Update Transparantiefiches

Update Transparantiefiches December 2013

Inhoudsopgave 

ADHD ................................................................................................................................. 2



Angst ................................................................................................................................... 6



Benigne prostaathypertrofie ................................................................................................ 9



Dementie ........................................................................................................................... 11



Dermatomycosen ............................................................................................................... 18



Type 2-diabetes ................................................................................................................. 19



Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts) ....................................... 30



Slapeloosheid .................................................................................................................... 32



Fluor vaginalis ................................................................................................................... 37



Urine-incontinentie ........................................................................................................... 38



Voorkamerfibrillatie .......................................................................................................... 40

ADHD Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over epidemiologie Enkele prospectieve studies vinden een grotere kans op problemen in de volwassenheid bij jongens die de diagnose ADHD kregen als kind: - In een case-control studie werden 135 mannen die in de kindertijd ernstige ADHD hadden (zonder comorbiditeit van conduct disorder) vergeleken met 138 mannen zonder ADHD als kind, gematcht op leeftijd. Bij mannen met ADHD als kind werd over de opvolgingsperiode van gemiddeld 33 jaar meer risico van problemen vastgesteld (o.a. gevangenisverblijf, verslavingsproblematiek). De groep met ADHD had wel een lager IQ dan de controlegroep, 1 wat ook een verklaring kan zijn voor de slechtere prognose . - Een cohort studie met 260 jongens kon 56% van de ADHD-groep versus 75% in de groep zonder ADHD (p=0,002)gedurende16 jaar opvolgen. Bij de jongens met ADHD werd een groter risico gevonden van stemmingsstoornissen, angststoornis, antisociale stoornis en rookverslaving2. Bijna alle mannen hadden medicatie voor hun ADHD genomen als kind en 23% gebruikte nog steeds medicatie op het moment van opvolging3.

Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling bij kinderen en adolescenten Volgens een meta-analyse van gerandomiseerde studies over de werkzaamheid van nietmedicamenteuze behandelingen bij ADHD, gaven alleen vrije vetzuren (effect size van 0,16; een zeer bescheiden effect) en het vermijden van kunstmatige kleurstoffen in het dieet (effect size van 0,42) een beter resultaat dan gangbare behandeling wanneer de studies met blinde 4,5 uitkomstmeting geanalyseerd werden [Geller over Sonuga-Barke 2013, Sonuga-Barke 2013].

Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling bij kinderen en adolescenten Een populatiestudie (databank van 13.617 kinderen) toonde aan dat het laattijdig in plaats van vroegtijdig starten van psychostimulantia bij kinderen tussen 9 en 12 jaar gepaard gaat met een schoolse achteruitgang. Het studie-opzet maakt het echter onmogelijk te beoordelen of er een causaal verband bestaat tussen laattijdige medicamenteuze behandeling van ADHD en schoolse 6 achteruitgang . In een overzicht van Geneesmiddelenbulletin over de medicamenteuze behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten, werden twee meta-analyse vermeld die methylfenidaat vergeleken met atomoxetine, waarvan één reeds besproken werd in de vorige update van de Transparantiefiche7. Geen van deze meta-analyses kon een verschil in werkzaamheid op het vlak van de kernsymptomen of in ongewenste effecten methylfenidaat en atomoxetine aantonena.

2

In Geneesmiddelenbulletin werd een systematisch literatuuroverzicht besproken waarbij gerandomiseerde studies (inclusief open vervolgonderzoeken en observationele studies) bij kinderen en adolescenten met ADHD en een studieduur van ten minste 12 weken waren opgenomen7. De auteurs van het literatuuroverzicht concluderen onder meer dat medicamenteuze behandeling van ADHD gedurende twee jaar leidt tot een aanzienlijke symptoomreductie en minder functionele beperkingen, maar deze bevindingen zijn niet gebaseerd op gerandomiseerd dubbelblind onderzoek. Of de effecten aanhouden na twee jaar is onduidelijk. Er is tegenstrijdig bewijs wat betreft de winst op het vlak van sociaal functioneren, schoolresultaten, werkstatus en psychiatrische stoornissen8. a. Voor de meta-analyse van Hanwella et al., zie de update van de Transparantiefiche van 2012. De meta-analyse van Hazell et al. Includeerde zeven vergelijkende studies waarvan vijf dubbelblind met 1.368 9 patiënten, uitgevoerd door de fabrikant van atomoxetine . Atomoxetine en methylfenidaat waren even werkzaam in het verminderen van de kernsymptomen. Drie op vier kinderen scoorden zowel hoog op aandachtstekort als op hyperactiviteit-impulsiviteit, en bij 40% was sprake van oppositioneel-opstandige gedragsstoornis. Er was geen afzonderlijke analyse voor de dubbelblinde en open label studies. Het primaire eindpunt was verbetering in de kernsymptomen volgens de ADHD Parent Rating Scale na zes weken. Respons werd gedefinieerd als ten minste 40% scorevermindering op de schaal. Er was geen verschil tussen atomoxetine en methylfenidaat voor het primaire eindpunt: 53,6% vs 54,4%, verschil -0,9%; 95%-BI -9,2 tot 7,5. Ook na 10 weken vertoonden evenveel patiënten in beide groepen respons op de kernsymptomen: 77,5% vs. 76,5%; verschil 1,0%; 95%-BI -7,6 tot 9,7%). Er was evenmin een verschil in respons na zes weken volgens de Clinical Global Impression –ADHD-Severity score (18,2% met atomoxetine versus 24,3% met methylfenidaat; verschil -6,1%; 95%-BI -13.2 tot 1,1%). Na tien weken was het verschil wel statistisch significant in het voordeel van methylfenidaat (-12,9%; 95%-BI -24,2 tot -1,5%).

Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling bij volwassenen Een retrospectieve cohortstudie in Zweden onderzocht het verband tussen het gebruik van ADHD-medicatie en criminaliteit bij adolescenten en volwassenen met ADHD10. Gegevens van verschillende databanken werden gekoppeld en de patiënten dienden als hun eigen controle. In de periodes van medicatiegebruik was het risico op een veroordeling voor criminele feiten bij mannen 32% lager dan in de periodes zonder medicatiegebruik; bij vrouwen lag het risico 41% lagera. Zoals bij elke epidemiologische studie betekent dit niet noodzakelijk dat er sprake is van een causaal verband . a. De gegevens betroffen 25.656 patiënten (16.087 mannen en 9.569 vrouwen, leeftijd vanaf 16 jaar) met een diagnose van ADHD. De informatie over het medicatiegebruik en veroordelingen voor criminele feiten was beschikbaar, werd verzameld voor een periode van 3 jaar. De adjusted hazard ratio voor het risico van een veroordeling in de periode van medicatiegebruik bedroeg 0,68 (95%-BI 0,63 tot 0,73) bij de mannen en 0,59 (95%-BI 0,50 tot 0,70) bij de vrouwen. Het risico was significant verhoogd in vergelijking met de periode waarin geen medicatie gebruikt werd, ongeacht of het een eerste of tweede veroordeling betrof. Zoals bij elke epidemiologische studie betekent dit niet noodzakelijk dat er sprake is van een causaal verband. Medicatiegebruik op zich kan bijvoorbeeld wijzen op een periode van meer zelfcontrole.

Een cross-over RCT vergeleek vier weken behandeling met een nicotine-agonist (ABT-894), met atomoxetine of met placebo en vond een middelmatig effect van beide producten op de symptomen van ADHD (effect size resp. 0,45 en 0,57). Atomoxetine gaf vaker ongewenste effecten (nausea, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid en vermoeidheid) dan de nicotine11 agonist .

3

Nieuwe gegevens over ongewenste effecten In meerdere Europese centra voor Farmacovigilantie zijn meldingen binnengekomen van dystonie bij gebruik van methylfenidaat. In Nederland waren 6 van de 7 meldingen bij volwassenen die niet gelijktijdig neuroleptica namen12. In Geneesmiddelenbulletin werd een literatuuroverzicht van grote observationele studies vermeld waarin het cardiovasculaire risico van stimulerende middelen is onderzocht13. In zes van de zeven studies bij kinderen en adolescenten werd geen verhoogd risico gevonden en het absolute risico was klein14. Twee van de drie Studies bij volwassenen vonden een hoger risico van transient ischemic attack, plotse dood of ventriculaire aritmie ; de derde studie vond integendeel een beschermend effect van de medicatie.

Referenties 1. Geller B. Long-term prognosis of ADHD in men without conduct disorder. Journal Watch Psychiatry November 5, 2012. Comment on: Klein RG et al. Clinical and functional outcome of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder 33 years later. Arch Gen Psychiatry 2012 Oct 15; [e-pub ahead of print].(http://dx.doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2012.271 2. Asherson P. Boys with ADHD are at increased risk of psychosocial, educational and functional impairment in adulthood. EBMH 2013;16:5. Comment on: Biederman J, Petty CR, Woodworth KY, et al. Adult outcome of attention-deficit/hyperactivity disorder: a controlled 16-year follow-up study. J Clin Psychiatry 2012;73:941-50 3. Biederman J, Petty CR, Woodworth KY, et al. Adult outcome of attentiondeficit/hyperactivity disorder: a controlled 16-year follow-up study. J Clin Psychiatry 2012;73:941-50 4. Geller B. Treating ADHD without drugs: a meta-analysis. Journal Watch Psychiatry February 15, 2013. Comment on: Sonuga-Barke EJS et al. Nonpharmacological interventions for ADHD: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials of dietary and psychological treatments. Am J Psychiatry 2013 Jan 30; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2012.12070991) 5. Sonuga-Barke EJS, Brandeis D, Cortese S, et al. Nonpharmacological interventions for ADHD: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials of dietary and psychological treatments. Am J Psychiatry 2013 Jan 30; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2012.12070991) 6. Declercq T, Poelman T. Effect van psychostimulantia op schoolse resultaten bij kinderen met ADHD. Minerva Online 2013-02-28. Bespreking van: Zoëga H, Rothman KJ, Huybrechts KF, et al. A population-based study of stimulant drug treatment of ADHD and Academic Progress in Children. Pediatrics 2012;130:e53-62 7. Nieweg EH, Batstra L. Medicamenteuze behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Geneesmiddelenbulletin 2012;11:121-9

4

8. Van de Loo-Neus GHH, Rommelse N, Buitelaar JK. To stop or not to stop? How long should medication treatment of attention-deficit hyperactivity disorder be extended? European Neuropsychopharmacology 2011;21:584-99 9. Hazell PL, Kohn MR, Dickson R, et al. Core ADHD symptom improvement with atomoxetine versus methylphenidate: a direct comparison meta-analysis. Journal of Attention Disorders 2011;15:674-83. 10. Lichtenstein P, Halldner L, Zetterqvist J, et al. Medication for attention deficit hyperactivity disorder and criminality. N Engl J Med 2012;367:2006-14 11. Roy-Byrne P. Nicotine agonist provides modest symptom reduction for adult ADHD. Journal Watch Psychiatry October 22, 2012. Comment on: Bain EE, et al. A randomized ; double-blind placebo-controlled phase 2 study of α4β2 agonist ABT-894 in adults with ADHD. Neuropsychopharmacology 2012 Oct 3; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1038/npp.2012.194) 12. Anonymous. Méthylphénidate: trismus. Le Revue Prescrire 2013;33:349 13. Westover AN, Halm EA. Do prescription stimulants increase the risk of adverse cardiovascular events ? A systematic review. BMC Cardiovasc Disord 2012;12:41 14. Van Wyk GW, Haell PL, Kohn MR, et al. How oppositionality, inattention, and hyperactivity affect response to atomoxetine versus methylphenidate: a pooled metaanalysis. Journal of attention Disorders 2010. DOI: 10.1177/1087054710389989

5

Angst Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over behandeling van veralgemeende angststoornis Een gerandomiseerde studie bij 73 ouderen met veralgemeende angststoornis, vond dat zowel escitalopram als cognitieve gedragstherapie het risico van herval binnen de 44 weken a,1,2 verminderden . a. De patiënten (n=73, gem. leeftijd 70j) kregen 12 weken open-label escitalopram in de acute behandelingsfase en werden daarna gerandomiseerd over vier groepen: - escitalopam + cognitieve gedragstherapie (16w); daarna escitalopram (28w) - escitalopram (16w); daarna escitalopram (28w) - escitalopram + cognitieve gedragstherapie (16w); daarna placebo (28w) - escitalopram (16w); daarna placebo (28w) Het voortzetten van de behandeling met escitalopram in de onderhoudsfase gaf minder herval dan het overschakelen op placebo (2,7% vs. 46,1%; p<0,001). Patiënten in de placebogroep die voordien cognitieve gedragstherapie + escitalopram gekregen hadden, vertoonden minder herval dan patiënten die enkel escitalopram gekregen hadden (25% vs. 66,4%; p=0,009). Het verschil in hervalrisico tussen patiënten die gedurende de hele studie escitalopram kregen zonder cognitieve gedragstherapie en patiënten die aanvankelijk escitalopram + cognitieve gedragstherapie kregen waarna ze overschakelden op placebo, was niet statistisch significant (5,3% vs. 25,0%; p=0,11).

Nieuwe gegevens over behandeling van sociale fobie Een gerandomiseerde studie vergeleek het effect van cognitieve gedragstherapie (CGT) met 3,4 psychodynamische psychotherapie en een controlegroep bij patiënten met sociale fobie . De behandelingsduur bedroeg gemiddeld 38 weken. Beide therapieën gaven meer respons aan het einde van de behandeling in vergelijking met de patiënten uit de controlegroepa. Cognitieve gedragstherapie scoorde beter dan psychodynamische psychotherapie, uitgezonderd voor het eindpunt “depressie”, maar deze verschillen waren volgens de auteurs van de studie niet klinisch relevant. a. 495 patiënten met sociale angststoornis die geen angstmedicatie namen, werden gerandomiseerd

over een groep die cognitieve gedragstherapie kreeg, een groep die psychodynamische psychotherapie kreeg, en een controlegroep op de wachtlijst. Bij 63% van de patiënten was sprake van comorbiditeit (o.a. depressie, specifieke fobie en veralgemeende angst). Er vonden maximum 25 wekelijkse therapiesessies plaats van 50 minuten. Respons werd gedefinieerd als meer dan 30% vermindering op de ‘Liebowitz Social Anxiety Scale’ en bedroeg 15% voor de controlegroep versus 60% voor CGT (OR =8,63; 95%-BI 3,53 tot 21,08) en 52% voor psychodynamische psychotherapie (OR=6,28; 95% 2,54 tot 15,54). Secundaire eindpunten waarvoor een beter resultaat gevonden werd met CGT dan met psychodynamische psychotherapie waren de ‘Liebowitz Social Anxiety Scale’ (ES=0,25; 95%-BI 0,06 tot 0,44), de ‘Social Phobia and Anxiety Inventory (ES=0,33; 95%-BI 0,13 tot 0,52), en de ‘Inventory of Interpersonal problems’ (ES=0,29; 95%-BI 0,10 tot 0,49).

Nieuwe gegevens over behandeling van angststoornissen bij kinderen en adolescenten

6

Een update van een systematisch overzicht van de Cochrane Collaboration includeerde heel wat nieuwe studies over cognitieve gedragstherapie. De conclusie dat cognitieve gedragstherapie (CGT) werkzaam is bij kinderen en adolescenten met angststoornissen, bleef behoudena,5. Over de meerwaarde van CGT op lange termijn of in vergelijking met gewone zorg was de evidentie te beperkt om conclusies te formuleren. a. De systematische review includeerde 41 studies bij 1.806 kinderen en adolescenten met een milde tot matige angststoornis. In de groep die CGT kreeg, vertoonde 59,4% remissie (primair eindpunt) versus 17,5% van de controlegroep op de wachtlijst (26 studies, n=1.350, OR voor geen remissie=0,13; 95%-BI 0,09 tot 0,19, p<0,0001, NNT= 6 (95%-BI 7,5 tot 4,6). In de drie studies (n=124) die ook remissie op lange termijn (6 tot 24 maanden) rapporteerden, was het verschil met de controlegroep niet statistisch significant (OR voor geen remissie= 0,31; 95%-BI 0,09 tot 1,04, p=0,06). Twee studies (n=88) vergeleken CGT met gewone zorg en vonden geen winst op het eindpunt remissie (OR=1,87; 95%BI 0,80 tot 4,39 p=0,15).

Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Twee grootschalige Scandinavische bevolkingsstudies konden geen verband aantonen tussen gebruik van SSRI’s in de zwangerschap en het risico op doodgeboorte of kindermortaliteit, wanneer sociodemografische en gezondheidsgegevens van de moeder in rekening genomen 6,7 werden .

Referenties 1. Yager J. Adding CBT to SSRIs for older patients with generalized anxiety disorder. Journal Watch Psychiatry June 3, 2013. Comment on: Wetherell JL, et al. Antidepressant medication augmented with cognitive-behavioral therapy for generalized anxiety disorder in older adults. Am J Psychiatry 2013;170:782-9 2. Wetherell JL, Petkus AJ, White KS, et al. Antidepressant medication augmented with cognitive-behavioral therapy for generalized anxiety disorder in older adults. Am J Psychiatry 2013;170:782-9 3. Yager J. Which Psychotherapy for social anxiety disorder? Journal Watch Psychiatry June 3, 2013. Comment on: Leichsenring F, et al. Psychodynamic therapy and cognitive-behavioral therapy in social anxiety disorder: a multicenter randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013 May 17; [e-pub ahead of print] 4. Leichsenring F, Salzer S, Beutel ME, et al. Psychodynamic therapy and cognitive-behavioral therapy in social anxiety disorder: a multicenter randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013 May 17; [e-pub ahead of print] 5. James AC, James G, Cowdrey FA, Soler A, Choke A. Cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD004690. DOI: 10.1002/14651858.CD004690.pub3 6. Bryant A. Maternal antidepressant use and perinatal mortality. Journal Watch Women’s Health January 17, 2013. Comment on: Stephansson O, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of stillbirth and infant mortality. JAMA 2013;309:48 (http://dx.doi.org/10.1001/jama.2012.153812)

7

7. Budenholzer B. Use of SSRIs during pregnancy was not associated with increased risk for stillbirth or neonatal mortality. ACP Journal Club 2013;158: 18 June. Comment on: Jimenez-Solem E, Anderen JT, Petersen M, et al. SSRI use during pregnancy and risk of stillbirth

8

Benigne prostaathypertrofie Zoekdatum tot 1 september 2013

Tadalafil 5 mg (een fosfodiësterase type 5-inhibitor gebruikt bij erectiestoornissen) heeft nu ook als indicatie de behandeling van BPH. In een artikel in Drugs and Therapeutics Bulletin is het besluit dat tadalafil geen plaats heeft in de behandeling van BPHa. Het beperkt klinisch effect en de hoge kostprijs zijn de belangrijkste argumenten. Tadalafil werd in 4 RCT’s met placebo vergeleken. Het verschil met placebo in IPSS (een gevalideerde vragenlijst die peilt naar symptomen, score van 0 tot 35) bedroeg maximaal 2,6 punten. Er zijn geen studies gepubliceerd die tadalafil rechtstreeks vergelijken met een α-blokker of een 5-α-reductase inhibitor. a. Overzichtsartikel waarin 4 placebo gecontroleerde RCT’s en 1 open-label vervolgstudie worden 1 besproken . Mannen ouder dan 45 jaar met BPH werden gedurende 12 weken behandeld met tadalafil 5mg of placebo. De verschillen met placebo zijn statistisch significant en variëren van 1,9 tot 2,6 op een schaal van 0 tot 35 (IPSS), maar zijn klinisch weinig relevant. De meest frequente ongewenste effecten zijn dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, rugpijn en hoofdpijn. In 1 studie was er ook een groep die met tamsulosine behandeld werd en de resultaten suggereren 2 equivalentie . Deze studie was niet opgezet om een verschil met tamsulosine aan te tonen waardoor we hierover geen uitspraak kunnen doen.

Na 18 jaar follow-up van de PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) studie, die preventief gebruik van finasteride vergeleek met placebo bij mannen zonder klachten maar met hoog risico op ontwikkelen van prostaatkanker (zie Folia oktober 2012), bleek er geen verschil in sterfte. De berekende 10-jaarsoverleving bedroeg in beide groepen 79%4,5. Dit bevestigt dat finasteride geen plaats heeft in de preventie van prostaatkanker. a. Bij de start van de studie werden 18.880 patiënten at random toegewezen aan een behandeling met finasteride of met placebo. Na 7 jaar werd bij 10,5% in de finasteride groep en bij 14,9% in de placebo groep prostaatkanker vastgesteld (RR 0,70; 95%-BI 0.65 tot 0,76, p<0.001). Na het einde van de studie werden de patiënten met prostaatkanker verder gevolgd tot in totaal 18 jaar na het begin van de studie. De hazard ratio voor sterfte in de finasteride groep bedroeg 0,93 ( 95%-BI 0.78 tot 1.12, p=0,45). De berekende 10-jaarsoverleving bedroeg 79% in beide groepen. Er was eveneens geen statistisch significant verschil in sterfte tussen finasteride en placebo bij patiënten met laaggradige tumoren en bij patiënten met hooggradige tumoren.

Bij patiënten met symptomen van BPH die gedurende 4 jaar met een 5-α-reductase-inhibitor werden behandeld, toont een case-control studie een afname van het risico van laaggradige prostaatkanker en geen toename van het risico van hooggradige prostaatkanker. Dit is in tegenspraak met bevindingen uit eerdere studies waarbij 5-α-reductase inhibitoren het risico op hooggradige tumoren zouden verhogena. 6

a. In deze case-control studie werden 26.735 cases gematcht met 133.671 controls . In elke groep werd 5% behandeld met een 5-alfa-reductase-inhibitor omwille van BPH. Een multivariaat analyse toont een verminderd risico van prostaatkanker na een behandeling van 4 jaar met een 5-alfareductase-inhibitor (OR 0,89; 95%-BI 0,84 tot 0,94). Deze reductie geldt enkel voor tumoren met een Gleason score 2-6 (OR 0,88; 95%-BI 0,80 tot 0,96) en met Gleason score 7(OR 0,85, 95%-BI 0,77 tot 0,94). Er kon geen effect op hooggradige tumoren (Gleason score 8-10) vastgesteld worden.

9

Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontving tot januari 2012 negen meldingen van 7 depressie met de α1-blokker tamsulosine . Bij acht van deze patiënten verdwenen de depressieve klachten nadat de tamsulosine was gestaakt. Dit maakt een oorzakelijk verband waarschijnlijker.

Referenties 1. Anonymous. Tadalafil for benign prostatic hyperplasia. DTB 2013;51:93-6 2. Oelke M, Giuliano F, Mirone V, et al. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled trial. Eur Urol 2012;61:917-25 3. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349:215-24. Epub 2003 Jun 24 4. Andriole G, Bostwick D, Brawley O, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362:1192-202 5. Thompson IL, Goodmab PJ, Tangen CM, et al. Long-term survival of participants in the prostate cancer prevention trial. N Engl J Med 2013;369;7:603-10 6. Robinson D, Garmo H, Bill-Axelson A, et al. Use of 5-alfa-reductase-inhibitors for lower urinary tract symptoms and risk of prostate cancer in Swedish men: nationwide, population based case-control study. BMJ 2013; Jun 18;346:f3406. doi: 10.1136/bmj.f3406 7. Anonymous. Tamsulosine en depressieve klachten. Gebu 2012;46:82

10

Dementie Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling van dementie Het preventieve effect van fysieke inspanning op de functionele achteruitgang van de demente patiënt werd bevestigd in een gerandomiseerde studie bij meer dan 200 patiënten die 1 jaar werden opgevolgd1. Oefenprogramma’s die thuis werden gevolgd (1 u 2x /week) gaven het minst achteruitgang in het motorisch en cognitief functionerena. Het effect van fysieke activiteit in combinatie met mentale activiteit op de cognitieve functies werd nagegaan in een beperkte gerandomiseerde studie bij inactieve patiënten met de ziekte van Alzheimer2. Alle groepen verbeterden, ongeacht het type activiteit of de intensiteit ervan. Ook minder intensieve interventies kunnen dus wellicht voordeel biedenb. a.

Patiënten werden gerandomiseerd over 3 groepen (n=210). De eerste groep volgde een programma voor lichaamsbeweging thuis (1u 2x/week onder begeleiding van een fysiotherapeut); de tweede groep volgde het oefenprogramma in groepjes van 10 patiënten in een dagcentrum (1u 2x/week); de derde groep kreeg gangbare zorg met schriftelijk en mondeling advies over bewegen en voeding. Het functioneren van de patiënt werd na een jaar geëvalueerd aan de hand van de Functional Independence Measure (FIM, range 18 tot 126; hoe hoger de score, hoe beter het functioneren). Veranderingen in FIM op 1jaar waren als volgt: -7,1 (95%-BI -3,7 tot -10,5) voor de patiënten geïncludeerd in het oefenprogramma thuis, -10,3 (95%-BI -6,7 tot -13,9) voor patiënten geïncludeerd in het oefenprogramma in een dagcentrum en -14,4 (95%-BI -10,9 tot -18,0) voor de controlegroep. Na 1 jaar was het verschil tussen de groep patiënten die thuis werden behandeld en de controlegroep significant (p=0,004); het verschil tussen de groep patiënten die in een dagcentrum werden behandeld en de controlegroep was niet significant (p=0,12). b. Intensieve mentale en fysieke activiteit (intensieve computer en aerobics) gedurende 12 weken werd vergeleken met controle mentale en fysieke activiteit (educationele DVD’s en stretching) in een RCT (n=126) De globale cognitieve veranderingen, beoordeeld a.d.h.v. neuropsychologische testen waren significant verbeterd (0,16 SD, p<0,001) zonder evenwel verschillen tussen de groepen onderling.

Een gerandomiseerde studie (n=600 ) kon geen meerwaarde aantonen voor de acute opname van verwarde patiënten (leeftijd 65 jaar en ouder) in zorgeenheden gespecialiseerd in dementie en delirium ten opzichte van opname in standaard zorgeenheden3. Het eindpunt was het aantal dagen dat de patiënt in de drie maanden vanaf opname kon doorbrengen in zijn thuisomgeving. Wel scoorden de gespecialiseerde eenheden beter in termen van patiëntervaring en tevredenheid van de mantelzorgers. De studie vond plaats in Groot-Brittannië, zodat de a bevindingen niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar België . a.

In de gespecialiseerde zorgeenheden was er nauwe samenwerking met medische en psychiatrische zorgverstrekkers, was het personeel specifiek getraind in delirium en dementie, waren de zorg en de omgeving aangepast aan dementerende patiënten, werd aan deliriumpreventie gedaan en werden mantelzorgers proactief betrokken bij de zorg. De patiënten werden 90 dagen opgevolgd. Primaire uitkomst was het aantal dagen dat ze thuis konden doorbrengen. De mediaan in gespecialiseerde zorgeenheden bedroeg 51 vs 45 dagen in

11

standaard zorgeenheden (95% -BI -12 tot 24, p=0,3). Secundaire eindpunten toonden wel een meerwaarde aan voor gespecialiseerde eenheden: het gemoed van de patiënt was vaker positief, emotionele en psychologische behoeften werden beter tegemoet gekomen door de zorgverstrekkers (mediaan aantal positieve interacties per 6 uur observatie: 4 vs 1, p<0,001), het aantal mantelzorgers dat over het algemeen tevreden was over de zorg steeg (91% t.o.v. 83%, BI 95% 2 tot 15%, p=0,004).

Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling van dementie De werkzaamheid en ongewenste effecten van rivastigmine bij patiënten met vascular a,4 cognitive impairment, waaronder vasculaire dementie, zijn besproken in een Cochrane review . In één van de twee studies bij patiënten met vasculaire dementie werd na 26 weken een kleine winst gevonden op de cognitieve functies (1 punt op de ADAS-cog score van maximaal 70 punten ) maar de patiënten waren globaal niet verbeterd en er was geen winst op het dagelijks functioneren en de neuropsychiatrische symptomen. Patiënten die rivastigmine namen, hadden vaker last van ongewenste effecten, voornamelijk misselijkheid en braken. a.

De Cochrane review includeerde 2 placebogecontroleerde RCT’s bij patiënten met vasculaire dementie. De gegevens werden niet gepoold vanwege verschillen in de onderzochte populatie en in de dosering van rivastigmine: - Een kleine studie onderzocht toediening van rivastigmine (6mg/d) gedurende 26 weken bij 40 patiënten met subcorticale vasculaire dementie (gemiddelde MMSE-score van 13). Op geen enkel eindpunt (cognitieve functies, neuropsychiatrische symptomen, dagelijks functioneren, globaal functioneren, uitval wegens ongewenste effecten) werd een statistisch significant verschil met placebo gevonden. - Een grote studie onderzocht toediening van rivastigmine (gemiddeld 9,4 mg/d) gedurende 24 weken bij 710 patiënten met subcorticale of corticale vasculaire dementie (gemiddelde MMSE-score van 19). Er werd een statistisch significante winst gevonden op het cognitief functioneren volgens de ADAS-cog (gemiddeld verschil -1,10 (95%- BI –2,15 tot -0,05) op een score van maximaal 70 punten), maar niet volgens het globaal oordeel van de behandelende arts, het dagelijks functioneren of neuropsychiatrische symptomen. Er was meer studie-uitval vanwege ongewenste effecten in de groep die rivastigmine nam dan in de placebogroep (13,4% versus 5,5%, OR=2,66; 95% BI 1,53 tot 4,62, p= 0,0005). Ongewenste effecten die vaker optraden met rivastigmine dan met placebo waren nausea (OR= 9,15; 95%- BI 5,02 tot 16,7), braken (OR=11,87, 95%- BI 5,64 tot 24,98), diarree (OR= 2,19; 95% -BI 1,17 tot 4,11) en anorexie (OR=3,11; 95%- BI 1,23 tot 7,89).

Een update van een Cochrane review bevestigt het gebrek aan evidentie voor de werkzaamheid 5 van vitamine E in de behandeling van de ziekte van Alzheimer of milde cognitieve disfunctie . Semagacestat, een γ-secretase-inhibitor, werd in een fase III- studie onderzocht als potentieel 6 geneesmiddel bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer (milde tot matige vorm) . De γsecretase-inhibitor werkt in op amyloid precursor protein (APP) en leidt tot de vorming van de typische bèta-amyloïde eiwitplaques in de ziekte van Alzheimer. De studie werd voortijdig stopgezet omwille van klinische verslechtering (geen effect op de cognitieve status en meer achteruitgang van het functioneel vermogen) en het optreden van meer ongewenste effecten, waaronder gewichtsverlies, huidkanker en infectiesa.

12

a. Gedurende 76 weken werden 1537 patiënten opgevolgd die semagacestat 100mg, semagacestat 140mg, of placebo toegediend kregen. Primaire eindpunten waren veranderingen in cognitief functioneren (op ADAS-cog schaal) en veranderingen in dagelijks functioneren (op ADCS-ADL schaal). De drie groepen vertoonden gelijkaardige achteruitgang in cognitief functioneren. Het dagelijks functioneren verslechterde eveneens in de drie groepen (gemiddelde verandering op week 76, -9 punten bij placebo, -10,5 punten bij 100mg semagacestat, -12,6 punten voor de groep op 140mg semagacestat; respectievelijk p=0,14 en p<0,001 voor de vergelijking met placebo). Ongewenste effecten kwamen vaker voor in de twee groepen op semagacestat dan in de placebogroep (p<0,001 voor elke dosering t.o.v. placebo).

Een Cochrane review onderzocht de plaats van cerebrolysine (een mengsel van peptiden en aminozuren) bij de behandeling van vasculaire dementie7. Cerebrolysine had een positief effect op het cognitief functioneren en op globaal functioneren en dit zonder toename van ongewenste effecten. Verder onderzoek is nodig, gezien het beperkte aantal geïncludeerde a RCT’s, de wisselende behandelingsduur en meestal kortetermijnopvolging . a. De Cochrane review includeerde 6 RCT’s (n= 597). Cerebrolysine verbeterde het cognitief functioneren volgens de MMSE-schaal (WMD 1,10; 95%- BI 0,37 tot 1,82) of volgens de ADAScog+-schaal (WMD -4,01; 95%- BI -5,36 tot -2,66). Meer patiënten verbeterden globaal (volgens CIBIC+ of CGI) (RR 2,71; 95% -BI 1,83 tot 4,00). Voor het dagelijks functioneren (volgens ADL of SCAG) zijn de gegevens tegenstrijdig. Enkel niet-ernstige ongewenste effecten werden gemeld, en zonder verschillen tussen de groepen (RR 0,97; 95%- BI 0,49 tot 1,94).

Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie Een meta-analyse van 23 studies van matige kwaliteit toonde een positief effect aan van nietfarmacologische interventies via mantelzorgers (vaardigheidstraining en opleiding, steun, activiteitenplanning, zelfzorgtechnieken ,…) op volgende eindpunten: frequentie of ernst van psychische symptomen en gedragssymptomen van dementie, reacties van de mantelzorger op a,8,9 deze symptomen en stress bij de mantelzorger veroorzaakt door deze symptomen . Het langetermijneffect van niet-farmacologische interventies moet verder worden onderzocht: amper 6 van de 23 studies liepen over 12 maanden of meer. a. De effectgrootte voor de reductie in gedragssymptomen en psychische symptomen bij de patiënt door niet-farmacologische interventies bedroeg 0,34 (95%- BI 0.20 tot 0,48; p<0,01). Voor de reacties van de mantelzorgers op deze symptomen was de effectgrootte 0,15 (95%- BI= 0,04 tot 0,26; p=0,006).

Nieuwe gegevens over de medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie Uit een RCT bleek dat het stoppen van een behandeling met risperidon bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en psychose of agitatie, die goed gereageerd hadden op risperidon, sneller en vaker tot herval van de gedragsproblemen leidde dan wanneer de behandeling werd 10 voortgezet . Voortzetten van de behandeling bij patiënten die goed reageerden moet

13

zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico van ongewenste effecten; regelmatige herevaluatie is nodiga. Een Cochrane review bracht 9 studies (waaronder de studie hierboven besproken) samen over het (abrupt of geleidelijk) stoppen van een behandeling met antipsychotica bij patiënten met dementie en gedragsproblemen11. Primaire eindpunten waren het succesvol staken van de behandeling met het antipsychoticum (d.w.z. dat de patiënt de studie tot het einde kon doorlopen zonder antipsychoticum) en het optreden van gedragsproblemen. De auteurs concludeerden dat bij heel wat patiënten met dementie en gedragsproblemen, de behandeling met antipsychotica kon gestopt worden zonder negatieve effecten op hun gedrag. Bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling met het antipsychoticum ernstige gedragsproblemen vertonen, wordt de behandeling wellicht beter niet gestaakt. De auteurs merkten op dat verschillen in mortaliteit door ongewenste effecten van langdurige antipsychotherapie mogelijk pas duidelijk worden op langere dan de bestudeerde termijnb. a. In de RCT werden patiënten met de ziekte van Alzheimer en symptomen van psychose of agitatie in een eerste fase (fase A) 16 weken lang behandeld met risperidon (n=180). Responders in fase A werden vervolgens in fase B, in drie groepen verdeeld: de eerste groep kreeg 32 weken placebo, de tweede groep 16 weken risperidon gevolgd door 16 weken placebo en de derde groep 32 weken risperidon. Het primaire eindpunt was de tijd tot herval. Daarbij werd herval gedefinieerd als een verslechtering in score op de NPI van minstens 30% of met ten minste 5 punten na de eerste fase en een score van 6 (veel erger) of 7 (zeer veel erger) op de CGI-C schaal. Het risico van herval na de eerste 16 weken van fase B was bijna verdubbeld in de placebogroep (60% voor placebogroep t.o.v. 33% voor beide risperidongroepen; p=0,004; respectievelijk 6,5 en 3,0 hervallers per 100 patiëntweken follow-up). In de laatste 16 weken van fase B had de groep met risperidon gevolgd door placebo 48% hervallers, t.o.v. 15% in de groep waar risperidon werd doorgegeven (p=0,02; respectievelijk 4,3 en 1,1 hervallers per 100 patiëntweken follow-up). Het optreden van ongewenste effecten verschilde niet significant tussen de drie groepen. Dit kan wellicht verklaard worden door de lage dosis risperidon en het beperkte aantal patiënten op risperidon aan het einde van de studie. b. In acht van de negen studies opgenomen in de Cochrane review was de studie-uitval in de groep waar de behandeling met antipsychotica werd gestopt, niet significant verschillend van de groep die de behandeling voortzette . In één van deze acht studies was de tijd tot herval wel significant verkort (Chi²=4,1, p=0,04). Een meta-analyse kon slechts op twee studies worden uitgevoerd die de NPI-score nagingen. Er was geen verschil tussen stoppen en voortzetten van de behandeling na 3 maanden (MD -1,49, 95%-BI -5,39 tot 2,40). Subgroepanalysen wezen echter uit dat de ernst van de toestand van de patiënt bij aanvang van de studie (NPI-score 14 of minder t.o.v. >14) een significante invloed heeft op de achteruitgang van het gedrag na het stoppen van het antipsychoticum (p=0,009). In de meeste studies werden ongewenste effecten niet systematisch gerapporteerd. Er was slechts één langetermijnstudie en die wees op een (statistisch niet-significante) verhoogde mortaliteit bij patiënten die langdurig worden behandeld met antipsychotica. Dat noopt tot voorzichtigheid: verschillen in mortaliteit worden wellicht pas duidelijk na 24 tot 36 maanden. Verdere data zijn nodig.

Nieuwe gegevens over preventie van dementie In een Cochrane review werd de plaats van cholinesterase-inhibitoren in de preventie van dementie bij volwassenen met milde cognitieve stoornis samengevat12. Na 2 jaar werd een zeer beperkte winst vastgesteld maar noch na 1 jaar, noch na 3 jaar vond men een effect. Er traden

14

significant meer ongewenste effecten op in de groep die cholinesterase-inhibitoren nam. De auteurs besloten dat cholinesterase-inhibitoren geen plaats hebben in de aanpak van milde cognitieve stoornissena. a. Van de negen RCT’s (n=5.149) geïncludeerd in de Cochrane review, bespraken er drie de progressie naar dementie: ze gaven aanleiding tot een meta-analyse. Cholinesterase-inhibitoren verminderden het risico van dementie na 2 jaar (RR= 0,67; 95%-BI 0,55 tot 0,83), maar deze gegevens komen uit twee parallel lopende studies opgenomen in één artikel. Voor het andere primaire eindpunt, ongewenste effecten, werd een verschil aangetoond in het nadeel van de cholinesterase-inhibitoren (RR= 1,09, 95%-BI 1,02 tot 1,16). Voor de secundaire eindpunten “mortaliteit” en “scores op cognitieve tests” was geen verschil aantoonbaar. Er was geen verminderd risico op dementie na 1 jaar (RR=0.69; 95%- BI 0.47 tot 1.00), noch na 3 jaar (RR= 0.84; 95%- BI 0.70 tot 1.02).

Het effect van laaggedoseerd acetylsalicylzuur (75 à 160mg per dag) ter preventie van cognitieve achteruitgang kon in eerdere studies niet aangetoond worden. In een nieuwe, prospectieve cohortstudie werd acetylsalicylzuur bij oudere vrouwen met hoog cardiovasculair risico wel werkzaam bevonden, zowel op het vlak van cognitie als dementie (primaire eindpunten)a,13. a. Cognitie werd gemeten met de MMSE, dementie met de DSM-III-R criteria. Van de 681 opgevolgde vrouwen (gemiddelde leeftijd 75 j) hadden 601 vrouwen (95,4%) een hoog cardiovasculair risico (gedefinieerd als 10% of meer volgens de Framingham heart score, welke aanduidt wat het risico op een cardiovasculair event is op 10 jaar), gebruikten129 vrouwen reeds acetylsalicylzuur bij aanvang van de studie en bleven 489 vrouwen over na het beëindigen van de follow-up ( na 5 jaar). Bij vrouwen die acetylsalicylzuur namen, was de achteruitgang op de MMSE- schaal geringer dan bij vrouwen die geen acetylsalicylzuur namen. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd, apolipoproteïne E status, NSAID-gebruik en cardiovasculair risico.

In een prospectieve Japanse cohortstudie (n=1081; follow-up van 17j) werd nagegaan wat de invloed is van kalium, calcium en magnesium afkomstig uit de voeding op het risico dementie te ontwikkelen14. In de groep met de grootste kaliumgebruikers werd een lager risico van dementie gevonden. De resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden: het beschermend effect zou ook kunnen te wijten zijn aan andere factoren of andere a nutriënten . Mineraalsuppletie moet hoe dan ook voorzichtig gebeuren, gezien het risico op hartaritmie. a. Voor kalium was het risico van dementie (alle vormen) in het hoogste consumptiekwartiel (de 25% grootste gebruikers) lager dan in het laagste kwartiel (HR 0.52, 95%- BI 0.30 tot 0.91). Voor calcium was het verschil in risico van dementie (alle vormen) tussen het hoogste en het laagste kwartiel randsignificant (HR 0,64, 95%- BI 0,41 tot 1,00), Voor magnesium was het risico op dementie (alle vormen) in het hoogste consumptiekwartiel niet verschillend van het risico in het laagste kwartiel na correctie voor confounders (HR 0,66, 95%-BI 0,40 tot 1,01).

Een langetermijn placebogecontroleerde RCT gedurende 5 jaar bevestigde de bevindingen van eerdere studies: er kan voor Ginkgo biloba geen preventief effect aangetoond worden op het ontstaan van Alzheimera,15.Voorlopig is gebruik van Ginkgo biloba in de preventie van Alzheimer af te raden16.

15

a. 2854 patiënten (minstens 70j oud) met milde of geen geheugenproblemen (>25 op MMSE) werden gerandomiseerd over Ginkgo biloba extract (120mg/d) en placebo en gemiddeld 5 jaar opgevolgd. In de actieve arm werden 1,2 gevallen van ziekte van Alzheimer per 100 patiëntjaren gediagnosticeerd t.o.v. 1,4 gevallen in de placebo-arm (HR 0,84; 95%-BI 0,60 tot 1,18; p=0,306).

Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Er werden bij EMA 70 meldingen ontvangen van maligne antipsychoticasyndroom met cholinesterase-inhibitor donepezil17.

Referenties 1. Pitkälä K, Pöysti M, Laakkonen M et al; Effects of the Finnish Alzheimer Disease Exercise Trial (FINALEX): a Randomized Controlled Trial. JAMA Intern Med 2013;173:894-901 2. Barnes D, Santos-Modesitt W, Poelke G et al. The Mental Activity an eXercise (MAX) Trial: a Randomized Controlled Trial to Enhance Cognitive Function in Older Adults. JAMA Intern Med 2013;173:797-804 3. Goldberg S, Bradshaw L, Kearny F et al; Care in Specialist Medical and Mental Health Unit Compared with Standard Care for Older People with Cognitive Impairment Admitted to General Hospital: Randomised Controlled Trial (NIHR TEAM trial). BMJ 2013;347:f4132 4. Birks J, McGuinness B, Craig D. Rivastigmine for vascular cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD004744. DOI: 10.1002/14651858.CD004744.pub3 5. Farina n, Mgekn I, Clark A et al; Vitamine E for Alzheimer’s Dementia and Mild Cognitive Impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, issue 11. Art. No.: CD002854. DOI: 10.1002/14651858. CD002854.pub3 6. Doody R, Raman R, Farlow M et al; A Phase 3 trial of Semagacestat for Treatment of Alzheimer’s Diseaes. N Engl J Med 2013;369:341-50 7. Chen N, Yang M, Guo J et al; Cerebrolysin for Vascular Dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.:CD008900. DOI: 10.1002:14651858. CD008900. pub2 8. Paolino N, O’Malley P; Review: Nonpharmacologic caregiver interventions improve dementia symptoms and caregiver reactions. ACP Journal Club 2013; 158:4. Comment on: Brodaty H, Arasaratnam C; Meta-analysis of nonpharmacological interventions for neuropsychiatric symptoms of dementia. Am J Psychiatry 2012;169:946-53 9. Brodaty H, Arasaratnam C; Meta-analysis of nonpharmacological interventions for neuropsychiatric symptoms of dementia. Am J Psychiatry 2012;169:946-53 10. Devanand D, Mintzer J, Schultz S et al; Relapse Risk after Discontinuation of Risperidone in Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012;367:1497-507 11. Declercq T, Petrovic M, Azermai M et al; Withdrawal versus continuation of chronic antipsychotic drugs for behavioral and psychological symptoms in older people with dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD007726. DOI: 10.1002/14651858. CD007726.pub2

16

12. Russ T, Morling J; Cholinesterase Inhibitors for Mild Cognitive Impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD009132. DOI: 10.1002/14651858. CD009132.pub2 13. Brillman J; Low-dose Aspirin and Dementia in Older Women. J Watch Neurology. December 11, 2012. Comment on: Kern S, Skoog I, Östling S et al; Does low-dose acetylsalicylic acid prevent cognitive decline in women with high cardiovascular risk? A 5year follow-up of a non-demented population-based cohort of Swedish elderly women. BMJ open 2012. Oct 3; 2:e001288 14. Cherbuin N.; Higher dietary intakes of potassium, calcium and magnesium are associated with a reduced risk of developing vascular dementia. EBMH. May 13.2013. Comment on: Ozawa M, Ninomiya T, Ohara T et al; Self-reported dietary intake of potassium, calcium and magnesium and risk of dementia in the Japanese: the Hisayama study. J Am Geriatr Soc 2012;60:1515-20 15. Vellas B, Coley N, Ousset PJ et al; Long-term use of standardized ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:851-9 16. Matthews B; Ginkgo Biloba: Not Useful for Alzheimer Prevention. J Watch Neurology. September 18, 2012. Comment on: Vellas B, Coley N, Ousset PJ et al; Long-term use of standardized ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:851-9 17. Anonymous. Malignes Neuroleptisches Syndrom Unter Donezepil (Aricept). Arzneitelegram 2013;44:3

17

Dermatomycosen Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens omtrent de aanpak van onychomycosen In een placebogecontroleerde dubbelblinde RCT werd de doeltreffendheid van een lokale behandeling op basis van ureum (20%), propyleenglycol (> 60%) en melkzuur (10%) (Naloc®, niet als geneesmiddel vergund) onderzocht bij distale subunguale onychomycose1. Na dagelijkse toepassing gedurende 24 weken waren er bij de matige onychomycosen (tot 50 % van de nagel is aangetast) significant meer mycologische genezingen in de groep behandeld met het product (27,2% vs 10,4%). Er was geen significant verschil meer bij de ernstigere onychomycosen (51 à 75% van de nagel is aangetast). Er werden geen veiligheidsproblemen opgemerkt tijdens de studie. Het eindpunt “klinische genezing” (negatieve mycosecultuur + klinisch normale nagel) werd niet onderzochta. Directe vergelijkingen tussen dit type behandeling en lokale antimycotische behandelingen in lakvorm ontbreken. a. Van de 493 patiënten die in de studie waren geïncludeerd, kregen er 346 het actieve product en 147 placebo. Na het dagelijks aanbrengen van een occlusief verband gedurende 24 weken, gevolgd door een wash-out periode van 2 weken, waren er in de subgroep van patiënten met matige nagelaantasting (hoogstens 50% van het nageloppervlak aangetast door de infectie) significant meer mycologische genezingen (primair eindpunt) in de interventiegroep dan in de interventiegroep (27,2% in de interventiegroep genezen vs 10,4% in de controlegroep; p=0,0012). In de subgroep van patiënten met ernstigere nagelaantasting (51 tot 75% van het nageloppervlak aangetast door de infectie) was het verschil niet meer statistisch significant (19,1% in de interventiegroep genezen vs 7,0% in de controlegroep). Meer patiënten in de interventiegroep ondervonden een verbetering van de 1 hun toestand vanaf de 2 week (p=0,0148) .

Referenties : 1. Möck A. Hilft naloc gegen nagelpilz ? Arznei-Telegram 2013;44:46. Comment on Emtestam L., Kaaman T, Rensfeldt K. Treatment of distal subungual onychomycosis with a topical preparation of urea, propylene glycol and lactic acid: results of a 24-week, double-blind, placebo-controlled study. Mycoses 2012;55:532–40

18

Type 2-diabetes Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over de therapeutische doeleinden De nieuwe aanbevelingen van de American Diabetes Association en de European Association for the Study of Diabetes, waarin het belang van individualisering van de glykemische streefwaarde wordt beklemtoond, volgen op de publicatie van een aantal studies waarbij een strikte controle van de glykemie geen verbetering, maar eerder een verslechtering van de patiëntengerelateerde eindpunten toonde1. Bij ouderen en diabetici met comorbiditeit wordt een minder strikte HbA1cstreefwaarde voorgesteld. Deze varieert volgens de klinische situatie van de patiënt van < 7,5 tot 2 < 8,5 % .

Nieuwe gegevens over de aanpak van diabetes Een Cochrane-review onderzocht zelfmanagementmethodes bij diabetes, gebaseerd op computerprogramma’s bij patiënten met type 2-diabetes3. De analyse toonde een bescheiden gunstig effect op de glykemiecontrole maar geen bewijs van doeltreffendheid op andere biologische parameters of op cognitieve, emotionele of gedragsparameters. Eindpunten met betrekking tot complicaties van diabetes werden niet geëvalueerd. Nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze behandeling van type 2-diabetes In 3 publicaties werd het effect van een leefstijlinterventie onderzocht, waarvan twee publicaties met harde eindpunten. De eerste publicatie presenteert de resultaten van een prospectieve studie en een meta-analyse van prospectieve studies4 . De publicatie had als doel het effect van fysieke activiteit op de mortaliteit bij diabetici (type 1 en type 2-diabetes) te onderzoeken. Fysieke activiteit, zelfs indien a matig, ging gepaard met een ongeveer driemaal geringer risico van vroegtijdig overlijden . De tweede publicatie presenteert de analyse van de langetermijnopvolging van de Look AHEADstudie5. In deze studie werden de cardiovasculaire effecten van een intensieve leefstijlinterventie om gewichtsverlies te bekomen, vergeleken met conventionele zorgverstrekking bij type 2diabetici met overgewicht of obesitas . Na een follow-up van 9,6 jaar (mediaan) werd geen effect aangetoond op het cardiovasculaire risicob. Eén van de mogelijke verklaringen voor dit resultaat is dat de patiënten die de intensieve behandeling kregen, hun cardiovasculaire risicofactoren zagen afnemen in de periode van follow-up, waardoor ze mogelijk hun cardioprotectieve medicatie (ACE-inhibitoren, statines, metformine) stopgezet hebben. Deze hypothese zou de afname van het verschil tussen de twee groepen in termen van cardiovasculaire events kunnen verklaren6. Ten slotte werd in een kleine RCT7 bij patiënten met type 2-diabetes de invloed van een dieet op basis van voedingsmiddelen met lage glykemische index (groenten en peulvruchten) vergeleken met een dieet rijk aan niet-oplosbare voedingsvezels (volle tarwe) , . De resultaten tonen een betere glykemiecontrole en een reductie van de cardiovasculaire risicoscore met het dieet op basis van voedingsmiddelen met lage glykemische indexc.

19

In twee publicaties werd het effect van bariatrische chirurgie onderzocht. Een kleine RCT8 vergeleek het effect van een bypass gecombineerd met een intensieve leefstijlinterventie, met enkel een intensieve leefstijlinterventie, dit bij diabetici wiens obesitas onvoldoende onder controle was. Na 12 maanden waren er significant meer patiënten die de therapeutische streefwaarden bereikten (HbA1c, LDL en bloeddruk ) in de groep die een ingreep onderging, maar er waren meer complicatiesd. In een overzichtsartikel van RCT’s9 werd het effect van bariatrische chirurgie op gewichtsverlies en glykemiecontrole geëvalueerd bij volwassen diabetici met niet-morbide obesitas (BMI 30-35). Uit de resultaten blijkt een beter gewichtsverlies op korte termijn en een betere glykemiecontrole in de groep die een ingreep onderging. Langetermijngegevens, vooral wat betreft complicaties e bij dit type chirurgie, ontbreken echter . a. In de EPIC-cohortstudie werd bij 5.859 patiënten die diabetes hadden bij aanvang van de studie, het verband tussen fysieke activiteit en mortaliteit onderzocht. Er waren geen gegevens beschikbaar die toelieten type 1- van type 2-diabetes te onderscheiden. In deze cohortstudie werd, in vergelijking met inactieve personen, het laagste risico van mortaliteit gezien bij de personen met matige fysieke activiteit (HR 0,62 (95 %-BI 0,49 tot 0,78) voor totale mortaliteit: HR 0,51 (95 %-BI 0,32 tot 0,81) voor cardiovasculaire mortaliteit). In de meta-analyse werden 5 studies gepoold volgens het random effects model, en werd de mortaliteit vergeleken tussen de groepen met geringe fysieke activiteit en deze met hoge fysieke activiteit. De hazard ratio voor de totale 4 mortaliteit bedroeg 0,60 (95 %-BI 0,49 tot 0,73) . b. Het betreft een multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde, niet-blinde studie, uitgevoerd in de Verenigde Staten bij 5.145 patiënten met type 2-diabetes en overgewicht of obesitas (gem. leeftijd 59 jaar, gem. diabetesduur 5 jaar, gem. gewicht 101 kg, gem. BMI 36 en gem. geglycosyleerde hemoglobine 7,3 %) die ofwel een intensieve interventie ondergingen om gewichtsverlies te bekomen, ofwel gangbare zorg kregen. De interventiegroep kreeg in de eerste 6 maanden wekelijks adviezen over voeding en fysieke activiteit (in groep en individueel), gevolgd door een maandelijks contact in de follow-up periode van vier jaar. Het doel was een verlies van 10 % van het lichaamsgewicht. De controlegroep kreeg 3 groepssessies per jaar gedurende 4 jaar. Tijdens de 10 jaar durende follow-up trad het primaire samengestelde eindpunt (cardiovasculair overlijden, eerste niet-fataal myocardinfarct, CVA of ziekenhuisopname omwille van angor) even 5 frequent op in de twee groepen (ongeveer 2 events per 100 patiëntjaren) . c. 121 patiënten met type 2-diabetes werden gerandomiseerd en kregen gedurende 3 maanden ofwel een dieet op basis van groenten met lage glykemische index (ze werden aangemoedigd om hun groenteverbruik met minstens één portie per dag te verhogen), ofwel het advies om hun verbruik van niet-oplosbare vezels (volle granen) te verhogen. Het primaire eindpunt was “verandering in geglycosyleerde hemoglobinegehalte”; het secundaire eindpunt was “cardiovasculaire risicoscore”. Beide types dieet leidden tot een daling van het HbA1C, maar het dieet op basis van groenten met lage glykemische index gaf een extra daling van het HbA1c van 0,2 % (RR -0,2%; 95%-BI -0,3 tot -0,1%; p<0,001). De reductie van de cardiovasculaire risicoscore was eveneens groter in de groep die een dieet volgde op basis van groenten met lage glykemische 7 index (RR -0,8%; 95%-BI -1,4 à -0,3%;p=0,003) . d. Niet-blinde RCT bij 120 obese patiënten (BMI tussen 30 en 39,9) met onvoldoende gecontroleerde diabetes gedurende minimum 6 maanden (HbA1c 8% of meer). Alle patiënten volgden het medische behandelingsprotocol en een intensieve leefstijlinterventie, en 60 patiënten werden at random toegewezen aan een roux-en-Y. gastric bypass. De studie duurde één jaar. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt: HbA1c < 7 %, LDL-cholesterol < 100 mg/dl en systolische bloeddruk < 130 mmHg. Dit criterium werd gezien bij 49 % (95 %-BI 36 tot 63 %) van de patiënten in de bypassgroep en bij 19 % (95 %-BI 10 tot 32 %) in de controlegroep. Het

20

verschil in score tussen beide groepen bedroeg 4,8 (95 %-BI 1,9 tot 11,7). Er waren 22 ernstige events in de bypassgroep versus 15 in de controlegroep , waaronder 4 perioperatieve complicaties 8 en 6 laattijdige postoperatieve complicaties. In de bypassgroep waren er meer voedingstekorten . e. Systematisch overzicht over de werkzaamheid van bariatrische chirurgie in vergelijking met nietchirurgische behandelingen voor het bekomen van gewichtsverlies en glykemische controle bij obese diabetici of obese patiënten met glucose-intolerantie (BMI tussen 30 en 35). Voor het onderzoek werden drie RCT’s geselecteerd (n=290, waarvan één studie met n = 150). In de 1 tot 2 jaar durende follow-up was er een groter gewichtsverlies (tussen 14,4 en 24 kg) en een betere glykemiecontrole (daling van het HbA1C tussen 0,9 en 1,43 %) na chirurgie dan in de groep die geen ingreep onderging. Er waren geen gegevens over harde eindpunten voor een periode van follow-up langer dan 2 jaar bij patiënten die een ingreep ondergingen. De ongewenste effecten op 9 lange termijn zijn niet gekend .

Nieuwe gegevens over de medicamenteuze behandeling van type 2-diabetes Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT)-inhibitoren Nieuwe therapeutische klasse bij type 2-diabetes, die inwerkt door vermindering van de reabsorptie van glucose in de nier. Dit resulteert in een daling van de glykemie en een stijging van de glucosurie. Twee moleculen zijn op dit ogenblik geregistreerd of zullen binnenkort 10 geregistreerd worden: dapagliflozine en canagliflozine. Een meta-analyse evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van deze therapeutische klasse versus placebo of andere behandelingen bij type 2-diabetesa. De resultaten tonen een gemiddelde daling van 0,66 % in het HbA1c ten opzichte van placebo, en een effect vergelijkbaar met andere antidiabetica . Een gunstig effect op het lichaamsgewicht en de bloeddruk werd eveneens gezien. Het risico van hypoglykemie was vergelijkbaar met het risico dat gezien wordt met metformine en sitagliptine, en was geringer dan het risico bij gebruik van hypoglykemiërende sulfamiden. Er was een verhoogd risico van urogenitale infecties, waarschijnlijk door de geïnduceerde glycosurie. Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werden meer renale events gezien met dapagliflozine en met hoge doses canagliflozine. Gegevens over cardiovasculaire events en overlijdens ontbreken. Bij gebrek aan gegevens over harde eindpunten en over de veiligheid op lange termijn, is het op dit ogenblik moeilijk om de plaats te bepalen van deze nieuwe klasse binnen het therapeutische arsenaal voor type 2-diabetes. a. Systematisch overzicht met meta-analyse over de werkzaamheid en veiligheid van SGLT-2inhibitoren bij volwassen patiënten met type 2-diabetes. 45 RCT’s (n=11.232) onderzochten deze moleculen versus placebo en 13 (n=5.175) versus andere actieve behandelingen. Het effect op het HbA1c werd aangetoond in vergelijking met placebo (Mean Difference -0,66%; 95%-BI -0,73 tot 0,58%), maar er was geen verschil in vergelijking met andere actieve behandelingen (Mean Difference -0,06%; 95%-BI -0,18 tot +0,05%). Er was ook een verschil in gewichtsverlies (Mean Difference -1,8kg; 95%-BI -3,5 tot -0,11kg) en bloeddrukdaling (Mean Difference -4,45mmHg; 95%-BI -5,73 tot -3,18 mmHg) ten opzichte van andere actieve behandelingen. Het risico van hypoglykemie was niet verschillend. Er waren meer urogenitale infecties met de SGLT2-inhibitoren (OR 1,42; 95 %-BI 1,06 tot 1,9). De resultaten voor de harde eindpunten (cardiovasculaire 10 eindpunten en overlijden) lieten geen conclusies toe .

Colesevelam, cinnamon en salsalaat Colesevelam is een galzuursequestrant van de tweede generatie met effecten zowel op de glykemie als op het lipidogram. Een Cochrane review11 onderzocht de werkzaamheid van

21

colesevelam bij type 2-diabetes en vond een significant effect op de glykemiecontrole, maar enkel in associatie met andere antidiabetische stoffen. Studies bij het dier vonden een gunstig effect van kaneel op de glykemiecontrole. Een Cochranereview12 concludeerde dat er onvoldoende studies van goede kwaliteit waren en onvoldoende bewijs van de werkzaamheid bij de mens om het gebruik van kaneel bij diabetes (type 1 en type 2) te onderbouwen. Een studie (n=286) onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van salsalaat, een pro-drug van acetylsalicylzuur, in associatie met de gangbare behandeling bij diabetici13. Met salsalaat was er een gemiddelde daling van 0,37 % in het HbA1c ten opzichte van placebo. Er waren geen gegevens beschikbaar over harde eindpunten en heel wat bijkomende behandelingen waren uitgesloten (insuline, glitazonen, NSAID’s, GLP-1-agonisten, warfarine, uricosurica). Metformine De doeltreffendheid van metformine op harde eindpunten bij type 2-diabetes werd onlangs herzien in een meta-analyse van goede methodologische kwaliteit14. Er werd geen gunstig effect gezien van metformine op de mortaliteit (cardiovasculaire en all-cause mortaliteit) of op microa 15,16 en macrovasculaire complicaties . De publicatie leidde tot vele reacties en analyses . De resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden vanwege het beperkte aantal gerandomiseerde studies dat geïncludeerd werd, het feit dat klinische primaire eindpunten zelden onderzocht werden (5 op de 15 geïncludeerde studies), het beperkte aantal events (overlijden of cardiovasculaire morbiditeit) en de belangrijke heterogeniteit van de geanalyseerde studies. Vergeleken met de andere beschikbare antidiabetica, blijft metformine de aanpak met de minste nadelen en waarvoor studies bestaan die een positief effect aantonen op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Metformine werd vergeleken met glipizide in een gecontroleerde, gerandomiseerde studie bij 17 304 Chinese patiënten met type 2-diabetes en coronairlijden . Na een follow-up van 5 jaar (mediaan) werden er met metformine 26 % cardiovasculaire events gezien versus 38 % met glimepiride (NNT=7; 95 %-BI 5 tot 34)b. a. Het doel van deze meta-analyse was het herevalueren van de werkzaamheid van metformine op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij diabetici, vergeleken met een dieet alleen, placebo of geen behandeling. 13 RCT’s werden geïncludeerd in de analyse (n=13.110). Metformine had geen significant effect op het primaire eindpunt (all-cause mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit): RR=0,99 (95 %-BI 0,75 tot 1,31) voor de all-cause mortaliteit en RR=1,05 (95 %-BI 0,67 tot 1,64) voor de cardiovasculaire mortaliteit. De secundaire eindpunten (myocardinfarct, CVA, congestief hartfalen, perifere vasculaire aandoening, amputatie, en microvasculaire complicaties) werden evenmin beïnvloed door metformine. Er was aanzienlijke heterogeniteit tussen de studies, zowel op 14 statistisch als klinisch vlak . b. Gecontroleerde, gerandomiseerde studie, uitgevoerd bij Chinese patiënten, waarbij metformine vergeleken werd met glipizide bij 304 patiënten met type 2-diabetes met gekend coronairlijden. Na een follow-up van 5 jaar (mediaan) waren er met metformine 26 % events (samengesteld eindpunt van myocardinfarct en niet-fatale CVA, coronaire revascularisatie, cardiovasculair overlijden en all17 cause overlijden) versus 38 % met glimepiride (NNT=7; 5 tot 34) .

Insulines Vergeleken met humane insulines geven insuline-analogen in de meeste studies geen betere controle van de glykemie en treden ook niet minder majeure hypoglykemiëen op. Insulineanalogen zouden minder frequent nachtelijke en/of mineure hypoglykemie geven en mogen dichter bij de maaltijd ingespoten worden, maar zijn 2 tot 4 maal duurder. De isofane insulines worden door NICE als eerste keuze aanbevolen en gebruik van analogen in de 2de lijn moet volgens NICE beperkt worden in functie van de specifieke noden van de patiënt18.

22

Het nut van een tijdsinterval tussen de maaltijd en de preprandiale injectie van humane insuline 19 werd in een kleine gerandomiseerde studie onderzocht . Er werd geen klinisch relevant verschil gezien tussen een injectie juist vóór de maaltijd en een injectie 20 à 30 minuten vóór de maaltijd, wat betreft de glykemische controle (primair eindpunt), het optreden van hypoglykemie of de levenskwaliteit (secundaire eindpunten). In de groep zonder tijdsinterval tussen de injectie en de maaltijd waren de patiënten meer tevreden over hun behandelinga. a. Gerandomiseerde, open-label, cross-over studie bij 100 patiënten met type 2-diabetes (47 % mannen, gemiddelde leeftijd 66,7 jaar). De afwezigheid van een tijdsinterval tussen de injectie en de maaltijd had slechts een zeer beperkte, niet klinisch relevante invloed op de controle van de glykemie. Er was daarentegen beduidend meer tevredenheid (8 maal groter; p<0,001) in de groep zonder interval tussen de injectie en de maaltijd. 86,5 % van de patiënten verkoos een behandeling 19 met insuline zonder tijdsinterval tussen de injectie en de maaltijd (p<0,001) .

In 2009 werd naar aanleiding van 4 retrospectieve studies een mogelijk verband tussen insuline glargine en een risico van kanker, in het bijzonder borstkanker, ter sprake gebracht20. Na een grondige analyse van deze studies en van nieuwe gegevens, was het besluit van het Europees geneesmiddelenbureau (European Medicines Agency of EMA) dat er geen bewijs was voor een 21 verhoogd risico van kanker bij gebruik van insuline glargine . In een gerandomiseerde studie22 werd insuline degludec vergeleken met insuline glargine bij diabetici die nog nooit insuline gekregen haddena. De resultaten toonden een gelijkaardige glykemiecontrole (primair eindpunt) en geen verschillen in termen van hypoglykemie, met uitzondering van nachtelijke hypoglykemie, die iets minder vaak optrad met insuline degludec (1,4 versus 1,8 episodes per patiëntjaar). a. Open gerandomiseerde fase III-studie, uitgevoerd bij 1.030 patiënten (gemiddelde leeftijd 59 jaar) met type 2-diabetes (gemiddelde duur 9 jaar), die nog niet behandeld werden met insuline en wiens diabetes onvoldoende gecontroleerd was met orale antidiabetica (HbA1c 7-10 % , gemiddeld HbA1c 8,2 %) en waarin het effect van een dagelijkse injectie met insuline degludec versus glargine op geglycosyleerde hemoglobine onderzocht werd. De doses werden getitreerd om een nuchter glykemiegehalte tussen 70 en 90 mg/dl te bekomen. Na 52 weken behandeling was de glykemiecontrole vergelijkbaar in de twee groepen, met een gemiddelde daling in het HbA1c van 1,1 % met degludec en 1,2 % met glargine. De meeste patiënten werden verder behandeld met metformine. De globale incidentie van bewezen hypoglykemie was vergelijkbaar in de twee groepen (1,52 versus 1,85 episodes/patiëntjaren), maar nachtelijke hypoglykemie trad significant 22 minder frequent op met degludec (0,25 versus 0,39 episodes per patiëntjaren) .

Hypoglykemiërende sulfamiden De hypoglykemiërende sulfamiden in monotherapie zijn onderzocht in een Cochrane-review23. De auteurs besluiten dat gegevens over klinisch relevante eindpunten ontbreken. Grootschalige, langetermijnstudies met een laag risico van bias en patiëntengerelateerde eindpunten zijn nodiga. a. De analyse includeerde 72 RCT’s met 22.589 patiënten waarbij hypoglykemiërende sulfamiden in monotherapie vergeleken werden met placebo, geen interventie of andere antidiabetische stoffen bij patiënten met type 2-diabetes. Alle geïncludeerde studies hadden methodologische tekortkomingen (risico van bias). De gegevens over mortaliteit en complicaties van diabetes waren beperkt en lieten geen conclusies toe. De kostprijs en de levenskwaliteit konden niet adequaat 23 geëvalueerd worden bij gebrek aan gegevens .

23

Geneesmiddelen inwerkend op het incretinesysteem Een aantal publicaties die begin 2013 verschenen zijn, suggereerden een verband tussen het gebruik van geneesmiddelen die op het incretinesysteem inwerken en pancreaskanker24. Het EMA heeft op 26 juli 2013 geconcludeerd dat er op dit ogenblik geen bewijzen zijn van een causaal verband25. Het farmacovigilantie-signaal blijft wel bestaan en voorzichtigheid blijft geboden in verband met het risico van pancreatitis bij gebruik van deze therapeutische klassen. Vildagliptine Een RCT26 onderzocht bij oudere diabetici de haalbaarheid van een individuele aanpak (in termen van therapeutisch streefdoel) met vildagliptine in vergelijking met placebo. De therapeutische streefdoelen werden door de onderzoekers vastgesteld in functie van verschillende criteria (leeftijd, basis-HbA1c, comorbiditeit en fragiliteit). Primaire eindpunten waren het aantal patiënten dat het streefdoel bereikte en de daling van het HbA1c . De patiënten die vildagliptine kregen, hadden meer kans om het streefdoel te bereiken dan de patiënten die placebo kregen, zonder duidelijke verhoging van de ongewenste effectena. Er was ook een grotere daling van hun HbA1c. De auteurs concludeerden dat het bepalen en bereiken van individuele streefdoelen bij oudere patiënten over een periode van 24 weken met vildagliptine (vergeleken met placebo) haalbaar is zonder significante tolerantieproblemen. Leeftijd en fragiliteit hadden geen impact op het al dan niet bereiken van het streefdoel (enkel het geslacht en geglycosyleerde hemoglobine hadden een impact). De onderzoekers legden de drempel voor een hypoglykemie lager dan wat algemeen aanvaard wordt, wat het klein aantal gerapporteerde hypoglykemieën zou kunnen verklaren. a. 278 patiënten van 70 jaar of ouder met diabetes, die nog niet behandeld werden met geneesmiddelen of onvoldoende gecontroleerd waren (HbA1c tussen 7 en 10 %). De meerderheid van de patiënten nam nog andere medicatie (antihypertensiva en hypolipemiërende middelen), 50 % kreeg metformine en een derde van de patiënten kreeg sulfamiden. De studie duurde 24 weken. Het gemiddelde HbA1c bij het begin van de studie bedroeg 7,9 %. Het streefdoel werd bereikt bij 27 % van de patiënten onder placebo en bij 52,6 % van de patiënten onder vildagliptine, adjusted OR van 3,16 (BI 96,2 % 1,81 tot 5,52; p < 0,0001). Op het einde van de studie was het gemiddelde HbA1c 7% in de vildagliptinegroep en 7,6 % in de placebogroep (verschil tussen de groepen -0,6 % (BI 98,8 % -0,81 tot -0,33); p < 0,0001). Hypoglykemie trad over het algemeen zelden op (2,2 % in de vildagliptinegroep en 0,7 % in de placebogroep), en uitsluitend bij patiënten onder sulfamiden. De hypoglykemiedrempel in deze studie bedroeg 3,1 26 mmol/L, dit is 54 mg/dl .

In the pipeline: dulaglutide Het betreft een nieuwe langwerkende molecule van de groep van de GLP-1-analogen, bestemd voor injectie eenmaal per week. Meerdere fase-III-studies zijn momenteel beëindigd en de registratiedossiers zijn lopende. Voor de uitkomst “daling van het HbA1c” was dulaglutide doeltreffender dan exenatide (2 x/d) na 26 weken (AWARD 1-studie), doeltreffender dan metformine na 26 weken (AWARD 3-studie) en doeltreffender dan sitagliptine na 52 weken 27 (AWARD 5-studie) . Nieuwe gegevens over de zeer strikte controle van de glykemie en van cardiovasculaire risicofactoren Een 5-jaar durende follow-up van de ADVANCE-studie28 (n=11.140 patiënten) onderzocht het effect van intensieve glykemiecontrole op de progressie naar terminale nierinsufficiëntie29. Na 5

24

a

jaar was er minder terminale nierinsufficiëntie in de intensief behandelde groep (7 gevallen versus 20 gevallen in de controlegroep, statistisch significant verschil maar NNT van 430). De hoge number needed to treat moet afgewogen worden tegen de bevindingen van de ACCORDstudie, waarin de intensieve behandeling gepaard ging met meer mortaliteit. Een systematisch overzicht met meta-analyse30 over het effect van intensieve controle van de arteriële bloeddruk versus standaardcontrole bij type 2-diabetes, toonde een kleine vermindering van het risico van CVA maar niet van de mortaliteit of het aantal myocardinfarcten in de intensief behandelde groepb. Het streefdoel van de intensieve controle in deze publicatie (TAS < 120) komt niet overeen met de gangbare aanbevelingen van een streefwaarde < 130 mmHg bij diabetici. Het potentieel bijkomende voordeel van deze intensieve bloeddrukcontrole moet afgewogen worden tegen de noodzaak de doses te verhogen en/of de geneesmiddelen te combineren om deze streefwaarden te bereiken, en tegen de mogelijke gevolgen in termen van ongewenste effecten, medicamenteuze interacties en eventuele invloed op de therapietrouw van de patiënt31. a. Bij de 11.140 deelnemers aan de ADVANCE-studie werd de werkzaamheid van een intensieve controle van de glykemie vergeleken met een standaardbehandeling voor verschillende parameters met betrekking tot nierlijden. Na een follow-up van (mediaan) 5 jaar waren er met de intensieve controle 65 % minder gevallen van terminale nieraandoeningen (20 events versus 7), 9 % minder gevallen van microalbuminurie (1.298 patiënten versus 1.410) en 30 % minder gevallen van macroalbuminurie (162 patiënten versus 231). De NNT was hoog en het aantal events was over het 29 algemeen gering . b. Systematisch overzicht met meta-analyse van RCT’s bij volwassen patiënten met type 2-diabetes, waarbij de effecten van verschillende vooraf gedefinieerde bloeddrukstreefwaarden met elkaar vergeleken werden op harde eindpunten (mortaliteit, myocardinfarct en CVA) . Vijf studies met 7.312 patiënten werden geselecteerd. In theorie waren de selectiecriteria voor de studies een systolische bloeddruk < 130 mmHg en een diastolische bloeddruk < 80 mmHg voor de intensieve controle en een systolische bloeddruk < 140-160 mmHg en een diastolische bloeddruk < 85-100 mmHg voor de standaardcontrole. De werkelijk bekomen bloeddrukwaarden bedroegen 118 tot 140 systolische bloeddruk en 61 tot 81 diastolische bloeddruk in de intensief behandelde groepen, versus 124 tot 144 systolische bloeddruk en 70 tot 86 diastolische bloeddruk in de standaardgroepen. Er was geen verschil op het vlak van mortaliteit (RR=0,76 95 %-BI 0,55 tot 1,05) of myocardinfarct (RR=0,93 95 %-BI 0,8 tot 1,08) in de intensief behandelde groep, maar wel een verminderd risico van CVA (RR=0,65; 95%-BI 0,48 tot 0,86). Het absolute risicoverschil tussen beide groepen was klein voor CVA (-0,01 95 %-BI 0,02 tot -0,00) en kwam overeen met een NNT van 90 voor een duur van 1,9 tot 5 jaar. Voor de eindpunten “mortaliteit” en 30 “myocardinfarct” was het absolute risicoverschil niet significant .

Nieuwe gegevens over de veiligheid van medicamenteuze behandelingen Een systematisch overzicht van observationele studies met meta-analyse onderzocht het verband tussen antidiabetica en het risico van levercarcinoom32. Metformine lijkt gepaard te gaan met een vermindering van het risico, terwijl hypoglykemiërende sulfamiden zouden gepaard gaan met een verhoging van het risico. Het risico blijft gelijk met de glitazonen. Er is grote heterogeniteit tussen de studies. De posthoc-analyse van RCT’s toonde geen verschil in risico tussen antidiabetica onderlinga. Een prospectieve cohortstudie33 bij ouderen met diabetes onderzocht het verband tussen hypoglykemie en dementie. Hypoglykemie zou een risicofactor zijn voor dementie, en dementie zou een risicofactor zijn voor hypoglykemieb.

25

34

Een meta-analyse van observationele studies onderzocht het verband tussen ernstige hypoglykemie en het risico van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met type 2diabetesc. Zes studies met 903.510 deelnemers werden gepoold voor de analyse. De resultaten suggereren dat ernstige hypoglykemie gepaard gaat met een hoger cardiovasculair risico. a. 10 studies die 22.650 gevallen van hepatocellulair carcinoom (HCC) rapporteerden bij 334.307 patiënten met type 2-diabetes werden in de analyse geïncludeerd. De incidentie van HCC vertoonde een vermindering van 50 % met metformine (OR 0,50; 95%-BI 0,34 tot 0,73; 8 studies), een verhoging van 62% met sulfamiden (OR 1,62 95 %-BI 1,16 tot 2,24; 8 studies) en een verhoging van 161% met insuline (OR 2,61; 95%-BI 1,46 tot 4,65; 7 studies). Met de glitazonen was het risico niet gewijzigd (OR 0,54; 95 %-BI 0,28 tot 1,02; 4 studies). Er was belangrijke heterogeniteit tussen de studies. De post-hoc-analyse van de RCT’s toonde geen significant 32 verband aan tussen het gebruik van antidiabetica en HCC . b. 783 oudere diabetici (gemiddelde leeftijd 74 jaar ; 47 % van het zwarte ras) met een 3MSE-score (modified mini mental state examination-score) van 80/100 of meer bij het begin van de studie, werden opgevolgd gedurende 12 jaar. Bij 61 deelnemers (7,8%) traden hypoglykemische events op en 148 (18,9%) ontwikkelden dementie. De patiënten die een hypoglykemisch event doormaakten, hadden een tweemaal hoger risico van dementie dan de patiënten zonder hypoglykemie (34,4% vs 17,6%, p<0,001; adjusted HR van 2,1; 95%-BI 1,0 tot 4,4). Zo hadden ook de patiënten die dementie ontwikkelden, een 3 maal hoger risico van hypoglykemische events (14,2% vs 6,3%, 33 P<0,001; adjusted HR van 3,1; 95%-BI 1,5 tot 6,6) . c. Meta-analyse van 6 studies (903.510 patiënten) met een verhoogd cardiovasculair risico bij 34 patiënten met ernstige hypoglykemie (relatief risico van 2,05 (95 %-BI 1,74 tot 2,42; p<0,001)) .

Nieuwe gegevens over de preventie van diabetescomplicaties Een Cochrane-review35 onderzocht het effect van anti-aggregantia (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) in het kader van de cardiovasculaire preventie bij patiënten met type 2diabetes a. Uit de analyse van deze gegevens blijkt dat deze antiaggregantia niet werkzamer zijn dan placebo in het verminderen van de globale of cardiovasculaire mortaliteit. Onlangs verscheen een update van de Cochrane review36 over het effect van antihypertensiva in b de preventie van diabetische nefropathie . De auteurs besluiten dat bij patiënten met diabetes (type 1 en type 2), met of zonder hypertensie en met normale albuminurie, enkel ACEinhibitoren een preventief effect hebben op het optreden van micro-albuminurie (intermediair eindpunt) en een gunstig effect op de globale mortaliteit in vergelijking met placebo. Er werd geen effect gezien met de andere antihypertensiva, ook niet met de sartanen. Meer gegevens zijn nodig om de plaats te bepalen van sartanen en andere antihypertensiva bij de preventie van nierlijden . a. 8 studies met in totaal 21.379 diabetici. Over het algemeen was het risico van bias in de studies gering. In drie studies werd ticlopidine vergeleken met acetylsalicylzuur of placebo. Vijf studies vergeleken clopidogrel met acetylsalicylzuur, de combinatie acetylsalicylzuur+dipyridamol of de combinatie acetylsalicylzuur+clopidogrel versus acetylsalicylzuur alleen. Alle studies, behalve één (CHARISMA-studie, n = 6.556 diabetici), includeerden patiënten met cardiovasculaire antecedenten, waarbij de patiënten meerdere risicofactoren hadden van coronairlijden. Gegevens over de totale mortaliteit, de vasculaire mortaliteit en myocardinfarcten waren slechts in één studie beschikbaar (n=355). De studie vergeleek ticlopidine met placebo en zag geen verschil tussen de groepen. Gegevens over CVA’s waren beschikbaar in 3 studies (31 % van het totaal aantal patiënten bestudeerd in deze met-analyse). De gepoolde resultaten van 2 van deze studies toonden geen significante daling in het aantal fatale of niet-fatale CVA’s (OR 0,81; 95%-BI 0,44 tot 1,49) met deze plaatjesaggregantia (ticlodipine, clopidogrel) in vergelijking met andere plaatjesaggregantia (acetylsalicylzuur +/- dipyridamol). In geen van deze studies waren er gegevens

26

beschikbaar over perifeer vasculair lijden, gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit, of ongewenste 35 effecten, vooral bij diabetici . b. 26 studies werden geïdentificeerd (dit is 10 meer dan in de vorige versie) met in totaal 61.264 deelnemers. De ACE-inhibitoren verminderden het risico van microalbuminurie, macroalbuminurie of beide, in vergelijking met placebo (8 studies, 11.906 patiënten : RR 0,71; 95 %-BI 0,56 tot 0,89), met vergelijkbare effecten bij hypertensieve en normotensieve patiënten (p=0,74). Ze hadden ook een gunstiger effect op dit eindpunt dan de calciumantagonisten (5 studies, 1.253 patiënten : RR 0,6; 95 %-BI 0,42 tot 0,85). Sartanen waren niet beter dan placebo (5 studies, 7.653 patiënten : RR 36 0,9; 95%-BI 0,68 tot 1,19) .

Referenties 1. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique. Prise en charge du diabète de type 2: mise à jour. Folia Pharmacotherapeutica 2013;40:37-43 2. McLaren LA, Quinn TJ, McKay GA. Diabetes control in older people. Treat the patient not the HbA1c. BMJ2013;356:f2836 3. Pal K, Eastwood SV, Michie S, et al. Computer-based diabetes self-management interventions for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008776. DOI: 10.1002/14651858.CD008776.pub2 4. Sluik D, Buijsse B, Muckelbauer R et al. Physical activity and mortality in individuals with diabetes mellitus. A prospective Study and Meta-analysis. Arch Intern Med 2012;172:1285-95 5. The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:145-54 6. Gerstein HC. Do lifestyle changes reduce serious outcomes in diabetes? N Engl J Med 2013;369:189-90 7. Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of Legumes s part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2012;172:1653-60 8. Ikramuddin S, Korner J, Lee WJ, et al. Roux-en-Y gastric bypass versus intensive medical management for the control of type 2 diabetes, hypertension and dyslipidemia: the Diabetes Surgery Study randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2240-9 9. Maggard-Gibbons M, Maglione M, Livhits M, et al. Bariatric surgery for weight loss and glycemic control in nonmorbidly obese adults with diabetes. JAMA 2013;309:2250-61 10. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159:262-74 11. Ooi CP, Loke SC. Colesevelam for type 2 diabetes mellitus. Cochrane database of systematic reviews 2012, Issue 12. Art. No.:CD009361.DOI:10.1002/14651858.CD009361.pub2 12. Leach MJ, Kumar S. Cinnamon for diabetes mellitus. Cochrane database of systematic reviews 2012, Issue 9. Art. No.:CD007170.DOI:10.1002/14651858.CD007170.pub2 13. Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA, et al. Salicylate (Salsalate) in Patients with Type 2 Diabetes. A Randomized Trial. Annals of Internal Medicine. 2013;159:1-12 14. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes Plos Med 2012;9:268-82 15. Monami M. Metformin may not reduce cardiovascular risk or all-cause mortality. EBM 2013;18(2):ebmed.18.2.e13 16. Goderis G. Réévaluation de l’efficacité de la metformine dans le diabète de type 2 MINERVA 2013;12:49-50 17. Tanner M. Metformin reduced CV events compared with glipizide in patients with type 2 diabetes and CAD. ACP Journal Club 2013; 158:8. Comment on: Hong J, Zhang Y, Lai S,

27

et al. SPREAD-DIMCAD Investigators. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes care 2013;36:1304-11 18. Gale EAM. Newer insulins in type 2 diabetes. BMJ 2012;345:e4611 19. Muller N, Frank T, Kloos C et al. Randomized crossover study to examine the necessity of an injection-to-meal interval in patients with type 2 diabetes mellitus and human insulin. Diabetes care 2013 jan 22. (Original) PMID:23340895. Evidence Updates from the BMJ Evidence Centre, http://www.bmj.com 20. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique. En Bref. Folia Pharmacotherapeutica 2009;36:80 21. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC50 0143823.pdf 22. Brett AS. Insulin Degludec - a new ultralong-acting insulin. J Watch Gen Med January 4, 2013. Comment on: Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, et al. Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Insulin-Naive PatientsWith Type 2 Diabetes. A 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care 2012;35:2464-71 23. Hemmingsen B, Schroll JB, Lund SS, et al. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane database of systematic reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD009008. DOI:10.1002/14651858.CD009008.pub2 24. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique. Bon à savoir Folia Pharmacotherapeutica 2013;40:71-72 25. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/ news_detail_001856.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 26. Strain WD, Lukashevich V, Kothny W, et al. Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week, randomised, double-blind, placebo controlled study. Lancet 2013;382:409-16 27. Anonymous. Horizon scanning: Phase III studies of once-weekly dulaglutide for type 2 diabetes meet primary endpoint. NeLM news service October 2012 28. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72 29. Brett AS. Intensive glycemic control and end-stage renal disease in type 2 diabetes. Journalwatch General medicine mars 2013 commentaire sur Perkovic V, et al. Intensive glucose control improves kidney outcome in patients with type 2 diabetes. Kidney Int 2013;83:517 30. Mc Brien K, Rabi DM, Campbell N, et al. Intensive and standard blood pressure targets in patients with type 2 diabetes mellitus. Systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2012; 172:1296-1303 31. Anonymous. Blood pressure targets for type 2 diabetes: still no clear answers? DTB select 2012;50:111 32. Commentaire dans Evidence Update (from BMJ evidence centre) de: Singh S, Singh PP, Singh AG, et al. Anti-diabetic medications and the risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2013;108(6):881-91 33. Yaffe K, Falvey CM, Hamilton N, et al. Association between hypoglycémia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2013;173(14):1300-6 34. Goto A, Arah OA, Goto M, et al. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ 2013;347:f4533 35. Valentine N, Van de Laar FA, van Driel ML. Adenosine-diphosphate (ADP) receptor antagonists for the prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Cochrane database of systematic reviews 2012;11:CD005449. doi: 10.1002/14651858.CD005449.pub2

28

36. Lv J, Perkovic V, Foote CV et al. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue12. Art. No.: CD004136. DOI: 10.1002/14651858.CD004136.pub3

29

Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts) Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling van hooikoorts In een overzichtsartikel van Drug and Therapeutics Bulletin werd een meta-analyse vermeld die de werkzaamheid van nasale spoeling met een isotonische zoutoplossing bij allergische rhinitis onderzochta,1,2. De meta-analyse toonde aan dat door het toepassen van deze eenvoudige behandeling gedurende enkele weken de symptomen van rhinitis met een derde verminderen. Meer onderzoek is nodig naar de optimale toedieningsvorm en –frequentie2. a. De meta-analyse includeerde 10 studies waarvan 7 RCT’s. Voor het eindpunt “rhinitis-symptomen” waren 4 open label RCT’s beschikbaar (n=160) met een behandelingsduur van 2 tot 7 weken. Patiënten die 3 keer per dag een nasale spoeling toepasten, vertoonden meer symptoomverbetering (niezen, jeuk, verstopte neus en secretie) dan de controlegroep die geen nasale spoeling kreeg (gem. verschil 32,5%; 95%-BI 6,6 tot 58,4%, p=0,014). Er was ook minder medicatiegebruik na nasale spoeling, maar het verschil met de controlegroep was niet statistisch significant (gem. verschil 25,4%; 95%-BI -5,7 tot 56,4%).

Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie vergeleek het effect van 8 weken behandeling met acupunctuur + cetirizine indien nodig, sham acupunctuur + cetirizine indien nodig, en cetirizine indien nodig bij 422 patiënten met allergische rhinitisa,3,4. Na 8 weken, maar niet na 16 weken, gaf acupunctuur een statistisch significante verbetering op het primair eindpunt levenskwaliteit, maar de klinische relevantie van het gevonden verschil blijft onduidelijk3. a. 422 patiënten met allergische rhinitis en IgE sensitisatie voor berkenpollen en graspollen werden at random verdeeld over drie groepen: acupunctuur + cetirizine als rescue medicatie; sham acupunctuur + cetirizine als rescue medicatie; geen acupunctuur + cetirizine als rescue medicatie. Primair eindpunt was de scoreverbetering op de Rhinitis Quality of Life Questionnaire. Aan het einde van de 8 weken behandeling bedroeg het gemiddeld verschil met sham acupunctuur 0,5 punten (97,5%-BI 0,2 tot 0,8); het verschil met geen acupunctuur bedroeg 0,7 punten (97,5%-BI 0,4 tot 1,0). Het aantal responders (score minstens 0,5 punten verbeterd, wat volgens eerder onderzoek klinisch relevant is) bedroeg 71% met acupunctuur, 56% met sham acupunctuur en 44% zonder acupunctuur (p<0,001). Na 16 weken was er geen verschil tussen de drie groepen (gemiddeld verschil acupunctuur vs. sham acupunctuur -0,1 (97,5%-BI -0,4 tot 0,1); gemiddeld verschil acupunctuur vs. geen acupunctuur -0,1 (97,5%-BI -0,3 tot 0,1)).

Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling van hooikoorts Na de Cochrane Review die reeds besproken werd in de update van de Transparantiefiches (2011) verschenen twee nieuwe systematische reviews over de werkzaamheid en veiligheid van sublinguale desensibilisatie. Een systematische review vond matig bewijs voor een beter effect op de symptomen van rhinitis en conjunctivitis met sublinguale desensibilisatie dan met placebo5-7. Een meta-analyse was volgens de auteurs niet mogelijk vanwege de grote heterogeniteit, o.a. op het vlak van dosering en toedieningsschema. De meeste studies gaven onvoldoende statistisch informatie en er was geen uniformiteit in het rapporteren van ongewenste effecten, zodat het niet mogelijk was om conclusies te trekken over de veiligheid van de therapie. Een groot deel van de studies

30

onderzocht één bepaald extract (bv. voor graspollen, huisstofmijt,…), terwijl in de realiteit de meeste patiënten allergisch zijn aan meerdere allergenen. Er blijft onduidelijkheid over de optimale duur en dosis van behandeling8. Direct vergelijkende studies tussen subcutane en sublinguale immunotherapie leverden matig bewijs voor een groter effect op de symptomen van rhinitis en rhinoconjunctivitis na subcutane a,8 therapie . a. De systematische review includeerde 63 placebogecontroleerde studies:  39 studies onderzochten kinderen en volwassenen met rhinitis (n=2.985). De bestudeerde allergenen waren gras, huisstofmijt, bomen, onkruid, katten en schimmels. In 21 van de 39 studies (58%) werd een statistisch significant effect gevonden.  13 studies onderzochten kinderen en volwassenen met conjunctivitis (n=1.074); in 46% werd een statistisch significant effect gevonden.  Lokale reacties traden vaker op bij sublinguale therapie dan in de controlegroep. Systemische reacties werden zelden gemeld en traden vaker op in de behandelde groep. Er werden geen anafylactische of levensbedreigende reacties gerapporteerd.  6 studies (n=412) onderzochten sublinguale en subcutane therapie bij kinderen en volwassenen met allergische rhinitis of rhinoconjunctivitis. De opvolgingsduur varieerde tussen 1 en 6 jaar. Alle studies vonden meer symptoomverbetering na subcutane therapie; in 1 studie was het verschil met sublinguale therapie statistisch significant. Er was geen verschil op het vlak van medicatiegebruik. Alle studies gaven informatie over veiligheid, maar er was geen uniformiteit van meting of rapportering van ongewenste effecten. Lokale reacties traden vaak op. Er was één patiënt met een anafylactische reactie op subcutane immunotherapie.

Referenties 1. Anonymous. An update on the management of hay fever in adults. DTB 2013;51:30-33. 2. Hermelingmeier KE, Weber RK, Hellmich M, et al. Nasal irrigation as an adjunctive treatment in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Am J Rhinol Allergy 2012;26:e11925. doi:10.2500/ajra.2012.26.3787 3. Moloo J. Acupuncture for allergic rhinitis? Journal Watch General Medicine March 28, 2013. Comment on: Brinkhaus B, et al. Acupuncture in patients with seasonal allergic rhinitis. Ann Intern Med 2013;158:225 (http://annals.org/article.aspx?articleid=1583578) 4. Brinkhaus B, Ortiz M, Witt CM. Acupuncture in patients with seasonal allergic rhinitis. Annals of Internal Medicine 2013;158:225-34 5. Amrol DJ. Sublingual immunotherapy is effective for allergic rhinitis and asthma. Journal Watch General Medicine April 2, 2013. Comment on: Lin SY, et al. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma. JAMA 2013;309:1278-88. (http://dx.doi.org/10.1001/jama.2013.2049) 6. Lin SY, Erekosima N, Kim JM, et al. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma. JAMA 2013;309:1278-88. (http://dx.doi.org/10.1001/jama.2013.2049) 7. Lin SY, Erekosima N, Suarez-Cuervo C, et al. Allergen-specific immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjuctivitis and/or asthma: Comparative effectiveness review No. 111. AHRQ Publication No. 13-EHC061-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. March 2013 8. Nelson HS. Is sublingual immunotherapy ready for use in the United States? JAMA 2013;309:1297-8

31

Slapeloosheid Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling Een nieuwe meta-analyse komt tot dezelfde bevindingen als eerdere meta-analyses, namelijk dat a,1,2 cognitieve gedragstherapie werkzaam is bij patiënten met primaire slapeloosheid . De auteurs van de meta-analyse merken op het effect mogelijk overschat is vanwege aanwijzingen voor publicatiebias. Een systematische review van gerandomiseerde studies die cognitieve gedragstherapie vergeleken met slaapmedicatie bij slapeloosheid, vond dat cognitieve gedragstherapie op korte termijn (6 tot 10 weken) minstens even werkzaam is als slaapmedicatie en dat het effect tot drie jaar behouden blijftb,1,3. Een meta-analyse van gerandomiseerde studies vond dat cognitieve gedragstherapie met behulp van een computer werkzaam is bij patiënten met slapeloosheidc,1,4. Computertherapie kan een optie zijn in de trapsgewijze aanpak van slapeloosheid. Een RCT bij ouderen met chronische slapeloosheid stelde een beter effect vast op de slaap met d,5,6 een zelfhulpprogramma dan met een folder over slaaphygiëne . De zelfhulp bestond uit het wekelijks opsturen van een nieuwe brochure met voorlichting over cognitieve strategieën gedurende 6 weken en het aanbieden van (vrijblijvende) telefonische ondersteuning. Een week na het versturen van de laatste brochure werd een betere subjectieve slaapkwaliteit en -efficiëntie vastgesteld in de groep die het zelfhulpprogramma kreeg dan in de controlegroep. Er was ook minder gebruik van slaapmedicatie in de interventiegroep (33,3% gebruikers vs. 51,3% in de controlegroep). Het effect op de slaap bleef behouden op lange termijn (drie en zes maanden), maar het verschil in gebruik van slaapmedicatie was niet meer statistisch significant (39,3% vs. 46,3% na zes maanden). Zeer weinig ouderen maakten gebruik van de telefonische ondersteuning. In een kleine RCT bij 30 volwassenen met chronische slapeloosheid gaf cognitieve gedragstherapie per telefoon vaker remissie (80%) in vergelijking met een controlegroep (42%) die een informatiefolder en eenmalige telefonische toelichting bij de folder ontvinge,7,8. Telefoontherapie kan een optie zijn in de trapsgewijze aanpak van chronische slapeloosheid. a. De meta-analyse includeerde 14 RCT’s (n=958) die cognitieve gedragstherapie vergeleken met een controlegroep. De analyse maakte geen onderscheid tussen studies bij volwassenen en studies bij ouderen. Er werd een middelmatig tot groot effect gevonden voor alle subjectieve slaapuitkomsten aan het einde van de behandeling (effect size variërend van 0,44 voor inslaapduur tot 1,09 voor early morning awakening), behalve voor de totale slaapduur. Voor de objectieve slaapuitkomsten werd een statistisch significant effect gevonden op de total wake time (ES=0,73), wake after sleep onset (ES=0,42), en slaapefficiëntie (ES=0,53), maar niet op de inslaapduur en de totale slaapduur. Na 12 maanden scoorde de interventiegroep beter dan de controlegroep voor de subjectieve slaapuitkomsten inslaapduur (ES=0,45), wake after sleep onset (ES=0,47), slaapefficiëntie (ES=0,0,54), en totale slaapduur (ES=0,42). Voor de objectieve slaapuitkomsten werden de gegevens over de verschillende follow-up periodes (1 tot 24 maanden) samengevoegd en werd een statistisch significante winst gevonden op de inslaapduur (ES=0,59), totale slaapduur (ES=0,71) en slaapefficiëntie (ES=0,78).

32

b. De systematische review includeerde 5 RCT’s bij 294 patiënten met primaire slapeloosheid, die het effect van cognitieve gedragstherapie (CGT) vergeleken met een slaapmiddel. Alle RCT’s werden reeds besproken in de Transparantiefiche. De kwaliteit van de evidentie werd beoordeeld met GRADE. Cognitieve gedragstherapie was werkzamer dan benzodiazepines (moderate level of evidence) en z-drugs (low level of evidence) in het verbeteren van slaapuitkomsten op lange termijn. Benzodiazepines waren werkzamer in het verbeteren van slaapuitkomsten op korte termijn (very low level of evidence). c. De meta-analyse includeerde 6 RCT’s bij 433 patiënten met primaire of secundaire slapeloosheid, die cognitieve gedragstherapie via de computer (duur 2 tot 9 weken; 5 studies internet-based; 1 d.m.v. een minicomputer die aan de pols of aan het bed vastgemaakt werd voor het in real-time toepassen van slaaprestrictie en stimuluscontrole) vergeleken met een controlegroep die op de wachtlijst stond (in 1 studie kreeg de controlegroep zelfhulp met o.a. relaxatietapes en bibliotherapie). In vier studies werd geen enkel contact met een therapeut voorzien; in 2 studies was er minimale ondersteuning in de vorm van 1 of 2 e-mails. Aan het einde van de computertherapie werd een beter resultaat gevonden voor de slaapkwaliteit, slaapefficiëntie, aantal keer wakker worden, inslaapduur en de Insomnia Severity Index, maar niet voor de wake after sleep onset en de totale slaapduur. De NNT was gemiddeld 4 (range 1,4 tot 5,4) en er was een hoge graad van therapietrouw (78% voltooide het programma). d. De studie includeerde 193 patiënten tussen 55 en 87 jaar (gemiddelde leeftijd 67 jaar) die zich aangemeld hadden voor deelname na een oproep via verschillende kanalen. Alle patiënten hadden chronische slapeloosheid en nog tenminste één andere medische aandoening. De brochures bevatten adviezen over cognitief-gedragstherapeutische strategieën zoals zelf-monitoring, slaaprestrictie, stimuluscontrole en cognitieve technieken. Deelnemers konden ook gebruik maken van een telefonische helpdesk. Het primaire eindpunt was subjectieve slaapkwaliteit volgens de Pittsburg Sleep Quality Index, en deze was significant beter aan het einde van de interventieperiode in de groep die zelfhulp kreeg dan in de controlegroep (effect size 0.69; 95%-BI 0,35 tot 1,03, p<0.001). Ook op de volgende secundaire eindpunten werd een verschil vastgesteld: de Insomnia Severity Index (effect size 0.74; 95%-BI 0,40 tot 1,09, p<0.001), de subjectieve slaapefficiëntie (effect size 0,75; 95%-BI 0,41 tot 1,09, p<0.001), en gebruik van slaapmedicatie (OR voor nietgebruik = 2,1; 95%-BI 1,1 tot 4,2). Er was geen winst op de Fatigue Severity Scale (effect size 0,14; 95%-BI -0,48 tot 0,19, p=0,41. Na zes maanden was er nog steeds winst op de subjectieve slaapparameters (effect size variërend tussen 0,51 tot 0,62) maar niet op het gebruik van slaapmedicatie (OR voor niet-gebruik = 1,34; 95%-BI 0,65 tot 2,77, p=0,43). e. De RCT randomiseerde 33 volwassenen (gemiddelde leeftijd 39 jaar) met chronische slapeloosheid. Deelnemers werden gerekruteerd via huisartsenpraktijken en krantenadvertenties. De interventiegroep kreeg gedurende vier tot acht weken cognitieve gedragstherapie per telefoon in wekelijkse sessies (duur tussen 15 en 60 minuten). De controlegroep ontving een informatiefolder over slapeloosheid per post en werd nadien opgebeld door een therapeut om algemene toelichting te geven bij de inhoud van de folder. Geen enkele deelnemer nam slaapmedicatie op voorschrift. Aan het einde van de behandeling en bij de opvolging na 12 weken vertoonden beide groepen verbetering in de subjectieve slaapuitkomsten en het functioneren overdag (geen verschil tussen de interventie- en de controlegroep). In de interventiegroep trad vaker remissie op en waren er minder foutieve opvattingen over slaap dan in de controlegroep.

33

Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling Een meta-analyse over de werkzaamheid van Z-drugs bevestigt dat de winst beperkt is. De metaanalyse includeerde alle placebogecontroleerde studies die ingediend waren bij de Amerikaanse Food and Drug Administration bij volwassenen met slapeloosheid9. De studies die opgenomen werden in de analyse, duurden 14 tot 45 dagen. Effect sizes wezen op een statistisch significant maar klein effect op de inslaapduur. Het absoluut verschil in objectieve inslaapduur in vergelijking met placebo bedroeg 22 minuten (95%-BI 11 tot 33 minuten); het verschil in subjectieve inslaapduur bedroeg 7 minuten (niet statistisch significant). De weinige studies die het effect van Z-drugs op andere slaapparameters rapporteerden, zoals op de totale slaapduur of het aantal keer wakker worden ’s nachts, konden geen winst van de medicatie aantonen in a vergelijking met placebo . a. De meta-analyse includeerde 13 placebogecontroleerde studies over “Z-drugs” (8 studies met zolpidem, 3 met eszopiclone en 3 met zaleplon) bij patiënten met primaire slapeloosheid (n=4.378) met in totaal 65 vergelijkingen. Op één na waren alle studies van korte duur (14 tot 45 nachten). De langdurende studie onderzocht het effect van eszopiclon over 6 maanden en werd niet opgenomen in de meta-analyse (reden niet vermeld). Z-drugs konden de objectieve inslaapduur statistisch significant verminderden, maar het effect was klein (objectieve inslaapduur effect size van 0,36 (95%-BI 0,16 tot 0,57) ; subjectieve inslaapduur effect size van 0,33 (95%-BI 0,04 tot 0,62). In aantal minuten betekende dit een winst van respectievelijk 22 (95%-BI 11 tot 33) en 7 (95%-BI 12 tot 26) minuten. Voor geen enkele secundaire uitkomst kon een statistisch significant verschil met placebo aangetoond worden.

Nieuwe gegevens over ongewenste effecten De Amerikaanse FDA beveelt lagere doses aan voor zolpidem, omdat uit nieuwe onderzoeksgegevens gebleken is dat een dosis van 10 mg aanleiding kan geven tot problemen met rijvaardigheid en een verhoogd risico van ongevallen10. Retrospectief onderzoek bij Amerikaanse ouderen die opgenomen waren in een ziekenhuis of woonzorgcentrum, vond een associatie tussen het risico van vallen of heupfractuur bij gebruik a,11-14 van Z-drugs . Met dit type studies kan geen oorzakelijk verband bewezen worden, maar het signaal is wel verontrustend. In één van de studies werd ook gecorrigeerd voor het gebruik van andere sederende middelen en voor de aanwezigheid van slapeloosheid12. Zelfs na correctie voor deze factoren bleef het risico bij gebruik van zolpidem beduidend hoger. Slapeloosheid evenals het gebruik van Z-drugs waren onafhankelijke voorspellers van vallen. Om het valrisico te verminderen bij ouderen die in een zorginstelling verblijven, moet dus zowel het probleem van de slapeloosheid als het probleem van slaapmedicatie aangepakt worden15. Ook benzodiazepines werden reeds in verband gebracht met een verhoogd risico van vallen en heupfractuur. Een prospectieve cohort studie bij ouderen in twee Franse regio’s stelde een verhoogde incidentie vast van dementie bij nieuwe gebruikers van benzodiazepinesb,16,17. Er werd gecorrigeerd voor gekende risicofactoren van dementie, zoals sociodemografische kenmerken en gebruik van andere medicatie (niet voor gebruik van andere psychofarmaca). De gevonden associatie tussen benzodiazepinegebruik en dementie wijst niet noodzakelijk op een oorzaakgevolg relatie. Benzodiazepines worden immers vooral voorgeschreven bij slapeloosheid en angst, aandoeningen die vaak optreden in de beginfase van een zich ontwikkelende dementie16. a. In een eerste retrospectieve cohort studie werden gegevens verzameld van 15.528 rusthuisbewoners met een heupfractuur, waarvan 11% een Z-drug (zolpidem, eszopiclon of 13 zaleplon) namen . Gebruik van Z-drugs in de maand voorafgaand aan de heupfractuur werd

34

vergeleken met ouder gebruik (respectievelijk 60 tot 89 dagen en 120 tot 149 dagen voorafgaand aan de fractuur). Recente inname van z-drugs was geassocieerd met een hoger risico van heupfracturen (OR= 1,66; 95%-BI 1,45 tot 1,90). Het risico was meest uitgesproken in de eerste 15 dagen na de opstart van de medicatie (OR=2.20; 95%-BI 1,76 tot 2,74). 12 De tweede retrospectieve cohort studie vond plaats in een groot ziekenhuis . Het risico van vallen werd vergeleken tussen patiënten die hun voorgeschreven zolpidem niet innamen (n=11.358) en patiënten die hun voorgeschreven zolpidem wel innamen (n=4.962). Het innemen van zolpidem in de 24u voorafgaand aan de val ging gepaard met een verhoogd risico van vallen, ook na correctie voor alle andere risicofactoren. De adjusted odds ratio bedroeg 6,39 (95%-BI 3,07 tot 14,49, p<0,001). Ook slapeloosheid bleek een onafhankelijke risicofactor voor vallen, maar de associatie was minder uitgesproken (adjusted OR= 1,60; 95%-BI 1,17 tot 2,17; p=0,003). b. De gegevens waren afkomstig uit de PAQUID studie die als doel had neurologische veroudering bij de Franse bevolking te bestuderen. Personen (n=1.063) kwamen in aanmerking voor de analyse wanneer ze in de voorbije vijf jaar geen diagnose van dementie gekregen hadden. Nieuwe gebruikers van benzodiazepines (n=95) werden vergeleken met niet-gebruikers (n=968) over een opvolgingsduur van mediaan 6 jaar. De incidentie van dementie in de opvolgingsperiode bedroeg 4,8 per 100 persoonsjaren in de benzodiazepinegroep versus 3,2 per 100 persoonsjaren bij de nietgebruikers. De hazard ratio na correctie voor confounders bedroeg 1,60 (95%-BI 1,08 tot 2,38).

Referenties 1. Buysse DJ. Insomnia. JAMA 2013;309:706-16 2. Okajima I, Komada Y, Inoue Y. A meta-analysis on the treatment effectiveness of cognitive behavioral therapy for primary insomnia. Sleep and Biological Rhythms 2011;9:24-34 3. Mitchell MD, Gehrman P, Perlis M, Umscheid CA. Comparative effectiveness of cognitive behavioral therapy for insomnia: a systematic review. BMC Family Practice 2012;13:40 (http://www.biomedcentral.com/1471-2296/13/40) 4. Cheng SK, Dizon J. Computerised cognitive behavioural therapy for insomnia: a systematic review and meta-analysis. Psychother Psychosom 2012;81:206-16. DOI: 10.1159/000335379 5. Zuger A. Self-help course combats insomnia. Journal Watch General Medicine 2012; October 25. Comment on: Morgan K et al. Self-help treatment for insomnia symptoms associated with chronic conditions in older adults: A randomized controlled trial. J Am Geriatr Soc 2012;60:1803 6. Morgan K, Gregory P, Tomeny M, et al. Self-help treatment for insomnia symptoms associated with chronic conditions in older adults: A randomized controlled trial. J Am Geriatr Soc 2012;60:1803 7. Cowley D. Disseminating cognitive-behavioral therapy for insomnia. Journal Watch Psychiatry April 1, 2013. Comment on: Arnedt JT et al. Randomized controlled trial of telephone-delivered cognitive behavioral therapy for chronic insomnia. Sleep 2013 Mar 1;36:353. (http://dx.doi.org/10.5665/sleep.2448) 8. Arnedt JT, Cuddihy L, Swanson LM, et al. Randomized controlled trial of telephonedelivered cognitive behavioral therapy for chronic insomnia. Sleep 2013 Mar 1;36:353. (http://dx.doi.org/10.5665/sleep.2448)

35

9. Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, et al. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ 2012;345:e8343 doi:10.1136/bmj.e8343 (Published 17 December 2012) 10. Anonymous. FDA reduces dosage for zolpidem. Drug and Therapeutics Bulletin 2013;51:28 11. Schwenk TL. Excess risk for hip fracture among nursing home residents who take nonbenzodiazepine hypnotics. Journal Watch General Medicine March 28, 2013. Comment on: Berry SD, et al. Nonbenzodiazepine sleep medication use and hip fractures in nursing home residents. JAMA Intern Med. Published online March 4, 2013. Doi:10.1001/jamainternmed.2013.3795 12. Kolla BP, Lovely JK, Mansukhani MP, Morenthaler TI. Zolpidem is independently associated with increased risk of inpatient falls. Journal of Hospital Medicine 2013;8:1-6 13. Berry SD, Lee Y, Cai S, Dore DD. Nonbenzodiazepine sleep medication use and hip fractures in nursing home residents. JAMA Intern Med. Published online March 4, 2013. Doi:10.1001/jamainternmed.2013.3795 14. Voelker R. Zolpidem increases patients’ fall risk, study shows. JAMA 2012;308:2247. 15. Widera E. What’s to blame for falls and fractures? Poor sleep or the sleeping medication? JAMA Intern Med. Published online March 4, 2013. Doi:10.1001/jamainternmed.2013.3801 16. Mueller PS. New benzodiazepine use is associated with risk for dementia. Journal Watch General Medicine November 6, 2012. Comment on: Billioti de Gage SB et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ 2012;345:e6231 doi:10.1136/bmj.e6231 (Published 27 September 2012) 17. Billioti de Gage SB, Bégaud B, Bazin Fabienne, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ 2012;345:e6231 doi:10.1136/bmj.e6231 (Published 27 September 2012)

36

Fluor vaginalis Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over bacteriële vaginose bij de niet-zwangere vrouw Pseudomembraneuze colitis is een bekend maar zeldzaam ongewenst effect van clindamycine 1 oraal. Dit ernstig ongewenst effect kan ook optreden met clindamycine vaginaal . Nieuwe gegevens over bacteriële vaginose bij de zwangere vrouw In twee meta-analyses en een patiënt-controleonderzoek werd geen teratogeen effect gezien bij 1 gebruik van metronidazol oraal gedurende het eerste trimester van de zwangerschap . Op basis van deze resultaten en de resultaten van eerdere studies, zal dus de melding van mogelijke teratogeniteit in het Gecommentarieerd Geneesmiddelrepertorium weggelaten worden. In een meta-analyse2 werden de gegevens over antibioticabehandeling bij bacteriële vaginose gedurende de zwangerschap en over het effect op het risico van vroeggeboorte, herzien. Hoewel antibioticabehandeling een positief effect heeft op de eradicatie van bacteriële vaginose, is er geen gunstige invloed aangetoond op het risico van vroeggeboorte (d.w.z. geboorte vóór 37 weken amenorroe) of het risico van vroegtijdig gebroken vliezen. Daarentegen geeft de behandeling meer ongewenste effecten die leiden tot stoppen of wijzigen van de behandeling. Ook bij vroegtijdige behandeling (vóór 20 weken amenorroe) is er geen verminderd risico van vroeggeboorte. Bij de vrouwen met antecedenten van vroeggeboorte had a antibioticabehandeling evenmin een effect op het risico van een nieuwe vroeggeboorte . a.

Meta-analyse met 21 RCT’s van goede kwaliteit, uitgevoerd bij 7.847 vrouwen met gediagnosticeerde bacteriële vaginose (Nugent-score > of = 7) of intermediaire vaginale flora (Nugent-score tussen 4 en 6). Geen significante vermindering van het risico van vroeggeboorte (vóór 37 weken) (gemiddelde RR 0,88; 95%-BI 0,71 tot 1,09; 13 studies, 6.491 vrouwen; random effects model, T² = 0,06, I² = 48%) of van vroegtijdig breken van de vliezen (RR 0,74; 95%-BI 0,30 tot 1,84; 2 studies, 493 vrouwen). Bij behandeling vóór 20 weken amenorroe was er geen vermindering van het risico van vroeggeboorte (gemiddeld RR 0,85; 95%-BI 0,62 tot 1,17; 5 studies, 4.088 vrouwen; random effects model, T² = 0,06, I² = 49%). Ten slotte werd er bij vrouwen met antecedenten van vroeggeboorte geen gunstig effect van de behandeling gezien op een erop volgende vroeggeboorte (gemiddelde RR 0,78; 95%-BI 0,42 tot 1,48; 3 studies, 421 2 vrouwen; random effects model, T² = 0,19, I² = 72%) .

Referenties 1. Clinical Effectiveness Group, British Association for Sexual Health and HIV (BASHH). National guideline for the management of bacterial vaginosis. London (UK): British Association for Sexual Health and HIV (BASHH); 2012. 15 p. [43 references] 2. Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, et al. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art.No.:CD000262. DOI:10/1002/14651858.CD000262.pub4

37

Urine-incontinentie Zoekdatum tot 1 september 2013

Versterking van de bekkenbodem met behulp van elektrostimulatie geeft een tijdelijke verbetering bij mannen met stressincontinentie na radicale prostatectomie a. Vergeleken met placebobehandeling hebben significant minder mannen 6 maanden na behandeling met elektrostimulatie nog incontinentie. Na 12 maanden is dit effect niet meer merkbaar. Er is ook geen meerwaarde aangetoond van het toevoegen van elektrostimulatie aan traditionele bekkenbodemoefeningen. a. Systematische review die 6 RCT’s includeerde, waarin elektrostimulatie bij mannen met stressincontinentie na radicale prostatectomie werd vergeleken met geen behandeling, placebo of 1 een actieve behandeling . Vergeleken met een controlegroep was het aantal mannen met incontinentie 6 maanden na elektrostimulatie verminderd (RR 0.38, 95%-BI 0.16 – 0.87), maar niet na 12 maanden. De combinatie van elektrostimulatie met traditionele bekkenbodemoefeningen was niet werkzamer dan enkel traditionele bekkenbodemoefeningen (RR 0.93, 95%-BI 0.82 – 1.06). De combinatie gaf wel meer ongewenste effecten en lagere scores op levenskwaliteit.

Botulinetoxine is sinds kort aanvaard voor gebruik bij bepaalde gevallen van blaasdisfunctie. Een RCT vergeleek bij 247 vrouwen met urge-incontinentie een anticholinergicum (solifenacine 510mg) met een éénmalige injectie met 100 eenheden botulinetoxine type A (onabotulinumtoxine A) in de detrusorspiera. Na 6 maanden was er geen verschil in het aantal incontinentie-episodes. In de botulinumtoxinegroep was er wel meer kans op volledig verdwijnen van de incontinentie (een secundair eindpunt) en minder droge mond, maar er was ook meer kans op urineweginfecties en urineretentie. a. RCT die solifenacine 5 tot 10mg en een éénmalige placebo-injectie in de blaas vergeleek met een 2 éénmalige botulinetoxine type A-injectie in de blaas . 247 vrouwen met urge-incontinentie en gemiddeld 5 incontinentie-episodes per dag werden gerandomiseerd. Na 6 maanden bleek er tussen beide behandelingen globaal geen verschil in aantal incontinentie-episodes. Wel was er in de botulinetoxine type A-groep 27% volledige remissie van de incontinentie, versus 13% in de solifenacinegroep (p = 0.003). De solifenacinegroep had meer last van droge mond (46% vs 31%, p=0.02) maar minder nood aan katheterisatie (0% vs 5%, p=0.01) en minder urineweginfecties (13% vs 33%, p<0.001).

Mirabegron is recent in België geregistreerd als geneesmiddel voor de behandeling van overactieve blaas. Het oefent zijn werking uit via stimulatie van β3-receptoren waardoor de spieren in de blaas ontspannen. De werkzaamheid is getest in 3 placebogecontroleerde RCT’sa. Vergeleken met placebo geeft mirabegron 0,.4 incontinentie-episodes per dag minder. Dit is vergelijkbaar met anticholinergica. De voornaamste ongewenste effecten zijn tachycardie en urineweginfecties. Er zijn geen vergelijkende studies met andere therapeutische opties bij overactieve blaas ( o.a. anticholinergica). a. Mirabegron is bestudeerd in 3 placebogecontroleerde studies bij in totaal 4.611 patiënten met 3 overactieve blaas . Na drie maanden behandeling met mirabegron 50 mg was het gemiddelde aantal micties per dag met 1,8 gedaald ten opzichte van 1,2 voor placebo. Mirabegron leidde tot een daling van 1,5 incontinentie-episodes per dag ten opzichte van een daling van 1,1 incontinentie-episodes per dag voor placebo.

38

Referenties 1. Berghmans B, Hendriks E, Bernards A, et al. Electrical stimulation with non-implanted electrodes for urinary incontinence in men. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, issue 6. Art No.: CD001202. DOI:10.1002/14651858.CD001202.pub5. 2. Visco Ag, Brubaker L, Richter HE, et al. Anticholinergic therapy vs onabotulinumtoxinA for urgency urinary incontinence. N Engl J Med 367;19:1803-13. 3. NICE technology appraisal. Mirabegron for treating symptoms of overactive bladder. Issued June 2013. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/14195/64256/64256.pdf

39

Voorkamerfibrillatie Zoekdatum tot 1 september 2013

Nieuwe gegevens over de preventie van trombo-embolische complicaties Sinds de publicatie van de drie grote studies met de nieuwe orale anticoagulantie dabigatran (RE-LY), rivaroxaban (ROCKET AF) en apixaban (ARISTOTLE) worden ook vooraf gedefinieerde subgroepanalyses gepubliceerd. -

Een subgroepanalyse van de ROCKET AF- studie toont aan dat rivaroxaban even werkzaam is bij patiënten die voordien reeds vitamine K-antagonisten kregen, als bij met patiënten die geen vitamine K-antagonisten kregena, dit in tegenstelling tot vroegere suggesties van meer bloedingen bij warfarine-naïeve patiënten.

-

Een subgroepanalyse van de ARISTOTLE-studie toont aan dat de werkzaamheid van apixaban niet verschilt naargelang het type (paroxysmaal of permanent) of de duur van de voorkamerfibrillatieb.

-

Een andere subgroepanalyse van de ARISTOTLE studie toont aan dat apixaban even werkzaam is als warfarine, ongeacht de nierfunctiec.

a. Op het eindpunt “systemisch embool” en “CVA” toont een geprespecifieerde subgroepanalyse van

de ROCKET AF-studie geen verschil aan tussen rivaroxaban en warfarine bij patiënten die reeds 1 vitamine K-antagonisten (VKA) namen en bij patiënten die dit nog niet namen . Per 100 patiëntenjaren follow-up waren er in de groep die voordien geen behandeling met VKA had gekregen 2.32 events met rivaroxaban versus 2.87 events met warfarine (HR 0.81, 95%-BI 0.64 tot 1.03). In de groep die voordien al behandeld werd met VKA waren er 1.98 versus 2.09 events (HR 0.94, 95%-BI 0.75 tot 1.18, p waarde voor interactie 0.36). Tijdens de eerste 7 dagen waren er, vergeleken met warfarine, significant meer bloedingen met rivaroxaban (HR VKA-naïef 5.83 (95%BI 3.25 tot10.44) en HR VKA behandeld 6.66 (95%BI 3.83 tot 11.58). Na 30 dagen was rivaroxaban geassocieerd met minder bloedingen (HR VKA-naïef 0.84, HR VKA behandeld 1.06). b. Pregespecifieerde subgroepanalyse van de ARISTOTLE studie die aantoont dat apixaban, vergeleken met warfarine, beter scoort op het eindpunt “CVA of systemisch embool”, “majeure bloeding” en “mortaliteit”, ongeacht het type (paroxysmaal vs permanent, p > 0.50) of de duur (p >0.13) van de 2 voorkamerfibrillatie . c. Pregespecifieerde subgroepanalyse van de ARISTOTLE-studie die de werkzaamheid van apixaban 3 vergeleek met warfarine naargelang de nierfunctie . De patiënten werden in 3 subgroepen verdeeld volgens de nierfunctie: >80ml/min, 50-80ml/min en ≤50ml/min. Apixaban reduceerde, vergeleken met warfarine, in de 3 groepen het aantal CVA’s en systemische embolen. Enkel in de groep met een klaring van 50-80ml/min was deze reductie statistisch significant (RRR 26%, 95%BI 3 tot 44, NNT 127 gedurende 1,8 jaar). Ook op het eindpunt “majeure bloedingen” scoorde apixaban beter; het verschil was het grootst in de groep met een klaring van ≤50ml/min (HR 0.50, 95%-BI 0.38 tot 0.66).

Tot op heden zijn er nog geen studies verschenen die de nieuwe orale anticoagulantia onderling vergeleken.

40

De auteurs van een Cochrane-review evalueerden de werkzaamheid en de veiligheid van de factor Xa-inhibitoren (rivaroxaban en apixaban). Poolen van gegevens uit 10 studies toont aan dat, vergeleken met warfarine, de factor Xa-inhibitoren een beperkte grotere reductie in aantal CVA’s en systemische embolieën bereiken. Ook op het eindpunt “majeure bloedingen” scoren de factor Xa-inhibitoren beperkt beter. De besproken studies includeerden weinig patiënten met een laag risico op trombo-embolie en geen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie waardoor er geen conclusie kan getrokken worden over de werkzaamheid bij deze populatiesa. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bedroeg 65 tot 74 jaar. a. Systematische review die 10 RCT’s met in totaal 42,084 patiënten includeerde waarbij warfarine vergeleken werd met factor Xa-inhibitoren (80% van de patiënten werd behandeld met rivaroxaban of apixaban). Vergeleken met warfarine verminderden factor Xa-inhibitoren statistisch significant het risico op CVA of systemisch embool (OR 0.81, 95%BI 0.72 – 0.91). Dit komt overeen met een NNT van 304 per jaar met apixaban en een NNT van 369 per jaar met rivaroxaban. Factor Xa-inhibitoren verminderden eveneens statistisch significant het risico van majeure bloedingen (OR 4 0.89, 95%BI 0.81 – 0.98) .

Het tijdstip van tijdelijk onderbreken van nieuwe orale anticoagulantia vóór een heelkundige ingreep hangt af van het bloedingsrisico van de ingreep en van de nierfunctie van de patiënt. Op basis van consensus tussen specialisten gelden volgende aanbevelingen5,6: Dabigatran:

Rivaroxaban en apixaban:

Laag bloedingsrisico:

24u voor ingreep bij creatinine klaring ≥80 ml/min 36u voor ingreep bij creatinine klaring 50-80 ml/min 48u voor ingreep bij creatinine klaring 30-50 ml/min.

Hoog bloedingsrisico:

48u voor ingreep bij creatinine klaring ≥80 ml/min 72u voor ingreep bij creatinine klaring 50-80 ml/min 96u voor ingreep bij creatinine klaring 30-50 ml/min

Laag bloedingsrisico:

24u voor ingreep bij creatinine klaring >30ml/min. 36u voor ingreep bij creatinine klaring 15-30ml/min

Hoog bloedingsrisico:

48u voor ingreep, ongeacht nierfunctie

Patiënten met coronaire pathologie (myocardinfarct of na percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCE)) worden in de regel behandeld met aspirine en clopidogrel. Bij concomitante voorkamerfibrillatie zijn ook anticoagulantia geïndiceerd, wat resulteert in een therapie met 3 antitrombotica (triple therapie). Een Deense retrospectieve cohortstudie toont aan dat patiënten onder triple therapie een significant hoger risico (HR 1.41) op bloedingen vertonen, vergeleken met patiënten onder dubbele therapie (vitamine K-antagonist met 1 anti-aggregans)a. Dit bloedingsrisico was het hoogst gedurende de eerste 30 dagen. Triple therapie leidde niet tot significant minder trombo-embolische events, vergeleken met dubbele therapie. a. Deense cohortstudie die gegevens analyseerde over 11.418 patiënten met VKF en die opgenomen werden in een ziekenhuis omwille van een myocardinfarct of nood aan PTCA . Na 1 jaar bedroeg de incidentie van fatale of niet-fatale bloeding 14.2 per 100 patiëntenjaren voor triple therapie, 7.0 tot 10.6 voor dubbele therapie en 6.6 tot 7.0 voor monotherapie. Het bloedingsrisico met triple therapie was het hoogst tijdens de eerste 30 dagen (22.6 per 100 patiëntenjaren). Op het samengestelde eindpunt “cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en ischemisch CVA” was er, 7 vergeleken met dubbele therapie, geen voordeel met triple therapie (HR 1.15) .

41

De capsules van dabigatran mogen vóór toediening niet geopend worden. Door het openen verhoogt de biologische beschikbaarheid met 75% waardoor het risico van bloedingen verhoogt8. Een analyse van bloedingen die sinds de commercialisering van dabigatran in Nieuw-Zeeland werden vastgesteld, brengt 4 belangrijke oorzaken aan het licht: fout van de voorschrijver, verminderde nierfunctie, leeftijd en gewicht (<60kg) van de patiënt en complicaties die werden toegeschreven aan een gebrek aan antidoot9. De meeste frequente fouten van de voorschrijver waren dabigatran starten vooraleer de INR onder 2 gedaald was, en dabigatran gebruiken bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Nieuwe gegevens over de aanpak van voorkamerfibrillatie In een recent rapport over katheter-ablatie pleit het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) ervoor om de terugbetaling te beperken tot patiënten met paroxismale VKF, die weinig of geen structurele hartafwijkingen hebben en bij wie een voorafgaande behandeling met geneesmiddelen onvoldoende controle bracht. Uit gegevens blijkt dat de helft van de ruim 800 VKF-patiënten die in 2008 de ingreep ondergingen, na 2 jaar recidiveerde . Uit de gegevens blijkt ook dat de ingreep niet zonder risico is: in 1 tot 3% van de gevallen kunnen levensbedreigende complicaties optreden. Ongeveer 5% heeft te maken met complicaties die 10 een ziekenhuisopname en eventueel een bijkomende operatie vereisen . Deze aanbeveling strookt met de resultaten van een recente RCT waarin katheter-ablatie werd vergeleken met antiaritmica als initiële behandeling bij patiënten met paroxismale VKF a. Na 2 jaar bleek de tijd dat patiënten in VKF waren niet verschillend tussen beide behandelingen. In de ablatiegroep (146 patiënten) viel er 1 overlijden te betreuren door een aan de procedure gerelateerd CVA en werden er 3 cardiale tamponades veroorzaakt. a. RCT waarin 294 patiënten met paroxismale VKF gedurende 2 jaar werden gevolgd. Katheterablatie door middel van radiofrequentie-straling werd vergeleken met antiaritmica als initiële behandeling. Het primaire eindpunt, percentage van de tijd dat patiënten tijdens elke holtermonitoring in VKF waren, verschilde na 2 jaar niet statistisch significant tussen ablatie en antiaritmica (respectievelijk 11 13% vs 19%, p= 0.10) .

Een recente post hoc-analyse van de AFFIRM-studie (Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management) suggereerde een verhoogde totale mortaliteit bij patiënten onder digoxine. Een bijkomende analyse van deze AFFIRM-studie die enkel kijkt naar het gebruik van digoxine op het ogenblik van randomisatie, toont geen verhoogde mortaliteit met digoxinea. Door op die manier het gebruik van digoxine te bepalen, corrigeert deze analyse voor bias die ontstaat wanneer overschakeling naar een ander geneesmiddel gebeurt omwille van een verslechtering van de gezondheidstoestand (bv. het ontstaan van hartfalen). a.

Post hoc-analyse van de AFFIRM-studie waarin het gebruik van digoxine op het ogenblik van randomisatie werd vergeleken met geen gebruik. De bekomen gegevens tonen geen verhoogde mortaliteit met digoxine aan (HR 1.06; 95%BI 0.83-1.37, p=0.640). Dit is in tegenstelling tot de 12 analyse van Whitbeck die wel een verhoogde mortaliteit aantoonde maar waarin het gebruik van digoxine varieerde in de tijd. Beide observationele analyses maakten gebruik van propensity 13 score matching om zoveel mogelijk verstorende variabelen uit te schakelen .

42

Nieuwe gegevens over preventie Omega-3-vetzuren verminderen niet het risico op recidief van symptomatische voorkamerfibrillatiea. Patiënten met symptomatische paroxismale voorkamerfibrillatie die bij de start van de studie een sinusaal ritme vertoonden, werden gedurende 1 jaar behandeld met 1 gram omega-3-vetzuren. Na 1 jaar was er op het eindpunt “symptomatisch recidief van VKF” geen verschil met placebo. a. Dubbelblinde placebogecontroleerde RCT waarin 568 patiënten met symptomatische paroxismale voorkamerfibrillatie werden gerandomiseerd naar een behandeling met 1 gram omega-3-vetzuren of placebo. Alle patiënten vertoonden bij de start van de studie een sinusaal ritme, een meerderheid van de patiënten had hiervoor een cardioversie ondergaan. Na 1 jaar werd er een recidief vastgesteld bij 18.9% van de patiënten in de placebogroep en bij 24% van de patiënten in de groep met omega-3-vetzuren (HR 1.28, 95%BI 0.90 tot 1.83, p = 0.17).

Nieuwe epidemiologische gegevens Hyperthyroïdie is een gekende risicofactor voor het ontwikkelen van voorkamerfibrillatie. Een prospectieve cohortstudie vond ook voor subklinische hyperthyroïdie (onderdrukt TSH met a normaal T4) een licht verhoogd risico . a.

Deense prospectieve cohort studie die gedurende gemiddeld 5.5 jaar 586,460 personen volgde waarbij in eerste lijn een schildklierfunctietest werd uitgevoerd. Het primaire eindpunt was “diagnose van voorkamerfibrillatie in hospitaalmilieu”. Uit de analyse blijkt een lineaire relatie tussen schilklierfunctiestoornissen en voorkamerfibrillatie; het risico stijgt naarmate het TSH onderdrukt is. Subklinische hypothyroïdie en hypothyroïdie verlagen het risico op VKF (rate ratio respectievelijk 0.87 (95%BI 0.79 tot 0.97) en 0.67 (95%BI 0.50 tot 0.92)) , subklinische hyperthyroïdie en hyperthyroïdie verhogen het risico ( rate ratio respectievelijk 1.31 (95%BI 1.19 14 tot 1.44) en 1.42 (95%BI 1.22 tot 1.63)) .

Bij de overweging anticoagulantia te starten, is naast het risico op trombo-embolische events ook het bloedingsrisico van belang. Om dit bloedingsrisico te bepalen, bestaan er verschillende scoresystemen. Een prospectieve studie vergeleek 7 verschillende scoresystemen met het klinisch oordeel van een arts. Uit de gegevens blijkt dat geen enkel scoresysteem het risico van bloeding met anticoagulantia beter voorspelt dan het klinisch oordeel van een arts a. 6 van de 7 scoresystemen waren bovendien niet beter dan louter toeval. De auteurs besluiten dat er nood is aan een scoresysteem dat accuraat en betrouwbaar het risico op een bloeding bepaalt. a. Prospectieve studie die gedurende 12 maanden het voorspellende vermogen van 7 scoresystemen (waaronder HAS-BLED en ATRIA) vergeleek met het klinisch oordeel van een arts. Bij 35 van de 515 patiënten die werden gevolgd, trad een majeure bloeding op. De auteurs bepaalden het voorspellende vermogen door voor elke test een C-statistiek te berekenen; deze varieerde van 0.54 tot 0.61. Een waarde van 0.7 wordt algemeen als aanvaardbaar aanzien. Enkel ATRIA scoorde 15 beter dan louter toeval (C-statistiek van 0.61) .

Referenties 1. Mahaffey K, Wojdyla D, Hankey G, et al. Clinical outcomes with rivaroxaban in patients transitioned from vitamin K antagonist therapy. A subgroup analysis of a randomized trial. Ann Int Med. 2013;158:861-868.

43

2. Vazquez S. Apixaban reduced stroke or systemic ambolism in AF more than warfarin regardless of type or duration of AF. ACP Journal club, July 2013, 159 (2), comment on: Al-Khatib SM, Thomas L, Wallentin L, et al. Outcomes of apixaban vs. Warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2013 Apr 17. 3. Jones MM. Apixaban reduced stroke or systemic embolism more than warfarin in AF regardless of renal function. ACP Journal club, December 2013, 157 (12), comment on: Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012;33:2821-30. 4. Bruins Slot KMH, Berge E. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, issue 8. Art. No.:CD008980. DOI:10.1002/14651858.CD008980.pub2. 5. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj.eht134 6. Anonymous. Saignement sous dabigatran, rivaroxaban ou apixaban. Pas d’antidote et peu d’expérience clinique. La Reveu Prescire Marx 2013/Tome 33 N 353: 202-206. 7. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012, sep 4;126:1185. 8. Anonymous. Dabigatran: hémorragies graves parfois mortelles. La Revue Prescrire. Novembre 2012/tome 32 N349: 835-837. 9. Harper P et coll. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med. 2012; 366 (9):864-866. 10. Van Brabandt H, Neyt M, Devos C. Katheter ablatie van voorkamerfibrillatie - Synthese. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg 5KCE). 2012. KCE Report 184A. D/2012/10.273/57. 11. Nielsen JC, Johannessen A, Raatikainen P, et al. Radiofrequency ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 367;17: 1587-1595. 12. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among patients takings digoxin, analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J. Advance Access published November 27, 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs348. 13. Gheorghiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, et al. Lack of evidence of incraesed mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J, doi:10.1093/eurheart/eht120. 14. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, et al. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ 2012 nov 27;345:e7895. 15. Donzé J, Rodondi N, Waeber G, et al. Scores to predict major bleeding risk during oral anticoagulation therapy: A prospective validation study. Am J Med 2012 Nov; 125:10951102.

44