden. De analyse is niet gebaseerd op individuele patiëntengegevens. Vergeleken met conventionele behandeling (meestal vitamine Kantagonisten) zijn NOAC’s geassocieerd met een lager risico op CVA of systemische embolie (OR 0,65; 95%-BI 0,48 tot 0,87). Het risico op bloeding was niet verschillend (OR 1,02 95%-BI 0,73 tot 1,43). a
Een retrospectieve cohortstudie vergeleek gedurende 14 maanden het bloedingsrisico van dabigatran met warfarine bij patiënten met een recente diagnose van voorkamerfibrillatie3. Vergeleken met warfarine geeft dabigatran een hoger risico op alle soorten bloedingen en op majeure, gastro-intestinale en urogenitale bloedingen. Het risico op een intracraniële bloeding is lager met dabigatran. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen hoge en lage dosissen van dabigatran. De resultaten van een eerdere observationele studie en de RE-LY studie toonden geen toename van het aantal bloedingen vergeleken met warfarine. Deze studie met patiënten die representatief zijn voor de dagelijkse praktijk spreekt dit tegen en geeft een genuanceerder beeld. a.
Retrospectieve cohortstudie met in totaal 9.404 patiënten met een recente diagnose van voorkamerfibrillatie waarbij warfarine met dabigatran vergeleken werd. Na een follow-up van 14 maanden was er met dabigatran een hoger risico op ‘alle bloedingen’ (HR 1,30; 95%-BI 1,20 tot 1,41), op ‘majeure bloedingen’ (HR 1,58; 95%-BI 1,36 tot 1,83), op ‘gastro-intestinale bloedingen’ (HR 1,85; 95%-BI 1,64 tot 2,07) en op ‘urogenitale bloedingen’ (HR 1,41; 95%-BI 1,21 tot 1,64). Het risico op een intracraniële bloeding is hoger met warfarine (HR 0,32; 95%-BI 0,20 tot 0,50). Sommige factoren waren geassocieerd met een hoger bloedingsrisico voor beide groepen, nl leeftijd hoger dan 75 jaar (HR 1,48) en zwarte ras (HR 2,09).
Een meta-analysea onderzocht het risico op bloedingen van apixaban gegeven voor verschillende indicaties bij patiënten met nierinsufficiëntie4. Twee van de 6 RCT’s betrof patiënten met voorkamerfibrillatie waarbij apixaban met een actieve behandeling (aspirine of warfarine) werd vergeleken. Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinine klaring 50-80 ml/min) is er met apixaban een lager risico op bloedingen. Bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring tussen 30 en 50 ml/min) is het risico met apixaban niet 44
verschillend. Patiënten met een creatinine klaring onder de 30 ml/min werden niet opgenomen in de studies met apixaban. Er werden geen resultaten gegeven specifiek voor de VKF patiënten. a.
Meta-analyse met in totaal 6 RCT’s waarin apixaban bij 40.145 patiënten vergeleken werd met een conventionele behandeling (aspirine of warfarine). In 4 RCT’s werd apixaban bestudeerd bij veneuze trombo-embolie, in 2 RCT’s bij voorkamerfibrillatie. In alle RCT’s werden patiënten met een creatinine klaring < 30ml/min geëxcludeerd. Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinine klaring 50-80 ml/min) is er vergeleken met conventionele behandeling met apixaban een lager risico op bloedingen (RR 0,80; 95%-BI 0,66 tot 0,96). Bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring tussen 30 en 50 ml/min) is het risico met apixaban niet verschillend (RR 1,01; 95%-BI 0,49 tot 2,10).
Een overzichtsartikel over de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC) geeft enkele aanbevelingen over het veilig gebruik ervan5. Bij een bloeding onder een NOAC kan de toediening van actieve kool overwogen worden indien het NOAC 2 tot 4 uur geleden ingenomen is. De stolling kan deels hersteld worden door het toedienen van protrombine complex concentraat of geactiveerd factor VII. Specifieke antidoten voor de NOAC’s zijn in ontwikkeling maar tot op heden nog niet beschikbaar. De auteurs wijzen nogmaals op het hoger risico van een gastro-intestinale bloeding met de NOAC’s waardoor extra voorzichtigheid aangewezen is met NSAID’s en andere antitrombotica. De auteurs ontraden eveneens het gelijktijdig gebruik van antiaggregantia met orale anticoagulantia bij patiënten met voorkamerfibrillatie en stabiel coronair lijden. Een ander overzichtsartikel over de antitrombotische behandeling bij VKF bevestigt de boodschap van de transparantiefiche: vitamine K-antagonisten blijven eerste keuze6. Bij patiënten met een laag risico kan gekozen worden om geen antitrombotica te starten of voor aspirine. Nieuwe orale anticoagulantia zijn een optie bij moeilijkheden om de INR streefwaarden te bereiken. De auteurs hebben hierbij een voorkeur voor dabigatran. a
Volgens een meta-analyse zijn de nieuwe orale anticoagulantia vergeleken met warfarine 7, 8 gegeven bij diverse indicaties geassocieerd aan een verlaagd risico op mortaliteit . Een metaanalyse van de 4 RCT’s met de nieuwe orale anticoagulantia (dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban) toont een statistisch significante vermindering van het risico op sterfte, sterfte door een vasculaire oorzaak, sterfte door bloeding en intracraniële bloeding. De auteurs verklaren deze mortaliteitsreductie door een vermindering van het aantal intracraniële bloedingen met de nieuwe orale anticoagulantia. a.
Meta-analyse van de 4 RCT’s die dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban vergeleken met warfarine toont een risicoreductie op sterfte (RR 0,89, 95%-BI 0,85 tot 0,94, p<0,0001met een ARR 0,76% en een NNT van 132), een risicoreductie op vasculaire sterfte (RR 0,88; 95%-BI 0,82 tot 0,94; p<0,0001; ARR 0,53%, NNT = 189), een risicoreductie op sterfte door bloeding (RR 0,54; 95%-BI 0,44 tot 0,67; p<0,0001; ARR 0,32%, NNT 313) en een risicoreductie op intracraniële bloeding (RR 0,42; 95%-BI 0,34 tot 0,53; p<0,00001; ARR 0,85%; NNT = 118).
Een observationele cohortstudiea wijst op de mogelijke risico’s van bridging na tijdelijk 9, 10 onderbreken van anticoagulantia bij patiënten met voorkamerfibrillatie . Bij patiënten waarbij de anticoagulantia tijdelijk vervangen werden door heparine traden er vergeleken met patiënten die geen heparine kregen significant meer bloedingen op. Het aantal trombotische events was niet significant verschillend. In commentaarstukken wordt gewezen op de belangrijke verschillen tussen beide groepen waardoor deze resultaten eerder als hypothese vormend kunnen beschouwd worden. a.
Prospectieve cohortstudie met in totaal 7.372 patiënten met voorkamerfibrillatie die chronisch anticoagulantia (96% warfarine, 4% dabigatran) kregen. Bij tijdelijk onderbreken van de
45
anticoagulantia werd in 24% van de gevallen bridging toegepast, in 73% van de gevallen met laag moleculair gewicht heparines. Bridging leidde tot significant meer bloedingen (5% vs. 1,3%, OR 3,84, p=0,0001). Een gecombineerd eindpunt van myocardinfarct, trombo-embolie, majeure bloeding, hospitalisatie en sterfte binnen 30 dagen trad eveneens frequenter op in de groep die bridging kreeg (13% vs. 6,3%, OR 1,94, p = 0,0001). Er was geen statistisch significant verschil in aantal trombotische events (bridging groep 0,8% vs. 0,5% geen bridging).
Een observationele cohortstudiea onderzocht het risico op CVA en bloeding en de impact hierop van een antitrombotische behandeling bij patiënten met voorkamerfibrillatie met een laag risico op CVA11, 12. Bij patiënten zonder risicofactoren (man: CHA2DS2-VASc score van 0, vrouw: 1) die geen behandeling kregen waren er na een gemiddelde follow-up van 5,9 jaar 0,47 CVA’s per 100 persoonsjaren. Bij patiënten zonder risicofactoren is er geen daling van de incidentie van CVA met warfarine noch met aspirine. Bij patiënten met 1 risicofactor die niet behandeld werden stijgt de incidentie van 0,47 naar 1,24 CVA’s per 100 persoonsjaren. Een antitrombotische behandeling met aspirine noch met warfarine doet bij patiënten met 1 risicofactor de incidentie van CVA significant dalen. Deze studie ondersteunt de aanbevelingen van richtlijnen om patiënten zonder risicofactoren niet met antitrombotica te behandelen, bij patiënten met 1 risicofactor zijn de resultaten uiteenlopend. a.
Deens observationeel prospectief cohort onderzoek waarbij de gegevens van 39.400 patiënten met VKF en een CHA2DS2-VASc score van o of 1 werden geanalyseerd. 23.573 patiënten kregen geen antitrombotische behandeling, 5.353 werden met aspirine behandeld en 10.475 met warfarine. Bij patiënten zonder risicofactoren (man: CHA 2DS2-VASc score van 0, vrouw: CHA2DS2-VASc score van: 1) die geen behandeling kregen waren er na een gemiddelde followup van 5,9 jaar 0,47 CVA’s per 100 persoonsjaren. Bij patiënten met 1 risicofactor die niet behandeld werden stijgt de incidentie naar 1,24 per 100 persoonsjaren. Vergeleken met geen behandeling doet een antitrombotische behandeling met aspirine bij patiënten met 1 risicofactor de incidentie van CVA niet significant dalen (1,22 voor aspirine vs. 1,24, HR 1,01) maar zorgt wel voor significant meer bloedingen (2,21 vs. 1,97, HR 1,18). Bij patiënten met 1 risicofactor is er voor warfarine geen statistisch significante daling in CVA (1,08 vs. 1,24, HR 0,94) aangetoond maar wel in globale sterfte (4,15 vs. 5,50, HR 0,86). Het risico op bloedingen is met warfarine significant hoger (HR 1,62).
Een andere observationele cohortstudiea onderzocht het risico op CVA bij patiënten met VKF die geen anticoagulantia (warfarine) kregen en een CHA2DS2-VASc score van 1 hebben13, 14. Net als de vorige studie toont ook deze studie een laag risico op CVA voor patiënten met een CHA2DS2VASc score van 1. Eerdere observationele studies toonden een hoger risico (0,6% tot >2%) op CVA bij een score van 1. De auteurs vermoeden dat het opnemen van longembolie in een gecombineerd eindpunt van CVA en embolie dit verschil in risico tussen de studies kan verklaren. In hun discussie stellen ze de aanbeveling om bij patiënten met een CHA2DS2-VASc score van 1 anticoagulantia te starten in vraag. a.
Observationele retrospectieve cohortstudie waarin 140.420 patiënten met VKF en zonder kleplijden werden geïncludeerd. De follow-up bedroeg maximaal 5 jaar. Patiënten die warfarine kregen werden geëxcludeerd. 12.298 patiënten hadden een CHA2DS2-VAsc score van 1. Bij vrouwen met een score van 1 bedroeg de jaarlijkse incidentie van CVA 0,1 tot 0,2% en bij mannen met een score van 1 bedroeg de incidentie 0,5 tot 0,7%.
Idarucizumab, een monoklonaal antilichaam, is in een fase 1 studiea met 47 gezonde vrijwilligers onderzocht als mogelijk antidoot voor dabigatran15. Uit stollingstesten (secundair eindpunt) blijkt dat dit antilichaam onmiddellijk en definitief het antitrombotisch effect van dabigatran blokkeert. Er werden geen belangrijke ongewenste effecten (primair eindpunt) vastgesteld. Deze resultaten zijn hoopgevend maar moeten nog bevestigd worden in grotere fase 3 studies bij patiënten die representatief zijn voor de dagelijkse praktijk. 46
a. Placebo gecontroleerde RCT met 47 gezonde personen. Alle personen kregen 4 dagen dabigatran 220mg twee keer daags. Idarucizumab werd intraveneus toegediend 2 uur na de laatste dosis dabigatran. De 47 personen werden verdeeld in 4 groepen met elk een verschillende dosis idarucizumab: 1 gr, 2gr, 4gr en 5gr plus 2.5gr. Er werden enkele niet ernstige ongewenste effecten (primair eindpunt) vastgesteld (lokale reactie op het infuus, epistaxis). Meteen na het infuus met idarucizumab was het effect van dabigatran op verschillende stollingstesten (dTT, ECT, aPTT, TT) geneutraliseerd. Dit neutraliserend effect duurde 72 uur voor dosissen vanaf 2gr. dTT (diluted thrombin time) en ECT (ecarin clotting time) waren de meest geschikte testen om het anticoagulerend effect van dabigatran en het neutraliserend effect van idarucizumab te evalueren.
In een vorige update werden PROTECT studie besproken waaruit bleek dat na gemiddeld 1,5 jaar afsluiten van het linker hartoor door percutane plaatsing van een Watchman-implantaat evenwaardig is aan medicamenteuze behandeling met warfarine m.b.t. een samengesteld eindpunt van CVA, systemisch embool en cardiovasculaire mortaliteit. De resultaten na 3,8 jaar tonen op dit zelfde eindpunt een hogere werkzaamheid in het voordeel van het Watchman16 implantaat . a.
Niet geblindeerde non-inferioriteitsstudie met 707 patiënten met niet-valvulaire VKF en verhoogd risico van embolen. Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met warfarine of naar heelkundige behandeling met stoppen van de behandeling met warfarine. De heelkundige behandeling bestond uit de afsluiting van het linker hartoor door percutane plaatsing van een Watchman-implantaat; warfarine werd gestopt na 45 dagen en gevolgd door anti-aggregantia. Primair eindpunt was een samengesteld eindpunt van CVA, cardiovasculaire sterfte en systemisch embool. Na een gemiddelde follow-up van 3,8 jaar is afsluiten van het linker hartoor werkzamer dan warfarine op dit primair eindpunt (8,4% vs. 13,9%, rate ratio 0,60, 95%-BI 0,41 tot 1,05). Dit komt overeen met een absolute risicoreductie van 1,5%.
Een meta-analyse van 2 gerandomiseerde studies (PROTECT AF en PREVAIL)a toont aan dat percutaan sluiten van het linker hartoortje niet inferieur is aan warfarine17. Op het primair eindpunt CVA, systemisch embolie en cardiovasculaire sterfte was er na een gemiddelde followup van 2,7 jaar geen significant verschil. Het aantal ischemische CVA’s is hoger in de groep waarbij het linker hartoortje gesloten werd. Het aantal hemorragische CVA’s is daarentegen 18 lager in deze groep. In commentaarstukken heerst er terughoudendheid tegenover de optie van het sluiten van het linker hartoortje omwille van het ongewoon hoog aantal bloedingen met warfarine in de studies, het hoger aantal CVA’s 1 jaar na implantatie, nood aan een korte behandeling met anticoagulantia na implantatie en de beschikbaarheid van nieuwe orale anticoagulantia. a.
Meta-analyse van de 2 grote studies die percutaan sluiten van het linker hartoortje vergeleken met warfarine (PROTECT AF studie en PREVAIL studie). Op een gecombineerd primair eindpunt van CVA, systemisch embolie en cardiovasculaire sterfte is er geen statistisch significant verschil tussen beide behandelingen (HR 0,79; 95%-BI: 0,53 tot 1,2). Sluiten van het linker hartoortje is geassocieerd aan een hoger risico op ischemisch CVA (1,6 vs. 1,9 events/100 persoonsjaren, HR 1,95, p = 0,05) en een lager risico op hemorragische CVA (0,15 vs. 0,96 events/100 persoonsjaren, HR 0,22, p=0,006).
Aanpak van voorkamerfibrillatie Een RCT vergeleek katheterablatie met antiaritmica bij 127 patiënten met symptomatisch 19 paroxismaal voorkamerfibrillatie . Na 2 jaar waren er minder patiënten met een 47
gedocumenteerde recidief atriale tachyaritmie in de ablatiegroep (54,5%) vergeleken met de antiaritmicagroep (72,1%). Er was geen verschil in levenskwaliteit tussen beide groepen. In de ablatiegroep onderging 13,6 % een tweede ablatie en trad er bij 9% van de patiënten een ernstig ongewenst effect op, voornamelijk pericardtamponade. b. RCT waarin 127 patiënten met symptomatisch paroxismaal VKF zonder eerdere behandeling werden gerandomiseerd naar een behandeling met antiaritmica of katheterablatie. De patiënten waren gemiddeld 55 jaar, werden nog niet behandeld met antiaritmica en werden gedurende 2 jaar opgevolgd. Het primaire eindpunt (gedocumenteerde atriale tachyaritmie ) trad in de medicatiegroep bij 72,1% van de patiënten op versus bij 54,5% in de ablatiegroep (HR 0,56; 95%-BI 0,35 tot 0,90, p=0,2). Bij 9% van de patiënten in de ablatiegroep trad er een ernstige complicatie op, cardiale tamponade is de meest frequente complicatie (6%).
De auteurs van een meta-analysea onderzochten op basis van individuele patiëntengegevens uit 10 RCT’s de werkzaamheid van bèta-blokkers bij patiënten met hartfalen én voorkamerfibrillatie20. Bij patiënten met hartfalen en een sinusaal ritme geven bèta-blokkers een significante reductie van het risico op sterfte. Dit is niet het geval bij patiënten met hartfalen en voorkamerfibrillatie. Deze vaststelling gold voor verschillende subgroepen met hartfalen en voorkamerfibrillatie waaronder ernst van hartfalen, hartfrequentie, linker ventrikelejectiefractie en leeftijd. De auteurs besluiten dat béta-blokkers niet noodzakelijk als eerste keuze moeten beschouwd worden bij hartfalen en voorkamerfibrillatie. In commentaarstukken21, 22 worden de beperkingen van deze meta-analyse opgesomd en wordt de plaats van bèta-blokkers in de aanpak van hartfalen met of zonder voorkamerfibrillatie niet ter discussie gesteld. a. Meta-analyse van individuele patiëntengegevens uit 10 RCT’s waarin bèta-blokkers met placebo werden vergeleken bij patiënten met hartfalen. Gegevens van 18.254 patiënten werden geanalyseerd en hiervan had 76% een sinusritme en 17% voorkamerfibrillatie. Patiënten met voorkamerfibrillatie waren vergeleken met patiënten in sinusritme gemiddeld 5 jaar ouder, hadden vaker hartfalen graad 3 of 4 en kregen vaker diuretica, digoxine of orale anticoagulantia. De follow-up bedroeg gemiddeld 1,5 jaar. Bij patiënten met hartfalen in sinusritme was er met bètablokkers een significante reductie van het primair eindpunt mortaliteit (HR 0,73; 95%-BI 0,67 tot 0,80, p<0.001). Bij patiënten met hartfalen en voorkamerfibrillatie was er geen reductie in mortaliteit (HR 0,97; 95%-BI 0,83 tot 1,14, p=0,73). Ook op secundaire eindpunten (cardiovasculaire sterfte, cardiovasculaire opname, opname omwille van hartfalen) was er en significante winst bij patiënten in sinusritme maar niet bij patiënten met voorkamerfibrillatie.
Enkele observationele studies hebben digoxine in verband gebracht met een verhoogd risico op sterfte. Een systematische reviewa met meta-analyse onderzocht dit risico van digoxine op sterfte in zowel observationele studies als in RCT’s23. Studies die digoxine onderzochten bij patiënten met voorkamerfibrillatie waren enkel observationeel, voor patiënten met hartfalen waren en 7 RCT’s. Uit de meta-analyse van gegevens uit RCT’s blijkt dat digoxine bij patiënten met hartfalen niet geassocieerd is aan een verhoogd risico op sterfte en het risico op ziekenhuisopname verlaagt. Bij patiënten met hartfalen en voorkamerfibrillatie toont de analyse van observationeel onderzoek eveneens geen verhoogd risico op sterfte. Het risico op sterfte van digoxine bij patiënten met voorkamerfibrillatie zonder hartfalen kon wegens een te hoog risico op bias niet betrouwbaar geëvalueerd worden. a.
Systematische review met meta-analyse van observationele studies en gerandomiseerde gecontroleerde studies. In de gerandomiseerde studies zag men geen statistisch significante toename in mortaliteit (RR 0,99; 95%-BI 0,93 tot 1,05). In observationele studies zag men een verhoogde mortaliteit, maar de verhoging was duidelijk minder uitgesproken voor studies die gecorrigeerd werden (RR 1,76; 95%-BI van 1,57 tot 1,97 in niet-gecorrigeerde studies (N=33), RR
48
1,61; 95%-BI van 1,31 tot 1,97 in gecorrigeerde studies (N=8)). Bij patiënten met hartfalen en voorkamerfibrillatie (observationeel, N=6) toonden de studies geen verhoogd risico op sterfte.
Een case control studiea toont een verhoogd risico op pancreatitis met amiodaron24. De auteurs besluiten dat dit risico klein is maar dat gezien de ernst van dit ongewenst effect het belangrijk is dat artsen hiervan op de hoogte zijn. a. Case control studie met in totaal 10.116 patiënten met voorkamerfibrillatie en een acute pancreatitis (1.686 cases, 8.430 controls). Patiënten met voorkamerfibrillatie die een acute pancreatitis doormaakten hadden vaker een behandeling met amiodaron gekregen (14,5% versus 9,0%, OR 1,53; 95%-BI 1,24 tot 1,88). Rekening houdend met een incidentie van 3 tot 4 gevallen van acute pancreatitis per 10.000 patiënten per jaar zou amiodaron leiden tot 1 à 2 extra gevallen per jaar. Andere antiaritmica gaven geen verhoogd risico op acute pancreatitis.
Referenties 1.
2. 3. 4. 5. 6. 7.
8. 9.
10.
11.
Lamberts M, Lip GY, Hansen ML, et al. Relation of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs to Serious Bleeding and Thromboembolism Risk in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Antithrombotic Therapy: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med 2014;161:690-8, Nov 18. DOI: 10.7326/M13-1581. Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, et al. New oral anticoagulants in elderly adults: evidence from a meta-analysis of randomized trials. J Am Geriatr Soc 2014;62:857-64, May. DOI: 10.1111/jgs.12799. Hernandez I, Baik SH, Pinera A, et al. Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med 2014, Nov 3. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.5398. Pathak R, Pandit A, Karmacharya P, et al. Meta-analysis on Risk of Bleeding with Apixaban in Patients with Renal Impairment. The American Journal of Cardiology 2014. DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.10.042. Verheugt FWA, Granger CB. Oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: current status, special situations, and unmet needs. The Lancet 2015;386:303-10. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)60245-8. Rédaction Prescrire. Fibrillation auriculaire : traitement antithrombotique. La Revue Prescrire 2014;372:1-5. Green D. Direct-acting oral anticoagulants decrease mortality in atrial fibrillation. NEJM Journal Watch 2014, October 20. Comment on: Liew A, O'Donnell M, Douketis J. Comparing mortality in patients with atrial fibrillation who are receiving a direct-acting oral anticoagulant or warfarin: a meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost 2014;12:1419-24, Sep. DOI: 10.1111/jth.12651. Liew A, O'Donnell M, Douketis J. Comparing mortality in patients with atrial fibrillation who are receiving a direct-acting oral anticoagulant or warfarin: a meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost 2014;12:1419-24, Sep. DOI: 10.1111/jth.12651. Link MS. Heparin Bridging in Anticoagulated Patients: Overused and Possibly Hazardous. NEJM Journal Watch 2015, Januari 23. Comment on: Steinberg BA, Peterson ED, Kim S, et al. Use and Outcomes Associated with Bridging During Anticoagulation Interruptions in Patients with Atrial Fibrillation: Findings from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation 2014. DOI: 10.1161/circulationaha.114.011777. Steinberg BA, Peterson ED, Kim S, et al. Use and Outcomes Associated with Bridging During Anticoagulation Interruptions in Patients with Atrial Fibrillation: Findings from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation 2014. DOI: 10.1161/circulationaha.114.011777. Link MS. The tie is broken: stroke risk with low CHA2DS2-VASc in nonvalvular VKF. J Watch 2015;April 8. Comment on: Lip GY, Skjoth F, Rasmussen LH, et al. Oral 49
12.
13.
14. 15.
16. 17. 18.
19. 20. 21. 22.
23. 24.
Anticoagulation, Aspirin, or No Therapy in Patients With Nonvalvular AF With 0 or 1 Stroke Risk Factor Based on the CHA2DS2-VASc Score. J Am Coll Cardiol 2015;65:138594, Apr 14. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.01.044. Lip GY, Skjoth F, Rasmussen LH, et al. Oral Anticoagulation, Aspirin, or No Therapy in Patients With Nonvalvular AF With 0 or 1 Stroke Risk Factor Based on the CHA2DS2VASc Score. J Am Coll Cardiol 2015;65:1385-94, Apr 14. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.01.044. Link MS. Anticoagulation in atrial fibrillation: The U..S. wins for now. NEJM Journal Watch 2015, January 28. Comment on: Friberg L, Skeppholm M, Terent A. Benefit of Anticoagulation Unlikely in Patients With Atrial Fibrillation and a CHA2DS2-VASc Score of 1. J Am Coll Cardiol 2015;65:225-32, Jan 27. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.10.052. Friberg L, Skeppholm M, Terent A. Benefit of Anticoagulation Unlikely in Patients With Atrial Fibrillation and a CHA2DS2-VASc Score of 1. J Am Coll Cardiol 2015;65:225-32, Jan 27. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.10.052. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. The Lancet 2015;386:68090. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)60732-2. Reddy VY, Sievert H, Halperin J, et al. Percutaneous left atrial appendage closure vs warfarin for atrial fibrillation: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312:1988-98, Nov 19. DOI: 10.1001/jama.2014.15192. Holmes DR, Jr., Doshi SK, Kar S, et al. Left Atrial Appendage Closure as an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Patient-Level Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2015;65:2614-23, Jun 23. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.04.025. Hermann C. Left atrial appendage occlusion to prevent stroke: a viable alternative. NEJM J Watch 2015, July 23. Comment on: Holmes DR, Jr., Doshi SK, Kar S, et al. Left Atrial Appendage Closure as an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Patient-Level Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2015;65:2614-23, Jun 23. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.04.025. Morillo CA, Verma A, Connolly SJ, et al. Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of paroxysmal atrial fibrillation (RAAFT-2): a randomized trial. Jama 2014;311:692-700, Feb 19. DOI: 10.1001/jama.2014.467. Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al. Efficacy of beta blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014;384:2235-43, Sep 2. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61373-8. McMurray JJV, van Veldhuisen DJ. β blockers, atrial fibrillation, and heart failure. The Lancet 2014;384:2181-3. DOI: 10.1016/s0140-6736(14)62340-0. Kelly JP, Hernandez AF. Pooled RCTs: Beta-blockers reduce mortality in heart failure patients with sinus rhythm but not in those with AF. ACP Journal Club 2015, April 21. Comment on: Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al. Efficacy of beta blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014;384:2235-43, Sep 2. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61373-8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ 2015;351:h4451. DOI: 10.1136/bmj.h4451. Alonso A, MacLehose RF, Lutsey PL, et al. Association of amiodarone use with acute pancreatitis in patients with atrial fibrillation: a nested case-control study. JAMA Intern Med 2015;175:449-50, Mar 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.6927.
50
