Update Transparantiefiches

Update Transparantiefiches Juli 2014

Stabiele angor.......................................................................................................................................... 2 Jicht.......................................................................................................................................................... 3 Maagklachten .......................................................................................................................................... 5 Migraine .................................................................................................................................................. 8 Obesitas ................................................................................................................................................. 13 Osteoporose .......................................................................................................................................... 17 Rookstop................................................................................................................................................ 20 Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten ..................................................................... 29 Zona en neuropathische pijn ................................................................................................................. 32

Stabiele angor Publicatiedatum tot 1 maart 2014

Medicamenteuze aanpak Een review over de medicamenteuze behandeling na plaatsing van een stent bevestigt de huidige aanbevolen aanpak met twee antiaggregantia1. Deze dubbele antiaggrerende behandeling bestaat uit levenslang acetylsalicylzuur 75-100mg/d en een thiënopyridine (clopidogrel, prasugrel, ticlopidine) of ticagrelor gedurende 12 maandena en is in 3 RCT’s superieur gebleken aan warfarine. Clopidogrel 75mg is de eerste keus bij angor zonder een acuut coronair syndroom. Prasugrel en ticagrelor zijn bij angor met een acuut coronair syndroom werkzamer dan clopidogrel maar ze houden een hoger risico op bloedingen in. Bij patiënten die reeds vitamine K antagonisten nemen, tonen studies een duidelijk verhoogd risico van bloedingen met een tritherapie (toevoegen van acetylsalicylzuur en een thiënopyridine), zonder winst op trombo-embolische complicaties. Volgens de auteurs is dan het weglaten van acetylsalicylzuur een zinvolle optie. a.

Review waarin 91 RCT’s werden geïncludeerd die medicamenteuze behandeling na stenting onderzochten. In 3 RCT’s is een bitherapie met acetylsalicylzuur en een thiënopyridine superieur aan warfarine op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Een geïncludeerde meta-analyse van 4 RCT’s toont aan dat een bitherapie langer dan 1 jaar niet superieur is in termen van mortaliteit (OR= 1,15; 95%BI 0,85 tot 1,54), op myocardinfarct (OR= 0,95; 95%BI 0,66 tot 1,36) en stenttrombose (OR= 0,88; 95%BI 0,43 tot 1,81). Het risico van majeure bloeding is hoger bij een behandeling langer dan 1 jaar (OR= 2,64; 95%BI 1,31 tot 5,30). Voor zowel prasugrel als ticagrelor is er telkens 1 RCT die bij patiënten met een acuut coronair syndroom een reductie van de cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, CVA en stenttrombose aantoont vergeleken met clopidogrel. Het risico van fatale bloeding en majeure bloeding is echter hoger. 1 RCT vergeleek tritherapie (anticoagulans, clopidogrel en acetylsalicylzuur) met bitherapie (anticoagulans en clopidogrel) bij 573 patiënten na stenting. Deze studie toont na 1 jaar minder bloedingen met bitherapie, vergeleken met tritherapie zonder toename van cardiovasculaire events (MI, CVA, stenttrombose).

Een overzichtsartikel bevestigt de beperkte plaats van ivabradine, nicorandol, ranolazine en trimetazidine in de onderhoudsbehandeling van angor2. Ze zijn geïndiceerd wanneer β-blokkers of calciumantagonisten gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden. Enkel ivabradine is in België beschikbaar. Een open-label RCTa bij een beperkte groep geselecteerde patiënten met angiografisch bevestigde coronaire hartziekte toont aan dat colchicine als aanvullende behandeling bij een statine, een plaatjesremmer en een antihypertensivum, het risico van cardiovasculaire events 3 sterk verlaagt . Dit dient nog bevestigd te worden in andere studies. a.

RCT waarin 532 patiënten met stabiel coronairlijden gedurende gemiddeld 3 jaar gerandomiseerd werden naar een behandeling met colchicine 0,5mg per dag versus geen behandeling. 70 tot 80% van de patiënten hadden antecedenten van CABG of PTCA. Het primair eindpunt was een samengesteld eindpunt van acuut coronair syndroom, cardiaal arrest buiten het hospitaal of ischemisch niet VKF-gerelateerd CVA. In de colchicinegroep was de incidentie van dit primaire eindpunt significant lager vergeleken met de controlegroep (HR= 0,33; 95%BI 0,18 tot 0,59 p <0,001; NNT= 11). Voor acuut coronair syndroom (een secundaire uitkomstmaat) was de incidentie eveneens significant lager in de colchicinegroep (HR= 0,33;95%BI 0,18 tot 0,63;

2

p<0,001). In de colchicinegroep stopte 11% van deelnemers met de inname van colchicine binnen de maand na de start van de studie omwille van gastro-intestinale intolerantie.

Referenties 1. Brilakis ES, Patel VG, Banerjee S. Medical management after coronary stent implantation: a review. JAMA 2013;310:189-98. DOI: 10.1001/jama.2013.7086. 2. Jones DA, Timmis A, Wragg A. Novel drugs for treating angina. BMJ 2013;347:f4726. DOI: 10.1136/bmj.f4726. 3. Christiaens T. Lage dosis colchicine voor secundaire preventie van cardiovasculaire ziekte? Minerva 2013;12:119-20. Comment on: Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:404-10.

Jicht Publicatiedatum tot 1 maart 2014 Nieuwe gegevens over behandeling van de acute jichtaanval Een Cochrane Review naar het nut van leefstijlinterventies voor de behandeling van patiënten met een acute jichtaanval, vond één kleine, gerandomiseerde studie over het toepassen van 1 ijsapplicatie met een hoog risico van bias . De studie werd reeds besproken in de Transparantiefiche. In de Transparantiefiche werd gesteld dat alleen kleine, niet-gerandomiseerde studies zonder controlegroep een positief effect aangetoond hebben van glucocorticoïden in intra-articulaire of perorale toediening. Een Cochrane Review over het effect van intra-articulaire glucocorticoïden bij acute jicht vond evenmin gerandomiseerde, gecontroleerde studies2.

Nieuwe gegevens over profylaxe van de jichtaanval Bij het opstarten van een behandeling met allopurinol wordt algemeen aanbevolen lang genoeg te wachten met het opstarten na de jichtaanval om geen nieuwe aanval uit te lokken na de mobilisatie van uraatdepots en om gelijktijdig een NSAID of colchicine toe te dienen gedurende minstens één maand3. Dit werd getoetst in een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT bij 57 mannen met een acute opstoot van jichta4. Vroegtijdige start van allopurinol 300 mg/d werd vergeleken met uitgestelde toediening van allopurinol (pas na tien dagen). Alle patiënten namen daarnaast ook tien dagen indometacine (3x50mg/d) en een profylactische dosis colchicine gedurende 90 dagen. De resultaten suggereren dat onmiddellijk toevoegen van allopurinol aan een behandeling met indometacine en colchicine niet méér risico’s inhoudt op het vlak van nieuwe jichtaanvallen na dertig dagen, dan wanneer allopurinol pas na tien dagen opgestart wordt4, 5. Grootschaliger onderzoek is nodig om dit te bevestigen. a.

De RCT includeerde 57 mannen met een gemiddelde leeftijd van 54 jaar, die gerekruteerd werden in een ‘Veteran’s Affairs Medical Center’ tussen 1998 en 2009 vanwege een acute jichtaanval in afwezigheid van tophi. Exclusiecriteria waren o.a. nierinsufficiëntie, voorgeschiedenis van congestief hartfalen, of inname van een anticoagulans, colchicine, uricosuricum of steroïd. Vroegtijdige start van allopurinol 300 mg/d werd vergeleken met placebo over een periode van 10 dagen. Alle patiënten kregen indometacine (3x50 mg/d) van dag 1 tot dag 10 en een profylactische dosis colchicine (2x0,6 mg/d) van dag 1 tot dag 90. Na de acute

3

fase (dag 11 tot dag 90) kregen alle patiënten open label-allopurinol. De primaire eindpunten waren pijn in het getroffen gewricht (beoordeeld op een visueel analoge schaal) en nieuwe jichtaanvallen ter hoogte van eender welk gewricht tijdens de acute behandeling met allopurinol versus placebo. De gemiddelde pijnscore op de VAS-schaal verminderde in beide groepen over dag 2 tot 10, met een gemiddeld verschil tussen allopurinol en placebo van -0,16 cm (95%- BI 0.50 tot 0,83, p=0,62). Er traden 2 recidieven op in de allopurinolgroep en 3 in de placebogroep (p=0,61), alle in een ander gewricht. Naast de bekende ongewenste effecten van colchicine trad een overgevoeligheidsreactie op bij 1 patiënt na 30 dagen in de placebogroep.

De evidentie over het nut van leefstijlinterventies (vermageren, stoppen met roken, meer koffie en melkproducten drinken, minder alcohol en vlees,…) bij chronisch jicht is hoofdzakelijk afkomstig uit observationele studies. Een Cochrane Review vond slechts 1 RCT, die vaststelde dat magere melkpoeder verrijkt met glycomacropeptide (GMP) niet beter was dan gewoon magere melkpoeder of lactosepoeder in het verminderen van de jichtaanvallen of het verbeteren van het fysiek functioneren over drie maanden. De pijn was iets meer verminderd met het verrijkte melkpoeder, maar het absoluut verschil van 10% (95%- BI 1% tot 20%) op een 10puntenschaal is waarschijnlijk niet klinisch relevant6.

Nieuwe gegevens over ongewenste effecten In La Revue Prescrire wordt aangeraden om geen antidiarreïca te starten tijdens de inname van colchicine, omdat diarree een symptoom is van de toxiciteit van colchicine en antidiarreïca dit kunnen maskeren7. Een grote Amerikaanse case control studie bij meer dan 180.000 patiënten bevestigt het risico van ernstige huidreacties bij inname van allopurinol8. In de Transparantiefiche werd reeds het risico van ernstige huidreacties vermeld bij gebruik van febuxostat. Europese en wereldwijde farmacovigilantiegegevens rapporteren nu ook een twintigtal gevallen van leverlijden met febuxostat, waarvan acht met dodelijke afloop9.

Referenties 1. 2. 3. 4.

5.

6. 7.

Moi JH, Sriranganathan MK, Edwards CJ, et al. Lifestyle interventions for acute gout. Cochrane Database Syst Rev 2013;11:Cd010519. DOI: 10.1002/14651858.CD010519.pub2. Wechalekar MD, Vinik O, Schlesinger N, et al. Intra-articular glucocorticoids for acute gout. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD009920. DOI: 10.1002/14651858.CD009920.pub2. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. The American Journal of Medicine 2012;125:1126-34 DOI: 10.1016/j.amjmed.2012.05.025. Henrard G. De start van een chronische behandeling met allopurinol bij een jichtaanval vereenvoudigen? Minerva 2013;12:106-7. Comment on: Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. The American journal of medicine 2012;125:1126-34. Boss GR. Allopurinol during acute gout attacks did not differ from delayed allopurinol for pain or recurrence. ACP Journal Club 2013, 16 April. Comment on: Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. The American journal of medicine 2012;125:1126-34, DOI: 10.7326/0003-4819-158-8201304160-02006. Moi JH, Sriranganathan MK, Edwards CJ, et al. Lifestyle interventions for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD010039. DOI: 10.1002/14651858.CD010039.pub2. Prescrire R. Colchicine : surdoses de cytotoxique. La Revue Prescrire 2013;33:832.

4

8.

Callen JP. Allopurinol - Severe Drug Reactions and Potential Death Are More Frequent Among Users than Nonusers NEJM Journal Watch 2013;65:578-84, May 10. Comment on: Kim SC et al. Severe cutaneous reactions requiring hospitalization in allopurinol initiators: A population-based cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013 Apr; 65:578. (http://dx.doi.org/10.1002/acr.21817), DOI: 10.1002/acr.21817. Prescrire R. Fébuxostat : insuffisances hépatiques. La Revue Prescrire 2013;33:667.

9.

Maagklachten Publicatiedatum tot 1 maart 2014

Nieuwe evidentie over medicamenteuze therapie Er is een update verschenen van de Cochrane Review over medicamenteuze behandeling van refluxsymptomen en bij endoscopie-negatieve reflux. De auteurs vonden enkele bijkomende 1 studies met PPI’s maar de conclusies waren niet veranderd : PPI’s reduceren zuurbranden en andere klachten met 30 tot 40%. a. In de update van de Cochrane Review werden bijkomende placebogecontroleerde studies met PPI’s geïncludeerd, wat het totaal op 10 studies bracht bij 3.710 patiënten. Het relatief risico bedroeg 0,71 (95%- BI 0,65 tot 0,78) voor de aanwezigheid van zuurbranden in vergelijking met placebo. Zes RCT’s rapporteerden de uitkomst “algemene symptoomverbetering” (RR voor geen verbetering= 0,62 (95%- BI 0,55 tot 0,69).

In de Transparantiefiche werd vermeld dat er beperkt bewijs is voor de werkzaamheid van amitriptyline bij functionele dyspepsie en dat onderzoek ontbreekt over SSRI. In een overzichtsartikel worden enkele studies met SSRI vermeld, waaruit blijkt dat deze de symptomen van functionele dyspepsie niet verlichten. Van de tricyclische antidepressiva is niet alleen amitriptyline maar ook imipramine werkzaam gebleken. Indien een antidepressivum zou overwogen worden, gaat de voorkeur dus uit naar amitriptyline of imipraminea, 2. a.

In een overzichtsartikel van de BMJ werden drie nieuwe RCT’s vermeld: -

Een Chinese studie vond een beter effect met een lage dosis imipramine dan met placebo (respons van 64% vs. 44%).

-

Een andere Chinese studie kon geen beter effect aantonen met sertraline in vergelijking met placebo (in beide groepen was bij 28% sprake van volledige symptoomresolutie).

-

Een placebogecontroleerde studie vond enkel een effect met amitriptyline en niet met escitalopram.

De behandeling werd vaker stopgezet omwille van ongewenste effecten in de groep die een antidepressivum nam dan in de placebogroep. Sedert 30 november 2013 zijn alle specialiteiten op basis van domperidon enkel nog op medisch voorschrift te verkrijgen, op basis van een aanbeveling van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten3. In een eerdere update van de Transparantiefiche 5

werd reeds gewezen op het risico van hartritmestoornissen bij gebruik van domperidon. Voor meer details zie Folia juni 20134. Het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) heeft een evaluatie uitgevoerd van de geneesmiddelen op basis van metoclopramide5. Metoclopramide gaat enerzijds gepaard met een risico van ernstige neurologische en cardiale ongewenste effecten, anderzijds is de werkzaamheid bij maagklachten onvoldoende bewezen. Het EMA beveelt aan om de behandelingsduur te beperken tot maximum 5 dagen en de maximale dosis bij volwassenen te beperken tot 10 mg driemaal daags. Voorzichtigheid is geboden bij personen met verhoogd risico van cardiovasculaire ongewenste effecten. De plaats van metoclopramide in de behandeling van dyspepsie wordt hierdoor verder beperkt.

Nieuwe evidentie over eradicatietherapie Het is gekend dat de prevalentie van H. pylori hoger ligt in landen met een lagere socioeconomische ontwikkeling. Volgens een literatuuroverzicht is dit ook het geval voor het heroptreden van een infectie na eradicatie van H. pylori6. Over de optimale behandelingsduur van eradicatietherapie zijn de meningen verdeeld. In de Transparantiefiche werd een meta-analyse vermeld die een klein voordeel vond van een langere behandelingsduur voor triple therapie (10 of 14 vs. 7 dagen). Een nieuwe Cochrane Review bevestigde deze resultaten: een behandeling van 14 dagen gaf betere resultaten dan een behandeling van 7 dagen (45 studies, 81,9% vs. 72,9%), zowel voor de combinatie PPI + clarithromycine + amoxicilline als voor de combinatie PPI + amoxicilline + nitroimidazol. Er was niet meer uitval wegens ongewenste effecten bij een therapie van 14 dagen. Voor de combinatie PPI + clarithromycine + nitroimidazol werd geen verbetering in eradicatiegraad gevonden bij verlengen van de behandelingsduur. Er waren maar weinig studies over andere regimes dan triple therapie: alleen voor quadrupel therapie met bismut gaf een behandeling van 7 14 dagen een hogere eradicatiegraad dan een behandeling van 7 dagen . Extrapolatie van al deze bevindingen naar ons land moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren. Studies die superioriteit tonen van sequentiële therapie (combinatie van een PPI met amoxicilline in de eerste vijf dagen, gevolgd door vijf dagen triple therapie met een PPI, clarithromycine en nitroimidazol) ten opzichte van de klassieke triple therapie in H. pylori eradicatie zijn overwegend uitgevoerd in Italië, waar een probleem van resistentie voor clarithromycine bestaat. Een nieuwe meta-analyse in de BMJ includeert ook een groot aantal studies uit andere landen, maar geen enkele Noord-Europese studie. Extrapolatie van de bevindingen naar ons land moet dus met de nodige voorzichtigheid gebeuren. Sequentiële therapie gedurende 10 dagen blijkt a, 8 beter dan 7 of 10 dagen triple therapie, maar niet beter dan 14 dagen triple therapie . De eradicatiegraad met sequentiële therapie bedraagt in deze meta-analyse ca. 84%, wat lager is 8 dan de eerder gepubliceerde percentages van 91 tot 94% met deze therapie . Bij patiënten met kiemen resistent aan clarithromycine bedraagt de eradicatiegraad ongeveer 73%. Bijgevolg blijft triple therapie, zoals vermeld in het Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium, de eerste keuze. a. De meta-analyse includeerde 46 RCT’s met in totaal 13.532 patiënten. Naast Italiaanse patiënten waren ook patiënten van andere Zuid-Europese landen, Azië en Zuid-Amerika vertegenwoordigd in de analyse. De eradicatiegraad met sequentiële therapie bedroeg in het algemeen 84,3% (95%- BI 82,1 tot 86,4%). Sequentiële therapie was superieur aan zeven dagen triple therapie (22 studies; RR=1,21; 95%- BI 1,17 tot 1,25; NNT=6) en tien dagen triple therapie (14 studies; RR=1,11; 95%- BI 1,04 tot 1,19; NNT=10) maar niet aan 14 dagen triple therapie (N=7, RR=1,00; 95%- BI 0,94 tot 1,06) of aan therapie met bismut (5 studies, RR=1,01; 95%- BI 0,95 tot 1,06).

6

Bij patiënten met kiemen resistent aan clarithromycine bedroeg de eradicatiegraad bij sequentiële therapie 72,8% (95%- BI 61,6 tot 82,8%).

Gerandomiseerde studies die verschillende quadruple regimes voor H. pylori eradicatie vergeleken, vonden geen verschillen in eradicatiegraada, 9, 10. De keuze voor een bepaald regime zal afhangen van de plaatselijke resistentie en welke antibiotica voorhanden zijn9. a.

De eerste RCT includeerde 343 patiënten met H. pylori die hiervoor nog niet eerder behandeld waren. De patiënten in de studie waren afkomstig uit regio’s in Spanje en Italië met een hoge graad van resistentie. Een quadruple regime met gelijktijdige toediening van omeprazol 40 mg, amoxicilline 1g, clarithromycine 500 mg en nitroimidazol 500 mg, tweemaal per dag werd vergeleken met een sequentieel regime van dezelfde producten waarbij enkel in de eerste zeven dagen clarithromycine en nitrioimidazol toegediend werden. De eradicatiegraad bedroeg respectievelijk 90% en 91,7% volgens een intention-to-treat analyse.

De tweede RCT vergeleek vier verschillende regimes met bismut bij 424 Chinese patiënten met H. pylori resistent voor metronidazol, bij wie triple therapie gefaald had. De patiënten kregen een behandeling van twee weken met lansoprazol 30 mg en bismut 220 mg, twee keer per dag, met daarnaast één van de volgende combinaties: -

Tetracycline 500 mg en metronidazol 400 mg, vier maal per dag

-

Tetracycline 500 mg vier maal per dag en furazolidon 100 mg drie maal per dag

-

Amoxicilline 1g drie maal per dag en tetracycline 500 mg vier maal per dag

-

Amoxicilline 1g en furazolidon 100, drie maal per dag

De slaagpercentages bedroegen respectievelijk 87,9%, 91,7%, 83,8% en 95,2% volgens een intention-to-treat analyse.

Nieuwe evidentie over ongewenste effecten In vorige updates van de Transparantiefiche werd vermeld dat PPI’s mogelijk het risico van fracturen kan verhogen. Een nieuwe prospectieve cohortstudie vond geen verband tussen langdurig PPI-gebruik en een daling in botdensiteit, een surrogaat eindpunt voor fractuurrisico. De studie vertoonde echter belangrijke tekortkomingen in de kwantificatie van het PPI-gebruik11.

Referenties 1.

2. 3. 4. 5. 6.

Sigterman KE, van Pinxteren B, Bonis PA, et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD002095. DOI: 10.1002/14651858.CD002095.pub5. Ford AC, Moayyedi P. Dyspepsia. BMJ 2013;347:f5059. DOI: 10.1136/bmj.f5059. Chevalier P. Geneesmiddeleninformatie : de interne rapporten versus de publicatie van de studies. Minerva 2013;12. Rédaction. Douleurs postzostériennes: prévention. La Revue Prescrire 2013, février Chevalier P. Doeltreffendheid van het zonavaccin bij zestigplussers. Minerva 2013;12:56-7. Comment on: Gagliardi AM, Gomes Silva BN, Torloni MR, Soares BG. Vaccines for preventing herpes zoster in older adults. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 10. Bjorkman DJ. Helicobacter pylori Infection Recurrence Varies by a Country's Socioeconomic Status. NEJM Journal Watch 2013, May 3. Comment on: Yan T-L et al. National rates of Helicobacter pylori recurrence are significantly and inversely correlated with human development

7

7. 8. 9.

10.

11.

index. Aliment Pharmacol Ther 2013 May; 37:963. (http://dx.doi.org/10.1111/apt.12293), DOI: 10.1111/apt.12293. Yuan Y, Ford AC, Khan KJ, et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication (Review). The Cochrane Collaboration 2013:Art. No.: CD008337. DOI: 10.1002/14651858.CD008337.pub2. Gatta L, Vakil N, Vaira D, et al. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy. BMJ 2013;347:f4587. DOI: 10.1136/bmj.f4587. Bjorkman DJ. Comparing Nonbismuth Quadruple Regimens for Helicobacter Pylori Eradication NEJM Journal Watch 2013, July 30. Comment on: Molina-Infante J et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology 2013 Jul; 145:121. (http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2013.03.050), DOI: 10.1053/j.gastro.2013.03.050. Bjorkman DJ. Bismuth-Based Therapies for Helicobacter pylori After Initial Failure NEJM Journal Watch 2013, July 8. Comment on: Liang X et al. Efficacy of bismuth-based quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 Jul; 11:802. (http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2013.01.008), DOI: 10.1016/j.cgh.2013.01.008. Madanick RD. Proton pump inhibitors do not induce change in bone mineral density in a longterm observational study. Evid Based Med 2013;18:192-3, Oct. Comment on: Targownik LE, Leslie WD, Davison KS, et al. the CaMos Research Group. The relationship between proton pump inhibitor use and longitudinal change in bone mineral density: a population-based from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). Am J Gastroenterol 2012;107:1361–9., DOI: 10.1136/eb-2012-101107.

Migraine Publicatiedatum tot 1 maart 2014

Behandeling van de acute migraineaanval In de Transparantiefiche is diclofenac één van de NSAID’s waarvan de werkzaamheid het best onderbouwd is (samen met ibuprofen) en één van de twee NSAID’s die in België geregistreerd zijn voor de aanpak van migraine (samen met naproxen). In een Cochrane Review werden de werkzaamheid en veiligheid van oraal diclofenac in een dosis van 50 mg, alleen of in associatie met een anti-emeticum, onderzocht bij de migraineaanval bij volwassenen1, a. De resultaten tonen dat diclofenac doeltreffender is dan placebo voor het verlichten van de migraineaanval. Twee uur na inname van het geneesmiddel is bij één patiënt op vijf de pijn volledig verdwenen, en bij iets meer dan de helft van de patiënten is er een vermindering van de pijnintensiteit (22% en 55% ; met placebo respectievelijk 11 % en 39 %). In de geïncludeerde studies waren de ongewenste effecten in de meeste gevallen licht en voorbijgaand, en traden ze even frequent op als met placebo.

a. Systematische review met meta-analyse van RCT’s. Vijf studies werden geïncludeerd (1.356 deelnemers). Er waren geen studies over de associatie diclofenac + anti-emeticum. Primaire eindpunten waren « pijnvrij 2 uur na inname » en « pijnverlichting 2 uur na inname ». Slechts voor 2 studies konden gegevens voor deze criteria gepoold worden. Twee uur na inname van het geneesmiddel was bij 22 % van de patiënten (versus 11 % met placebo) de pijn volledig verdwenen (NNT = 8,9 ; 95 %-BI 6,7 tot 13) en bij 55 % van de patiënten (versus 39 % met placebo) was er een verminderde pijnintensiteit (NNT= 6,2 ; 95 %-BI 4,7 tot 9,1). De secundaire

8

eindpunten waren «aanhoudend pijnvrij gedurende 24 uur », « aangehouden pijnverlichting gedurende 24 uur » en « ongewenste effecten ». Na 24 uur was met diclofenac 19 % van de patiënten aanhoudend pijnvrij versus 0,8 % met placebo (3 studies, NNT= 9,5 ; 95 %-BI 7,2 tot 14). Het risico om minstens één ongewenst effect te vertonen was niet verschillend tussen de twee groepen (RR= 1,1 (95%-BI 0,86 tot 1,6)) en er traden geen ernstige ongewenste effecten op.

In de Transparantiefiche zijn er weinig gegevens over de werkzaamheid van naproxen. In een Cochrane Review werd de werkzaamheid van oraal naproxen in een dosis van 500 mg of 825 mg, alleen of in associatie met een anti-emeticum, onderzocht bij de migraineaanval bij volwassenen2, a. Twee uur na de behandeling was bij 17 % van de patiënten de pijn volledig verdwenen, en bij 45 % van de patiënten was er een vermindering van de pijnintensiteit (met placebo 8 % resp. 29 %). De ongewenste effecten traden iets frequenter op met naproxen dan met placebo. a. Systematische review met meta-analyse van 4 RCT’s (2.149 deelnemers). De associatie naproxen + antiemeticum werd niet onderzocht. De primaire eindpunten waren « pijnvrij » en « pijnverlichting » 2 uur na inname. Bij 17 % van de patiënten (versus 8 % met placebo) was de pijn volledig verdwenen (NNT = 11 ; 95 %-BI 8,7 tot 17) en bij 45 % van de patiënten (versus 29 % met placebo) was er een vermindering van de pijnintensiteit twee uur na inname van het geneesmiddel (NNT = 6,0 ; 95 %-BI 4,8 tot 7,9). De secundaire eindpunten waren « aanhoudend pijnvrij gedurende 24 uur », « aanhoudende pijnverlichting gedurende 24 uur » en « ongewenste effecten ». Na 24 uur was er met naproxen bij 12 % van de patiënten (versus 7 % met placebo) een aanhoudend pijnvrij effect (NNT = 19 ; 95 %-BI 13 tot 34) en bij 30 % van de patiënten (versus 18 % met placebo) was er een aanhoudend effect van pijnverlichting (NNT = 8,3 ; 95 %BI 6,4 tot 12). Het risico om minstens één ongewenst effect te vertonen, was hoger met naproxen (15 % versus 12 % met placebo) ; NNH= 28 ; 95 %-BI 15 tot 130). Er waren onvoldoende gegevens om de ernstige ongewenste effecten te onderzoeken.

De associaties van een NSAID met een anti-emeticum of met andere behandelingen werden niet specifiek onderzocht, hoewel men een synergisch en/of additief effect zou kunnen verwachten, 3 zoals aangetoond werd met anti-emetica voor acetylsalicylzuur . Een Cochrane Review onderzocht de associatie van sumatriptan met naproxen ten opzichte van placebo of van 4, a monotherapie met één van beide middelen bij de behandeling van een migraineaanval . De associatie was statistisch significant beter dan placebo en dan elke behandeling afzonderlijk, hoewel er geen belangrijke meerwaarde was van de associatie ten opzichte van sumatriptan alleen. Een grotere verlichting van de symptomen werd gerapporteerd wanneer de geneesmiddelen snel na het begin van de migraineaanval toegediend werden. De ongewenste effecten waren minder frequent met naproxen en placebo dan met sumatriptan en de associatie. a.

Systematische review met meta-analyse van RCT’s. Twaalf studies werden geïncludeerd (3.663 deelnemers kregen combinatietherapie, 3.682 kregen placebo, 964 kregen sumatriptan alleen en 982 kregen naproxen alleen). De primaire eindpunten waren « pijnvrij » en « pijnverlichting » 2 uur na inname. Vergeleken met placebo was met de associatie de pijn volledig verdwenen bij 28 % van de patiënten die bij de aanvang een matige tot ernstige aanval hadden doorgemaakt (4 studies, NNT= 4,9 ; 95 %-BI 4,3 tot 5,7) en bij 50 % van de patiënten die bij de aanvang een lichte aanval hadden doorgemaakt (8 studies, NNT= 3,1 ; 95 %-BI 2,9 tot 3,5). Voor placebo bedroegen deze criteria respectievelijk 7,7 % en 18 %. Twee uur na inname van de associatie was er een vermindering van de pijnintensiteit bij 58 % van de patiënten versus bij 27 % met placebo (4 studies, NNT= 3,2 ; 95 %-BI 2,9 tot 3,6). Met sumatriptan alleen was bij 23 % van de patiënten de pijn volledig verdwenen versus bij 32 % van de patiënten die de associatie kregen (3 studies, NNT= 10 ; 95 %-BI 7,4 tot 18, matige tot ernstige pijn bij de aanvang). Met naproxen alleen was bij 16 % van de patiënten de pijn volledig verdwenen versus bij 32 % van de patiënten die de associatie kregen (3 studies, NNT= 6,1 ; 95 %-BI 5,0 tot 7,9, matige tot ernstige pijn bij de aanvang). Ongewenste effecten maakten deel uit van de secundaire eindpunten. Vergeleken met placebo was het risico dat minstens één ongewenst effect optrad hoger met de

9

associatie (RR= 2,0 ; 95 %-BI 1,6 tot 2,4 ; NNH= 9,7 ; 95 %-BI 7,7 tot 13, voor pijn die bij de aanvang matig tot ernstig was). Vergeleken met naproxen alleen, was het risico van ongewenste effecten ook hoger met de associatie (RR= 1,8 ; 95 %-BI 1,5 tot 2,1 ; NNH= 8,9 ; 95 %-BI 6,8 tot 13). Vergeleken met sumatriptan was het risico van ongewenste effecten daarentegen niet verschillend van dat met de associatie (RR= 1,0 ; 95 %-BI 0,9-1,2).

In de Transparantiefiche vormt paracetamol, samen met acetylsalicylzuur, de eerste stap in de aanpak van een migraineaanval. Een update van de Cochrane Review over paracetamol bij de behandeling van een migraineaanval vond slechts één bijkomende studie en wijzigt de vroegere conclusies niet 5 . Paracetamol in een dosis van 1 gram is werkzamer dan placebo bij de behandeling van een migraineaanval. Op basis van indirecte vergelijkingen stellen de auteurs dat paracetamol iets minder doeltreffend is dan sommige NSAID’s en acetylsalicylzuur. Gezien paracetamol goed verdragen wordt, kan dit geneesmiddel toch nuttig zijn bij de behandeling van een migraineaanval wanneer NSAID’s of acetylsalicylzuur gecontra -indiceerd zijn of niet verdragen worden. Een update van de Cochrane Review over de werkzaamheid van ibuprofen bij de behandeling van een migraineaanval werd gepubliceerd6. Er werden geen nieuwe studies geïncludeerd. De conclusies zijn ongewijzigd : ibuprofen is werkzaam bij de behandeling van een migraineaanval en geeft bij meer dan de helft van de patiënten symptoomverlichting twee uur na de aanval, maar de pijn is slechts bij een minderheid volledig verdwenen (20% met 200mg en 27% met 400mg). Een update van de Cochrane Review over de werkzaamheid van acetylsalicylzuur in een dosis van 1.000 mg bij de migraineaanval werd gepubliceerd7. Er werden geen nieuwe studies geïncludeerd. De conclusie is ongewijzigd : acetylsalicylzuur in een dosis van 1.000mg is werkzaam bij de behandeling van een migraineaanval. Op 28 juni 2013 heeft het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) nieuwe beperkingen 8 gepubliceerd bij het gebruik van geneesmiddelen die ergotderivaten bevatten . Ze vermelden een verhoogd risico van fibrose en ergotisme bij gebruik van deze derivaten. Ze raden aan om deze moleculen niet meer te gebruiken voor de preventie van een migraineaanval omwille van een ongunstige risico-batenverhouding in deze indicatie. Drie specialiteiten op basis van dihydroergotamine werden uit de markt genomen in de loop van het jaar 20139,10. De eerste twee specialiteiten zijn orale vormen (Dihydergot® en Dystonal®) en de 3de specialiteit is een inspuitbare vorm (Dihydergot® ampullen i.m. – s.c.). Enkel dihydroergotamine nasaal blijft op de Belgische markt beschikbaar (Diergo®). Het is ook de enige specialiteit die onderzocht werd in klinische studies bij de behandeling van een migraineaanval met een iets beter effect dan placebo maar ook meer ongewenste effecten. Er blijft nog één specialiteit op basis van ergotamine beschikbaar, maar in vaste associatie met coffeïne (Cafergot®).

Niet-medicamenteuze profylaxe De werkzaamheid van supraorbitale transcutane neurostimulatie bij de preventie van migraine werd onderzocht in een kleine gecontroleerde en gerandomiseerde klinische studie in 5 Belgische hoofdpijnklinieken11,a. Er was geen significant verschil tussen de groep behandeld met echte stimulatie ten opzichte van de groep behandeld met placebo stimulatie wat betreft het eerste primaire eindpunt (verschil in het gemiddeld aantal dagen met migraine). Voor het tweede primaire eindpunt (aantal responders) was er wel een significant verschil in het voordeel van de echte stimulatie. De methodologische beperkingen van deze studie laten geen definitieve conclusie toe. 10

a.

Dubbelblinde RCT bij 67 patiënten gerekruteerd uit 5 Belgische hoofdpijnklinieken. Een kritische 12 analyse van deze studie verscheen in Minerva . De primaire eindpunten waren enerzijds het verschil in gemiddeld aantal dagen met migraine en anderzijds het aantal responders (meer dan 50 % reductie van de aanvalsfrequentie tussen de aanvang en het einde van de studie (3 maanden)). Er was geen significant verschil tussen de groep behandeld met echte stimulatie (ES) en de groep behandeld met placebo stimulatie (VS) wat betreft het eerste primaire eindpunt (verschil van 1,74 dagen voor het gemiddeld aantal dagen met migraine (p=0,054) tussen de twee groepen). Voor het tweede primaire eindpunt was er wel een significant verschil in het voordeel van echte stimulatie (aantal responders : 38,2 % in de ES-groep en 12,1 % in de VS11 groep, p=0,023) .

Medicamenteuze profylaxe In de Transparantiefiche is topiramaat, naast de β-blokkers, één van de andere beschikbare opties in de preventie van een migraineaanval. Een Cochrane Review onderzocht de werkzaamheid van topiramaat bij de preventie van een migraineaanval bij volwassenen13, a. Topiramaat, in een dosis van 100 mg/dag, vermindert de frequentie van migraineaanvallen maar lijkt niet doeltreffender dan andere behandelingen ter preventie van migraine (amitriptyline, flunarizine, propranolol). De dosis van 200 mg lijkt niet doeltreffender en verhoogt het risico van ongewenste effecten. In twee studies (120 deelnemers) lijkt topiramaat een statistisch significante maar geringe meerwaarde te hebben ten opzichte van valproïnezuur (migraineprofylaxe wordt niet vermeld in de SKP van de specialiteiten op basis van valproïnezuur in België). De ongewenste effecten zijn over het algemeen mild en goedaardig. Paresthesieën zijn de meest frequente ongewenste effecten. a.

Systematische review van 17 RCT’s met meta-analyse. De eindpunten waren « aanvalsfrequentie van migraine », « aantal responders » (> 50 % reductie van de aanvalsfrequentie), « levenskwaliteit » en « ongewenste effecten ». Ten opzichte van placebo waren er met topiramaat gemiddeld 1,2 aanvallen minder per 28 dagen (gewogen gemiddeld verschil : -1,2 ; 95 %-BI -1,59 tot -0,80, analyse van 9 RCT’s met 1.737 patiënten). Met topiramaat waren er tweemaal meer responders dan met placebo (RR = 2,02 ; 95 %-BI 1,57 tot 2,60 ; NNT = 4 ; 95 %-BI 3 tot 6, analyse van 9 RCT’s met 1.190 patiënten). De analyse voor de verschillende doses afzonderlijk (50, 100 en 200 mg) toonde dat er enkel met de doses van 100 en 200 mg een statistisch significante vermindering was van de aanvalsfrequentie, met een vergelijkbaar gewogen gemiddeld verschil (-1,15 met 95%-BI -1,58 tot 0,71 voor de dosis van 100 mg (6 studies, 1.620 patiënten) en -0,94 ; 95 %-BI -1,53 tot -0,36 voor de dosis van 200 mg (5 studies, 804 patiënten)). Volgens een meta-analyse van 3 direct vergelijkende studies was er geen verschil in werkzaamheid tussen de doses van 100 en 200 mg. Er was ook geen verschil in het aantal responders met amitriptyline (OR= 0,68 ; 95 %-BI 0,44 tot 1,05, 1 studie, 330 patiënten), flunarizine (OR= 0,83 ; 95 %-BI 0,34 tot 2,03, 1 studie, 83 patiënten), propranolol (OR= -1,32 ; 95 %-BI 0,82 tot 2,13, 2 studies, 342 patiënten), relaxatie (OR = 0,88 ; 95 %-BI 0,27 tot 2,81, 1 studie, 61 patiënten). Er was een gering voordeel van topiramaat ten opzichte van valproaat voor de aanvalsfrequentie (gemiddeld verschil -0,90 ; 95 %-BI 1,58 tot -0,22; 2 studies, 120 patiënten) en een beter effect van relaxatie ten opzichte van topiramaat op de levenskwaliteit met betrekking tot migraine (gemiddeld verschil -1,50 ; 95 %-BI -2,45 tot 0,55). Ongewenste effecten werden in minstens 3 studies gerapporteerd en waren eerder licht en goedaardig (anorexie, vermoeidheid, geheugenstoornissen, nausea, paresthesieën, smaakstoornissen en gewichtsverlies). Ten opzichte van placebo traden alle ongewenste effecten frequenter op met de dosis van 100 mg (behalve nausea) met NNH’s tussen 3 (paresthesieën) en 25 (vermoeidheid en geheugenstoornissen). Met de dosis van 200 mg waren de risicoverschillen nog groter : NNH’s tussen 2 (paresthesieën) en 17 (nausea).

Een Cochrane Review onderzocht de werkzaamheid van gabapentine en de prodrug gabapentine enacarbil ten opzichte van placebo bij de preventie van een migraineaanval bij 11

14, a

volwassenen . Deze anti-epileptica lijken niet werkzamer dan placebo, en hun ongewenste effecten zijn frequent (vooral vertigo en slaperigheid). Migraineprofylaxis wordt niet vermeld in de SKP van de specialiteiten op basis van gabapentine in België. a.

Systematische review van zes RCT’s (vijf met pregabaline en één met de prodrug gabapentine enacarbil), met meta-analyse. De eindpunten waren « aanvalsfrequentie », « aantal responders » (> 50 % reductie van de aanvalsfrequentie), « levenskwaliteit » en « ongewenste effecten ». Er was geen significant effect op de reductie van de aanvalsfrequentie met gabapentine (4 studies, 351 patiënten, 900-1.800 mg/d). Voor het criterium « aantal responders » toont de gecombineerde analyse van twee studies geen significant effect van gabapentine (235 patiënten, 1.800 tot 2.400 mg/d). De studie (523 patiënten) waarbij de prodrug gabapentine enacarbil vergeleken werd met de getitreerde dosis tussen 1.200 en 3.000 mg, toonde evenmin een verschil ten opzichte van placebo wat betreft het aantal responders. Er was meer slaperigheid (risicoverschil van 0,11 ; 95 %-BI 0,03 tot 0,18 ; analyse bij 293 patiënten) en vertigo (risicoverschil van 0,15 ; 95 %-BI 0,08 tot 0,22 ; analyse bij 382 patiënten) met gabapentine ten opzichte van placebo.

De FDA publiceerde een bericht over de veiligheid van natriumvalproaat en zijn derivaten (valproïnezuur en natrium divalproex)15. Natriumvalproaat en zijn derivaten worden gecontraindiceerd voor de migraineprofylaxe bij de zwangere vrouw. Een recente studie toonde een IQvermindering bij kinderen waarvan de moeder deze geneesmiddelen innam tijdens de zwangerschap, in vergelijking met kinderen waarvan de moeder andere anti-epileptica innam (NEAD Study). Valproaat voor migraine bij zwangere vrouwen verandert naar categorie « X » (de risico-batenverhouding bij de zwangere vrouw is duidelijk ongunstig).

Profylaxe bij kinderen en de adolescenten In een studie was de combinatie van amitriptyline en cognitieve gedragstherapie doeltreffender dan de combinatie van amitriptyline en gewone educatiesessies over migraine : het aantal dagen a, 16 met hoofdpijn was significant verminderd . a.

135 jongeren tussen 10 en 17 jaar werden in deze studie geïncludeerd. Na 20 weken was in de groep die cognitieve gedragstherapie kreeg, het aantal dagen met hoofdpijn verminderd met 11,5 dagen, en in de groep die migraine-educatie kreeg met 6,8 dagen. Het verschil van 4,7 dagen is significant (95%-BI 1,7 tot 7,7 ;p=0,002)

16

.

Referenties : 1. 2. 3. 4. 5.

Derry S, Rabbie R, Moore RA. Diclofenac with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD008783. DOI: 10.1002/14651858.CD008783.pub3. Law S, Derry S, Moore RA. Naproxen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD009455. DOI: 10.1002/14651858.CD009455.pub2. Chessman AW. ACP Journal Club. Review: Approved and some off-label preventive drugs reduce migraine frequency in episodic migraine. Ann Intern Med 2013;159:Jc11. DOI: 10.7326/00034819-159-8-201310150-02011. Law S, Derry S, Moore RA. Sumatriptan plus naproxen for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD008541. DOI: 10.1002/14651858.CD008541.pub2. Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD008040. DOI: 10.1002/14651858.CD008040.pub3.

12

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

13. 14. 15. 16.

Rabbie R, Derry S, Moore RA. Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD008039. DOI: 10.1002/14651858.CD008039.pub3. Kirthi V, Derry S, Moore RA. Aspirin with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD008041. DOI: 10.1002/14651858.CD008041.pub3. EMA. New restrictions on use of medicines containing ergot derivatives. European Medicines Agency 2013, June 28. BCFI. Recente informatie december 2013: ceftarolinefosamil, decitabine, lixisenatide, dihydroergotamine oraal, ketoconazol oraal, ritodrine oraal. Folia Pharmacotherapeutica 2014;41:5-6. BCFI. Recente informatie april 2013. Folia Pharmacotherapeutica 2013;40:43. Schoenen J, Vandersmissen B, Jeangette S, et al. Migraine prevention with a supraorbital transcutaneous stimulator: a randomized controlled trial. Neurology 2013;80:697-704, Feb 19. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182825055. Henrard G. Perifere neurostimulatie voor de preventie van migraine? Minerva 2014;13:10-1. Comment on: Schoenen J, Vandersmissen B, Jeangette S, et al. Migraine prevention with a supraorbital transcutaneous stimulator: a randomized controlled trial. Neurology 2013;80;697704. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, et al. Topiramate for the prophylaxis of episodic migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD010610. DOI: 10.1002/14651858.cd010610. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, et al. Gabapentin or pregabalin for the prophylaxis of episodic migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD010609. DOI: 10.1002/14651858.cd010609. FDA. Valproate Anti-seizure Products Contraindicated for Migraine Prevention in Pregnant Women due to Decreased IQ Scores in Exposed Children. FDA Drug Safety Communication 2013, 05-06. Joffe A. Cognitive Behavioral Therapy Plus Amitriptyline for Pediatric Chronic Migraine. Journal Watch 2014, January 14. Comment on: Powers SW, Kashikar-Zuck SM, Allen JR, et al. Cognitive behavioral therapy plus amitriptyline for chronic migraine in children and adolescents: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310:2622-30. DOI: 10.1001/jama.2013.282533; Connelly M. Cognitive Behavioral Therapy for Treatment of Pediatric Chronic Migraine. JAMA. 2013;310(24):2617-2618. doi:10.1001/jama.2013.282534.

Obesitas Publicatiedatum tot 1 maart 2014

Nieuwe evidentie over epidemiologie De vraag of de BMI een onafhankelijke risicofactor is van cardiovasculair lijden, dan wel of metabole afwijkingen (middelomtrek, verhoogde triglyceriden, lage HDL, hypertensie, diabetes, verhoogde nuchtere glucosewaarde) hierbij een rol spelen als mediërende factor, werd onderzocht in een meta-analyse van observationele studies. Uit de resultaten bleek dat personen met obesitas zonder metabole afwijkingen een verhoogd risico van cardiovasculair lijden en mortaliteit hadden (RR=1,24, 95%-BI 1,02 tot 1,55). Anderzijds was het risico van cardiovasculair lijden en mortaliteit niet verhoogd bij personen met overgewicht (BMI 25-30) maar zonder metabole afwijkingen1, 2. Een beperking van de meta-analyse is dat de meeste geïncludeerde studies geen informatie gaven over leefstijl en gewichtsevolutie, zich beperkten 3 tot de eindpunten mortaliteit en cardiovasculaire events, en geen ouderen onderzochten . 13

Nieuwe evidentie over niet-medicamenteuze therapie Dieet en leefstijlinterventies In een gerandomiseerde studie bij 144 volwassenen met overgewicht of obesitas bereikten– in tegenstelling tot de verwachting – meer deelnemers een klinisch relevant gewichtsverlies van minstens 10% na één jaar Weight Watchers (37%) dan na de combinatie Weight Watchers en een gedragsinterventie, bestaande uit groepsbijeenkomsten, een caloriearm dieet en fysieke activiteit (15%). Een mogelijke verklaring is dat het aanbieden van twee programma’s verwarring kan veroorzaken4. In studies worden psychiatrische patiënten meestal uitgesloten. Een gerandomiseerde studie onderzocht een gedragsinterventie die specifiek voor deze populatie (ambulante patiënten met o.a. schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie) ontworpen werd. Na 18 maanden werd een extra gewichtsverlies van ca. 3 kg bekomen met de interventie in vergelijking met een controlegroep die gezondheidsvoorlichting kreeg over andere thema’s dan voeding5. Preventie In een gerandomiseerde studie bij kinderen tussen 5 en 12 jaar met een normaal gewicht, leidt het vervangen van suikerhoudende dranken door niet-calorierijke en suikervrije dranken op school na 18 maanden tot statistisch significant minder gewichtstoename (6,35 kg vs. 7,37 kg in 6 de controlegroep) . In de update van 2012 werd reeds vermeld dat een preventieve leefstijlinterventie effect heeft op de leefstijl van jonge kinderen, maar een effect op de BMI kon nog niet aangetoond worden. Dit wordt bevestigd in nieuw gerandomiseerd onderzoek: interventies in de vroege kindertijd die gericht zijn op de ouders lijken de leefstijl op korte termijn te beïnvloeden zonder bewezen effect op BMI. Studies met een opvolging op langere termijn zijn nodiga, 7. a.

In een RCT werden 241 kinderen wiens ouders dieetadvies kregen in de eerste 15 levensmaanden vergeleken met 239 kinderen die gewone zorg kregen. Kinderen in de interventiegroep snoepten minder en keken minder tv aan het einde van de interventie dan kinderen in de controlegroep. Er werden geen verschillen gevonden in BMI op de leeftijd van 20 maanden. Een andere RCT gericht 7 op de moeders van jonge kinderen deed gelijkaardige vaststellingen .

Nieuwe evidentie over medicamenteuze therapie Volgens een systematische review leveren alle geneesmiddelen die onderzocht zijn voor de behandeling van obesitas (steeds in combinatie met aanpassingen in leefstijl) na één jaar significant meer gewichtsverlies op dan placeboa. Het extra gewichtsverlies in vergelijking met placebo varieert van ca. 3% met orlistat en lorcaserine tot 9% met een hoge dosis fentermine8 topiramaat in vertraagde vrijstelling . Lorcaserine en fentermine-topiramaat zijn niet beschikbaar in België. De aanvraag om lorcaserine in Europa op de markt te brengen is teruggetrokken door de firma vanwege een negatieve kosten-batenverhouding9, 10. Het aantal patiënten met klinisch relevant gewichtsverlies (minstens 5% van het oorspronkelijk lichaamsgewicht) varieert van 35% tot 73% met orlistat, van 37% tot 47% met lorcaserine, en van 67% tot 70% met de combinatie fentermine-topiramaat. Alle producten resulteren in een daling van de metabole risicofactoren; de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet gedaald. Langetermijnstudies naar gewichtsevolutie en veiligheid zijn nodig.

14

a.

De systematische review includeerde 15 placebogecontroleerde studies (n=9.561) met orlistat die het gewichtsverlies na één jaar rapporteerden. Het gemiddeld gewichtsverlies bedroeg 3,4 kg (3,1%) met orlistat 120 mg versus placebo en 2,5 kg met orlistat 60 mg. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 35 à 73% van de patiënten die orlistat namen (versus 21 à 45% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door 14 à 41% van de patiënten (versus 4 à 21% met placebo). Een meta-analyse van drie studies (n=6.638) met lorcaserine rapporteerde het gewichtsverlies na één jaar, dat gemiddeld 3,2 kg (3,2%) hoger lag met lorcaserine (2x10 mg/d) dan met placebo. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 37 à 47% van de patiënten die lorcaserine namen (vs. 16 à 25% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door 16 à 23% van de patiënten (vs. 4 à 10% met placebo). Voor de combinatie fentermine-topiramaat was er informatie over het gewichtsverlies na één jaar in 2 studies (n=3.754). In de eerste studie werd met de hoogste dosis (15/92 mg) gemiddeld 10,9% gewichtsverlies bereikt versus 1,6% met placebo. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 67% (vs 17% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door 47% (vs. 7% met placebo). In de tweede studie bedroeg het gemiddeld gewichtsverlies 8,1 kg (7,8%) met de aanbevolen dosis (7,5/46 mg) en 10,2 kg (9,8%) met de hoogste dosis versus 1,4 kg (1,2%) met placebo. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 62% met de aanbevolen dosis en 70% met de hoge dosis (vs. 21% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door respectievelijk 37% en 48% (vs. 7% met placebo).

Chromiumpicolinaat is niet geregistreerd als geneesmiddel maar wordt wel verkocht in Europa als vermageringsmiddel. Een Cochrane Review vond een extra gewichtsdaling van 1,1 kg (95% BI 0,4 tot 1,7) in vergelijking met placebo (6 RCT’s, n=392, duur 12 tot 16 weken). De klinische 11 relevantie van het effect is twijfelachtig en de studies waren van lage kwaliteit .

Nieuwe evidentie over bariatrische chirurgie In de Journal of the American Medical Association werden de resultaten van een prospectieve cohortstudie gepubliceerd. De studie volgde 2.458 volwassenen met obesitas (BMI mediaan 45,9) op tot drie jaar na een bariatrische ingreep en stelde een aanzienlijk gewichtsverlies vast: na een Roux en Y bypass (n=1.691) was er sprake van mediaan 31,5% gewichtsverlies (95%- BI 24,6 tot 38,4), na een maagband (n=588) bedroeg dit mediaan 15,9% (95%- BI 7,9% tot 23,0%)12. Deze winst moet wel bekeken worden in de totale context van ongewenste effecten en de noodzaak van nieuwe chirurgische ingrepen 13. Het aantal overlijdens bedroeg 0,9% na een Roux en Y bypass en 0,8% na een maagband; resp. 0,3% en 17,5% van de patiënten 12 moesten opnieuw een bariatrische ingreep ondergaan . Informatie over de incidentie van andere ongewenste effecten zoals nutritionele deficiëntie, ‘internal hernia’ en ‘marginal ulcers’ was niet aanwezig13. Een systematische review van gerandomiseerde studies vond meer gewichtsverlies en remissie van diabetes na bariatrische chirurgie (in monotherapie of in combinatie met een andere behandeling) dan na een niet-chirurgische behandeling (dieet, fysieke inspanning, leefstijlinterventie, medicatie) voor obesitasa, 14. Er waren geen overlijdens na chirurgie maar 8% van de personen moest een nieuwe ingreep ondergaan. De maximale opvolgingsduur in de 15 studies bedroeg twee jaar, wat kort is om de gevolgen van chirurgie op termijn in te schatten . a.

De meta-analyse includeerde 11 RCT’s (n=796) bij patiënten met obesitas (gem. BMI variërend van 30 tot 52) met een opvolgingsduur van ten minste 6 maanden (vijf enkel bij patiënten met type 2- diabetes). In vier studies kregen de personen die bariatrische chirurgie ondergingen dezelfde niet-chirurgische behandeling als de personen zonder chirurgie. Personen met bariatrische chirurgie verloren meer gewicht dan personen die een andere behandeling kregen (gemiddeld verschil -25,9 kg; 95%- BI -30,9 tot -21,0). Het aantal personen

15

met remissie van type 2- diabetes lag ook hoger in de eerste groep (RR=22,1; 95%- BI 3,2 tot 154,3). Er traden geen overlijdens of cardiovasculaire events op na chirurgie. Het meest voorkomend ongewenst effect na chirurgie was ijzerdeficiëntie met anemie (15% van de personen die een andere bariatrische ingreep dan een maagband kregen) en nieuwe chirurgie (8%).

Nieuwe evidentie over ongewenste effecten Er was onrust ontstaan over een mogelijk verband tussen orlistat en ernstig leverlijden, maar in een vorige update van de Transparantiefiche werd reeds gemeld dat een review van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) geen oorzakelijk verband kon aantonen. Dit werd bevestigd in een nieuwe case series studie in de U.K. bij ongeveer 95.000 gebruikers van orlistat16, 17. De incidentie van acuut leverlijden in de eerste 90 dagen gebruik lag niet hoger dan in de 90 dagen voorafgaand aan het gebruik (rate ratio van 1,02; 95%- BI 0,67 tot 1,56). Orlistat ging volgens een grote cohortstudie in de U.K. (n=194.000) op korte termijn niet gepaard met een verhoogd risico van colorectale kanker zoals gesuggereerd is in eerder onderzoek18. Het retrospectieve design en de opvolgingsduur van slechts drie jaar maken dat dergelijk risico op basis van deze gegevens niet volledig kan uitgesloten worden19.

Referenties 1. 2.

3. 4. 5. 6.

7.

8. 9. 10. 11. 12.

Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions?: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159:758-69. DOI: 10.7326/0003-4819-159-11-201312030-00008. Moloo J. Is Metabolically Healthy Overweight or Obesity a Myth? NEJM Journal Watch 2014, January 9. Comment on: Kramer CK et al. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? A systematic review and meta-analysis of the effect of body mass index and metabolic status phenotypes on all-cause mortality and cardiovascular events. Ann Intern Med2013 Dec 3; 159:758. (http://annals.org/article.aspx?articleid=1784291) Hill JO, Wyatt HR. The myth of healthy obesity. Ann Intern Med 2013;159:789-90. DOI: 10.7326/0003-4819-159-11-201312030-00016. Kahan S, Osborn R. ACP Journal Club. Weight loss was greater with Weight Watchers than with a behavioral program plus Weight Watchers. Ann Intern Med 2013;159:Jc5. DOI: 10.7326/00034819-159-10-201311190-02005. Daumit GL, Dickerson FB, Wang NY, et al. A behavioral weight-loss intervention in persons with serious mental illness. N Engl J Med 2013;368:1594-602. DOI: 10.1056/NEJMoa1214530. Johnson RK. Children gain less weight and accumulate less fat when sugar-free, non-caloric beverages are substituted for sugar-sweetened beverages. Evid Based Med 2013;18:185-6, Oct. Comment on: de Ruyter JC, Olthof MR, Seidell JC, et al. A trial of sugar-free or sugar-sweetened beverages and body weight in children. N Engl J Med 2012;367:1397–406., DOI: 10.1136/eb2012-101137. Bell LM. A Parent-Focused Intervention to Reduce Childhood Obesity NEJM Journal Watch 2013, April 3. Comment on: Campbell KJ et al. A parent-focused intervention to reduce infant obesity risk behaviors: A randomized trial. Pediatrics 2013 Apr; 131:652. (http://dx.doi.org/10.1542/peds.2012-2576), DOI: 10.1542/peds.2012-2576. Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA 2014;311:74-86. DOI: 10.1001/jama.2013.281361. EMA. Withdrawal of the marketing authorisation application for Belviq (lorcaserin). European Medicines Agency 2013, 30 May. Prescrire R. Lorcasérine. Obésité : prise de risque inacceptable. La Revue Prescrire 2014. Tian H, Guo X, Wang X, et al. Chromium picolinate supplementation for overweight or obese adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;11:CD010063, Nov 29. DOI: 10.1002/14651858.CD010063.pub2. Courcoulas AP, Christian NJ, Belle SH, et al. Weight change and health outcomes at 3 years after bariatric surgery among individuals with severe obesity. JAMA 2013;310:2416-25. DOI: 10.1001/jama.2013.280928.

16

13. 14. 15.

16. 17. 18. 19.

Ikramuddin S, Livingston EH. New insights on bariatric surgery outcomes. JAMA 2013;310:24012. DOI: 10.1001/jama.2013.280927. Gloy VL, Briel M, Bhatt DL, et al. Bariatric surgery versus non-surgical treatment for obesity: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2013;347:f5934. DOI: 10.1136/bmj.f5934. Mueller PS. Bariatric Surgery Is Superior to Medical Management for Weight Loss. NEJM Journal Watch 2013, November 21. Comment on: Gloy VL et al. Bariatric surgery versus non-surgical treatment for obesity: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2013 Oct 22; 347:f5934. (http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f5934), DOI: 10.1136/bmj.f5934. Douglas IJ, Langham J, Bhaskaran K, et al. Orlistat and the risk of acute liver injury: self controlled case series study in UK Clinical Practice Research Datalink. BMJ 2013;346:f1936. DOI: 10.1136/bmj.f1936. Wilding J. Orlistat: should we worry about liver inflammation? BMJ 2013;346:f2777. DOI: 10.1136/bmj.f2777. Hong JL, Meier CR, Sandler RS, et al. Risk of colorectal cancer after initiation of orlistat: matched cohort study. BMJ 2013;347:f5039. DOI: 10.1136/bmj.f5039. Mueller PS. Orlistat Is Not Associated with Excess Colorectal Cancer Risk in the Short Term NEJM Journal Watch 2013, September 26. Comment on: Hong JL, Meier CR, Sandler RS, et al. Risk of colorectal cancer after initiation of orlistat: matched cohort study. BMJ (Clinical research ed) 2013;347:f5039, DOI: 10.1136/bmj.f5039.

Osteoporose Publicatiedatum tot 1 maart 2014

Medicamenteuze behandeling Een meta-analyse in de Lancet over het effect van vitamine D supplementen bij gezonde volwassenen (overwegend vrouwen) van middelbare leeftijd, kon enkel een beperkte toename van de BMD in de femurhals aantonen (winst van 0,8%, 95% BI 0,2 tot 1,4). De gevonden winst was niet gerelateerd aan het al dan niet combineren van vitamine D met calcium, aan de 1, 2 duur van de behandeling of de leeftijd . De studie werd niet uitgevoerd in een risicopopulatie en er waren geen gegevens over fracturen. Conclusies trekken over het nut van vitamine D supplementen bij personen met een hoog fractuurrisico is op basis van dit onderzoek niet mogelijk. In de Transparantiefiche werd vermeld dat de combinatie calcium + vitamine D een licht beschermend effect heeft op fracturen bij patiënten met osteoporose. Een opvolgingsonderzoek van de Women’s Health Initiative studie onderzocht het effect van de combinatie calcium + vitamine D bij postmenopauzale vrouwen tot vijf jaar na het stopzetten van de behandeling. De a, 3, 4 resultaten waren teleurstellend . De boodschap van de Transparantiefiche verandert hierdoor niet: dagelijkse inname van calcium (1 à 1,2 g p.d.) in associatie met vitamine D (800 I.E. p.d.) blijft aanbevolen bij personen met een hoog risico van tekort en bij patiënten die medicamenteus behandeld worden voor osteoporose. Osteoporosemedicatie moet steeds gecombineerd worden met calcium en vitamine D . a. Een post-interventiestudie bij 30.000 vrouwen die deelgenomen hadden aan de zeven jaar durende Women’s Health Initiative RCT, onderzocht het effect van de combinatie calcium (1g) +vitamine D (400 IU) tot vijf jaar na het stopzetten van de behandeling. Voor geen enkel

17

eindpunt (incidentie van heupfracturen, colorectale kanker, invasieve borstkanker, cardiovasculaire aandoeningen of totale mortaliteit) werd er winst gevonden met de combinatietherapie in vergelijking met placebo. Een post-hoc analyse over de totale studieperiode (RCT + postinterventiestudie) vond wel een lagere incidentie van vertebrale fracturen en in situ borstkanker.

Een systematische review over denosumab kon enkel de reeds eerder besproken ‘Freedom’ a, 5 studie includeren voor het eindpunt ‘fracturen’ . Vier studies rapporteerden enkel het eindpunt BMD en hieruit bleek een statistisch significant voordeel van denosumab in vergelijking met alendroninezuur. Anderzijds was er ook een verhoogd risico van urinaire infecties, ernstige infecties en eczeem met denosumab versus placebo of alendroninezuur. Omwille van potentieel ernstige ongewenste effecten blijft voorzichtigheid geboden bij het gebruik van denosumab. Uit postmarketing gegevens is gebleken dat denosumab ernstige en soms fatale hypocalcemie kan veroorzaken. Regelmatige controle van de calcemie tijdens de behandeling is aan te raden, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico (zoals patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en dialysepatiënten)6. In de SKP worden bij patiënten op denosumab calcium- en vitamine D-supplementen aanbevolen. a.

Freedom studie: open-label RCT, includeerde 833 postmenopauzale vrouwen met een lage botdensiteit die reeds eerder therapie met bisfosfonaten gekregen hadden. Denosumab in een toedieningsschema van 60 mg subcutaan om de zes maanden werd vergeleken met ibandroninezuur (een oraal bisfosfonaat) in een maandelijkse dosis van 150 mg. Alle vrouwen namen dagelijks tenminste 500 mg calcium en 800 IU vitamine D. Er werden geen harde eindpunten gerapporteerd. De botdensiteit van de heup (primair eindpunt) nam na 12 maanden met 2,3% toe bij toediening van denosumab versus met 1,1% bij toediening van ibandroninezuur (verschil van 1,1%; 95%-BI 0,8 tot 1,5, p<0,001). Voor de botdensiteit van de femurhals bedroeg de toename resp. 1,7% en 0,7% (verschil van 1%, p<0,001); voor de botdensiteit van de wervelkolom resp. 4,1% en 2,0% (verschil van 2,1%, p<0,001). Er waren geen gegevens over fracturen. De incidentie van ernstige ongewenste effecten (o.a. infecties, maligniteiten, hartstoornissen) bedroeg 9,5% met denosumab versus 5,4% met ibandroninezuur (p=0,046).

Een open label RCT bij post-menopauzale vrouwen die hun inname van een bisfosfonaat stopgezet hadden of slechte therapietrouw vertoonden, vond een statistisch significant grotere toename in de botdensiteit van de heup (primair eindpunt) na een jaar behandeling met denosumab (+2,3%) dan met ibandroninezuur (+1,1%)7, 8. De klinische relevantie van het verschil kan in vraag gesteld worden en het is niet bekend wat dit betekent in termen van fractuurrisico. De studie toont alleen aan dat het overschakelen op denosumab na een behandeling met bisfosfonaten resulteert in een hogere botdensiteit, gezien alle vrouwen voordien een therapie met bisfosfonaten gekregen hadden. Deze bevinding ligt in de lijn van de verwachtingen, gezien met bisfosfonaten na verloop van tijd een plafond bereikt wordt in de botdensiteit 7. Teraparatide heeft beperkte indicaties omwille van mogelijke ernstige ongewenste effecten. Een gerandomiseerde studie vergeleek de combinatie van teraparatide met denosumab met monotherapie van teraparatide of denosumab9. De combinatie gaf na een jaar statistisch significant meer toename in het primaire eindpunt ‘BMD van de wervelkolom’, met name 9,1% met de combinatie versus 6,2% met teriparatide en met 5,5% met denosumab. Er was ook meer winst met de combinatietherapie voor de BMD van de femurhals en de heup. Het is niet bekend wat dit betekent in termen van fractuurrisico. Ook over de werkzaamheid en de veiligheid van de combinatie op langere termijn is nog niets geweten10, 11.

18

De werkzaamheid en veiligheid van subcutaan romozumab, een humaan monoklonaal antilichaam dat niet geregistreerd is in België, werd vergeleken met oraal alendronaat of subcutaan teriparatide in een fase 2 placebogecontroleerde RCT bij 419 postmenopauzale vrouwen met een lage BMD12. In de groep die romozumab kreeg, was de BMD na een jaar sterker toegenomen dan in de andere groepen. Onderzoek over het effect op het fractuurrisico en langetermijnveiligheid is nodig om de plaats van dit product bij de behandeling van osteoporose te bepalen.

Ongewenste effecten In vorige updates van de Transparantiefiche werd gewezen op een mogelijk risico van cardiovasculaire aandoeningen bij gebruik van een hoge dosis calcium (1g of meer). Een prospectieve cohortstudie bij personen van middelbare leeftijd en met een opvolgingsduur van gemiddeld twaalf jaar vond een verhoogd risico van cardiovasculaire mortaliteit bij mannen maar niet bij vrouwena, 13, 14. a.

Een prospectieve cohortstudie volgende 388.229 Amerikanen (leeftijd tussen 50 en 71 jaar) op gedurende gemiddeld twaalf jaar. Bij de mannen ging de inname van calciumsupplementen (1g of meer versus geen calcium) gepaard met een verhoogd risico van cardiovasculair overlijden in het algemeen (RR=1,20, 95%-BI 1,05 tot 1,36) en van cardiale mortaliteit in het bijzonder (RR=1,19, 95%-BI 1,03 tot 1,37). Bij vrouwen was er geen statistisch significant verschil in risico van cardiovasculaire mortaliteit (RR=1,06, 95%-BI 0,96 tot 1,18).

Wegens aanwijzingen voor een verhoogd risico van ernstige cardiovasculaire ongewenste effecten bij gebruik van strontiumranelaat, adviseerde het Europees Geneesmiddelenbureau EMA een aantal beperkende maatregelen. Het cardiovasculair risico komt bovenop het reeds lang gekende risico van veneuze trombo-embolie en van huiderupties. Strontiumranelaat heeft slechts een zeer beperkte plaats in de behandeling van osteoporose15.

Referenties 1. 2. 3. 4.

5. 6.

Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014;383:146-55. DOI: 10.1016/s01406736(13)61647-5. Rosen CJ. Vitamin D supplementation: bones of contention. Lancet 2014;383:108-10. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)61721-3. Cauley JA, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and health outcomes five years after active intervention ended: the Women's Health Initiative. J Womens Health (Larchmt) 2013;22:915-29, Nov. DOI: 10.1089/jwh.2013.4270. Moore AA. Calcium and Vitamin D: Big Tablets, Little Yield? NEJM Journal Watch 2013, December 6. Comment on: Cauley JA et al. Calcium plus vitamin D supplementation and health outcomes five years after active intervention ended the Women's Health Initiative. J Womens Health (Larchmt) 2013 Nov; 22:915.(http://dx.doi.org/10.1089/jwh.2013.4270), DOI: 10.1089/jwh.2013.4270. Michiels B. Denosumab tegen osteoporose. Miverva 2013;12:123-4. Comment on: SilvaFernández L, Rosario MP, Martínez-López JA, et al. Denosumab for the treatment of osteoporosis: a systematic literature review. Reumatol Clin 2013;9:42-52. Anonymous. Denosumab and severe hypocalcaemia. Australian Prescriber 2013;36:60.

19

7.

Moore AA. Denosumab vs. Ibandronate: Which Works Better? NEJM Journal Watch 2013, June 13. Comment on: Recknor C, Czerwinski E, Bone HG, et al. Denosumab compared with ibandronate in postmenopausal women previously treated with bisphosphonate therapy: a randomized open-label trial. Obstetrics and gynecology 2013;121:1291-9, DOI: 10.1097/AOG.0b013e318291718c. Recknor C, Czerwinski E, Bone HG, et al. Denosumab compared with ibandronate in postmenopausal women previously treated with bisphosphonate therapy: a randomized openlabel trial. Obstet Gynecol 2013;121:1291-9. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318291718c. Tsai JN, Uihlein AV, Lee H, et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial. Lancet 2013;382:50-6. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)60856-9. Soloway B. Combined Teriparatide and Denosumab Is More Effective Than Either Drug Alone NEJM Journal Watch 2013, May 28. Comment on: Tsai JN et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: The DATA study randomised trial. Lancet2013May15; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1016/S01406736(13)60856-9), DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60856-9. Eastell R, Walsh JS. Is it time to combine osteoporosis therapies? Lancet 2013;382:5-7. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)60984-8. McClung MR, Grauer A, Boonen S, et al. Romosozumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1305224. Xiao Q, Murphy RA, Houston DK, et al. Dietary and supplemental calcium intake and cardiovascular disease mortality: the National Institutes of Health-AARP diet and health study. JAMA Intern Med 2013;173:639-46. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.3283. Larsson SC. Are calcium supplements harmful to cardiovascular disease? JAMA Intern Med 2013;173:647-8. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.3769. BCFI. Beperkte maatregelen bij voorschrijven van strontiumranelaat. Folia Pharmacotherapeutica 2014;41:35.

8. 9. 10.

11. 12. 13. 14. 15.

Rookstop Publicatiedatum tot 1 maart 2014

Natuurlijk verloop Uit een grootschalige prospectieve cohortstudie is gebleken dat stoppen met roken op de leeftijd van 40 jaar bij vrouwen het risico van overlijden vanwege aan roken gerelateerde aandoeningen over twaalf jaar tijd met 90% vermindert. Bij vrouwen die op 50-jarige leeftijd stoppen, vermindert de kans met twee derdena, 1, 2. a.

In de Million Women Study werden 1,2 miljoen vrouwen gedurende 12 jaar opgevolgd voor hun rookgedrag en andere sociodemografische en gezondheidsgegevens. Zes procent van de vrouwen overleed in de opvolgingsperiode. Het risico van overlijden lag drie maal zo hoog bij vrouwen die rookten als bij vrouwen die nog nooit gerookt hadden (RR=2,76; 95%-BI 2,71 tot 2,81). De meest voorkomende ziektes bij de rokers waren longkanker of andere longaandoeningen, hartaandoeningen en CVA. Vrouwen die stopten op 50-jarige leeftijd hadden twee derden minder kans om te overlijden vanwege aan roken gerelateerde aandoeningen in vergelijking met vrouwen die bleven roken. Vrouwen die stopten op 40-jarige leeftijd hadden

20

90% minder kans om te overlijden vanwege aan roken gerelateerde aandoeningen, en bij vrouwen die op 30-jarige leeftijd gestopt waren nam de kans af met 97%.

In de Transparantiefiche werd reeds vermeld dat rookstop het cardiovasculaire risico vermindert. Eén van de problemen bij rookstop is dat dit gepaard kan gaan met een gewichtstoename (over het algemeen tussen 3 en 6 kg), waardoor de cardiovasculaire winst kan vervallen. Dergelijk nadelig effect kon niet vastgesteld worden in een prospectieve cohortstudie van de V.S.a,3, 4 a. 3.251 deelnemers van de ‘Framingham Heart Study’ die bij aanvang van de studie geen cardiovasculaire pathologie hadden, werden opgevolgd voor de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen over een periode van zes jaar en in functie van de gewichtstoename tijdens de eerste vier jaar na het stoppen met roken. In de opvolgingsperiode daalde de prevalentie van roken van 31% tot 13%. In vergelijking met de rokers was de hazard ratio voor cardiovasculaire events gedaald met 53% bij recente stoppers en met 54% bij personen die al langer gestopt waren. De incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen veranderde niet na correctie voor al dan niet gewichtstoename.

Een argument om niet te stoppen met roken is de vrees voor een negatief effect op het psychisch welbevinden. Uit een meta-analyse van observationele studies (opvolgingsduur 6 tot 12 maanden) blijkt het tegendeel: stoppen met roken leidt tot een betere evolutie op het vlak van angst, depressie, stress, psychische levenskwaliteit en positief affect dan verder blijven roken, ook bij personen met een psychiatrische problematiek5, 6.

Niet-medicamenteuze behandeling van rookstop Een update van de Cochrane Review over het effect van doktersadvies om te stoppen met roken vindt nieuwe studies maar de conclusies blijven ongewijzigd: minimaal advies heeft een klein maar statistisch significant effect; intensiever advies is iets werkzamer dan minimaal advies maar vraagt meer inspanning7. Proactieve telefonische counseling bij personen die naar een hulplijn gebeld hebben om te stoppen met roken, verhoogt volgens een Cochrane Review de kans op slagen8. De werkomgeving is een interessante setting voor het aanbieden van rookstopinterventies omdat er grote groepen mensen kunnen bereikt worden. Uit een update van een Cochrane Review over rookstopinterventies op de werkplaats bleek dat groepstherapie, individuele counseling, farmacologische interventies en gecombineerde programma’s werkzaam waren9. Zelfhulpprogramma’s hadden geen effect en ook incentives deden (op één positieve studie na) de kans op succesvolle rookstop niet toenemen. In een gerandomiseerde studie resulteerde een eenvoudige interventie bij rokers tijdens hun ziekenhuisverblijf na vier weken in dubbel zoveel abstinenties als gangbare zorg (38% vs. 17%). Het verschil was niet statistisch significant, wat mogelijk te wijten is aan de weerstand tegen een rookstopinterventie in de afdeling oncologiea. Na zes maanden was het aantal successen in beide groepen sterk gedaald, met 19% patiënten die met roken gestopt waren in de interventiegroep versus 9% in de controlegroep (verschil niet statistisch significant)10, 11.

21

a. De open label RCT randomiseerde de verschillende afdelingen van een Brits ziekenhuis over een interventie- en controlegroep. In de interventiegroep (n=264) kregen alle rokers een eenmalig rookstopadvies en persoonlijke rookstopbegeleiding plus medicamenteuze behandeling tijdens hun opname. Na ontslag kregen ze een aanbod voor verwijzing naar ambulante ondersteuning en werden ze eenmalig telefonisch gecontacteerd door de rookstopbegeleider. In de groep die gangbare zorg kreeg (n=229) werd het stopadvies overgelaten aan het initiatief van de zorgverstrekkers (46% kreeg uiteindelijk het advies om te stoppen). Na vier weken was 38% van de interventiegroep volledig gestopt versus 17% van de controlegroep (primair eindpunt; OR=2,10; 95% BI 0,96 tot 4,61; p=0,06). Wanneer de oncologie-afdeling, die deel uitmaakte van de interventiegroep, niet opgenomen werd in de analyse, bedroegen de rookstop-percentages na vier weken 42% vs. 17% (OR=2,71; 95%- BI 1,33 tot 5,54). Na zes maanden was het slaagpercentage in beide groepen afgenomen en bleek het verschil tussen de interventie en controlegroep niet meer statistisch significant (OR=1,53; 95%- BI 0,60 tot 3,91, p=0,37).

Een update van de Cochrane Review over de werkzaamheid van geleidelijke versus abrupte rookstop (reeds besproken in een vorige update van de Transparantiefiche) vond geen nieuwe studies12, 13. Een update van de Cochrane Review over de werkzaamheid van rookstopprogramma’s via internet bevestigt de eerdere bevindingen: wegens grote heterogeniteit van de interventies 14 kunnen weinig conclusies getrokken worden .

Medicamenteuze behandeling van rookstop Omwille van de onduidelijkheid over superioriteit van varenicline ten opzichte van nicotine substitutie en de mogelijke ongewenste effecten werd varenicline in de Transparantiefiche niet als eerste keus beschouwd. Geruststellende gegevens over deze ongewenste effecten (zie verder) en (indirect) vergelijkende studies die superioriteit lijken aan te tonen, maken van varenicline minstens een evenwaardige optie. Volgens een netwerk meta-analyse van Cochrane Reviews die gegevens uit directe en indirecte productvergelijkingen combineert, zijn nicotinevervangende therapie, bupropion, varenicline, cytisine (niet gecommercialiseerd in België) en nortriptyline werkzaam bij rookstop. Varenicline is werkzamer dan nicotinevervangende therapie en bupropion, maar niet werkzamer dan combinatietherapie van verschillende nicotineproducten (pleisters, kauwgom,…). Voor de vergelijking van varenicline met nicotinevervangende therapie is er nood aan rechtstreeks vergelijkend onderzoek om de superioriteit van varenicline, die uitsluitend gebaseerd is op indirecte vergelijking, te bevestigen. Varenicline zou volgens deze netwerk meta-analyse geen toename geven van neuropsychiatrische symptomen zoals in eerdere publicaties beweerd werd. Het is echter mogelijk dat risicopatiënten niet geïncludeerd warena, 1517 . a.

Het overzicht van Cahill et al. kon gegevens van twaalf Cochrane Reviews includeren in de netwerk meta-analyse. De odds’ ratio’s voor rookstop volgens placebogecontroleerde RCT’s bedroegen resp. 2,88 (95%- CredI 2,40 tot 3,47), 1,84 (95%- CredI 1,71 tot 1,99) voor nicotinevervangende therapie en 1,82 (95%- CredI 1,60 tot 2,06) voor bupropion. Varenicline was beter dan nicotinevervangende monotherapie (OR=1,57; 95% CredI 1,29 tot 1,91) en bupropion (OR=1,59; 95%- CredI 1,29 tot 1,96). Varenicline was niet beter dan de combinatie van meerdere nicotinevervangende middelen en de combinatie was werkzamer dan behandeling

22

met één nicotinevervangend middel. Met bupropion was het risico van epileptische aanvallen 1 op 1.500. Nortriptyline (RR=2,03; 95%- BI 1,48 tot 2,78) en clonidine (RR=1,63; 95%- BI 1,22 tot 2,18) waren werkzamer dan placebo maar gaven ook meer ongewenste effecten. Met varenicline werd geen toename van neuropsychiatrische (RR=0,53; 95%- BI 0,17 tot 1,67) of cardiale events vastgesteld in de RCT’s (RR=1,26; 95%- BI 0,62 tot 2,56) in vergelijking met placebo.

De Cochrane Review over antidepressiva bij rookstop, die opgenomen werd in de hierboven beschreven Cochrane Review, werd ondertussen herzien. Er werden nieuwe studies gevonden 18 maar de conclusies bleven ongewijzigd . Bupropion en nortriptyline zijn werkzamer dan placebo in het bekomen van rookstop op lange termijn, verschillen niet onderling qua werkzaamheid, en hebben geen meerwaarde als ze toegevoegd worden aan nicotinevervangende therapie. Bupropion is even werkzaam als nortriptyline en nicotinevervangende therapie, maar minder werkzaam dan varenicline. Er waren geen rechtstreekse vergelijkingen tussen nortriptyline en nicotinevervangende therapie. Het toevoegen van bupropion aan varenicline bij rookstop heeft geen meerwaarde op lange termijn. Aanvankelijk ligt de kans om te stoppen hoger met combinatietherapie maar na 52 weken is de winst niet meer statistisch significant. Personen die minstens 20 sigaretten per dag roken, hebben een hogere slaagkans met de combinatietherapie dan met de monotherapie, a, 19, 20 maar ze hebben ook meer last van angst- en depressiesymptomen . a.

In een RCT bij 506 volwassenen die minstens 10 sigaretten per dag rookten en dit sedert zes maanden of langer, werd 12 weken toediening van de combinatie bupropion (max 2x150 mg/d) + varenicline (max. 2x1 mg/d) vergeleken met 12 weken toediening van placebo + varenicline, over een periode van 52 weken. De patiënten kregen eveneens individuele counseling. Na 12 weken was 53% van de patiënten uit de combinatiegroep gestopt met roken versus 43% met enkel varenicline (p=0,03); na 26 weken was dit 37% versus 28% (p=0,03), en na 52 weken 31% versus 25% (p=0,11). In de subgroep van zware rokers (minstens 20 sigaretten per dag) waren de slaagpercentages na 52 weken 32% versus 17% (p=0,004). Angstsymptomen traden op bij resp. 7% en 3% (p=0,04), depressiesymptomen bij resp. 4% en 1% (p=0,03).

In de update van de Transparantiefiche van 2012 werd een placebogecontroleerde studie besproken die de werkzaamheid van cytisine (een partiële agonist van de nicotineacetylcholinereceptor in het centrale zenuwstelsel zoals varenicline) bij rookstop kon aantonen. Een nieuwe meta-analyse concludeert dat cytisine werkzaam is maar ook meer gastro-intestinale symptomen geeft dan placeboa, 21, 22. Rechtstreeks vergelijkende studies van cytisine met andere rookstopproducten ontbreken23. Voordelen van cytisine zijn de lage productie- en kostprijs in vergelijking met andere hulpmiddelen bij rookstop. Cytisine is niet geregistreerd in Europa maar wordt wel online te koop aangeboden24. a.

De meta-analyse includeerde 6 placebogecontroleerde studies en 1 gecontroleerde studie die cytisine vergeleek met autogene training, bij een totaal van 4.020 patiënten. Cytisine verhoogde de kans op rookstop in vergelijking met de controlegroep na zes maanden (RR van 1,59; 95%-BI 1,43 tot 1,75). Een afzonderlijke analyse van de twee RCT’s van hoge kwaliteit vond een RR van 3,29 (95%-BI 1,84 tot 5,90). De absolute slaagcijfers waren bescheiden: 8,5% was na één jaar gestopt met cytisine versus 2,1% met placebo. Met cytisine werden meer gastro-intestinale symptomen gerapporteerd dan met placebo (12% vs. 7,2%, RR=1,76; 95%- BI 1,28 tot 2,42). Er waren niet méér patiënten die de behandeling stopzetten met cytisine dan met placebo (6,2% vs. 4,6%, RR=1,3; 95%-BI 0,7 tot 2,5).

Een Cochrane Review over cannabinoïd antagonisten concludeert dat naltrexon - noch in monotherapie, noch in combinatie met nicotinevervangende therapie - beter is dan placebo in a, 25 het bekomen van rookstop . Dit is in overeenstemming met de boodschap van de Transparantiefiche. 23

a.

Vijf RCT’s (n=445) vergeleken naltrexon met placebo en vonden geen verschil in succes na zes maanden of meer (RR=1,00, 95%-BI 0,66 tot 1,51). Vier RCT’s (n=768) vergeleken de combinatie naltrexon + nicotinevervangende therapie met de combinatie placebo + nicotinevervangende therapie en vonden evenmin een verschil (RR=0,95, 95%-BI 0,70 tot 1,30). Ook aan het einde van de behandeling werd geen effect van naltrexon gevonden (RR=1,03, 95%-BI 0,88 tot 1,22, n=1.213).

In een vorige update van de Transparantiefiche werd reeds kort melding gemaakt van de opkomst van de elektronische sigaret (e-sigaret) met nicotine, die aangeprezen wordt als een minder schadelijk alternatief voor de gewone sigaret en zou kunnen gebruikt worden als hulpmiddel bij rookstop. De werkzaamheid en veiligheid van de elektronische sigaret met nicotine bleek volgens een placebogecontroleerde gerandomiseerde studie bij 657 volwassen rokers niet superieur aan nicotinepleisters in het bekomen van een volledige abstinentiea. Na zes maanden waren met de e-sigaret met nicotine 7,3% en met de nicotinepleisters 5,8% deelnemers volledig gestopt met roken, tegenover 4,1% met een placebo e-sigaret. Wel hadden meer gebruikers van e-sigaretten met nicotine dan gebruikers van nicotinepleisters hun gebruik van gewone sigaretten met minstens de helft verminderd. Er was geen verschil in het optreden van ongewenste effecten26-29. De juiste plaats van de e-sigaret met nicotine blijft dus onduidelijk. De Hoge Gezondheidsraad in België heeft recent (december 2013) een advies uitgebracht over de e-sigaret: zie http://www.health.belgium.be/internet2Prd/groups/public/@public/@shc/documents/ie2divers/19 091013.pdf. De HGR schrijft: “De efficiëntie van de e-sigaret bij rookstop werd tot op heden nog maar in een heel beperkt aantal gerandomiseerde studies onderzocht. De e-sigaret lijkt echter een mogelijk nieuw middel te zijn om te stoppen met roken.” a.

De RCT vond plaats in Nieuw-Zeeland en randomiseerde 657 volwassen rokers over de volgende producten: elektronische sigaret met nicotine 16mg/ml (n=289), pleisters met nicotine 21mg/24u (n=295), elektronische sigaret zonder nicotine (n=73). De deelnemers werden gedurende zes maanden opgevolgd; de uitval bedroeg respectievelijk 17%, 27% en 22%. Voor het primaire eindpunt ‘volledige abstinentie’ was er geen verschil tussen enerzijds de elektronische sigaret met nicotine en anderzijds de nicotinepleisters (absoluut risicoverschil 1,51; 95%- BI -2,49 tot 5,51) of de nicotinevrije elektronische sigaret (absoluut risicoverschil 3,16; 95%- BI -2,29 tot 8,61). Bij de deelnemers die de elektronische sigaret met nicotine gebruikten, had 57% de consumptie van gewone sigaretten met ten minste de helft verminderd, in vergelijking met 41% van de deelnemers die nicotinepleisters gebruikten (p=0,0002) en 45% van de deelnemers die elektronische sigaretten zonder nicotine gebruikten (p=0,08). De incidentie van ongewenste effecten was niet verschillend tussen de elektronische sigaret met nicotine en de nicotinepleisters (RR=1,05; 95%- BI 0,82 tot 1,34, p=0,7). Ernstige ongewenste effecten traden op bij 6 gebruikers van de elektronische sigaret met nicotine (waaronder 1 overlijden), bij 6 gebruikers van nicotinepleisters en bij 2 gebruikers van de placebo elektronische sigaret. Volgens de auteurs van de studie was geen enkel ernstig ongewenst effect gerelateerd aan het gebruik van de onderzochte producten.

Preventie van herval Een update van de Cochrane Review over hervalpreventie bij rookstop kon - net als de eerdere publicatie - geen effect aantonen van gedragsinterventies op het voorkómen van herval. In één studie werd een lager risico van herval gevonden na voortgezette therapie met varenicline dan met placebo. Voor bupropion en nicotinevervangende therapie kon geen effect van voortgezette therapie aangetoond wordena, 30. 24

a.

Een RCT bij 1.210 patiënten vond een statistisch significant voordeel van 12 weken voortgezette therapie met varenicline: 56% was na een jaar hervallen versus 63% met placebo (RR=1,18, 95%-BI 1,03 tot 1,36). Zes RCT’s bij in totaal 1.697 patiënten konden geen significant effect aantonen van bupropion op het voorkomen van herval (RR=1,15; 95%-BI 0,98 tot 1,35). Twee RCT’s waarbij de patiënten na een succesvolle korte rookstop zonder hulpmiddelen nicotinekauwgom kregen, vonden een klein effect in vergelijking met een controlegroep die geen nicotinekauwgom kreeg (n=2.261, RR=1,24, 95%-BI 1,04 tot 1,47). Twee RCT’s bij patiënten die succesvol gestopt waren met behulp van nicotinevervangende therapie (kauwgom of inhalatiespray) vonden echter geen winst van een voortgezette therapie in vergelijking met placebo (n=553, RR=1,04, 95%-BI 0,77 tot 1,40). Twee RCT’s bij in totaal 243 patiënten konden geen effect aantonen van de combinatie bupropion + nicotinevervangende therapie versus placebo (RR=1,18, 95%-BI 0,75 tot 1,87).

Rookstopinterventies in bijzondere doelgroepen Personen met depressie In de Transparantiefiche werd reeds vermeld dat het gebruik van rookstopmedicatie in combinatie met psychologische ondersteuning bij personen met depressie werkzaam is als rookstopstrategie. Een nieuwe Cochrane Review stelt vast dat toediening van bupropion de kans om te stoppen met roken niet verhoogt bij personen met een huidige depressie, maar wel bij personen die eerder een depressie doormaakten31, 32. Ook varenicline is werkzaam als rookstopmiddel bij personen die recent een depressie doormaakten. Na 9 tot 12 weken zijn dubbel zoveel gebruikers van varenicline gestopt met roken in vergelijking met placebo, zonder toename in de symptomen van angst of depressiea, 33, 34. a.

De RCT werd gesponsord door de firma die varenicline commercialiseert, en includeerde 525 rokers met een recente unipolaire depressie waarvoor ze behandeld werden (meestal met antidepressiva). De deelnemers werden gerandomiseerd over twaalf weken varenicline (2x0,5 tot 1mg per dag) of placebo. Het primaire eindpunt was volledige abstinentie op korte termijn (9 tot 12 weken na de start van de studie) en bedroeg 35,9% met varenicline versus 15,6% met placebo (OR=3,35; 95%- BI 2,16 tot 5,21). Over de volledige opvolgingsperiode van 40 weken (week 9 tot week 52) bedroegen de slaagpercentages respectievelijk 20,3% en 10,4% (OR= 2,36; 95%- BI 1,40 tot 3,98). De angst- en depressiescores verbeterden over de tijd, met geen verschil tussen varenicline en placebo. Er was ook geen verschil in ernstige ongewenste effecten.

Jongeren Een update van een Cochrane Review over rookstopinterventies bij jongeren komt tot de ongewijzigde conclusie dat bupropion en nicotinevervangende therapie niet werkzaam zijn in 35 deze doelgroep . Zwangerschap Nicotinevervangende therapie is de enige medicamenteuze behandeling die onderzocht werd bij zwangere vrouwen. In een vorige update van de Transparantiefiche werd een Cochrane Review vermeld die geen winst kon aantonen van nicotinevervangende therapie in vergelijking met een controlegroep. Een nieuwe gerandomiseerde studie in de BMJ bevestigt dit gebrek aan effect. Slechts 5,5% van de vrouwen die nicotinepleisters gebruikten, kon volledig stoppen met roken, in vergelijking met 5,1% in de placebogroepa, 36.

25

a.

Een RCT vergeleek nicotinepleisters met placebo (beide in combinatie met gedragsmatige ondersteuning) bij 476 Franse, zwangere vrouwen (zwangerschapsduur tussen 12 en 20 weken) die minstens 5 sigaretten per dag rookten en 5 of meer scoorden op een tienpuntenmotivatieschaal. De primaire eindpunten waren ‘rookstop’ en ‘geboortegewicht’. Het aantal vrouwen die volledig gestopt waren tot aan de bevalling was niet verschillend (OR=1,08, 95%-BI 0,45 tot 2,60). Ook het geboortegewicht verschilde niet (resp. 3.065 en 3.015 g, p=0,41). De meeste vrouwen hervielen binnen de twee weken. Een vermindering van de sigarettenconsumptie van ten minste 50% werd bekomen bij 42% van de groep die nicotinepleisters gebruikte versus 37% in de placebogroep (p=0,31).

Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Op basis van postmarketing gegevens heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in het verleden beslist dat in de SKP en bijsluiter van varenicline een waarschuwing moest vermeld worden over het risico van neuropsychiatrische symptomen (cfr. update Transparantiefiche 2009). Een nieuwe analyse van de gegevens afkomstig uit gerandomiseerd en cohortonderzoek, vond echter geen verhoogd risico van neuropsychiatrische symptomen bij gebruik van varenicline, noch bij personen met (voorgeschiedenis of aanwezigheid van) 37, 38 psychiatrische stoornis, noch bij personen zonder voorgeschiedenis ervana, . a.

De auteurs voerden nieuwe analyses uit op basis van gegevens uit volgende bronnen: - 17 placebogecontroleerde RCT’s bij in totaal 8.822 patiënten (varenicline n=4.823, bupropion n=795, placebo n=3.204), waarvan 1.004 met een (voorgeschiedenis van) psychiatrische aandoening. De gemiddelde behandelingsduur in de RCT’s bedroeg 11,6 weken. Varenicline resulteerde niet in een verhoogd risico van suïcidale gedachten en gedrag (OR=0,57; 95%- BI 0,23 tot 1,38), ook niet bij patiënten met een psychiatrische voorgeschiedenis. Er waren geen gevallen van zelfmoord en het risico van depressie was niet verhoogd (OR= 1,01; 95%- BI 0,68 tot 1,52). Met varenicline traden niet significant meer gevallen van agressie of agitatie op (OR=1,27; 95%- BI 0,85 tot 1,92). Het stopzetten van de behandeling ging niet gepaard met psychiatrische ongewenste effecten. - Een retrospectieve cohortstudie bij nieuwe gebruikers van varenicline (n=19.933) of nicotinevervangende therapie (n=15.867), uitgevoerd vóór het invoeren van de ‘black-box warning’ voor varenicline. Varenicline ging gepaard met minder neuropsychiatrische ongewenste effecten dan nicotinevervangende therapie, zowel bij personen zonder als bij personen met een psychiatrische stoornis in de voorgeschiedenis (adjusted OR respectievelijk 0,72 (95%- BI 0,62 tot 0,83) en 0,47 (95%- BI 0,35 tot 0.65)).

In een grootschalige cohortstudie in het Verenigd Koninkrijk werd geen verhoogd risico van zelfmoord en depressie vastgesteld bij patiënten die een voorschrift kregen voor bupropion en varenicline in vergelijking met patiënten die nicotinevervangende therapie kregena, 39, 40. a.

In een prospectieve cohort studie bij ca. 120.000 patiënten die een voorschrift kregen voor bupropion (n=6.700), varenicline (n=31.300) of nicotinevervangende therapie (n=81.500) werden in de eerste drie maanden gebruik 92 gevallen van fatale en niet fatale ‘self harm’ vastgesteld (6 gevallen van zelfmoord met nicotinevervangende therapie en 2 met varenicline). Er was geen verhoogd risico van ‘self harm’ met bupropion (HR=0,83, 95%-BI 0,30 tot 2,31) of met varenicline (HR=0,88, 95%-BI 0,52 tot 1,49) ten opzichte van nicotinevervangende therapie. Er waren geen gevalideerde gegevens over het optreden van depressie voorhanden, dus werd het gebruik van antidepressiva als proxy genomen. Het risico van behandeling voor depressie was lager met bupropion (HR=0,63, 95%-BI 0,46 tot 0,87) en met varenicline (HR=0,75, 95%-BI 0,65 tot 0,87) dan met nicotinevervangende therapie, maar dit was volgens de auteurs te wijten aan ‘residual confounding’.

26

Referenties 1.

2. 3.

4.

5. 6.

7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19.

Cooley ME, Park ER. Two-thirds of female smokers aged over 50 die from smoking-related causes, but quitting before 40 decreases this by 90%. Evid Based Med 2014;19:24, Feb. Comment on: Pirie K, Peto R, Reeves GK, et al. Million Women Study Collaborators. The 21st century hazards of smoking and benefits of stopping: a prospective study of one million women in the UK. Lancet 2013;381:133–41, DOI: 10.1136/eb-2013-101274. Pirie K, Peto R, Reeves GK, et al. The 21st century hazards of smoking and benefits of stopping: a prospective study of one million women in the UK. Lancet 2013;381:133-41, Jan 12. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61720-6. Minerva. Rookstop: cardiovasculaire winst, zelfs bij gewichtstoename. Minerva 2014, 15 februari. Comment on: Clair C, Rigotti NA, Porneala B, et al. Association of smoking cessation and weight change with cardiovascular disease among adults with and without diabetes. JAMA 2013;309:1014-21. Tonstad S. Weight gain does not attenuate cardiovascular benefits of smoking cessation. Evid Based Med 2014;19:25, Feb. Comment on: Clair C, Rigotti NA, Porneala B, et al. Association of smoking cessation and weight change with cardiovascular disease among adults with and without diabetes. JAMA 2013;309:1014–21, DOI: 10.1136/eb-2013-101350. Taylor G, McNeill A, Girling A, et al. Change in mental health after smoking cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ 2014;348:g1151. DOI: 10.1136/bmj.g1151. Orciari Herman A. Smoking Cessation's Mental Health Benefits Rival Those of Antidepressants. Jwatch 2014. Comment on: Taylor G, McNeill A, Girling A, et al. Change in mental health after smoking cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ 2014;348:g1151. DOI: 10.1136/bmj.g1151. Stead LF, Buitrago D, Preciado N, et al. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD000165. DOI: 10.1002/14651858.CD000165.pub4. Stead LF, Hartmann-Boyce J, Perera R, et al. Telephone counselling for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD002850. DOI: 10.1002/14651858.CD002850.pub3. Cahill K, Lancaster T. Workplace interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2014;2:CD003440, Feb 26. DOI: 10.1002/14651858.CD003440.pub4. Mueller PS. Systematic Treatment of Hospitalized Smokers Promotes Short-Term Quitting NEJM Journal Watch 2013, August 8. Comment on: Murray RL et al. Systematic identification and treatment of smokers by hospital based cessation practitioners in a secondary care setting: Cluster randomised controlled trial. BMJ 2013 Jul 8; 347:f4004. (http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f4004), DOI: 10.1136/bmj.f4004. Murray RL, Leonardi-Bee J, Marsh J, et al. Systematic identification and treatment of smokers by hospital based cessation practitioners in a secondary care setting: cluster randomised controlled trial. BMJ 2013;347:f4004. DOI: 10.1136/bmj.f4004. Lindson-Hawley N, Aveyard P, Hughes JR. Gradual reduction vs abrupt cessation as a smoking cessation strategy in smokers who want to quit. JAMA 2013;310:91-2. DOI: 10.1001/jama.2013.6473. Chevalier P. Utilité du vaccin contre le zona chez les personnes âgées ? Minerva 2013;12:56-7. Comment on: Gagliardi AM, Gomes Silva BN, Torloni MR, Soares BG. Vaccines for preventing herpes zoster in older adults. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 10. Civljak M, Stead LF, Hartmann-Boyce J, et al. Internet-based interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2013;7:CD007078. DOI: 10.1002/14651858.CD007078.pub4. Cahill K, Stevens S, Perera R, et al. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD009329. DOI: 10.1002/14651858.CD009329.pub2. Campbell-Scherer D. Multitreatment comparison meta-analysis: promise and peril. Evid Based Med 2013;18:201-3. DOI: 10.1136/eb-2013-101455. Ebbert JO. Varenicline and combination nicotine replacement therapy are the most effective pharmacotherapies for treating tobacco use. Evid Based Med 2013;18:212-3. Comment on: Cahill K, Stevens S, Perera R, et al. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD009329. DOI: 10.1002/14651858.CD009329.pub2, DOI: 10.1136/eb-2013-101462. Hughes JR, Stead LF, Hartmann-Boyce J, et al. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD000031. DOI: 10.1002/14651858.CD000031.pub4. Schwenk TL. Adding bupropion to varenicline doesn't improve long-term smoking abstinence. NEJM Journal Watch 2013, January 28. Comment on: Ebbert JO, Hatsukami DK, Croghan IT, et

27

20. 21. 22.

23. 24. 25. 26. 27. 28.

29.

30. 31.

32. 33. 34.

35. 36. 37. 38.

39.

al. Combination varenicline and bupropion SR for tobacco-dependence treatment in cigarette smokers: a randomized trial. JAMA 2014;311:155-63. DOI: 10.1001/jama.2013.283185. Ebbert JO, Hatsukami DK, Croghan IT, et al. Combination varenicline and bupropion SR for tobacco-dependence treatment in cigarette smokers: a randomized trial. JAMA 2014;311:15563. DOI: 10.1001/jama.2013.283185. Hajek P, McRobbie H, Myers K. Efficacy of cytisine in helping smokers quit: systematic review and meta-analysis. Thorax 2013;68:1037-42, Nov. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2012-203035. Samet JM. Cytisine is effective for smoking cessation: should clinicians use it? Evid Based Med 2014, Feb 18. Comment on: Hajek P, McRobbie H, Myers K. Efficacy of cytisine in helping smokers quit: systematic review and meta-analysis. Thorax 2013;68:1037–42, DOI: 10.1136/eb2013-101696. Rogers E, Sherman S. ACP Journal Club. Review: cytisine increases smoking abstinence. Ann Intern Med 2013;159:Jc11. DOI: 10.7326/0003-4819-159-4-201308200-02011. Prochaska JJ, Das S, Benowitz NL. Cytisine, the world's oldest smoking cessation aid. BMJ 2013;347:f5198. DOI: 10.1136/bmj.f5198. David SP, Lancaster T, Stead LF, et al. Opioid antagonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD003086. DOI: 10.1002/14651858.CD003086.pub3. Bullen C, Howe C, Laugesen M, et al. Electronic cigarettes for smoking cessation: a randomised controlled trial. Lancet 2013;382:1629-37. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)61842-5. Hajek P. Electronic cigarettes for smoking cessation. Lancet 2013;382:1614-6. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)61534-2. Soloway B. Electronic Cigarettes Are as Effective as Nicotine Patches for Smoking Cessation NEJM Journal Watch 2013, October 22. Comment on: Bullen C, Howe C, Laugesen M, et al. Electronic cigarettes for smoking cessation: a randomised controlled trial. Lancet 2013;382:1629-37, DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61842-5. Shahab L, Goniewicz M. Electronic cigarettes are at least as effective as nicotine patches for smoking cessation. Evid Based Med 2014, Feb 14. Comment on: Bullen C, Howe C, Laugesen M, et al. Electronic cigarettes for smoking cessation: a randomised controlled trial. Lancet 2013;382:1629-37, DOI: 10.1136/eb-2013-101690. Hajek P, Stead LF, West R, et al. Relapse prevention interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD003999. DOI: 10.1002/14651858.CD003999.pub4. Leventhal A. Review: psychosocial mood management improves smoking cessation in people with current and past depression. Evid Based Ment Health 2014, Mar 3. Comment on: van der Meer RM, Willemsen MC, Smit F, et al. Smoking cessation interventions for smokers with current or past depression. The Cochrane database of systematic reviews 2013;8:Cd006102., DOI: 10.1136/eb-2013-101573. van der Meer RM, Willemsen MC, Smit F, et al. Smoking cessation interventions for smokers with current or past depression. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD006102. DOI: 10.1002/14651858.CD006102.pub2. Anthenelli RM, Morris C, Ramey TS, et al. Effects of varenicline on smoking cessation in adults with stably treated current or past major depression: a randomized trial. Ann Intern Med 2013;159:390-400. DOI: 10.7326/0003-4819-159-6-201309170-00005. Roy-Byrne P. Varenicline Safe and Effective in Smokers with Depression. NEJM Journal Watch 2013, September 16. Comment on: Anthenelli RM, Morris C, Ramey TS, et al. Effects of varenicline on smoking cessation in adults with stably treated current or past major depression: a randomized trial. Annals of internal medicine 2013;159:390-400,Sep 17., DOI: 10.7326/00034819-159-6-201309170-00002. Stanton A, Grimshaw G. Tobacco cessation interventions for young people. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD003289. DOI: 10.1002/14651858.CD003289.pub5. Berlin I, Grangé G, Jacob N, et al. Nicotine patches in pregnant smokers: randomised, placebo controlled, multicentre trial of efficacy. BMJ 2014. DOI: 10.1136/bmj.g1622. Gibbons RD, Mann JJ. Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse events. Am J Psychiatry 2013;170:1460-7. DOI: 10.1176/appi.ajp.2013.12121599. Yager J. Varenicline: Fewer Psychiatric Adverse Effects Than Previously Thought NEJM Journal Watch 2013, October 8. Comment on: Gibbons RD and Mann JJ. Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse events. Am J Psychiatry 2013 Sep 13; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.12121599), DOI: 10.1176/appi.ajp.2013.12121599. Mueller PS. Is Depression Linked to Bupropion or Varenicline? NEJM Journal Watch 2013, November 5. Comment on: Thomas KH et al. Smoking cessation treatment and risk of depression, suicide, and self harm in the Clinical Practice Research Datalink: Prospective cohort

28

study. BMJ 2013 Oct 11; 347:f5704.(http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f5704), DOI: 10.1136/bmj.f5704. Thomas KH, Martin RM, Davies NM, et al. Smoking cessation treatment and risk of depression, suicide, and self harm in the Clinical Practice Research Datalink: prospective cohort study. BMJ 2013;347:f5704. DOI: 10.1136/bmj.f5704.

40.

Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Publicatiedatum tot 1 maart 2014

Natuurlijk verloop De ABCD2 score, een gevalideerd instrument om het risico van CVA na een doorgemaakt TIA in te schatten, heeft volgens een recente meta-analyse een beperkte voorspellende waarde1. De sensitiviteit van deze score varieerde van 37% tot 87% en de specificiteit van 81% tot 34%. Volgens de auteurs zijn symptomen zoals afasie en motorische uitval de belangrijkste risicofactoren. Het gebruik van implanteerbare holters (implantable loop recorders (ILR)) zou de kans verhogen op het detecteren van voorkamerfibrillatie als oorzaak van een CVA. Een studie met 51 patiënten die initieel de diagnose CVA kregen zonder voorkamerfibrillatie, toont aan dat een ILR bij 25% van de patiënten toch voorkamerfibrillatie detecteerde. In afwachting van de resultaten van lopende studies is het voorlopig nog te vroeg om dit relatief invasief en duur diagnostisch 2 middel aan te bevelen .

Medicamenteuze aanpak Een systematische review onderzocht of een behandeling met twee anti-aggregantia werkzamer is dan een behandeling met één anti-aggregans bij patiënten na een ischemisch CVA of TIA3. De geïncludeerde patiënten werden gedurende minstens één jaar behandeld met één of twee antiaggregantia (acetylsalicylzuur, clopidogrel, dipyridamol, ticlopidine). Het risico van een nieuw CVA verminderde niet door een behandeling met twee anti-aggregantia vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of met enkel clopidogrel. a.

Systematische review met meta-analyse waarin 7 RCT’s met een minimale duur van 1 jaar werden geïncludeerd met in totaal 39.574 patiënten. Studies met doses acetylsalicylzuur hoger dan 325mg werden uitgesloten. Een behandeling met twee anti-aggregantia verminderde niet statistisch significant het risico van een nieuw CVA vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of clopidogrel (vs ASA: RR=0,89; 95%-BI 0,78 tot 1,01; vs clopidogrel: RR=1,01; 95%-BI 0,93 tot 1,08). 3 studies onderzochten de associatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel en 3 studies de associatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol. Het risico van een intracraniële bloeding was hoger bij gebruik van twee anti-aggregantia vergeleken met enkel clopidogrel (RR=1,46; 95%-BI 1,17 tot 1,82). Vergeleken met enkel acetylsalicylzuur gaf combinatietherapie geen hoger risico van bloeding (RR = 0,99; 95%BI 0,70 tot 1,42).

29

Deels in tegenspraak hiermee is in een recente Chinese studie bij patiënten met een TIA of een beperkt ischemisch CVA een significant verminderd risico van een nieuw CVA op korte termijn vastgesteld met de associatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel, vergeleken met acetylsalicylzuur alleen4. Het type CVA’s bij Aziatische patiënten verschilt wel van dat van Westerse populaties. Intracraniële stenosen komen bijvoorbeeld frequenter voor. a. Een RCT uit China randomiseerde 5.170 patiënten binnen 24u na het ontstaan van een TIA of beperkt CVA naar een behandeling van 90 dagen met acetylsalicylzuur 75mg + clopidogrel (300mg op dag 1, gevolgd door 75mg vanaf dag 2) of acetylsalicylzuur 75mg + placebo. In de groep die clopidogrel kreeg, werd acetylsalicylzuur gestopt na 21 dagen. Na 90 dagen waren er in de groep met clopidogrel en acetylsalicylzuur significant minder CVA’s (8,2% vs 11,7%, HR=0.68; 95%-BI 0,57 tot 0,81). Er was geen verschil in aantal bloedingen tijdens deze korte follow-up periode.

Een systematische review onderzocht de werkzaamheid van β-blokkers in de secundaire preventie van CVA en TIA (los van hypertensiebehandeling)5. Er kon geen statistisch significant verschil aangetoond worden op de eindpunten CVA, mortaliteit en cardiovasculaire events a. Van het kortwerkende atenolol werd vroeger reeds vermoed dat het minder goed beschermt tegen CVA dan andere antihypertensieve behandelingen6. a.

Systematische review waarin 2 RCT’s geïncludeerd werden die atenolol 50mg vergeleken met placebo bij 2.193 patiënten na een CVA of TIA, (onafhankelijk van al dan niet hypertensie). Atenolol geeft geen statistisch significante reductie van het risico op fataal en niet-fataal CVA vergeleken met placebo (RR 0,94, 95%BI 0,75 tot 1,17). Ook op andere eindpunten (mortaliteit, myocardinfarct, cardiale sterfte en majeure vasculaire events) bleek geen significant verschil.

In hun update van de NHG standaard Beroerte wijzigen de auteurs hun advies over het gebruik van anti-aggregantia7 in de secundaire preventie van CVA. Bij patiënten met een TIA of een CVA zonder cardiale emboliebron wordt een behandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol aanbevolen. De auteurs baseren zich op de ESPRIT-studie en 2 meta-analyses na het verschijnen van deze RCT, waaruit blijkt dat dipyridamol een bescheiden effect heeft in de secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen.. De auteurs stellen dat dit bescheiden effect klinisch relevant is.

Heelkundige aanpak Twee gerandomiseerde studies tonen geen meerwaarde van het sluiten van een patent foramen ovale, vergeleken met enkel medicatie. In de RESPECT-studie werden 980 patiënten na een cryptogeen CVA gerandomiseerd naar een medicamenteuze behandeling (anticoagulantia of anti-aggregantia) of een heelkundige aanpak met sluiten van een patent foramen ovale8. Na een gemiddelde follow-up van 2,6 jaar was er geen verschil in het primaire eindpunt; CVA of sterftea. In de tweede studie, PC-studie, werden 414 patiënten gerandomiseerd9. Na 4 jaar was er geen statistisch significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte, CVA of perifere trombo-embolieb. Eerder toonde de CLOSURE-studie al geen voordeel aan van sluiten van een patent foramen ovale. a.

RESPECT-studie: RCT waarin 980 patiënten gedurende gemiddeld 2,6 jaar werden opgevolgd. In de ‘intention to treat’ analyse was er geen statistisch significant verschil tussen de groep die medicatie kreeg en de groep waarbij het patent foramen ovale via transcutane weg gesloten werd (HR= 0,49; 95%BI 0,22 tot 1,11; p=0,08). Er was geen statistisch significant verschil in

30

ongewenste effecten. In de medicatiegroep kreeg 46,5% enkel acetylsalicylzuur, 25,2% kreeg warfarine en 14% clopidogrel. De patiënten in de heelkundegroep kregen na de ingreep ook een behandeling met anti-aggregantia met tijdens de eerste maand een associatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv statines) kregen. b. PC-studie: RCT die 414 patiënten gedurende 4 jaar randomiseerde naar een behandeling met medicatie of sluiting van een patent foramen ovale via transcutane weg. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen op het primair eindpunt sterfte, CVA of perifere tromboembolie (HR= 0,63; 95%BI 0,24 tot 1,62 p=0,34). Er was eveneens geen statistisch significant verschil in ongewenste effecten. De antitrombotische behandeling van de patiënten in de medicatiegroep werd bepaald door de behandelend arts en bestond uit anti-aggregantia of anticoagulantia. In de heelkundegroep bestond de behandeling uit acetylsalicylzuur gedurende minstens 5 maanden met ticlopidine of clopidogrel gedurende 1 tot 6 maanden. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv statines) kregen.

In een eerdere update (2012) bespraken we reeds de resultaten van de SAMMPRIS-studie waaruit bleek dat stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA nadelig is. De resultaten na 2 jaar follow-up bevestigen dit: het percentage CVA of sterfte bedroeg 14,1% 10 in de medicatiegroep vergeleken met 20,6% in de groep na stenting .

Referenties 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Hill MD. ACP Journal Club: review: a dichotomized ABCD2 score has limited ability to predict stroke risk
31

Zona en neuropathische pijn Publicatiedatum tot 1 maart 2014.

Behandeling van neuropathische pijn: algemeen Een recente update van de NICE-richtlijn over neuropathische pijn geeft als initiële behandeling van zowel postherpetische neuralgie als diabetische neuropathie de keuze tussen amitriptyline, 1 duloxetine, gabapentine of pregabaline . Indien één van deze 4 producten onvoldoende werkzaam blijkt, kan een ander geprobeerd worden. Voor trigeminusneuralgie is carbamazepine de eerste keuze. Volgens de auteurs van een update van een Cochrane review over opioïden bij acute neuropathische pijn, is de werkzaamheid van opioïden vergeleken met placebo onvoldoende aangetoond2. Studies tot 12 weken tonen een voordeel van opioïden maar wegens methodologische beperkingen van deze studies is het volgens de auteurs niet aangetoond dat opioïden werkzaam zijna. a. Cochrane review die 31 RCT’s (n=1237 ptn) includeerde waarin opioïden vergeleken werden met placebo. De duur van de studies varieerde van 1 dag tot 12 weken. Er werden geen studies geïncludeerd waarin de associatie van een opioïd met paracetamol werd bestudeerd. Poolen van de resultaten toont een vermindering van pijn met 33% bij 57% van de patiënten die opioïden kregen versus 34% in de placebogroep (RR 0.25, 95%BI 0.13 tot 0.37, p<0.0001, NNT = 4). Maar het merendeel van de studies kampte met methodologische beperkingen; klein aantal patiënten, korte duur, verkeerde analyse van drop-outs. Obstipatie en duizeligheid werden met opioïden frequenter vastgesteld. 13% van de patiënten moest de behandeling staken omwille van ongewenste effecten. Behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie Een update van een Cochrane review over duloxetine bevestigt een eerdere conclusie dat 3 duloxetine werkzamer is dan placebo in het verminderen van pijn bij diabetische neuropathie . Vergeleken met placebo, geeft een behandeling van 5 patiënten met duloxetine na 12 weken 1 a extra patiënt die een vermindering van pijn met meer dan 50% ervaart . Duloxetine geeft vergeleken met placebo een hoger risico op dosis-gerelateerde ongewenste effecten. Deze review includeerde eveneens 1 RCT waarin duloxetine vergeleken werd met amitriptyline en 1 RCT waarin duloxetine vergeleken werd met pregabaline. Omwille van methodologische beperkingen kunnen er geen conclusies getrokken worden over beide vergelijkingen. a. Cochrane review met in totaal 8 RCT’s waarin duloxetine bij 2728 patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie vergeleken werd met placebo. Duloxetine 60mg is na 12 weken op het eindpunt ‘vermindering van pijn met minstens 50%’ werkzamer dan placebo (RR 1.73, 95%BI 1.44 tot 2.08, NNT = 5). Duloxetine geeft vergeleken met placebo een hoger risico op ongewenste effecten; 15.6% stopte de behandeling omwille van ongewenste effecten (RR 1.85, 95%BI 1.52 tot 2.26). Dit risico is dosis-gerelateerd.

32

De werkzaamheid van topiramaat (200 à 400 mg/d) op pijnlijke diabetes neuropathie is nagegaan in een Cochrane review4 (1643 patiënten geïncludeerd). Er is geen bewijs voor een meerwaarde van topiramaat ten opzicht van placebo; de studie-uitval door ongewenste effecten in de topiramaat-arm is aanzienlijk hogera. a. Cochrane review waarin 4 RCT’s met in totaal 1684 patiënten werden geïncludeerd. In 3 RCT’s was diabetes de oorzaak van de neuropathie, in 1 RCT lumbale radiculopathie. De studies hadden een groot risico van bias. Topiramaat 200 à 400mg/d bleek niet werkzamer dan placebo in de grootste van de 3 studies. In de kleinere 2 studies was er een minimaal verschil dat volgens de auteurs niet relevant is, mede door het hoog risico van bias in deze studies. Behandeling van postherpetische neuralgie Een overzichtsartikel van Prescrire bespreekt de medicamenteuze opties in de aanpak van postherpetische neuralgie5. Als eerste stap worden klassieke analgetica aanbevolen waarbij de werkzaamheid van hoge doses morfine (90mg per dag) en oxycodon (60mg per dag) zijn aangetoond in 3 studies. Deze analgetica hebben een belangrijk risico van ongewenste effecten en afhankelijkheid. Als tweede stap wordt specifieke medicatie aanbevolen waarbij amitriptyline de voorkeur geniet. Als alternatief voor amitriptyline kan gekozen worden voor gabapentine. Indien medicatie via orale weg gefaald heeft of niet verdragen wordt kan toepassing van verdovende pleisters met lidocaïne 5% geprobeerd worden.

Preventie van postherpetische neuralgie Het nut van antivirale behandeling ter preventie van postherpetische neuralgie staat steeds meer ter discussie. Aciclovir noch famciclovir toegediend in de acute fase van herpetische rash reduceren de incidentie van postherpetische neuralgie op vier en zes maanden, ook niet bij patiënten ouder dan 50 jaar. Dat blijkt uit een update van een Cochrane review6. a. Cochrane review met inclusie van 6 placebogecontroleerde RCT’s waarin 1211 patiënten binnen 72 uur met aciclovir (5 RCT’s) of famciclovir (1 RCT) werden behandeld. De resultaten van 3 studies konden gepoold worden; 4 maanden na het ontstaan van de rash bleek er geen verschil op het eindpunt “postherpetische neuralgie” tussen aciclovir en controle (RR 0.75, 95%-BI 0,51 tot 1,11). Ook de RCT met famciclovir kon geen verschil aantonen. Het aantal ongewenste effecten was niet verschillend vergeleken met placebo. Een retrospectieve cohortstudie met bijna 500.000 patiënten toont voor statines een licht 7 verhoogd risico (HR 1,13) van herpes zoster . De auteurs van een Cochrane review besluiten dat herpes zoster vaccinatie doeltreffend is voor de preventie van herpes zoster8. Dit besluit is voornamelijk gebaseerd op de resultaten van de SPS-studie waarin vaccinatie de incidentie van zona en de frequentie van postherpetische pijn vermindert. Dit effect is echter bescheiden; 364 personen moesten gevaccineerd worden om in

33

de komende 3 jaar bij 1 patiënt extra postherpetische neuralgie te voorkomen. Dit vaccin is in België niet beschikbaar.

Varia Een nieuwe piste in de behandeling van postherpetische neuralgie is het gebruik van selectieve angiotensine-II type 2 receptor antagonisten9. In een fase II-RCT werd versus placebo na 28 dagen een significant verschil op het eindpunt pijn vastgesteld.

Behandeling van neuropathische pijn: ongewenste effecten La Revue Prescrire waarschuwt voor mogelijke cardiale ongewenste effecten (hartritmestoornissen, hartfalen, palpitaties, myocardinfarct) van pregabaline, ook bij de lage dosis gehanteerd bij neuropathische pijn. Ze worden voornamelijk gemeld bij patiënten met bestaand cardiovasculair lijden, en dit relatief snel na opstart van de therapie10. De auteurs van een update van een Cochrane review over lamotrigine bij chronische 11 neuropathische pijn komen tot de conclusie dat lamotrigine niet werkzamer is dan placebo . Bij bijna 10% van de patiënten die lamotrigine kreeg, trad er rash op. a. Cochrane review met inclusie van 11 RCT’s waarin lamotrigine vergeleken werd met placebo. In het merendeel (4/11) van de studies was de neuropathische pijn het gevolg van diabetes. De meeste studies duurden minstens 6 weken. Lamotrigine 200 à 400mg/d bleek niet werkzamer dan placebo op het eindpunt vermindering van de pijn (RR 1.1, 95%BI 0.82 tot 1.4). Ongewenste effecten waaronder huidrash werden frequent vastgesteld. Tussen 2009 en eind 2012 heeft EMA 4 meldingen ontvangen van ernstige brandwonden na 12 gebruik van capsaïcinepleisters . Het is aanbevolen om bij patiënten die na aanbrengen van de pleister een intense pijn ervaren, de pleister te verwijderen en de huid te controleren op brandwonden. Personen die de pleister aanbrengen dragen, naast handschoenen, best ook een bril en masker ter bescherming van ogen en luchtwegen.

Referenties 1. 2. 3. 4.

NICE. Neuropathic pain - pharmacological management: the pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. NICE 2013. McNicol ED, Midbari A, Eisenberg E. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD006146. DOI: 10.1002/14651858.CD006146.pub2. Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD007115. DOI: 10.1002/14651858.CD007115.pub3. Wiffen PJ, Derry S, Lunn MP, et al. Topiramate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD008314. DOI: 10.1002/14651858.CD008314.pub3.

34

5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12.

Rédaction. Douleurs postzostériennes: traitement symptomatique. La Revue Prescrire 2013, février. Chen N, Li Q, Yang J, et al. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. The Cochrane Collaboration 2014;2:CD006866. DOI: 10.1002/14651858.CD006866.pub3. Ampel N. Do statins increase the risk of herpes zoster? J Watch 2014, February 12. Comment on: Antoniou T, Zheng H, Singh S, et al. Statins and the risk of herpes zoster: a population-based cohort study. Clin Infect Dis 2014;58:350-6. DOI: 10.1093/cid/cit745. Chevalier P. Doeltreffendheid van het zonavaccin bij zestigplussers. Minerva 2013;12:56-7. Comment on: Gagliardi AM, Gomes Silva BN, Torloni MR, Soares BG. Vaccines for preventing herpes zoster in older adults. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 10. Rice ASC, Dworkin RH, McCarthy TD, et al. EMA401, an orally administered highly selective angiotensin II type 2 receptor antagonist, as a novel treatment for postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial. Lancet 2014. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)62337-5. Rédaction. Prégabaline : des effets indésirables cardiaques. La Revue Prescrire 2013;33:830. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA. Lamotrigine for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults (Review). The Cochrane Collaboration 2013. DOI: 10.1002/14651858.CD006044.pub4. Rédaction. Capsaïcine en patchs: brûlures pour les patients, irritations pour les soignants. La Revue Prescrire 2013;33:902.

35