Úloha č. 1 Příprava nifedipinu SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: Do kulaté baňky o objemu 50 ml předložíme 4 mmol 2-nitrobenzaldehydu, 9 mmol methylacetacetátu, 1,2 ml 25% NH4OH a 1 ml methanolu. Na baňku nasadíme zpětný chladič a umístíme ji nad hladinu parní lázně tvořené kádinkou s vroucí vodou. Směs udržujeme v mírném refluxu po dobu 120 min a následně necháme ochladit na pokojovou teplotu. Do baňky vlijeme 40 ml studené destilované vody, důkladně promícháme a seškrabeme ze stěn. Produkt odsajeme a rekrystalizujeme ze zředěného ethanolu.
ÚKOLY K ÚLOZE 1: 1. Zařaďte nifedipin do příslušné terapeutické skupiny. 2. Navrhněte mechanismus této kondenzanční reakce. 3. Pokuste se nastínit alternativní způsob kondenzace reaktantů vedoucí k vedlejším produktům této reakce. 4. Určete teplotu tání, výtěžek a čistotu produktu podle TLC (EtOAc/PetE, 1:1). 5. Přiřaďte příslušné signály v 1H-NMR spektru (DMSO-d6, 200 MHz) nifedipinu k jednotlivým vodíkům.
Úloha č. 2a Solvent-free příprava Hantzschova esteru SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP:
PRACUJEME V DIGESTOŘI!!! Do kulaté baňky o objemu 25 ml s efektivním magnetickým míchadlem a zpětným chladičem navážíme 5 mmol ethyl-acetacetátu, 2 mmol hexamethylentetraminu a 2,5 mmol octanu amonného a směs postupně zahříváme na olejové lázni s teplotou varné plotýnky nastavenou na 250 °C. Poměrně rychle lze během vzestupu teploty pozorovat změnu zbarvení reakčního média od bílého, přes žluté až k oranžovému. Právě v této chvíli je nezbytné celou aparaturu z lázně vytáhnout a nechat ji ochladit na pokojovou teplotu, jinak dochází k rozkladu vzniklého esteru a nadměrnému vývinu formaldehydu a čpavku. Po ochlazení ztuhlou reakční směs vyškrabeme na fritu, kde ji promyjeme ethanolem a žluté krystalky produktu necháme vysušit ve vakuu.
Úloha č. 2b Mikrovlnně asistovaná příprava Hantzschova esteru SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: PRACUJEME V DIGESTOŘI!!! Do 15ml tlakové trubice ACE Glass se šroubovacím teflonovým
uzávěrem
předložíme
5,0
mmol
ethyl-acetoacetátu,
2,0
mmol
hexamethylentetraminu a 2,5 mmol octanu amonného a trubici důkladně a těsně uzavřeme a vložíme do plastové prachovnice zabraňující negativním důsledkům exploze. Trubici uvnitř prachovnice obsypeme neutrální aluminou, jenž slouží pro homogennější distribuci mikrovln v objemu reakční směsi. Prachovnici s tlakovou trubicí umístíme do středu konvenční mikrovlnné trouby a při 80 W zahříváme 2 min. Po ochlazení na laboratorní teplotu prachovnici z trouby vyjmeme, tlakovou trubici vyjmeme, ponoříme do ledové lázně a opatrně ji otevřeme. Do trubice vlijeme 25 ml ethanolu a produkt pomocí plastové špachtle přesuneme na fritu, kde jej ještě dvakrát důkladně promyjeme ethanolem a odsajeme . Žluté krystalky necháme vysušit ve vakuu.
A
B
A. reakční směs v čase t0 - začátek reakce. B. reakční směs v čase t = 2 min - konec reakce.
Úloha č. 2c Oxidace Hantzschova esteru SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: PRACUJEME V DIGESTOŘI!!! Do 50ml baňky s kulatým dnem předložíme 4 mmol Hantzschova esteru, který rozsuspendujeme ve směsi 10 ml 96% ethanolu a 10 ml destilované vody. Do reakční směsi přisypeme 6 mmol chloritanu sodného a z přikapávací nálevky opatrně a po kapkách za laboratorní teploty přidáváme 0,8 ml 35% HCl. Směs necháme přibližně 20 - 30 min míchat a poté vytáhneme míchadelko a na rotační odparce oddestilujeme ethanol. Roztok pomalu zalkalizujeme 20 ml 10% NaHCO3 a vyextrahujeme 3 x 20 ml ethyl-acetátu, spojené organické výtřepky promyjeme solankou, vysušíme Na2SO4, zfiltrujeme a odpaříme do sucha. Produkt v baňce rozpustíme v minimálním množství methanolu, baňku umístíme do ledové lázně, mícháme tyčinkou a pomalu přikapáváme ledovou vodu až do vzniku trvalého zákalu a indukce krystalizace. Bílé krystalky produktu vakuově zfiltrujeme a necháme vysušit ve vakuu. ÚKOLY K ÚLOHÁM 2a - 2c: 1. Určete teploty tání, výtěžky a TLC čistoty (EtOAc/PetE, 1:1 - příprava Hantzschova esteru; DCM/MeOH, 10:1 - oxidace Hantzschova esteru) všech produktů. 2. Navrhněte mechanismy kondenzace i oxidace. 3. Vysvětlete princip a výhody mikrovlnné katalýzy oproti konvenčnímu postupu a porovnejte výtěžky obou metod. 4. Uveďte příklad alespoň jedné další chemické reakce, ve které se Hantzschův ester používá jako redukční činidlo. 5. Přiřaďte signály v 1H-NMR spektrech (DMSO-d6, 200 MHz) k příslušným vodíkům.
Úloha č. 3 Příprava hymekromonu Pechmanovou kondenzací SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: PŘI PRÁCI V DIGESTOŘI LZE APARATURU NAHRADIT POUŽITÍM OTEVŘENÉ ZKUMAVKY A DOPLŇOVÁNÍM ODPAŘENÉHO TOLUENU Z PŘEDEHŘÁTÉHO ROZPOUŠTĚDLA PASTEUROVOU PIPETOU!!! Do zkumavky s mikroazeotropickým nástavcem a magnetickým míchadlem (popř. varnými kamínky) naměříme 4,5 mmol resorcinolu, 4,5 mmol ethyl-acetacetátu a 1 mol% hydrátu fosfowolframové kyseliny (H3PW12O40.24H2O). Směs intenzivně refluxujeme v 10 ml toluenu zhruba 30 min. Po této době toluen dekantujeme, přidáme 20 ml ethyl-acetátu, ve kterém rozpustíme olejovitý zbytek, ethyl-acetátový roztok promyjeme solankou, vysušíme Na2SO4, zfiltrujeme a rozpouštědlo odpaříme na vakuovém evaporátoru a produkt necháme vysušit ve vakuu.
ÚKOLY K ÚLOZE 3: 1. Zařaďte hymekromon do příslušné terapeutické skupiny. 2. Určete teplotu tání, výtěžek a čistotu dle TLC (EtOAc/PetE, 1:1 a popište chování hymekromonu pod UV lampou). 3. Navrhněte mechanismus Pechmanovy kondenzace. 4. Jaký význam má použití toluenu a azeotropického nástavce u této reakce. 5. Přiřaďte signály v 1H-NMR spektrech (DMSO-d6, 200 MHz) k příslušným vodíkům hymekromonu.
Úloha č. 4a Solvent-free příprava 4-[(2-hydroxybenzyliden)amino]fenolu SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: V laboratorní třence smísíme 9 mmol 4-aminofenolu a 9 mmol salicylaldehydu. Přidáme 3 kapky kyseliny octové a vzniklou reakční směs třeme 5-10 minut a pečlivě stíráme zbytky ze stěn. Obsah třenky poté přeneseme do 150ml kádinky a rozpustíme cca v 15-30 ml ethanolu. Přidání vody vede ke krystalizaci azomethinu. Produkt odsajeme, jeho čistotu ověříme pomocí TLC a dle potřeby rekrystalizujeme ze směsi ethanol/voda a necháme vysušit ve vakuu.
Úloha č. 4b Příprava 4-[(2-hydroxybenzyliden)amino]fenolu SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: Ve 100ml baňce s magnetickým míchadlem ke 40 ml methanolu přidáme 9 mmol 4-aminofenolu a 9 mmol salicylaldehydu. Reakční směs necháme míchat za pokojové teploty 30-60 minut, kdy průběh reakce kontrolujeme vizuálně (žloutnutí) a pomocí tenkovrstvé chromatografie. Po úplné konverzi ověřené dle TLC, reakční směs přeneseme do 150ml kádinky a produkt vysrážíme postupným přidáním vody, odsajeme a necháme vysušit, ve vakuu.
Úloha č. 4c Redukce 4-[(2-hydroxybenzyliden)amino]fenolu SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: Ve 100ml baňce s magnetickým míchadlem rozpustíme 5 mmol 4-[(2-hydroxybenzyliden)amino]fenolu ve 20 ml methanolu a pomalu, po částech přidáme 5 mmol NaBH4. Směs necháme míchat za laboratorní teploty (cca 30 minut) a monitorujeme pomocí TLC. Poté přidáme 25 ml vody a reakci ukončime okyselením 2M HCl (přidáváme po kapkách). Univerzálním pH papírkem ověříme kyselé pH a necháme ještě 15 minut míchat na odstranění zbytků NaBH4. Pomalým přidáváním práškového uhličitanu sodného roztok zneutralizujeme (univerzální pH papírek). Přidání vody a ochlazení vede ke krystalizaci výsledného produktu. Surový produkt odsajeme a jeho čistotu ověříme pomocí TLC, produkt dle potřeby rekrystalizujeme ze směsi ethanol/voda a necháme vysušit ve vakuu.
ÚKOLY K ÚLOHÁM 4a-4c: 1. Určete teploty tání, výtěžky a čistoty dle TLC (EtOAc/PetE, 1:1) u všech produktů. 2. Navrhněte mechanismy příslušných reakcí. 3. Vysvětlete obecné výhody i nevýhody bezrozpouštědlové (solvent-free) syntézy a porovnejte reakční výtěžky obou metod. 4. Objasněte použití kyseliny octové a jiných protických rozpouštědel u přípravy azomethinu. 5. Zdůvodněte změnu zbarvení azomethinu a jeho redukčního produktu. 6. Přiřaďte signály v 1H-NMR spektrech (DMSO-d6, 200 MHz) k příslušným vodíkům.
Úloha č. 5a Příprava acetofenon-oximu SCHÉMA:
PRACOVNÍ POSTUP: V 50ml baňce v 10 ml vody rozpustíme 32 mmol hydroxylamonium-chloridu a 30 mmol bezvodého octanu amonného. Za stálého míchání, pomalu a po částech přidáme roztok 30 mmol acetophenonu ve 3,5 ml 96% ethanolu. Na baňku nasadíme zpětný chladič, směs zahřejeme k varu a refluxujeme cca 30-60 minut. Následně baňku vyjmeme z lázně a její obsah vlijeme do kádinky se 150 ml vychlazené vody, důkladně promícháme a zchladíme, krystaly odsajeme a necháme vysušit ve vakuu.
Úloha č. 5b Příprava acetanilidu Beckmanovým přesmykem SCHÉMA:
PŘÍPRAVA: PROVEDE LABORANT PŘED ZAČÁTKEM CVIČENÍ!!! Acetonitril necháme alespoň 24 h naložený na čerstvě vyžíhaném K2CO3, poté jej zfiltrujeme, přidáme CaH2, necháme 24 h míchat a bez filtrace předestilujeme. Acetonitril se snažíme destilovat vždy čerstvý.
PRACOVNÍ POSTUP: TATO ÚLOHA JE CITLIVÁ NA PROVEDENÍ A VYŽADUJE PRÁCI SE SUCHÝM SKLEM A CO NEJRYCHLEJŠÍ UZAVŘENÍ REAKČNÍ SMĚSI VYSOUŠECÍM NÁSTAVCEM JAKO OCHRANU PŘED PŮSOBENÍM ATMOSFÉRICKÉ VLHKOSTI!!! Do 25ml baňky opatřené magnetickým míchadlem předložíme 5 mmol acetofenon-oximu, 0,5 mmol p-toluensulfonylchloridu a 10 ml suchého acetonitrilu. Reakční směs ihned uzavřeme a refluxujeme 90 min. Po ochlazení na pokojovou teplotu vytáhneme míchadlo a obsah baňky odpaříme do sucha na rotační odparce. Přidáme 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahujeme 3 x 20 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetátový výtřepek promyjeme solankou, vysušíme Na2SO4, zfiltujeme a opětovně odpaříme. Surový produkt rekrystalizujeme z horké vody a necháme vysušit ve vakuu. ÚKOLY K ÚLOHÁM 5a-5b: 1. Určete teploty tání, výtěžky a čistoty dle TLC (DCM/MeOH, 10:1) u všech produktů 2. Navrhněte mechanismy obou reakcí. 3. Zdůvodněte nezbytnost bezvodého prostředí pro úspěšné provedení Beckmanova přesmyku. 4. Uveďte příklad alespoň 2 dalších reakcí citlivých na atmosférickou vlhkost. 5. Přiřaďte signály v 1H-NMR spektrech (DMSO-d6, 200 MHz) k příslušným vodíkům.
