Újabb ismeretek a Graves-ophthalmopathia kórisméjében Dr. Molnár Ildikó 2004
Tézisek
Az utóbbi 11 évben végzett tudományos munkám új eredményei 1. Graves-kórhoz társult infiltratív ophthalmopathia kialakulásában szerepet játszó új diagnosztikai és terápiás tényez k. 2. Új, közös autoantigén (2 típusú 5’-dejodináz enzim) igazolása Graves-ophthalmopathiában. 3. A pajzsmirigy hormonszint változások kimutatása systemas sclerosisban
Graves-kórhoz társult infiltratív ophthalmopathia kialakulásában szerepet játszó új diagnosztikai és terápiás tényez k a/ IgA típusú szemizom elleni antitestek el fordulása Gravesophthalmopathiaban. b/ Emelkedett IgE szintek és az ophthalmopathia között kapcsolat észlelhet . c/ Emelkedett IL-6 és IL-5 szintek el fordulása Gravesophthalmopathiában. d/ IL-12 citokin jelent sége Graves-kórban az immunregulációs folyamatokban. e/ Az euthyreoid Graves-kórban a TRAK értékek negativitásában szerepe van az anti-TSH autoantitestek el fordulásának. f/ Nerven growth faktor (NGF) alacsony szintje hozzájárulhat Graves-ophthalmopathiában a szemizom károsodás kialakulásához.
Szemizom citoszol elleni IgA antitestek köt désének a kimutatása Western blotting vizsgálattal
Molnár I et al. (Letter): J Endocrinol Invest 1994; 17: 671.
Megállapítható IgA típusú szemizom elleni antitestek megjelennek Gravesophthalmopathiában és gyakrabban fordulnak el , mint az IgG típusúak. Az IgA antitestek megjelenése szoros kapcsolatot mutatott a proptosissal és a negatív TRAK értékekkel. Az IgA elleni antitestek a 84 , 64, 45 és 25 kDa tartományokban köt dnek a szemizom citoszol frakcióhoz. Immunhisztokémiai vizsgálattal az IgA és IgM antitestek endomyseálisan, az IgG típusúak perimyseálisan mutattak köt dést a szemizom rostokhoz.
IgE szintek alakulása Graves-kórban
Az eredmények alátámasztják az IgE antitestek ill. a Th2 típusú citokinek szerepét a gyulladásos szemtünetek kialakulásában.
IL-5 szintek alakulása Graves-kórban
IL-12 szintek alakulása Graves-kórban
Molnár I et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 2001; 24:86.
Következtetések • Az emelkedett IL-5 szintek Graves-kórban a Th2
típusú immunfolyamatok szerepére utalnak •Az emelkedett IL-12 szintek a Th1 típusú immunválasz szerepére utalnak Graves-kórban • Az IL-12 szint mértéke a Graves-kór 1-12 hónapjában a legmagasabb • Az IL-12 szintek összefüggést mutattak az FT4 szintekkel
Molnár I et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 2002; 25(Suppl 7): 90.
Megállapítások Az ophthalmopathia társulása alacsonyabb NGF szinttel járt, mint a hiánya Graves-kórban. Az eredmények az ophthalmopathia kialakulásában alátámasztják a szimpatikus neuronkárosodás kóroki szerepét.
Anti-TSH antitestek és a TRAK értékek közötti kapcsolat Graves-kórban
TRAK values (IU/l)
50
Y=29.35 + (X * -0.033) r= - 0.5263 P<0.03
40 30 20 10 0 -10
0
200
400
600
800
1000
anti-TSH antibodies (O.D. * 1000)
Molnár I et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 1997; 20 (Suppl 5): 89.
Megállapítás Anti-TSH antitesteket, mint anti-idiotípusú TSH receptor elleni antitesteket, mutattunk ki Graves-kór remissziójában, melyek összefüggést mutattak a TRAK értékek negativitásával.
Anti-TCSS (2 típusú 5’-dejodináz) elleni antitestek és az FT3 kapcsolata Graves-kórban
Humán 2 típusú 5’-dejodináz 131-152 aminósav szekvencia elleni anti-TCSS antitestek köt dése a pajzsmirigy,szemizom és vázizom vizsgált frakciókhoz (membrán és citoszol)
Anti-TCSS (2 típus 5’-dejodináz elleni) köt dése a humán pajzsmirigy szövethez immunizált tengeri malac, Graves-ophthalmopathiás (GO) anti-TCSS és kontroll szérumok esetében
Anti-TCSS (2 típus 5’-dejodináz elleni) köt dése a humán szemizom szövethez immunizált tengeri malac, Graves-ophthalmopathiás (GO) anti-TCSS és kontroll szérumok esetében
Molnár I et al. (Abstract): Magyar Immunológia 2003; 3:42.
Citokinek (TNFα, IL-6, IFNγ) hatása a 2 típusú 5’-dejodináz aktivitására
Molmar I et al.: Immunol Lett 2002; 80(1): 7.
Megállapítható TCSS peptid, 2 típusú 5’-dejodináz elleni autoantitestek mutathatók ki Graves-kórban és ezen betegek FT3 szintje jelent sen alacsonyabb az antitesttel nem rendelkez khöz képest. Vagyis a 2 típusú 5’-dejodináz enzim közös antigénje lehet a pajzsmirigy és a szemizom károsodásnak, Graves-ophthalmopathiában. Az anti-TCSS antitestek ( az immunizált tengeri malac és a humán Gravesophthalmopathiás szérumban) köt dnek a thyreocyta membrán és citoplazmatikus részekhez. Az immunizált tengeri malac anti-TCSS köt dése gátolható a Gravesophthalmopathiás beteg szérumának el zetes hozzáadásával. A szemizom és vázizom szövetben az izomrostok fest dése intenziv, és hasonló a szemizom elleni IgA antitestek köt déséhez. A 2 típusú 5’-dejodináz 123-143 aminósav szekvenciával azonos LVFR peptid a Graves-kóros betegek lymphocytáiban MAPK (mintogén aktiválta protein kináz) aktivitást vált ki, szemben a kontroll FSLT peptiddel. Az anti-LVFR antitest hozzáadása gátolta, az anti-FSLT antitestté nem, a lymphocyták MAPK aktivációját, felvetve a dejodináz elleni antitestek véd szerepét az ophthalmopathia kórfolyamatában. A TNF , IL-6 és IFNγ citokinek gátolták a 2 típusú 5’-dejodináz aktivitását a pajzsmirigy citoszolban.
5'-dejodináz aktivitás (pmol/mg/min)
A pajzsmirigy peroxidáz (TPO) elleni antitestek és a 5’-dejodináz aktivitás közötti kapcsolat alacsony FT3 szinttel rendelkez systemas sclerosisos betegek esetében
7 6 5 4 3 2 1 0
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
anti-TPO ELISA index
Molnár et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 21 (Suppl 4),60, 1998.
5’-dejodináz enzim aktivitás vizsgálata systemás sclerosisos és kontroll egyének szérumának hozzáadásakor
E L IS A in d e x
9 P<0.0001 P<0.0001 P<0.0001 P<0.03 P<0.01 8 P<0.0003 7 P<0.003 6 5 4 3 2 1 0 kontroll SSc UCTD primer szekunder n= 16
n=19
n=12
Raynaud n=18 n=8
SSc-systemás sclerosis UCTD- nem differenciált collagenosis
betegcsoportok Molnár I et al.: Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 724.
5’-dejodináz enzim aktivitás vizsgálata systemás
5'-dejodináz aktivitás (pmol/mg/min)
sclerosisos és kontroll egyének szérumának hozzáadásakor
10 8 6 4 2 0
Molnár I et al.: Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 724.
Megállapítható Systemas sclerosisban észlelt alacsony FT3 szintek hátterében az anti-TPO szintek emelkedése mutatható ki. 5’-dejodináz enzim müködési zavarával kísért, „euthyroid sick syndroma” igazolható systemas sclerosisban.
