Update Transparantiefiches December 2012
Inhoudsopgave_____________________________________________________________________
Aanpak van ADHD .................................................................................................................... 2
Aanpak van angststoornissen..................................................................................................... 9
Aanpak van benigne prostaathypertrofie .................................................................................. 12
Aanpak van fluor vaginalis ....................................................................................................... 14
Aanpak van urine-incontinentie ............................................................................................... 16
Aanpak van slapeloosheid ....................................................................................................... 19
Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts) .................................................. 21
Aanpak van voorkamerfibrillatie ............................................................................................... 24
Aanpak van type 2-diabetes..................................................................................................... 28
Geneesmiddelen bij dementie .................................................................................................. 35
Over dermatomycosen verschenen geen gegevens die een update vereisen.
1
Aanpak van ADHD Zoekdatum tot 1 september 2012
Is er nieuwe evidentie over epidemiologie? Uit cross-sectioneel onderzoek blijkt dat broers of zussen van adolescenten met ADHD zeven keer meer kans hebben op ADHD en psychiatrische comorbiditeit dan te verwachten is bij kinderen van dezelfde leeftijd en geslacht1. Volgens een retrospectieve cohortstudie bij 5.699 kinderen zonder mentale achterstand gaat de diagnose van ADHD gepaard met een verhoogde kans op het ontwikkelen van problemen met lezen en schrijven. Het risico is meer uitgesproken bij meisjes dan bij jongens2.
Is er nieuwe evidentie over niet-medicamenteuze therapie bij kinderen? Dieet a
Een systematische review van de Cochrane Collaboration kon geen significante symptoomvermindering aantonen bij kinderen met ADHD die poly-onverzadigde vetzuren namen. Voor de combinatie van omega-3 en omega-6 vetzuren werd wel een beperkt effect gevondena. De beschikbare studies vertoonden methodologische tekortkomingen, zoals kleine studiegroepen, grote variatie in de toegediende supplementen en doseringen, en een korte opvolgingsduur (4 weken tot maximaal 4 maanden). In een andere systematische review werd een klein effect aangetoond op de symptomen voor 1 van de 2 onderzochte omega-3-vetzurenb. De resultaten van de meta-analyses zijn moeilijk te interpreteren vanwege de verschillen in de onderzochte dosering, toedieningsvorm en behandelingsduur. a.
De Cochrane review includeerde 13 RCT’s (n=1.011, duur 4 weken tot maximaal 4 maanden). Er was geen statistisch significant verschil in symptomen volgens het oordeel van de ouders (5 studies, n=413, SMD=0,17; 95%-BI -0,38 tot 0,03) of de leerkracht (4 studies, n=324, SMD=0,05; 95% BI -0,18 tot 0,27). In een subgroepanalyse gaf de combinatie van omega-3 met omega-6 vetzuren wel meer kans op verbetering in de ADHD-symptomen volgens de ouders dan placebo (2 studies, n=97, SMD=-0,48; 95%-BI -0,88 tot -0,08, RR=2,19; 95%-BI 1,04 tot 4,62, , studieduur 3 tot 4 maanden). Slechts één studie (n=138, duur 15 weken) rapporteerde de levenskwaliteit, die niet verschilde tussen de interventie- en placebogroep (mean diff.=3 0,12; 95%-BI -3,71 tot 3,47) .
b.
Een meta-analyse over het effect van omega-3-vetzuren (EPA of DHA) includeerde 10 studies bij 699 kinderen (gemiddelde leeftijd 9 tot 12 jaar, studieduur 4 weken tot 4 maand). De effect size voor de uitkomst symptoomvermindering (volgens ouders of leerkracht) met EPA (≥750 mg) bedroeg 0,31 (95%-BI 0,16 tot 0,47), wat als een ‘klein effect’ beschouwd wordt. Een hogere dosis was geassocieerd met een 4,5 betere werkzaamheid .
2
Psychosociale interventies Trainingsprogramma’s waarbij de ouders technieken aangeleerd krijgen om probleemgedrag van hun kleuter aan te pakken volgens de principes van beloning en een positieve ouder-kind relatie, hebben een positief effect op de ADHD-symptomena. Over het effect van oudertraining bij ouders van kinderen vanaf zes jaar is de evidentie tegenstrijdigb. a.
Een systematische review van de Agency for Healthcare Research and Quality vond 8 RCT’s (n=424, studieduur 2 tot 12 maanden) van goede kwaliteit die het effect van oudertraining op de ADHD symptomen onderzochten. In de groep die training kreeg was er minder probleemgedrag dan in de controlegroep die op de wachtlijst stond (SMD= -0.68; 95%-BI van -0,88 tot -0,47). Langetermijneffecten werden onderzocht in 9 niet-gecontroleerde studies (opvolgingsduur 1 tot 6 jaar), die een behoud van effect vaststelden, maar er 6 was veel studie-uitval (54% na 3 tot 6 jaar) .
b.
In een Cochrane review werden vijf RCT’s (n=284) gevonden bij kinderen van lagereschoolleeftijd, waarbij het effect van oudertraining op het gedrag van het kind (op school en thuis) vergeleken met een controlegroep die gangbare zorg kreeg. De bevindingen waren niet eenduidig en de studies hadden 7 methodologische tekortkomingen .
Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze therapie bij kinderen? Een korte training van artsen in het toepassen van een protocol voor toediening van ADHDmedicatie resulteerde niet in meer verbetering bij het kind dan gangbare zorg. Dit kan te wijten zijn aan de lage therapietrouw van de artsen, die het protocol bij slechts 28% van de kinderen in de interventiegroep volgden8. Een meta-analyse van RCT’s vond geen verschil in effect tussen methylfenidaat en atomoxetine op de symptomen van kinderen met ADHD volgens het oordeel van hun ouders9,10. Een subgroepanalyse volgens de toedieningsvorm van methylfenidaat vond een beter resultaat met langwerkend methylfenidaat maar niet met de kortwerkende vorm in vergelijking met atomoxetinea. Dit vraagt om verdere bevestiging omdat het over een subgroepanalyse gaat waarin open label studies opgenomen zijn, enkel de verbetering volgens het oordeel van de ouders gerapporteerd werd (en niet volgens het oordeel van de leerkracht) en dat publicatiebias niet kon nagegaan worden vanwege te weinig studies voor een statistische analyse9. In een rapport van de Agency for Healthcare Research and Quality werd nagegaan welke 11 evidentie er bestond over het effect van ADHD-medicatie op langere termijn (>12 maanden) . De informatie was afkomstig uit 14 cohortstudies. Het percentage kinderen dat de medicatie na een jaar nog steeds innam, varieerde naargelang de gebruikte medicatie: 98% voor kortwerkend methylfenidaat, 63% voor langwerkend methylfenidaat, 58% voor dexamfetamine, 56% voor atomoxetine en 18% voor langwerkend guanfacine. Het effect dat in de acute behandeling bereikt was met stimulantia of atomoxetine, werd over het algemeen aangehouden op langere termijn en de medicatie werd goed verdragen. Guanfacine leek minder goed verdragen dan de andere producten. Bij 3% van de kinderen werd de behandeling met guanfacine stopgezet vanwege cardiovasculaire ongewenste effecten, in vergelijking met minder dan 1 procent in de studie die dexamfetamine onderzocht en 0% in de studie die atomoxetine onderzocht. Er is nood aan langetermijnstudies die de beschikbare stimulantia rechtstreeks vergelijken op het vlak van werkzaamheid en veiligheid. De weinige placebogecontroleerde studies over het effect van het stopzetten van ADHD-medicatie, suggereren dat minder kinderen hervallen wanneer de medicatie verder genomen wordt (in de b studies tot 18 maanden), maar ook een deel van de kinderen in de placebogroep hervalt niet . 3
a.
De meta-analyse includeerde 4 open label en 5 dubbelblinde RCT’s (n=2.762, leeftijd 6 tot 16 jaar, studieduur 3 tot 12 weken). Er was geen verschil tussen methylfenidaat en atomoxetine voor de primaire uitkomst van de meta-analyse, met name de symptoomscore op een ADHD- vragenlijst voor ouders (SMD=0,09; 95%-BI -0,08 tot 0,26; p=0,26), ook niet wanneer enkel de dubbelblinde RCT’s opgenomen werden in de analyse (SMD=0,08; 95%-BI -0,04 tot 0,21, p=0,20). Er was ook geen verschil in uitval tussen beide producten (RR= 1,22; 95%-BI 0,87 tot 1,71). Een subgroepanalyse van 3 RCT’s (n=709, 2 open label en 1 dubbel-blind) vond een beter resultaat met methylfenidaat OROS (dagelijkse dosis gem. 1,01 mg/kg) dan met atomoxetine (dagelijkse dosis gem. 1,08 tot 1,5 mg/d) (SMD=0,32; 95% BI 0,12 tot 0,53; p<0,002). Tussen kortwerkend methylfenidaat en atomoxetine werd geen verschil in effect vastgesteld 6 (SMD=-0,04; 95%-BI -0,19 tot 0,12; p=0,64) .
b.
In een dubbelblinde RCT werden 62 kinderen van 6 tot 11 jaar die respons vertoond hadden op behandeling met amfetamine, gerandomiseerd over verdere inname van amfetamine of overschakeling op placebo. 71% van de kinderen die overschakelden op placebo vs. 29% van de kinderen die verder amfetamine namen, zetten de behandeling stop in het daaropvolgend jaar (p<0,001). De kinderen die nog steeds amfetamine namen, werden 15 maanden na aanvang van de studie overgeschakeld naar placebo (enkelblind), waarna de symptomen lichtjes maar niet significant verslechterden volgens de leerkracht en niet verslechterden 6 volgens de ouders . Het risico van herval na stopzetting van atomoxetine werd nagegaan in twee studies. De studies vertrokken van dezelfde basispopulatie, met name 416 kinderen die respons vertoond hadden op een kortdurende behandeling (12 weken) met atomoxetine. In een eerste fase werden de kinderen gerandomiseerd over verdere inname van atomoxetine of overschakeling op placebo (dubbelblinde RCT) en negen maanden opgevolgd. De kinderen die na 12 maanden nog steeds atomoxetine namen, werden opnieuw gerandomiseerd over atomoxetine of placebo en nog eens 6 maanden opgevolgd in een tweede dubbelblinde RCT. In de eerste RCT was 21% van de kinderen in de atomoxetinegroep hervallen (toename van de symptomen tot 90% van de score op de basismeting) versus 37% in de placebogroep (p<0.001); in de tweede RCT was er 2,5% herval in de atomoxetinegroep vs. 12% in de placebogroep (RR =5,6; 95%-BI 1,2 tot 25,6). Dit blijft dus een significant beter effect van atomoxetine, maar de placebogroep heeft wel 6 een opvallend hoge respons rate (88%) .
Is er nieuwe evidentie over niet-medicamenteuze therapie bij volwassenen? Een systematische review van behandelingen bij volwassenen met ADHD vond 4 studies die het effect van psychotherapie (dialectische gedragstherapie; cognitieve gedragstherapie; cognitieve therapie; hypnotherapie; metacognitieve therapie) vergeleken met een controlegroep (geen behandeling; psycho-educatie; groepsdiscussies; relaxatie + psycho-educatie). Enkel voor hypnotherapie kon geen significant effect op de symptomen of het algemeen functioneren a aangetoond worden . a.
De vier studies includeerden in totaal 689 patiënten (gem. leeftijd 32 tot 45 jaar, studieduur van 12 weken tot 12 maanden). Twee studies, 1 over cognitieve gedragstherapie (CGT) met 86 patiënten en 1 over metacognitieve therapie (MTC)* met 61 patiënten, rapporteerden de scoreverandering op een vragenlijst over ADHD-symptomen. Beide vonden een beter resultaat in de interventiegroep dan in de controlegroep (CGT gem. verschil -5,8, 95% BI -10,3 tot -1,3; MCT gem. verschil -4,8, 95% BI -8,7 tot -0,88). Twee studies rapporteerden de score op de Clinical Global Impression Scale. De studie van Safren et al. die CGT vergeleek met een controlegroep (n=86) vond een significante winst (gem. verschil -0,6; 95% BI -0,99 tot -0,21). De studie van Virta et al. die CGT, CT en hypnotherapie vergeleek met een controlegroep (n=38) vond geen significant effect. Twee studies, 1 over dialectische gedragstherapie** (n=51) en de studie van Virta et al., rapporteerden het effect op de levenskwaliteit. Enkel met dialectische gedragstherapie werd een significante 12 winst vastgesteld (p<0,05, geen cijfers) . * Metacognitieve therapie is een vorm van cognitieve gedragstherapie die zich richt op het veranderen van de wijze hoe mensen denken over het hebben van problemen. ** Dialectische gedragstherapie heeft als doel het aanleren van verschillende vaardigheden om zo goed mogelijk op problemen te reageren. Patiënten leren zich bewust worden van de manier waarop zij reageren, denken en voelen, en hier effectief op te reageren.
4
Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze therapie bij volwassenen? Een systematische review van medicamenteuze behandelingen bij volwassenen met ADHD includeerde 29 dubbelblinde klinische studies (met methylfenidaat, amfetamines, atomoxetine). Met alle producten werd een significante vermindering van de ADHD symptomen vastgesteld in vergelijking met placebo, maar ook meer ongewenste effectena,12. Over levenskwaliteit maar vooral over de veiligheid op lange termijn ontbreken nog veel gegevens. a.
Zes dubbelblinde RCT’s (n=1.244, duur 2-20 weken, gem. leeftijd 22 tot 40 jaar) onderzochten het effect van amfetamine. Het verschil met placebo was statistisch significant voor de ADHD Rating Scale (gem. verschil= -9,06; 95% BI -10,37 tot -7,76) en de score op de Clinical Global Impression Scale (OR= 4,24, 95% BI 3,20 tot 5,62). Eén studie evalueerde ook het effect op de levenskwaliteit en vond statistisch significant meer verbetering met dexamfetamine dan met placebo, hoewel de placebogroep beter scoorde op het item “ in de laatste weken heb ik meer goede dan kwade dagen gehad”. Vijf studies rapporteerden het totaal aantal ongewenste effecten, waarvan vier een hoger risico vaststelden met amfetamines dan met placebo 12 (OR variërend van 2,2 tot 5,6). Er werd 1 mogelijk TIA vastgesteld in de amfetaminegroep . Vijftien dubbelblinde RCT’s (n=2.226, duur 1d-24w, gem. leeftijd 31 tot 40 jaar) onderzochten het effect van methylfenidaat. Het verschil met placebo was statistisch significant voor de ADHD Rating Scale (gem. verschil -7,71 (95%-BI -11,55 tot -3,87) en voor algemene verbetering volgens de Clinical Global Impression Scale (gem. verschil= -0,51, 95%-BI -0,71 tot -0,31). De levenskwaliteit werd niet gemeten. Twee studies rapporteerden het aantal patiënten met ongewenste effecten; beide vonden een verhoogd risico met 12 dexamfetamine. Er trad 1 CVA op in de groep die methylfenidaat nam . Negen dubbelblinde RCT’s (n=2.251, duur 1 dag-26 weken, gem. leeftijd 22 tot 38 jaar) onderzochten het effect van atomoxetine. Het verschil met placebo was statistisch significant voor de ADHD Rating Scale (gem. verschil= -3,71, 95%-BI -6,02 tot -1,40) en voor algemene verbetering volgens de Clinical Global Impression Scale (gem. verschil -0,33, 95%-BI -0,45 tot -0,21). De levenskwaliteit was meer verbeterd met atomoxetine dan met placebo (gem. verschil= 4,21, 95% BI 1,95 tot 6,47). Eén studie rapporteerde een geval van voorkamerfibrillatie met atomoxetine. Twee studies rapporteerden het aantal patiënten met ongewenste effecten, waarvan er één een randsignificant hoger risico vond met atomoxetine (OR=1,07; 12 95%-BI 1,0 tot 2,8) .
Is er nieuwe evidentie over ongewenste effecten van medicatie? Zoals reeds in de Transparantiefiche vermeld, is er sinds een aantal jaren ongerustheid over de cardiovasculaire risico’s bij gebruik van centrale stimulantia voor de behandeling van ADHD. In verband met deze problematiek verschenen enkele grootschalige retrospectieve cohortstudies met klinische eindpunten. De resultaten zijn geruststellend: kortdurend gebruik van centrale stimulantia (vnl. methylfenidaat, amfetamine, atomoxetine) bij kinderen en volwassenen is niet geassocieerd aan een verhoogd risico van ernstige cardiovasculaire events13-18. Met dergelijke 19 studies kan een geringe verhoging van het risico niet gedetecteerd worden , maar indien er een verhoogd risico is, zal het in absolute termen erg laag zijn. Het kleiner risico van cardiovasculaire events bij de gebruikers van stimulantia t.o.v. de niet-gebruikers kan een bias reflecteren, in de zin dat patiënten met een verhoogd risico van dergelijke events geen stimulantia voorgeschreven 15 krijgen . De studies hadden een vrij korte opvolgingsduur (1,3 tot 2,1 jaar) en baseerden zich niet op verbruiksgegevens maar op voorschrijfgegevens. Er is nood aan meer onderzoek over de gevolgen van langdurig gebruik van stimulantia20. Een review van de Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency bestudeerde informatie van alle klinische studies met atomoxetine (8.417 kinderen en 2.170 volwassenen). Uit de analyse bleek dat 6 tot 12% van de kinderen en volwassenen die atomoxetine namen, een klinisch relevante stijging vertoonden van de bloeddruk (≥15-20 mmHg) en/of hartslag (≥20 5
slagen/min). Bij 15 tot 32% bleef deze stijging aanwezig of nam ze progressief toe. Het advies van de MHRA luidt dat atomoxetine niet gebruikt mag worden bij patiënten met ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen21,22. De adviezen van de FDA om centrale stimulantia en atomoxetine niet te gebruiken bij patiënten met cardiovasculair risico en de hartslag en bloeddruk op herhaalde tijdstippen te monitoren, blijven ongewijzigd23.
Referenties 1. Young JL. Siblings of adolescents with ADHD who themselves have ADHD are more likely to have psychiatric comorbidities than are unaffected siblings or controls without ADHD. Evid Based Ment Health 2011;14:90. Comment on: Yang LK, et al. Psychiatric comorbidities in adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder and their siblings. Can J Psychiatry 2011;56:281-92. 2. Tannock R. ADHD is associated with an increased risk of written-language disorder. EBMH 2012;15:36. Comment on: Yoshimasu K, et al. Written-language disorder among children with and without ADHD in a population-based birth cohort. Pediatrics. Published online first: 22nd August 2011.doi:10.1542/peds.2010-2581. 3. Gillies D, Sinn JKH, Lad SS, Leach MJ, Ross MJ. Polyunsaturated fatty acids (PUFA) for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD007986. DOI: 10.1002/14651858.CD007986.pub2. 4. Geller B. An omega-3 for ADHD shows promise. Journal Watch Psychiatry September 12, 2011. Comment on: Bloch MH, Quawasmi A. Omega-3-fatty acid supplementation for the treatment of children with attention-deficit/hyperactivity disorder symptomatology: systematic review and meta-analysis. J Amer Acad Child Adolesc Psychiatry 2011 Aug 16; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1016/j.jaac.2011.06.008). 5. Richardson AJ. Review: omega-3 fatty acids produce a small improvement in ADHD symptoms in children compared with placebo. Bloch MH, Quawasmi A. Omega-3-fatty acid supplementation for the treatment of children with attention-deficit/hyperactivity disorder symptomatology: systematic review and meta-analysis. J Amer Acad Child Adolesc Psychiatry 2011; 50:991-1000. 6. Charach A, Dashti B, Carson P, et al. Attention deficit hyperactivity disorder: effectiveness of treatment in at-risk preschoolers; long-term effectiveness in all ages; and variability in prevalence, diagnosis, and treatment. AHRQ publication No. 12-EHC003EF, October 2011. 7. Zwi M, Jones H, Thorgaard C, York A, Dennis JA. Parent training interventions for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children aged 5 to 18 years. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD003018. DOI:10.1002/14651858.CD003018.pub3. 8.Thompson MJ. Provision of brief paediatrician training and computer-assisted medication management does not improve symptoms in children with ADHD. EBMH 2011;14:113. 6
Comment on: Lavigne JV, et al. Computer-assisted deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2011;128:e46-53.
management
of
attention-
9.Geller B. For ADHD, long-acting methylphenidate is better than atomoxetine. Journal Watch Psychiatry December 22, 2011. Comment on: Hanwella R et al. Comparative efficacy and acceptability of methylphenidate and atomoxetine in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a meta-analysis. BMC Psychiatry 2011;11:176. http://www.biomedcentral.com/1471-244X/11/176 10.Hanwella R, Senanayake M, de Silva V. Comparative efficacy and acceptability of methylphenidate and atomoxetine in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a meta-analysis. BMC Psychiatry 2011;11:176. http://www.biomedcentral.com/1471-244X/11/176 11. Charach A, Dashti B, Carson P, Booker L, Lim CG, Lillie E, Yeung E, Ma J, Raina P, Schachar R. Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Effectiveness of Treatment in AtRisk Preschoolers; Long-Term Effectiveness in All Ages; and Variability in Prevalence, Diagnosis, and Treatment. Comparative Effectiveness Review No. 44. (Prepared by the McMaster University Evidence-based Practice Center under Contract No. MME2202 290-02-0020.) AHRQ Publication No. 12-EHC003-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. October 2011. Available at: www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm. 12.Nuwwareh S et al. Pharmacological and non-pharmacological therapies for adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: systematic review and meta-analysis of clinical evidence [internet]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2011-09-16 [online]. Available from http://www.cadth.ca/media/pdf/htis/sept2011/RE0026_ADHD_in%20adults_e.pdf 13.Cooper WO, Habel LA, Sox CM, et al. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. N Engl J Med 2011;365:1896-904. 14.Habel LA, Cooper WO, Sox CM, et al. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. JAMA 2011;306:2673-83. 15.Schwenk TL. No excess risk for cardiac events with ADHD medications in adults. Journal Watch General Medicine January 10, 2012. Comment on: Habel LA, Cooper WO, Sox CM, et al. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. JAMA 2011;306:2673-83. 16. Elia J. Stimulant treatment in healthy young people with ADHD is not associated with increased risk of cardiovascular events. Evid Based Ment Health 2010;15:56. Comment on: Olfson M, et al Stimulants and cardiovascular events in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51:147-56. 17. Winterstein Ag, Gerhard T, Kubilis P, et al. Cardiovascular safety of central nervous system stimulants in children and adolescents: population based cohort study. BMJ 2012;345:e4627 diu:10.1136/bmj.e4627 (Published 18 July 2012). 18.Devlin JJ, Punja M, Kazzi ZN. Cardiovascular events in adults taking medications for ADHD. JAMA 2012;307:1485-6. 19. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Geneesmiddelenbewaking: cardiovasculair risico van centrale stimulantia bij ADHD. Folia Farmacotherapeutica 2012;39:45. 7
20.Winterstein AG. Use of ADHD drugs in children and young adults does not increase risk of serious cardiovascular adverse events. Evid Based Ment Health 2012;15:43. Comment on: Cooper WO, Habel LA, Sox CM, et al. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. N Engl J Med 2011;365:1896-904. 21.http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsan dmessagesformedicines/Monthlylistsofinformationforhealtcareprofessionalsonthesafetyofmedicin es/CON140590 22.Anonymous. Atomoxetine contraindicated in severe cardiac disorders. Drug Ther Bull 2012;50:28-9. 23. FDA Drug safety communication: safety review update of medications used to treat attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in children and young adults [11-01-2011].
8
Aanpak van angststoornissen Zoekdatum tot 1 september 2012)
Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze behandeling van volwassenen met veralgemeende angststoornis? Twee nieuwe meta-analyses bevestigen de conclusies van de Cochrane-review die reeds in de vorige update van de Transparantiefiche vermeld werd: atypische antipsychotica verminderen de symptomen van veralgemeende angst op korte termijn (studieduur max. 8 weken), maar hebben geen bijkomend effect als ze toegevoegd worden aan de basisbehandeling met antidepressiva (met of zonder benzodiazepines) bij therapieresistente patiënten, en ze worden vaker stopgezet wegens ongewenste effecten1-4. Quetiapine is niet werkzamer dan een antidepressivum bij veralgemeende angst en is niet aan te a,1-4 bevelen vanwege de frequente en mogelijk ernstige ongewenste effecten . a.
Twee RCT’s vergeleken quetiapine met een SSRI: 1 RCT met paroxetine (n=435) en 1 RCT met escitalopram (n=413). Geen van beide vond een verschil voor de uitkomsten respons, remissie, en stopzetten van de 1 behandeling .
Is er nieuwe evidentie over behandeling van volwassenen met fobie? Er is geen nieuwe evidentie in de door ons geraadpleegde bronnen.
Is er nieuwe evidentie over behandeling van volwassenen met paniekstoornis? Er is geen nieuwe evidentie in de door ons geraadpleegde bronnen.
Is er nieuwe evidentie over ongewenste effecten van antidepressiva? Een analyse van de medicatiegegevens voor alle 19.110 inwoners van Denemarken die een hartstilstand gekregen hadden buiten het hospitaal (periode 2001-2007), toonde een verband met het opstarten van antidepressiva, vooral met citalopram en nortriptilinea,5. Hoewel het observationele onderzoeksopzet niet toelaat een causaal verband te leggen, blijft voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van antidepressiva bij patiënten met hartproblemen. Een nieuwe meta-analyse, gebaseerd op individuele patiëntengegevens van placebogecontroleerde RCT’s over fluoxetine in de Archives of General Psychiatry, kon geen significant verhoogd risico van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag bij jongeren met depressie aantonenb,6,7. Er zijn wel een aantal bedenkingen bij deze meta-analyse. De geanalyseerde gegevens waren hoofdzakelijk afkomstig van de producent van fluoxetine en het 9
is niet duidelijk of ook niet-gepubliceerde studies werden opgenomen. De analyses hebben voornamelijk betrekking op de eerste 8 weken van behandeling omdat de gegevens over langere termijn schaars waren. De meta-analyse biedt dus geen definitief antwoord op de controverse omtrent de veiligheid van antidepressiva bij jongeren met depressie. a.
De odds ratio bedroeg 1,23 (95% BI 1,06 tot 1,43) voor gebruik van antidepressiva in de maand voorafgaand aan de hartstilstand. Uit een analyse van de afzonderlijke producten bleek enkel een significant verhoogd risico voor citalopram (OR=1,29; 95% BI 1,02 tot 1,63) en voor nortriptyline (OR=5,14; 5 95% BI 2,17 tot 12,2) .
b.
De meta-analyse includeerde individuele gegevens (IPD meta analyse) afkomstig van vier studies met fluoxetine bij 708 kinderen. Er werd geen significant effect gevonden van fluoxetine op de primaire uitkomst ‘suïcidegedachten en gedrag’, die gebaseerd was op het eerste item van de Hamilton Depression Rating Scale en de Childhood Depression Rating Scale-Revised (p=0,17). Adverse events reports over suïcidale ideaties werden niet in rekening genomen bij de analyse, waardoor het suïciderisico mogelijk onderschat 6,7 werd .
Is er nieuwe evidentie over behandeling van kinderen met angststoornissen? Volgens een RCT bij adolescenten met angststoornissen is cognitieve gedragstherapie via internet even werkzaam als face-to-face cognitieve gedragstherapie door een psycholoog (beide a na 12 weken ongeveer 30% succes t.o.v. 4% in de controlegroep) . Zowel de adolescent als zijn ouders kregen therapie. Therapie via internet biedt interessante mogelijkheden in deze leeftijdsgroep omdat de meeste adolescenten geen hulp zoeken voor hun angststoornis8,9. Een placebogecontroleerde RCT bij 488 kinderen en adolescenten met veralgemeende angst, sociale fobie en/of scheidingsangst, vond significant meer remissie na 12 weken behandeling met combinatietherapie (68,3%) dan met cognitieve gedragstherapie (46,2%), sertraline (45,9%) of placebo (23,7%). In hoeverre dit effect behouden blijft op langere termijn is niet geweten10.
a.
In een RCT bij 115 adolescenten met een primaire diagnose van separatieangst (13%), sociale fobie (35%), veralgemeende angststoornis (48%) of specifieke fobie (4%), werd online cognitieve gedragstherapie (CGT) vergeleken met CGT bij een therapeut en een controlegroep op de wachtlijst. De patiënten werden gerekruteerd via advertenties en via verwijzing door artsen en andere hulpverleners in de geestelijke gezondheidszorg en waren vooral afkomstig uit de hogere sociale klasse. Beide therapieën bestonden uit wekelijkse sessies van 60 minuten, 10 voor de adolescent en 5 sessies voor hun ouders. In de online therapie werd de voortgang van de adolescent opgevolgd door een therapeut die feedback gaf per email. Resp. 1 maand en 3 maanden na de therapie werd nog een boostersessie aangeboden. Adolescenten op de wachtlijst kregen na de interventieperiode van 12 weken eveneens online therapie aangeboden. Het percentage adolescenten dat niet meer voldeed aan de diagnostische criteria van hun primaire angststoornis bedroeg na 12 weken resp. 34% in de online groep, 30% in de face-to-face groep en 4% in de controlegroep (p=0,01) . Een jaar later bedroeg het succespercentage 68% in beide therapiegroepen (>80% follow-up). Zowel de ouders als de adolescent vonden de online therapie geloofwaardig en waren tevreden 8,9 tot zeer tevreden, hoewel de ouders nog meer tevreden waren met de persoonlijke aanpak .
10
Referenties 1. Carbon M, Correll CU. Review: quetiapine monotherapy improves response and remission compared with placebo in generalised anxiety disorder. EBMH 2011;14:109. Comment on: LaLonde CD, Van Lieshout RJ. Treating generalized anxiety disorder with second generation antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2011;31:326-33. 2. CRD. LaLonde CD, Van Lieshout RJ. Treating generalized anxiety disorder with second generation antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. DARE 22/01/2012 3. Azermai M, Bourgeois J. Werkzaamheid en doeltreffendheid van atypische antipsychotica bij volwassenen voor niet-geregistreerde indicaties. Minerva 2012;10:75-76. Comment on: Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:1359-69. 4. Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:1359-69. 5. Dubovsky S. A cautionary note for cardiac patients taking antidepressants. Journal Watch Psychiatry July 23, 2012. Comment on: Weeke P, Jensen A, Folke F. Antidepressant use and risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case-time-control study. Clin Pharmacol Ther 2012;92:72-79. 6. Devi S. Antidepressant-suicide link in children questioned. Lancet 2012;379:791. 7. Gibbons RD, Brown CH, Davis JM, et al. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment. Reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012;doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.2048. 8. Newall C, Hudson JL. Online cognitive-behaviour therapy is similarly effective to clinic-based CBT for reducing adolescent anxiety. EBMH 2012;15:49. Comment on: Spence SH, Donovan CL, March S, et al. A randomized controlled trial of online versus clinic-based CBT for adolescent anxiety. J Consult Clin Psychol 2011;79:629-42. 9. Spence SH, Donovan CL, March S, et al. A randomized controlled trial of online versus clinicbased CBT for adolescent anxiety. J Consult Clin Psychol 2011;79:629-42. 10. Kennard B. Twelve weeks’ sertraline and CBT in young people with anxiety disorders increases likelihood of no longer having the diagnosis compared with placebo or monotherapy, but residual symptoms remain. Evid Based Ment Health 2015;15:71. Comment on: Ginsburg GS, Kendall PC, Sakolsky D, et al. Remission after acute treatment in children and adolescents with anxiety disorders: findings from the CAMS. J Consult Clin Psychol 2011;79:806-13.
11
Aanpak van benigne prostaathypertrofie Zoekdatum tot 1 september 2012.
Voor tadalafil 5 mg, een fosfodiësterase type 5-inhibitor voor de behandeling van erectiestoornissen, hebben de FDA en het EMA de indicatie “behandeling van benigne prostaathypertrofie” aanvaard. Twee gerandomiseerde studies konden een statistisch significante verbetering van de International Prostate Symptom Score (IPSS, een gevalideerde vragenlijst) aantonen in vergelijking met placebo. Het verschil met placebo bedroeg 2,6 punten op een schaal van 0 tot 35 waar een minimumverschil van 4 punten als klinisch betekenisvol wordt beschouwda. Deze studies leveren geen informatie over eventuele combinaties met andere geneesmiddelen voor behandeling van benigne prostaathypertrofie zoals α-blokkers of 5-α-reductase-inhibitoren.
a.
2 RCT’s met 1.058 en 281 mannen met BPH vergeleken tadalafil (5 tot 20mg) met placebo. Het primair eindpunt was verschil in IPS-score (0-35) na 12 weken. Voor de 5 mg-dosis bedroeg het verschil met placebo 2,6 punten (p<0,001). Er kon geen verschil aangetoond worden op urodynamische parameters (peakflow, residueel volume na mictie). De meest frequente ongewenste effecten waren toename van de erectie (5,1%), dyspepsie (4,3%) en 1-3 rugpijn (3,6%). Er werd geen ernstig ongewenst effect noch priapisme vastgesteld . Enkel de 5 mg-dosis is geregistreerd voor de aanpak van benigne prostaathypertrofie.
Bij patiënten onder actieve opvolging voor laaggradige prostaatkanker werd onderzocht of dutasteride de ziekteprogressie kan afremmen. 302 mannen met een recente diagnose van laaggradige prostaatkanker werden gedurende 3 jaar behandeld met 0,5 mg dutasteride of placebo. Het gecombineerd primair eindpunt, pathologische progressie op prostaatbiopsieën of therapeutische progressie, werd na 3 jaar bij 38% in de dutasteridegroep bereikt versus 48% in a de placebogroep . Deze studie laat niet toe uitspraken te doen over het effect van dutasteride op het ontwikkelen van hooggradige klinisch betekenisvolle tumoren. a.
RCT waarin 302 mannen met een recente (<14 maanden) diagnose van laaggradige prostaatkanker (T1c-T2a, Gleasonscore ≤6, PSA ≤11ng/ml) en een levensverwachting van >5 jaar werden behandeld met 0,5mg dutasteride of placebo. Gecombineerd primair eindpunt van tijd tot pathologische progressie (prostaatbiopsieën) of therapeutische progressie (start van een behandeling zoals prostatectomie, bestraling of hormonen) werd na 3 jaar bereikt bij 38% in de dutasteridegroep versus 48% in de placebogroep (HR 0,62; 95%BI 0,43 tot 0,89; p=0,009). In de placebogroep waren er na 3 jaar 51 patiënten met pathologische progressie en 19 met therapeutische progressie versus 43 en 11 patiënten in de dutasteridegroep. Deze studie had te weinig statistische power om pathologische progressie afzonderlijk te 4 beoordelen .
12
Silodosine, één van de vier α -blokkers voor benigne prostaathypertrofie op de Belgische markt, is even werkzaam als de andere α-blokkers maar geeft vaker retrograde ejaculatie en a erectiestoornissen . a.
In 3 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s met in totaal 1.900 patiënten bleek silodosine op vlak van symptoomcontrole beperkt werkzamer dan placebo en even werkzaam als tamsulosine. Met silodosine werd vergeleken met tamsulosine frequenter retrograde ejaculatie vastgesteld (14% vs. 2%). Farmacovigilantie gegevens uit Spanje geven aan dat het merendeel van de door α-blokkers veroorzaakte gevallen van retrograde ejaculatie of erectiestoornissen 5 met silodosine gemeld worden (52,6% vs. 11,7% voor alle andere alfa1-blokkers) .
Bij de niet-medicamenteuze aanpak van benigne prostaathypertrofie is het van belang na te gaan of de patiënt medicatie neemt die inwerkt op de urinewegen. Antihistaminica, sympathicomimetica, anticholinergica, diuretica en vooral bronchodilatoren en antidepressiva kunnen de blaaslediging verstorena. Welke bronchodilatoren bedoeld worden, is in het artikel niet gespecificeerd. a.
Observationeel onderzoek waarbij 84.170 patiënten gedurende 1 jaar werden gevolgd via vragenlijsten en waarvan de medicatievoorschriften werden bijgehouden. Na analyse zou 10% van de blaasfunctiestoornissen door medicatie uitgelokt worden. Bronchodilatoren (OR 1,22 (95%BI 1,15-1,29)) en antidepressiva (OR 1,39 (95%BI 1,32-1,47)) houden het grootste 6 risico in .
Referenties 1. Sarma AV, Wei JT. Benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms. N Engl J Med 2012; 367: 248-257. 2. Roehrborn C, McVary K, Elion-Mboussa A, et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180:1228-34. 3. McVary K, Roehrborn C, Kaminetsky J, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177:1401-7. 4. Fleshner NE, Lucia MS, Egerdie B, et al. Dutasteride in localised prostate cancer management: the REDEEM randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379:1103-11. 5. Rédaction Prescrire. Silodosine (Silodyx°, Urorec°): 6e alpha-1 bloquant en urologie, sans plus d’interêt. Revue Prescrire 2011; 31:255. 6. Wuerstle MC, Van Den Eeden SK, Poon TK, et al. Contribution of common medications to lower urinary tract symptoms in men. Arch Intern Med 2011;171: 1680-1.
13
Aanpak van fluor vaginalis Zoekdatum tot 1 september 2012
Erratum: recidiverende bacteriële vaginose In tegenstelling tot wat vermeld werd in de Transparantiefiche, werd niet orale, maar wel vaginale behandeling met metronidazol onderzocht in het voorkomen van recidieven van bacteriële vaginose. De correcte tekst luidt: Vaginale applicatie van metronidazol tweemaal per week gedurende 4 maanden bleek werkzaam in het voorkomen van recidief, maar na het stoppen van de behandeling was er niet langer een beschermend effect vast te stellena. a.
Studie met 157 vrouwen die aanvankelijk allen gedurende 10 dagen behandeld werden met metronidazolgel 1x/dag. Vrouwen die een klinische respons vertoonden op de behandeling werden gerandomiseerd naar verdere behandeling met metronidazolgel 2x per week gedurende 16 weken of naar placebo. Gedurende de 16 weken behandeling trad een recidief van bacteriële vaginose op bij 25% van de actief behandelde groep en bij 59% in de placebogroep (p= 0,001). Bij verdere opvolging 12 weken na het stoppen van de behandeling bedroegen deze percentages respectievelijk 34 en 18% 1 (p= 0,2). In de actief behandelde groep trad significant vaker secundaire vaginale candidose op .
Recidiverende bacteriële vaginose Toevoegen van een vaginale behandeling met clindamycine of een oestriolprobioticumpreparaat aan metronidazol per os gedurende 7 dagen, verlaagt de frequentie van recidief van bacteriële vaginose niet. a.
In een dubbelblinde RCT werden 450 vrouwen met symptomatische bacteriële vaginose behandeld met metronidazol 2x 400 mg/d gedurende 7 dagen. Bovendien werden ze gerandomiseerd naar bijkomende behandeling met clindamycine 2% crème gedurende 7 nachten, naar bijkomende behandeling met een lokaal associatiepreparaat van oestriol en een probioticum, of naar placebo. Bij opvolging op 1 en 6 maanden na het einde van de behandeling, werden geen significante verschillen gevonden tussen de 2 groepen wat betreft het optreden van herval. Er traden geen ernstige ongewenste effecten op .
Antiseptica in de behandeling van bacteriële vaginose De auteurs van een recente systematische review besluiten dat het gebruik van antiseptica, waaronder joodpovidon, chloorhexidine of waterstofperoxide, in de behandeling van bacteriële vaginose weinig onderbouwd is. De data zijn beperkt en de studies vertonen ernstige 3 methodologische gebreken; er zijn geen gegevens op lange termijn .
14
Referenties 1. Sobel JD, Ferris D, Schwebke J, et al. Suppressive antibacterial therapy with 0.75% metronidazole vaginal gel to prevent recurrent bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 2006;194:1283-9. 2. Bradshaw C, Pirotta M, De Guingand D, et al. Efficacy of oral metronidazole with vaginal clindamycin or vaginal probiotic for bacterial vaginosis: randomised placebo-controlled doubleblind trial. PLoS ONE 7(4): e34540 (doi:10.1371/journal.pone.0034540). 3. Verstraelen H, Verhelst R, Roelens R, Temmerman M. Antiseptics and desinfectants for the treatment of bacterial vaginosis: a systematic review. BMC Infectious Diseases 2012;12:148 (doi:10.1186/1471-2334-12-148).
15
Aanpak van urine-incontinentie Zoekdatum tot 1 september 2012.
Bij mannen met overactieve blaas zonder obstructieve symptomen is blaastraining even werkzaam als oxybutynine onder vorm van een preparaat met vertraagde vrijstelling (niet beschikbaar in België). Het aantal micties per dag was na 8 weken blaastraining evenveel verminderd als met medicatie. De blaastraining bestond uit onder begeleiding aanleren van bekkenbodemoefeningen, uitstellen van de mictie, technieken om het urge-gevoel te onderdrukken en beperken van de vochtinname ’s avondsa. a.
RCT met 143 mannen met overactieve blaas waarvan 1 groep blaasstraining kreeg en 1 groep oxybutynine 5-30 mg ER. De patiënten kregen eerst 4 weken een α-blokker waarbij mannen die hiermee verbetering merkten, werden uitgesloten. Na 8 weken daalde het aantal micties per dag in de groep met gedragstraining met 18,8% (van 11,3 naar 9,1) en met 16,9% in de medicatiegroep (van 11,5% naar 9,5%)(p<0.01). Na de behandeling meende in beide groepen 85% van de patiënten 1,2 verbetering te hebben ondervonden van de behandeling .
Twee recente systematische reviews over de medicamenteuze aanpak van urine-incontinentie bevestigen de conclusie van de Transparantiefiche: anticholinergica hebben een statistisch significant, maar klinisch beperkt effect. Tussen de verschillende anticholinergica is er geen relevant verschil in werkzaamheid. Kortwerkend oxybutynine geeft, vergeleken met preparaten 3,4 met vertraagde vrijstelling en nieuwere anticholinergica, vaker aanleiding tot monddroogte . In een kleinschalige studie (n=58) bij postmenopauzale vrouwen met overactieve blaas werd geen verschil gevonden tussen lokale toediening van lage doses oestrogenen via vaginale ring en oxybutynine oraal 5 mg tweemaal per dag. Na 12 weken bleek de vermindering van het aantal micties per dag in beide groepen even groot (3 tot 4,5 micties minder per dag) a. In België is er geen vaginale ring met alleen oestrogenen op de markt. a.
RCT waarin 58 postmenopauzale vrouwen met overactieve blaas gerandomiseerd werden naar een behandeling met een vaginale ring met lage dosis oestrogenen of oxybutynine 2 maal 5 mg per dag. Met lokaal toegediende oestrogenen werd na 12 weken een vermindering van 4,5 micties (p<0,001) per dag bereikt en met oxybutynine een vermindering van 3 micties (p=0,003) per dag. Het verschil 5,6 tussen beide behandelingen was niet statistisch significant .
Een Cochrane-review over botulinetoxine werd recent geüpdatet en de auteurs hebben na inclusie van 14 nieuwe studies hun besluit gewijzigd. Ze besluiten dat botulinetoxine werkzaam is bij patiënten met overactieve blaas, maar benadrukken dat er nog te weinig gegevens zijn over de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn, over de ideale dosis en over het toedieningsinterval. De patiënten in de studies hadden vóór de studie onvoldoende respons op anticholinergica of verdroegen deze nieta.
16
a.
Systematische review van 19 RCT’s (waarvan 14 nieuwe studies) waarin intravesicaal toegediend botulinetoxine werd vergeleken met controle of andere therapieën. De studies waren klein met maximaal 77 patiënten en hadden een follow-up van maximaal 2 jaar. Een meerderheid van de studies betrof patiënten met neurogene blaas en ernstige therapieresistente symptomen. Botulinetoxine was superieur aan placebo op vlak van aantal incontinentie-episodes: na 12 weken een vermindering van 3,37 micties per dag vergeleken met placebo (95% BI -5,15 tot -1,59) en een vermindering van 2,74 incontinentie-episodes per dag (95%BI -4,47 tot -1,01). Eén studie werd vroegtijdig stopgezet omwille van een te hoog risico op retentie (47%) en urineweginfectie (44%). Ook in de andere studies werden 7 frequenter urineweginfecties en retentie vastgesteld .
Vrouwen die bekkenbodemoefeningen uitvoeren onder frequente (wekelijks) supervisie hebben meer kans op verbetering van hun incontinentie dan vrouwen die geen of weinig supervisie krijgena.
a.
Systematische review waarin verschillende vormen van aanpak om de bekkenbodem te versterken met elkaar werden vergeleken. 90% van de vrouwen die bovenop individuele begeleiding ook wekelijks groepssessies volgden gaven verbetering aan, vergeleken met 57% van de vrouwen die enkel individuele sessies volgden. Studies toonden consistent aan dat vrouwen die intensiever werden begeleid de grootste verbetering ervoeren. De auteurs benadrukken wel dat de evidentie beperkt is 8 omwille van te kleine studies en methodologische tekortkomingen .
Anticholinergica kunnen ongewenste effecten veroorzaken ter hoogte van het centraal zenuwstelsel. De auteurs van een systematische review over deze ongewenste effecten van anticholinergica besluiten dat anticholinergica duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid en verwardheid kunnen veroorzaken. De auteurs doen tevens een oproep voor meer RCT’s hierover; vooral bij kwetsbare ouderen is er nood aan meer gegevens9.
17
Referenties 1. Brett AS. Behavioral techniques to address overactive bladder in men. J Watch General Med January 19, 2012. Comment on: Burgio KL, Goode PS, Johnson TM, et al. Behavioral versus drug treatment for overactive bladder in men: the Male Overactive Bladder Treatment in Veterans (MOTIVE) Trial. J Am Geriatr Soc 2011; 59:2209-16. 2. Burgio KL, Goode PS, Johnson TM, et al. Behavioral versus drug treatment for overactive bladder in men: the Male Overactive Bladder Treatment in Veterans (MOTIVE) Trial. J Am Geriatr Soc 2011; 59:2209-16. 3. Madhuvrata P,Cody JD, EllisG, HerbisonGP,Hay-Smith EJC. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD005429. DOI: 10.1002/14651858.CD005429.pub2. 4. Shamliyan T, Wyman JF, Ramakrishnan R, et al. Benefits and harms of pharmacologic treatment for urinary incontinence in women: a systematic review. Ann Intern Med 2012; 156:861-74. 5. Rebar RW. Estriol vaginal ring vs. oral oxybutynin for overactive bladder. J Watch Women’s Health October 13, 2011. Comment on: Nelken RS, Ozel BZ, Leegant AR, et al. Randomized trial of estradiol vaginal ring versus oral oxybutynin for the treatment of overactive bladder. Menopause 2011;18:962-6. 6. Nelken RS, Ozel BZ, Leegant AR, et al. Randomized trial of estradiol vaginal ring versus oral oxybutynin for the treatment of overactive bladder. Menopause 2011;18:962-6. 7. Duthie JB, Vincent M, Herbison GP, Wilson DI, Wilson D. Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD005493. DOI: 10.1002/14651858.CD005493.pub3. 8. Hay-Smith EJC, Herderschee R, Dumoulin C, Herbison GP. Comparisons of approaches to pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD009508. DOI: 10.1002/14651858.CD009508. 9. Paquette A, Gou P, Tannenbaum C. Systematic review and meta-Analysis: do clinical trials testing antimuscarinic agents for overactive bladder adequately measure central nervous system adverse events? J Am Geriatr Soc 2011;59:1332-9.
18
Aanpak van slapeloosheid Update januari 2013 (zoekdatum tot 1 september 2012)
Is er nieuwe evidentie over de niet-medicamenteuze aanpak van slapeloosheid? Cognitief-gedragstherapeutische technieken online Volgens een RCT bij volwassenen met chronische slapeloosheid bleek online cognitieve gedragstherapie werkzamer dan placebobehandeling of gangbare zorg, tenminste op korte termijn. De mogelijkheid tot ‘peer-support’ was een extra element van de online interventie, zodat het niet duidelijk is aan welke component van de interventie de positieve resultaten toe te schrijven zijn. Studies met een langere follow-up zijn nodig om na te gaan of het effect behouden blijfta. a.
De RCT includeerde 164 volwassenen met chronische insomnia. De behandeling bestond uit cognitieve gedragstherapie (CGT) of placebo imagery relief-therapie (IRT), beide in de vorm van 6 online sessies met geautomatiseerde web- en email support. Patiënten van de CGT- groep hadden ook toegang tot een online community. De primaire uitkomst was de subjectieve slaapefficiëntie. Online CGT ging gepaard met grotere verbetering op deze uitkomst (20% winst in de slaapefficiëntie) dan placebo IRT (6% winst) en de groep die gangbare zorg kreeg (6% winst). Deze winst bleek grotendeels behouden tijdens de follow-up 8 weken na 1 de behandeling .
Is er nieuwe evidentie over de medicamenteuze aanpak van slapeloosheid? Almorexant, een antagonist van hypocretine receptoren, geeft volgens de resultaten van één cross-over RCT bij 153 patiënten met chronische slapeloosheid een verbetering op diverse 2 slaapuitkomsten na eenmalige toediening, en dit zonder weerslag op het functioneren overdag . Meer onderzoek is nodig over de werkzaamheid en de veiligheid van dit nieuw product.
Is er nieuwe evidentie over ongewenste effecten? Een grootschalige cohortstudie in de VS vond een positief verband tussen het gebruik van hypnotica en mortaliteit. Zoals bij elke niet-gerandomiseerde studie is er mogelijk sprake van confounding: waren de patiënten in beide groepen wel vergelijkbaar? De grootste tekortkoming van deze studie is immers het ontbreken van informatie over psychiatrische diagnoses zoals depressie en angst en over het gebruik van andere medicatie. Dit neemt niet weg dat hypnotica moeten voorbehouden worden bij patiënten met acute slapeloosheid en niet langer dan enkele 3-6 weken mogen toegediend worden .
Het Australische TGA (Therapeutic Goods Administration) bleef de voorbije jaren meldingen ontvangen over het optreden van parasomnieën, amnesie en hallucinaties bij gebruik van zolpidem. Artsen die overwegen om zolpidem voor te schrijven, moeten hun patiënten informeren over het risico van deze potentieel ernstige ongewenste effecten die vrij specifiek zijn voor zolpidem7. 19
Is er nieuwe evidentie over afbouw van benzodiazepines? Een nieuwe meta-analyse bevestigt wat reeds in de Transparantiefiche vermeld werd, nl dat een minimale interventie in de vorm van een stopbrief de kans op succesvolle afbouw van a benzodiazepines verhoogt . a.
De meta-analyse includeerde drie studies met in totaal 615 patiënten (gemiddelde leeftijd 60 jaar). De kans op stoppen verdubbelde na een minimale interventie door de huisarts (14% gestopt na interventie vs. 6% in 8,9 de controlegroep, RR=2,31; 95% BI 1,29 tot 4,17), met een NNT van 13 na zes maanden .
Referenties 1. Moore M. Looking for a good night’s sleep. Lancet 2012;380:322. 2. Dubovsky S. A new approach to insomnia. J Watch Psychiatry June 11, 2012. Comment on: Hoever P et al. Orexin receptor antagonism, a new sleep-enabling paradigm: a proof-of-concept clinical trial. Clin Pharmacol Ther 2012;91:975. 3. Levine M. Hypnotic drugs were associated with increased risk for mortality. ACP Journal Club 2012;156:13. Comment on: Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open 2012;2:e000850. 4. Mueller PS. Insomnia drugs linked to increased mortality. J Watch General Medicine, March 13, 2012. Comment on: Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open 2012;2:e000850. 5. Anonymous. Hypnotics linked to increased mortality? Drug Ther Bull 2012;50:38. 6. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Gebruik van hypnotica en sterfte en kanker: een recente cohortstudie levert een signaal maar geen evidentie. Folia Farmacotherapeutica 2012;39:32-3. 7. Anonymous. Zolpidem: continued reporting of abnormal sleep-related events and amnesia. Australian Prescriber 2012;35:99. 8. Anthierens S. Zijn minimale interventies doeltreffend om chronisch gebruik van benzodiazepines te reduceren in de eerste lijn? Minerva Online 2012-06-28. Bespreking van: Mugunthan K, McGuire T, Glasziou P. Minimal interventions to decrease long-term use of benzodiazepines in primary care: a systematic review and meta-analysis. Br J Gen Pract 2011;61:e573-8. 9. Primack BA. Review: minimal interventions (e.g. a letter) reduce long-term benzodiazepine use in primary care. ACP Journal Club 2012;156:8. Comment on: Mugunthan et al. Minimal intervention to decrease long-term use of benzodiazepines in primary care: a systematic review and meta-analysis. Br J Gen Pract 2011;61:573-8.
20
Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts) Zoekdatum tot 1 september 2012
Zijn er nieuwe gegevens omtrent medicamenteuze behandeling? Orale H1- antihistaminica Sinds het verschijnen van de Transparantiefiche zijn twee nieuwe orale H1-antihistaminica op de Belgische markt gekomen. Rupatadine bleek werkzamer dan placebo in het verlichten van de hooikoortsklachten. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen rupatadine en loratadine of cetirizinea. Ook bilastine bleek werkzamer dan placebo, maar bleek niet b werkzamer of veiliger dan cetirizine of desloratadine . a.
Drie RCT’s met in totaal 720 patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis; de studieduur bedroeg 2 weken. De gemiddelde totale dagelijkse symptoomscore nam bij rupatadine af met 33%, vergeleken met een daling van 15% in de placebogroep, een significant verschil. In vergelijking met cetirizine of loratadine, werden geen significante verschillen gevonden in werkzaamheid. Directe 1,2 vergelijking van de ongewenste effecten van de verschillende antihistaminica werd niet gerapporteerd .
b.
Drie RCT’s met in totaal ongeveer 2.000 patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis; de studieduur bedroeg 2 weken. Bilastine bleek telkens werkzamer dan placebo voor het verlagen van de symptoomscore. In vergelijking met cetirizine of desloratadine, werden geen significante verschillen 3 gevonden in werkzaamheid; het veiligheidsprofiel van de 3 antihistaminica was vergelijkbaar .
Nasaal corticosteroïd + nasaal anhihistaminicum versus placebo In de lokale nasale behandeling van hooikoorts zijn de nasale corticosteroïden het best bestudeerd en het meest werkzaam, maar het kan meerdere dagen duren voordat een goed resultaat wordt bekomen. In studies van korte duur bij patiënten met matig tot ernstige hooikoortsklachten bleek het associëren van azelastine (een intranasaal antihistaminicum) aan fluticason nasaal werkzamer dan elk van beide producten in monotherapie. De behandeling bleek werkzaam vanaf de eerste dag. Er zijn geen gegevens over behandeling langer dan 2 weken. Een vaste associatie van deze twee middelen is in België niet beschikbaara. a.
Niet-systematische review en meta-analyse van 3 niet-gepubliceerde RCT’s met in totaal 3.398 patiënten met matig tot ernstige hooikoortsklachten. Patiënten werden gerandomiseerd over 4 groepen: azelastine, fluticason dipropionaat, de associatie van beide of placebo. De spray werd tweemaal daags toegediend en de studieduur bedroeg 14 dagen. Primair eindpunt was de nasale symptoomscore op een schaal van 0-24 punten. Bij start van de behandeling bedroeg deze score gemiddeld 19 punten. Op het einde van de behandeling was de score met 5,7 punten afgenomen in de groep behandeld met de associatie, met 5,1 punten in de fluticasongroep, met 4,4 punten in de azelastinegroep en met 3,0 punten in de placebogroep. Alle actieve behandelingen waren significant 4,5 beter dan placebo; de associatie bleek werkzamer dan de monotherapieën .
21
Oftalmologische preparaten onderling: antihistaminica onderling en versus inhibitoren van de mediatorenvrijstelling Recente studies bevestigen de boodschap van de Transparantiefiche: er zijn geen belangrijke verschillen qua werkzaamheid en veiligheid tussen de verschillende oftalmologische antihistaminica onderling (olapatadine versus ketotifen). Evenmin werden klinisch relevante verschillen gevonden tussen de antihistaminica olapatadine of ketotifen en cromoglicinezuur, een inhibitor van de mediatorenvrijstelling6.
Sublinguale desensibilisatie versus placebo Een allergeenextract van 5 verschillende grassoorten voor sublinguale desensibilisatie werd onderzocht bij 633 volwassen patiënten gedurende 3 jaar. Opstarten van de behandeling 2 of 4 maanden vóór het begin van het pollenseizoen werd vergeleken met placebo. Het primair eindpunt was een symptoomscore van 0 tot 18, waarin ook rekening werd gehouden met het gebruik van andere hooikoortsmedicatie. Na 3 jaar behandeling bedroeg deze score 5,3 punten in de placebogroep en 3,5 punten in de actief behandelde groepen, een statistisch significant maar klinisch beperkt verschil. Er was geen significant verschil tussen de kortere en de langere behandelingsduur. De voornaamste ongewenste effecten waren jeuk in de mond en irritatie van de keel7,8.
Zijn er nieuwe gegevens omtrent ongewenste effecten? De plaats van vasoconstrictoren, zowel oraal als nasaal, in de aanpak van allergische rhinitis is zeer beperkt. Over hun werkzaamheid zijn weinig gegevens. Het Franse Geneesmiddelenagentschap ANSM volgt reeds enkele jaren met versterkte aandacht de farmacovigilantiegegevens van vasoconstrictoren, zowel oraal als nasaal. Er waren meerdere meldingen van ernstige cardiovasculaire incidenten, waaronder myocardinfarct en CVA, ook bij jonge personen. Andere ernstige ongewenste effecten traden op t.h.v. het centrale zenuwstelsel, o.a. convulsies. Het type ernstig ongewenst effect verschilt niet naargelang de toedieningsvorm, maar de ongewenste effecten traden vaker op met de orale preparaten. Het ANSM besluit dat de maximale behandelingsduur van 5 dagen niet mag overschreden worden en dat deze middelen gecontra-indiceerd zijn bij kinderen onder de 15 maanden, bij personen 9 met verhoogd cardiovasculair risico of personen met voorgeschiedenis van convulsies .
22
Referenties 1. Bijl D. Rupatadine: symptomatische behandeling allergische rhinitis en urticaria bij volwassenen en tieners. Geneesmiddelenbulletin 2012;46:30-1. 2. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2010;37:5-6. 3. Rédaction Prescrire. Bilastine (Bilaska®,Inorial®): encore un antihistaminique H1 sans avantage. Revue Prescrire 2011;31:894. 4. Amrol DJ. Combination nasal steroid-antihistamine is more effective than either agent alone. J Watch Gen Med June 19, 2012. Comment on: Carr W, Bernstein J, Lieberman P, et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1282-9. 5. Carr W, Bernstein J, Lieberman P, et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1282-9. 6. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Olapatadine for the treatment of allergic conjunctivitis: a review of the clinical efficacy, safety, and cost-effectiveness. March 2012. www.cadth.ca 7. Amrol DJ. Sublingual tablets alleviate grass allergy symptoms. J Watch Gen Med September 27, 2011. Comment on: Didier A, Worm M, Horak F, et al. Sustained 3-year efficacy of pre- and coseasonal 5-grass-pollen sublingual immunotherapy tablets in patients with grass-pollen induced rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2011;128:559-66. 8. Didier A, Worm M, Horak F, et al. Sustained 3-year efficacy of pre- and coseasonal 5-grasspollen sublingual immunotherapy tablets in patients with grass-pollen induced rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2011;128:559-66. 9. Rédaction Prescrire. Décongestionnants vasoconstricteurs et risques cardiovasculaires: compléter les RCP ne suffit pas. Revue Prescrire 2011;31:660.
23
Aanpak van voorkamerfibrillatie Zoekdatum tot 1 september 2012
Zijn er nieuwe gegevens over de preventie van trombo-embolische verwikkelingen? In de Folia van maart 2012 werd de plaats van de nieuwe orale anticoagulantia (dabigatran en rivaroxaban) reeds besproken. De conclusie was dat een vitamine K-antagonist de eerste keuze blijft bij vele patiënten, maar dat dabigatran en rivaroxaban alternatieven kunnen zijn bij patiënten bij wie een behandeling met een vitamine K-antagonist moeilijk te regelen is. Ondertussen is ook apixaban Europees geregistreerd voor de preventie van trombo-embolie bij VKF. Er werden nog steeds geen vergelijkende studies tussen de verschillende nieuwe orale anticoagulantia gepubliceerd. In enkele kleine studies werd gezocht naar een antidoot voor de nieuwe orale anticoagulantia. Protrombinecomplexconcentraat (PCC) zou het antitrombotisch effect van rivaroxaban a neutraliseren, maar niet dat van dabigatran . De concentratie van dabigatran in het bloed kan door dialyse verminderd worden en theoretisch zou dit het antitrombotisch effect kunnen verminderenb. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van stollingsfactoren of vers bevroren plasma als antidoot voor dabigatran4. a.
Dubbelblinde cross-over studie bij 12 gezonde personen die 2,5 dagen rivaroxaban of dabigatran kregen en nadien werden gehospitaliseerd voor toediening van protrombinecomplexconcentraat of placebo. Uitgebreide reeksen van stollingstesten toonden aan dat protrombinecomplexconcentraat het effect van 1,2 rivaroxaban neutraliseert maar niet dat van dabigatran .
b.
Cohortstudie met 6 patiënten die omwille van ernstig nierfalen dialyse kregen en waarbij de concentratie van dabigatran 2 uur en 4 uur na toediening in het gedialyseerd bloed werd gemeten. Na 2uur was 62% 3 van de concentratie verwijderd en na 4uur 68% .
Zijn er nieuwe gegevens over de aanpak van voorkamerfibrillatie? Een update van een Cochrane-review over anti-aritmica voor het behouden van het sinusritme na cardioversie wijzigt een eerder besluit. Na inclusie van 11 nieuwe RCT’s besluiten de auteurs van de meta-analyse dat de β-blokker metoprolol significant de kans op recidief van voorkamerfibrillatie verminderta en dat met sotalol, net als met de anti-aritmica van klasse IA (disopyramide en kinidine), er een toename is van de mortaliteitb: in deze studies ging behandeling met sotalol van 166 patiënten gedurende 1 jaar, gepaard met 1 extra overlijden. Van de geïncludeerde studies vergeleken 2 RCT’s sotalol met β-blokkers (metoprolol en bisoprolol). Deze studies kon geen significant verschil tussen beide opties aantonen in het verminderen van het aantal recidieven van voorkamerfibrillatie. a.
Poolen van gegevens van 2 RCT’s van goede kwaliteit toont aan dat metoprolol een statistisch significante reductie van het aantal recidieven van VKF geeft. De auteurs konden een NNT van 10 berekenen om gedurende 1 jaar 1 recidief van voorkamerfibrillatie te vermijden (OR 0,62, 95% BI 0,440,88; p=0.008). Deze NNT is vergelijkbaar met die van dronedaron, maar hoger dan die van amiodaron 5 (3), flecaïnide (4), dofetilide en propafenon (5), kinidine en sotalol (8) .
24
b. Door 3 nieuwe RCT’s aan de gepoolde gegevens (totaal 12 RCT’s met 3.002 patiënten) toe te voegen wordt de toename van mortaliteit met sotalol statistisch significant. De auteurs konden een NNH 5 berekenen van 166 (95% BI 61-1159) om gedurende 1 jaar 1 extra sterfgeval te veroorzaken .
Na een geslaagde cardioversie is een korte (4 weken) therapie met flecaïnide na 6 maanden a minder werkzaam in het behouden van een sinusritme dan een lange (tot 6 maanden) therapie . a.
Patiënten met chronische persisterende VKF werden na geslaagde cardioversie gerandomiseerd naar placebo, flecaïnide gedurende 4 weken of flecaïnide gedurende 6 maanden. In de groep met 4 weken behandeling herviel 46% versus 39% in de groep die tot 6 maanden behandeld werd (verschil van 7,9% (95%BI -1,9 tot 17,7), p=0.2081 voor non-inferiority). Op de eindpunten levenskwaliteit en 6 ziekenhuisopnames voor VKF is een lange behandeling niet werkzamer .
Vernakalant, een nieuw anti-aritmicum voor intraveneuze toediening, is in Europa 7 geregistreerd voor de acute behandeling van voorkamerfibrillatie . In een studie met 254 patiënten bleek vernakalant 90 minuten na toediening bij meer patiënten het sinusritme te kunnen herstellen dan amiodaron (51,7 % vs 5,7%, p<0,0001)8. Hypotensie, ernstig hartfalen (NYH 3 en 4), bradycardie en verlengd QT-interval zijn contra-indicaties. Vernakalant is in België nog niet beschikbaar.
In eerdere updates (2011) waarschuwden we reeds voor ernstige cardiovasculaire en hepatische ongewenste effecten van dronedaron. Zowel FDA als EMA hebben nieuwe restricties en voorzorgsmaatregelen aan het gebruik van dronedaron gekoppeld9,10. Dronedaron mag enkel gebruikt worden voor het behoud van een sinusritme na succesvolle cardioversie bij paroxismale VKF of persisterende VKF. De leverfunctie dient nauwgezet opgevolgd te worden en gebruik samen met dabigatran wordt afgeraden. Dronedaron is in België niet beschikbaar.
Zijn er nieuwe epidemiologische gegevens? Een Deense cohort studie toont aan dat patiënten met voorkamerfibrillatie en chronische nierinsufficiëntie een hoger risico vertonen op CVA of systemisch embool dan patiënten met voorkamerfibrillatie zonder chronische nierinsufficiëntiea. Warfarine verlaagt significant dit risico vergeleken met geen antitrombotische behandeling. Voor acetylsalicylzuur kon geen beschermend effect aangetoond worden. a.
Deense cohort met gegevens over 132.372 patiënten met een recente diagnose van voorkamerfibrillatie. Chronische nierinsufficiëntie verhoogt het risico op CVA of systemisch embool (HR= 1,49; 95% BI 1,38-1,59). Dit risico is nog hoger bij patiënten met nood aan dialyse (HR= 1,83; 95% BI 1,57-2,14). Warfarine verlaagt significant het risico op CVA of systemisch embool (HR= 0,76; 95%BI 0,64-0,91) terwijl acetylsalicylzuur dit niet doet. Beide geven een toename van het aantal 11 bloedingen .
25
a
b
Een Zweedse en een Canadese retrospectieve cohortstudie bevestigen dat vrouwen met voorkamerfibrillatie een hoger risico op CVA hebben dan mannen. In de nieuwe CHA2DS2-VASc score werd dit reeds opgenomen en wordt er 1 punt toegekend voor vrouwelijk geslacht. Een subgroepanalyse van de RE-LY studie (dabigatran vs. warfarine) toont aan dat ook bij patiënten die met anticoagulantia worden behandeld, hogere CHA2DS2-VASc scores overeenkomen met een hoger risico op CVAc. a.
Retrospectieve cohortstudie met 100.000 patiënten met voorkamerfibrillatie. Na 1,2 jaar werden er bij vrouwen meer CVA’s vastgesteld dan bij mannen (6,2% versus 4,2% per jaar, p<0.0001). Voor vrouwen 12 jonger dan 65 jaar en zonder risicofactoren kon er geen verschil met mannen vastgesteld worden .
b. Retrospectieve cohortstudie waarin gegevens over 9 jaar van 84.000 patiënten met voorkamerfibrillatie werden geanalyseerd. Vrouwen vertoonden een hoger risico op CVA. De auteurs berekenden een hazard 13 ratio van 1,14 (95% BI 1,07-1,22; p<0.001) .
c.
Subgroepanalyse van de RE-LY studie waarin de patiënten naargelang hun risico in 3 groepen werden verdeeld: patiënten met een CHA2DS2-VASc score van 0-1, 2 en 3 tot 6. Patiënten in de groep met het hoogste risico hadden een jaarlijks risico op CVA of systemisch embool van meer dan 2% en meer dan 4% 14 risico op een ernstige bloeding .
26
Referenties 1. Link SM. Prothrombin complex concentrate reverses the effects of rivaroxaban but not dagigatran. J Watch Cardiology 2011, December 14, 2011. Comment on: Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sipkens MK, et al. Reversal of Rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1573-9. 2. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sipkens MK, et al. Reversal of Rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1573-9. 3. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics
and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet. 2010;49:259-68. 4. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Rapid Response Report: Antidote treatments for new oral anticoagulants: clinical evidence, cost-effectiveness and guidelines. October 26, 2011. www.cadth.ca 5. Lafuente-Lafuente C, Longas-Tejero MA, Bergmann JF, Belmin J. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD005049. DOI:10.1002/14651858.CD005049.pub3. 6. Kirchof P, Andresen D, Bosch R, et al. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation (Flec-SL): a prospective, randomised, openlabel, blinded endpoint assessment trial. Lancet 2012;380:238-46. 7. EMA assessment report: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/001215/WC500097154.pdf 8. Lip G, Tse H, Lane D. Atrial Fibrillation. Lancet 2012;379:648-61. 9. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/001043 /WC500132846.pdf 10. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm283933.htm 11. Olesen JB, Lip G, Kamper A, et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med 367;7: 625-35. 12. Friberg L, Benson L, Rosenqvist M, et al. Assesment of female sex as a risk factor in atrial fibrillation in Sweden: nationwide retrospective cohort study. BMJ 2012;344: e3522. 13. Tsadok M, Jackevicius C, Rahme E, et al. Sex differences in stroke risk among older patients with recently diagnosed atrial fibrillation. JAMA 2012; 307:1952-8. 14. Oldgren J, Ailings M, Darius H, et al. on behalf of the RE-LY investigators. Risk for stroke, bleeding, and death in patients with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Ann Int Med 2011;155:660-7. 27
Aanpak van type-2 diabetes Zoekdatum tot 1 september 2012
Zijn er nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze behandeling van type 2diabetes? In 2 RCT’s met een maximum studieduur van 2 jaar blijkt dat bariatrische heelkunde werkzamer is dan optimale medicamenteuze behandeling voor het verbeteren van de glykemische controle, zelfs tot het bereiken van normoglykemie. In afwachting van studies met langere opvolging, is het momenteel niet duidelijk of deze remissie blijvend is en of ze zich zal vertalen in een reductie van het aantal micro- en macrovasculaire incidenten. Ook ontbreken gegevens over de mogelijke langetermijncomplicaties van bariatrische heelkunde1,2.
Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze behandeling van type 2-diabetes? Incretinemimetica Patiënten met onvoldoende glykemische controle ondanks maximale behandeling met metformine werden gerandomiseerd naar bijkomende behandeling met exenatide s.c. 2 maal daags of naar glimepiride. Exenatide was significant beter dan glimepiride voor het primair eindpunt ‘therapiefalen’, maar het verschil in HbA1c tussen beide groepen bedroeg na 4 jaar behandeling slechts ongeveer 0,3% (geen statistische toets)a. a.
Open-label studie met 515 patiënten met onvoldoende glykemische controle ondanks maximale behandeling met metformine; toevoegen van exenatide tweemaal daags werd vergeleken met toevoegen van glimepiride eenmaal daags. Primair eindpunt was ‘therapiefalen’, gedefinieerd als een HbA1c >7% bij twee opeenvolgende controles (interval tussen beide 3 maanden) na de eerste 6 maanden behandeling. Bij de patiënten behandeld met exenatide trad in 41% therapiefalen op, vergeleken met 54% in de glimepridegroep, een significant verschil. Na 4 jaar behandeling bedroeg het HbA1c 7,1% in de exenatidegroep en 7,4% in de glimepiridegroep (verschil van 0,3%; er wordt geen 3 statistische toets gerapporteerd) .
Exenatide s.c. 2 mg 1x/week is Europees geregistreerd, maar momenteel is deze hooggedoseerde vorm niet beschikbaar in België. De werkzaamheid qua glykemische controle is vergelijkbaar met deze van andere antidiabetica; gegevens van studies met harde eindpunten zijn nodig om de juiste plaats van deze middelen bij de aanpak van type 2-diabetes te situeren. In een studie bij patiënten die niet eerder behandeld waren voor type 2-diabetes werd exenatide voor wekelijkse toediening vergeleken met metformine, pioglitazon of sitagliptine. Na 26 weken behandeling waren er geen relevante verschillen tussen de groepen wat betreft glykemische controle. Met pioglitazon nam het gewicht toe, met de andere middelen was er een daling van het lichaamsgewicht. Er waren geen meldingen van majeure hypoglykemiea. In een andere studie werd bij patiënten met onvoldoende glykemische controle met orale antidiabetica, toevoegen van exenatide wekelijks, vergeleken met toevoegen van insuline glargine eenmaal daags. Na 84 weken behandeling was de daling van het HbA1c in beide groepen vergelijkbaar. Met exenatide daalde het gewicht, met insuline glargine nam het gewicht toe. Er waren geen b meldingen van majeure hypoglykemie . 28
a.
RCT met 820 patiënten die niet eerder behandeld werden voor type 2-diabetes; exenatide wekelijks werd vergeleken met metformine, pioglitazon of sitagliptine. Na 26 weken behandeling was het HbA1c gedaald met ongeveer 1,5% in de groepen behandeld met exenatide, metformine of pioglitazon en met 1,2% in de groep behandeld met sitagliptine. Met exenatide en metformine daalde het gewicht met gemiddeld 2 kg, met sitagliptine 0,8 kg en bij pioglitazon steeg het gewicht met 1,5 kg. Er waren 4,5 geen meldingen van majeure hypoglykemie .
b.
In een studie bij 456 patiënten met onvoldoende glykemische controle met orale antidiabetica, werd het toevoegen van exenatide wekelijks vergeleken met de toevoeging van insuline glargine. Na 84 weken behandeling was het HbA1c gedaald met 1,2% in de exenatidegroep, vergeleken met 1,0% in de insulinegroep. Met exanatide daalde het gewicht met 2,1 kg, met insuline glargine nam het gewicht toe 6,7 met 2,4 kg. Er waren geen meldingen van majeure hypoglykemie .
Een recente Cochrane-review bevestigt dat de incretinemimetica (syn. GLP-analogen) exenatide en liraglutide werkzamer zijn dan placebo. Vergeleken met orale antidiabetica of insuline leiden ze tot een iets betere glykemische controle (verschil in HbA1c gemiddeld 0,3%); incretinemimetica geven een gewichtsverlies van gemiddeld 3 kg8.
Insuline Patiënten met een goede glykemische controle hebben geen baat bij het toevoegen van insuline in de vroege fase van type 2-diabetes. In een studie met patiënten met recent gediagnosticeerde, goed geregelde type 2-diabetes, bleek het toevoegen van insuline aan de behandeling gedurende 6 jaar niet te leiden tot een daling van het aantal micro- en macrovasculaire incidentena. a.
RCT met 12.537 patiënten met verhoogd cardiovasculair risico, waarvan 88% met recente diagnose van type 2-diabetes, die goed geregeld was zonder geneesmiddelen of met 1 oraal antidiabeticum. De 12% andere patiënten in de studie hadden prediabetes. De onderzoeksvraag was of veel vroeger in de behandeling insuline opstarten een effect zou hebben op de cardiovasculaire eindpunten. Patiënten werden gerandomiseerd naar bijkomende behandeling met insuline glargine (streefdoel nuchtere glykemie 95 mg/ml= 5,3 mmol/l) of naar standaard behandeling. Na 6 jaar werd geen significant 9 verschil gevonden tussen beide groepen wat betreft micro- en macrovasculaire eindpunten .
Bij patiënten met onvoldoende glykemische controle ondanks maximale behandeling met metformine, bleek het toevoegen van insuline glargine werkzamer dan toevoeging van sitagliptine wat betreft glykemische controle (verschil in HbA1c 0,6%); dit ging echter ten koste a van een hogere incidentie van symptomatische episodes van hypoglykemie . a.
Open-label RCT met 515 patiënten met HbA1c 7-11% ondanks maximale behandeling met metformine. Patiënten werden gerandomiseerd naar bijkomende behandeling met insuline glargine eenmaal daags of naar sitagliptine 100 mg/dag. Na 6 maanden behandeling was het HbA1c gedaald met 1,72% in de insulinegroep en met 1,13% in de sitagliptinegroep (gemiddeld verschil=0,59; 95% BI 0,42 tot 0,77). In de insulinegroep trad vaker symptomatische hypoglykemie op (4,21 vs. 0,5 events per 10 patiëntjaar; p<0,0001). De incidentie van ernstige hypoglykemie was niet significant verschillend .
Het wordt algemeen aanbevolen om, bij het opstarten van insuline omwille van het falen van een behandeling met metformine, de behandeling met metformine verder te zetten. In een 29
meta-analyse bleek de associatie van metformine met insuline ietwat werkzamer dan insuline alleen wat betreft glykemische controle, gewichtsverlies en nood aan insuline; wat betreft het optreden van ernstige hypoglykemie waren de resultaten niet eenduidig. Er werd echter geen significant voordeel gevonden voor de associatie met betrekking tot totale en cardiovasculaire mortaliteit. De meeste studies waren van korte duur (< 1 jaar) en de auteurs stellen dat studies van langere duur nodig zijn om de eventuele meerwaarde van de associatie a van insuline en metformine te evalueren . a.
In een meta-analyse van 23 studies met in totaal 2.117 patiënten bleek de associatie van metformine met insuline statistisch significant werkzamer dan insuline alleen wat betreft glykemische controle (verschil in HbA1c -0,6%), gewichtsverlies (-1,7 kg) en nood aan insuline (-19 IE per dag); wat betreft het optreden van ernstige hypoglykemie waren de resultaten niet eenduidig. Er werd echter geen significant voordeel gevonden voor de associatie met betrekking tot totale en cardiovasculaire mortaliteit. De meeste studies hadden een duur van 3-6 maanden; studies van langere duur zijn noodzakelijk om meer zicht te krijgen op de vraag of een positieve invloed op morbiditeit en mortaliteit 11 de extra geneesmiddeleninname rechtvaardigt .
Insuline degludec is een nieuw langwerkend insuline (toediening 1 maal daags) dat momenteel niet beschikbaar is in België. In een studie bij 755 patiënten met type 2-diabetes bleek een basaal-bolus regime met insuline degludec plus insuline aspart bij de maaltijden even werkzaam wat betreft glykemische controle als een basaal-bolus regime met insuline glargine en insuline aspart bij de maaltijden. De totale incidentie van hypoglykemie en de incidentie van nachtelijke hypoglykemie waren significant lager bij patiënten behandeld met insuline degludeca. a.
Open-label RCT met 755 patiënten met type 2-diabetes die reeds minstens 3 maanden behandeld waren met insuline, al dan niet plus metformine of pioglitazon. Bij inclusie hadden de patiënten een HbA1c van gemiddeld 8,3%; de studieduur bedroeg 52 weken. Patiënten werden gerandomiseerd naar een basaal regime met insuline degludec eenmaal daags of insuline glargine eenmaal daags; alle patiënten namen bovendien insuline aspart bij de maaltijden. Het basaal insuline werd getitreerd naar een zeer strikt streefdoel, nl. een nuchtere glykemie van 3,9-5,0 mmol/L (= 70-90 mg/dl). Primair eindpunt was non-inferiority van insuline degludec versus glargine voor het HbA1c, waarbij de grens van non-inferioty werd vastgesteld op 0,4%. Na 52 weken was het HbA1c gedaald met 1,1% in de groep behandeld met degludec en met 1,2% in de glarginegroep, waarbij de non-inferiority van insuline degludec bevestigd werd. De incidentie van hypoglykemische episodes (11,1 vs. 13,6 episodes per patiëntjaar) en nachtelijke hypoglykemieën (1,4 vs. 1,8 episodes per patiëntjaar) was significant lager in de groep behandeld met insuline degludec; voor de incidentie van ernstige hypoglykemie (0,6 12 vs. 0,5 episodes per patiëntjaar) werd geen statistische toets gerapporteerd .
DPP-4-inhibitoren De werkzaamheid van de DPP-4-inhibitoren (syn. gliptines) wat betreft glykemische controle is vergelijkbaar met deze van andere orale antidiabetica; gegevens van studies met harde eindpunten zijn nodig om de juiste plaats van deze middelen bij de aanpak van type 2-diabetes te situeren. Een recente meta-analyse bundelde de studies waarin de gliptines werden vergeleken met andere antidiabetica. In monotherapie bleek de werkzaamheid van gliptines en metformine vergelijkbaar. In associatie met metformine, bleken de gliptines even werkzaam op het HbA1c als pioglitazon of sulfamiden, maar met een groter gewichtsverliesa. In een studie verschenen na de zoekdatum van de meta-analyse bleek toevoegen van linagliptine aan een b behandeling met metformine even werkzaam als toevoegen van het sulfamide glimepiride .
30
a.
Een recente meta-analyse bundelde de studies waarin de gliptines rechtstreeks werden vergeleken met andere antidiabetica. In monotherapie bleken de gliptines iets minder werkzaam dan metformine wat betreft HbA1c (0,20%) en lichaamsgewicht (1,5 kg); het betreft hier statistisch significante, maar klinisch weinig relevante verschillen. In associatie met metformine bleken de gliptines even werkzaam op het HbA1c als pioglitazon of sulfamiden, maar minder werkzaam dan de incretinemimetica. Het gewichtsverlies was gunstiger met de gliptines dan met de sulfamiden of met pioglitazon en vergelijkbaar met de incretinemimetica. Met de gliptines trad minder vaak hypoglykemie op dan met de 13 sulfamiden .
b.
In een studie verschenen na de zoekdatum van deze meta-analyse, bij 777 patiënten met onvoldoende glykemische controle ondanks maximale doses metformine, bleek toevoegen van linagliptine aan een behandeling met metformine, even werkzaam als toevoegen van het sulfamide glimepiride, en dit met 14 een lagere incidentie van hypoglykemie .
FFAR1-agonisten De free fatty acid receptor 1 (FFAR1) komt in grote aantallen voor op β-cellen van de pancreas; het activeren van deze receptor leidt tot insulinesecretie, maar enkel bij verhoogde bloedsuikerspiegel. In een fase-2 onderzoek bleek 12 weken behandeling met TAK-875, een selectieve agonist van het FFAR1, werkzamer dan placebo en even werkzaam als glimepiride wat betreft glykemische controle. Ernstige hypoglykemie trad vaker op met glimepiride (19%) dan met TAK-875 (2%) of placebo (3%)15.
Dapagliflozine Dapagliflozine, een natrium-glucose cotransporter-2 inhibitor, vermindert de reabsorptie van glucose in de nier. Bijgevolg wordt meer glucose via de urine uitgescheiden en daalt de glykemie. Het middel is Europees geregistreerd, maar is momenteel niet beschikbaar in België. Het Amerikaanse FDA heeft de goedkeuring van dapagliflozine afgewezen wegens onvoldoende veiligheidsgegevens; in de studies was er een verhoogde incidentie van borst- en blaaskanker in de groepen behandeld met dapagliflozine. De studies met dapagliflozine gebeurden voornamelijk in associatie met een reeds bestaande behandeling met metformine, met glimepiride of met insuline. Toevoegen van dapagliflozine leidde telkens tot een extra daling van 16-18 het HbA1c met ongeveer 0,5%; er waren geen meldingen van majeure hypoglykemie .
31
Zijn er nieuwe gegevens over zeer strikte versus minder strikte glykemische controle? Het is bekend uit eerdere meta-analyses dat bij patiënten met type 2-diabetes zeer strikte controle van de glykemie niet leidt tot een verlaging van de totale en de cardiovasculaire mortaliteit, vergeleken met minder strikte controle. In een Cochrane-review blijkt dat zeer strikte glykemiecontrole bij patiënten met type 2-diabetes evenmin het optreden van diabetische neuropathie kan tegengaan; er werd alleen in 1 kleine studie een positief effect gevonden op vibratiezin en geleidingssnelheid op EMGa. Gezien de beperkte duur van de studies (2 tot 6 jaar) en het feit dat diabetische neuropathie vaak laat in het ziekteproces optreedt, is het op basis van deze gegevens niet mogelijk zich uit te spreken over het effect van zeer strikte glykemische controle in de preventie van diabetische neuropathie bij personen met type 2-diabetes. a.
In een meta-analyse van 4 RCT’s met in totaal 6.669 patiënten met type 2-diabetes werd zeer strikte controle van de glykemie vergeleken met minder strikte controle; de grootste studie in deze analyse is de ACCORD-studie die voortijdig gestopt werd omwille van een toename van de mortaliteit in de groep met zeer strikte glykemiecontrole. Voor het primaire eindpunt van de meta-analyse, nl. de incidentie van klinische neuropathie na minstens 1 jaar behandeling, werd geen significant verschil gevonden tussen zeer strikte en minder strikte glykemiecontrole. Met zeer strikte controle van de glykemie werd wel minder afname gezien van de vibratiezin en de geleidingssnelheid op EMG; dit is echter gebaseerd op 19 de resultaten van 1 kleine studie .
Zijn er nieuwe gegevens over de preventie van cardiovasculair en renaal lijden? In richtlijnen wordt voor de bloeddruk bij diabetici vaak een streefwaarde van 130/80 mm Hg (en 125/75 bij diabetici met nefropathie) gehanteerd, dit vooral op basis van observationeel onderzoek. De auteurs van een recente meta-analyse van gerandomiseerde studies besluiten dat een meer intensieve bloeddrukcontrole (≤135 mm Hg systolisch) bij personen met type 2diabetes of gestoorde glucosetolerantie het aantal CVA’s met 10% vermindert, maar dit ten koste van een toename van 20% van ernstige ongewenste effecten. Bij nog lagere streefwaarden, nl. ≤130 mm Hg daalde het aantal CVA’s met 47%, maar was er ook een toename van het aantal ernstige ongewenste effecten met 40%. De auteurs besluiten dat een systolische bloeddruk van 130 à 135 mm Hg een aanvaardbaar streefdoel is en dat striktere streefdoelen kunnen overwogen worden bij personen met hoog risico van CVA20-22.
32
Referenties
1. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med 2012;366:1567-76. 2. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;366:1577-85. 3. Gallwitz B, Guzman J, Dotta F, et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2270-8 (doi:10.1016/S01406736(12)60479-6). 4. Brett AS. Once-weekly exenatide for type 2 diabetes. J Watch Gen Med February 16, 2012. Comment on: Russell-Jones D, Cuddihy RM, Hanefeld M, et al. for the DURATION-4 Study Group. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes (DURATION-4): a 26-week double-blind study. Diabetes Care 2012;35:252-8 (doi: 10.2337/dc11-1107). 5. Russell-Jones D, Cuddihy RM, Hanefeld M, et al. for the DURATION-4 Study Group. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes (DURATION-4): a 26-week doubleblind study. Diabetes Care 2012;35:252-8 (doi: 10.2337/dc11-1107). 6. Brett AS. Once-weekly exenatide: an 84-week study. J Watch Gen Med April 26, 2012. Comment on: Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Safety and efficacy of once-weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes over 84 weeks. Diabetes Care 2012;35:683-9. 7. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Safety and efficacy of once-weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes over 84 weeks. Diabetes Care 2012;35:683-9. 8. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P,Waugh N, Snaith A. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD006423. DOI: 10.1002/14651858.CD006423.pub2. 9. The ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012:367:319-28. 10. Aschner P, Chan J, Owens DR, et al. on behalf of the EASIE investigators. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naïve patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial. Lancet 2012;379:2262-9. 11. Hemmingsen B, Lundby L, Wetterslev J, et al. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with metaanalyses and trial sequential analyses. BMJ 2012;344:e1771 (doi:10.1136/bmj.e1771).
33
12. Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. on behalf of the NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basalbolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379:1498507. 13. Karigiannis T, Paschos P, Paletas K, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;344:e1369 (doi: 10.1136/bmj.e1369). 14. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2012;380:475-83 (doi:10.1016/S01406736(12)60691-6). 15. Burant CF, Viswanathan P, Marcinak J, et al. TAK-875 versus placebo or glimepride in type 2 diabetes mellitus: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379:1403-11. 16. http://www.emea.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR__Product_Information/human/002322/WC500136026.pdf 17. Wilding J, Woo V, Soler G, et al. for the Dapagliflozin 006 study group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin. Ann Int Med 2012;156:405-15. 18. Burki TK. FDA rejects novel diabetes drug over safety fears. Lancet 2012;379:507-8. 19. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RAC. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No.: CD007543. DOI: 10.1002/14651858.CD007543.pub2. 20. Farkouh H, Munk P. Review: lowering systolic BP to ≤135 mm Hg reduces CV events in type 2 diabetes/IFG/IGT. ACP J Club 2011;155:JC5-3. Comment on: Bangalore S, Kumar S, Lobach I. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes/impaired fasting glucose: observations from traditional and Baeyesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation 2011;123:2799-810. 21. Bangalore S, Kumar S, Lobach I. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes/impaired fasting glucose: observations from traditional and Bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation 2011;123:2799-810. 22. Deedwania PC. Blood pressure control in diabetes mellitus: is lower always better, and how low should it go? Circulation 2011;123:2776-8.
34
Aanpak van dementie Zoekdatum tot 1 september 2012
Is er nieuwe evidentie over de niet-medicamenteuze behandeling van dementie? Een Cochrane-review over cognitieve stimulatie bij patiënten met diverse vormen van dementie vond een klein, statistisch significant effect op de cognitie aan het einde van de behandeling, dat één tot drie maanden later nog steeds aanwezig was. De cognitieve stimulatie resulteerde in meer levenskwaliteit bij de patiënt en in een betere communicatie met het verzorgend personeel, maar had geen effect op stemming, dagelijks functioneren en gedraga. Een gerandomiseerde studie kon na een jaar geen meerwaarde aantonen van een geïndividualiseerde psychosociale interventie (counseling, educatie en ondersteuning) in combinatie met algemene informatie en ondersteuning in vergelijking met enkel algemene informatie en ondersteuning, op de cognitie en levenskwaliteit van patiënten met de ziekte van Alzheimer of op de levenskwaliteit en depressieve symptomen van de mantelzorger. Er werd wel een statistisch significante maar kleine verbetering vastgesteld in de depressieve symptomen van b de patiënt . a.
De meta-analyse includeerde 15 RCT’s bij patiënten met milde tot matig ernstige dementie. De behandelingsduur varieerde van 4 weken tot 24 maanden en de mediane duur van 1 sessie bedroeg 45 minuten, aan een frequentie van 1 tot 5 keer per week. De technieken voor cognitieve stimulatie varieerden naargelang de studie (realiteitsoriëntatie, aandachtstraining, oefeningen voor het geheugen, objecten benoemen, woordassociaties, enz…) Het gestandaardiseerd gemiddeld verschil bedroeg 0,41 (95% BI 0,25 tot 0,57; 14 studies, n=658) voor cognitief functioneren, 0,38 (95% BI 0,11 tot 0,65; 4 studies, n=219) voor levenskwaliteit en welbevinden, en 0,44 (95% BI 0,17 tot 0,71; 4 studies, n= 223) voor de communicatie en 1,2 sociale interactie .
b.
De studie includeerde 330 thuiswonende patiënten met milde ziekte van Alzheimer. De DAISY interventie bestond uit individuele counseling (maximaal 7 sessies) en educatie (5 lessen) in combinatie met algemene informatie en ondersteuning. Alle deelnemers werden na 6 en na 12 maanden opgevolgd voor de onderzochte uitkomsten. Op deze opvolgingsmomenten kregen beide groepen algemene informatie en ondersteuning. Primaire uitkomsten voor de patiënt waren veranderingen na 12 maanden voor de MMSEscore, score op de Cornell-depressieschaal, en levenskwaliteit volgens de mantelzorger. Ook de depressie en levenskwaliteit van de mantelzorger werden nagegaan. De enige significante verbetering na 12 maanden (maar niet beantwoordend aan de door de auteurs vereiste p-waarde) was op de depressieschaal volgens het oordeel van de patiënt (verschil met controlegroep -0,81, 95% BI -1,46 tot -0,16, p=0,0146. Bovendien lag de eindscore in beide groepen gemiddeld onder de cut-off van 8 voor een klinische depressie (resp. 5,05 3 en 5,77) .
Is er nieuwe evidentie over de medicamenteuze behandeling van dementie? Cholinesterase-inhibitoren Er is onduidelijkheid over de beste strategie bij thuiswonende patiënten met de ziekte van Alzheimer die progressie vertonen naar matige tot ernstige dementie onder behandeling met cholinesterase-inhibitoren: moet men de cholinesterase-inhibitor gewoon stopzetten, vervangen door memantine of memantine aan de behandeling toevoegen? De Domino-studie tracht hierop 35
antwoord te gevena,4-9. Uit de studie bleek dat voortzetting van donepezil gedurende 1 jaar de verslechtering van het cognitief functioneren kon vertragen in vergelijking met overschakeling op placebo. Het verschil was klinisch relevant volgens de vooropgestelde criteria van de studie (minstens 1,5 punten verbetering op de MMSE-schaal bij patiënten met een beginscore tussen 5 en 13). Ook de winst in de algemene dagelijkse levensverrichtingen was statistisch significant maar niet klinisch relevant. De vastgestelde verbetering vertaalde zich niet in een toename van de levenskwaliteit voor de patiënt of zijn verzorger. Of voortzetting van donepezil institutionalisering kon uitstellen werd niet vermeld in het artikel (hoewel dit een secundaire eindpunt was in het studieprotocol). Er was veel uitval in de Domino-studie, waardoor de bevindingen met de nodige voorzichtigheid moeten geïnterpreteerd worden. Een Cochrane review kon een statistisch significant effect aantonen van cholinesteraseinhibitoren bij patiënten met parkinsondementie op de uitkomsten cognitief functioneren, gedragsstoornissen, algemene dagelijkse levensverrichtingen, en volgens het algemeen oordeel van de behandelende arts. Er waren ook minder overlijdens in de medicatiegroep dan in de placebogroep. De medicatie gaf wel meer uitval vanwege ongewenste effectenb,10. Over het effect van cholinesterase-inhibitoren bij patiënten met Lewy bodies dementie (waarbij de symptomen veel overlap vertonen met de symptomen van parkinsondementie) zijn er maar weinig studies en de bevindingen zijn niet eenduidigc,10-12. Meer onderzoek is wenselijk.
Memantine In de Domino studie (zie hoger) gaf vervanging van donepezil door memantine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, een statistisch significant beter resultaat op het cognitief functioneren en de algemene dagelijkse levensverrichtingen dan vervanging door placebo, maar de winst was niet klinisch relevant. Toevoegen van memantine aan donepezil leverde op geen enkele a,4-9 onderzochte uitkomst een voordeel op .
a.
De Domino-studie was een placebogecontroleerde RCT bij 295 thuiswonende patiënten met matig ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE score 5-13), die gemiddeld twee tot drie jaar donepezil hadden gebruikt. De vier onderzochte behandelingen waren: staken van donepezil en vervangen door memantine 20 mg/d; staken van donepezil en vervangen door placebo, continueren van donepezil en toevoegen van memantine 20 mg/d; continueren van donepezil en toevoegen van placebo. De primaire uitkomstmaten waren verandering in het cognitief functioneren volgens de MMSE (verschil van 1,5 punten werd beschouwd als klinisch relevant bij deze patiënten, die een beginscore hadden tussen 5 en 13) en algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL, waarden 0 tot 60, verschil van 3,5 punten beschouwd als klinisch relevant). Secundaire uitkomsten waren gedrag en levenskwaliteit. Na 1 jaar ging het continueren van donepezil gepaard met significant minder achteruitgang in het cognitief functioneren dan het staken (MMSE 1,9 punten verschil tussen beide groepen; 95% BI 1,3 tot 2,5). Er was ook minder achteruitgang voor de ADL met donepezil dan met placebo, maar het verschil van 3 punten tussen beide groepen (95% BI 1,8 tot 4,3) was niet klinisch relevant. De score op de DEMQOL, die de levenskwaliteit van de patiënt naging (waarden van 31 tot 134, hogere score is beter) lag 2,4 punten lager met donepezil dan met placebo maar het verschil was niet significant (99% BI -6,4 tot 1,6). De GHQ-12 werd gebruikt om de levenskwaliteit van de verzorger te beoordelen (waarden 0-12, hogere score is slechter). De score lag 0,7 punten lager met donepezil dan met placebo maar ook dit verschil was niet significant (99% BI -1,7 tot 0,3). Vervanging van donepezil door memantine was statistisch significant beter dan alleen placebo geven voor de uitkomst cognitief functioneren (verschil 1,2 punten; 95% BI 0,6 tot 1,8) en algemene dagelijkse
36
levensverrichtingen (verschil 1,5 punten; 95% BI 0,3 tot 2,8). Beide verschillen lagen onder de drempel van klinische relevantie. Combinatietherapie was niet beter dan het voortzetten van donepezil, noch op het vlak van cognitief functioneren (MMSE score 0,8 punten hoger met memantine dan met placebo, 95% BI -0,1 tot 1,6), noch voor de algemene dagelijkse levensverrichtingen (0,5 punten lager met memantine dan met placebo, 95% BI -2,2 tot 1,2). Ook voor de secundaire uitkomsten werden er geen verschillen gevonden. In alle groepen was er veel uitval (46%), vooral in de groep die enkel placebo kreeg. Mortaliteit en ernstige 4-9 bijwerkingen waren vergelijkbaar in de vier groepen (p=0,77) . b.
De meta-analyse includeerde 4 studies bij patiënten met parkinsondementie en 1 studie bij patiënten met de ziekte van Parkinson en cognitieve disfunctie. De studieduur varieerde van 10 tot 24 weken. Het resultaat was significant beter met de cholinesterase-inhibitor dan met placebo voor het algemeen oordeel van de behandelaar (gem. verschil -0,38, 95% BI -0,56 tot -0,24, 3 studies, n=556); het cognitief functioneren volgens de ADAS-cog (WMD -2,72; 95% BI -3,61 tot -1,83), en gedragsstoornissen (SMD -0,20; 95% BI 0,36 tot -0,04). Uitval wegens ongewenste effecten trad op bij 28% van de patiënten die een cholinesterase-inhibitor kreeg versus 16% in de controlegroep (OR=1,94; 95% BI 1,33 tot 2,84). In de behandelde groep waren 4 van de 465 patiënten overleden vs. 9 van de 279 in de placebogroep (OR= 0,28; 10 95% BI 0,09 tot 0,84) .
c.
De studie in de Cochrane review randomiseerde 120 patiënten met Lewy-body-dementie over een behandeling met rivastigmine of placebo gedurende 20 weken. Primaire uitkomsten waren gedrag volgens een vragenlijst (NPI) en de prestatie op cognitieve testen, secundaire uitkomsten waren o.a. de verandering volgens het algemeen oordeel van de behandelaar en de MMSE. Voor geen enkele uitkomst was het verschil 10 significant volgens de intention-to-treat analyse . In een later gepubliceerde studie werd donepezil 3, 5 of 10 mg vergeleken met placebo gedurende 12 weken bij 140 patiënten met Lewy-body-dementie. Onderzochte uitkomsten waren cognitief functioneren volgens de MMSE, gedragsstoornissen, de last voor de verzorger (ZBI, range 0-88) en het globaal functioneren (CIBIC-plus). Het percentage responders (minstens 3 punten verbetering op de MMSE) volgens een LOCF analyse was significant hoger in de donepezil-groepen: 43% met 3 mg, 66% met 5 mg, 44% met 10 mg versus 12% met placebo. Ook volgens de CIBIC-plus waren meer patiënten significant verbeterd in de actieve medicatiegroepen (resp. 69%, 71%, en 64%) dan in de placebogroep (33%). Gedragsstoornissen volgens de NPI-schaal waren significant verminderd met donepezil 5 mg en 10 mg, maar niet met donepezil 3mg, in vergelijking met placebo. Enkel met een dosis van 10 mg per dag verminderde de last voor de verzorger volgens de ZBI schaal (gem. verschil met placebo -9,2 (95% BI -15,3 tot -3,0). Donepezil gaf niet statistisch significant vaker ongewenste effecten dan placebo (in alle studiegroepen had de meerderheid van de patiënten één of meerdere ongewenste effecten). Parkinsonsymptomen traden vaker op met donepezil in een dosis van 3 of 5 mg maar niet bij 10 mg/d, en het verschil 11,12 met placebo was niet statistisch significant .
Varia Naftidrofuryl is in België beschikbaar voor arteriële vaatstoornissen. Een Cochrane review over het effect van naftidrofuryl bij dementie (ziekte van Alzheimer, vasculair, gemengd, seniel, niet gespecifieerd) vond negen kleine en hoofdzakelijk oude studies van lage kwaliteit, met veel uitval en een hoog risico van selectieve uitkomstrapportering. Er werd een statistisch significant effect gevonden op het functioneren, de stemming en cognitie in de enkele studies die informatie gaven over deze uitkomsten. Het effect op de globale klinische toestand van de 13 patiënt was niet overtuigend . Gezien de lage kwaliteit van de studies kunnen echter weinig conclusies getrokken worden. In theorie kan Ginkgo biloba een farmacodynamische interactie aangaan met plaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen en anticoagulantia. Dit kan echter niet onderbouwd worden met gegevens uit gecontroleerde onderzoeken14.
37
Is er nieuwe evidentie over de medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie? Antipsychotica Een systematische review van de ‘Agency of Healthcare Research and Quality’ vindt beperkt bewijs voor een effect van antipsychotica op de gedragsstoornissen bij dementie. Inname van aripiprazol, olanzapine, of risperidon geeft een (rand)significant maar klein effect; voor quetiapine is het effect niet statistisch significant. Er worden geen verschillen gevonden tussen antipsychotica onderling op het vlak van werkzaamheid. De vergelijking tussen ‘atypische’ en klassieke antipsychotica op het vlak van veiligheid is uitsluitend gebaseerd op cohortstudies. In de meeste van deze studies wordt een hoger risico van overlijden vastgesteld met de (hooggedoseerde) klassieke middelena,15-17. Dit wordt bevestigd in recenter uitgevoerd observationeel onderzoek, waarin een hoger risico op overlijden gevonden werd na gebruik van 18,19 haloperidol dan na gebruik van risperidon . Een grootschalige retrospectieve studie in Canada vond een verhoogd risico van myocardinfarct bij ouderen met dementie die reeds behandeld werden met een cholinesterase-inhibitor en daarbij een antipsychoticum toegediend kregen. Het risico was tweemaal zo hoog als bij ouderen met dementie die geen antipsychoticum namen, maar verminderde in de volgende maanden van behandelinga,20,21. Met dergelijk epidemiologisch onderzoek kan geen causaal verband aangetoond worden. In afwachting van meer duidelijkheid blijft voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van gelijk welk antipsychoticum. De baten dienen steeds afgewogen te worden tegen de potentiële risico’s.
a.
De meta-analyse van de AHRQ includeerde 18 placebogecontroleerde studies bij patiënten met dementie en vond met alle producten kleine effect sizes voor de uitkomst gedragsstoornissen: aripiprazol 0,20 (95% BI 0,04 tot 0,35, statistisch significant), olanzapine 0,12 (95% BI 0 tot 0.25, randsignificant), risperidon 0,19 (95% BI 0 tot 0,38, randsignificant), quetiapine 0,11 (95% BI -0,02 tot 0,24, niet significant). In vergelijking met placebo werd een significant verhoogd cardiovasculair risico vastgesteld met olanzapine (5 studies, n=778, OR=2,30; 95% BI 1,08 tot 5,61) en risperidon (6 studies, n=1.757, OR=2,10; 95% BI 1,38 tot 3,22) maar niet voor aripiprazol (1 studie, n=366, OR=1,20; 95% BI 0,58 tot 2,55) en quetiapine (3 studies, 15-17 n=355, OR=1,10; 95% BI 0,53 tot 2,30) . Er waren vijf RCT’s in de meta-analyse van de AHRQ die een ‘atypisch’ antipsychoticum vergeleken met haloperidol, met inconsistente resultaten op het vlak van werkzaamheid. Een onderlinge vergelijking van de ongewenste effecten werd enkel gemaakt voor de zes beschikbare cohortstudies: 4 studies vonden een significant verhoogd risico van overlijden met de klassieke antipsychotica (onderzochte producten niet 15-17 gespecifieerd); 2 studies vonden geen verschil . De retrospectieve studie includeerde meer dan 37.000 Canadese patiënten van 66 jaar en ouder die behandeld werden met een cholinesterase-inhibitor voor dementie. Bijna 30% van de patiënten kreeg een antipsychoticum in de studieperiode (2001-2009). Het relatief risico van een myocardinfarct bij gebruik van antipsychotica in vergelijking met een groep niet-gebruikers bedroeg 2,00 (95% BI 1,01 tot 3,98) in de eerste 30 dagen, 1,49 (95% BI 0,90 tot 2,45) in de eerste 60 dagen 1,27 (95% BI 0,83 tot 1,94) in de eerste 20,21 90 dagen, en 1,21 (95% BI 0,95 tot 1,53) in de eerste 365 dagen .
Antidepressiva Een nieuwe meta-analyse van RCT’s bij patiënten met dementie en depressie vindt geen significant effect van antidepressiva op de depressieve symptomen na 6 tot 12 weken. De
38
hoofdzakelijk kleine en erg heterogene studies laten geen definitieve conclusie toe over hun a,22,23 werkzaamheid in deze populatie . SSRI’s worden vaak voorgeschreven bij rusthuisbewoners met dementie en neuropsychiatrische symptomen, zonder duidelijke diagnose van depressie. In een gerandomiseerde afbouwstudie vertoont 54% van de bewoners bij wie het SSRI stopgezet wordt, een beduidende toename in de depressieve symptomen in vergelijking met 29% van de bewoners die de medicatie verder neemt. Dit betekent dat bij nagenoeg de helft van de bewoners de afbouw zonder problemen verloopt. De auteurs concluderen dat het zinvol is om op regelmatige tijdstippen de inname van SSRI’s te herevalueren en een poging te ondernemen om af te bouwen, mits een goede opvolging van de symptomenb,24,25.
a.
De meta-analyse includeerde zeven RCT’s met in totaal 330 deelnemers met dementie (ziekte van Alzheimer in 6 studies) en depressie (in 3 studies uitsluitend patiënten met majeure depressie). De onderzochte antidepressiva waren imipramine, clomipramine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine. De odds ratio in zes studies die de uitkomst verbetering of respons rapporteerden, bedroeg 2,12 (95% BI 0,95 tot 4,7; p=0,07) en in vier studies die de uitkomst remissie rapporteerden 1,97 (95% BI 0,85 tot 4,55; p=0,11). Uitval omwille van ongewenste effecten was beperkt en niet hoger in de medicatiegroep dan in de placebogroep 22,23 (9% vs. 6%; OR=1,52; 95% BI 0,67 tot 3,46) .
b.
128 rusthuisbewoners met dementie (ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie of een mengvorm) die een SSRI namen maar geen gedocumenteerde depressieve stoornis in de voorgeschiedenis hadden, werden gerandomiseerd over afbouw (1 week) of continuering van de behandeling en 25 weken opgevolgd. Primaire uitkomsten waren de score op een depressievragenlijst (Cornell scale of depression in dementia, range 0-38) en de ‘Neuropsychiatric Inventory’ die gedragsstoornissen meet. De afgebouwde groep had aan het einde van de studie significant meer depressieve symptomen dan de groep die verder SSRI nam (gem. verschil -2,89; 95% BI -4,76 tot -1,02). De neuropsychiatrische symptomen vertoonden een niet-significante trend tot verslechtering in de afgebouwde groep (gem. verschil vs. SSR -5,96; 95% BI -12,35 tot 0,44). Een scoreverslechtering van minstens 30% op de depressievragenlijst werd vastgesteld bij 54% van de bewoners in de placebogroep vs. 29% van de bewoners die verder een SSRI namen. Er was vrij veel uitval, voornamelijk in de groep die afbouwde (44% vs. 21% in de SSRI groep). Het percentage patiënten dat uitviel omwille van een toename in neuropsychiatrische symptomen, lag significant hoger in de groep die 24,25 afbouwde dan in de groep die verder SSRI nam (20% vs. 6%, p=0,019) .
NSAID’s, aspirine en steroïden Vanuit experimentele data is er interesse voor een inflammatoire component bij dementie; vandaar een mogelijk effect van anti-inflammatoire middelen gepostuleerd wordt. In een Cochrane-review werd geen effect gevonden van NSAID’s, aspirine of steroïden op het cognitief functioneren bij patiënten met de ziekte van Alzheimera,26.
a.
Met aspirine werden drie open label studies geïncludeerd, waarvan de AD2000 studie reeds besproken werd in de update van de Transparantiefiche. Geen van deze studies vond een significante winst op het cognitief functioneren. Een meta-analyse was niet mogelijk vanwege grote heterogeniteit. Met NSAID’s werden er tien placebogecontroleerde studies geïncludeerd die 11 interventies onderzochten (6 klassieke NSAID en 5 COXIB, n=1.745, studieduur 6 weken tot 12 maanden). Uit de meta-analyse bleek geen winst in het cognitief functioneren volgens de ADAS-cog (gem. verschil -1,41; 95% BI -3,13 tot 0,32). Gastro-intestinale ongewenste effecten traden bij meer patiënten op die een NSAID kregen dan bij placebo
39
(RR=1,94; 95% BI 1,36 tot 2,77). De mortaliteit lag hoger met NSAID’s dan met placebo maar het verschil 26 was niet significant (RR=1,67; 95% BI 0,85 tot 3,31) . Eén studie onderzocht prednisolon (n=138) en vond geen verschil in het cognitief functioneren na 12 26 maanden behandeling .
Anti-epileptica Een studie met valproaat bevestigt de negatieve bevindingen van een Cochrane-review die besproken werd in de update van de Transparantiefiche (2009). Valproaat heeft geen preventief 27 effect op de agitatie bij patiënten met dementie .
Is er nieuwe evidentie over behandelingen ter preventie van dementie? In een update van de Cochrane-review over het effect van omega-3 vetzuren ter preventie van cognitieve achteruitgang en van dementie werden drie gerandomiseerde studies van goede methodologische kwaliteit geïncludeerd. Bij personen zonder dementie was geen sprake van cognitieve verbetering volgens de MMSE-score of de score op cognitieve tests na toediening van omega-3 vetzuren (duur 6 tot 40 maanden). Geen enkele studie onderzocht het effect op de 28 incidentie van dementie . Een prospectieve cohortstudie bij thuiswonende ouderen vond een preventief effect van fysieke activiteit op de ziekte van Alzheimer, na controle voor verschillen in de sociodemografische en a,29,30 gezondheidstoestand van de deelnemers. Er was geen informatie over medicatiegebruik . a.
De studie analyseerde de gegevens van 716 ouderen (gemiddelde leeftijd 82 jaar, 76% vrouwen), van wie 10% de ziekte van Alzheimer kreeg in de opvolgingsperiode van gemiddeld 3,5 jaar. De gegevens over fysieke activiteit werden verzameld op basis van actigrafie. De hazard ratio voor het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer (na correctie voor leeftijd, geslacht, opleiding, chronische gezondheidstoestand, zelfgerapporteerde deelname aan fysieke, sociale en cognitieve activiteiten, en genetische factoren) bij hoge 29,30 versus lage fysieke activiteit bedroeg 0,51 (95% BI 0,29 tot 0,91) .
40
Referenties 1. Anonymous. Mental exercise boosts cognitive function in dementia. Drug Ther Bull 2012;50:39-40. 2. Woods B, Aguirre E, Spector AE, Orrell M. Cognitive stimulation to improve cognitive functioning in people with dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD005562. DOI: 10.1002/14651858.CD005562.pub2. 3. Waldorff FB, Buss DV, Eckermann A, et al. Efficacy of psychosocial intervention in patients with mild Alzheimer’s disease: the multicentre, rater blinde, randomised Danish Alzheimer Intervention Study (DAISY). BMJ 2012;345:e4693. 4. Howard R, McShane R, Psych FRC, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;366;10:893-903. 5. Schneider LS. Discontinuing donepezil or starting memantine for Alzheimer’s disease? N Engl J Med 2012;366:957. 6. Kerst AJFA. Continueren of staken van donepezil bij de ziekte van Alzheimer? Geneesmiddelenbulletin 2012;46:94-5. 7. Silver J. Treatment of Alzheimer disease: stop, add, or switch? J Watch Psychiatry March 7, 2012. Comment on: Howard R, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;366;10:893-903. 8. Brett. Managing drug therapies as Alzheimer disease progresses. J Watch General Medicine March 20, 2012. Comment on: Howard R, et al. Donepezil and memantine for moderate-tosevere Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;366;10:893-903. 9. Bethke K. Donepezil und Memantin bei Alzheimer-Demenz: Domino-Studie. Arzneitelegramm 2012;43:54. 10. Rolinski M, Fox C, Maidment I, McShane R. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3. Art. No.: CD006504. DOI: 10.1002/14651858.CD006504.pub2. 11. Silver J. An effective treatment for dementia with Lewy bodies. J Watch Psychiatry March 5, 2012. Comment on: Mori E, et al. Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2012;72:41-52. 12. Mori E, Ikeda M, Kosaka K, et al. Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2012;72:41-52. 13. Lu D, Song H, Hao Z, Wu T, McCleery J. Naftidrofuryl for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD002955. DOI: 10.1002/14651858.CD002955.pub4
41
14. Anonymous. Interacties met kruidengeneesmiddelen. Geneesmiddelenbulletin 2012;37:3741. 15. Azermai M, Bourgeois J. Werkzaamheid en doeltreffendheid van atypische antipsychotica bij volwassenen voor niet-geregistreerde indicaties. Minerva 2012;11:75-6. Comment on: Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:1359-69. 16. Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:1359-69. 17. Maglione M, Ruelaz Maher A,et al. Off-Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update. Comparative Effectiveness Review No. 43. (Prepared by the Southern California Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA290-2007-10062-1.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. September 2011. Available at:www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm. 18. Yager J. Antipsychotics vary in mortality risk in dementia patients. J Watch Psychiatry February 2006, 2012. Comment on: Kales HC et al. Risk of mortality among individual antipsychotics in patients with dementia. Am J Psychiatry 2012;169:71-9. 19. Huybrechts KF, Gerhard T, Crystal S. Differential risk of death in older residents in nursing homes prescribed specific antipsychotic drugs: population based cohort study. BMJ 2012;344:e977. 20. Matthews BR. Antipsychotics and myocardial infarction in dementia patients. J Watch Neurology May 1, 2012. Comment on: Pariente A, et al. Antipsychotic use and myocardial infarction in older patients with treated dementia. Arch Intern Med 2012;172:648-53. 21. Pariente A, Fourrier-Réglat A, Ducruet T, et al. Antipsychotic use and myocardial infarction in older patients with treated dementia. Arch Intern Med 2012;172:648-53. 22. Chevalier P. Zijn antidepressiva zinvol bij patiënten met dementie en depressie? Minerva Online bespreking 2011-10-28. Comment on: Nelson JC, Devanand DP. A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled antidepressant studies in people with depression and dementia. J Am Geriatr Soc 2011;59:577-85. 23. Nelson JC, Devanand DP. A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled antidepressant studies in people with depression and dementia. J Am Geriatr Soc 2011;59:57785. 24. Bergh S,Selbaek G, Engedal K. Discontinuation of antidepressants in people with dementia and neuropsychiatric symptoms (DESEP study): double blind, randomised, parallel group, placebo controlled trial. BMJ 2012;344:e1566. 25. Silver J. Antidepressants in dementia: to stop or not? J Watch Psychiatry April 13, 2012. Comment on: Bergh S,Selbaek G, Engedal K. Discontinuation of antidepressants in people with dementia and neuropsychiatric symptoms (DESEP study): double blind, randomised, parallel group, placebo controlled trial. BMJ 2012;344:e1566. 42
26. Jaturapatporn D, Isaac MGEKN, McCleery J, Tabet N. Aspirin, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD006378. DOI:10.1002/14651858.CD006378.pub2. 27. Silver J. Divalproex might shrink the brain. J Watch Psychiatry October 24, 2011. Comment on: Fleisher AS et al. Chronic divalproex sodium use and brain atrophy in Alzheimer disease. Neurology 2011;77:1263. 28. Sydenham E, Dangour AD, Lim WS. Omega 3 fatty acid for the prevention of cognitive decline and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No.: CD005379. DOI: 10.1002/14651858.CD005379.pub3. 29. Matthews BR. Physical activity in elders and Alzheimer risk. J Watch Neurology May 1, 2012. Comment on: Buchman AS, Boyle PA, Yu L, et al. Total daily physical activity and the risk of AD and cognitive decline in older adults. Neurology 2012; 78: 1323-9. 30. Buchman AS, Boyle PA, Yu L, et al. Total daily physical activity and the risk of AD and cognitive decline in older adults. Neurology 2012; 78: 1323-9.
43
