Twee kinderen met ernstige, recidiverende infecties en het X-gebonden hyper-igm-syndroom

10

11

12

13

14

15

16

Sikka P, Jaafar WM, Bozkanat E, El-Solh AA. A comparison of severity of illness scoring systems for elderly patients with severe pneumonia. Intensive Care Med 2000;26:1803-10. Pascual FE, Matthay MA, Bacchetti P, Wachter RM. Assessment of prognosis in patients with community-acquired pneumonia who require mechanical ventilation. Chest 2000;117:503-12. Kaplan V, Angus DC, Griffin MF, Clermont G, Scott Watson R, Linde-Zwirble WT. Hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly: age- and sex-related patterns of care and outcome in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:766-72. El-Solh AA, Sikka P, Ramadan F. Outcome of older patients with severe pneumonia predicted by recursive partitioning. J Am Geriatr Soc 2001;49:1614-21. Arts DGT, Keizer NF de, Scheffer GJ, Jonge E de. Quality of data collected for severity of illness scores in the Dutch National Intensive Care Evaluation (NICE) registry. Intensive Care Med 2002;28:656-9. Arts DG, Keizer NF de, Scheffer GJ. Defining and improving data quality in medical registries: a literature review, case study, and generic framework. J Am Med Inform Assoc 2002;9:600-11. Gulland A. UK heart surgery results similar to those in the United States. BMJ 2002;325:986.

17

18 19

20

21

22

Goodney PP, Siewers AE, Stukel TA, Lucas FL, Wennberg DE, Birkmeyer JD. Is surgery getting safer? National trends in operative mortality. J Am Coll Surg 2002;195:219-27. Ewig S, Torres A. Severe community-acquired pneumonia. Curr Opin Crit Care 2002;8:453-60. Domenighetti G, Gayer R, Gentilini R. Noninvasive pressure support ventilation in non-COPD patients with acute cardiogenic pulmonary edema and severe community acquired pneumonia: acute effects and outcome. Intensive Care Med 2002;28:1226-32. Heyland DK, Cook DJ, Dodek PM. Prevention of ventilatorassociated pneumonia: current practice in Canadian intensive care units. J Crit Care 2002;17:161-7. Hilgeman C, Koopmanschap M, Rutten F. Kosten van intensive care in Nederland. Rotterdam: institute for Medical Technology Assessment; 1992. Jegers M. Finances. In: Reis MD, Ryan D, Schaufeli W, Fidler V, editors. Organisation and management of intensive care. A prospective study in 12 European countries. Berlijn: Springer; 1998. p. 225-38. Aanvaard op 19 maart 2003

Casuïstische mededelingen

Twee kinderen met ernstige, recidiverende infecties en het X-gebonden hyper-IgM-syndroom m.groeneweg, n.g.hartwig, a.b.jonge poerink-stockschläder, j.j.schweizer, c.m.a.bijleveld en r.g.m.bredius Het X-gebonden hyper-IgM-syndroom (XHIM) is een aangeboren immuunstoornis met een defect in zowel de humorale als de cellulaire immuniteit. Het gendefect, alsmede de impact hiervan op het functioneren van het immuunsysteem, was tot voor kort onbekend.1 ziektegeschiedenissen Patiënt A, een 8 maanden oude jongen, kreeg tijdens een vakantie van 3 weken in Nicaragua ernstige diarree, waarvoor opname aldaar noodzakelijk was. Na thuiskomst in Nederland volgde een tweede episode van diarree, waarbij hij met uitdrogingsverschijnselen werd opgenomen in het ziekenhuis. De patiënt had voor het overige een blanco voorgeschiedenis. De familieanamnese vermeldde geen bijzonderheden.

Leids Universitair Medisch Centrum, Willem Alexander Kinder- en Jeugdcentrum, Leiden. Afd. Immunologie, Hematologie, Oncologie, Beenmergtransplantatie en Auto-immuunziekten: dr.M.Groeneweg, assistent-geneeskundige (thans: kinderarts, Medisch Centrum Rijnmond-Zuid, locatie St. Clara, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 9119, 3007 HT Rotterdam); dr. R.G.M.Bredius, kinderarts-immunoloog. Afd. Kindergeneeskunde: J.J.Schweizer, kinderarts/gastro-enteroloog. Erasmus Medisch Centrum, locatie Sophia Kinderziekenhuis, afd. Infectieziekten en Immunologie, Rotterdam. Dr.N.G.Hartwig, kinderarts-infectioloog. Medisch Spectrum Twente, afd. Kindergeneeskunde, Enschede. Mw.A.B.Jonge Poerink-Stockschläder, kinderarts. Academisch Ziekenhuis, Beatrix Kinderkliniek, Groningen. Dr.C.M.A.Bijleveld, kinderarts/gastro-enteroloog. Correspondentieadres: dr.M.Groeneweg ([email protected]).

1024

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

Zie ook het artikel op bl. 1009. samenvatting Een jongen had vanaf de leeftijd van 8 maanden recidiverende ernstige darminfecties; onderzoek naar een immuunstoornis leidde uiteindelijk tot de diagnose ‘hyper-IgM-syndroom’. Patiënt herstelde na transplantatie van beenmerg van een HLA-identieke donor. Een andere jongen had vanaf de leeftijd van 3 maanden recidiverende ernstige luchtweginfecties. Op 6,5-jarige leeftijd werd ‘hyper-IgM-syndroom’ gediagnosticeerd. Er was geen geschikte donor beschikbaar. Bovendien zouden beenmerg- en levertransplantatie te riskant zijn door de scleroserende cholangitis en leverziekte in het eindstadium die inmiddels waren ontstaan. Hij overleed op 10,5-jarige leeftijd. X-gebonden hyper-IgM-syndroom is een zeldzame congenitale stoornis van zowel de humorale als de cellulaire afweer. Deficiëntie van de membraanglycoproteïne CD40-ligand (op geactiveerde T-cellen) hindert interactie van T-cellen met antigeenpresenterende cellen. Bij een kind met ernstige, recidiverende infecties en met dysglammaglobulinemie met een normale of toegenomen IgM-titer, moet de diagnose ‘X-gebonden hyper-IgM-syndroom’ worden overwogen.

Bij lichamelijk onderzoek werd een matig zieke, dystrofe jongen gezien met holle ogen en een slechte huidturgor. Hij had een wat bolle buik met levendige peristaltiek, zonder hepatosplenomegalie. Aanvullend onderzoek toonde normale elektrolyten en normale bloedgaswaarden; het bloedbeeld toonde een hemoglobineconcentratie van 6,9 mmol/l, een

trombocytenaantal van 648 × 109/l en een leukocytenaantal van 12,6 × 109/l, met in de leukocytendifferentiatie een eosinofilie van 33%. Bij bacteriologisch onderzoek van de feces werden bij herhaling Isospora belli-cysten aangetroffen. Deze parasiet is endemisch in Nicaragua. Patiënt werd behandeld met intraveneus co-trimoxazol, waarna er een langzaam herstel intrad. Vanwege de ernstige dystrofie en een secundaire vlokatrofie kreeg patiënt enige tijd totale parenterale voeding. In verband met deze ernstige, ongebruikelijke infectie werd onderzoek verricht naar de aanwezigheid van een immuunstoornis. De immuunglobulinebepalingen toonden een nagenoeg afwezig IgG: 0,23 g/l (referentiewaarde: 4,1-10,8), een laag normaal IgA: 0,35 g/l (0,13-0,82), en een normaal IgM: 1,39 g/l (0,48-2,28). Analyse van de lymfocytensubpopulaties liet een normaal aantal B-lymfocyten, T-lymfocyten en ‘natural killer’(NK)-cellen zien. De lymfocytenproliferatietests toonden normale responsen op stimulatie met mitogenen (fytohemagglutinine, antilymfocytenserum en anti-T-celreceptorcomplex (anti-CD3)). Virologisch onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor een infectie met het Humaan immuundeficiëntievirus (HIV). Gezien de verlaagde waarden van gammaglobulinen, de normale verdeling van B- en T-lymfocyten en de normale proliferatieresponsen, werd aanvankelijk de diagnose ‘common variable immunodeficiency’ (CVID) gesteld. Patiënt werd elke 2 weken (en later elke maand) behandeld met intraveneus toegediende gammaglobulinen en met co-trimoxazol als antimicrobiële profylaxe en profylaxe tegen een Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP). In de loop van 3 jaar recidiveerde de ernstige diarree nog 5 keer, waarbij in 3 episoden de I. belli-parasiet werd aangetroffen in de feces. Opnieuw werd immunologisch onderzoek verricht, met name gericht op hyper-IgM-syndroom. Bij DNAonderzoek werd een puntmutatie gevonden in exon 5 (positie 208) van het X-chromosoom (Xq26), hetgeen resulteert in vervanging van leucine door proline op positie 208. Hierdoor wordt een afunctioneel CD40-ligand gevormd. CD40-ligandexpressie op geactiveerde lymfocyten kon niet worden aangetoond. Familieonderzoek toonde dat de moeder van de patiënt draagster was van deze mutatie. Deze bevindingen bevestigden de diagnose ‘XHIM’. Aangezien deze aandoening alleen curatief behandeld kon worden met allogene beenmergtransplantatie, werd er gezocht naar een passende donor. De jongere zus van patiënt bleek HLA-identiek te zijn. Een beenmergtransplantatie werd op een leeftijd van 4,5 jaar met succes uitgevoerd na conditionering met busulfan en cyclofosfamide. Er deden zich geen complicaties voor na beenmergtransplantatie, behoudens reactivatie van Cytomegalovirus (CMV). Een I. belli-reactivatie werd voorkomen door te behandelen met pyrimethamine en sulfadiazine. Het immunologisch herstel was ongestoord, met volledig donorchimerisme. De intraveneuze toediening van gammaglobulinen kon na 5 maanden gestopt worden. Patiënt B, een jongen van 3 maanden, werd gezien wegens niet gedijen (‘failure to thrive’) en recidiverende bovensteluchtweginfecties. Bij 9 maanden werd hij opgenomen op de Intensive Care in verband met respiratoire insufficiëntie als gevolg van een PCP en een CMV-pneumonie. Langdurige beademing was noodzakelijk. Op de leeftijd van 2 jaar en 4 maanden maakte patiënt opnieuw levensbedreigende infecties door, in de vorm van een gecombineerde CMV- en Candida-pneumonie. Patiënt werd tijdens deze episode wederom langdurig beademd. Bij deze tweede ernstige infectie-episode werd nader onderzoek verricht naar een immuunstoornis. Het bloedbeeld toonde een hemoglobineconcentratie van 5,7 mmol/l, een trombocytenaantal van 377 × 109/l en een leukocytenaantal van 10 × 109/l,

met neutropenie (17%) en lymfocytose (67%). De immuunglobulinebepalingen toonden een nagenoeg afwezig IgG: 0,9 g/l (referentiewaarde: 4,1-10,8), een laag IgA:  0,01 g/l (0,13-0,82) en een normaal IgM: 1,92 g/l (0,48-2,28). Lymfocytensubpopulaties waren: verhoogd aantal B-cellen en een licht verlaagd aantal T-cellen, met vooral een verlaagd aantal CD8+-lymfocyten. De lymfocytenproliferatietests toonden een sterk verlaagde reactie na mitogene stimulatie met fytohemagglutinine, antilymfocytenserum en anti-CD3. Virologisch onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor een HIV-infectie. De werkdiagnose was op dat moment: ‘severe combined immune deficiency’ (SCID). De patiënt werd gescreend voor een allogene beenmergtransplantatie, aangezien hiermee een SCID curatief kon worden behandeld. Opnieuw ingezet immunologisch onderzoek toonde echter een herstel van de T-lymfocytenaantallen en proliferatieve responsen. Met deze gegevens werd de diagnose ‘SCID’ verworpen. Er werd gedacht aan een secundaire immuundeficiëntie als gevolg van de doorgemaakte CMVinfectie. Ongeveer 4 jaar hierna werd patiënt opnieuw uitgebreid immunologisch geëvalueerd, mede in verband met nieuwe gegevens over XHIM. Wegens vermoeden van XHIM werd CD40-ligandexpressie gemeten op gestimuleerde T-cellen; deze expressie bleek afwezig. DNA-onderzoek bevestigde de diagnose: er werd een puntmutatie gevonden in het CD40ligandgen in exon 5 (resulterend in vervanging van leucine door proline op positie 195), met als gevolg een aberrante subunitvouwing van het CD40-ligandeiwit. Familieonderzoek toonde dat de moeder van de patiënt draagster was van deze mutatie. Tijdens een volgende ernstige pneumonie (veroorzaakt door Candida en CMV) ontwikkelde patiënt tevens een hepatosplenomegalie en leverfunctiestoornissen. Vijf maanden later maakte hij een episode van geelzucht door, gevolgd door ascitesvorming. Aanvullende diagnostiek met endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) toonde het beeld passende bij een scleroserende cholangitis; het leverbiopt bevestigde dit (figuur). Hierna maakte patiënt meerdere episoden van ernstige slokdarmvaricesbloedingen door, waarvoor een behandeling met bandligatie en sclerotherapie volgde. Bij controle op 9-jarige leeftijd zagen wij een jongen in een matige voedingstoestand en met klinische tekenen van chronische leverziekte (ascites, ‘spider naevi’, palmair erytheem). Biochemisch waren er levercelverval en galwegontsteking. De albumineconcentratie was 36 g/l en de stolling was binnen de norm. Wederom werd de mogelijkheid tot allogene beenmergtransplantatie overwogen. Er bleek nog steeds geen geschikte HLA-gematchte beenmergdonor te zijn. Bovendien was er door de scleroserende cholangitis een sterk verhoogd risico op een acuut leverfalen door conditionering. Een mogelijkheid was om eerst een orthotope levertransplantatie te verrichten en deze na enkele weken te laten volgen door een stamceltransplantatie met de enige voorhanden zijnde haplo-identieke donor (vader of moeder). De risico’s op ernstige infecties tijdens de neutropene fase en ook tijdens het trage herstel van de lymfocytaire afweer werden echter groot geacht. Deze behandelingsoptie werd als te experimenteel beschouwd en daarom niet uitgevoerd. Op de leeftijd van 10,5 jaar overleed patiënt met het beeld van ernstige secretoire diarree en decompensatie van de levercirrose (toename van de ascites en slokdarmvaricesbloedingen).

beschouwing XHIM is een zeldzame aangeboren immuunstoornis, die bij minder dan 1:100.000 levendgeborenen optreedt.2-5 Naast de X-gebonden vorm zijn ook autosomaal domiNed Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

1025

aangetaste galgang

fibrose rond de galgang

leverarterietakje

hepatocyten

infiltraat van lymfocyten en plasmacellen, met eosinofiele granulocyten (rood)

Microscopische opname van een leverbiopt van patiënt B: het beeld van een scleroserende (auto-immuun)cholangitis en cirrose (HE-kleuring; 70 maal vergroot).

nante en recessieve vormen beschreven.6 7 De ziekte wordt gekenmerkt door een sterke verlaging van de serumconcentraties van de immuunglobulinen IgG en IgA. De IgM-waarden zijn echter normaal of verhoogd.5 8 Het immunologisch defect betreft een onvoldoende functioneren van het CD40-ligand. Dit is een glycoproteïne dat op geactiveerde T-cellen tot expressie wordt gebracht. Meerdere mutaties in het CD40-ligandgen zijn inmiddels beschreven.1 Diagnostiek. Patiënten met XHIM presenteren zich op jonge leeftijd met ernstige en levensbedreigende opportunistische infecties (zoals PCP) of met infecties met een ongebruikelijke verwekker. Hoewel de aard van de verwekkers (parasieten, gisten, schimmels en virussen) duidt op een cellulaire immuunstoornis, kan een XHIMpatiënt zich ook presenteren met recidiverende infecties met gekapselde extracellulaire bacteriën. Dit laatste doet eerder denken aan een humorale immuunstoornis. Zoals de ziektegeschiedenis van patiënt A aangeeft, is het onderscheid met andere aangeboren immuunstoornissen lastig. De diagnose ‘CVID’ is eigenlijk een diagnose per exclusionem. Het is een cluster van meerdere 1026

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

verschillende, op elkaar gelijkende, immuundeficiënties, waarvan de genetische defecten ten dele zijn opgehelderd.9 In de ziektegeschiedenis van patiënt B werd aanvankelijk de diagnose ‘SCID’ gesteld. Dit is – evenals XHIM – een zeldzame immuunstoornis, die zich meestal in het 1e levensjaar openbaart. De kinderen presenteren zich met een lymfopenie, hypo- of agammaglobulinemie, opportunistische infecties en ‘failure to thrive’. Bij SCID ontbreken T-lymfocyten bijna geheel of zijn de lymfocytenproliferatietests gestoord. Bij patiënt B waren deze laatstgenoemde tests inderdaad sterk afwijkend (sterk wijzend op SCID), maar trad er in de loop van de tijd spontaan herstel op. Dit illustreert de gevoeligheid van lymfocytenproliferatietests voor intercurrente (virale) infecties.2 9 Natuurlijk beloop. Levy et al. beschreven 56 patiënten met XHIM.3 De klinische symptomen van XHIM staan vermeld in de tabel. In 40% van de gevallen traden infecties op van luchtwegen en longen met P. jiroveci, CMV, adenovirus, Cryptococcus neoformans of mycobacteriën. Eén op de 4 patiënten ontwikkelde bron-

chiëctasieën. In 55% van de gevallen was er ernstige, moeilijk te controleren diarree, met ‘failure to thrive’ in een meerderheid van de gevallen. De oorzaak van de chronische diarree is meestal infectieus: Cryptosporidium, Giardia lamblia, Salmonella en Entamoeba histolytica. 20% van de patiënten ontwikkelt een scleroserende cholangitis, resulterend in een levercirrose en leverinsufficiëntie (zie patiënt B). Infestatie van Cryptosporidium in de galwegen wordt als belangrijke oorzaak gezien van deze cholangitis. In ongeveer de helft van de gevallen wordt geen Cryptosporidiuminfectie aangetoond.3 4 Mogelijk is er een immunologisch gemedieerde cholangitis. Patiënten met een immuundeficiëntie, zoals bij XHIM, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten, en een verhoogd risico op maligniteiten: lymfomen en carcinoom van lever, pancreas en galwegen.1 3 4 10 De prognose. De prognose van XHIM is slecht. Op de leeftijd van 25 jaar is nog 20% van de patiënten in leven.3 In een grote Europese follow-upstudie onder 119 XHIMpatiënten van 25-30 jaar was de overleving 40% (ongepubliceerde gegevens). Behandeling. Als infectiepreventie krijgen patiënten met XHIM op regelmatige tijdstippen intraveneus gammaglobulinen toegediend en tevens wordt als antimicrobiële profylaxe én ter voorkoming van een PCP co-trimoxazol gegeven. XHIM kan curatief worden behandeld met allogene beenmergtransplantatie. Hierbij worden T-lymfocyten die het CD40-ligand niet tot expressie brengen vervangen door nieuwe donor-T-lymfocyten. De eerste melding van een succesvolle beenmergtransplantatie bij XHIM dateert uit 1995.11 12 Het betrof destijds een transplantatie met beenmerg van een HLAidentiek familielid. Eenzelfde procedure werd uitgevoerd bij patiënt A. In Europa zijn bij 25 patiënten transplantaties uitgevoerd, van wie ongeveer 60% met een niet-verwante donor. Haplo-identieke stamceldonoren (vader of moeder) zijn nog nooit gebruikt voor beenmergtransplantatie bij patiënten met XHIM. In totaal heeft ongeveer tweederde van hen de procedure overleefd (ongepubliceerde gegevens). De aanwezigheid van een ernstige leverziekte maakt de besluitvorming inzake beenmergtransplantatie moeilijk, zoals patiënt B illustreert. Een ernstige leverziekte maakt het te risicovol om alleen een beenmergtransplantatie uit te voeren: een acute decompensatie en leverfalen vormen dan een reëel risico. Het uitvoeren van alleen een orthotope levertransplantatie geeft een grote kans (meer dan 50%) op het snel optreden van een cholangitis in de donorlever.3 4 Bij patiënt B was curatie alleen mogelijk door het toepassen van eerst een orthotope levertransplantatie, gevolgd door een beenmerg- (of stamcel)transplantatie. Recent werd een patiënt beschreven die deze beide ingrepen met succes onderging.6 Een dergelijke gecombineerde transplantatie kan echter alleen worden uitgevoerd onder ideale omstandigheden (met bijvoorbeeld een passende donor, controleerbare infectiedruk en grote draagkracht van omgeving). Geconcludeerd kan worden dat de diagnose ‘XHIM’ overwogen moet worden bij een patiënt die zich op

Klinische symptomen van het hyper-IgM-syndroom luchtwegen pneumonie (parenchymateus of interstitieel), bronchiectasieën maag, darm en lever chronische diarree, orale ulcera, scleroserende (mogelijk auto-immuun)cholangitis, hepatitis, cirrose, inflammatoire darmziekte hematologisch auto-immuunneutropenie, (hemolytische) anemie, trombopenie bewegingsapparaat seronegatieve artritis nefrologisch immuuncomplexgemedieerde nefritis maligniteiten lymfoom, carcinoom van lever, pancreas of galwegen centraal zenuwstelsel degeneratieve encefalopathie (meestal postinfectieus) endocrinologisch auto-immuunhypo(para)thyreoïdie

jonge leeftijd presenteert met recidiverende en ernstige infecties (of infecties met ongebruikelijke verwekkers), met een dysgammaglobulinemie en een normale of verhoogde IgM-concentratie. Allogene beenmergtransplantatie is de enige curatieve behandeling. Zoals de gepresenteerde casussen illustreren, is het succes van deze ingreep afhankelijk van een optimale timing, een goed passende donor en het uitblijven van een ernstige leverziekte. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

abstract Two children with severe recurrent infections and the X-linked hyper-IgM syndrome. – A boy suffered from severe recurrent intestinal infections from the age of 8 months onwards; investigation into an immune disorder ultimately resulted in the diagnosis of ‘hyper-IgM syndrome’. He was treated successfully with bone marrow transplantation, using an HLA-matched donor. Another boy had severe recurrent respiratory tract infections from the age of 3 months onwards. At the age of 6.5 years, ‘hyper-IgM syndrome’ was diagnosed. No suitable donor was available. In addition, he developed sclerosing cholangitis and end-stage liver disease, making a combined bone marrow and liver transplantation too risky. He died at 10.5 years of age. X-linked hyper-IgM syndrome is a rare congenital immunodeficiency disorder, characterised by a defect in both humoral and cellular immune responses. Deficiency in the membrane glycoprotein CD40 ligand (expressed on activated T-cells) compromises T-cell interactions with antigen-presenting cells. In a child with severe recurrent infections, and with dysgammaglobulinaemia with a normal or increased IgM level, the diagnosis of ‘X-linked hyper-IgM syndrome’ should be considered.

1

literatuur Groeneweg M, Lankester AC, Bredius RGM. Van gen naar ziekte; CD40-liganddeficiëntie als oorzaak van het X-gebonden hyper-IgMsyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1009-11.

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

1027

2

3

4 5

6

7

Vries E de, Kuijpers TW, Tol MJD van, Meer JWM van der, Weemaes CMR, Dongen JJM van. Immunologie in de medische praktijk. XXXV. Diagnostiek bij vermoeden van een afweerstoornis: onderzoeksprotocollen voor patiënten met opportunistische of recidiverende infecties, sterke vermagering en niet-gedijen (‘failure to thrive’). Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2197-203. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, Fischer A, Tovo P, Bordigoni P, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr 1997;131:47-54. Schneider LC. X-linked hyper IgM syndrome. Clin Rev All Immunol 2000;19:205-15. Allen RC, Armitage RJ, Conley ME, Rosenblatt H, Jenkins NA, Copeland NG, et al. CD40 ligand gene defects responsible for X-linked hyper-IgM syndrome. Science 1993;259:990-3. Hadzic N, Pagliuca A, Rela M, Portmann B, Jones A, Veys P, et al. Correction of the hyper-IgM syndrome after liver and bone marrow transplantation. N Engl J Med 2000;342:320-4. Primary immunodeficiency diseases: report of a WHO scientific group. Clin Exp Immunol 1995;99(Suppl 1):2-24.

8

9

10

11

12

Rosen FS, Devy SV, Merler E, Janeway CA, Gitlin G. Recurrent bacterial infections and dysgammaglobulinemia: deficiency of 7S gammaglobulines in the presence of elevated 19S gammaglobulines: report of two cases. Pediatrics 1961;28:182-95. Hammarström L, Vorechovsky I, Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID). Immunodeficiency review. Clin Exp Immunol 2000;120:225-31. Hayward AR, Levy J, Facchetti F, Notarangelo L, Ochs HD, Etzioni A, et al. Cholangiopathy and tumors of the pancreas, liver, and biliary tree in boys with X linked immunodeficiency with hyper-IgM. J Immunol 1997;158:977-83. Thomas C, De Saint Basile G, Le Deist F, Theophile D, Benkerrou M, et al. Brief report: correction of X-linked hyper-IgM syndrome by allogenic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1995;333:426-9. Kato T, Tsuge I, Inaba J, Kato K, Matsuyama T, Kojima S. Successful bone marrow transplantation in a child with X-linked hyper-IgM syndrome. Bone Mar Transpl 1999;23:1081-3. Aanvaard op 20 februari 2002

Bladvulling Tussen kunst en kitsch In plaats van het Escorial, tijdelijk verlies, waarvoor ik eenige dagen later door het met drie uwer stadgenooten in betere stemming te bezoeken, werd schadeloos gesteld, ging ik met de Weener familie den morgen vullen door het bezoek aan het Pardo, het eenige merkwaardige gebouw in de omgeving van Madrid; het oude jachtslot der Spaansche koningen, door Karel V in 1543 gebouwd. Wij gingen er heen om de gobelins. Zij bleken van latere dagen, naar schilderijen van teniers en goya vervaardigd, en gelijk aan het naaldwerk, dat wij in het paleis van het Escorial vonden. Waarschijnlijk zijn zij bij den herbouw onder Karel III daar gekomen. De tijd waarin goya werkte laat deze gissing toe. Maar hoe vindt gij de kunst in deze zalenreeks met zijn ver over de honderd stukken vervallen! Vergelijk dit schilderij-nabootsende tapisserie-werk, dat herinnert aan de vuurschermpjes onzer grootmoeders – hoeveel vriendelijker ook de gedachten zijn, die zich daarom kunnen groepeeren – vergelijk het eens met het als wandversiering zoo goed begrepen werk, dat de koning in de galerijen van zijn paleis in honderden stalen van oud-Vlaamsche en oud-Fransche kunst had laten uithangen. Hier de voorstelling middel, ginds doel; hier, niet een zich opdringen van lijn en kleur, maar beide – zelfs in de voorstelling van woeste oorlogstooneelen – in rust gehouden en dienstbaar gemaakt aan de harmonieuse vlakschildering; ginds een trachten naar uitbeelding der werkelijkheid, zoekend diepte aan te brengen, waar vlakte behoorde te zijn; hier niets wat den indruk van wand verstoort, ginds een gat in den muur, volkomener naarmate de teekening van een vergezicht beter slaagde. De mooie muurschildering van derkinderen in Suasso, die wij aan de gelukkige weigering van ’s-Hertogenbosch danken en die nu temidden van schilderijen door tegenstelling zoo eigenaardig aandoet, kan het bovenstaande toelichten. Behalve de genoemde losse gobelins, waarvan de Koning er een achthonderd bezit en de kostbaarste op de Parijsche tentoonstelling waren en te Madrid alleen in de stille week te zien zijn, vindt men ook in de zalen heerlijke stukken aan den wand. Zij zijn van een meer blauwgrijsen hoofdtoon, terwijl deze bij de eerste een getemperd rood is. Een merkwaardige zaal is die welke haar naam aan den ontwerper, den Italiaan girardini ontleent. Evenals zooveel in dit paleis dankt zij haar ontstaan aan den prachtlievenden Karel III. Het met rondingen in de wanden overgaande plafond

1028

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

is van porselein dat zijn hoogste relief in Japansche figuren heeft; de muren zijn bekleed met wit satijn, waarop in goud en kleur laat-quinze motieven zijn geborduurd. Niettegenstaande het pompeuze – hoe zelden is het inwendige van paleizen voornaam – is het geheel toch vrij rustig. Alleen een latere hand heeft hier, als in de troonzaal, voor een tapijt gezorgd, dat alles vermoordt. Wat een kleur! De bronzen beelden en empire meubels staan er op te rammelen. Van empire gesproken, waar hebben de Bonapartes hun sporen in Europa niet nagelaten, ook op kunstgebied! Jozef bracht hier heel wat bijeen. Doch daarvoor behoeft men niet naar Spanje te gaan. Lodewijk had ook smaak. (Particuliere Correspondentie. Ned Tijdschr Geneeskd 1903; 47I:1361-2.) Rapport van de Commissie voor de herziening van de Wet op de Besmettelijke Ziekten De mazelen waren sedert 1900 uit de oude wet verdwenen. Wij stellen voor, ze weder op te nemen; o. i. heeft men verkeerd gedaan het kind met het waschwater weg te gooien; het is een feit dat de mazelen zeer moorddadig kunnen heerschen; het geneeskundig Staatstoezicht mag dan ook van het optreden dezer ziekte niet onkundig blijven, en aan de overheid moet het recht worden toegekend deswege bijv. het sluiten van scholen te bevelen en aan kinderen uit besmette gezinnen het bezoeken van scholen te verbieden. Verder komt het ons noodzakelijk voor bij de wet te bepalen, kinderen, die aan kinkhoest lijden en ook zij, die daarvan verdacht worden, niet tot de scholen toe te laten. Ook voor patiëntjes aan besmettelijke oogziekten en besmettelijke huidziekten (haarziekten inbegrepen) achten wij ten deze beperkende bepalingen noodzakelijk, tenzij door eene of andere behandelingsmethode of door afzonderlijke plaatsing het gevaar voor besmetting vermeden kan worden. Wij vinden dit nog meer noodig, nu door de wet op de leerplicht de ouders gedwongen zijn hunne kinderen naar school te zenden; deze dwang immers geeft aan de ouders het recht te verlangen, dat de kinderen zooveel mogelijk voor besmetting gevrijwaard blijven. (Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47I:1198.)