Új antitrombotikus gyógyszerek coronária intervencióban Prof. Keltai Mátyás (Budapest)

Új antitrombotikus gyógyszerek coronária intervencióban Prof. Keltai Mátyás (Budapest) Anticoaguláns kezelés PCI előtt és alatt Percután coronaria intervenció során a koszorúérbe számos thrombogén eszközt vezetünk be. Ezért az alvadás gátlása feltétlenül szükséges. A PCI során thrombusmentes környezetet kell biztosítani, ezért a beavatkozás megkezdésekor antithrombin szert is adunk. Jól adagolható a frakcionálatlan heparin. A heparin kezdő adagja 50-100 E/kg, függően attól, hogy kaptak-e a betegek GP 2b/3a inhibitort. Elhúzódó beavatkozás esetén ismételt heparin adagolás lehet szükséges olyan módon, hogy az aktivált alvadási idő 200-300 msec legyen. Sikeres PCI után nem szükséges további heparin adagolás. Heparin mellett a kis molekulatömegű heparinok (LMWH - dalteparin, enoxaparin, fraxiparin) is használhatóak. Valamennyi LMWH közös tulajdonsága, hogy elsősorban Xa-ellenes hatása révén fejti ki anticoaguláns hatását, ezért adagolásuk jobban tervezhető, mint a frakcionálatlan hepariné. A fondaparinux kizárólag Xa gátló tulajdonságú vegyület. A heparinnál és az LMWH-knál ritkábban jár vérzéses szövődményekkel. Ha PCI során alkalmazzák, akkor frakcionálatlan heparinnal együtt kell alkalmazni, így a vezetődróton és a katéterek felszínén fellépő thrombusképződés megakadályozható. Az ajánlásokban még a bivaluridin szerepel, mint biztonságos és hatékony thrombingátló vegyület. Magas ára miatt hazai tapasztalat egyelőre nincs a bivaluridinnal. Négy új oralis antithrombin hatású szer került forgalomba az elmúlt néhány évben. 1. Pradaxa® = Dabigatran 2. Xarelto® = Rivaroxaban 3. Eliquis® = Apixaban 4. Lixiana® = Edoxaban A direkt thrombingátló dabigatran, az indirekt Xa faktor gátló apixaban, rivaroxaban és edoxaban is hatékonynak bizonyult a vénás thrombosisok megelőzésében és kezelésében, illetve a K vitamin antagonista kezelésnél biztonságosabbnak találták pitvarfibrillációban az agyemboliák megelőzésében. A négy új oralis anticoaguláns szert megkisérelték acut coronaria syndromában is alkalmazni kettős TAGG kezelés alkalmazása esetén is. Aspirin és clopidogrel együttes adása mellett azonban a dabigatran, és az apixaban is olyan mértékben fokozta a vérzés kockázatát, hogy a vizsgált adagban történő adagolás nem kerülhet klinikai alkalmazásra. Ugyanakkor az ischemiás végpontok tekintetében nem volt jelentős az új szerekkel elérhető előny. Az ATLAS-TIMI-51 vizsgálatban kisebb rivaroxaban dózist alkalmaztak, mint a vénás thombembolia és a stroke megelőzésére végzett korábbi vizsgálatokban. Ilyen elövigyázatosság mellett viszont azt találták, hogy az ischaemiás végpontok jelentős mértékben csökkentek. A vérzések kockázata napi 2x2,5 mg adása esetén fokozódtak ugyan, de nem jelentős mértékben. Ez az eredmény lehetőséget biztosít arra, hogy a klinikai vizsgálaton kívül is alkalmazásra kerüljön a kis adag rivaroxaban, de egyelőre erre vonatkozó tapasztalat, vagy ajánlás nincs (1-8). Thrombocyta aggregáció gátló kezelés PCI előtt, alatt és után PCI-t végezni stent implantációval nem szabad abban az esetben, ha a beteg nem fogja szedni a kettős thrombocyta aggregáció gátló (TAGG) kezelés alkotóit. A kettős TAGG elhagyása után megnő a stent thrombosis gyakorisága, ez pedig igen magas halálozással jár (20-45 %). Fémstent (BMS) alkalmazása esetén legalább 30 napig, gyógyszerkibocsájtó stent esetén (DES) legalább egy évig indokolt a TAGG. A PCI elött fel kell mérni, hogy nincs-e olyan körülmény ami miatt a beteg nem képes az adott időpontig folyamatosan szedni a

gyógyszereket. Társbetegségek fennállása, anyagi körülmények mellett compliance kérdések merülhetnek fel. A kettős TAGG kezelés aspirin mellett P2Y12 gátlószerből áll. Az ajánlás egyértelműen úgy fogalmaz, hogy az aspirint élethossziglan kell szedni. Adagja 81-150 mg naponta, az amerikai ajánlásban explicit 81 mg (egynegyed grain) szerepel, hangsúlyozva, hogy a nagyobb adagok csak a vérzési kockázatot fokozzák. Magyarországon szinte kizárólagosan 100 mg-ot használunk (9-11). Cilostasolt rendszerint harmadik TAGG szerként az aszpirin és a clopidogrel mellett alkalmazzák. Alkalmazásával szinte kizárólag csak Japánban, Koreában és a Távol-Keleten vannak (kedvező) tapasztalatok. A thrombin receptor antagonisták atopaxar, vorapaxar igéretes új vegyületek, melyek azonban nagymértékben fokozták a vérzéses szövődmények gyakoriságát, ezért egyelőre klinikailag nem kerültek bevezetésre. A prasugrel és a ticagrelor alkalmazásával azonban sikeres klinikai vizsgálatok után már a klinikumban is találkozhatunk. Prasugrel Az inaktív prasugrel felszívódás után teljes egészében aktív metabolittá alakul, ezért sokkal hatékonyabb ADP-receptor gátló, mint a clopidogrel. A prasugrel hatáskezdete gyorsabb, mert a metabolizmusa a clopidogrel-lel szemben már a bélben elkezdődik és a telítő adagot követően az aktív metabolit a plazma csúcskoncentrációt hozzávetőleg 30 perc alatt éri el. A 60 mg prasugrel telítő adag után fél órával elért ADP-receptor gátlás mértéke megegyezik a 600 mg-os clopidogrel telítő adag átlagos csúcshatásával. A kb. 120 perc alatt kialakuló csúcshatás 2-3-szor erősebb aggregáció gátlást eredményez, mint a clopidogrel maximális hatása (12). Ticagrelor A ticagrelor a cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP) szerkezeti csoportba sorolható, direkt hatású ADP-receptor gátló gyógyszer. A ticagrelor nem prodrug, tehát gyors gasztrointesztinális felszívódás után, metabolikus aktiváció nélkül hatékonyan gátolja a P2Y12 ADPreceptor mediálta trombocita aktivációt és aggregációt. A hatás kialakulása a prasugrelhez hasonlóan gyors, de mivel a hatás reverzíbilis, a plazma-koncentráció csökkenése révén új trombociták képződése nélkül is helyreállhat az eredeti trombocita-funkció. Bár a ticagrelor féléletideje 7 óra körüli, a normál trombocita-funkció visszatéréséhez kb. 5 napra van szükség. Ennek oka a receptorról történő lassú disszociáció. Hasonlóan a prasugrel-hez, a ticagrelor esetén is több tanulmány igazolta a gyorsabb, erélyesebb és konzisztensebb ADPreceptor gátlást a clopidogrel telítő és fenntartó adagokkal szemben (13). A P2Y12 inhibitor kezelést acut coronaria syndroma miatt BMS, vagy DES beültetéssel végzett PCI után legalább 12 hónapig kell alkalmazni a következő adagolásban: Clopidogrel 75 mg Prasugrel 10 mg Ticagrelor 2x90 mg A prasugrel és a ticagrelor esetén csak arról van bizonyiték, hogy ACS-ben hogyan lehet alkalmazni. Nem ACS indikációban végzett PCI esetén csak a clopidogrelről tudjuk, hogy talán rövidebb ideig is elegendő az aspirinnel való együtt adás. „B” szintű evidencia van arra vonatkozólag, hogy nem ACS indikációban DES-sel végzett PCI után, nagy vérzési kockázat esetén nem feltétlenül szükséges a 12 hónap betartása. BMS-l végzett stentelés után minimálisan egy, optimálisan 12 hónapig tartjuk fenn a kezelést. Különösen a gyógyszerkibocsájtó stentek használata esetén fordul elő nagyon késői stent trombosis és ezért egy éven túl, esetleg élethossziglan fenn kell tartani a kettős TAGG kezelést. Ennek tisztázására végeztük a TRITON stent regiszter vizsgálatot. A TRITON TIMI-38 vizsgálat befejezése után a betegek egy részét (2100 beteget) regiszterben követtük

további 2 évig. A betegek egy része, föleg Észak-Amerika-i betegek) tovább folytatta a kettős TAGG kezelést clopidogrellel és aszpirinnal, a másik fele csak aszpirinkezelést kapott. A stent thrombosis gyakoriságában nem volt különbség (0.8% vs 0.5%, p=0.72. A CV halálozás, infarctus, stroke együttese 3,7 ill. 4,7 %-ban fordult elő két év alatt (p=0,74). A vérzések gyakorisága a kettős TAGG kezelést kapók között volt gyakoribb (3.5% vs 1.4%, p=0.013). A stent típusa (BMS vagy DES) nem befolyásolta az eredményt (14). A vérzési kockázat és a kettős TAGG elhagyásának mérlegelése nehezen szorítható be az ajánlások szigorú kritériumai közé, gondos, körültekintő orvosi gondolkodást igényel. Clopidogrel PPI interakció A kettős TAGG kezelés gyakori szövődménye a gastrointestinalis (GI) vérzés. Ennek kiváltásában az aspirinnak oki szerepe lehet. Ezért a tartós kettős TAGG kezelésen levő betegeknek gyakran rendelnek protonpumpa gátlókat (PPI). A kombinált kezelés csökkenti a gastrointestinalis vérzések előfordulási gyakoriságát. Elsőosztályú ajánlás a PPI-vel kombinált kezelés olyan betegekben, akiknek volt már GI vérzésük, II.a szintű az ajánlás akkor, ha nagy a vérzési kockázat H. pylori infectio, egyidejű anticoaguláns, steroid, vagy NSAID szedés miatt. Az omeprazole és a clopidogrel között (ellentétben egyéb protonpumpa gátlókkal) interakció van, ezért inkább egyéb PPI adását javasolják, bár a molekuláris szinten jelenlevő interakció nem eredményezett klinikailag jelentős hátrányt. A PPI kezelés rutinszerű alkalmazása kettős TAGG esetén szükségtelen. Clopidogrel anyagcsere polymorfizmus A clopidogrel prodrug, mely a szervezetben metabolizálódik aktív szerré. A CYP2C19 gén polimorfizmusa esetén a clopidogrel metabolizmusa lassú, elégtelen, nem alakul ki megfelelő TAGG és ez gyakoribb kardiovaszkuláris szövődményekhez vezethet. A jelenség klinikai jelentőségét az adja, hogy elvileg lehetőség van a CYP2C19 polimorfizmus kimutatására. Az ajánlások nem teszik kötelezővé a polymorfizmus vizsgálatát, de nagy anatómiai kockázat főtörzs PCI) esetén mérlegelendőnek tartják (II./b ajánlás), és abban az esetben, ha a polymorfizmus kimutatható, akkor a clopidogrel helyett prasugrel, vagy ticagrelor adását javasolják. Thrombocyta aggregáció gátlás mérése Az ajánlások szerint csak különösen veszélyeztetett betegekben indokolt a TAGG mérése. II./b szintű ajánlás maga mérés és az, hogy magas thrombocyta reaktivitás (csökkent clopidogrel hatékonyság) esetén a clopidogrel helyett prasugrel, vagy ticagrelor adása megfontolandó. Magyarországon jelenleg az új ADP-receptor gátló gyógyszerek közül a ticagrelor (Brilique) csak nagyon drágán, egészségbiztosítási támogatás nélkül, míg a prasugrel 70%-os támogatással érhető el az alábbiak szerint: „Acut coronaria syndromás betegek alcsoportjai (instabil anginás diabetes mellitusos betegek; valamennyi nem ST-elevációs infarctuson és ST elevációs infarctuson átesett beteg) közül mindazoknál, akiknél percutan coronaria intervenció és stent beültetés történt, kórelőzményükben stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA) nem szerepel és clopidogrel allergia vagy laboratóriumilag igazolt non-reszponzió fennáll, egy éven keresztül.” A MKT Thrombosis és Haemostasis Munkacsoportja ezért a TAGG méréséről konszenzus nyilatkozatot készített, mely megjelent a Cardiologia Hungarica supplementumaként (15,16). Ebben bemutatták a jelenleg használható mérési módszereket, azok felhasználásának előnyeit, korlátait, az ajánlott határértékeket, melyek szükségessé tehetik az alkalmazott TAGG kezelés módosítását. A közleményben az alábbi módszerekkel foglalkoztak:  Optikai aggregometria  VASP flow-cytometriás aggregometria  PFA-100 aggregometria  Multiplate aggregometria  Verify Now P2Y12 aggregometria

Nem mindegy az, hogy melyik módszerrel, mikor történjék a TAGG mérése. Abban az esetben, ha a klinikai körülmények (nagy anatómiai kockázat, stent thrombosis, magas thrombocyta reaktivitás) indokolják, akkor a kettős TAGG kezelésen belül nem bizonyított az aszpirin adag emelésének előnye, de a clopidogrel adag emelésének lehet előnyös hatása. Elvi lehetőség egy harmadik TAGG szer hozzáadása, és napjainkban már egy korszerűbb P2Y12 gátló szer alkalmazása. Abban az esetben, ha krónikus oralis alvadásgátló kezelés egyidejű alkalmazása is szükséges, akkor nem javasolható az új P2Y12 szerek együttes adása az aszpirinnel és a K vitamin antagonistával, mert egyelőre semmilyen klinikailag értékelhető adatot nem ismerünk, amely ennek a kombinációnak a biztonságosságát igazolná. Irodalom 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl., J. Med., 2009; 361 :1139 -1351. 2. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, et al. Dabigatran vs. Placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011 May 7 3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92. 4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91. 5. Keltai M., Keltai K.: Új antikoagulánsok a vénás thromboembolia megelőzésében és kezelésében. Orv. Hetil. 2011;152:983-992.

6. Keltai M., Keltai K.: Anticoaguláns kezelés pitvarfibrillációban. Cardiol. Hung. 2011;41:3745 7. Weitz JI, Connolly SJ, Patel I et al: Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb. Haemost. 2010;104:633-641 8. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM et al: Evaluation of the novel factor Xa inhibitor

edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J. 2010;160:635-641 9. A myocardium revaszkularizációs ajánlása. Az Európai Kardiológus Társaság (ESC) és az Európai Szív- és Mellkassebészeti Társaság (EACTS) myocardium revaszkularizációs ajánlása; készült az Európai Percutan Cardiovascularis Intervenciós Munkacsoport (EAPCI) együttmûködésével. Cardiol. Hung 2011; 41 : E2-E57. 10. Hillis LD, Smith PK, Anderson JL, Bittl JA, Bridges CR, Byrne JG, Cigarroa JE, DiSesa VJ, Hiratzka LF, Hutter AM Jr, Jessen ME, Keeley EC, Lahey SJ, Lange RA, London MJ, Mack MJ, Patel MR, Puskas JD, Sabik JF, Selnes O, Shahian DM, Trost JC, Winniford MD. 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011;58: 2584 - 2614. 11. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, Chambers CE, Ellis SG, Guyton RA, Hollenberg SM, Khot UN, Lange RA, Mauri L, Mehran R, Moussa ID, Mukherjee D, Nallamothu BK, Ting HH. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol 2011;58:2550 – 2583. 12. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al for the TRITON-TIMI 38 Investigators: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.

13. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N Engl J Med 2009;361:1045-1057

14. Bonaca M.P., Murphy S.A., Miller D. et al.: Long-Term Thienopyridine Therapy and Outcomes in Patients with ACS treated with Coronary Stenting: The Primary Results of the TIMI-38 Coronary Stent Registry. Eur.Heart J. 2012 submitted for publication. 15. Bellemain-Appaix A., Brieger D., Beygui F.et al.: New P2Y12 Inhibitors Versus Clopidogrel in Percutaneous Coronary Intervention. A Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1542– 1551 16. Komócsi A, Becker D., Keltai M., Rudas L., Kiss R. G., Aradi D.: Konszenzus ajánlás a trombocitaaggregáció-gátlás méréséről koronária-stent implantáción átesett betegek esetén. Cardiol. Hung. 2011: 41;O2-O18.