–
Uitwerking motie 30800 XVI nr. 119: Inzet primaten in onderzoek 1. Inleiding
Tijdens het begrotingsdebat met de minister van VWS in januari 2007heeft de Partij voor de Dieren op 17 en 18 januari 2007 enkele moties ingediend die betrekking hebben op dierproeven en proefdieren. Eén van de moties die voldoende steun kreeg van de Tweede Kamer had betrekking op het gebruik van primaten bij dierproeven (30 800 XVI nr. 119). De volledige tekst van de motie is terug te vinden in Bijlage 1. De VWA heeft eind 2007 de opdracht gekregen om deze desk-study uit te voeren. Hoewel er volgens zowel de Nederlandse wet als volgens de Europese richtlijn geen verschil in beschermingsniveau voor de verschillende gewervelde dieren is, is de inzet van primaten altijd een punt dat in relatie tot het gebruikte aantal dieren erg veel aandacht krijgt. De wet heeft als uitgangspunt dat de meest passende diersoort voor een onderzoek moet worden gebruikt. In Nederland wordt ongeveer 0,1% van het totaal aantal dierproeven op primaten uitgevoerd. Primaten worden niet frequent ingezet in proeven om diverse redenen. Een primaat is een complex dier dat hoge eisen stelt aan huisvesting en verzorging. Ook zijn de meeste primaten groter dan bijvoorbeeld ratten en muizen, hebben een veel langer generatie-interval, een langere levensduur, diverse soorten vallen onder de CITES-regelgeving en hanteren is moeilijker en vraagt meer kennis en kunde. Een onderzoeker zal daarom bij gelijke geschiktheid veel sneller kiezen voor een muis of rat. Slechts 10% van de vergunninghouders in Nederland maakt meer of minder frequent gebruik van primaten. Juist die complexiteit van de primaten en zijn nauwe verwantschap aan de mens zijn ook redenen waarom proeven op primaten relatief veel meer aandacht krijgt en public iteit trekt dan de overige 99.9% van de dierproeven. Er is een desk-study uitgevoerd om de inzet van primaten in dierproeven te inventariseren. Op basis van de bevindingen wordt een overzicht gegeven van de inzet van primaten, met betrekking tot gebruikte soorten en met betrekking tot verschillende doelen. Verder is er gekeken naar de situatie in andere landen en wordt er ingegaan op de vraag of er alternatieven beschikbaar zijn voor onderzoek met primaten.
2. Wet op de dierproeven (Wod) Voor het uitvoeren van dierproeven heeft de betrokken rechtspersoon een vergunning nodig. In Nederland zijn universiteiten, farmaceutische bedrijven, onderwijsinstellingen, onderzoekinstellingen onder de vergunninghouders te vinden. Voor de registratie wordt één dierproef gezien als een geheel aan handelingen in het kader van een proef aan één dier. De wet geeft in artikel 1 lid 1 een nadere omschrijving van welke handelingen onder dierproeven wordt verstaan: het geheel van handelingen, dat ten aanzien van een levend gewerveld dier, dan wel levend ongewerveld dier van een bij algemene maatregel van bestuur aangewezen soort, wordt uitgevoerd met het doel: a) Sera, vaccins, diagnostica of andere medische, veterinaire of biologische zelfstandigheden te produceren of te controleren, of biologische ijkingen uit te voeren, b) Toxicologisch of farmacologisch onderzoek te verrichten, c) Zwangerschap, ziekelijke of andere lichamelijke toestanden of lichamelijke kenmerken van mensen of dieren of overeenkomstige toestanden of kenmerken van planten te herkennen of op te sporen, anders dan in de uitoefening van de diergeneeskunde op het betrokken dier, d) Kennis van het menselijke of dierlijke lichaam, of handvaardigheid in het verrichten van ingrepen daarop, te verschaffen of te ontwikkelen, of e) Een antwoord te verkrijgen op een wetenschappelijke vraag, Voor zover redelijkerwijs moet worden aangenomen dat daardoor het dier ongerief kan worden berokkend, of waarvan het beoogde of mogelijke gevolg de geboorte is van een dier dat ongerief ondergaat. De vergunning tot het verrichten van dierproeven is de eerste stap om dierproeven te mogen verrichten. Basiseisen voor een vergunning zijn onder andere aanwezigheid van de door de Wod vereiste deskundigheden, zoals een proefdierdeskundige, dierverzorgers, artikel 9 functionaris, huisvesting die voldoet aan de specifieke eisen en eisen aan de herkomst van de dieren. De vergunning behelst in zichzelf nog geen toestemming tot het verrichten van concrete dierproeven. Voordat een concrete dierproef kan worden verricht moet een vergunninghouder een onderzoeksplan ter beoordeling voorleggen aan een erkende Dierexperimentencommissie (DEC). Alleen met een positief advies van een DEC of de Centrale Commissie Dierproeven kan een onderzoek worden uitgevoerd. De naleving van de wet wordt gecontroleerd door de inspecteurs van de VWA. Aan de inspecteurs zijn in de Wod en de Awb toezicht- en opsporingsbevoegdheden toegekend 2,4
3. Dierproeven en proefdieren in Nederland In 2006 zijn 603.741 dierproeven geregistreerd waarbij 579.248 proefdieren werden ingezet. In 2005 waren dat 612.809 dierproeven en 584.092 proefdieren. In totaal zijn in 2006 1,5% minder dierproeven uitgevoerd dan in 2005, voor deze afname is geen bijzondere reden aan te voeren. Het grootste gedeelte van deze proeven is uitgevoerd op muizen (281.084), ratten (137.732) en kippen (108.788)1,2. Bijna de helft (45,6 %) van de dierproeven in 2006 is verricht voor wetenschappelijk onderzoek naar bijvoorbeeld de oorzaak en behandeling van ziekten bij de mens, zoals kanker en hart- en vaatziekten. Bijna even groot (44,9%) was het aandeel voor de ontwikkeling, productie of ijking van sera, vaccins, geneesmiddelen en medische of diergeneeskundige producten. Dierproeven zijn ook ingezet om de mogelijke schadelijkheid van stoffen te onderzoeken ( 5,1%), voor onderwijs en training (2,0%) en voor diagnostiek (1,4%). Tweederde van het aantal dierproeven is verricht op muizen en ratten. Ongeveer een derde van het aantal muizen was genetisch gemodificeerd. Deze zijn vooral gebruikt voor onderzoek naar kanker bij de mens 5. Knaagdieren De muis is het meest gebruikt proefdier. Dit komt omdat de muis makkelijk te huisvesten en te verzorgen is. Bovendien planten ze zich snel voort, waardoor een onderzoeker in een relatief beperkte tijd over het benodigde aantal dieren van het gewenste genotype of fenotype kan beschikken. Daarbij komt dat de tool-box om genetisch te manipuleren wereldwijd het meest passend, gebruikt en vervolmaakt is voor de muis. Muizen worden bijvoorbeeld gebruikt voor de ontwikkeling, productie, controle en ijking van sera, vaccins en geneesmiddelen m.b.t. toepassing bij mens of dier. Ook speelt de muis in kankeronderzoek een grote rol. Naast muizen worden ook ratten frequent ingezet. Dit komt omdat de rat eveneens makkelijk te huisvesten en te verzorgen is en zich snel en succesvol voortplant. Genetische manipulatie wordt bij ratten minder toegepast. Daardoor is in veel landen de laatste jaren te zien dat het aandeel van de rat terugloopt en het aandeel van de muis stijgt. Primaten (non-human primates/NHP) De primaten (apen) worden in een paar groepen onderverdeeld. Een overzicht van de indeling en van de meest relevante soorten voor onderzoek is in bijlage 2 terug te vinden. Er zijn 4 grote groepen primaten: mensapen, nieuwe wereldapen, oude wereldapen en halfapen. Gezamenlijk worden de primaten exclusief de mens meestal aangeduid als NHPs: non-human primates. In Nederland is het sinds 2003 verboden om mensapen in te zetten voor onderzoek in het kader van de Wet op de dierproeven. Halfapen worden zoals blijkt uit de registratie van de afgelopen jaren, in Nederland niet gebruikt. Dit heeft geen wettelijke basis, maar is terug te voeren op het kiezen van de meest geschikte soort voor een bepaald experiment. In Nederland vindt klaarblijkelijk geen onderzoek plaats waarbij deze soorten het meest geschikte proefdier zijn. Voorbeelden van onderzoek waar NHPs bij worden gebruikt komen in volgend paragrafen aan bod.
4. Overzicht gebruik NHPs voor dierproeven in Nederland in de periode 1998-20061 Sinds eind jaren 70 worden in Nederland registratiegegevens bijgehouden over dierproeven en proefdieren. In 1998 is voor het eerst de opsplitsing gemaakt in 4 groepen NHPs (Prosimii, Nieuwe Wereld apen (NWA), Oude Wereld apen (OWA) en mensapen). Daarnaast is in 1997 de gewijzigde Wod van kracht geworden. Ook heeft de EU in haar derde rapportage het jaar 1999 geanalyseerd. Al met al is daarom gekozen om voor een beschouwing te kiezen van de periode 1998-2006. Bij de cijfers zijn de gebruikte mensapen in de periode 1998-2006 niet meegenomen, omdat het vanaf 2003 verboden is om deze dieren in te zetten in dierproeven. Het heeft daarom weinig toegevoegde waarde om ze te betrekken bij de overzichten, immers er zal in Nederland geen onderzoek meer plaatsvinden met deze dieren. In 2006 zijn in Nederland in totaal voor 586 dierproeven NHPs ingezet , waarbij voor 76 proeven NWA en voor 510 proeven OWA werden gebruikt. Dit is ongeveer 0,1% van het totaal aantal dierproeven (603.741). Soorten die werden genoemd door de vergunninghouders zijn: uilaap en marmoset, meerkat, resusmakaak, beermakaak, java-aap. In bijlage 2 is nadere informatie over de classificatie van de genoemde soorten te vinden.
Wetenschappelijke vraag
Ontwikkeling, productie, controle of ijking van vaccins of geneesmiddelen tbv. toepassing bij de mens
Dierproeven in 2006 waar NHPs voor werden gebruikt
Totaal
Nieuwe wereldapen
Oude wereldapen
Ontwikkeling van immuunsera, vaccins of andere biologische producten
0
214
Ontwikkeling van geneesmiddelen
42
224
0
6
34
0
0
23
Ontwikkeling van medische hulpmiddelen of toepassingen Geestesziekten of ziekten van het zenuwstelsel bij de mens Andere ziekten bij de mens
totaal
486
100 Het gedrag van dieren
0
12
Een andere wetenschappelijke vraag
0
31
76
510
586
In Nederland wordt op basis van nationale regelgeving bijgehouden hoe groot het ongerief is dat de dieren ondervinden van de proef. Internationaal is er geen verplichting om dit te doen en daardoor is er ook geen harmonisatie tussen landen. Sommige landen doen het wel andere niet. Degene die het wel doen hebben soms alleen een vooraf ingeschat ongerief. Ook zijn er bij de landen die het wel doen verschillen in de categorieën zowel qua aantal als qua typen.
In Nederland wordt dit ongerief vooraf ingeschat en meegenomen bij de beoordeling van het onderzoeksplan door de DEC. Maar omdat in Nederland de proeven retrospectief worden geregistreerd wordt in de registratie het daadwerkelijk ondervonden ongerief weergegeven, omdat de vergunninghouder tijdens de uitvoering van de proef het ongerief moet bijhouden. Nederland kent 6 categorieën: gering (1), gering/matig (2), matig (3), matig/ernstig (4), ernstig (5), zeer ernstig (6). Als wordt gekeken naar de ongeriefscore van alle proeven en van de proeven met NHPs valt op dat de NHPs meer in de midden en hogere categorieën zitten qua ongerief dan alle proeven tezamen genomen. Dit hangt deels samen met het type onderzoek waar de dieren voor ingezet worden. Daarnaast zit er in de inschatting van ongerief natuurlijk een subjectieve component. Het ongerief van primaten blijkt bij het ondergaan van eenzelfde handeling hoger ingeschat dan dat van bijvoorbeeld een knaagdier. Verder is het hanteren van een NHP m inder makkelijk en brengt op zichzelf al vaak ongerief met zich mee. Als het ongerief verlaagd zou kunnen worden, heeft dat een positief effect op het welzijn van de betrokken dieren. De ontwikkeling van verfijningsalternatieven zou daar een rol bij kunnen spelen. Zo kan met hanteertrainingen in sommige gevallen het ongerief dat wordt veroorzaakt door het hanteren worden verminderd. Zulke trainingen kosten veel tijd en geduld en zijn daardoor kostbaar, ook zijn ze alleen zinvol als zelfde handelingen herhaald moeten worden uitgevoerd. Om de hierboven genoemde redenen is het niet mogelijk om zinvol te vergelijken met andere landen of daar eenzelfde beeld bestaat ten aanzien van ongerief.
Ongeriefscore 2006 0,6
alle dierproeven NHP proeven
relatief aandeel
0,5 0,4
0,3 0,2
0,1 0 1
2
3 score 4
5
6
Ontwikkeling, productie, controle of ijking van vaccins of geneesmiddelen tbv. toepassing bij de mens Diagnostiek
Onderzoek m.b.t. mogelijke schadelijke stoffen
Wetenschappelijke vraag
Overzicht gebruik NHPs voor dierproeven in de afgelopen 9 jaar in Nederland Jaar 1998 1999 2000 NWA OWA NWA OWA NWA OWA onderzoek Ontwikkeling van 45 183 16 289 72 268 immuunsera, vaccins of andere biologische producten Productie, controle of 30 15 ijking van immuunsera, vaccins of andere biologische producten Ontwikkeling van 67 43 61 14 77 113 geneesmiddelen Productie, controle of 12 ijking van geneesmiddelen Ontwikkeling van 16 1 20 7 medische hulpmiddelen of toepassingen Productie, controle of 5 ijking van medische hulpmiddelen of toepassingen Kanker bij de mens 8 14 8 13 Hart- en vaatziekten bij de mens Geestesziekten of ziekten van het zenuwstelsel bij de mens Andere ziekten bij de mens Het gedrag van dieren Ziekten bij dieren Een andere wetenschappelijke vraag Andere stoffen
NWA
2001 OWA
37
323
-
21
35
153
-
-
-
-
-
-
-
13
-
19
-
14
-
-
-
-
8
11
17
10
1
26
7
9
-
35
4
81
-
7
-
18
-
4 9
-
1 32
-
4 135
-
4 106
-
2
-
5
10
-
-
-
Ziekten bij de mens
-
-
-
-
-
-
-
6
Ziekten bij het dier
-
2
-
-
-
-
-
-
120
367
99
507
168
573
79
653
Sub totaal Totaal
487
606
741
732
Diagnostiek
Onderzoek m.b.t. mogelijke schadelijke stoffen
Wetenschappelijke vraag
Ontwikkeling, productie, controle of ijking van vaccins of geneesmiddelen tbv. toepassing bij de mens
Jaar onderzoek Ontwikkeling van immuunsera, vaccins of andere biologische producten Productie, controle of ijking van immuunsera, vaccins of andere biologische producten Ontwikkeling van geneesmiddelen Productie, controle of ijking van geneesmiddelen Ontwikkeling van medische hulpmiddelen of toepassingen Productie, controle of ijking van medische hulpmiddelen of toepassingen Kanker bij de mens
2002 NWA OWA
Hart- en vaatziekten bij de mens Geestesziekten of ziekten van het zenuwstelsel bij de mens Andere ziekten bij de mens Het gedrag van dieren Ziekten bij dieren Een andere wetenschappelijke vraag Andere stoffen
2003 NWA OWA
2004 NWA OWA
2005 NWA OWA
2006 NWA OWA
24
315
2
300
-
270
-
161
-
214
-
-
-
-
-
3
-
16
-
-
41
116
15
136
19
170
42
251
42
224
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
6
-
6
-
2
-
6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
11
-
1
-
6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
8
21
-
61
3
5
3
34
-
-
48
-
74
-
82
4
130
-
23
24
5 99
1
28
15
60
4
28 58
-
12 31
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
602
39
545
95
600
55
649
76
510
Ziekten bij de mens Ziekten bij het dier
-
Sub totaal Totaal
89 691
684
695
704
586
Het totaal aantal dierproeven waar NHPs voor gebruikt wordt, is sinds 1998 steeds tussen 500 en 700 geweest. In 2006 zijn er minder dierproeven op primaten verricht dan in 2005. Het laagste aantal uit de beschreven periode was in 1998 toen er 487 werden geregistreerd. Er kan niet worden gesproken van een op- of neergaande trend daar het aantal zoals gezegd zich op en neer beweegt. Opvallend is wel dat het aantal NWA-proeven minder groot is dan het aantal OWAproeven. De NWA bewegen zich voornamelijk tussen 50 en 150 dierproeven per jaar, de rest komt op naam van de OWA. Om statistisch verantwoorde uitspraken te kunnen doen is het bij diverse soorten experimenten nodig om te werken met groepen dieren. Eén experiment meer in een jaar betekent dan een toename van het aantal dierproeven met het aantal proefdieren in dat experiment. Met zo’n kleine totaal aantal als bij NHPs heeft ieder experiment extra of minder relatief een groter effect op het totale aantal gebruikte dieren. Mogelijk kunnen de schommelingen mede hier door verklaard worden. In de groep met als doel ontwikkeling, productie en controle of ijking van vaccins, geneesmiddelen tbv de mens, springen met name de ontwikkeling van immuunsera, vaccins of andere biologische producten en de ontwikkeling van geneesmiddelen in het oog. Hier worden verreweg de meeste NHPs voor ingezet. Andere categorieën schommelen en zijn erg klein waardoor soms enkele jaren helemaal geen dieren worden ingezet. In de groep met als doel wetenschappelijke vraag valt op dat de meeste proeven worden uitgevoerd in het kader van geestesziekten of ziekten van het zenuwstelsel, andere ziekten bij de mens en andere wetenschappelijke vragen. Dierproeven voor ziekten bij het dier komen nauwelijks voor in de bekeken periode evenals hart en vaatziekten bij de mens en het gedrag bij dieren. Ook het aantal dierproeven in verband met onderzoek naar kanker bij de mens is zeer beperkt, zeker de laatste jaren. In de groep onderzoek mbt mogelijk schadelijke stoffen zijn nauwelijks proeven uitgevoerd met NHPs in de bekeken periode in totaal 17 dierproeven. Bij deze categorie zijn meer proeven op NWA dan OWA verricht. In de groep diagnostiek van ziekten bij de mens of het dier zijn ook nauwelijks dierproeven op NHPs verricht respectievelijk 6 en 2 in de gehele periode. In de groep onderwijs en training zijn in de bekeken periode helemaal geen dierproeven op NHPs verricht. Opmerking: Aangezien volgens de Nederlandse wet meer handelingen aan dieren een dierproef zijn dan gezien volgens de EU-richtlijn. Daarnaast wordt bij de EU hergebruik niet meegenomen in haar tellingen. Dit veroorzaakt een verschil tussen de Nederlandse cijfers zoals die in de nationale jaarverslagen verschijnen en de cijfers van hetzelfde jaar als ze volgens de EUmethodiek worden gerapporteerd in EU-publicaties. De Nederlandse EU cijfers vallen altijd lager uit dan de cijfers volgens de nationale methodiek. In het voorgaande overzicht is gebruik gemaakt van de Nederlandse cijfers omdat deze veel meer informatie geven. Voor de vergelijking met andere EU landen is gebruik gemaakt van de cijfers zoals deze volgens de EU-systematiek zijn opgesteld, omdat dit de onderlinge vergelijkbaarheid ten goede komt. In Bijlage 4 is een overzicht gegeven van de verschillen en waar deze door veroorzaakt worden.
5. Gebruik van NHPs in EU-lidstaten8 en andere landen Registratie van het aantal dierproeven vindt binnen de EU plaats als verplichting voortvloeiend uit de Richtlijn 86/609. Hoewel uniformiteit in deze registratie wordt nagestreefd, blijkt keer op keer uit overleg dat verschillende landen verschillend registreren. Daarmee is het nog steeds heel moeilijk om aantallen scherp te vergelijken tussen verschillende landen. Dit is met landen buiten de EU net zo goed het geval. Wel mag verwacht worden dat de data van één land in de verschillende jaargangen van de rapportages met elkaar vergeleken kunnen worden. Ook springen de landen met veel of weinig activiteiten op het gebied van dierproeven wel uit de EUrapporten. Zo zijn bijvoorbeeld Luxemburg, Ierland, Portugal, Oostenrijk de landen van de EU-15 met de minste dierproeven en Duitsland, Frankrijk, Verenigd Koninkrijk de belangrijkste landen qua omvang. Nederland zit samen met Italië, Finland, België en Griekenland in de bovenste regionen van de middenmoot van de EU-15. In tegenstelling tot Nederland neemt het aantal dierproeven in Griekenland en Spanje eerder toe dan dat het ongeveer gelijk blijft. Deze landen streven Nederland voorbij. Zoals in de tabel hieronder gezien kan worden, blijkt dat de meeste NHP-proeven plaats vinden in de landen met de meeste dierproeven: Duitsland, Verenigd Koninkrijk en Frankrijk zijn ook de landen met het meeste NHP-onderzoek. De 12 recentelijk toegetreden landen hebben (muv Roemenie en Bulgarije) cijfers aangeleverd voor het 5 de EU-rapport dat over 2005 gaat. Van deze 10 landen zijn er 7 met nauwelijks dierexperimenteel onderzoek (0-14.000 proeven per jaar). Alleen Polen, Hongarije en Tsjechië hebben een sector van enige omvang: rond 300.000 proeven in 2005. Waarbij voor Tsjechië opgemerkt moet worden dat het ringen va n vogels verantwoordelijk is voor meer dan 1/3 van het aantal proeven. Iets dat in Nederland niet als dierproef wordt gezien. Daarnaast ontvangt de Raad van Europa van de landen die de conventie over welzijn van proefdieren (ETS 123) hebben ondertekend en geratificeerd inclusief appendix B ook statistieken. Omdat hergebruik van dieren (en veel NHPs worden door hun lange levensduur meer dan één keer gebruikt) niet overal op dezelfde manier wordt genoteerd is het een onderschatting van het totaal aantal dierproeven. Zoals in de paragraaf over de nationale cijfers al werd gemeld, is er een verschil tussen de Nederlandse cijfers die in nationale rapportages verschijnen en de Nederlandse cijfers in EUrapportages. Binnen de EU wordt hergebruik niet meegeteld en worden bepaalde handelingen niet gezien als dierproef (doden zonder voorafgaande handeling).
Jaar Land
2000 NWA
2001 OWA
NWA
2002 OWA
NWA
2003 OWA
NWA
2004 OWA
NWA
2005 OWA
NWA
België 22 612 21 689 20 547 7 281 7 579 Groot-Brittannië 3700a 1123 2219 613 2560 753 2320 747 2045 643 Denemarken ? 0 16 5 0 0 Duitsland ? ? ? ? 289 1049 ? ? ? ? 408 Finland 1 Frankrijk ? ? 3251 179 3072 ? ? 433 2778 ? Griekenland 0 3 ? ? 0 Hongarije ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0 Ierland Italië ? ? ? ? 18 402 ? ? ? ? 17 Luxemburg Nederland 102 317 42 350 61 209 35 248 86 202 50 Oostenrijk ? ? ? ? 78 ? ? ? ? Polen ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? Portugal ? ? ? ? ? ? ? ? Spanje ? ? ? ? 74 ? ? ? ? 1 Tsjechië ? 92 101 75 82 b Zweden 9 11 77 12 79 4 56 ? ? 12 Zwitserland 227 336 476 455 408 a Van GB is voor het jaar 2000 en eerder alleen het totaal aantal proeven waar primaten voor zijn ingezet te vinden b Bij de tabellen van Tsjechië is niet duidelijk hoeveel primaten er in 2004 zijn gebruikt. In het totaal overzicht wordt gemeld dat er geen primaten zijn gebruikt maar in de tabellen waarin naar doel wordt uitgesplitst staan wel NHPs genoemd. Verder zijn de aantallen niet van alle lidstaten terug te vinden, dit is met een “?” weergegeven Een aantal landen heeft geen onderverdeling in Nieuwe – en Oude wereldapen gemaakt
2006 OWA
NWA
OWA
449 2472 1579 ? 1 6 395 277 56 81 51 b 63
658 ? ? ? ? ? ? ? 34 ? ? ? ? ?
196 2450 ? ? ? ? ? ? ? 238 ? ? ? ? 51 b ?
Duitsland11 Heeft geen verbod op het gebruik van mensapen maar ze zijn na 1991 niet meer gebruikt. Verder is het aantal proeven op NHPs niet aan het dalen. Duitsland is samen met Frankrijk het enige EUland dat ook frequent een substantieel aantal prosimians gebruikt. in 2005 waren dit er 99. Groot-Brittannië11, 13 Sinds 1987 worden er in de UK geen mensapen meer gebruikt voor dierproeven. Sinds november 1997 is besloten om voor het gebruik van mensapen bij dierproeven geen vergunningen meer af te geven. Daarmee is in de praktijk een verbod ontstaan met een theoretisch mogelijkheid hier van af te wijken. Sinds 1997 is het gebruik van Oude-wereldapen toegenomen en het gebruik van Nieuwewereldapen afgenomen. Katten, honden, paardachtigen en primaten krijgen speciale bescherming onder de Britse wet. Frankrijk11 Frankrijk is samen met Duitsland en GB een substantiële speler betreffende het primatenonderzoek in Europa. Frankrijk geeft aan dat ze niet verwacht dat het onderzoek met NHPs zal afnemen. NHPs zijn vanwege hun significantie voor de wetenschap belangrijk en zullen niet minder gebruikt gaan worden. Frankrijk gebruikt naast de NWA en OWA ook Prosimians in 2004 werden er 578 dieren gebruikt. Italië11 In Italië zijn aanvullende regels voor het gebruik van paarden, honden, katten en primaten in dierproeven boven de EU-regels. Italië is net als Nederland een middenmoter qua dierproeven en qua dierproeven op NHPs.
?
Nederland11, 12 Nederland heeft strengere regelgeving dan de EU voor alle gewervelde dieren. Zo is er voorafgaand aan iedere dierproef een ethische toets. Daarnaast zijn bepaalde proeven verboden. Sinds oktober 2003 mogen er geen mensapen meer gebruikt worden voor dierproeven, één lopend experiment werd uitgezonderd. België 11 In België wordt 92% van de NHPs gebruikt in onderzoek om de veiligheid van verschillende medicijnen te testen. Ook worden ze gebruikt in The World Health Organisation programme om poliomyelitis wereldwijd uit te roeien. Het grootste gedeelte van de orale poliovaccins wordt in België geproduceerd. NHPs zijn sinds 2003 niet meer gebruikt voor de productie van het vaccin en de neurovirulentietesten worden alleen nog gedaan op muizen. In België worden net als in Nederland met name oude wereld apen gebruikt en maar een heel beperkt aantal nieuwe wereld apen. Spanje 11 In Spanje is het aantal dierproeven aan het stijgen. Het aantal NHPs blijft ongeveer gelijk. Onduidelijk is of Spanje mensapen heeft gebruikt in 2005. In de statistieken per land worden 2 mensapen door Spanje opgevoerd, deze komen in de EU brede statistieken niet terug. Zweden11, 12 In Zweden geldt een gedeeltelijk verbod op het gebruik van mensapen; er mogen alleen mensapen gebruikt worden voor onderzoek in relatie tot hun eigen soort. Andere NHPs worden wel ingezet. Relatief is het aandeel vergelijkbaar met Nederland. Oostenrijk11, 12 Oostenrijk heeft een beperkt aantal dierproeven. Qua aantal zo rond 40% van Nederland. NHP onderzoek is beperkt aanwezig. Tot voor kort was er wel een chimpansee onderzoekscentrum. Oostenrijk heeft net als Nederland recent het onderzoek met mensapen stopgezet, de dieren uitgeplaatst en een wettelijk verbod afgevaardigd. In Oostenrijk is het vanaf 1 januari 2006 verboden om mens-apen en primaten te gebruiken voor dierproeven. Griekenland/Denemarken/Finland In deze landen worden NHPs incidenteel ingezet, blijkt uit de statistieken. Nu en dan duikt er een klein aantal dieren op. Portugal11 In Portugal is dierexperimenteel onderzoek geen grote sector. Primaten onderzoek is er de afgelopen jaren niet in de statistieken verschenen. Ierland11 Ierland is een kleine speler op het gebied van dierexperimenteel werk. Minder dan 10% van wat er in Nederland aan dierproeven wordt gedaan. Verreweg het grootste deel van de proeven (2/3) worden uitgevoerd ten behoeve van fundamenteel onderzoek. Ierland heeft geen verbod op het gebruik van NHPs maar In Ierland worden geen vergunningen afgegeven om primaten in te zetten voor onderzoek. In de praktijk komt dit neer op een verbod. Tsjechië11 In Tsjechië vonden in 2005 zo’n 330.000 proeven plaats (ongeveer 33% is het ringen van vogels) Er worden 50-100 NHPs op jaarbasis gebruikt in het onderzoek, daarmee is de verhouding NHP vs totaal aantal dierproeven vergelijkbaar met Nederland.
Hongarije 11 Hongarije heeft pas recent regelgeving van kracht met betrekking tot dierproeven. Het is daarom niet echt mogelijk om betrouwbare overzichten te generen van ontwikkelingen door de jaren heen. Hongarije heeft in 2005 enkele OWA gebruikt. Polen11 In Polen is pas heel recent regelgeving van kracht met betrekking tot dierproeven. Er is daardoor pas beperkt informatie beschikbaar over de statistieken. In 2005 heeft Polen geen NHPs gebruikt. Ontwikkelingen EU In het 5 e rapport werd door de EU geconstateerd dat het gebruik van Prosimii is afgenomen en het aantal NWA daarentegen steeg. Daarmee bleef het percentage van NHPs ongeveer gelijk: 0,1%. Het gebruik van NHPs in de nieuwe lidstaten is vooralsnog beperkt (57 van de 10.443 NHPs zijn in de nieuwe lidstaten gebruikt). Zo’n 70% van de NHPs worden in de EU ingezet voor toxiciteits en veiligheidstesten. Daarnaast fundamenteel biologisch onderzoek en ontwikkeling en kwaliteitscontrole van producten ieder zo’n 15%. Diagnose en Educatie zijn geen grote groepen, maar door het niet tellen van hergebruik kan het zijn dat deze cijfers versluierend werken. Nederland wijkt duidelijk af van bovengenoemde percentages. De grootste groep zit in fundamenteel biologisch onderzoek. Dit is wel met name voor onderzoek naar ziekten van de mens. Zo’n 60-70% van de in de EU gebruikte dieren komen niet uit fokcentra binnen de EU maar komen van buiten de EU. Voor Nederland ligt dat percentage veel lager: 5-10%. Voorbeelden NHP onderzoek in Europa Uit literatuurstudie blijkt dat in Europa NHPs bijvoorbeeld worden gebruikt bij de volgende typen onderzoek, zonder te pretenderen volledig te zijn14,16,17: • Studies naar het mechanisme van infectieuze ziekten zoals bijvoorbeeld HIV-infecties, AIDS, ontwikkeling van HIV-vaccins, andere infectieziekten zoals malaria en tuberculose, hepatitis; • Onderzoek naar mechanismes van degeneratieve ziekten zoals Multiple Sclerose. • Onderzoek naar shock (inclusief septische shock), ontwikkeling van technieken vnl. voor PET (Positron Emission Tomografie) scans, voortplantingsstoornissen, tandheelkundig onderzoek, immunologisch-, anatomisch- en histologisch onderzoek, orgaantransplantaties, onderzoek naar darmziekten, diagnostische procedures, oog- en metabolische ziekten; • Onderzoek in verband met ontwikkeling van therapeutica, vaccins, etc. • Studies over veroudering: levercirrhose, neurodegeneratieve ziektes. • Toxiciteitstesten. • Toen HIV/AIDS net was ontdekt is veel onderzoek uitgevoerd met chimpansees, hoewel dit veel waardevolle informatie heeft opgeleverd, bleek ook dat de chimpansee anders met het virus omging dan een humane geïnfecteerd, omdat infecties niet bleken te leiden tot eenzelfde ziektebeeld/ symptoombeeld als in de mens. Daarmee werd de noodzaak geboren om andere modellen te ontwikkelen voor HIV-onderzoek. Hiervoor zijn onder andere makaakmodellen ontwikkeld.10,14,16, 17 . Samenvatting Europa In diverse landen van de EU worden NHPs ingezet in onderzoek. Met name de landen waar een dierexperimentele sector van enige tot aanzienlijke omvang is worden NHPs ingezet. VK, Frankrijk, Duitsland, Zwitserland hebben alle vier een behoorlijke farmaceutische sector en een reputatie op gebied van life science onderzoek.
Landen met een (veel) kleiner aantal proefdieren hebben veelal een beperkter aantal soorten en andere focus qua experimenten. Zo kan het zijn dat er alleen een enkele universiteit actief is of een enkel bedrijf. Bijvoorbeeld Cyprus heeft slechts één instelling, die zich heeft gespecialiseerd in (GMO) muizen in relatie tot een specifieke groep aandoeningen. Als er beperkt of geen ervaring is met NHPs zal er niet snel een enkel onderzoek mee worden uitgevoerd, dat vraagt immers aardig wat aandacht en aanpassingen. De nieuwe lidstaten zijn (nog) geen landen met een uitgebreide sector qua dierexperimenten. Dit kan in een paar jaar omslaan voor één of enkele van hen. Nederland wijkt niet af van de rest van Europa. Als middenmoter in het aantal dierproeven zit Nederland ook in de middenmoot qua NHP-gebruik. Procentueel zit Nederland met 0,062% NHPgebruik onder het EU-gemiddelde van 0,086%. Wel valt op dat er in Nederland relatief heel weinig NHPs in de categorie toxicologie staan, terwijl daar EU breed ongeveer 70% van de NHPs voor wordt gebruikt. In Nederland worden juist veel NHPs ingezet bij het fundamenteel onderzoek. Dit heeft mogelijk te maken met de wijze van registreren, hetgeen zoals al aangegeven nog onvoldoende geharmoniseerd is. Nederland registreert iets anders dan de EU en bouwt de aangeleverde cijfers om naar de EU registratievorm. Uitsplitsing laat namelijk zien dat het toxiciteitsonderzoek uit de EU voor het grootste deel gelinkt is aan ontwikkeling van “substances and devices” voor humane of veterinaire geneeskunde. De Nederlandse NHPs zijn ook grotendeels ingezet in dergelijk onderzoek. Ook uit andere bronnen blijkt dat het soort onderzoek uit Europa op vergelijkbare onderzoeksgebieden plaatsvindt als in Nederland. Dit betekent dus dat de onderzoekstypen waar Nederland NHPs voor inzet ook in de rest van Europa worden beschouwd als onderzoek waarbij de inzet van NHPs noodzakelijk is. Opvallend is verder dat er in Nederland veel minder dieren afkomstig zijn van buiten Europa ten opzichte van de rest van de NHP gebruikers. Dat is gunstig voor het welzijn: minder lange of geen reis voor de dieren, dieren zijn goed gewend aan laboratoriumcondities zoals in deze gebruikelijk zijn in Europa, zekerheid over herkomst i.v.m. wildvang. NHP onderzoek Noord- Amerika De USA zet jaarlijks ongeveer 53.000 primaten in bij dierproeven. In Canada worden jaarlijks gemiddeld 2000 primaten in onderzoek gebruikt, dit is 0,1% van het totale proefdieren gebruik15. In Europa zijn dit er ongeveer 10.000, waarvan 75-80% Oude-wereldapen zijn en 20-25% Nieuwe-wereldapen. In Europa worden NHPs gebruikt voor veiligheidsonderzoek van oraal poliomyelitis vaccin dat gebeurt niet in de USA. Andere veiligheidstesten worden weer vooral in de USA gedaan. De hoeveelheid fundamenteel onderzoek waar NHPs voor worden gebruikt in de USA is niet bekend. In de USA worden veel NHPs gebruikt voor onderzoek naar HIV. Andere voorbeelden die in de literatuur gevonden werden over onderzoek met NHPs in de USA zijn de volgende typen: • Onderzoek naar ouderdoms-/verouderings- en metabolische ziekten zoals: obesitas, diabetes mellitus, osteoporosis, veroudering van de ogen (glaucoom), neurodegeneratie, pathobiologie van veroudering, Ziekte van Parkinson • Immunologisch en virologisch onderzoek: SIV, cytotoxische T -cellen, virus persistentie, immunotherapie, transmissie en pathogenese van transplantaat successen • Fertiliteitonderzoek en onderzoek naar regeneratieve geneeskunde: embryo stamcelonderzoek, fertiliteitsregulatie, embryo stamcel transplantatie, reproductie neuroendocrinologie, endometriosis9 NHP onderzoek Azië In Azië worden ook veel NHPs gebruikt in onderzoek en daarnaast bevinden zich daar ook diverse fok en leveringscentra van NHPs.
India en China zijn opkomende markten voor dierexperimenteel werk, inclusief NHPs. Ook in Japan worden veel NHPs gebruikt. Voor de Aziatische landen zijn weinig cijfers beschikbaar. Gevonden voorbeelden van typen onderzoek in de rest van de wereld met NHPs waren o.a.: • onderzoek naar HIV, • kankeronderzoek, • hartziekten, • infectieziekten, • Ziekte van Alzheimer, • verlamming, • hoofdtrauma, • Multiple Sclerosis, • Down Syndroom, • leverziektes, • drugsverslaving, • dementie, • oogverminkingen, • ruimtetesten, • bestraling • toxiciteitstesten • ontwikkeling, productie ijking therapeutica etc Gebruik van chimpansees Alleen de USA, Japan, Liberia en Gabon gebruiken chimpansees in biomedisch onderzoek. Momenteel moeten Europese onderzoekers voor proeven met chimpansees dit doen in deze landen of door samenwerking of door uitbesteden van het onderzoek. Groot-Brittannië, Ierland, Nieuw Zeeland, Oostenrijk, Zweden en Nederland hebben een geheel of gedeeltelijk verbod op het gebruik van chimpansees/mensapen voor dierexperimenten of rechtstreeks door wetgeving of door toepassing van beleidsafspraken.
6. Alternatieven voor NHPs in biomedisch onderzoek: (on)mogelijkheden Het gebruik van primaten in onderzoek levert ethische discussies op. In publicaties wordt vaak niet uitgebreid beargumenteerd waarom gekozen is voor een bepaald diermodel. Met name in onderzoek dat niet protocollair is voorgeschreven is zo’n onderbouwing informatief. Het immuunsysteem en interacties tussen verschillende orgaansystemen zijn in veel gevallen de reden om in vitro alternatieven uit te sluiten. Daarnaast speelt bij voorgeschreven onderzoek en dossiervormingsonderzoek vaak mee dat voor toelating alternatieven beperkt toegelaten zijn. Nog niet gevalideerde alternatieven worden door toelatende instanties voorzichtigheidshalve eigenlijk niet geaccepteerd. Primaat onderzoek vertegenwoordigt vaak de laatste, noodzakelijke, stap tussen fundamenteel onderzoek en eventuele toepassing bij de mens. Daarnaast zijn NHPs nodig voor bijvoorbeeld onderzoek naar hogere cognitieve functies. Experts schatten in dat voor zowel voor het fundamentele als voor het onderzoek in kader van dossiervorming het gebruik van primaten in de nabije toekomst niet zal afnemen maar eerder zal toenemen. Ook in verband met (re)emerging diseases en andere infectieziekten (HIV/TBC/ Malaria). Dit hoeft natuurlijk niet volledig in Europa te zijn, maar kan ook in Azië of Amerika, Het is daarom belangrijk om voor de korte tot middellange termijn aandacht te schenken aan verfijning en vermindering. Bijvoorbeeld door nog meer in te zetten op het gebruik van andere diersoorten alvorens over te gaan naar NHPs of door menselijk weefsel te gebruiken. Ook voor het gebruik van menselijk weefsel zijn in sommige landen ethische hindernissen waardoor dit soms niet mogelijk is. 14, 16,17 Er komen steeds meer en betere onderzoeksmethoden die sommige dierproeven kunnen vervangen. Het is echter heel moeilijk om het complete systeem na te bootsen. Vooruitgang is met name geboekt in het gebruik van (menselijke) cel- en weefselkweken. Zo kan met menselijke bloedcellen worden bepaald of zich toxines (gifstoffen) bevinden in vaccins of geneesmiddelen. Ook computermodellen ontwikkelen zich snel tot goede alternatieven voor bepaalde dierproeven. Er is echter veel tijd nodig om alternatieven te valideren en toe te laten, hier gaan vaak jaren overheen en dit proces kost veel geld. Uit de validatie moet blijken dat het alternatief net zo goed is als de bestaande methode, die meestal een diermodel is 6,14. Er is weinig informatie te vinden over alternatieven specifiek voor het gebruik van primaten in dierproeven. Er zijn veel alternatieven maar weinig expliciet voor primaten 14. In samenwerkingsverband wordt door verschillende onderzoeksinstituten gewerkt aan de ontwikkeling en introductie van zgn. niet-invasieve onderzoeksmethoden die minder belastend zijn voor de dieren. Een voorbeeld is de succesvolle invoering van diverse (beeldvormende) technieken zoals: ultrasound-, laparoscoop-, Röntgen- en NMR-technieken. Ook kan in sommige gevallen het begin van een ziekteproces worden afgelezen aan de hand van stoffen die in de urine worden uitgescheiden. Bij bepaalde experimenten kan aan de hand van alternatieve methoden (cameraregistratie, haaranalyse etc.) belangrijke informatie worden verkregen. Er zijn verschillende onderzoekslijnen opgezet met als doel om meer informatie per proefdier te verzamelen. Voorbeelden hiervan zijn de ontwikkeling van in-vitro technieken zoals cel- en orgaankweken voor onderzoek aan de functie van cellen. Deze in-vitro technieken kunnen gestart worden vanuit bijvoorbeeld bloedafnames, maar ook vanuit weefsel van overleden dieren. Bij het onderzoek naar multiple sclerose wordt bijv. gebruik gemaakt van hersenweefsel van overleden resusapen om een specifiek type hersencel te kweken6. In Bijlage 5 staan enkele voorbeelden van potentiële alternatieven. Naast diverse alternatieven die binnen vergunninghoudende instellingen op eigen initiatief worden ontwikkeld, stimuleert de Nederlandse overheid ook de ontwikkeling van alternatieven via onderzoeksprogramma’s en door subsidies aan onderzoeksgroepen. Dit is in de meeste gevallen gericht op alle dierproeven dus niet specifiek op de 0,1% die betrekking hebben op NHPs.
Fokken van NHPs en onderzoek moeten voldoen aan hoge ethische normen en wordt daarom uitgevoerd in voor primaten geschikte faciliteiten. Binnen Europa is een tekort aan NHPs, er worden daarom grote aantallen NHPs geïmporteerd. Deze dieren komen veelal van ver (Azië). Het Europees gefinancierde EUPRIM -Net laat 8 Europese primatencentra verspreid in Europa samenwerken door biologische en biomedische R&D activiteiten te combineren, kennis uit te wisselen en onderzoek te doen naar huisvesting en fokken van primaten. Het project is gericht op dierenwelzijn, standaardisatie van procedures en methodes, verhoogde beschikbaarheid van primaten en training van degenen die met de primaten moeten werken. In dit kader is er ook een weefselbank die weefsels, organen en sera van NHPs levert voor onderzoek in de EU, deze wordt gevuld uit de Europese primatencentra 6, 7, 17, 18 De Scientific Steering Committee17 heeft in 2002 aangegeven dat er veel verschillende methoden gebruikt worden om manieren te vinden die de levenstandaard verbeteren voor mensen en dieren. Sommige van deze methoden zullen helemaal geen inzet van dieren vragen, te denken valt aan in vitro technieken, modellering, en epidemiologische studies. Maar, geeft het SSC ook aan, experimenten op levende dieren vormen een buitengewoon waardevolle methode om complexe biologische mechanismen beter te doorgronden. Omdat de maatschappij zich terdege bewust is van hetgeen dit voor negatieve effecten heeft voor de betreffende dieren is er uitgebreide regelgeving om onnodig lijden te voorkomen, waarbij aandacht is voor huisvesting, verzorging en ethische toelaatbaarheid van een experiment. De SSC geeft aan dat het inzetten van dieren voor experimenten extra gevoelig ligt als het gaat om NHPs De SSC geeft aan dat haar ethische evenknie zou moeten bepalen of ten principale de inzet van NHPs in experimenten ethisch toelaatbaar is, maar dat zij van mening is dat de NHPs nu en in de toekomst een cruciale rol spelen in het verbeteren van het welzijn en volksgezondheid. Het is volgens het SSC niet mogelijk om op dit moment volledig zonder inzet van NHPs biomedisch onderzoek uit te voeren. NHPs zijn met name van belang voor de volgende redenen: 1) om veiligheid te verzekeren. Diverse nieuwe vaccins en biologicals moeten op specificiteit en veiligheid in een immuunsysteem worden getest dat zeer grote overeenkomsten vertoont met het humane immuunsysteem. 2) Primatenmodellen voor infecties zijn verder zeer belangrijk bij werkzaamheidsstudies in die gevallen dat andere diermodellen onvoldoende aansluiten of onvolledig zijn, voordat naar clinical trails wordt overgegaan. 5 voorbeelden (er zijn er nog veel meer te noemen) worden in dit kader aangegeven: - AIDS: de resusmakaak is goed gekarakteriseerd tav de CD markers en MHC immunogenentica en is daarmee uitermate geschikt voor werkzaamheidsstudies van kandidaatvaccins in een “outbred” NHP-populatie. - Malaria: de parasiet is heel soort-specifiek, waardoor infectie van bijvoorbeeld knaagdieren met humane malaria niet mogelijk is. NHPs zijn voldoende nauw gerelateerd om wel als model te kunnen dienen. - Tuberculose: huidig vaccin is variabel in werkzaamheid. Nieuwe virulente stammen komen op en verspreiden zich. resusaap en zijn goede modellen voorafgaand aan de clinical trials. - Hepatitis: HepB is een goed vaccin tegen mede dankzij werk in chimpansees. HepC is een virus dat naast de mens alleen de chimpansee infecteert. - (Auto-) immuunziekten: Rheumatoide Artritis, Multiple sclerosis, type I diabetes, asthma/allergieen, afstotingsverschijnselen na transplantatie. Knaagdiermodellen leveren hier wel een belangrijke bijdrage maar missen essentiële informatie, die wel uit NHP modellen volgt. - Samenvattend concludeert SSC dat de NHP modellen bij werkzaamheidsstudies belangrijk zijn wegens drie argumenten:
i. relatie tussen agens en gastheer (a) sommige kunnen niet in vitro gekweekt worden of zijn zo soortspecifiek dat ze geen andere soorten infecteren (b) ziekte veroorzakende interactie tussen agens en gastheer niet altijd aanwezig ii. specificiteit van nieuwe generaties therapeutica/biologicals; omdat nieuwe therapeutica veelal heel subtiel aangrijpen is positieve en negatieve werking moeilijker of niet voorspelbaar middels bijvoorbeeld computermodellen iii. “outbredness”, de homozygotie van inteeltmuizenstammen heeft ook nadelige kanten. NHPs zijn outbred populaties waardoor een betere voorspellende waarde kan worden gekregen voor de heterogene humane groep. Om deze status te bewaken is een grote genenpool nodig die goed gemanaged wordt.
Voor diverse ziekten die een bedreiging voor de mens vormen, zijn geen of geen ideale therapeutische of preventieve middelen beschikbaar. De huidige preparaten hebben vaak ernstige bijwerkingen of verliezen hun werkzaamheid na verloop van tijd. Deze situatie geldt zowel voor ernstige infectieziekten (zoals bijvoorbeeld HIV/AIDS, hepatitis, malaria, tuberculose), neurologische ziekten (zoals bijvoorbeeld Parkinson, Alzheimer, multiple sclerose (MS)) als voor chronische slopende ziekten, zoals reumatoïde artritis. Ook zijn primaten belangrijk bij onderzoek naar afstoting van getransplanteerde weefsel of organen. Het is daarbij essentieel om de mechanismen van deze ziekten te doorgronden, diermodellen van dieren die op vergelijkbare wijze reageren als de mens zijn daarbij van groot belang. Primaten kunnen in diverse van deze gevallen uitkomst bieden. Primaten zijn genetisch nauw verwant (92-95% van het DNA komt overeen) en daardoor zijn de orgaansystemen in hoge mate vergelijkbaar qua anatomie en fysiologie. In 2002 heeft de Scientific Committee on Animal Health and Animal Welfare uitgebreide aanbevelingen gedaan over welzijn van NHPs gebruikt in onderzoek18, Het mandaat was om op basis van wetenschappelijke informatie voor te stellen hoe het welzijn van NHPs kan worden verbeterd en wat de belangrijkste aandachtspunten zijn in de EU. De conclusies en aanbevelingen hebben betrekking op houderij, fokkerij en aanbod, interactie mens-dier, transport, diergezondheid, wetenschappelijke aspecten. Daarnaast worden suggesties gedaan op welke gebieden op dit moment nog informatie ontbreekt en die dus nader onderzoek vergen. De SCAHAW beveelt onder andere aan om NHP onderzoek in gespecialiseerde centra te laten plaatsvinden omdat dit door specialistische kennis betere wetenschap en beter welzijn oplevert. Ook wordt geadviseerd om fokcentra binnen Europa te hebben om de zelfvoorzieningsgraad te verhogen. Samenwerking in fokprogramma’s zou daarbij ook moeten helpen. Nauwe samenwerking van de onderzoekscentra om door weefselbanken en databanken het aantal benodigde dieren verder te kunnen laten dalen. Het benoemen en harmoniseren van (meer) humane eindpunten levert verfijning op. Een ethische afweging voorafgaand aan NHP onderzoek zou verplicht moeten worden. Een verder uitsplitsing in de verzamelde statistieken uitgebreid met het aantal NHPs dat wordt gehouden voor experimentele en/of fokdoeleinden. Een retrospectieve rapportage zou moeten worden uitgevoerd waarbij het ondervonden ongerief wordt gescoord. Veel van de aanbevelingen worden in Nederland al uitgevoerd.
7. Conclusie en aanbevelingen In Nederland en de rest van Europa heerst er terughoudendheid bij het gebruik van NHPs in onderzoek. Dit heeft zowel te maken met de hoge kosten als met de ethische kanten. NHPs zijn complexe dieren betreffende de huisvesting en de verzorging. Doordat onze kennis nog beperkt is, is het gebruik van dieren inclusief NHPs helaas noodzakelijk om veel complexe onderzoeksproblemen op te lossen. Als er alternatieven zijn voor het gebruik van dieren bij een onderzoek, moeten deze altijd gebruikt worden. Onder andere om te controleren of dit inderdaad gebeurt, wordt elk voorgenomen onderzoek beoordeeld door een ethische commissie (in Nederland de DEC), die o.a. bekijkt of alle mogelijkheden voor redelijke alternatieven zijn onderzocht. In Nederland is een stabiel beeld te zien in het NHP-gebruik. Bovendien laat Nederland geen afwijkend beeld zien als wordt gekeken naar andere landen binnen Europa, qua ontwikkeling door de jaren heen, qua aandeel van NHP-onderzoek en qua onderzoeksrichtingen en dan met name in relatie tot die landen die een vergelijkbaar of groter aantal dierproeven op jaarbasis rapporteren. Voortgang op verschillende terreinen in het wetenschappelijk onderzoek zal stagneren bij wereldwijd stopzetten van primaatonderzoek. De grootte van de impact van deze stagnatie is moeilijk in te schatten evenals de duur hiervan. Zeker is dat het fors zal zijn zo schatten experts in. Als in Nederland een verbod komt op het uitvoeren van onderzoek met primaten zullen deze experimenten elders worden uitgevoerd. Daarmee heeft dit geen effect op het NHP gebruik in EU/wereld. Nederland kan door publicaties en beschikbaar komen van medicijnen, vaccins etc. wel profiteren van de uiteindelijke opbrengsten. Voor kleinere landen en landen die geen of een zeer beperkt Life Sciences sector hebben is zo’n opstelling verklaarbaar en misschien zelfs wel toe te juichen. Echter er zou wel moeten worden afgewogen of het in geval van Nederland met wel duidelijke expertise even verklaarbaar en acceptabel zou kunnen zijn om deze opgebouwde expertise niet te behouden en te continueren. Een verplaatsing van onderzoek is lang niet altijd naar landen met een hogere standaard, hetgeen in veel gevallen per saldo een achteruitgang voor de dieren zou kunnen betekenen. Internationale samenwerking vindt veelvuldig plaats en is door nieuwe technologieën, communicatiemiddelen en door verdere specialisering van proefdiercentra steeds eenvoudiger en dient verder te worden gestimuleerd en ondersteund. Nederland houdt en gebruikt voldoende NHPs om expertise op het gebied van NHPs in onderzoek te hebben en op niveau te kunnen houden. Nederland gebruikt NHPs met prudentie en Nederland gebruikt NHPs voor onderzoekstypen en richtingen waar ook in andere landen NHPs voor worden ingezet. Het zijn dus richtingen waar NHPs de best passende soorten voor zijn. In Nederland wordt aan een groot aantal aanbevelingen van het SCAHAW om welzijn van primaten te bevorderen (deels) voldaan. Een aantal voorbeelden: • Sector voldoende omvang om expertise te hebben, houden en verder te ontwikkelen; • Concentratie van het onderzoek in gespecialiseerde centra (10% van de NLvergunninghouders hebben NHPs); • Er vindt voor een onderzoek van start gaat een ethische beschouwing plaats; • Er is retrospectieve rapportage inclusief een score van het daadwerkelijke ongerief; • Er is (inter)nationale samenwerking en uitwisseling (Primate Brain Bank bijvoorbeeld);
•
Er is in veel grotere mate dan in de EU sprake van zelfvoorziening vanuit eigen of EU fok;
Een punt van aandacht is de zelfvoorzieningsgraad ten aanzien van NHPs in Europa. Nederland importeert voor dierproeven een beperkt aantal dieren uit derde landen in vergelijking met de rest van de EU. Enige import zeker bijvoorbeeld ten behoeve van fokkoloniën om genetische diversiteit te behouden is niet per definitie negatief. Wel is het belangrijk om in Nederland een fokkolonie te houden van voldoende omvang zodat er niet in de toekomst toch op grote schaal dieren uit derde landen moeten worden gehaald. In Nederland heeft het NHP onderzoek zich geconcentreerd bij enkele vergunninghouders dit komt overeen met de aanbevelingen van het SCAHAW. Ook vindt de aanbevolen ethische beschouwing plaats. Omdat NHPs nog een belangrijke rol spelen in dierexperimenteel onderzoek en dit op korte en middellange termijn ook het geval zal blijven kan er wel aan andere punten aandacht worden geschonken die invulling geven aan de aandacht die uitgaat naar NHPs. Resumerend kunnen de volgende aanbevelingen worden gedaan: 1. Op dit moment is het verbieden van NHP onderzoek wereldwijd, niet verantwoord. Daarmee is het ook niet aan te bevelen om het in een land dat ruime expertise heeft met NHPs wel een verbod te gaan uitvaardigen. Wetenschap moet leidend zijn: als een NHP het best passende dier is voor een bepaald type onderzoek en het onderzoek doorstaat de verplichte toetsen dan is er voldoende onderbouwing om het gebruik te accepteren. 2. Ook zijn er geen redenen om uit de pas te lopen met de rest van de EU. Sterker nog het valt vooralsnog niet aan te bevelen dit te doen. In Nederland worden enerzijds voldoende NHPs gebruikt om expertise te hebben en te houden en anderzijds is het niet zodanig verspreid dat de kennis ook verspreid is. De Europese lijn zoals deze zal worden verwoord in de herziene richtlijn zou daarom het best gevolgd kunnen worden. 3. Overwogen zou kunnen worden om een beperkt aantal vergunninghouders toestemming te geven tot het uitvoeren van proeven op NHPs. Andere vergunninghouders zouden dan zo’n toestemming moeten verwerven alvorens NHPs kunnen worden gehouden of gebruikt. Dit stimuleert reeds bestaande samenwerking tussen vergunninghouders die reeds NHPs houden en gebruiken en daarmee kennisuitwisseling en concentratie. 4. Eenzelfde beperking zou kunnen worden opgelegd aan de erkende DECs: een DEC zou in dat geval specifiek toestemming moeten hebben om over NHP onderzoek te mogen adviseren. 5. Huidige fokkoloniën zouden minimaal op het huidige niveau gehandhaafd moeten worden, eventueel kan overwogen worden dit niveau iets te verhogen om bij te dragen aan het opheffen van het Europese tekort aan NHPs van EU-bodem. 6. Stimuleren en verder uitbouwen van de al bestaande internationale samenwerking voor het uitwisselen van gegevens, dieren en organen/weefsels. Hierbij kan de overheid een belangrijke rol spelen door te helpen bij het slechten van juridische hindernissen die voorkomen dat weefselbanken hun materiaal snel en eenvoudig kunnen uitwisselen. 7. Wetenschap zou leidend moeten zijn, dus als er wetenschappelijke argumenten zijn om voorgeschreven testen met NHPs op alternatieve wijze uit te voeren, maar het alternatief is nog niet gevalideerd of overal geaccepteerd, zou actief deze validatie en acceptatie door de overheid gestimuleerd kunnen worden. 8. In de herziene Appendix A van de conventie van de Raad van Europa over de bescherming van gewervelde dieren in onderzoek (ETS 123) is een richtsnoerdocument met veel praktische aanbevelingen die betrekking hebben op o.a. huisvesting. De EU heeft deze als aanbevelingen overgenomen (Aanbeveling van de Commissie 2007/526). Om helderheid over de wettelijke status van dit document te verschaffen zou overwogen kunnen worden om dit een nationale wettelijke basis te geven met een implementatietermijn.
9. Het verdient aanbeveling om te beschouwen in hoeverre en op welke wijze Nederland een bijdrage zou kunnen leveren aan het beantwoorden van de vragen die volgens het SCAHAW nog openstaan en eigenlijk aandacht behoeven. Hiermee kan Nederland een bijdrage leveren aan het verbeteren van het welzijn van NHPs in NL en andere landen. 10. Overwogen kan worden om ook de registratie in te voeren zoals door SCAHAW wordt geadviseerd, met een uitsplitsing naar NHP-soorten en een tevens registratie en presentatie van NHPs in fok en voorraad, naast de registratie van de proeven. 11. Omdat voor korte en middellange termijn NHPs in onderzoek zeker nodig blijven en omdat het ongerief profiel van NHP onderzoek niet alleen in de laagste categorie zit, verdient het aanbeveling om aandacht te besteden aan ontwikkeling van verfijnings- en verminderingsalternatieven en niet alleen te concentreren op vervangingsalternatieven. De eerste twee bieden immers voor de genoemde termijnen mogelijke oplossingen om het dierenwelzijn verder te verbeteren.
8. overzicht belangrijkste geraadpleegde bronnen Jaaroverzicht van de Voedsel en Warenautoriteit (VWA) (en haar voorgangers: KvW, IWV, VHI) over dierproeven en proefdieren (Zo doende,1997- 2006). 2Stichting Informatie Dierproeven: http://www.informatiedierproeven.nl 3 Proefdiervrij: http://www.proefdiervrij.nl 4 Wet op de dierproeven 5 VWA: http://www.vwa.nl/portal/page?_pageid=119,1639824&_schema=PORTAL& p_news_item_id=22704 6 BPRC: http://www.bprc.nl/ 7 Eurprim: http://www.euprim-net.eu/home.htm 8 Council of Europe: http://www.coe.int 9 Primate Info Net: http://www.primate.wisc.edu/ 10The Humane Society of the United States: http://www.hsus.org 11 Fifth Report on the Statistics on the Number of Animals used for Experimental and other Scientific Purposes in the Member States of the European Union: http://www.ec.europa.eu/environment/chemicals/lab_animals/pdf/staff_work_doc_sec1455.pdf 12 Good Science with less animal experimentation: http://www.forschung3r.ch/data/3r_bro_e.pdf 13 Animals in Scientific Procedures: http://scienceandresearch.homeoffice.gov.uk/animal-research/ 14 Non-human primates in biomedical research – Frouke Pieters 15 Animal Use Data Form (AUDF): http://www.ccac.ca/en/CCAC_Programs/Assessment/interpretation_bulletin_AUDF.pdf 16 Second, Third and Fourth Report on the Statistics on the Number of Animals used for Experimental and other Scientific Purposes in the Member States of the European Union 17 Statement of the Scientific Steering Committee adopted at its meeting of 4-5 april 2002. The need for NHPs in Biomedical Research. 18 Report of the Scientific Committee on Animal Health and Animal Welfare adopted on 17 December 2002. The Welfare of Non-Human Primates used in research. 1
Bijlage 1: tekst van de relevante motie
GEWIJZIGDE MOTIE VAN HET LID OUWEHAND C.S., TER VERVANGING VAN DIE GEDRUKT ONDER NR. 110 (kamerstuk 30 800 XVI Nr. 119) Voorgesteld 30 januari 2007 De Kamer, gehoord de beraadslaging, Constaterende, dat het verrichten van dierproeven op mensapen verboden is; Constaterende, dat dierproeven op andere primaten nog wel zijn toegestaan; Overwegende, dat dierproeven op primaten zeer grote weerstand in de samenleving opwekken; verzoekt de regering een nieuwe inventarisatie uit te voeren naar de doelen waarvoor onderzoek met primaten wordt verricht, alsmede een internationale schaduwinventarisatie naar het onderzoek op dezelfde terreinen waarbij geen gebruik wordt gemaakt van primaten, alsmede een inventarisatie van landen waar het gebruik van primaten ten behoeve van dierproeven al dan niet is toegestaan, en de Kamer hierover op zo kort mogelijke termijn te informeren, en gaat over tot de orde van de dag. Ouwehand, Van Velzen, Vendrik
Bijlage 2 Taxonomie orde der primaten en belangrijkste soorten in biomedisch onderzoek. Er vallen ongeveer 200 species onder de orde der Primaten. De verschillende soorten (exclusief de mens) komen van oorsprong voor in Afrika, Zuid Oost Azië, Zuid Amerika en Centraal Amerika. Antarctica en Oceanië zijn vrij van primaten. Het lichaamsgewicht van de verschillende species varieert van 25 gram tot 200 kg. Het rantsoen verschilt ook per soort en varieert van bladeren en gras tot en met vlees. Sommige soorten bewegen zich voort met gebruik van hun armen, waarbij ze van boom naar boom slingeren. Andere soorten zijn quadrupeds en verblijven voornamelijk op de grond. Ook sociale structuren verschillen sterk. Sommige soorten leven solitair, andere soorten leven in grote sociale groepen van soms wel meer dan 200 individuen. De classificatie van primaten wordt regelmatig herzien, soms betreft het soorten die van de ene (sub)familie naar de andere worden verplaatst. Ook wordt de eerste stap van de onderverdeling ook wel anders aangepakt: er worden dan 2 subordes onderscheiden: Strepsirrhini ( Prosimii muv spookdiertjes) en Haplorrhini (spookdiertjes, apen en mensapen). orde suborde Primaten Prosimii
infra orde
Anthropoidea Platyrrhini
Catarrhini (smalneusapen)
superfamilie
familie
karakteristieken Komt voor in Centraal Afrika, Madagaskar, ZO Azie, zg halfapen, staan het verst van de mens, grote diversiteit mn in Madagaskar. veelal kleine boombewoners Zuid en Midden Amerika, kleinere dieren 100 g- 10 kg. meestal staart met grijpfunctie, trichromatisch zien ontbreekt in de regel. Cercopithecoida Afrika & ZO Azie, veel verschillende soorten waaronder resusmakaak en bavianen. viervoeter, boombewoners en grondbewoners. kleinste 1 kg, grootste tot 50 kg. staart is geen grijporgaan. Hominoidea Hylobatidae Gibbon, 14 soorten, ZO (mensapen) lesser Apes Azië, monogame (kleine familiegroep, 4-8 kg, mensapen) slingeraap en tweevoeter op de grond
Hominidae (mensachtigen) Great Apes, grote mensapen (inclusief de mems)
Homininae: (chimpansee, gorilla, bonobo, mens) ZO Azie ( Ponginae: Orang Oetan), gewicht 30-40 kg bonobo en 140-200 kg gorilla. Levend in groepsverband (muv Orang oetan) de mens maakt onderdeel uit van deze groep. omnivoor met fruitvoorkeur, viervoeter met mogelijkheid tot tweevoeter bij gebruik armen
Van de 200 soorten primaten wordt een beperkt aantal voor experimenten gehouden. In de onderstaande tabel staat de indeling van de orde der Primaten, met de soorten die in de EU worden gebruikt voor biomedisch onderzoek. De cellen van de soorten die de afgelopen jaren in Nederland als proefdier zijn gehouden zijn groen gearceerd. Let wel in Nederland zijn thans geen chimpansees meer aanwezig bij vergunninghouders, ivm het thans geldende verbod. (bron: adaptatie van table 5 uit The welfare of non-human primates used in research, Report of the Scientific Committee on Animal Health and Animal Welfare Adopted on 17 december 2002 Suborder
Infraorder
Lemuriformes – Prosimiae (halfapen) – Anthropoidae Platyrrhini (New World (echte apen) Primates – Nieuwe Wereld apen
Species
Common name
Dutch name
Microcebus murinus
Lesser or Grey mouse lemur Owl monkey
dwergmuismaki
Aotus trivirgatus Callithrix jacchus Saguinus oedipus
Saguinus fuscicollis Saimiri sciureus Cebus apella Catarrhini (Old World Primates – Oude Wereld Primaten) Cercopithecoidae (Old World Monkeys – Oude wereld apen)
Common marmoset Cotton-top tamarin Saddle-back tamarin Common squirrel monkey Tufted or brown capuchin
Macaca mulatta
Rhesus macaque
Macaca fascicularis
Crab-eating or long-tailed macaque or cynomolgus monkey stump-tailed macaque Pig-tailed macaque
Macaca arctoides Macaca nemestrina
nachtaapje / doeroecoeli / uilaap oeïstiti of witoorpenseelaap lisztaapje, katoentamarin, gewone pinché bruinrugtamarin doodshoofdaapje Kapucijnaap
Resus makaak of Resus aap Java-aap of cynomolgus
beermakaak lampongaap, klapperaap, laponder witgroene meerkat
Chlorocebus aethiops Vervet or green monkey Papio spp Savannah baboon baviaan Papia hamadryas Hamadryas mantelbaviaan baboon Hominoidae (Apes – mensapen) Lesser Apes
Hylobatidae
Great Apes
Pan troglodytes
Gibbons and siamang Chimpanzee
gibbon siamang chimpanzee
Bijlage 3: ontwikkeling inzet NHPs in onderzoek in Nederland periode 1998-2006 aantal dierproeven met primaten 700 NWA OWA
600
aantal dierproeven
500
400
300
200
100
0 1998
1999
2000
2001
2002 jaar
2003
2004
2005
2006
Bijlage 4: Verschillen tussen EU en NL registratie Zoals aangegeven bestaat er verschil tussen de cijfers van 1 jaar verzameld voor de EU en verzameld volgens het nationale stramien. Per definitie zijn de cijfers van het nationale format gelijk of hoger dan die voor de EU. In de onderstaande tabel zijn de verschillen van de hier besproken jaren weergegeven. Let wel hiervoor geldt wederom dat de mensapen niet zijn meegenomen in het overzicht. De onderste rij (de EU norm) is telkens de resultante van de bovenste rij (nationale norm) minus rijen 2 en 3 (respectievelijk hergebruik en doden zonder voorafgaande handeling). Jaar Type totaal aantal dierproeven voor Nederlandse registratie hergebruik doden zonder voorafgaande handeling Volgens EU normen geregistreerd door Nederland
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
NWA
OWA
NWA
OWA
NWA
OWA
NWA
OWA
NWA
OWA
NWA
OWA
NWA
OWA
168
573
79
653
89
602
39
545
95
594
55
649
76
510
66
231
37
282
28
364
4
297
9
398
5
372
42
272
35
248
86
202
50
277
34
238
25
102
317
21
42
350
29
61
209
Bijlage 5: Voorbeelden van alternatieven 14: Enkele potentiële alternatieven die in sommige gevallen voor vervanging, vermindering of verfijning kunnen zorgen. Het is belangrijk om op te merken dat het zeker niet zo is dat de genoemde alternatieven NHP onderzoek overbodig maken. Een aantal zou slechts als alternatief voor een beperkt specifiek stukje van het onderzoek kunnen dienen. Sommige zijn meer theoretisch van aard en (vooralsnog) niet toepasbaar. In principe mag een experiment niet worden uitgevoerd als er een alternatief beschikbaar is. Daarnaast dekt dit lang niet al het onderzoek waar NHPs voor worden ingezet. Neurologische onderzoek →
non-invasieve studies met menselijke vrijwilligers, gebruikmakend van MRI (Magnetic Resonance Imaging), TMS (Transcranial Magnetic Stimulation) en MEG.
HIV →
menselijk materiaal, menselijke cellen of vrijwilligers, andere diermodellen zoals katten, vee en transgene muizen kunnen gebruikt worden voor vaccin studies, mathematische modellen
Alzheimer →
genetisch gemodificeerde muizen
Parkinson →
transgene muizen, invertebraten, moderne technieken als gene array technologie
Transplantaties →
in vitro methodes, menselijke vrijwilligers, computermodellen
Arthritis →
transgene dieren (ratten), menselijke patiënten of hun cellen (maar verloopt langzaam in mensen) Hier zijn nu nog geen goede alternatieven voor.
MS →
non-invasieve studies op menselijke patiënten, hersenweefsel van overleden resusapen
Malaria →
primaten zijn hierbij nog steeds de link tussen muizen en mensen
TBC →
alternatief is moeilijk, er wordt wel gebruik gemaakt van cavia’s, konijnen, muizen en vee
Hepatitis →
in de toekomst mogelijk een kunstlever, nu transgene muizen, spitsmuizen (nauw verwant met primaten), mensen
Respiratoy Syncitium Virus (RVS) → koeien Voortplanting →
vruchtbaarheidsonderzoek
