Újtípusú, hármas helyzetben szubsztituált fenotiazin-származékok elıállítása és továbbalakítása

Újtípusú, hármas helyzetben szubsztituált fenotiazin-származékok elıállítása és továbbalakítása Készült: Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Szervetlen Kémiai Tanszék 2009

Témavezetık: Dr. Csámpai Antal Egyetemi docens Eötvös Loránd Tudományegyetem Szervetlen Kémiai Tanszék

Zsoldosné Dr. Mády Virág Tudományos fımunkatárs MTA-ELTE Fehérjemodellezı Kutatócsoport

Készítette: Éliás László V. vegyész

Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék

1

Bevezetés

2

Irodalmi áttekintés

3

Fenotiazin-származékok

3

Fenotiazinil-kalkonok és belılük nyerhetı pirimidin-származékok

6

A fenotiazinok fémkomplexei

7

Célkitőzések

9

Az irodalmi elızmények áttekintése

11

3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon elıállítása és továbbalakítása 11 A fenotiazin-származékok lítiálása és foszfinálása hármas és négyes helyzetben

11

A fenotiazinil-kalkonok elıállítása és továbbalakítása

12

A fenotiazinok palládium-komplexei

12

Saját vizsgálatok

14

3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon elıállítása és továbbalakítása 14 4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il-)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2-(1H)-tion elıállítása és továbbalakítása 20 A vegyületek palládium-komplexei

25

Kísérleti rész

27

Eredmények

41

Az eredmények értékelése és következtetések

43

Összefoglalás

44

Summary

45

Köszönetnyilvánítás

46

Irodalomjegyzék

47

Függelék

50

2

Bevezetés A kutatócsoport, amelynek munkájába bekapcsolódtam, a Babeş-Bolyai Egyetem Szerves Kémiai Intézetének munkatársaival együttmőködve már foglalkozott a fenotiazinok kémiájával, elıállított telített és telítetlen oldalláncú fenotiazin- ferrocén- és pirazolgyőrőt tartalmazó származékokat. A fenotiazin alapváz (1) általánosan elfogadott számozása alább látható.

H 9 8 7

N

1

10

2 3

5 6

S

4

1

A kutatócsoport fenotiazinkémia területén szerzett elıismereteire támaszkodva megkíséreltem a kereskedelemben kapható metil-fenotiazinból olyan új nitrogén- kén- vagy foszforatomot tartalmazó származékok szintézisét, melyek már önmagukban is potenciálisan biológiailag hatékony vegyületek lehetnek, de emellett az anyagtudományban és a katalízisben is fontos szerepet kaphatnak. Napjainkban a környezetvédelem mind hangsúlyosabbá válásával és az esetenként igen drága katalizátorok minél jobb hatásfokú visszanyerésének érdekében egyre fontosabbá válnak az ún. „fém-scavenger” [1, 2] vegyületek, amelyek olyan többfogú ligandumok, melyek a legkülönfélébb mátrixokból képesek nehézfémeket megkötni. Másik feladatom erre a célra alkalmas több koordinációs hellyel rendelkezı foszfor-heteroatomot tartalmazó fenotiazin-származékok szintézise volt. A katalitikus szempontból is érdeklıdésre számot tartó Pd-komplexeik elıállításával az újtípusú ligandumok koordinációs készségének tanulmányozása is terveim között szerepelt.

3

Irodalmi áttekintés Fenotiazin-származékok

A fenotiazinkémia történetének egyik érdekessége, hogy már magának a fenotiazinnak a felfedezése elıtt használtak fenotiazin-alapvázú vegyületet, a dimetilamino csoportokkal stabilizált, aromás kationt tartalmazó metilénkéket (2) Caro már 1876-ban felfedezte, míg magát a fenotiazint csak hét évvel késıbb, 1883-ben állította elı Bernthsen difenilamin és kén összeolvasztásával. [3]

N H3C

N CH3

S Cl

N

CH3

CH3

2

A metilénkék egyébiránt tanulságos példa arra, hogy a fenotiazin-vegyületeket mennyi mindenre használták az idık során. Felfedezésekor színezékként került alkalmazásra, elıször, mint textilszínezék, majd miután Ehrlich felfedezte, hogy különös affinitást mutat az idegszövetek iránt, mikroszkópi színezékként került alkalmazásra [3] , öt évvel késıbb szintén Ehrlich a malária ellenszereként is sikeresen alkalmazta. Késıbbi alkalmazásai pedig olyan széleskörőek, hogy jelen munkában csak címszavakban kerülhetnek említésre: redoxindikátor az analitikai kémiában, az orvosi gyakorlatban (redoxisajátságainak köszönhetıen) számos mérgezés (anilin-indukált methaemoglobinaemia, [4] szén-monoxid- és cianidmérgezés) ellenszere, vérparaziták, DNS, kóros szövetek, például a károsodott májparenchima megjelölésére kiválóan alkalmas. [5] A fenotiazin-színezékek és a fény kölcsönhatásának virucid hatásait egyébként már 90 éve ismerik és felhasználják, az utóbbi idıkben a metilénkék egy származékának, a dimetilénkéknek számos DNS- és RNS-vírusra kifejtett fotoinaktivációját vizsgálták, [6] a metilénkéket auxinnal kombinálva és vörös fényt alkalmazva mint a fotodinamikus rákterápia hatásosságának fokozóját kutatták. [7] Vizes közegben (pl. akváriumokban) antifungicid hatása nyer gyakorlati alkalmazást, gyógyszerként

4

többek közt az AIDS-indukált Kaposi-szarkóma, a szerotonin-szindróma, a pikkelysömör , a hepatitisz-C kezelésére használatos. A múlt évben egy származékát mint az Alzheimer-kór ígéretes gyógyszerét mutatták be. [8]

A szubsztituensek nélküli triciklust a harmincas években kezdték gabonakártevık ellen, és az orvosi- és állatorvosi gyakorlatban féregőzı (anthelmintikus) célra használni (Contaverm, Lethelmin), miután kiderült, hogy gerinces állatokra kevésbé mérgezı, viszont számos alacsonyabbrendő szervezetre halálos lehet. [9] A háború idején húgyúti fertızések kezelésére volt használatos, használatát vörövérsejt-károsító hatása korlátozta . A háború után alapvetı szerepet kapott a pszichofarmakológia önálló tudományággá válásában, mikor francia kutatók a fenotiazin kemoterápiás hatásának elemzésekor felfedezték, hogy egyes származékai addig ismeretlen és terápiás szempontból rendkívül jelentıs trankvilláns hatást fejtettek ki a központi idegrendszerre, amely eltért az addig ismert nyugtató-altató szerekétıl. [10] Elıször a fenotiazinok narkózispotencírozó és antihisztamin hatását ismerték fel. E tulajdonságok alapján Laborit 1950-ben a mesterséges hibernációban használta fel ıket (prometazin, klórpromazin). A klórpromazin (1. ábra) elıállításával elkezdıdött egy körülbelül tizenöt évet felölelı korszak, nagyszámú neurolepikus vegyület szintetizálásával, melyek késıbb a hagyományos ,vagy más néven típusos neuroleptikumok csoportját alkották. A késıbbi beosztás szerint mint a mentális betegségek gyógyszerei, összefoglalóan pszichofarmakonok közül a második nagy csoportba sorolták be a fenotiazin-származékokat, mint a valódi pszichózisokban, így annak leggyakoribb formájában, a skizofréniában hatékony neuroleptikumokat. A szerkezet alapján történı osztályozás a típusos (vagy hagyományos, konvencionális, klasszikus) neuroleptikumok közé sorolja a fenotiazinokat, melyek ezen a csoporton belül – a fenoxazinokkal egyetemben – a legnagyobb és legjelentısebb részt képviselik. A fenotiazinok kémiai sajátságait és hatását egyaránt a szerkezetükben kijelölhetı három jellegzetes régió (a) a lineárisan kondenzált győrőrendszer, (b) a 2-es szénatomon lévı szubsztituens és (c) a 10-es helyzetben lévı oldallánc határozza meg. A neuroleptikus hatáshoz szükséges, hogy 2-es helyzetben kis térkitöltéső elektronvonzó szubsztituens, míg 10-es helyzetben egy bázikus aminfunkciót tartalmazó alkil oldallánc legyen.

5

1. ábra Az oldallánc bázikus N-atomja és a győrő távolsága három C-atomnyi kell legyen, két C-atomnyi távolság esetén az antihisztamin-hatás válik dominánssá. A legfontosabb fenotiazin-vázas neuroleptikumokat a 1. ábra [10] foglalja össze. A neuroleptikumok kutatása természetesen nem állt meg. Az elsı generációs neuroleptikumok, a fenotiazinok felfedezését és a hatás-szerkezet összefüggés mind jobb megismerésével gyógyászati szempontból egyre tökéletesebb származékaik elıállítását követıen másfajta alapvázú neuroleptikumok is megjelentek. Elıször a „típusos” kategóriába sorolt butirofenonok, majd az „atípusos” szerek következtek: benzamid-származékok, triciklusos- és egyéb vegyületek. A fenotiazinok kémiájának ezen ága is élı és aktuális, amit az is mutat, hogy több mint 50 év elteltével is az európai gyógyszerkönyvben szereplı tizenhét hivatalos neuroleptikus vegyület közül kilenc még mindig fenotiazin-származék. A fenotiazin molekulában lévı kiterjedt konjugált rendszer intenzív UV aktivitást eredményez, ami megkönnyíti e vegyületek vékonyréteg-kromatográfiás azonosítását (Említésre méltó, hogy az európai gyógyszerkönyv is a vékonyréteg-kromatográfiát [VRK] írja elı a fenotiazinok elsıdleges azonosítási módszereként, az infravörös spektroszkópia [IR] mellett). A közelmúltban különbözı oxidatív enzimek (pl.peroxidázok, lakkázok ) által katalizált reakciók hatásfokának megnövelésére használták fel a fenotiazinokat, különösen az N-alkil származékokat. Ez az ipar újabb területein nyerhet alkalmazást: mosáskor a ruhák színátadását,

színvesztését

csökkentheti,

szennyvíztisztításban is hasznos lehet. [11]

illetve

glükóz-szenzorokban

és

a

Mostanában pedig a fenotiazinokat mint

kiindulási vegyületeket alkalmazzák a fizika és az elektrokémia új anyagaihoz. A téma aktualitását mutatja, hogy számos cikk az utóbbi két évben, kutatásaim elkezdése után látott

6

napvilágot a témában. Az egyik legérdekesebb cikk fenotiazin-alapú kopolimerekrıl szól, melyek szerves fotoelektromos cellákban lehetnek felhasználhatóak [12], a másik pedig fenotiazin-polifluorén kopolimerek elektrolumineszcenciáját és a ledgyártás-technológiában a fehér ledekben való alkalmazását taglalja. [13]

Fenotiazinil-kalkonok és belılük nyerhetı pirimidin-származékok

A kalkonok alatt egy olyan vegyületcsaládot értünk, amelynek jellemzıje, hogy a molekulában 1,3-diaril-prop-2-én-1-on található.

Az alapvegyület (3) amely egy sárga,

kristályos anyag (a vegyületcsoport görög eredető neve: khalkhosz=sárga is innen származik) , acetonból és benzaldehidbıl állítható elı Claisen-Schmidt kondenzációval. A szubsztituált benzaldehidek és acetofenon-származékok közti reakciót mint a zöld kémia egyik példareakcióját szokták bemutatni. [14] O

3

A kalkonok igen elterjedtek a növényvilágban, köztitermékek a flavonoidok bioszintézisében, így biológiai szempontból is fontosak. Az elmúlt években számos kutatócsoport tanulmányozta a kalkonok biológiai hatását. Ezen vegyületek

egy

része

gyulladásgátló,

fájdalomcsillapító,

lázellenes,

gombaellenes

immunmoduláns, antibakteriális, antivirális, rákellenes, sıt anti-HIV hatással is rendelkezik. [15] Kutatócsoportunk is foglalkozott fenotiazinil-kalkonok (4) elıállításával. E vegyületek – kiterjedt konjugált elektronrendszerüknek köszönhetıen – a vezetı polimerek hasznos kiindulási anyagai lehetnek. [16] R N Ar S

4

O

Farmakoforként és radioaktív sugárjelzı berendezésekben szcintillátorként való felhasználhatóságuk is további vizsgálatokat vetít elıre. [17] 7

A fenotiazinil-kalkonok munkám során prekurzorokként szerepeltek új, hármas helyzetben pirimidin-tion győrőt tartalmazó fenotiazin-származékok elıállításánál (5, Ar’=Nalkil-fenotiazinil). Más, egyszerőbb 4,6-diaril-pirimidin-származékokat (5, Ar és Ar’=fenil, vagy szubsztituált fenil) már korábban elıállítottak, és vizsgáltak különbözı baktérium-és gombatörzseken. Számos esetben figyelemreméltó antibakteriális és antifungális hatást találtak. [18]

Ar'

Ar

HN

NH

S

5

A fenotiazinok fémkomplexei

A fenotiazinok fémkomplexeit számos kutatócsoport vizsgálta az évek során ,s napjainkban egyre aktuálisabbá kezd válni a fenotiazinkémia ezen területe. A komplexek vizsgálata és gyakorlati felhasználásuk majdnem egyidıs a fenotiazinok neuroleptikumként való

hasznosításával:

legelıször

az

analitikában

használták

fel

a

fenotiazinok

komplexképzését mint számos fém mikroméretben való kimutatásának egy módját. [19] A komplexek szerkezetérıl azonban még nem sokat tudtak, a sztöchiometriájukat is csak empirikus ill. félempirikus módszerekkel próbálták meghatározni. Magyar kutatók 1962-ben eljárást fejlesztettek ki a klórpromazin kvantitatív meghatározására : a képzıdı piros színő vas(III)-vegyület koncentrációját mérték spektrofotometriásan. [20] A hetvenes évekig a fenotiazin-fémkomplexek felhasználására ez a kettısség volt a jellemzı : vagy valamely fém (például ródium, rénium, palládium, utóbbi meghatározására az ékszerészetben használható mikrogramm-érzékenységő eljárást is kifejlesztettek) [21] vagy a fenotiazin-vegyület (döntı többségben fenotiazin-neuroleptikum) meghatározására használták fel az ekkor képzıdött jellemzı színő komplexet. Fontos megjegyezni, hogy még jóval késıbb, a kilencvenes években is jelentek meg cikkek azzal párhuzamosan, ahogy a fenotiazinok meghatározásának analitikai módszerei a gyógyszeripar igényeinek eleget téve egyre tökéletesedtek és rutineljárássá fejlıdtek. A hetvenes-nyolcvanas évektıl egyrészt kibıvült a komplexek gyakorlati felhasználhatósága (pl. rézkomplexek fungicid hatása) [22] másrészt egyre többet tudtak meg a szerkezetükrıl. [23] Jóllehet mind a fémsókat (higany a szifilisz ellen, arany a reumatoid artritisz ellen, kalcium és magnézium a gyomorfekély ellen), mind a 8

fémkomplexeket (cisz-platin a rák ellen) és, mint láttuk a fenotiazinok sok fajtáját is alkalmazták gyógyszerként, a fenotiazinok fémkomplexeinek gyógyhatásait csak a kilencvenes években kezdték kutatni. Magyar kutatók több fontos megállapításra is jutottak e tekintetben. [24] İk vizsgálták elıször a fenotiazinok (esetünkben trifluoperazin) és fémkomplexeik reverz transzkriptázra gyakorolt hatását. Az AIDS vírusra azok a vegyületek képesek hatni, amelyek a vírus szaporodásának kulcsenzimére, a reverz transzkriptázra inhibitorhatást képesek kifejteni. Mivel a nukleozidalapú inhibitorok egyre hatástalanabbnak bizonyultak, a triciklusos vegyületek felé fordult a kutatók érdeklıdése. Vizsgálataik kimutatták, hogy a trifluoperazin és komplexei inhibitorhatást fejtenek ki egy másik vírusra, a leukémia reverz transzkriptázra is, továbbá, hogy az HIV vírus szaporodásának legelsı lépését képesek gátolni egyes fenotiazin-származékok, és az inhibitorhatás mértéke akkor a legnagyobb, ha a fenotiazin-származék palládiumkomplexként kapcsolódik a vírushoz. Más fémekkel képzett komplexek esetén nem sikerült inhibitorhatást elérni, több fenotiazinszármazék pedig önmagában hatástalannak bizonyult. [25] Ugyancsak hazai kutatók külföldi kooperációban a fenotiazin-fémkomplexek antimutagén hatására hívták fel a figyelmet. [26] Miután egyre növekszik a ciszplatin-rezisztens tumorok száma, a kutatók érdeklıdése a platina- illetve más fémek szerves komplexei felé fordult. A fenotiazinokról ismert, hogy csökkentik a spontán mutációk számát, de a pontos mechanizmus máig sem tisztázott. Valószínősítik, hogy a mutagének mellett vagy kompetitív inhibitorként vannak jelen, vagy blokkolják a mutagén vegyület és a DNS interkalációs vegyületének képzıdését. Tizenkétféle vegyületet: fenotiazinokat és fém-komplexeiket vizsgáltak, a fémkomplexek antimutagén hatása a fémeket nem tartalmazó fenotiazinokéhoz képest kiugróan magasabb volt.

9

Célkitőzések Munkám célja vázlatpontokban (2. ábra):

a)

Terveztük 3-formil-10-metil-10H-fenotiazinból (6) 3-formil-10-metil-10H-fenotiazin-

N,N-dimetilhidrazon (7) elıállítását, majd ennek lítiálását, valamint a lítiált termék klórdifenil-foszfinnal történı reakcióját. b)

Az N,N-dimetilhidrazon (7) a 3-as helyzetben további nitrogénatomokat tartalmazó

fenotiazin-származék, amely akár már önmagában is alkalmas lehet – a fenotiazin kénatomja és a hidrazin nitrogénatomja között ún. „pincer” („rákolló”) ligandumként funkcionálva – két donoratomos 1:1 sztöchiometriájú palládiumkomplex képzésére. c)

Érdekesnek tőnt az N,N-dimetilhidrazon (7) lítiálásának vizsgálata terc-butil-

lítiummal. Az egyik lehetséges lítiálási pont a fenotiazin-váz négyes helyzető szénatomja, lévén a hidrazon-csoport már önmagában is orto-irányító hatású szubsztituens, a másik lehetıség a terc-butil csoport addíciója mellett a hidrazino-rész nitrogénjének litiálódása. Ha a lítiálás után közvetlenül klór-difenil-foszfinnal foszfinálást is végrehajtunk, olyan új, foszforatomot is tartalmazó fenotiazin-származékokhoz (8,9) juthatunk, amelyek, változatos koordinációs helyeiknek megfelelıen – irodalmi analógiák alapján – alkalmasak lehetnek a már említett „fém-scavenger” vegyületek képzésére. [27] Mivel a palládiumkomplexek jól vizsgálhatók

NMR-spektroszkópiával,

a

vegyületek

komplexképzı

hajlamát

palládiumsókkal szándékoztam tanulmányozni. A difenil-foszfino-fenotiazin-vegyületek (8,9) tetrakloro-palladát ionnal (a gyakorlatban pl. nátrium-tetrakloro-palladáttal) kén- és foszfor-donoratomjaikkal is képezhetnek 1:1 arányú palládium-ligandum komplexet (11). A 7 hidrazon esetében kelátképzéssel segített karbopalladálás is elıtérbe kerülhet (7→10), ugyanakkor

irodalmi

analógiák

alapján

[28]

számolni

kellett

az

1:2

arányú

palládiumkomplex kialakulásának lehetıségével is (pl.7→12). d)

Ugyancsak formil-fenotiazinból (6) kiindulva a 13 kalkonon keresztül célul tőztük ki

új fenotiazinil-pirimidin-tionszármazék (14) szintézisét és továbbalakítását aromás metiltiopirimidin-származékká (15), melynek Pd(II) ionnal szemben mutatott koordinációs tulajdonságait szintén terveztük vizsgálni .Tekintettel a gyógyszerkémiában jelentıségre szert tett két heterociklusos alegységre, a pirimidil-fenotiazin-származékok hatástani szempontból már önmagukban is érdekesek lehetnek. [18] Ezen kívül változatosan

10

továbbalakíthatók különbözı központi fématomot tartalmazó komplexekké, melyek az irodalmi adatok tükrében szintén potenciálisan biológiailag aktív molekuláknak tekinthetık. [29] CH3 N CH3

CH3

N

t

Bu

1) tBuLi

N

H2NNMe2 O

8

S

S

7

N Ph2P

CH3

2) PPh2Cl

6

S

N N N Na2[PdCl4]

CH3

CH3

CH3 S

CH3

9

O

PPh2

N N

Na2[PdCl4]

O

N

CH3

CH3

CH3

N

N

N

CH3

CH3

és / vagy CH3 N H3C

N

S Cl

S

S

Pd

N

Cl

N

S

CH3

N

Pd

N Cl

CH3

Cl

CH3

Pd Cl

CH3

PPh2

11

N N

CH3

10 N CH3

12

CH3

CH3

S

N

O

N

CH3

H2N

O CH3

NH2 S

S

HN

O

NH

14

13

S

CH3 N

O CH3

Na2[PdCl4]

Palládium-komplex S N

15

N S CH3

2. ábra

11

CH3

MeI

Az irodalmi elızmények áttekintése 3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon (7) elıállítása és továbbalakítása

A 3-formil-10-metil-10H-fenotiazin (6) elıállításáról számos referenciát találtam. Ebdrup és munkatársai 10-metil-10H-fenotiazin brómozásával ,majd lítium-bróm cserével és dimetil-formamiddal való formilezéssel 60%-os termeléssel nyerték a 3-formil-10-metil-10Hfenotiazint (6). [30] Katritzky

és

munkatársai

hasonló

módszerrel,

a

10-metil-10H-fenotiazin

brómozásával, majd a terc-butil-lítiummal -78 °C-on történı lítiálással és a keletkezı 3formil-10-metil-10H-fenotiazin kicsapdázásával állították elı a vegyületet. [31] A régebbi eljárások alkalmazása ennél egyszerőbbnek tőnt. A Vilsmeier-Haack formilezésen alapuló eljárással egy lépésben, kevés melléktermékkel, 58%-os termeléssel sikerült izolálnom a 3-formil-10-metil-10H-fenotiazint (6). [32] A 3-formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon elıállítására, mivel az irodalomban még nem írták le, általánosan alkalmazott eljárásokat vettem alapul.

A fenotiazin-származékok lítiálása és foszfinálása hármas és négyes helyzetben

A fenotiazin-származékok lítiálásáról több irodalom tájékoztat. Ebdrup és munkatársai 10-metil-10H-fenotiazin brómozásával, majd a termék tetrahidrofurános közegben szekunder butil-lítiummal való lítiálásával kapták a 3-lítio-10-metil-fenotiazint. [30] A hidrazonszármazékok lítiálására is számos analógiát találtam. Az analógiák arra mutattak rá, hogy a hidrazonszármazékok lítiálásánál valószínősíthetı a hidrazinoszármazékok képzıdése. (S)-1-amino-2-metoximetilindolin (SAMI) lítiálásakor rendkívül nagy diasztereoszelektivitással nyertek királis hidrazinoszármazékot. [33] Dialkil-lítium-komplexek (S)-1-amino-2-metoxipirrolidinnel (SAMP) úgy reagálnak, hogy a szén-nitrogén kettıskötésre a fémorganikus reagens nukleofil 1,2-addíciója történik, ugyancsak hidrazinoszármazékokat eredményezve. [34] Ferrocénkarboxaldehid-SAMP-hidrazon éteres közegben -100°C-on alkil-lítium reagensekkel végzett reakciójának kulcslépése ugyancsak az organolítium-komplex C-N kettıskötésre való nukleofil 1,2-addíciója, a termék az elızıekhez hasonlóan a megfelelı hidrazino-származék.

A

reakció

kitőnı

termeléssel

12

(96-99%)

és

csaknem

teljes

diasztereoszelektivitással (legalább 98%) játszódott le, a jó termelés és a magas aszimmetrikus indukció eléréséhez három ekvivalens organolítium-reagens volt szükséges. [35] Az irodalomból az is kitőnt, hogy az amidált anionok orto-irányító csoportokként viselkednek, ezért jelen esetben is orto-irányítást vártunk. [36] A lítiálást követı foszfinálásra – a fenotiazin-származékok esetében – nem találtam példát. A foszfináláskor keletkezı terméktıl az analóg kén-donor ligandumokkal rendelkezı vegyületeknél leírt fém-scavenger-hatást vártuk [37].

A fenotiazinil-kalkonok elıállítása és továbbalakítása

A fenotiazinil-kalkonok elıállítására a kutatócsoportunk által kidolgozott eljárást alkalmaztam, amely a Claisen-Schmidt kondenzáción alapulva a 3-formil-10-metil-10Hfenotiazint (6) lúgos közegben para-metoxi-acetofenonnal reagáltatva alakítja (E)-3-(10-metil10H-fenotiazin-3-il)-1-(p-metoxifenil)-prop-2-en-1-onná (13). [17] A fenotiazinil-pirimidin-tionná való továbbalakítását, mivel a termékek az irodalomban nem voltak leírva, irodalmi analógiák alapján végeztük. Toma és munkatársai [38] ferrocenil-dihidropirimidin-tionokat állítottak elı nátrium-etilát bázis alkalmazásával a megfelelı kalkon és tiokarbamid kondenzációs reakciójával etanolos oldatban ultrahangos szonikációval,

58-79%

termeléssel.

Difenil-pirimidin-tionok

elıállításakor

azonban

szonikáció nélkül is fél óra alatt lejátszódott a reakció, ami a ferrocenil-nuklofilekkel szemben két nagyságrendbeli reaktivitás-különbséget jelez. Hajjar és munkatársai [39] részletesebb leírást

közöltek

és

széleskörőbb

vizsgálatokat

végeztek

a

difenil-pirimidin-tionok

elıállításával kapcsolatban. Bázisként ebben az esetben is nátrium-etilátot alkalmaztak, a difenil-kalkonokat tiokarbamiddal etanolos oldatban forralták, a reakcióidı általában fél órát tett ki, a termelés 68-88% közt változott. Indiai szerzık [18] kálium-hidroxid bázissal, etanolos közegben refluxoltatták a megfelelı difenil-kalkont és tiokarbamidot, a termelés 10-68% közt váltakozott.

A fenotiazinok palládiumkomplexei

A fenotiazinok palládiumkomplexei – az irodalmi adatok alapján – két alapvetı csoportba sorolhatók (azonban kivételek mindkét csoportban elıfordulnak) : a kifejezett ionos jellegő, vízben oldható vegyületek (általában fenotiaziniumsók, legnagyobbrészt 13

valamely fenotiazin-vázas gyógyszermolekula kloridjai) a palládium(II) ionnal általában egymagvú, 1:1 arányú komplexet képeznek, míg a kevésbé ionos vegyületek, melyek így vízben nem, hanem csak kevésbé poláris oldószerekben (metanol, de inkább etanol vagy dimetil-formamid) oldhatók, 2:1 arányban képeznek komplexeket (pl. 16 [28] és 17 [40]: 3. ábra).

Cl

CH3

H

N

N

S

S

Pd

Cl

Cl

Pd

Cl

Cl

S

S

Cl

N

N

CH3

H

16

17

3. ábra

Természetesen nem kizárt az sem, hogy a palládium az egyik ligandum nitrogénjéhez, és a másik ligandum kénjéhez koordinálódik, de erre az irodalomban – szubsztituensek nélküli fenotiazin esetén – nem találtam példát. Megfigyelhetjük, hogy – a dimereket kivéve – minden esetben érvényesül a négyes koordinációjú palládium legkedvezményezettebb, síknégyzetes konfigurációja: a palládium körül a kedvezı térszerkezetnek megfelelıen transz helyzetben van a két fenotiazin-ligandum, a kén-palládium-kén (illetve a nitrogén-palládiumnitrogén) tengelyre merılegesen helyezkedik el a klór-palládium-klór tengely. A négy ligandum tehát – jó közelítéssel – az elvi várakozásoknak megfelelıen egy síkban helyezkedik el. A komplexeket általában tetrakloro-palladát vagy palládium(II)-klorid és a megfelelı fenotiazin-vegyület oldatreakciójával állítják elı. Jayarama és munkatársai [41] palládium(II)sót alkalmaztak a komplexképzéshez, számos fenotiazin-vázas farmakonnal (pl. flufenazin, prometazin) és magával a fenotiazinnal folytattak kísérleteket. Ez esetben etanolos közegben oldották mind a palládium-kloridot, mind a fenotiazinokat (palládium:ligandum arány 1:1, kivéve a fenotiazint, ez esetben 1:2). Geary és munkatársai [42] kálium-tetrakloro-palladát vizes oldatához adták a metil-, ill. etil-fenotiazint, (1:2 palládium:ligandum arány) vagy a klórpromazint (1:1 palládium:ligandum arány) etanolos oldatban.

14

Saját vizsgálatok 3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon (6) elıállítása és továbbalakítása

A könnyen hozzáférhetı dimetilhidrazonok orto-irányító csoportként történı felhasználására az irodalomban utalást ugyan nem találtam, de érdemesnek tartottam beépíteni a fenotiazin 3-as helyzetébe, ugyanis azt vártuk, hogy így a megfelelı pozícióban lévı kénatommal „együttmőködve” a C4-helyzet szelektíven funkcionalizálhatóvá válik. A 3formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon (6) elıállítását két lépésben terveztem, a kereskedelemben kapható 10-metil-10H-fenotiazinból (18) kiindulva (4. ábra): CH 3

CH3

CH3 N

N

N

O

POCl3, Cl

H2N-NMe2

Cl , 95 °C

O

N

EtOH

S

S

S

18

6

7

N N

CH3

CH3

4. ábra a) 10-Metil-10H-fenotiazin formilezése A 10-metil-10H-fenotiazin formilezését Vilsmeier-Haack módszerrel végeztem a [32] irodalmi

eljárás

kismértékő

módosításával.

Formilezıszerként

N-metil-formanilidet

használtam, foszfor-oxi-triklorid jelenlétében. A reakciót orto-diklór-benzolos közegben végeztem, 95 °C-on. A feldolgozásnál az irodalmi referenciától eltérıen, a vízgızdesztilláció helyett oszlopkromatográfiás elválasztással, majd átkristályosítással tisztítottam a terméket, így 58 %-os termeléssel kaptam a halványsárga, kristályos 3-formil-10-metil-10H fenotiazint. A kutatócsoportban korábban alkalmazott, a Bosshard-Zollinger eljáráson alapuló formilezés, amelyben dimetil-formamidot alkalmaztak formilezıszerként, a (6) vegyületet 35-50 % közti termeléssel szolgáltatta.

b) 3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon elıállítása Minthogy a 3-formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazont az irodalomban eddig még nem írták le, elıállítására a hidrazonok szintézisére általánosan használt módszert

15

próbáltam, mely szerint az aromás aldehidet a megfelelı hidrazinnal etanolos közegben forralják. Sikerült olyan koncentrációviszonyokat találnom, hogy a kezdetben heterogén rendszer átmenetileg homogénné vált, azaz a melegítés során a kiindulási aldehid oldatba ment, majd a termék a reakció végén – hőtés hatására – szilárd formában kivált az oldatból.

c) Kísérletek difenilfoszfino csoport beépítésére a 3-formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,Ndimetilhidrazonba (7) A lítiálásra összesen 4 kísérletet végeztem, mind a négy esetben tercier-butil-lítiumot alkalmaztam, a feldolgozásban azonban jelentıs különbségek adódtak. Négy kísérletbıl háromban a lítiálást követıen elektrofilként klór-difenil-foszfint használtam, mivel a négyes helyzetbe difenil-foszfino csoportot szerettem volna beépíteni, az így elıálló molekula, mint már említettem, nagy hatékonyságú fém-scavengerként jöhet számításba. Minden esetben úgynevezett „one-pot” eljárást alkalmaztam: a reakció lítiálás- és foszfinálás-része is egy edényben lett végrehajtva, egészen a további feldolgozásig. A reakciókat minden esetben Schlenk-edényben végeztem, a reakcióedény kilevegıztetése és argonnal való abszolutizálása vákuum-line segítségével történt. A lítiálást szárazjeges hőtés közben végeztem, a reagensfelesleg elbontása (kvencselés) közben jeges vizes hőtést alkalmaztam. A vegyületek szerkezete NMR-spektroszkópiás vizsgálatokkal nyert bizonyítást. A 7 hidrazonszármazékban mint azt az NMR spektroszkópiai mérések a NOEvizsgálatok alapján igazolták, a C=N kettıskötés körül „E” konfiguráció alakult ki, ami elvileg az imino-nitrogén részvételét teszi lehetıvé az orto-lítiálás során (19) (5. ábra). A reagens esetleges addíciójával képzıdı hidrazin típusú intermedierben az orto lítiálást mindkét nitrogén elısegítheti.

CH3

CH3

N

N

t

BuLi S

S

7

N N

CH3

19

Li

N N

CH3

CH3

CH3

5. ábra

A lítiáló reagensek közül választásunk a tercier-butil-lítiumra esett, mivel azt vártuk, hogy ha az 5. ábrán feltüntetett lépés helyett a közeli kénatom jelenléte ellenére is a C=N

16

kötésre addícionál, intermedierként egy robosztus, szintén határozott irányító hatással rendelkezı ligandum alakul ki. A lehetséges reakciólépésekre vonatkozó elızetes várakozásainkat a 6. ábrán foglaltam össze. A reakció két fı úton mehet végbe, a kezdı lépés mindkét esetben az irodalmi analógiák [34, 35] alapján várható nukleofil addíció.

CH3

CH3

N

CH3

N

H2NNMe2

t

2

O S

S

S

N

B

t

N

BuLi

C(CH3)3

A

α

4

7

6

N

BuLi

CH3

20

LiN

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

X= Li v. H

N

N

ClPPh2

N (CH3)3

S

C(CH3)3

S Li

21

XN N

ClPPh2

CH3

CH3

8

Ph

N

CH3

P

N

Ph

CH3

CH3 N (CH3)3 S

22

PPh2 HN N

CH3

CH3

6. ábra

Az „A” esetben az addícióval létrejövı hidrazin lítium sója nukleofilként reagál az elektrofil reagenssel, s végtermékként egy érdekes szerkezető, változatos koordinációs tulajdonságokkal rendelkezı foszfinohidrazin keletkezik (7→20→8). A „B” esetben az addíciót a kénatom által is segített szén-lítiálás követi, és az elektrofil reagens támadásával a difenilfoszfino csoport a C4-atomra épül be (7→21→22). Ez történhet mind az elızı reakcióval párhuzamosan, mind kizárólagos jelleggel. Kísérleteim azt mutatták, hogy a lítiálódás során az „A” út vagy kizárólagos, vagy domináns. A termékek 1H-és

13

C-NMR módszerekkel bizonyított szerkezetét a 7. ábrán

tüntettem fel, ezek részarányát az 1. táblázatban tüntettem fel (zárójelben vannak azon termékek sorszámai, amelyek képzıdését csak kimutattam a reakciók során, de tiszta formában izolálásuk nem történt meg). 17

CH3

1) tBuLi 2) ClPPh2

N

CH3

N

N

3) MeOH

S

7

CH3

S N N

S

CH3

O

23

H3C

H3C

N N

24

CH3

CH3 CH3

CH3

N

N

S

S Ph

8

N

H3C

CH3

P

N

Ph

CH3

25

Ph

NH N CH3

O

P Ph

OH

26

7. ábra 1. táblázat

1.

nHidrazon, mmol 1,70

ekv. t BuLi 1,7

ekv. ClPPh2 1,7

8 (8%), (23), (24)

2.

3,52

2,0

1,0

8 (18%), 23 (6%), 24 (2%), (25), (26)

3.

2,47

2,0

-

23 (2%), (24), 25 (77%)

4.

5,29

3,0

3,0

8 (14%), (23), (24), (25), (26)

Kísérlet

Termékek (%)

Kísérleteim során 5 anyagot (8, 23, 24, 25, 26) sikerült izolálnom, a vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján azonban jóval több, körülbelül 20, részben bomlékony termék lehet jelen a rendszerben, , amelyeknek egy része állás közben tovább alakult (a bomlástermékek közt a metil-fenotiazin minden esetben, a fenotiazin néha volt csak jelen). Ezek izolálása további munkát igényel még. A termékek általában nehezen kristályosodó, sárgás, viszkózus, olajszerő anyagok, illetve fakósárga kristályok. A kísérletek során, mint látható, a tercier-butil-lítium és a klór-difenil-foszfin mennyiségét is változtattam, ennek megfelelıen a termékek eloszlása is változott. Az elsı kísérletben 1,7 ekvivalens tercier-butil-lítiumot, majd 1,7 ekvivalens klórdifenil-foszfint alkalmaztam, a reagensfelesleget - a várható heves reakció miatt - elıször 18

hideg metanollal bontottam el, majd az elegyet vízzel hígítottam. A nagy tercier-butil-lítium felesleg azért látszott célszerőnek, mert ha a kettı közül esetlegesen van kitüntetett lítiálási pozíció, akkor ez telítıdik, és így végbemehet a másik helyzetben történı lítiálás. Ennek ellenére az elsı kísérletben csak a 2,2-dimetil-1-(2,2-dimetil-1-(10-metil-10H-fenotiazin-3il)propil)-1-(difenilfoszfino)hidrazint

(8)

sikerült

kinyerni

valószínőleg

a

kis

reagensmennyiség és a számos, sok esetben hasonló retenciós faktorú melléktermék jelenléte miatt, ez utóbbiak megjelenését a vékonyréteg-kromatográfiás analízis is kimutatta. A második kísérletben nagyobb anyagmennyiségekkel és ekvimolárisan is több tercier-butil-lítiummal és klór-difenil-foszfinnal dolgoztam, a reagens feleslegének elbontását itt is metanollal végeztem, és ezt követıen az elegyet vízzel hígítottam. Itt már öt terméket sikerült izolálnom. A fıtermék ez esetben is a 8 vegyület volt, de itt jobb hozammal képzıdött. A többi termék mennyisége nagyságrendekkel kevesebb volt: a 3-(1-metoxi-2,2dimetilpropil)-10-metil-10H-fenotiazint (23) mindössze 6%-os termeléssel, a (Z)-2,2-dimetil1-(2,2-dimetil-1-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)propilidén)hidrazint

(24)

pedig

2%-os

termeléssel sikerült kinyernem. Úgy tőnik, hogy hasonló ekvimoláris mennyiségeknél a reakció méretnövelése –bizonyos határig – növeli a fıtermék hozamát, és ugyanúgy a 8 termék keletkezésének kedvez. A termékeket itt is nehezen, több kromatografálást követıen sikerült csak izolálni. Fehér kristályok formájában a reagensbıl hidrolízissel és oxidációval képzıdı difenil-foszfinsavat (26) is sikerült kis mennyiségben (23 mg) kinyerni, amely valószínőleg bomlás és oxidáció eredményeképpen keletkezett. Annak ellenırzésére, hogy a fenotiazin-vázon történik-e lítiálódás, a következı, harmadik kísérletben két változtatást is alkalmaztam. Egyrészt a lítiálási lépést követıen elektrofilként deutérium-oxidot használtam, a metanol használatát és az ezt követı vízzel való hígítást elhagytam: az elızı kísérletekbıl nyert tapasztalatok alapján a reakció nem olyan exoterm, mint vártam, tehát a polárosabb deutérium-oxid, vagy víz is alkalmas a reakcióelegy bontására. Ezen kívül valószínősítettem, hogy a metoxiszármazék (23) a lítiálás egyik termékébıl, (például a dimetil-hidrazino-vegyületbıl (25) dimetilhidrazin kilépésével járó SN1 reakcióval) a reakcióelegy elbontása során alkalmazott metanollal reagálva keletkezik, és ennek képzıdését így szándékoztam elkerülni. Másrészt ezalkalommal nem alkalmaztam klórdifenil-foszfint, így ha esetlegesen a fenotiazin-vázon lítiálódott termékek keletkeznének, azok nem alakulhatnak tovább, hanem a deutérium-oxiddal reagálva deuterált termékként stabilizálódhatnak. A deuterált termékek, mint tudjuk, NMR spektroszkópiával jól detektálhatók, és így igen kis mennyiségő anyag is kimutatható. Az elızı kísérlethez hasonlóan

itt

is

két

ekvivalens

tercier-butil-lítiumot 19

alkalmaztam.

Vékonyréteg-

kromatográfiás vizsgálataim azt mutatták, hogy az anyag szilikagélen bomlik, neutrális alumínium-oxidon viszont kevésbé, ezért az oszlopkromatográfiás tisztítást inkább ez utóbbin végeztem. Az oszlopkromatográfiás vizsgálatok elıtt eluens-optimalizálást végeztem mintegy harmincféle oldószereleggyel, ezek alapján a legoptimálisabbnak a hexán-benzol elegy bizonyult. Várakozásaim ellenére a 23 terméket – bár jóval kisebb mennyiségben – szintén sikerült izolálnom, ami ez esetben nyilván nem metanolízisbıl származik. Feltételezhetıen egy, a lítiáláskor addícióval keletkezett hidrazin vagy szekunder alkohol (27) disszociációval egy rezonancia-stabilizált kationná alakul (jellegzetes határszerkezetek: 28/I és 28/II) amely metilezı ágensként egyik végtermékként a szekunder alkohollal a nem izolált 28’ és 28” alkének képzıdése mellett az izolált 23 metilétert adja (8. ábra). Ez az átalakulás a kísérleti tapasztalatokkal összhangban egyben azt is szemlélteti, hogy a nagyszámú azonosított és nem azonosított reakciótermékek képzıdésére milyen változatos lehetıségek nyílnak.

CH3

CH3

CH3

N

N

N

C(CH3)3 S

S XH

CH

C(CH3)3

28/I

27

S

CH

C(CH3)3

28/II

XH = OH vagy NHN(CH3)2 XH = OH

CH3

28

N

N

23

és/vagy

+ S

CH

C(CH3)3

28'

S

CH

CH(CH3)2

28''

8.ábra

Deuterált vegyületet viszont NMR spektroszkópiával egyáltalán nem lehetett kimutatni, tehát a fenotiazin-váz nem lítiálódott. Az eddig csak nyomokban jelenlévı 2,2dimetil-1-(2,2-dimetil-1-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)propil)hidrazint

(25)

77%-os

termeléssel sikerült izolálnom: ez lett a fıtermék. Ekkor a 24 terméket vékonyrétegkromatográfiás analízissel sikerült kimutatni. A következı kísérletben – a tapasztalatok alapján – ismét visszatértem a lítiálást követı foszfináláshoz, hiszen az elızı kísérletbıl egyértelmően bebizonyosodott, hogy a diklór-difenil-foszfin nem okozhatta a fenotiazin-vázon lítiálódott termékek elbomlását. A kvencselés ez esetben vízzel zajlott. Ennél a kísérletnél 3 ekvivalens tercier-butil-lítiumot alkalmaztam, de, mint késıbb kiderült, a reagens ilyen nagy feleslegben való alkalmazásával

20

sem tudtam olyan terméket izolálni , amely a fenotiazin-váz lítiálódására utalt volna. Meglepı módon a 25 terméket, melynek a nagy reagensfelesleg miatt lítiálódás után foszfinálódnia kellett volna, sikerült itt is kimutatni. A 8 termék itt is viszonylag nagy mennyiségben volt jelen, és ezalkalommal a komplex reakcióelegy etanolos forralását követıen kristályos formában

is

sikerült

kinyernem,

elkerülve

ezzel

a

hosszadalmas,

többszörös

oszlopkromatográfiás elválasztást. Vékonyréteg-kromatográfiás analízissel a többi terméket is sikerült kimutatnom.

4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tion

(14)

elıállítása és továbbalakítása Az (E)-3-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-1-(p-metoxifenil)-prop-2-en-1-on(13) elıállítása Az elsı reakciót, az (E)-3-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-1-(p-metoxifenil)-prop-2-én1-on (13) elıállítására vonatkozó optimalizált eljárást kutatócsoportunk dolgozta ki [17]: Ennek megfelelıen a 6 aldehidet alkoholos lúgos oldatban p-metoxi acetofenonnal reagáltattam, ekkor vízkilépéssel képzıdött a 13 kalkon (9. ábra). A terméket oszlopkromatográfiával , majd átkristályosítással tisztítottam.

CH3

CH3

N

N

S

CH3 O

N

6

O

CH3

HN

NH

14' O

CH3

S

S

CHO

N

14"

SH

N SH

CH3

NaOH EtOH O S

CH3 N

O

CH3 CH3

H2N

NH2

S O

13

NaOEt / EtOH vagy K2CO3 / EtOH

N

O

CH3

S

14

HN

NH S

9.ábra A

4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tion

elıállítása, acetilezése és alkilezése

21

(14)

Az összetettebb szerkezetú potenciális ligandumnak tekinthetı fenotiazinil-pirimidinek között alapvegyületnek számító 14 tioxoszármazékot a 13 kalkon és a tiokarbamid ciklizációs reakciójával állítottam elı (9. ábra). A 14 tioxo tautomer szerkezet 1H- és

13

C-NMR

spektrumok alapján igazolható, az elvileg még lehetséges 14’ és 14” tiol tautomerek jelenléte nem volt kimutatható. Mivel e vegyületet az irodalomban nem írták még le, ezért a dihidropirimidin-2(1H)-tionok

kalkonokból

történı

elıállítására

kidolgozott

analóg

receptekbıl [18, 39] indultam ki. A recepteket – mint késıbb részletezem – némiképp módosítottam. A reakciókat- az esetleges oxidáció elkerülésére- nitrogénatmoszférában végeztem. Az elsı esetben a [39] közleményben leírtak alapján alkoholos közegben bázisként nátrium- etilátot alkalmaztam. A nátrium-etilátot „in situ” állítottam elı, ezzel azt is elértem, hogy a fejlıdı hidrogén miatt redukáló atmoszféra alakuljon ki, ami esetünkben a nemkívánatos oxidációs reakciók elkerülése érdekében hasznosnak tőnt. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok alapján mégis úgy láttam, hogy jelen eljárás jóval több mellékterméket eredményez, mint a második, és a reakció elırehaladásával egyre több melléktermék képzıdik, míg a termelés a fıtermékre nézve nem nı jelentısen. A reakciót emiatt

4

óra múltán

leállítottam,

a fıtermék

oszlopkromatográfiás

kinyerése a

szennyezıanyagok hasonló retenciós faktora folytán így is jóval több nehézséggel járt, mint a második esetben. Az elsı esetben 65%-os termelést sikerült elérnünk. A második esetben a [18] közleményben leírtak alapján, de annak módosításával jártam el: kálium-hidroxid helyett kálium-karbonát bázist alkalmaztam. A reakció 13-15 órás forralás alatt végbement, vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján jóval tisztább nyersterméket adott, és a termelés javult

a

nátrium-etilátos

módszerhez

képest

(78%).

CH3

OCH3

N

S

1:4 addíció

H2N

HN

-H2O

O

S

13

S

C HN

14

NH2 CH3 OCH3

N 1:2 addíció S OH H2N

NH C S

10.ábra

22

-H2O

A ciklizációs reakció a tiokarbamidnak az ambidens elektrofil enon részleten történı egyensúlyi 1,4- vagy 1,2-addíciójával indul, és egy vagy több lépést követıen vízkilépéssel zárul (10. ábra). A gyengébb bázist alkalmazó eljárás valószínőleg azért volt eredményesebb, mivel a dehidratálódás erıs bázis jelenlétében gátolt folyamat (a megfelelı addukt típusú intermedierekben a deprotonált hidroxil csoport gyakorlatilag nem tekinthetı távozó csoportnak), másrészt a nyíltláncú intermedierek (melyek közül csak a biztos elemi lépésekkel keletkezı két species szerepel a 10. ábrán) erıs bázis által katalizált egyéb átalakulásai (pl. polimerizáció) ekkor háttérbe szorulnak. Ide kívánkozik az a tapasztalat is, hogy az irodalomban leírtak szerint [43] már igen kevés víz jelenlétében, bázikus közegben melegítés hatására egy dihidro-pirimidin-tion visszalakulhat a kiindulási kalkonná. Vizsgáltam a 14 pirimidin-tion acilezési és alkilezési reakcióját is. Az acetilezését ecetsav-anhidriddel, száraz piridinben végeztem. (11. ábra), minek során a 3-acetil-4-(10metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tion (29) képzıdött, melynek szerkezetét 1H-,

13

C- és 15N-NMR spektruma igazolja, kizárva az alternatív, enamin

nitrogénen acilezett szerkezetet.

CH3 OCH3

N o

Ac2O / piridin, 25 C

14

S N

NH

H3COC S

29

11. ábra

A nitrogénen lejátszódó acilezéssel ellentétben a várakozásoknak megfelelıen a metiljodiddal végzett metilezés a kénatomon játszódott le, miközben a pirimidin győrő hidrogénvesztéssel járó spontán aromatizációja is megtörtént (12. ábra). A 4-(10-metil-10H-fenotiazin3-il)-6-(p-metoxifenil)-2-metiltio-pirimidin (15) elıállítására két módszert alkalmaztam. Az elsı eljárás az úgynevezett fázistranszfer-eljárás volt. Ez esetben a kutatócsoport által korábban piridazino-ferrocéneknél alkalmazott analóg reakció alapján [44] tetrabutilammónium hidroxid segítségével, metanolos-diklórmetános közegben reagáltattam a 14

23

pirimidin-tion vegyületet. A reakció a terméket 44%-ban szolgáltatta. Említésre érdemes, hogy analóg, difenil-kalkonokból nyert bisz-aril-pirimidin-tionok metilezésére irányuló kísérletek nem vezettek sikerre. [39]

CH3 Me I / K2CO3 / aceton vagy

N

OCH3

Me I / Bu4NOH / DCM-MeOH

14

S N

N

15 SCH3

12. ábra

A fázistranszfer-eljárás esetében a termék izolálása meglehetısen nehéz volt, és a fenotiazinil-kalkon (13) is megjelent (a kiindulási anyag 5%-át tette ki), ami – a fenotiazinilpirimidin-tion elıállításánál leírtak( és [43] ) – alapján azt valószínősíti, hogy a rendszer nem tökéletes zártságának következtében jelenlévı kevés víz és a tetrabutil ammónium-hidroxid hatására a fenotiazinil-pirimidin-tion (14) visszaalakult fenotiazinil-kalkonná (13). A második esetben kálium-karbonát bázis és levegı jelenlétében, acetonos oldatban reagáltattam a pirimidin-tiont (14) a metil-jodiddal. Ez esetben 53%-os termeléssel sikerült izolálni a terméket, és ez egy egyszerőbb, direkt eljárásként tisztább anyagot eredményezett: megfelelıbbnek bizonyult az elızınél.

A

4-(10-metil-10H-fenotiazin-szulfoxid-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-

tion (31) elıállítása Mivel a 14 tioxo vegyület elıállítása során elég sok egyéb, nem azonosított termék keletkezett, legalább egyet ezek közül próbáltunk szintetikus úton azonosítani. Választásunk a 31 szulfoxidra esett, melyet szintén tiokarbamiddal végzett ciklizációs reakcióval állítottam elı (13. ábra) CH3

CH3

S

N

N

OCH3 H2N

S

NH2

K2CO3 / EtOH O

O

OCH3

S HN

O

31

30

13. ábra

24

NH S

A kiindulási (E)-3-(10-metil-10H-fenotiazin-szulfoxid-3-il)-1-(p-metoxifenil)-prop-2en-1-on (30) elıállítására kutatócsoportunk dolgozott ki eljárást. [17] A győrőzáródási reakció etanolban kálium-karbonát bázis katalizátor jelenlétében az analóg szulfidszármazékéhoz (14) hasonlóan játszódott le, és jó termeléssel képzıdött az új kristályos szulfoxid-pirimidin-tionvegyület (31), melyet egy diasztereomerként sikerült izolálnom. Konstitúciós szerkezetét NMR spektroszkópiás vizsgálatok igazolták, a relatív konfigurációt még nem sikerült azonosítani. A reakció diasztereoszelektivitását a bázis hatására reverzibilisen képzıdı 32 intermedieren keresztül történı C4’-epimerizációval tudjuk kielégítıen értelmezni (14. ábrán). A két lehetséges diasztereomert 33 és 34 számokkal jeleztem, de azt most még nem tudjuk, hogy melyik a stabilabb, így azonos az izolált 31 vegyülettel. A kromatográfiás tisztítással ezt a nagyobb mennyiségben jelenlevı, stabilabb diasztereomert sikerült izolálnom, ami azonban nem zárja ki, hogy a maradék elegyben a másik diasztereomer ne lenne jelen. (A 14. ábrán a szulfoxid ikerionos ábrázolási módja csak a térszerkezet és a kötésirányok feltüntetésének könnyebbsége miatt történt.)

CH3 OCH3

N 4'

CH

S 5

C H2 N

O

N C

32

S

CH3

CH3 OCH3

N

OCH3

N

H

H CH

S 5

4' C N

O

N

H

C

33

S

CH

S 5

C

4' C

C

N

O H

H

34

N C

H

S

14. ábra

Vékonyréteg-kromatográfiás analízissel kimutattam, hogy a fenotiazinil-pirimidin-tion (14) elıállítása során a szulfoxidtartalmú pirimidin-tion származék (31) csak igen kis mennyiségben képzıdik.

25

A vegyületek palládium-komplexei

Mivel a fenotiazinok kémiájában a palládium-komplexeket tanulmányozták a legkiterjedtebben, az általam elıállított új fenotiazin-származékok koordinációs tulajdonságait szintén palládium-komplexeik elıállítására tett kísérleteimen keresztül vizsgáltam. A 7, 8, 15 és 25 vegyületekkel végeztünk kísérletet, mind a négy esetben nátrium-tetrakloro-palladáttal próbálkoztam. Az esetleges karbopalladálódás során felszabaduló sósav megkötésére a reakciókat nátrium-acetát jelenlétében hajtottam végre. A 15 vegyület esetében- irodalmi analógiák alapján- próbálkoztam mind 1:1, mind 1:2 palládium:ligandum arányú komplexek elıállításával. [42] Olyan oldószert kellett alkalmaznom, amely mind a palládiumsót, mind pedig a ligandumot oldatba képes vinni. Általában etanolt vagy metanolt használtam. A reakcióknál néhány percen belül megfigyelhetı volt színváltozás és csapadékkiválás. A komplexek színe az etanolos szuszpenzióban (etanolban ugyanis igen gyengén oldódtak ) sötétbordó volt, kristályosan izolált formában – a metiltio-pirimidin-származék (15) palládium-komplexének kivételével, amelynek színe zöldesszürke volt – sötétlilák voltak, mindegyiket sikerült szilárd formában izolálnom. Számos oldószerrel végeztünk oldhatósági próbát, oldásra, átkristályosításra – irodalmi analógiák alapján -legcélszerőbbnek a dimetilformamid bizonyult. [40, 42] Ebben sárga színnel oldódtak, így valószínősíthetı, hogy koordinálódó oldószerben elbomlanak. Ezzel összhangban a komplexek a szintén erısen koordinálódó dimetil-szulfoxidban történt NMR spektroszkópiai vizsgálatai a szabad ligandumok jelenlétét mutatták ki. Analóg eredményekrıl az irodalomban is beszámolnak. [42] A 8, 24 és 25 vegyületekbıl készült lila színő palládiumkomplexek NMRspektroszkópiás vizsgálatok szerint CDCl3-ban több komponenst is tartalmaztak. Számos lehetséges komplex szerkezet képzelhetı el, melyek közül néhányat a 15. ábrán tüntettem fel. A 25 hidrazin lehetséges komplexei pl. 35 és 36 szerkezetek, míg a 8 foszfinilhidrazin lehetséges komplexei a 37 és 38 szerkezetek.

26

CH3

CH3

N

N

S

S

H 3C Cl

NH

CH3

Pd

N

Cl

Pd CH3

Cl

N

Pd

N

Cl

NH

HN

H 3C

H 3C

CH3

S

35 N CH3

36 CH3

CH3

N

N

S

S Ph

N P

Ph

CH3

Cl

Pd

N

Cl

Cl

CH3

Pd

N H 3C

N

Ph P

CH3

Ph

Cl

38

37

15. ábra

Külön említést érdemel a 7 hidrazon Na2[PdCl4] / NaOAc rendszerrel végzett reakciója (16. ábra), aminek során – valószínőleg a kénatom és az imino nitrogén együttes irányító hatásának köszönhetıen - a 10 karbopalladált komplex is keletkezett, mely CDCl3ban gyakorlatilag nem oldódott, szerkezete ugyanakkor a koordinálódó (CD3)2SO-ban is változatlannak mutatkozott az 1H- és 13C-NMR felvételek tanúsága szerint. A 7 hidrazon és a 10 komplex IR-spektrumának összehasonlításakor is jelentıs eltéréseket tapasztaltunk.

CH3

CH3

Na2[PdCl4] / NaOAc MeOH

N

25 oC

N

S

S

7

Pd

N

Cl

16. ábra

27

N NMe2

10

NMe2

A 15 metiltio-származékból készült komplexrıl CDCl3 , CD2Cl2 és (CD3)2SO oldószerekben is készültek NMR-felvételek, de a zöldesfekete szilárd anyag minden esetben sárga színnel oldódott, és a kiindulási 15 vegyület spektrumát mutatta. Ez a kísérletsor gyenge koordinációra utal, amit még a gyengén koordinálódó oldószerek, pl. a CDCl3 is megbontanak, és a PdCl2 mellıl egyszerően kioldják a ligandumot. Felvettük a 7, 8, 25 és 15 vegyületek palládium-komplexeinek UV-látható spektrumát is, az irodalomban [42, 40] legmegfelelıbbnek tartott dimetil-formamidban. Ebben az oldószerben az összes vegyület sárga színnel oldódott, a lila komplexeket is beleértve. Az UV-VIS görbe maximuma minden esetben gyakorlatilag azonos volt a kiindulási anyagok megfelelı értékével, csak 25 vegyület és komplexe között észleltünk mintegy 6 nm csökkenést a λmax értékben. Ebbıl arra is következtethetünk, hogy a komplexek dimetilformamidban is elbomlanak, beleértve a 10 karbopalladált vegyületet is. Hasonló eredményekrıl számoltak be Geary és munkatársai számos fenotiazin-vegyület palládiumkomplexének szerkezetvizsgálatánál [42].

Kísérleti rész A szintézisek során alkalmaztam a szerves- és fémorganikus kémia preparatív módszereit. A következı kiindulási anyagokat és reagenseket a kutatócsoport a Sigma-Aldrich cégtıl szerezte be: dimetil-hidrazon, foszfor-oxi-triklorid, 10-metil-fenotiazin, metilformanilid,

metil-jodid,

nátrium-tetrakloro-palladát,

orto-diklór-benzol,

para-metoxi-

acetofenon, terc-butil-amin, terc-butil-lítium, trifenil-foszfin. A Reanaltól szereztük be a következıket : ecetsavanhidrid, kálium-hidroxid, metanol, nátrium, tiokarbamid. A Molarchem cégtıl származik az aceton, az éter és a kálium-.karbonát. A kereskedelmi oldószerek közül a következıket tisztítottam: éter (abszolutizálás LiAlH4-rıl), metanol (abszolutizálás magnéziumdaráról), etanol (szárítás 3Å-ös Aldrich zeolit molekulaszitán).

A reakciók elırehaladását és a termékek tisztaságát minden esetben vékonyrétegkromatográfiával (VRK) ellenıriztem, 5 cm hosszúságú lemezeken ( Merck TLC aluminium sheets Silica gel 60 F254, Art. 5554 , illetve, ha ez külön említésre kerül : Merck TLC aluminium sheets Aluminiumoxid 60 F254 , Art. 5550, type: neutral ), 254 és 366 nm hullámhosszúságú UV fénnyel detektálva a foltokat. Az Rf (retenciós faktor) értékek meghatározásához 10 cm hosszúságú lemezeket használtam.

28

A vegyületek olvadáspontját kapillárisban, Electrothermal 9100 olvadáspontmérı készülékkel határoztam meg, a mért adatokat nem korrigáltam. A termékeket többnyire oszlopkromatográfiás elválasztással tisztítottam, ehhez szilikagélt (Silica gel, Merck grade 9385, 230-400 mesh, illetve, ha ez külön említésre kerül: Aluminiumoxid, Aldrich, Brockmann T típ., 150 mesh, neutr. aktív) használtam, esetenként N2-gázzal

túlnyomást

alkalmaztam.

A

kromatografálás

után

a

vegyületeket

átkristályosítottam. Az elemanalízisek folyamatban vannak. A vegyületek szerkezete IR, 1H-,

13

C- és néhány esetben

15

N-NMR módszerekkel

nyert egyértelmő igazolást. A szerkezetek egyértelmő azonosítása 1D és 2D spektrumok alapján történt. A szerkezetkutatás nem az én munkám volt, de a szerkezetek korrektségének igazolása érdekében dokumentációként a spektrumok és a jelek hozzárendelése a dolgozat végén a mellékletben található. Az IR felvételek Bruker IFS 55 FT készülékkel, az UV-VIS spektrumok Varian Cary 3 E készülékkel lettek felvéve. Az NMR-spektrumokat CDCl3 vagy DMSO-d6 oldatban, 5 mm-es csövekben, szobahımérsékleten, Bruker DRX 500 típusú spektrométeren vették fel, 500,13 (1H), illetve 125,76 (13C) MHz-es mérési frekvencián. A kémiai eltolódás értékek δ [ppm ] egységekben vannak megadva.

Szintézisek 3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin (6) elıállítása

Az eljárás a [32] irodalom alapján történt reprodukció, némi módosítással. A reakciót (az oxidáció elkerülésére) nitrogénatmoszféra alatt végeztem. Egy 100 cm3-es gömblombikba, , kevertetés mellett bemértem 3 cm3 (3,92 g, 27 mmol) o-diklórbenzolt, 1,92 cm3 (2,1 g, 16 mmol) N-metil-formanilidet, majd 3 g (14 mmol) 3-formil-10-metil-10H-fenotiazint (18) l cseppenként 1,28 cm3 (2,1 g, 14 mmol) foszfor-(V)-oxikloridot adagoltam hozzá. A rendszert 95 °C-ra melegítettem, színe okkersárgából 4 perc alatt narancsvörösre, majd további 2 perc múltán meggypirosra változott. A reakciót óránként VRK-val ellenıriztem (eluens: kloroform), a főtést 4,5 óra elteltével leállítottam, a reakcióelegyet szobahıfokra hőtöttem, és 30 cm3 30 m/m %-os nátrium-acetát-oldatot öntöttem hozzá. Sárgásbarna olajos oldatot kaptam. Ezt diklór-metánnal extraháltam, az alsó, sárgásbarna termékfázist rotadeszten bepároltam.

A

nyerstermék

sárgásbarna

olaj,

melyet

oszlopon

kromatografáltam

(diklórmetán→etil-acetát→metanol). A fıtermék enyhén fluoreszkáló világossárga oldat, diklórmetán eluenssel szedett frakciók összessége. A fıterméket tartalmazó frakciókat 29

rotadeszten bepároltam. Az így nyert világossárga olajat petroléterrel plusz egy csepp etanollal digeráltam, a termék világossárga kristályok formájában kivált. Ezt lenuccsoltam, 2 cm3 hexánnal mostam, és száradni hagytam. A termék selyemfényő, citromsárga, kristályos anyag. Össztömeg: 1,953 g (58%). Op.: 87-88 °C; irodalmi [1] op.: 89 °C Rf: 0,65 (diklórmetán)

3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon (7) elıállítása A reakciót – az oxidáció elkerülésére – nitrogénatmoszféra alatt végeztem. 100 cm3–es gömblombikba, melyhez elızetesen visszafolyós hőtıt csatlakoztattam, bemértem 2,945 g (12,20 mmol) 3-formil-10-metil-10H-fenotiazint (6) kevertetés közben hozzáadtam 36,6 cm3 etanolt, majd hozzácsepegtettem 1,02 cm3 (0,806 g, 13,42 mmol) dimetil-hidrazint (6). A reakcióelegy hımérsékletét lassan emeltem, amikor a rendszer a 60°C-ot elérte, a formilfenotiazin feloldódott, az elegy színe naranccsá vált, a hımérsékletet az etanol forráspontjáig növeltem, az elegyet 5 órán keresztül refluxáltattam. A reakciót óránként VRK-val ellenıriztem (eluens: hexán– etil-acetát 7:3). Az 5 óra leteltével a rendszert hagytam szobahımérsékletre hőlni, a reakció tisztáját (világossárga etanolos oldat) leöntöttem, oltókristályt tettem bele, petroléterrel digeráltam, a reakció-anyalúghoz (sötétbarna olaj) is petrolétert adtam, digeráltam, és mindkettıt egy éjszakán át a hőtıben állni hagytam. Másnapra a reakció tisztájából citromsárga aprókristályok váltak ki, ezeket lenuccsoltam, hideg etanollal mostam. A nyerstermék tömege 1,508 g. A kristályokat 40 cm3 forrásban lévı etanolban feloldottam, redıs szőrın forrón leszőrtem, az elıállt oldatot szobahımérsékletre hőtöttem, majd egy órára a hőtıbe tettem, végül nuccsoltam és hideg etanollal mostam. A száraz, tiszta termék tömege 1,293 g. A reakció-anyalúgot diklórmetánban feloldottam és rotadeszten félig bepároltam, (sárga opaleszkáló oldat) oltókristályt tettem bele és a hőtıben állni hagytam. Másnap diklórmetánban feloldottam, és 25°C-os vízfürdın 1-2 kanál szilikagélre rotadeszten rápároltam, majd oszlopon kromatografáltam (hexán–etil-acetát 7:3→etil-acetát→metanol). A fıterméket tartalmazó frakciókat rotadeszten bepárolva világossárga olajat kaptam, ehhez pár cseppet adtam diklórmetán-etanol 1:1 arányú elegyébıl, majd egy éjszakára hőtıbe tettem. Másnap citromsárga kristályok váltak ki, melyeket lenuccsoltam, hideg etanollal mostam, a száraz termék vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján (eluens: hexán–etil-acetát 7:3)

30

azonosnak bizonyult a tiszta, korábban forró etanolból kikristályosított termékkel. Tömege 1,230 g. Így a tiszta termékek össztömege 2,523g (73%). Op: 88-89 °C Rf: 0,47 (diklórmetán)

(E)-3-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-1-(p-metoxifenil)-prop-2-en-1-on (13) elıállítása A szintézis [17] alapján történt, némi módosítással. Egy 250 cm3-es gömblombikba bemértem 1,69 g (7mmol) 3-formil-10-metil-10H-fenotiazint (6) , majd 1,05 g (7mmol)- pmetoxi-acetofenont, hozzáöntöttem 140 cm3 etanolt, majd kevertetés közben 3 perc alatt 7 cm3 nátrium-hidroxid 10%-os metanolos oldatát csepegtettem hozzá. A kezdetben sárgás oldat a nátrium-hidroxid hozzáadása után 12 perccel narancsszínőre vált. A reakcióelegyet 45 °C-ra melegítettem, és ezen a hımérsékleten tartottam. A reakció elırehaladását VRK-val ellenıriztem (eluens:diklórmetán), ennek alapján 19 óra múltán 0,41 g (10,33 mmol) nátriumhidroxid 4 cm3 metanolban készült oldatát, 26 óra múltán pedig

0,41 g (10,33 mmol)

nátrium-hidroxid 4 cm3 metanolban készült oldatát és 0,10 g (0,7 mmol) p-metoxi-acetofenont adtam a rendszerhez. 35 óra múltán a reakciót leállítottam, a narancsszínő heterogén oldatot lenuccsoltam és 2×6 cm3 hideg etanollal mostam, a szőrletet rotadeszten bepároltam és a hőtıbe tettem. Másnapra sötétnarancsszínő kristályok váltak ki. Ezeket lenuccsoltam, a nyerstermék tömege szárazon 2,30 g. A nyersterméket átkristályosítással tisztítottam: 200 cm3 forró etanolt, majd 20 cm3 diklórmetánt öntöttem hozzá, utóbbi hatására a maradék oldhatatlan rész is feloldódott. Az oldatot szobahımérsékletre lehőtöttem, majd hőtıbe tettem. Másnap a kiváló kristályokat lenuccsoltam, a tiszta termék narancsszínő aprókristályos anyag, tömege szárazon 1,95 g.

Az egyesített anyalúgokat rotadeszten bepároltam, és

oszlopkromatográfiával tisztítottam diklórmetán eluenssel. A fıterméket tartalmazó frakciókat egyesítve rotadeszten bepároltam, narancsszínő kristályos anyagot kaptam, vékonyrétegkromatográfiás ellenırzés során bebizonyosodott, hogy tisztasági foka megegyezik a kristályosítás útján nyert termékkel. Tömege szárazon 0,33 g ,így az össztömeg 2,28 g (87%). Op: 194-196 °C, irodalmi [17] op: 197-200 °C Rf = 0,46 (diklórmetán)

31

4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tion (14) elıállítása A reakciókat – az esetleges oxidáció elkerülésére – nitrogénatmoszféra alatt végeztem. „A” eljárás Az elsı esetben [39] alapján bázisként nátrium-etilátot alkalmaztam. Egy kis darab nátriumot leitattam, kérgétıl alaposan megtisztítottam, levágtam belıle 0,13 g- ot (0,54 mmol), és egy 50 cm3-es gömblombikba helyeztem, megindítottam a kevertetést, majd lassú ütemben beadagoltam a 3 cm3 3Å-ös zeolit molekulaszitán szárított etil-alkoholt, ezzel in situ elıállítva a nátrium-etilátot. Ezután hozzáadtam a 0,2 g (0,54 mmol) fenotiazinil-kalkont (13), és a 0,041 g (0,54 mmol) tiokarbamidot. A rendszert 4 óra hosszat refluxoltattam, a reakció menetét óránként VRK-val ellenıriztem (eluens: diklórmetán-metanol 4:1 és benzol-etilacetát 9:1), 4 óra elteltével a főtést leállítottam, a reakcióelegyet szobahıfokra hőtöttem, (okkersárga szilárd anyag kezdett kiválni) és éjszakára exszikkátorba tettem . Az elegyet másnap lenuccsoltam , a nyersterméket hideg etanollal és desztillált vízzel mostam. A sárgás anyag tömege szárazon 0,188 g volt. Ezt forró etanolban feloldottam, majd hagytam szobahıfokra lehőlni, desztillált vizet adtam hozzá, majd hőtıbe tettem. Másnap lenuccsoltam és hideg etanollal mostam. A tiszta termék sárga aprókristályos anyag, tömege szárazon 128 mg. A kristályosítás anyalúgját rotadeszten bepároltam, majd oszlopon kromatografáltam:

(diklórmetán→diklórmetán-EtOAc

7:3).

A

fıterméket

tartalmazó

frakciókat rotadeszten bepároltam, etanolt és diklórmetánt öntöttem hozzá, rotadeszten bepároltam újból, a szilárd anyagot etanollal digeráltam, leszőrtem : a szüredék tömege szárazon 0,23 g, ez VRK alapján azonos az átkristályosítás során kapott tiszta termékkel , összesített tömegük 0,151 g , (65%). Op.: 197-199 °C

„B” eljárás A második esetben kálium-karbonátot használtam bázisként. Egy 100 cm3-es gömblombikba, kevertetés közben beadagoltam 0,4 g (1,07 mmol) fenotiazinil-kalkont (13), 0,245 g (0,80 mmol) tiokarbamidot, 0,739 g (5,35 mmol) kálium-karbonátot, 15 cm3 etanolt, 0,999 g 3Å-ös zeolit molekulaszitát, majd az elegyet az etanol forráspontjáig melegítettem, 13 órán át refluxoltattam. A reakciót óránként VRK-val ellenıriztem (eluens: diklórmetánmetanol 36:1) , ennek alapján 4 és 9 óra elteltével is 0,245 g (0,80 mmol) tiokarbamidot és 0,739 g (5,35 mmol) kálium-karbonátot adagoltam a rendszerbe. 13 óra múltán a reakciót – az

32

elızetes VRK-vizsgálatok alapján – leállítottam, az elegyet – mely már a kevertetés abbamaradásakor nyomban két fázisra (sárgás opálos oldat, alatta világosbarna szilárd anyag) vált szét – hagytam szobahımérsékletre hőlni, majd lenuccsoltam, etanollal, majd diklórmetánnal, végül metanollal közel színtelenre mostam a kezdetben barnás szüredéket. VRK-analízissel igazoltam, hogy a 3 különbözı szőrlet ugyanazon anyagot tartalmazza, ezért egyesítettem és rotadeszten bepároltam mindhármat. A sárgásbarna olajhoz egy kevés jeges vizet adtam, a keletkezett szuszpenzióhoz 50 m/m %-os ecetsavból óvatosan annyit csepegtettem, hogy az oldat pH-ja 6 legyen. A szuszpenziót ezután lenuccsoltam, a szüredéket vízzel mostam, a csapadék tömege szárazon 0,424 g. A nyersterméket diklórmetánban feloldottam és szilikagélre pároltam, oszlopon kromatografáltam (diklór-metán→metanol). A fıtermék frakcióit rotadeszten bepároltam, világossárga kristályokat kaptam, tömegük szárazon 0,359 g, (78%). Op.: 197-199 °C

4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-2-metiltio-pirimidin (15) elıállítása „A” eljárás A reakciót nem irodalmi reprodukció alapján végeztem. Egy 100 cm3 -es gömblombikba beadagoltam 1,03 g (2,39 mmol) 4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(pmetoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tiont (14), majd 1,67 g (12,11 mmol) káliumkarbonátot, ezek után megindítottam a kevertetést, és a 0,21 cm3 (0,48 g, 3,35 mmol) metiljodid körülbelül 25 cm3 acetonnal készült oldatát lassú ütemben csepegtetve adagoltam az oldathoz. Vajszínő, csapadékos oldatot kaptam. A reakciót VRK-val követtem, eluens: diklórmetán-aceton 95:5. 24 óra elteltével 0,21 cm3 (0,48 g, 3,41 mmol) metil-jodid pár csepp acetonnal készült oldatát és 0,70 g (5,06 mmol) kálium-karbonátot adtam a rendszerhez. 141 óra elteltével 0,04 cm3 (0,09 g, 0,61 mmol) metil-jodid pár csepp acetonnal készült oldatát és és 1 g (7,23 mmol) kálium-karbonátot adtam a rendszerhez. 162 óra elteltével leállítottam a reakciót, a sárgás heterogén elegyrıl leöntöttem a reakció-anyalúgot, a maradék sárgásbarna szilárd anyagot nuccsoltam, acetonnal, majd diklórmetánnal és metanollal mostam, a különbözı oldószereknek megfelelı eltérı szürleteket más-más edénybe szedtem. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a szőrleteket összeöntöttem Ezek után a nyersterméket rotadeszten vízsugárvákuumban bepároltam, majd kevés diklórmetánban feloldottam

és

szilikagélre

rápároltam.

A

narancsszínő

nyersterméket

oszlopon

kromatografáltam (diklórmetán→aceton→metanol). A fıterméket rotadeszten bepároltam, kevés diklórmetánnal és pár csepp petroléterrel rázogattam, majd hőtıbe tettem. Másnap sárga 33

kristályok váltak ki, ezeket lenuccsoltam, majd száradni hagytam. A termék tömege szárazon 0,562g (53%). A termék szerkezete NMR-vizsgálatok alapján is bizonyítást nyert. Op: 199-201 °C Rf: 0,82 (diklórmetán) „B” eljárás Az eljárás a kutatócsoport által korábban kifejlesztett szintézis [44] analógiájára készült. Egy 50 cm3-es gömblombikba bemértem 43 mg (0,099 mmol) 4-(10-metil-10Hfenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tiont, (14) kevertetés közben hozzácsepegtettem 0,007 cm3 (15 mg,

0,106 mmol) metil-jodid 1 cm3 diklór-metánnal

készült oldatát, hozzáadtam 0,12 cm3 tetrabutil-ammónium-hidroxid 1 molos metanolos oldatát, és szobahımérsékleten kevertettem. 10 óra elteltével a reakcióelegyhez 0,1 cm3 tetrabutil-ammónium-hidroxidot és 0,007 cm3 (15 mg, 0,106 mmol) metil-jodid 1 cm3 diklórmetánnal készült oldatát adtam. 28 óra elteltével a reakciót leállítottam, a reakcióelegyet rotadeszten 30 °C-on bepároltam, vörösbarna olajat kaptam. Ezt vízzel eldörzsöltem, a szilárd részt üvegszőrın leszőrtem. A nyerstermék tömege 60 mg. A nyersterméket oszlopon kromatografáltam (diklórmetán→diklórmetán-metanol 9:1 ). A fıtermék frakcióit egyesítve rotadeszten bepároltam, a narancssárga olajat petroléterrel és egy csepp metanollal digeráltam, sárga kristályok váltak ki. Az anyag tömege szárazon 19 mg (43 %). Op: 199-201 °C Rf: 0,82 (diklórmetán)

3-Acetil-4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)tion (29) elıállítása Egy 10 cm3-es gömblombikba bemértem 0,103 g (0,24 mmol) 4-(10-metil-10Hfenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tiont (14), hozzácsepegtettem 1,2 cm3 (1,30 g, 12,69 mmol) ecetsavanhidridet és 1,2 cm3 piridint, lezártam a lombikot és megindítottam a kevertetést. 19 óra múltán a mintából fél cm3-t egy jeges vízzel félig töltött kémcsıbe tettem, 3 cm3 etil-acetátot adtam hozzá és rázogattam. A felsı, etil-acetátos fázisból mintát vettem és VRK-analízis alapján (eluens: diklórmetán) a reakciót 19,5 óra elteltével leállítottam. A heterogén reakcióelegyet 85 cm3 jeges vízre öntöttem, sárgás csapadék vált ki.

34

Ezt nuccsoltam, 2×10cm3 jeges vízzel mostam. A nyerstermék világossárga por, tömege szárazon

129

mg.

Ezt

szilikagélre

rápároltam,

majd

oszlopon

kromatografáltam

(diklórmetán→diklórmetán-metanol 75:25). A fıtermék frakcióit egyesítve rotadeszten bepároltam, tömege 90 mg volt. Ezt petroléter-metanol elegyben digeráltam, majd lenuccsoltam, kevés etanollal mostam. A tiszta termék sárgásfehér por, tömege szárazon 84 mg (74%). Op.:191-193 °C Rf: 0,55 (diklórmetán).

4-(10-metil-10H-fenotiazin-5-oxid-3-il)-6-(p-metoxifenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tion (31) elıállítása A reakciót nitrogénatmoszférában végeztem. Egy 25 cm3-es gömblombikba bemértem 78 mg (0,200 mmol) ˙(E)-10-metil-3-[1-(4-metoxifenil)-1-oxo-2-propén-3-il]-10H-fenotiazin5-oxidot (30), az 50 mg (0,657 mmol) tiokarbamidot, hozzáadtam 200 mg 3Ǻ-ös zeolit molekulaszitát, 150 mg kálium-karbonátot és hozzáöntöttem 3,2 cm3 etanolt, majd megindítottam a kevertetést és a hımérsékletet forráspontig emeltem. A VRK vizsgálat (eluens: diklórmetán-metanol 95:5) nagy mennyiségő kiindulási anyagot jelzett, ezért 7 óra elteltével 50 mg (0,657 mmol) tiokarbamidot, 170 mg kálium-karbonátot, 3,4 cm3 etanolt, 211 mg 3Ǻ-ös zeolit molekulaszitát adtam az elegyhez. 17 óra elteltével a reakciót leállítottam, a reakcióelegyet hagytam szobahıfokra lehőlni, majd lenuccsoltam, és a szőrletet etanollal, diklórmetánnal, majd metanollal mostam, VRK vizsgálatok alapján a szőrleteket egyesítettem és rotadeszten bepároltam. A kapott fehér-vajszínő sőrő, olajszerő anyagot vízzel digeráltam, majd egy napra a hőtıbe raktam. Másnap szőrtem és vízzel mostam. A világossárga anyag tömege

szárazon

384

mg.

A

nyersterméket

oszlopon

kromatografáltam

(diklórmetán→metanol). A fıtermék frakcióit egyesítve rotadeszten bepároltam, a sárgás olajat metanollal digeráltam, majd szőrtem és hideg diklórmetánnal mostam, a tisztított termék tömege 70 mg (78%). Op.:204-206 °C

Kísérletek 3-formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon (7) lítiálására és ezt követı foszfinálására Kísérleteimet a Kagan és munkatársai által [45] kidolgozott módszerre alapoztam. „A” eljárás

35

A mőveletet az éter abszolutizálásával kezdtem: 20 cm3 nátriumon szárított dietil-étert tettem egy lepárlóedénybe, hozzá 4 spatulányi lítium-aluminium-hidridet adtam, majd forrásig hevítettem. Mikor az éter fele átdesztillált, a hevítést befejeztem. A reakciót vákuum-line-ra kötött Schlenk-edényben hajtottam végre, melyet elızıleg argonnal abszolutizáltam, és a vízgızt is kiőztem belıle. Az edénybe bemértem a 0,50 g (1,76 mmol) 3-formil-10-metil10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazont, majd hozzáöntöttem a 8,8 cm3 abszolutizált étert, beindítottam a kevertetést és ráhelyeztem a szeptumot. Az oldódás érdekében körülbelül 30 °C-ra melegítettem az oldatot. Ezután az elegyet izopropanolos-szárazjeges hőtıkeverékbe tettem, hagytam -50°C –ra lehőlni és a tercier-butil-lítium 1,7 molos hexános oldatából 1,76 cm3-t (3,06 mmol)

Hamilton-fecskendıvel bemértem. Az oldat spontán kitisztult és

világossárgáról narancsra színezıdött. 10 perc elteltével a hőtést megszüntettem, az elegyet hagytam szobahımérsékletre felmelegedni. További tíz perc után a rendszer két fázisra vált szét: az opak narancssárga oldat alján sárga szilárd anyag helyezkedett el. Másfél óra múltán újból izopropanolos-szárazjeges hőtést alkalmaztam, miután a reakcióelegy elérte a -40°C-t, 565 µl (0,674 g, 3,06 mmol) klór-difenil-foszfint adtam hozzá, ennek hatására az oldat 10 percen belül narancssárgáról fokozatosan világossárgára vált, a lítium-klorid kiválását az oldat konzisztenciájának változása (átlátszóból opaleszkáló) jelezte. Fél óra elteltével vajszínő oldatot kaptam. Az elegyet egy éjszakán át kevertetni hagytam, majd 20 óra elteltével az addigra világossárga, tejszerő oldatot jeges vízzel 0°C-ra hőtöttem, és elıször 10 cm3 metanollal kvencseltem, majd 10 cm3 vízzel hígítottam a reakcióelegyet. Az alsó, vizes fázis tejszerő, a felsı, éteres fázis (a termékfázis) narancssárga volt. A vizes fázist 2×10cm3 éterrel mostam , az egyesített szerves fázisokat másfél órán át nátrium-szulfáton szárítottam, az elıállt egységes, sárga oldatot rotadeszten bepároltam, sötétnarancs olajat kaptam, melynek szaga a trifenil-foszfin-származékokéra emlékeztetett. Ezt petroléterrel digeráltam, az olajos szilárd anyagról a petroléteres oldatot leöntöttem, rotadeszten bepároltam, sárgás olaj vált ki, ehhez annyi tömény etanolt adtam, hogy feloldódjon, majd apránként vizet csepegtettem hozzá: az anyag világossárgás-fehér kristályok formájában kivált az opak tejszerő vizes fázis alján. A vizes fázist leöntöttem, az anyagot száradni hagytam. Másnap diklórmetánban feloldottam, és rotadeszten a hozzáadott 2 kanál szilikagélre pároltam. Az anyagot ezután oszlopkromatográfiával tisztítottam gradiens-elúcióval: a kromatografálás kezdetén az eluens diizopropil-éter-hexán 9:1 volt, majd áttértem diizopropil-éterre, végül a metanolra. Egy anyagot sikerült izolálni, ez a kromatografálás kezdetén diizopropil-éter hexán 9:1-ben jött, az egyesített frakciókat rotadeszten bepároltam, sárgás olajat kaptam, melynek tömege 72 mg volt. Ezt hexán-diklórmetán elegyben feloldottam, majd hőtıbe tettem, és hagytam lassan 36

kikristályosodni. Világossárga köbös kristályok formájában vált ki az anyag, melyet az oldatról leszőrtem, hexánnal mostam és száradni hagytam. A szerkezetét NMR módszerekkel meghatározva az anyag a 8 foszfinohidrazin volt. A szilárd anyag tömege szárazon 38 mg (4%). Op: 215-217 °C Rf: 0,31 (diizopropil-éter) „B” eljárás A reakciót az elsı kísérlet analógiájára, az ott részletezett módszerekkel és eszközökkel kiviteleztem egészen a foszfinálás során kapott termékek feldolgozásának kezdetéig. Jelen esetben 1,00 g (3,52 mmol) formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,Ndimetilhidrazont, 4,14 cm3 terc-butil-lítium 1,7 molos hexános oldatát (7,04 mmol) és 17,6 cm3 étert használtam fel. A foszfináláshoz 632 µl (0,777 g, 3,52 mmol) klór-difenil-foszfint, a kvencseléshez 1,5 cm3 metanolt a reakcióelegy hígításához 20 cm3 vizet használtam fel. Az alsó, vizes fázisból kisózással nyertem ki a szerves anyag maradékát, majd a vizes fázist 2×20 cm3 éterrel is mostam. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottam, másfél óra elteltével redıs szőrın leszőrtem, az éteres oldatot rotadeszten bepárolva világossárgás-narancsszínő nyúlós, habos anyagot kaptam. Ezt etil-acetátban feloldottam, és oszlopon kromatografáltam, hexán, etil-acetát majd metanol segítségével. A fıtermék a kromatografálás elsı felében hexán-etil-acetát 10:1 –ben szedett frakciók összessége, melyeket egyesítve 40 °C-on rotadeszten bepároltam. A kapott világossárga olajos-habos anyaghoz 7 cm3 etanolt adtam és digeráltam. Az etanolos oldatot leöntöttem a maradék olajról, melyet acetonban feloldottam és rotadeszten bepároltam. Másnap az etanolos oldatból sárgás kristályok váltak ki. A rotadeszten bepárolt anyagot forró etanolban feloldottam és redıs szőrın szőrtem, a szőrletet hőlni hagytam, ebbıl is sárga kristályok váltak ki. Vékonyréteg- kromatográfiás analízis alapján (eluens:diizopropil-éter) azt találtam, hogy mindkét etanolos oldatból kivált kristály megegyezett a 8 foszfinohidrazinnal. Ezért ezeket egyesítettem, tömegük szárazon 195 mg (18%). A kromatografálás elsı felében szedett frakciókat hexán-etil-acetát elegyben kétszer újrakromatografáltam, két terméket kaptam, az elsı (23) hexán-etil-acetát 20:1-ben jött frakciók összessége, melyeket rotadeszten bepároltam, a sárga olajhoz diklórmetánt és petrolétert adtam, újból rotadeszten bepároltam majd motorvákuumon szárítottam tovább. Másnapra sárga kristályok formájában vált ki az anyag, tömege szárazon 61 mg (6%, Rf= 0,66, eluens: hexán-etil-acetát 5:1). A második vegyület (24) hexán-etil-acetát 10:1 ben

37

szedett frakciók összessége, melyeket egyesítve rotadeszten bepároltam, motorvákuumon leszívattam, a narancssárga olaj tömege 20 mg (2%, Rf=0,54 eluens: hexán-etil-acetát 5:1). Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálataim N-metil-fenotiazint mutattak ki.

„C” eljárás Ez esetben a reakciót a kvencselésig az elsı kettı kísérletnek megfelelıen vezettem, a kísérletekbıl okulva a kvencselés vízzel zajlott. Jelen esetben 1,50 g (5,29 mmol) formil-10metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazont, 9,33 cm3 terc-butil-lítium 1,7 molos hexános oldatát (15,87 mmol) és 26,4 cm3 étert használtam fel. A foszfináláshoz 2,93 ml (3,50 g, 15,87 mmol) klór-difenil-foszfint, a kvencseléshez, melyet itt is jeges vizes hőtés közben, a reagenst hozzácsepegtetve hajtottam végre, 91 cm3 vizet használtam fel. Kevertetés közben az elegyhez 30 cm3 étert és ugyanennyi vizet öntöttem, majd az elegyet extrakcióval tisztítottam tovább: a vizes fázist 3×30 cm3 éterrel mostam, az egyesített szerves fázisokhoz 4 kanál nátrium-szulfátot adtam és száradni hagytam. Egy óra múltán redıs szőrın leszőrtem , a szüredéket éterrel és etil-acetáttal mostam, VRK vizsgálat alapján az éteres és az etil-acetátos szőrleteket egyesítettem és rotadeszten bepároltam. Narancssárga, „foszfinszagú” olajat kaptam, melynek tömege 5,30 g. Az olajat petroléterrel digeráltam, és az abban nem oldódó részt 40 cm3 etanollal forraltam, majd részleges bepárlás után hőtıbe tettem. Sárgásfehér kristályok váltak ki, melyeket leszőrtem, hideg etanollal mostam. A tisztított fıtermék (8) tömege 0,392 g (14%).

2,2-Dimetil-1-(2,2-dimetil-1-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)propil)-1-hidrazin (25) elıállítása (eljárás klórdifenilfoszfin hozzáadása nélkül) A reakciót az éter abszolutizálásával indítottam: 25 cm3 nátriumon szárított dietil-étert öntöttem egy lepárlóedénybe, hozzá 4 spatulányi lítium-alumínium-hidridet adtam, majd forrásig hevítettem. Mikor az éter fele átdesztillált, a hevítést befejeztem. Egy elızetesen gondosan kihevített és beargonozott Shlenk-edénybe bemértem 0,70 g (2,47 mmol) formil-10metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazont, majd hozzáöntöttem a 12,3 cm3 abszolutizált étert, beindítottam a kevertetést és ráhelyeztem a szeptumot. Az oldódás érdekében az elegyet 30°C-ra melegítettem. Ezután az oldatot izopropanolos-szárazjeges hőtıkeverékbe helyeztem, és miután elérte a -50°C-ot, Hamilton-fecskendıvel 2,91 cm3 terc-butil-litium 1,7 molos

38

pentános oldatát (4,94 mmol) csepegtettem hozzá. Az oldat színe fakósárgából sötétnarancssárgára, majd narancssárgára váltott. Tíz perc elteltével a hőtést megszüntettem, és az oldatot hagytam szobahımérsékletre felmelegedni. Másfél óra múlva a reakcióelegyet jeges vizes hőtıkeverékbe helyeztem, és 1,5 cm3 deutérium-oxidot cseppenként hozzáadva kvencseltem. Hımérséklet-emelkedést nem tapasztaltam, de a jég kissé kiolvadt. Ezután kevertetés közben 15 cm3 vizet és 11 cm3 étert adtam a rendszerhez. A kétfázisú rendszert (felsı éteres fázis: opálos-okkersárga, alsó vizes fázis átlátszó-opaleszkáló) extrakcióval tisztítottam tovább: a vizes fázist 4x10 cm3 éterrel, az éteres fázist 10 cm3 vízzel mostam. Az egyesített éteres fázisokat 4 kanál nátrium-szulfáton szárítottam, egy óra múltán a szárítószerrıl leszőrtem, éterrel majd etil-acetáttal mostam, a szőrleteket VRK vizsgálat alapján egyesítettem és rotadeszten bepároltam, a nyerstermék tömege 0,888 g. A terméket oszlopkromatográfiával tisztítottam tovább, az elızetes VRK vizsgálatok azt mutatták, hogy szilikagélen az anyag bomlik, és sokkal rosszabbul válik szét, mint alumínium-oxidon. Ezért a kromatografálást ez utóbbin végeztem. Elızetes vékonyrétegen végzett eluens-optimalizálási vizsgálataim pedig arra mutattak rá, hogy a legjobb a hexán-benzol elegy. A terméket oszlopon kromatografáltam (hexán-benzol 3:1→benzol→etil-acetát→metanol). Két terméket sikerült izolálnom: az elsı termék (23) a kromatografálás elsı felében jött :az egyesített frakciók rotadeszten való bepárlásával és a kapott sárgás olaj motorvákuumon való leszívatásával kaptam sárga olaj formájában (12 mg, 2%). A másik fıtermékként megjelenı 2,2-dimetil-1-(2,2-dimetil-1-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)propil)-1-hidrazin (25) volt. A kromatografálás második negyedében jött frakciók együttese: egyesítve rotadeszten bepároltam, a sárgás kristályokat száradni hagytam, tömege szárazon 650 mg. Így a fıtermékre (25) számított termelés 77%. A termék vékonyrétegen jól azonosítható toluol-éter 4:1-ben. Rf=0,59 (hexán-etil-acetát 5:1)

Kísérletek palládium-komplexek elıállítására

A) 3-Formil-10-metil-10H-fenotiazin-N,N-dimetilhidrazon karbopalladált komplexének (10) elıállítása Egy 25 cm3-es gömblombikba bemértem 34 mg (0,10 mmol) 3-formil-10-metil-10Hfenotiazin-N,N-dimetilhidrazont (7), 29 mg (0,10 mmol) nátrium-tetrakloro-palladátot és 0,014 g (0,10 mmol) 3 kristályvizes nátrium-acetátot. Hozzáöntöttem 2 cm3 magnéziumról desztillált metil-alkoholt, majd a lombikot lezárjuk és beindítottam a kevertetést. Az oldat 39

színe a kezdeti világossárgáról fél óra múltán lila színőre változott. A 22 óra elteltével végzett VRK vizsgálat alapján (eluens: diizopropil-éter) még további 6 mg (0,02 mmol) nátriumtetrakloro-palladátot és 2 mg (0,01 mmol) 3 kristályvizes nátrium-acetátot adtam a rendszerhez. 25 óra kevertetés után a reakcióelegyet leszőrtem és a szüredéket metanollal alaposan mostam. 43 mg (84%) feketéslila kristályt nyertem, amely kloroformban igen kis mértékben halvány rózsaszín, míg dimetil-szulfoxidban sárgásbarna színnel oldódott. A DMSO-d6-ban felvett 1H- és 13C-NMR-spektrumok igazolják a karbopalladált szerkezetet. Op.: 162-164 °C UV: λmax (DMF): 304 nm

B) Kísérlet a 2,2-dimetil-1-(2,2-dimetil-1-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)propil)hidrazin (25) palládiumkomplexének elıállítása Egy 25 cm3-es gömblombikba bemértem 160 mg (0,47 mmol) (3-formil-10-metil-10Hfenotiazino)-1-terc-butil-hidrazino vegyületet, 138 mg (0,47 mmol) nátrium-tetrakloropalladátot és 64 mg (0,47 mmol) 3 kristályvizes nátrium-acetátot. Hozzáöntöttem 6 cm3 magnéziumról desztillált metanolt, majd a maradék oldhatatlan részek feloldására 3 cm3 diklórmetánt. Az elegyet kevertetve spontán színváltozást tapasztaltam, VRK analízis (eluens: diizopropil-éter) alapján azonban még kevés termék volt a rendszerben. 20 óra múltán már a termék dominált a rendszerben, ezért a reakciót leállítottam, a lilás szilárd anyagot vízsugárvákuumban leszívattam, a szüredék tömege szárazon 70 mg. A CDCl3-ben felvett NMR-spektrum alapján a termék többkomponenső. Op.: 187-193 °C UV:λmax (DMF): 350 nm

C) Kísérlet 2,2-dimetil-1-(2,2-dimetil-1-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)propil)-1-difenilfoszfino)hidrazin (8) palládiumkomplexének elıállítására Egy 20 cm3-es gömblombikba bemértem 30 mg (0,06 mmol) 2,2-dimetil-1-(2,2-dimetil-1-(10metil-10H-fenotiazin-3-il)propil)-1-(difenilfoszfino)hidrazint, 17 mg (0,06 mmol) nátriumtetrakloro-palladátot és 9 mg (0,07 mmol) 3 kristályvizes nátrium-acetátot, majd hozzáöntöttem 1,2 cm3 magnéziumról desztillált metanolt, majd kevertetni kezdtem az elegyet, amelynek színe fél óra alatt fokozatosan sötétlilává vált. 22 óra múltán a reakcióelegyhez 2 mg (0,007 mmol) nátrium-tetrakloro-palladátot, és 2 mg (0,01 mmol) 40

kristályvizes nátrium-acetátot adunk, 27 óra elteltével a reakciót leállítjuk és a reakcióelegyet leszőrtem, a feketéslila szüredék tömege szárazon 36 mg. A CDCl3-ben felvett NMR-spektrum alapján a termék többkomponenső. UV: λmax (DMF): 310 nm

D) 4-(10-metil-10H-fenotiazin-3-il)-6-(p-metoxifenil)-2-metiltio-pirimidin-palládiumkomplex elıállítása

„a” módszer Egy 25 cm3-es gömblombikba bemértem 45 mg (0,10 mmol) 4-(10-metil-10H-fenotiazin-3il)-6-(p-metoxifenil)-2-metiltio-pirimidint, 29 mg (0,10 mmol) nátrium-tetrakloro-palladátot, 14 mg (0,10 mmol) kristályvizes nátrium-acetátot , majd hozzáöntöttem 2 cm3 magnéziumról desztillált metanolt, és a rendszert lezártam. 22 óra elteltével 3 mg (0,01 mmol) nátriumtetrakloro-palladátot és 2 mg (0,01 mmol) kristályvizes nátrium-acetátot adtam, 26 óra elteltével a reakciót leállítottam és a reakcióelegyet leszőrtem, a zöldessárga szüredék tömege szárazon 65 mg. Op:, 270-325 °C jelzi, hogy nem egységes anyag.

„b” módszer Egy 250 cm3-es gömblombikba bemértem 20 mg (0,045 mmol) 4-(10-metil-10H-fenotiazin-3il)-6-(p-metoxifenil)-2-metiltio-pirimidint, feloldottam 15 cm3 metanol és 25 cm3 diklórmetán elegyében, majd hozzácsepegtettem 7 mg (0,024 mmol) nátrium-tetrakloro-palladát 10 cm3 absz. etanollal készült oldatát: két percen belül a heterogén oldat zöldrıl sötétbordóra színezıdött. 24 órás kevertetés után a reakcióelegyet leszőrtem, a szüredéket dimetilformamiddal mostam, az így elıálló szőrletet jeges vízre öntöttem, zavarosodást tapasztaltam, 2 órás állás múltán a sötétzöld szilárd anyag tömege jelentısen megnıtt. A heterogén rendszert leszőrtem és motorvákuumon leszívattam. A sötétzöld kristályok tömege szárazon 35 mg. A CDCl3-ben felvett NMR-spektrum alapján a termék szintén többkomponenső.

41

Eredmények Kísérleteim során sikerült kilenc új, nitrogén-, kén-és/vagy foszfortartalmú fenotiazinszármazékot és egy karbopalladált komplexet szintetizálnom. Az anyagokat sokszor új eljárásokkal, esetenként távoli analógiák alapján, a prekurzorokat néhány esetben az irodalmi receptek

módosításával,

más

részüket

a

kutatócsoport

által

kidolgozott

eljárás

felhasználásával állítottam elı. A reakciók minden esetben kisebb-nagyobb módosításra szorultak, méretnöveléskor a termelés és a reakcióidı néhány esetben változott. Eredményeimet a 17. ábrán foglaltam össze. A 10-metil-10H-fenotiazinból (18) 3-formil-10-metil-10H-fenotiazint (6) állítottam elı 58%-os termeléssel, egy irodalmi recept módosításával. Ezt követıen a 3-formil-10-metil10H-fenotiazinból dimetil-hidrazinnal dimetil-hidrazont (7), para-metoxi-acetofenonnal fenotiazinil-kalkont (13) szintetizáltam. A dimetil-hidrazont (7) új vegyületként, irodalmi analógiák alapján (73%-os termeléssel), a fenotiazinil-kalkont (13) pedig kutatócsoportunk által kidolgozott eljárás reprodukciójával

sikerült

87%-os

elıállítanom

termeléssel.

A

fenotiazinil-kalkon

tiokarbamiddal történı kondenzációs reakciójával fenotiazinil-pirimidin-tiont (14) két módszerre optimalizált eljárással (65%, ill. 78%) állítottam elı, ennek ecetsav-anhidriddel történı acilezésével a megfelelı acetilszármazékot (29) (74%) sikerült elıállítanom. A pirimidin tion vegyületbıl kétféle, metiljodiddal végzett, spontán oxidációval járó metilezési eljárással aromás metiltio-pirimidint sikerült elıállítanom (15) (53%, ill. 43%). A

fenotiazinil-szulfoxid-kalkon

(30)

továbbalakításával

a

fenotiazinil-pirimidin-tion-

szulfoxidot (31) sikerült egy diasztereomerként elıállítanom (78%). A 7 dimetil-hidrazon lítiálással egybekötött foszfinálási kísérletei során négy új vegyületet sikerült izolálnom, melyek mindegyikének képzıdése a tercier-butil lítium nukleofil addíciójának bevezetı lépésével értelmezhetı, Ez a lépés önmagában vezet az elsı termékként izolált 25 hidrazinhoz, ill. ennek lítiált származékhoz. Utóbbi és a klór-difenilfoszfin reakciója adja a 8 foszfinohidrazint, a hidrazin spontán oxidációja pedig a 24 hidrazont szolgáltatja. A reakcióelegy metanolos és deutériumoxidos elbontása közben szolvolitikus és alkilezési

lépések

lejátszódásával

a

23

metoxiszármazék

keletkezik.

reakciómechanizmusokat a kísérleti eredményekkel összhangban értelmeztem.

42

A

CH3 OCH3

N

CH3

CH3 S

A)

O

N

CH3

H2N

/ NaOEt 65%, 4h

Ac 2O CH3

NH2 S

B)

S

13

H2N

O

NH2

HN

NH

14

87%, 35h

S O

74%

,1

S

9,5 h

29

N

NH

H3COC S

A) lev egõ / (C B) D H) CM 3 2C /M O5 eO 3% H/B 62h uN 4 O H4 3% 28h

S

/ K2CO3 78%,13h

/ Py

O

N

CH3 N

O CH3

S N

N

O

S

15 CH3

CH3

N

N

Villsmeier-Haak

CH3

58%, 4h

O

1) tBuLi 2) (ClPPh2)

N

H2N-NMe2

73%, 5 h

3) MeOH v. H2O

S

S

S

18

6

N

7

N

Na2[PdCl4] NaOAc MeOH

CH3

CH3

N

N

S

S

CH3

23

CH3

O

H3 C

H 3C

24

CH3

N N CH3

84%

CH3

CH3

CH3

N

N

N S

S

S Pd

10

CH3

N N

Cl

Ph

CH3

8

CH3

CH3

N

O H2 N

S

N

S

CH3

NH2

78%, 17h O

O

30

O CH3

/ K2CO3 S HN

O

31

NH S

17. ábra

43

N

H3C

CH3

P

N

Ph

CH3

25

NH N CH3

Kísérleteket tettem a 7 hidrazon, a 25 hidrazin, a 8 foszfinilhidrazin és a 15 metiltiopirimidin-tion palladálására is. A 7 hidrazonból sikerült a 10 karbopalladált komplexet 84%-os hozammal elıállítanom. A 8 és 25 ligandumokból stabil komplex keverékhez jutottam. A 15 heterociklus bizonyult a leggyengébben koordinálódó ligandumnak.

Az eredmények értékelése és következtetések Az elızıekben ismertetett kísérleti eredmények alapján elmondható, hogy szintetikus célkitőzéseimet sikerült nagyrészt teljesítenem. Az általam elıállított új, hármas helyzetben szubsztituált, nitrogént, ként és/vagy foszfort tartalmazó fenotiazin-származékok biológiai és anyagtudományi szempontból is érdekesek lehetnek. Emellett egy újtípusú, öt donorhellyel rendelkezı hidrazino-foszfin ligandumot is sikerült szintetizálnom, mely elvileg akár kis koncentrációban szennyezésként jelenlevı fémionok, különösen nehézfémionok megkötésére is alkalmasnak tőnik. A szintén újtípusú karbopalladált „pincer” komplex (10) keresztkapcsolási reakciók katalizátoraként is alkalmazást nyerhet. Megállapítottam, hogy a 15 metiltio-szubsztituált fenotiazinil-pirimidin a palládium(II)-kloridot gyengébben köti mint a hidrazino- és foszfinil-hidrazino csoportot tartalmazó ligandumok. A kísérletek során tapasztalt nem várt átalakulásokat értelmeztük. Megállapítottuk, hogy a dimetil-hidrazono csoport terc-butil-lítiummal sem viselkedik orto-irányító csoportként, hanem a nagy térkitöltéső lítiálószerrel szemben is elektrofilként reagál. Amint az már a korábbiakban említésre került, ismert, hogy az amidált anionok orto-irányító csoportokként viselkednek [36], így esetünkben a fenotiazin-váz kénatomjának elızıekben tisztázott „pincer-hatása” alapján még inkább ezt várnánk. A 7 hidrazon tercier-butil adduktja (25) a lítiumot a 18. ábrán valószínősített módon köti meg, ami nem teszi lehetıvé a C-4 atom lítiálódását. CH3 N 4 S N Li

N CH3 CH3

18. ábra

Munkám során elıállítottam egy célul kitőzött pirimidin-tiont, valamint ennek Nacetil- és szulfoxidszármazékát, melyek a ligandumként is tesztelt 15 metiltio vegyülettel együtt potenciális farmakonként is szóba jöhetnek. 44

Összefoglalás Munkám célja újtípusú, hármas helyzetben szubsztituált fenotiazin-származékok elıállítása és továbbalakítása volt. Ezen belül terveztem olyan, kén és/vagy foszfor heteroatommal rendelkezı szubsztituenst tartalmazó fenotiazin-származékok szintézisét, amelyek – az irodalmi adatok alapján – mind biológiailag (elsısorban potenciális farmakoforként), mind anyagtudományi (például vezetı polimerek), ill. környezetvédelmi (fém-megkötık, „scavenger”) és katalitikus szempontból érdekesek lehetnek. Az új vegyületként elıállított 7 hidrazon lítiálást követı foszfinálását is célul tőztük ki. A kénatomtól és a hidrazono csoporttól várható együttes erıs orto-irányító hatás eredményeképpen négyes helyzetbe terveztük a difenilfoszfino csoport beépítését. A kísérletek során négy új anyagot sikerült izolálnom. A preparatív eredmények azt mutatták, hogy a reakciók a tercier-butil lítium C=N kettıskötésre történı nukleofil addíciójával indulnak (7→25). Ezt egyrészt dehidrogénezıdés követheti, melynek során a tercier-butilfenotiazinil keton dimetilhidrazonja (24) jelenik meg termékként. Az elsıdlegesen képzıdı 25 hidrazin lítium sója reagálhat a klórdifenilfoszfinnal is, s ekkor a 8 foszfinohidrazin képzıdésére nyílik lehetıség. A reakcióelegy elbontásakor elıtérbe kerülı további szolvolitikus és metilezési lépésekben a 23 metoxi vegyület is képzıdik. Feltételezéseink szerint a 25 hidrazinszármazék a két nitrogén részvételével a lítiumot oly módon koordinálja, mely megakadályozza a C-4 helyzetben a metallálódást. A 13 fenotiazinil-kalkonból és ennek szulfoxidjából (30) tiokarbamiddal végzett ciklizációval fenotiazinil-pirimidin-tionokat (14 és 31) állítottam elı. A 14 tion vegyület acetilezésével, ill. metilezésével N-acetil- és metiltio-származékot (29 ill. 15) állítottam elı. Kísérleteket tettem palládiumkomplexek elıállítására is. A 7 hidrazonból Na2[PdCl4] segítségével jó hozammal jutottam a 10 „pincer” komplexhez. Megállapítottam, hogy a 8 és 25 ligandumok erısen kötıdnek a Pd-centrumhoz, de nem jól definiált komplexek keverékét kaptam. A 15 metiltiopirimidin NMR kísérletek szerint igen gyengén, de koordinálódik a palládium-kloridhoz. Összességében elmondható, hogy a reakciókat sikerült értelmezni, és – két ligandum Pd-komplexének

kivételével

–

egy

sor

jól

definiált,

biológiai,

anyagtudományi,

környezetvédelmi és katalitikus szempontból is érdekes vegyületeket állítottam elı, melyeknek szerkezete NMR-spektroszkópiás mérésekkel nyert bizonyítást.

45

Summary

The main purpose of my research was the synthesis and further conversion of novel 3substituted phenothiazine derivatives. In the frame of this project I envisaged the preparation of phenothiazines containing sulfur and/or phosphorus heteroatoms which - on the basis of literature data - are expected to have potential interest in biology (e.g. pharmacons) material sciences (e.g conducting polymers), environmental protection (metal scavengers) and catalysis. We have planned the lithiation followed by phosphination of the primarily prepared hydrazone 7. Due to the cooperative ortho directing effect of the sulfur atom and the hydrazone moiety the facile introduction of the diphenylphosphino group into pos. 4 was expected. In the course of experiments I isolated four new products. The preparative results indicated that each conversion starts with the nucleophilic addition of the reagent on the C=N double bond of the substrate (7→25). This step may be followed either by dehydrogenation or N-phosphination to give hydrazone 24 or phosphinylhydrazine 8, respectively. The formation of methoxy derivative 23, the fourth product, can be interpreted in terms of solvolysis and methylation taking place during work-up. According to our assumption the metallation at pos. 4 in 25 is prevented by the simultaneous coordination of two nitrogen atoms to lithium ion. Starting from chalcone 13 and its sulfoxide derivative (30) I prepared phenothiazinylpyrimidines 14 and 31, respectively, by means of thiourea-mediated cyclisation. The acetylation and S-methylation of compound 14 was also performed to obtain N-acetyl derivative 29 and methylthiopyrimidine 15, respectively. I attempted the preparation of different palladium complexes. I managed to convert hydrazone 7 into its carbometallated pincer complex 10. I established that ligands 8 and 25 are bonded strongly to the Pd-center, but I could only isolate undefined mixtures of complexes. The results of NMR experiments revealed a weak coordination from methylthiopyrimidine 15 to palladium chloride. In summary, it can be stated that: i.) the investigated reactions were reasonably interpreted; ii.) except for the Pd-complexes of two ligands I managed to prepare a series of well-defined novel compounds having potential interest in biology, material science, environmental protection and catalysis. Their structures were confirmed by NMR spectroscopy.

46

Köszönetnyilvánítás Köszönetemet fejezem ki Dr. Szepes László egyetemi tanárnak, a korábbi tanszékvezetınek és Dr. Szalay Péter tanszékvezetı egyetemi tanárnak, hogy lehetıvé tette szakdolgozatom elkészítését az Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Szervetlen Kémiai Tanszékén.

Köszönöm témavezetımnek, Zsoldosné Dr. Mády Virág tudományos fımunkatársnak, hogy munkámat figyelemmel kísérte és értékes tanácsaival segítette.

Hálásan köszönöm másik témavezetımnek, Dr. Csámpai Antal egyetemi docensnek az NMRspektrumok felvételét és részletes kiértékelését, és hogy a munkám során felmerülı problémák megoldását hasznos tanácsaival segítette.

Köszönöm az IR spektrumok felvételét és a vákuum-line technika használatában nyújtott segítséget Gyömöre Ádám doktorandusznak, az UV-VIS spektrumok felvételét és értékelését Dr. Vass Elemér egyetemi docensnek.

Köszönöm Dr. Sohár Pál akadémikusnak, az MTA-ELTE Fehérjemodellezı Kutatócsoport kutatóprofesszorának a kutatáshoz nyújtott anyagi támogatását. A munka a K68887 sz. OTKA pályázat támogatásával készült.

Végül, de nem utolsó sorban szeretném megköszönni családtagjaimnak, hogy végig mellettem álltak és bátorítottak.

47

Irodalomjegyzék

[1] Danks, Mark; Johnson Matthey: Speciality Chemicals Magazine , 27(5), 54, (2007) [2] Hosoda, Kazuo; Shimizu, Takeshi; Moriya, Masafumi :Jpn. Kokai Tokkyo Koho , 6 pp, (2002) [3] Hendricks, Christensen, J.B.; and Kristiansen, Jette E. Sonderborg: Chemother. J., 13.5., 203, (2004) [4] Clifton, Jack II, Leikin, Jerrold B : Am. J. Therap., 10, 289, (2003) [5] Patricia J. Brueske: J. Emerg. Nursing, 26, 569, (1997) [6] Wagner SJ, Skripchenko A; Robinette, D; Mallory,DA; Hirayama,J; Cincotta,L; Foley,J. : Dev Biol Basel, 102, 125, (2000) [7] Lisa K. Folkes and Peter Wardman : Cancer Research, 63, 776, (2003) [8] Atamna, H; Nguyen, A; Schultz, C; Boyle, K; Newberry, J; Kato, H; Ames, BN: The FASEB Journal, 22(3),703, (2007 [9] J. Cymerman-Craig, et.al.: Aust.J.Chem., 9, 397, (1956) [10] Takácsné Novák Krisztina és Szász György: Acta Pharm. Hung., 75, 37, (2005). [11] Søren Ebdrup: Synthesis, 1998, 1107, (1998) [12] Li, K.-C.a , Hsu, Y.-C.b , Lin, J.-T.b , Yang, C.-C.c , Wei, K.-H.a ,Lin, H.-C.a : J. of Polymer Sci., Part A: Polymer Chemistry, 46 (13),4285, (2008) [13] Park, M.-J.a , Lee, J.d , Park, J.-H.b , Lee, S.K.b , Lee, J.-I.d ,Chu, H.-Y.d , Hwang, D.H.c , Shim, H.-K.b : Macromolecules, 41 (9), 3063, (2008) [14] Palleros, D. R.: J. Chem. Educ., 81, 1345, (2004) [15] Oleg V. Yarishkin, Hyung Won Ryu, Jae-Yong Park, Min Suk Yang, Seong-Geun Hong and Ki Hun Park : Bioorg. Med.Chem.Lett. 18, 137, (2008). [16] Tamás Lovász, György Túrós, Luiza Gǎinǎ, Antal Csámpai, Dávid Frigyes, Balázs Fábián, Ioan A. Silberg, Pál Sohár: J. Mol. Struct., 751, 100, (2005).

48

[17] Luiza Găină, Antal Csámpai, György Túrós, Tamás Lovász, Virág Zsoldos-Mády, Ioan A. Silberg and Pál Sohár: Org. Biomol. Chem., 4, 4375, (2006) [18] Naik, S.K.; Behera, R.K.; Nayak, A: Indian J. Chem., 21B(12), 1124 (1982). [19] Raymonde Duval : Analytica Chimica Acta, 3 (C), 21, (1949) [20] Majlát Pál és Bayer István : Acta Pharm. Hung., 32, 116, (1962). [21] Jayarama; Yathirajan, H.S.; D’Souza, M.V.; Rangaswamy: Indian J. Chem., 25A, 703, (1986) [22] B. Keshavan and R. Janardhan: Indian J. Chem. 25A, 1054, (1986) [23] Geary, William J.; Mason, Nigel J.; Nixon, Leslie A.; Nowell, Ian W. : J. of Chem. Soc., Chem. Comm., 22, 1064, (1980) [24] Janos Nacsa, Laszlo Nagy, Joseph Molnar and Janos Molnár : Anticancer Research, 18, 1373, (1998) [25] Kidd S, Nelson MJ, Epstein M, Aszalos A, Pine S, Molnár J : Antiinfective Drugs and Chemother., 15(2/3), 71, (1997) [26] Masaru Tanaka, Joseph Molnár and Sue Kidd: Anticancer Research, 17, 381, (1997) [27] Morya, Masafumi; Hosoda, Kazuo: Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 10 pp, (1996) [28] Zhang, Xuanjun; Li, Dan; Zhou, Xiao-Ping; Ng, Seik Weng: Acta Crystallographica, E61(3), m603, (2005) [29] Kidd, Susan E.; Hambley, Trevor W.; Hever, Aniko; Nelson, Maree J.; Molnar, Joseph, J. of Inorg. Biochem., 62(3), 171, (1996) [30] Søren Ebdrup: J.Chem.Soc., Perkin Trans., 1, 1147, (1998) [31] Alan R. Katritzky, Hai-Ying He, Qiuhe Long, Xilin Cui, Julian Level and Allan L. Wilcox: ARKIVOC, iii, 240, (2000) [32] Ng.Ph.Buu-Hoi, Ng. Hoán: J.Chem.Soc., 1834, (1951) . [33] Yong Hae Kim and Jun Young Choi: Tetrahedron Lett., 37, 5543, (1996) [34] Dieter Enders, Jörg Gries, Zin-Sig Kim: Eur.J.Org.Chem., 21, 4471, (2004) [35] Dieter Enders, René Lochtman, Gerhard Raabe: Synlett, 126, (1996) [36] Walter Fuhrer, Heinz W. Gschwend: J. Org. Chem. , 44(7), 1133, (1979)

49

[37] Tarao, Ryokichi; Kaku, Kanji; Hayashi, Masaki; Nakamura, Takao; Oishi, Shigeo: Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 8pp., (1978) [38] Toma, Butala, Salisova: Coll.Czech.Chem.Comm., 52, 395, (1987) [39] Farouk H. Al-Hajjar,

Yusuf A. Al-Farkh, Hayat S. Hamoud: Can. J. Chem. 57, 273

(1979) [40] Gowda, Netkal M. Made; Vallabhaneni, Ravindra K.; Gajula, Indira; Ananda, S.: J. Mol. Struct., 125, 407, (1997) [41] Gowda, H. Sanke; Jayarama: J. of Less-Common Met., 72, p37, (1980) [42] Geary, William J.; Mason, Nigel J.; Nowell, Ian W.; Nixon, Leslie A :J. Chem. Soc., Dalton Trans.: Inorg. Chem.: 6, 1103, (1982) [43] Postnov, VN; Goncharov, AV; Hocke, I;Krutko, DP: J. Organomet.Chem., 456(2), 235, (1993) [44] Antal Csámpai, Árvácska Abrán, Veronika Kudar, György Túrós, Heinrich Wamhoff, Pál Sohár: J. Organomet.Chem., 690, 802, (2005) [45] Olivier Riant, Odile Samuel, Timo Flessner, Stephan Taudien, and Henri B. Kagan: J.Org.Chem., 62, 6733, (1997)

50

Függelék

51