Törzskönyvezett megnevezés. PLETAL 100 mg, comprimé. PLETAL 50 mg, comprimé. Pletal 100 mg Tabletten 100 mg tabletta szájon át történő alkalmazás

I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYDÓZIS, ALKALMAZÁSI MÓD, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJI A TAGÁLLAMOKBAN

1

Tagállam EU/EGT Franciaország

Forgalomba hozatali engedély

Törzskönyvezett

Dózis

Gyógyszerforma Alkalmazási mód

jogosultja

megnevezés

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

PLETAL 100 mg,

Hunton House Highbridge Estate

comprimé

100 mg

tabletta

szájon át történő alkalmazás

50 mg

tabletta


50 mg

tabletta


Pletal 100 mg Tabletten 100 mg

tabletta


PLETAL

tabletta


Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom Franciaország


PLETAL 50 mg,


comprimé

Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom Németország


Pletal 50 mg Tabletten

Hunton House Highbridge Estate Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom Németország

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House Highbridge Estate Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom

Olaszország


50 mg

Hunton House Highbridge Estate Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom

2

Tagállam EU/EGT Olaszország


Törzskönyvezett

Dózis


jogosultja

megnevezés


PLETAL

100 mg

tabletta



PLETAL 50 mg

50 mg

tabletta



comprimidos

100 mg

tabletta


50 mg

tabletta


100 mg

tabletta


Hunton House Highbridge Estate Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom Spanyolország

Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom Spanyolország


PLETAL 100 mg


comprimidos

Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom Spanyolország

LACER S.A.

EKISTOL 50 mg

Sardenya, 350

comprimidos

08025 Barcelona Spain Spanyolország

LACER S.A.

EKISTOL 100 mg

Sardenya, 350

comprimidos

08025 Barcelona Spain

3

Tagállam EU/EGT Svédország


Törzskönyvezett

Dózis


jogosultja

megnevezés


PLETAL

50 mg

tabletta


PLETAL

100 mg

tabletta


Pletal 50mg Tablets

50 mg

tabletta


Pletal 100mg Tablets

100 mg

tabletta


Hunton House Highbridge Estate Oxford Road Uxbridge GB-UB8 1LX MIDDLESEX United Kingdom Svédország


Nagy-Britannia


Nagy-Britannia


4

II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek módosításának indoklása

5

Tudományos következtetések A cilostazolt tartalmazó gyógyszerkészítmények összegzése (lásd I. melléklet)

tudományos

értékelésének

átfogó

A cilostazol dihidro-kinolinon származék, amely az antitrombotikus gyógyszerek farmakoterápiás csoportjába, a trombocita aggregáció-gátlók (kivéve a heparint) közé tartozik. A cilostazol dihidrokinolinon származék, amely a ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP) foszfodieszterázt gátolja, megakadályozva a cAMP bomlását, és ezáltal növeli a cAMP koncentrációját a trombocitákban és vérerekben. Ez gátolja a trombocita aktivációt és aggregációt, és megakadályozza a protrombotikus gyulladásos és vazoaktív anyagok felszabadulását. A cilostazol értágító hatását a cAMP szint növekedése is mediálhatja. A vaszkuláris simaizomsejt proliferációt is gátolja, illetve csökkenti a trigliceridszintet, és növeli a HDL-koleszterinszintet. A cilostazol-tartalmú termékek esetében az Európában jóváhagyott terápiás javallat a maximális fájdalommentes járástávolság javítása időszakos sántításban (claudicatio intermittens, CI) szenvedő betegeknél, akiknél nyugalmi állapotban fájdalom nem jelentkezik, és nincsenek perifériás szövetnekrózisra (perifériás artériás betegség (peripheral arterial disease - PAD, Fontaine II. stádium)) utaló jelek. Ezt a 31. cikk szerinti beterjesztést Spanyolország kezdeményezte a gyógyszerkészítmény spanyolországi forgalmazásának első 18 hónapjában a cilostazollal kapcsolatban kapott biztonsági jelentések átvizsgálása után (a cilostazolt 2008-ban engedélyezték Spanyolországban). A spanyol hatóság legfontosabb aggályai a kardiovaszkuláris reakciókra (ideértve a halálos szívinfarktus, angina pectoris és szívritmuszavar eseteket is), a hemorrágiás reakciókra és a gyógyszerkölcsönhatásokra összpontosultak. Spanyolország egyik régiójában végzett gyógyszerhasználati vizsgálat megállapította, hogy a cilostazollal kezelt betegek idősebbek voltak, és több gyógyszert használtak egyidejűleg, mint a klinikai vizsgálatokban résztvevők. Ezért Spanyolország beterjesztést nyújtott be a CHMP/EMA-nak, amelyben felkérte, hogy a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében adjon ki véleményt azzal kapcsolatban, hogy a cilostazolt tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélye fenntartandó, módosítandó, felfüggesztendő vagy visszavonandó-e. Klinikai hatásosság A cilostazol hatásosságát 14 klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben több mint 4000 időszakos sántításban szenvedő beteg vett részt. Ezek közé tartozott nyolc kettős-vak, kontrollos, III. fázisú vizsgálat, amelyből kettőben a cilostazol hatásosságát egy aktív összehasonlító anyaggal (pentoxifillin) és placebóval hasonlították össze 24 héten keresztül. Ezenkívül a IV. fázisú kettős-vak, placebokontrollos hatásossági vizsgálatban (PACE vizsgálat) szintén pentoxifillint használtak aktív összehasonlító anyagként. A kilenc hatásossági vizsgálatba összesen 3122 beteget randomizáltak, akik legalább egy dózisnyi vizsgálati készítményt kaptak. A kilenc hatásossági vizsgálat (úgynevezett középtávú vizsgálatok) elsődleges végpontja a maximális járástávolság volt (sántítással megtett abszolút távolság), amelynek mérése fizikai terheléses vizsgálattal történt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartoztak a terheléses vizsgálattal mért fájdalommentes járástávolság (kezdeti sántítással megtett távolság (initial claudication distance, ICD)) és az életminőség felmérések. A protokollokban előre meghatározott elsődleges elemzések kimutatták, hogy a napi kétszer 100 mg cilostazollal kezelt betegek szignifikánsan hosszabb távolságot tettek meg, mint a placebóval kezelt betegek. A pontbecslések mind a kilenc vizsgálatban a napi kétszer 100 mg cilostazol előnyét mutatta a placebóhoz képest; az elemzés a kilenc vizsgálat közül hatban kimutatta a cilostazol statisztikai szuperioritását a placebóval összehasonlítva. Az említett vizsgálatok esetében a cilostazolra, illetve placebóra számított LOG (ACD az utolsó viziten/ACD kiinduláskor) mértani átlagának arányára alapuló közös metaanalízise kimutatta, hogy az ACD esetében a kezelés hatása 1,15 (95%-os KI: 1,11 – 1,19). A cilostazol minden hatásossági vizsgálatban az ACD nagyobb százalékos javulásával járt együtt a placebóhoz képest, és ez a különbség a 9 vizsgálatból hatban statisztikailag jelentős volt. Az egyes vizsgálatokban a cilostazol esetében a javulás +28% és +100% között, míg a placebo esetében -10% és +42% között mozgott. A kiinduláskor mérthez képest a cilostazol kezelés esetében a járástávolság növekedése 35%-kal magasabb volt, mint a placebo esetében. A másodlagos hatásossági végpontokra kapott eredmények összhangban voltak az ACD tekintettében kapott eredményekkel. A cilostazol hatása az abszolút terheléses járástávolság (amelyet a kiindulási járástávolsághoz viszonyított abszolút növekedésként határoztak meg) +23 m és +109 m között mozgott a placebóval kapott -2 - +65 m-hez képest. A kilenc vizsgálatban kapott súlyozott átlagos különbség metaanalízise kimutatta, hogy a cilostazol hasonló hatásossággal rendelkezett a különböző vizsgálatokban. A súlyozott átlagos különbség a járástávolság kiinduláshoz viszonyított átlagos javulása a napi kétszeri 100 mg cilostazol esetében 87,4 m, míg a placebo esetében 43,7 m (p<0,0001) volt, figyelembe véve, 6

hogy az átlagos kiindulási járástávolság kb. 133 m volt (a cilostazollal 66%-os javulást tapasztaltak). A CHMP megjegyezte, hogy a sík terepen mért járástávolság növekedése valószínűleg nagyobb, mint a terheléses vizsgálattal mért növekedés, amely futópadon, lejtőre állítva történik. Az értékelésben az életminőség felmérésekkel kapcsolatos adatokat és a válaszok elemzését is figyelembe vették, mivel ezek az adatok némi betekintést engednek a kezelés hatása klinikai jelentősége problémájába, amelyet az is elbonyolít, hogy a betegeknél tapasztalt javulás vélhetően eltérő mértékű lesz az időszakos sántítás tüneteinek súlyosságától függően. A betegek által a rövid egészségügyi kérdőívre (SF-36) és a járáskárosodással kapcsolatos kérdőívre (Walking Impairment Questionnaire, WIQ) adott válaszok alapján kimutatták, hogy a placebóhoz képest a cilostazol jelentős mértékben befolyásolta a fizikai működést és az SF-36 kérdőív fizikai komponensén kapott eredményeket, illetve szignifikánsan javította a WIQ sebesség és távolság skáláin kapott eredményeket. A cilostazollal kezelt, a vizsgálatot befejező betegek nagyobb arányát sorolták be a "reagálók" csoportjába, mint a placebóval kezelt csoportban (39,6%, ill. 26,3% ); a „reagálók” azok a betegek, akik esetében a járástávolság több mint 50%-kal javult a kiindulási értékhez képest. Ezért a CHMP véleménye az, hogy a cilostazol statisztikailag jelentős, bár mérsékelt hatást fejt ki az időszakos sántításban szenvedő betegeknél mért járástávolságra, és hogy néhány esetben a javulás klinikailag jelentős lehet. Klinikai biztonságosság Ebben a felülvizsgálatban a hatásossági vizsgálatokban (középtávú vizsgálatok), a hosszú távú CASTLE biztonságossági vizsgálatban, a stroke megelőzésével kapcsolatos vizsgálatokban, valamint a spontán esetek jelentései alapján és a beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatokban a cilostazollal kapcsolatosan kapott biztonságossági adatokat vették figyelembe. A klinikai vizsgálatok alapján nem adódtak a biztonságossággal kapcsolatos jelentős aggályok. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a fejfájás, hasmenés, rendellenes széklet, szédülés, palpitációk és tachycardia, amelyeket a terméktájékoztató is tartalmaz. A klinikai vizsgálatokban, beleértve a CASTLE vizsgálatot is, nem figyeltek meg magasabb mortalitásra utaló jeleket. A CASTLE vizsgálat elsődleges célja a cilostazol bármely okból bekövetkező halálozásra kifejtett hosszú távú hatásának értékelése volt. A CASTLE vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiket legfeljebb 3 éven keresztül kezeltek. A vizsgálatot idő előtt lezárták a vártnál alacsonyabb eseményráta, illetve a vártnál magasabb kilépési arány miatt. A mortalitásra vonatkozó relatív hazárd (cilostazol, ill. placebo) 0,94 volt 95%-os KI [0,63-1,39] mellett. A klinikai vizsgálatok eredményei nem utaltak súlyos szívritmuszavarokra, de a spontán esetekre vonatkozó jelentésekben/a beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatokban (ventrikuláris tachycardia, QT megnyúlása az elektrokardiogramon (beleértve a Torsade de Pointes-at is)) néhány súlyos mellékhatást jelentettek, amelyek közül néhány esetében megállapítást nyert, hogy összhangban vannak a cilostazol kronotróp hatásaival. A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy ezekben a jelentésekben nehéz felmérni az okozati összefüggést, főként figyelembe véve a betegek háttérfeltételei okozta zavaró hatások szintjét is. A bizottság azonban megjegyezte, hogy a cilostazol hatása, mint foszfodieszteráz enzim (PDE-3) gátló, biztonsági problémákat vethet fel a szívritmuszavarokkal kapcsolatosan, amelyeket az emelkedett nyugalmi szívfrekvencia okozhat (kimutatást nyert, hogy a cilostazol ~5,1, illetve ~7,4 szívverés/perccel növelte a szívfrekvenciát az engedélyezett dózisok alkalmazása esetén). A palpitációkat és a tachycardiát jól dokumentálták a klinikai vizsgálatokban. Ennek fényében a CHMP úgy vélte, hogy a cilostazol használata ellenjavallt a korábban súlyos tachyarrhythmiában szenvedő betegek esetében, és további figyelmeztetéseket kell belefoglalni a terméktájékoztatóba. A középtávú hatásossági klinikai vizsgálatokban egyéb jelentős mellékhatásokat is azonosítottak, így például szívizom ischaemia (szívinfarktus, angina pectoris, koszorúér-betegség), pangásos szívelégtelenség és hipotónia, amelyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő a cilostazollal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Ezek a zavarok azonban csak kevés mellékhatással jártak együtt. A CASTLE vizsgálatban valamivel több szívelégtelenség (cilostazol: 2,9%, ill. placebo: 2,4%) és hipotónia esetet (cilostazol: 0,7%, ill. placebo: 0,1%) jeleztek. A CHMP ezért arra a következtetésre jutott, hogy a cilostazol ellenjavallt az instabil angina pectorisban szenvedő, az utóbbi 6 hónapban színinfarktuson vagy koszorúér-műtéten átesett betegeknél, és további figyelmeztetéseket kell belefoglalni a terméktájékoztatóba. A cilostazol trombocita aggregáció-gátló hatása szintén aggályokat vett fel a hemorrágiás eseményekkel kapcsolatban. A CASTLE vizsgálatban a cilostazol kezelési csoportban kevesebb vérzés fordult elő, mint a placebo-csoportban, és az aszpirin egyidejű használata nem növelte a cilostazollal kezelt alcsoportban megfigyelt vérzések gyakoriságát. Az aszpirin és klopidogrél együttes adása növelte a vérzés kockázatát a cilostazol-csoportban a placebóval kezelt betegekhez képest. Ennek fényében a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy az egyidejűleg két vagy több további trombocita aggregáció-gátlóval 7

vagy véralvadásgátló gyógyszerkészítménnyel (pl. aszpirin acetilszalicilsav, klopidogrél, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban vagy apixaban) kezelt betegeknek nem szabad cilostazol-tartalmú készítményeket adni. A cilostazol nagyobbrészt a CYP3A4 és a CYP2C19 útján metabolizálódik, és két fő aktív metabolitja van, az OPC-13015 (dehidro-cilostazol, 3-7-szer hatásosabb, mint a cilostazol), valamint a OPC-13213 (transzhidroxi-cilostazol, 2-5-szer gyengébb hatású, mint a cilostazol). Figyelembe véve, hogy a CYP3A4 és a CYP2C19 inhibitorok (például eritromicin, ketokonazol és omeprazol) egyidejű alkalmazása a cilostazolnak való expozíció növekedéséhez vezet, a CHMP úgy vélte, hogy az egyéb gyógyszerkészítményekkel való kölcsönhatás lehetősége magas, ami fokozhatja a cilostazollal kapcsolatos kockázatot, és ezért az Alkalmazási előírás 4.5 pontjának szövegét szigorítani kell. A CHMP továbbá a cilostazol dózis napi kétszeri 50 mg-ra történő csökkentését ajánlja az említett gyógyszerkészítményekkel való egyidejű alkalmazás esetén. Ez a csökkentett dózis klinikailag hatásosnak bizonyult a CYP3A4 vagy CYP2C19 inhibitorokat szedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban. Általános következtetés Az időszakos sántításban szenvedő betegeknél a cilostazol alkalmazása a járástávolság mérsékelt, de statisztikailag jelentős növekedéséhez vezet a placebóhoz képest, amit az életminőség felmérések alapján is sikerült kimutatni. A biztonságosság szempontjából a klinikai vizsgálatok eredményei szerint a leggyakrabban jelzett mellékhatások közé tartozott a fejfájás, hasmenés, szédülés, palpitációk, perifériás ödéma és tachycardia; ezeket a mellékhatásokat a terméktájékoztató is tartalmazta. A cilostazol hatásai azonban arra utalnak, hogy néhány betegnél súlyosabb szívritmuszavart is előidézhet. Ezenkívül, figyelembe véve a cilostazol trombocita aggregáció-gátló hatását is, várhatóan növeli a vérzés kockázatát. Mindemellett az ok-okozati összefüggés és az említett kockázat nehezen számszerűsíthető, figyelembe véve az egyértelmű jelek hiányát a klinikai vizsgálatokban, illetve a betegek által egyidejűleg használt háttér-kezeléseknek tulajdonítható zavarok szintjét. Az egyéb gyógyszerkészítményekkel (különösen a CYP3A4 és a CYP2C19 inhibitorok) való kölcsönhatásokkal, illetve a mellékhatások nagyobb kockázatával kapcsolatos aggályokat sikerült rendezni az egyidejűleg az említett enzimeket gátló gyógyszereket szedő betegek esetében megfogalmazott ajánlással, amely a dózis napi kétszeri 50 mg-ra történő csökkentését javasolja. A cilostazol mérsékelt pozitív hatásának és a meglévő biztonságossági aggályok fényében a Bizottság azon a véleményen van, hogy a cilostazol használatát azokra a betegekre kell korlátozni, akiknek a leginkább a hasznára válhat a kezelés, vagyis azok, akiknél az életvitel módosítása (dohányzás abbahagyása, testmozgás-programok) és egyéb megfelelő beavatkozások nem bizonyultak elég előnyösnek. A cilostazol-kezelés alkalmasságát egyéb kezelési lehetőségek mellett (pl. revaszkularizáció) gondosan mérlegelni kell. A CHMP kérésére 2013 februárjában egy ad-hoc szaktanácsadói csoport ülésére került sor. A szakértőket először arra kérték fel, hogy tárgyalják meg a perifériás artériás okkluzív betegség (peripheral arterial occlusive disease, PAOD) klinikai kezelésében aktuálisan alkalmazott standard megközelítést, a cilostazollal kezelt betegek jellemzőit és a cilostazol előnyeinek klinikai jelentőségét. A szakértők véleménye szerint a cilostazol kedvező hatást fejt ki a képességkorlátozó, időszakos sántításban szenvedő betegeknél, akik nem képesek valamilyen testmozgás-programot végezni, és akiket átsegíthet az „első akadályokon”, hogy a testmozgásnak köszönhetően a járástávolság később tovább javuljon. A szakértők elismerték, hogy a cilostazol-tartalmú termékek kedvező hatása csekély ugyan, de statisztikailag jelentős, és ahhoz elegendő volt, hogy néhány betegnek visszaadja önállóságát, és így megkezdje rehabilitációs programját. Mindenki egyetértett abban, hogy három hónap elteltével értékelni kell a betegnek a kezelésre adott válaszát, és a kezelést csak abban az esetben szabad folytatni, ha a beteg kedvezően reagált. A szakértők elismerték, hogy a kisebb mellékhatások néhány betegnél gyakran előfordultak, de a szakértők nem rögzítettek jelentős mellékhatásokat. A szakértő csoport tudomásul vette az egy vagy két trombocita aggregáció-gátló gyógyszerrel együttesen történő alkalmazás esetén fellépő vérzésekre vonatkozó spontán bejelentéseket, de megnyugtatónak tartja, hogy a közzétett placebo-kontrollos vizsgálatokban nem kaptak erre vonatkozó bizonyítékokat. Ezenkívül a csoport elismerte, hogy a hármas terápia esetén fennáll a vérzés kockázata, és ezért ezt a terápiát el kell kerülni (cilostazol és két trombocita aggregáció-gátló gyógyszerkészítmény). A szakértők egyetértettek abban, hogy a CASTLE vizsgálatnak volt néhány korlátozása (ideértve a következőket: a vizsgálat idő előtti lezárása és a magas kilépési arány; vizsgálati megszorítások néhány betegcsoportban; a magas kockázattal élő betegek kizárása; a betegek állapotának ellenőrzése az orvosuk által egy 6 hónapos időszakban), de ezek közül néhány várható volt egy ilyen hosszú távú IV. fázisú vizsgálatban. Elismerték, hogy a vártnál kevesebb mellékhatást jelentettek be. A szakértők véleménye szerint a beválasztott betegek megfelelő módon tükrözték a valós életet, és csak nehezen lehetne vitatni, hogy a vizsgálat nem volt megnyugtató; egyetértettek abban, hogy a cilostazol következetesen legalább annyira biztonságos, mint a placebo a jelentős kardiovaszkuláris végpontok tekintetében. A post-hoc elemzés ellenére, az, hogy sikerült 8

kimutatni, az új gyógyszerkészítménnyel végzett vizsgálatokban jelenleg elfogadott KV MACE (KVhalálozás, nem halálos szívinfarktus és stroke) statisztikailag jelentősen alacsonyabb volt a kezelési csoportban, a szakértők szerint megerősítette a gyógyszer kardiovaszkuláris biztonságosságát. A csoport úgy vélte, hogy a gyakorlatban kivitelezhető volt a magas kardiovaszkuláris kockázattal élő betegek kizárása, és hogy ez korlátozza a trombocita aggregáció-gátlókkal való gyógyszerkölcsönhatás kockázatát (mivel az említett csoportokba sorolt betegek többsége kettős trombocita aggregáció-gátló kezelés). A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak azon javaslata, hogy a néhány beteg alcsoport esetében a napi kétszeri 50 mg-ra történő csökkentés ajánlását a szaktanácsadó csoport kívánatosnak találta. Összességében a csoport azon az állásponton volt, hogy a kardiovaszkuláris társbetegség alacsony kockázatával élő betegek kisebb csoportja esetében ez a gyógyszerkészítmény szerepet játszhat az időszakos sántítás mérséklésében azoknál, akik nem képesek a testmozgásra alapuló kezdeti rehabilitációt elvégezni, vagy akiknél revaszkularizáció nem végezhető. A cilostazol biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatosan rendelkezésre adatokat, valamint az ad-hoc szakértő csoport ülésén levont következtetéseket figyelembe véve, a CHMP több intézkedést elfogadott, ideértve a javallatnak a következőkre való leszűkítését is: „második vonalbeli alkalmazás olyan betegeknél, akiknél az életvitel módosításával (ideértve a dohányzás abbahagyása és [felülvizsgált] testmozgás-programok) és egyéb megfelelő beavatkozásokkal nem sikerült enyhíteni az időszakos sántítás tüneteit”; elfogadta továbbá három új ellenjavallat bevezetését olyan betegeknél, akik korábban súlyos tachyarrhythmia fordult elő, az egyidejűleg két vagy több további trombocita aggregáció-gátló vagy véralvadásgátló gyógyszerkészítménnyel kezelt betegeknél, illetve instabil angina pectorisban szenvedő, az utóbbi 6 hónapban színinfarktuson vagy koszorúér-műtéten átesett betegeknél. A jelenlegi ajánlások szerint a kezelés sikerességét szorosabban kell monitorozni, vagyis 6 hónap helyett 3 hónap után, szem előtt tartva a cilostazol kezelés megszakításának lehetőségét, ha a kezelés hatása nem volt megfelelő. A cilostazol kezelést továbbá csak az időszakos sántítás kezelésében jártas orvos kezdheti meg a cilostazol kezelés alkalmasságának egyéb kezelési lehetőségek mellett (pl. revaszkularizáció) történő gondos mérlegelése után. A gyógyszerkölcsönhatás kockázatának minimálisra csökkentése érdekében az Alkalmazási előírásba figyelmeztetéseket kell belefoglalni, és a jelenlegi ajánlásoknak a dózis napi kétszeri 50 mg-ra való csökkentését javasolják a CYP3A4 vagy a 2C19 enzimeket gátló gyógyszereket szedő betegeknél. A farmakovigilanciai intézkedéseket fokozni kell 6 hónapos időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR) benyújtása útján, ideértve a kardiovaszkuláris mellékhatásokra, vérzéses mellékhatásokra és a javallaton túli alkalmazásra összpontosító biztonsági jelentéseket is. Annak érdekében, hogy az egészségügyi szakemberek értesüljenek a termék helyes használatáról, a forgalomba hozatali engedély jogosultja bevezette a következő intézkedéseket: proaktív kommunikáció az orvosokkal az Otsuka európai honlapján, az orvosi információs csapatok és az értékesítési csapatok átképzése azokban az országokban, ahol a cilostazol forgalomban van. A CHMP elfogadott egy, az egészségügyi szakembereknek szánt közleményt (DHPC), amely segítségével rövid idő alatt közölheti a felülvizsgálat eredményeit. A fenti intézkedések hatásosságának mérése érdekében a CHMP beleegyezését adta két gyógyszerhasználati vizsgálathoz (drug utilisation studies, DUS). Az első gyógyszerhasználati vizsgálatban kiindulási adatokat gyűjtenek az újonnan cilostazollal kezelt betegek, valamint a cilostazol alkalmazási időtartamának és a kezelés megszakítása mintázatának leírásának céljából. A vizsgálat további céljai közé tartozik a javallaton kívüli használat számszerűsítése, az adagolási minták leírása, valamint a cilostazolt felíró orvosok szakterületének azonosítása. A második gyógyszerhasználati vizsgálat célja az Alkalmazási előírás javasolt módosításai hatékonyságának, a képzéssel kapcsolatos kezdeményezések és egyéb kockázatminimalizáló intézkedések értékelése a javallaton túli használat mérséklése és az Alkalmazási előírásnak a gyógyszert felíró orvosok általi betartása tekintetében a kiinduláskori adatokhoz viszonyítva. A vizsgálati protokollokat a CHMP jóváhagyta. Ezenkívül a forgalomba hozatali engedély jogosultja beleegyezését adta egy mechanisztikus vizsgálat elvégzéséhez, amely további információkkal szolgálna az aszpirinnal vagy klopidogréllel együttesen alkalmazott cilostazol trombocita aggregáció-gátló hatását, illetve ezek vérzési időre gyakorolt hatását illetően. Felmérik a vérzési időnek cilostazol kezelés ideje alatt egy előre meghatározott tartományon kívüli megnyúlását, amely meghatározásra kerül a protokollban, és megfelelő kockázatminimalizáló intézkedéseket fogalmaznak meg, amikor a végleges vizsgálati jelentés rendelkezésre áll.

9

Előny-kockázat profil A Bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a cilostazol-tartalmú termékek haszon-kockázat aránya a maximális járástávolság, illetve a maximális fájdalommentes járástávolság javításában normál alkalmazás mellett pozitív marad az időszakos sántításban szenvedő betegeknél, akiknél nyugalmi állapotban fájdalom nem jelentkezik, és nincsenek perifériás szövetnekrózisra (perifériás artériás betegség (peripheral arterial disease - PAD, Fontaine II. stádium) utaló jelek, amennyiben a terméktájékoztatóba belefoglalják a megszorításokat, a figyelmeztetéseket, elvégzik a módosításokat, illetve végrehajtják a kockázatminimalizáló intézkedéseket.

A forgalomba hozatali engedély feltételeinek módosításának indoklása Tekintettel arra, hogy: 

A Bizottság megvizsgálta a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében a cilostazolra vonatkozóan indított eljárást;



A Bizottság áttekintette a forgalomba hozatali engedély jogosultja által írásban és szóban rendelkezésre bocsátott adatokat, valamint az ad-hoc szaktanácsadói csoport ülésének eredményeit;



A Bizottság áttekintette az összes mellékhatással kapcsolatos adatot, illetve a cilostazollal kapcsolatos klinikai vizsgálati adatokat, különösen a kardiovaszkuláris eseményekre és a vérzéses reakciókra vonatkozóan. Bár a klinikai vizsgálati adatok nem támasztották alá a mellékhatásokra vonatkozó spontán jelentések nyomán felmerülő biztonsági aggályokat, a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a vérzés és néhány kardiovaszkuláris esemény (ideértve a tachyarrhythmiákat is) veszélye nem zárható ki a kockázattal élő betegek esetében. A CHMP azt is megállapította, hogy a vérzés kockázata magasabb az egyidejűleg két vagy több trombocita aggregáció-gátló vagy alvadásgátló gyógyszerkészítménnyel kezelt betegeknél. Figyelembe véve a cilostazol metabolizmusát, a Bizottság véleménye szerint fennáll a gyógyszerkölcsönhatások kockázata, ami növelheti a cilostazollal együtt járó kockázatokat.



A fentiekben leírt biztonsági aggályok fényében a Bizottság több kockázatminimalizáló intézkedést jóváhagyott, beleértve a terméktájékoztató módosítását is, amely a szöveg szigorítását feltételezi a vérzéses események, a kardiális mellékhatások és a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások kockázatának csökkentése céljából (ellenjavallat a kockázattal élő betegek esetében, a dózismódosítás ajánlása, a figyelmeztetése szigorítása a cilostazol-kezelés alkalmasságának biztosítása érdekében). A CHMP olyan intézkedések bevezetéséhez is hozzájárult, amelyek biztosítják az egészségügyi szakemberek tájékoztatását a termék használatára vonatkozó feltételekről. Végül a Bizottság gyógyszerhasználati vizsgálatokat fogadott el az újonnan cilostazollal kezelt betegek jellemzői, valamint a cilostazol alkalmazási időtartamának és a kezelés megszakítása mintázatának leírásának, illetve a bevezetett kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyságának értékelése céljából;



A Bizottság véleménye szerint a cilostazol az időszakos sántításban szenvedő betegeknél a járástávolság mérsékelt, de statisztikailag jelentős növekedéséhez vezet a placebóhoz képest;



A Bizottság véleménye szerint a cilostazol-kezeléssel néhány betegnél klinikailag jelentős mértékű pozitív hatás érhető el; a meglévő biztonsági aggályok fényében azonban a Bizottság helyénvalónak találta, hogy a gyógyszerkészítmény használatát azokra a betegekre korlátozza, akik nem reagáltak az életvitel módosítására, és azt ajánlotta, hogy a kezelést csak azoknál folytassák, akiknél egyértelmű választ értek el az első 3 hónapban;



Ennek eredményeként a Bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a cilostazol-tartalmú gyógyszerkészítmények előny-kockázat aránya rendes felhasználási feltételek mellett csak második vonalbeli kezelésként kedvező azoknál a betegeknél, akiknél az életvitel módosítása és egyéb megfelelő beavatkozások nem enyhítették eléggé az időszakos sántítás tüneteit, amennyiben végrehajtják az egyeztetett kockázatminimalizáló intézkedéseket, ideértve a terméktájékoztató módosítását is.

Ezért a CHMP az I. mellékletben foglalt cilostazol-tartalmú gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyében foglalt feltételek módosítását javasolja az Alkalmazási előírásnak és a terméktájékoztatónak a vélemény III. mellékletében foglalt módosítása, illetve a IV. mellékletben meghatározott feltételek mellett.

10

III. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

11

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

12

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 50 mg tabletta. Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 100 mg tabletta. [Lásd I. melléklet - A tagállam tölti ki] 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg cilosztazol tablettánként. 100 mg cilosztazol tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. [A tagállam tölti ki] 3.

GYÓGYSZERFORMA

Tabletta Fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalon „OG31” benyomattal. Fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalon „OG30" benyomattal. [A tagállam tölti ki] 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A claudicatio intermittens esetén a maximális és fájdalommentes járástávolság növelésére szolgál olyan betegeknél, akiknél nyugalomban nem jelentkezik fájdalom, illetve nincs igazolt perifériás szöveti necrosis (Fontaine II. stádiumban lévő perifériás artériás betegség). A másodvonalbeli kezelésre alkalmazható olyan betegeknél, akiknél az életmódváltás (így a dohányzás abbahagyása és a [felügyelt] testedzési programok) és más megfelelő beavatkozások nem javították elegendő mértékben a claudicatio intermittens tüneteit. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Adagolás A cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 100 mg. A cilosztazolt a reggeli és az esti étkezés előtt 30 perccel kell bevenni. A cilosztazol étellel való bevétele igazoltan megnövelte a cilosztazol maximális plazmakoncentrációját (C max ), ami a mellékhatások gyakoriságának növekedésével járhat. A cilosztazol-kezelést a claudicatio intermittens ellátásában jártas orvosok kezdhetik el (lásd 4.4 pont). Az orvosnak 3 hónapos kezelés után újra kell értékelnie a beteget, szem előtt tartva azt, hogy ha a hatás nem megfelelő vagy a tünetek nem javulnak, akkor a cilosztazolt le kell állítani. A cilosztazol-kezelést kapó betegeknek folytatniuk kell az életmód-változtatást (a dohányzásról való leszokás és testmozgás) és a gyógyszeres kezelések (pl. vérzsírszint-csökkentő és thrombocytaaggregáció-

13

gátló kezelés) a cardiovascularis események kockázatának csökkentése érdekében. A cilosztazol nem helyettesíti ezeket a kezeléseket. Az adag naponta kétszer 50 mg-ra csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszereket, pl. makrolideket, azol típusú gombaellenes szereket, proteázgátlókat vagy a CYP2C19 enzimet jelentősen gátló gyógyszereket, például omeprazolt szednek (lásd 4.4. és 4.5 pont). Idős betegek Idős betegeknél nincsenek az adagolásra vonatkozó különleges előírások. Gyermekek A cilosztazol tartalmú gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Vesekárosodás Az adag módosítása nem szükséges > 25 ml/perc kreatinin-clearance esetén. A cilosztazol ellenjavallt  25 ml/perc kreatinin-clearance esetén. Májkárosodás Enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél az adagolást nem szükséges módosítani. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Mivel a cilosztazolt nagyrészt májenzimek metabolizálják, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt. 4.3

Ellenjavallatok

     

Ismert túlérzékenység a cilosztazollal vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben Súlyos vesekárosodás:  25 ml/perc kreatinin-clearance Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás Pangásos szívelégtelenség Terhesség Ismert vérzési hajlammal rendelkező betegek (pl. aktív pepticus fekély, nemrégiben [hat hónapon belül] előfordult vérzéses stroke, proliferatív diabeteses retinopathia, nem megfelelően kontrollált hypertonia) Olyan betegek, akiknek kórtörténetében kezelt vagy nem megfelelően kezelt kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy multifocalis kamrai ectopiák szerepelnek, illetve a QTc szakasz megnyúlása esetén Olyan betegek, akiknek kórtörténetében súlyos tachyarrhythmia szerepel Olyan betegek, akik egyidejűleg kettő vagy több további thrombocytaaggregáció-gátló vagy véralvadásgátló készítményt (pl. acetil-szalicilsav, klopidogrél, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban vagy apixaban) kapnak Instabil angina pectorisban szenvedő betegek, az elmúlt 6 hónapban bekövetezett myocardialis infarctus vagy az elmúlt 6 hónapban elvégzett szívkoszorúér műtét.

    4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A cilosztazol-kezelés megfelelőségét az egyéb kezelési lehetőségekkel (pl. a revascularizatióval) együtt alaposan mérlegelni kell. Hatásmechanizmusából fakadóan a cilosztazol tachycardiát, palpitatiót, tachyarrhythmiát és/vagy hypotoniát válthat ki. A cilosztazollal összefüggő szívfrekvencia-növekedés körülbelül 5-7 bpm; kockázatnak kitett betegeknél ez angina pectorist válthat ki. 14

Azokat a betegeket, akiknél fokozott a megnövekedett szívfrekvencia miatti súlyos cardialis nemkívánatos események kockázata (pl. stabil coronaria betegségben szenvedők) szorosan monitorozni kell a cilosztazolkezelés alatt, illetve a cilosztazol alkalmazása ellenjavallt instabil angina pectorisban szenvedő betegeknél, az elmúlt 6 hónapban bekövetkezett myocardialis infarctus/coronaria műtét vagy kórtörténetben szereplő súlyos tachyarrhythmiák esetén (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a cilosztazolt olyan betegeknek írják fel, akiknél pitvari vagy kamrai ectopia, valamint pitvarremegés vagy pitvarlebegés fordul elő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a terápia ideje alatt jelezzenek minden olyan epizódot, amikor vérzés fordult elő vagy könnyen alakult ki véraláfutás. Retinavérzés esetén a cilosztazol alkalmazását le kell állítani. A vérzés kockázatával kapcsolatos további információkat lásd a 4.3 és a 4.5 pontban. A cilosztazol thrombocytaaggregáció-gátló hatása miatt műtét (így kisebb invazív beavatkozások pl. foghúzás) esetén fokozódhat a vérzés kockázata. Ha a beteg elektív sebészeti beavatkozáson esik át és thrombocytaaggregáció-gátlás nem szükséges, akkor a cilosztazol alkalmazását 5 nappal a műtét előtt le kell állítani. Ritka, illetve nagyon ritka esetekben beszámoltak hematológiai rendellenességekről, így thrombocytopenia, leucopenia, agranulocytosis, pancytopenia és aplasticus anaemia előfordulásáról (lásd 4.8 pont). Ez a betegek többségénél helyreállt a cilosztazol abbahagyása után. Egyes esetekben azonban a pancytopenia és az aplasticus anaemia halálos kimenetelű volt. A vérzéses epizódok és a könnyen kialakuló véraláfutások jelentése mellett a betegeket arra is figyelmeztetni kell, hogy azonnal számoljanak be minden olyan jelről (pl. láz és torokfájás), ami vér dyscrasia korai kialakulására utalhat. Fertőzés gyanúja vagy a vér dyscrasia egyéb klinikai jele esetén teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A cilosztazol alkalmazását azonnal abba kell hagyni hematológiai rendellenességek klinikai vagy laboratóriumi igazolása esetén. Olyan betegeknél, akik erős CYP3A4 vagy CYP2C19 inhibitorokat kapnak, a cilosztazol plazmaszintje megemelkedett. Ilyen esetekben a naponta kétszer 50 mg cilosztazol dózis javasolt (lásd a 4.5 pont). Óvatosság szükséges, amikor a cilosztazolt más potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású szerrel együtt alkalmazzák, mert ilyenkor fennáll az additív vérnyomáscsökkentő hatás és reflex tachycardia lehetősége. Lásd még 4.8 pont. Óvatosan kell eljárni a cilosztazol és más thrombocytaaggregáció-gátló szer egyidejű alkalmazásakor. Lásd 4.5 pont. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Thrombocytaaggregáció-gátlók A cilosztazol thrombocytaaggregáció-gátló hatással rendelkező PDE III inhibitor. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban az öt napon át, naponta kétszer 150 mg adagban alkalmazott cilosztazol nem nyújtotta meg a vérzési időt. Acetil-szalicilsav (ASA) ASA és cilosztazol rövid távú ( 4 nap) egyidejű alkalmazása az ADP által kiváltott ex vivo thrombocytaaggregáció gátlásának 23-25%-os növekedését okozta az önmagában alkalmazott ASA-hoz képest. A placebót és ekvivalens dózisú ASA-t szedő betegekhez képest a cilosztazolt és ASA-t szedő betegeknél nem volt megfigyelhető a vérzéses mellékhatások gyakoriságának növekedésére utaló trend.

15

Klopidogrél és más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek Cilosztazol és klopidogrél egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a thrombocytaszámot, a prothrombin időt (PI), illetve az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). A vizsgálatban résztvevő valamennyi egészséges alany vérzési ideje megnőtt az önmagában alkalmazott klopidogrél hatására, és a cilosztazol egyidejű alkalmazása nem eredményezett jelentős additív hatást a vérzési idő tekintetében. Óvatosság szükséges, ha a cilosztazolt thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák. Mérlegelni kell a vérzési idő rendszeres időközönkénti monitorozását. A cilosztazol-kezelés ellenjavallt azon betegeknél, akik kettő vagy több további thrombocytaaggregáció-gátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3 pont). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg vérzéseket klopidogrél, ASA és cilosztazol egyidejű alkalmazása esetén a CASTLE vizsgálatban. Orális antikoagulánsok, pl. warfarin Egy egyszeri dózissal végzett klinikai vizsgálatban nem figyelték meg a warfarin metabolizmusának gátlását, illetve a véralvadási paraméterekre (PI, aPTI, vérzési idő) gyakorolt hatást. Azonban óvatosság javasolt a cilosztazolt és bármely véralvadásgátlót együttesen szedő betegeknél, és a vérzés esélyének csökkentése érdekében gyakori monitorozás szükséges. A cilosztazol-kezelés ellenjavallt azon betegeknél, akik kettő vagy több további thrombocytaaggregációgátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3 pont). Citokróm P-450 (CYP) enziminhibitorok A cilosztazolt nagyrészt a CYP enzimek, különösen a CYP3A4 és a CYP2C19, illetve kisebb mértékben a CYP1A2 metabolizálják. A dehidro metabolit, ami a cilosztazolnál 4-7-szer erősebb thrombocytaaggregáció-gátló, úgy tűnik, elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján keletkezik. A 4'-transzhidroxi metabolit, amely hatékonysága a cilosztazolénak ötöde, úgy tűnik, elsősorban a CYP2C19 izoenzim útján keletkezik. Ezért a CYP3A4 izoenzimet gátló gyógyszerek (pl. bizonyos makrolidek, azol típusú gombaellenes szerek, proteáz-gátlók) és a CYP2C19 izoenzimet gátló gyógyszerek (mint a protonpumpagátlók) növelik a teljes farmakológiai aktivitást, és felerősíthetik a cilosztazol mellékhatásait. Így az egyidejűleg erős CYP3A4 vagy CYP2C19 gátlókat kapó betegek számára naponta kétszer 50 mg cilosztazol adag javasolt (lásd 4.2 pont). A cilosztazol alkalmazása eritromicinnel (a CYP3A4 inhibitora) a cilosztazol AUC értékének 72%-os növekedését eredményezte, amihez a dehidro metabolit AUC értékének 6%-os növekedése, és a 4’-transzhidroxi metabolit AUC értékének 119%-os növekedése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 34%-kal nő, amikor eritromicinnel együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően eritromicin és hasonló hatóanyagok (pl. klaritromicin) jelenlétében a cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 50 mg. Ketokonazol (a CYP3A4 inhibitora) és cilosztazol egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 117%-os növekedését eredményezte, amelyhez a dehidro metabolit AUC értékének 15%-os csökkenése és a 4'-transz-hidroxi metabolit AUC értékének 87%-os növekedése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 35%-kal nő, amikor ketokonazollal együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően ketokonazol és hasonló hatóanyagok (pl. itrakonazol) jelenlétében a cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 50 mg. Cilosztazol és diltiazem (a CYP3A4 inhibitora) egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 44%-os emelkedését eredményezte, ami a dehidro metabolit AUC értékének 4%-os, a 4'-transz-hidroxi metabolit AUC értékének 43%-os növekedésével társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 19%-kal nő, amikor diltiazemmel együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően az adag módosítása nem szükséges.

16

Egyszeri 100 mg adag cilosztazol és 240 ml grépfrútlé (az intestinalis CYP3A4 inhibitora) egyidejű bevétele és fogyasztása nem volt észlelhető hatással a cilosztazol farmakokinetikájára. Ezen adatok alapján az adag módosítása nem szükséges. A cilosztazol nagyobb mennyiségű grépfrútlé elfogyasztása esetén is klinikailag releváns hatással rendelkezik. Cilosztazol alkalmazása omeprazollal (CYP2C19 inhibitor) 22%-kal növelte meg a cilosztazol AUC értékét, amihez a dehidro metabolit AUC értékének 68%-os növekedése és a 4'-transz-hidroxi metabolit AUC értékének 36%-os csökkenése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 47%-kal nő, amikor omperazollal együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően omperazol jelenlétében a cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 50 mg. A citokróm P-450 enzim szubsztrátjai A cilosztazolról kimutatták, hogy 70%-kal növeli a lovasztatin (a CYP3A4 érzékeny szubsztrátja) és hidroxisav származékának AUC értékét. Óvatosság javasolt a cilosztazol és a CYP3A4 izoenzim szűk terápiás indexű szubsztrátjainak (pl. ciszaprid, halofantrin, pimozid, ergot-számazékok) egyidejű alkalmazásakor. Óvatosság javasolt a CYP3A4 enzimen metabolizálódó sztatinokkal, így például szimvasztatinnal, atorvasztatinnal és lovasztatinnal való egyidejű alkalmazás esetén. Citokróm P-450 enziminduktorok A CYP3A4 és CYP2C19 induktorok (például karbamazepin, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) cilosztazol farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték. A thrombocytaaggregáció-gátló hatás elméletileg módosulhat, és cilosztazol és CYP3A4 és CYP2C19 induktorok egyidejű alkalmazásakor ezt körültekintően monitorozni kell. Klinikai vizsgálatokban a dohányzás (ami a CYP1A2 induktora) 18%-kal csökkentette a cilosztazol plazmakoncentrációját. Egyéb lehetséges kölcsönhatások A cilosztazol és más potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású hatóanyag egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, az additív vérnyomáscsökkentő hatás és a reflex tachycardia veszélye miatt. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A cilosztazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert. A a terhesség alatt nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Szoptatás Állatkísérletekben arról számoltak be, hogy a cilosztazol átkerül az anyatejbe. Nem ismert, hogy a cilosztazol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A kezelt anya által szoptatott újszülött csecsemővel kapcsolatos potenciális káros hatás miatt a alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A cilosztazol állatkísérletes vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

17

A cilosztazol szédülést okozhat és a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor legyenek óvatosak.

18

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (> 30%), a hasmenés és a kóros széklet (mindkettő > 15%) volt. Ezek a reakciók általában enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak és esetenként az adag csökkentésével enyhültek. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban bejelentett mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók. A gyakoriságok a következők:

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka

(≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1 000 – < 1/100) (≥ 1/10 000 – < 1/1000) (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt reakciók gyakorisága ismeretlennek tekintendő (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Ecchymosis

Nem gyakori

Anaemia

Ritka

A vérzési idő megnyúlása, thrombocythaemia

Nem ismert

Vérzékenység, thrombocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, leukopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori

Allergiás reakció

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori

Oedema (perifériás, arc), anorexia

Nem gyakori

Hyperglykaemia, diabetes mellitus

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori

Szorongás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Fejfájás

Gyakori

Szédülés

Nem gyakori

Insomnia, kóros álmok

Nem ismert

Paresis, hypoaesthesia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem ismert

Conjunctivitis

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem ismert

Tinnitus

19

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori

Palpitatio, tachycardia, angina pectoris, arrhythmia, kamrai extrasystolék

Nem gyakori

Myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pangásos szívelégtelenség, supraventricularis tachycardia, kamrai tachycardia, syncope

Nem gyakori

Szemvérzés, epistaxis, gastrointestinalis vérzés, meg nem határozott vérzés, orthostaticus hypotonia

Nem ismert

Hőhullámok, hypertonia, hypotonia, agyvérzés, tüdővérzés, vérzés az izmokban, légúti vérzés, subcutan vérzés

Gyakori

Rhinitis, pharyngitis

Nem gyakori

Dyspnoe, pneumonia, köhögés

Nem ismert

Interstitialis pneumonia

Nagyon gyakori

Hasmenés, kóros széklet

Gyakori

Hányinger és hányás, dyspepsia, flatulentia, hasi fájdalom

Nem gyakori

Gastritis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert

Hepatitis, kóros májműködés, sárgaság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori

Kiütés, viszketés

Nem ismert

Ekzema, bőrkiütések, Stevens-Johnsonszindróma, toxicus epidermalis necrolysis, urticaria

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori

Myalgia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Ritka

Veseelégtelenség, vesekárosodás

Nem ismert

Haematuria, pollakiuria

Gyakori

Mellkasi fájdalom, asthenia

Nem gyakori

Hidegrázás, rosszullét

Nem ismert

Pyrexia, fájdalom

Nem ismert

Emelkedett húgysavszint, emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben

Érbetegségek és tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

20

A palpitatio és a perifériás oedema gyakoriságának emelkedését figyelték meg, amikor a cilosztazolt más, reflex tachycardiát okozó értágítókkal, pl. dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-gátlókkal együtt adták. Az egyetlen olyan nemkívánatos esemény, ami a cilosztazollal kezelt betegek  3%-ánál a terápia abbahagyását eredményezte, a fejfájás volt. A terápia abbahagyásának egyéb gyakori okai a palpitatio és a hasmenés (mindkettő 1,1%). A cilosztazol önmagában is megnövelheti a vérzés kockázatát, amit tovább fokozhat, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyeknél ugyanez a kockázat fennáll. Az intraocularis vérzés kockázata nagyobb lehet cukorbetegek esetében. A hasmenés gyakoriságának növekedését figyelték meg 70 évesnél idősebb betegeknél. 4.9

Túladagolás

Embereknél az akut túladagolással kapcsolatos információk korlátozottak. A várható jelek és tünetek a súlyos fejfájás, hasmenés, tachycardia és esetleg szívritmuszavarok lehetnek. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani és szupportív kezelésben kell részesíteni. Szükség szerint hánytatással vagy gyomormosással ki kell üríteni a gyomrot. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Thrombosis elleni szerek, thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint ATC kód: B01AC Kilenc placebo-kontrollos vizsgálatból származó adatok (amelyekben 1634 beteg kapott cilosztazolt) igazolták, hogy a cilosztazol javítja a fizikai terhelhetőséget az abszolút claudicatiós távolság (Absolute Claudication Distance - ACD, vagy maximális járástávolság) és a kiindulási claudicatiós távolság (Initial Claudication Distance - ICD, vagy fájdalommentes járástávolság) járópad teszttel mért változásai alapján. 24 hetes, naponta kétszer 100 mg cilosztazol-kezelést követően az átlagos ACD növekedés 60,4 129,1 méter tartományban, míg az átlagos ICD növekedés 47,3 - 93,6 méter tartományban volt. A kilenc vizsgálatban kapott súlyozott átlagos különbségek alapján elvégzett metaanalízis szerint a maximális járástávolság (ACD) a naponta kétszer 100 mg cilosztazolt kapó betegeknél a kiindulást követően szignifikáns, átlagosan 42 méter abszolút értékű javulást mutatott a placebóval megfigyelt javuláshoz képest. Ez a placebóhoz viszonyítva 100%-os javulásnak felel meg. Ez a hatás gyengébbnek mutatkozott cukorbetegeknél, mint cukorbetegségben nem szenvedőknél. Állatkísérletek szerint a cilosztazol értágító hatású, amit embereken végzett kisméretű vizsgálatokkal is igazoltak a boka véráramlásának nyúlásmérő pletizmográfiás meghatározásával. Emellett a cilosztazol patkányokban gátolja a simaizomsejtek proliferációját és in vitro az emberi simaizomsejteket, valamint emberi thrombocytákban gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor és a PF-4 által kiváltott thrombocyta-felszabadulási reakciót. Állatokkal és emberekkel elvégzett (in vivo és ex vivo) vizsgálatok igazolták, hogy a cilosztazol reverzibilis thrombocytaaggregáció-gátló hatást fejt ki. A gátlás több aggregációt kiváltó tényezővel (így a nyíróerővel, az arachidonsavval, a kollagénnel, az ADP-vel és az adrenalinnal) szemben is hatásos; emberben a gátlás akár 12 órán át is tarthat és a cilosztazol alkalmazásának leállítása után az aggregáció 48-96 órán belül tért vissza a normál szintre, rebound hiperaggregáció nélkül. A plazmában lévő keringő lipidekre gyakorolt hatást is vizsgálták a -t kapó betegeknél. 12 hét után a naponta kétszer 21

100 mg a trigliceridszint 0,33 mmol/l (15%) csökkenését és a HDLkoleszterinszint 0,10 mmol/l (10%) növekedését okozta, a placebóval összehasonlítva. A cilosztazol hosszú távú hatásait egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, IV. fázisú vizsgálattal értékelték, különös tekintettel a mortalitásra és a biztonságosságra. Összesen 1439 claudicatio intermittensben szenvedő és szívelégtelenségben nem szenvedő beteget kezeltek cilosztazollal vagy placebóval legfeljebb három évig. A mortalitás vonatkozásában a vizsgálati készítményt kapó betegeknél megfigyelt 36 hónapos Kaplan-Meier halálozási arány, 18 hónapos medián időtartamú gyógyszeres kezelés esetén 5,6% (95% CI, 2,8-8,4%) volt a cilosztazolt kapó betegeknél és 6,8% (95% CI, 1,9-11,5%) volt a placebót kapó betegeknél. Hosszú távú cilosztazol-kezelés mellett nem merültek fel biztonságossági aggályok. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

A perifériás érbetegségben szenvedő betegeknél naponta kétszer 100 mg dózisban alkalmazott cilosztazol többszöri adagja után az egyensúlyi állapot 4 napon belül alakul ki. A cilosztazol és a keringésben lévő fő metabolitjainak C max értéke az adagok növelésével a növelés mértékénél kisebb arányban nő. A cilosztazol és metabolitjainak AUC értéke ugyanakkor körülbelül az adaggal arányosan nő. A cilosztazol látszólagos eliminációs felezési ideje 10,5 óra. Két fő metabolit, a dehidro-cilosztazol és a 4’transz-hidroxi-cilosztazol, látszólagos felezési ideje hasonló. A dehidro metabolit 4-7-szer erősebb thrombocytaaggregáció-gátló, mint az anyavegyület, a 4’-transz-hidroxi metabolit pedig ötször gyengébb. A dehidro és a 4’-transz-hidroxi metabolit plazmakoncentrációja (az AUC mérése alapján) a cilosztazol koncentrációjának ~41%-a és ~12%-a. A cilosztazol elsősorban metabolizálódással és a metabolitok vizelettel történő kiválasztódásával ürül. A metabolizmusban elsődlegesen résztvevő izoenzimek a P-450 CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C19 és még kisebb mértékben a CYP1A2. A hatóanyag nagy része a vizelettel ürül (74%), a maradék pedig a széklettel. A vizelettel nem választódik ki mérhető mennyiségű változatlan cilosztazol, és az adagnak kevesebb mint 2%-a ürül dehidro-cilosztazol metabolit formájában. Az adagnak körülbelül 30%-a ürül a vizelettel 4’-transz-hidroxi metabolit formájában. A maradék különböző metabolitok formájában választódik ki, amelyek egyike sem haladja meg a kiválasztott összmennyiség 5%-át. A cilosztazol 95-98%-ban fehérjéhez, elsősorban albuminhoz kötődik. A dehidro metabolit 97,4%-ban, a 4’-transz-hidroxi metabolit pedig 66%-ban kötődik fehérjékhez. Nem bizonyított, hogy a cilosztazol serkenti a máj mikroszómális enzimjeit. A cilosztazol és metabolitjainak farmakokinetikáját 50-80 év közötti egészséges alanyok esetében az életkor és a nem nem befolyásolta jelentős mértékben. Súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál a cilosztazol szabad frakciója 27%-kal magasabb, a C max érték 29%-kal, az AUC érték pedig 39%-kal alacsonyabb volt, mint a normál veseműködésű alanyoknál. A dehidro metabolit C max értéke 41%-kal, AUC értéke pedig 47%-kal alacsonyabb volt súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, normál veseműködésű alanyokhoz képest. A 4’-transz-hidroxi metabolit C max értéke 173%-kal, AUC értéke pedig 209%-kal magasabb volt súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. A gyógyszer nem adható < 25ml/perc kreatinin-clearance értékű betegeknek (lásd 4.3 pont).

22

Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, és mivel a cilosztazolt nagyrészt májenzimek metabolizálják, a gyógyszer ezeknél a betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cilosztazol és több metabolitja foszfodiészteráz III gátló, ezáltal gátolja a ciklikus AMP lebomlását, ami különböző szövetekben, így a thrombocytákban és a vérerekben a cAMP szintjének emelkedését eredményezi. Más pozitív inotróp és értágító hatású szerekhez hasonlóan a cilosztazol is cardiovascularis elváltozásokat okozott kutyákban. Patkányokban vagy majmokban hasonló elváltozásokat nem figyeltek meg, így ezek fajspecifikusnak tekinthetők. Kutyáknál és majmoknál a QTc szakasz vizsgálata során nem figyeltek meg megnyúlást a cilosztazol vagy metabolitjainak alkalmazása után. A mutagenitási vizsgálatok negatívak voltak a bakteriális génmutáció, a bakteriális DNS repair, az emlőssejt génmutáció és in vivo egér csontvelő kromoszómaaberrációk tekintetében. Kínai hörcsög ovárium sejteken elvégzett in vitro vizsgálatokban a cilosztazol a kromoszómaaberráció gyakoriságának gyenge, de szignifikáns növekedését okozta. Kétéves karcinogenitási vizsgálatokban patkányoknál maximum napi 500 mg/ttkg szájon át alkalmazott (étrendi) adagok, egereknél maximum napi 1000 mg/ttkg adagok mellett nem figyeltek meg daganatkeltő hatásra jellemző szokásos következményeket. Patkányoknál a vemhesség alatt történő adagolás mellett csökkent a magzati súly. Ezen kívül magasabb adagoknál a külső, a visceralis és a csontozattal összefüggő rendellenességgel rendelkező magzatok számának növekedését figyelték meg. Alacsonyabb adagoknál a csontképződés zavarait figyelték meg. A vemhesség késői szakaszában az expozíció megnövelte a magzatelhullás és az alacsonyabb súlyú utódok gyakoriságát. Nyulaknál a sternum nem megfelelő csontosodását figyelték meg megnövekedett gyakorisággal. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, karmellóz-kalcium, hipromellóz és magnézium-sztearát. [A tagállam tölti ki] 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. [A tagállam tölti ki] 6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év. [A tagállam tölti ki] 6.4

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. [A tagállam tölti ki] 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

23

14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 és 168 tabletta, valamint 70 (5 x 14) tablettát tartalmazó kórházi csomag PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. [A tagállam tölti ki] 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

[A tagállam tölti ki] [Lásd I. melléklet - A tagállam tölti ki] 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

[A tagállam tölti ki] 9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA


A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

[A tagállam tölti ki]

24

CÍMKESZÖVEG

25

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Doboz

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 50 mg tabletta Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 100 mg tabletta [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Cilosztazol

2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

50 mg cilosztazol tablettánként. 100 mg cilosztazol tablettánként.

3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA


GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

20 tabletta 28 tabletta 30 tabletta 50 tabletta 56 tabletta 100 tabletta 112 tabletta 168 tabletta [A tagállam tölti ki]

5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Szájon át történő alkalmazásra Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

26

7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK


10.

11.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

[A tagállam tölti ki] [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki]

12.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)


13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz:.

14.

A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer [A tagállam tölti ki]

15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Cilosztazol tartalmú gyógyszer 50 mg Cilosztazol tartalmú gyógyszer 100 mg [A tagállam tölti ki]

27

A BUBORÉKCSOMAGOLÁSON VAGY A FÓLIACSÍKON MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Buborékfólia tálcák

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 50 mg tabletta Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 100 mg tabletta [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Cilosztazol 2.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

[A tagállam tölti ki] [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható 4.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 5.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

28

BETEGTÁJÉKOZTATÓ

29

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 50 mg tabletta Cilosztazol tartalmú gyógyszer (lásd I. melléklet) 100 mg tabletta Cilosztazol [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Cilosztazol Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához, vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Cilosztazol tartalmú gyógyszer és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Cilosztazol tartalmú gyógyszer szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a Cilosztazol tartalmú gyógyszert? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Cilosztazol tartalmú gyógyszert tárolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk 1.

Milyen típusú gyógyszer a Cilosztazol tartalmú gyógyszer és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A Cilosztazol tartalmú gyógyszer a 3-as típusú foszfodiészterázgátlók elnevezésű gyógyszerek csoportjába tartozik. Többféle hatást fejt ki, így tágít bizonyos vérereket és csökkenti bizonyos vérsejtek, az úgynevezett vérlemezkék rögképző aktivitását az erekben. Önnek az időszakos sántítás (klaudikáció intermittens) kezelésére írták fel a Cilosztazol tartalmú gyógyszert. Az időszakos sántítás a lábakban keletkező görcsös fájdalom járáskor, amit a lábak elégtelen vérellátása okoz. A Cilosztazol tartalmú gyógyszer növelheti a fájdalommentes járástávolságot, mivel javítja a lábak vérkeringését. A cilosztazol kizárólag olyan betegek számára javasolt, akiknek tünetei az életmódváltoztatás (pl. a dohányzásról való leszokás és több testmozgás) és más megfelelő beavatkozások hatására nem javultak elegendő mértékben. Fontos, hogy a már megvalósított életmód-változtatást a cilosztazol szedése alatt se hagyja abba. 2.

Tudnivalók a Cilosztazol tartalmú gyógyszer szedése előtt

Ne szedje a Cilosztazol tartalmú gyógyszert  ha allergiás (túlérzékeny) a cilosztazolra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.  ha szívelégtelenségben szenved ha nem múló mellkasi fájdalmat érez nyugalomban, vagy „szívrohama” volt, vagy az elmúlt hat  hónapban szívműtéten esett át

30

 

 

ha jelenleg vagy korábban előfordult Önnél szívbetegség miatti eszméletvesztés vagy súlyos szívritmuszavar ha tud róla, hogy olyan betegségben szenved, ami növeli a vérzés vagy a zúzódás kockázatát, mint például: - aktív gyomorfekély(ek) - az elmúlt hat hónapban előfordult szélütés (sztrók) - szemproblémák, ha Ön cukorbeteg - ha vérnyomása nincs megfelelően kontrollálva - ha acetil-szalicilsavat és klopidogrélt szed egyszerre, illetve két vagy több olyan gyógyszer kombinációját szedi, amelyek megnövelhetik a vérzés kockázatét [kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha nem biztos benne] ha súlyos vesebetegségben, vagy közepesen súlyos, illetve súlyos májbetegségben szenved ha terhes

Figyelmeztetések és óvintézkedések A Cilosztazol tartalmú gyógyszer szedése előtt feltétlenül tudassa kezelőorvosával:  ha Önnek súlyos szívproblémája vagy bármilyen szívritmuszavara van  ha problémái vannak a vérnyomásával A -rel való kezelés alatt ügyeljen a következőkre:  Ha sebészeti beavatkozásra (pl. foghúzás) van szüksége, tájékoztassa kezelőorvosát vagy fogorvosát, hogy -t szed.  Ha zúzódást (véraláfutást) vagy vérzést észlel, hagyja abba a szedését és tájékoztassa kezelőorvosát. Egyéb gyógyszerek és a Cilosztazol tartalmú gyógyszer Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Mindenképpen tájékoztassa kezelőorvosát, ha olyan gyógyszereket szed, amiket izom vagy ízületi fájdalmak és/vagy gyulladásos állapotok kezelésére használnak, illetve ha véralvadásgátló gyógyszereket szed. Ilyen gyógyszerek például:  acetil-szalicilsav  klopidogrél  véralvadásgátló (warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban vagy kis molekukasúlyú heparinok). Ha ilyen gyógyszereket szed a Cilosztazol tartalmú gyógyszerrel egyidejűleg, kezelőorvosa rutin vérvizsgálatokat végezhet Önnél. Bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazás esetén gátolhatják a Cilosztazol tartalmú gyógyszer hatását. Ezek felerősíthetik a Cilosztazol tartalmú gyógyszer mellékhatásait, illetve csökkenthetik a hatásait. A Cilosztazol tartalmú gyógyszer ugyanilyen hatással lehet más gyógyszerekre. Mielőtt elkezdi szedni a Cilosztazol tartalmú gyógyszert, kérjük, tájékoztassa orvosát, ha a következő gyógyszerek bármelyikét szedi:  eritromicin, klaritromicin vagy rifampicin (antibiotikumok)  ketokonazol (gombás fertőzések kezelésére)  omeprazol (a gyomorsavtúltengés kezelésére)  diltiazem (magas vérnyomás vagy mellkasi fájdalom kezelésére)  ciszaprid (gyomorproblémák kezelésére)  lovasztatin, szimvasztatin, vagy atorvasztatin (magas koleszterinszint kezelésére)  halofantrin (malária kezelésére)  pimozid (mentális betegségek kezelésére)  ergot-származékok (migrén kezelésére, pl. ergotamin, dihidro-ergotamin)  karbamazepin vagy fenitoin (görcsök kezelésére)  közönséges orbáncfű (gyógynövény)

31

Ha nem biztos benne, hogy a fentiek vonatkoznak-e az Ön gyógyszereire, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Mielőtt elkezdi szedni a Cilosztazol tartalmú gyógyszert, kérjük, tájékoztassa kezelőorvosát, ha vérnyomáscsökkentő gyógyszereket szed, mert a Cilosztazol tartalmú gyógyszer tovább csökkentheti a vérnyomását. Ha vérnyomása túlságosan lecsökken, ez a szívverés lelassulását okozhatja. Ilyen gyógyszerek például:  Vízhajtók (pl. hidroklorotiazid, furoszemid)  Kalciumcsatorna-gátlók (pl. verapamil, amlodipin)  ACE-gátlók (pl. kaptopril, lizinopril)  Angiotenzin II gátlók (pl. valzartán, kandezartán)  Béta-blokkolók (pl. labetalol, karvedilol) Lehetséges, hogy ettől függetlenül továbbra is szedheti a fent említett gyógyszereket és a Cilosztazol tartalmú gyógyszert együtt; kezelőorvosa dönti majd el, hogy mi a megfelelő az Ön számára. A Cilosztazol tartalmú gyógyszer egyidejű bevétele étellel és itallal A Cilosztazol tartalmú gyógyszert a reggeli vagy esti étkezés előtt 30 perccel kell bevenni. A tablettákat mindig egy pohár vízzel kell bevenni. Terhesség és szoptatás A Cilosztazol tartalmú gyógyszer a terhesség alatt NEM alkalmazható. Szoptató anyák számára a Cilosztazol tartalmú gyógyszer NEM JAVASOLT. Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cilosztazol tartalmú gyógyszer szédülést okozhat. Ha a Cilosztazol tartalmú gyógyszer bevétele után szédülést érez, NE vezessen gépjárművet, illetve ne kezeljen gépeket, és tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. 3.

Hogyan kell szedni a Cilosztazol tartalmú gyógyszert?



A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. A szokásos adag naponta kétszer két 50 mg-os tabletta (reggel és este). Ezt az adagot időskorúaknál sem kell módosítani. Kezelőorvosa azonban felírhat Önnek alacsonyabb adagot, ha olyan gyógyszereket szed, amelyek gátolhatják a hatását. A szokásos adag naponta kétszer egy 100 mg-os tabletta (reggel és este). Ezt az adagot időskorúaknál sem kell módosítani. Kezelőorvosa azonban felírhat Önnek alacsonyabb adagot, ha olyan gyógyszereket szed, amelyek gátolhatják a hatását. A Cilosztazol tartalmú gyógyszert a reggeli vagy esti étkezés előtt 30 perccel kell bevenni. A tablettákat mindig egy pohár vízzel kell bevenni.

  

A egyes kedvező hatása már 4-12 héten belül észlelhető. Kezelőorvosa 3 hónapos kezelés után ellenőrizni fogja, hogy Ön hogyan reagál a kezelésre, és lehetséges, hogy a cilosztazol abbahagyását fogja javasolni, ha a kezelés nem megfelelő hatású. A gyermekek számára nem alkalmas.

32

Ha az előírtnál több Cilosztazol tartalmú gyógyszert vett be Ha bármilyen oknál fogva az előírtnál több Cilosztazol tartalmú gyógyszert vett be, akkor bizonyos jelek és tünetek jelentkezését észlelheti, így például fejfájást, hasmenést, vérnyomáscsökkenést és szabálytalan szívverést. Ha az előírt adagnál több tablettát vett be, azonnal lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy a helyi kórházzal. Ne felejtse el magával vinni a gyógyszer dobozát, hogy egyértelmű legyen, milyen gyógyszert vett be. Ha elfelejtette bevenni a Cilosztazol tartalmú gyógyszert Ha kihagyott egy adagot, ne aggódjon; várja meg a következő adag bevételének időpontját és vegye be a következő tablettát, majd folytassa a kezelést a szokásos módon. NE vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Cilosztazol tartalmú gyógyszer szedését Ha abbahagyja a Cilosztazol tartalmú gyógyszer szedését, akkor lábfájása visszatérhet vagy rosszabbodhat. Ezért csak abban az esetben hagyja abba a Cilosztazol tartalmú gyógyszer szedését, ha sürgős orvosi segítséget igénylő mellékhatást észlel (lásd 4. pont), vagy ha kezelőorvosa ezt mondja. 4.

Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.

Ha az alábbi mellékhatások bármelyike előfordul Önnél, sürgős orvosi segítségre lehet szüksége. Hagyja abba a Cilosztazol tartalmú gyógyszer szedését és azonnal keresse fel kezelőorvosát vagy a legközelebbi kórházat.  szélütés (sztrók)  szívroham  légszomjat vagy a boka megduzzadását okozó szívproblémák  szabálytalan szívverés (újonnan jelentkező vagy rosszabbodó)  észlelhető vérzés  könnyen kialakuló véraláfutás  a bőr, a száj, a szemek és a nemi szervek hólyagosodásával járó súlyos betegség  a bőr vagy a szem fehér részeinek besárgulása máj- vagy vérproblémák következtében (sárgaság) Azonnal tájékoztatni kell kezelőorvosát akkor is, ha lázas vagy fáj a torka. Lehetséges, hogy vérvizsgálatra lesz szüksége, és kezelőorvosa fog dönteni a további kezeléséről. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a Cilosztazol tartalmú gyógyszerrel összefüggésben. A lehető leghamarabb tájékoztassa kezelőorvosát: Nagyon gyakori mellékhatások (10 ember közül több mint 1-et érintenek)  fejfájás  kóros széklet  hasmenés Gyakori mellékhatások (10 emberből kevesebb, mint 1-et, de 100 emberből több, mint 1-et érintenek)  szapora szívverés  heves szívdobogás (palpitáció)  mellkasi fájdalom  szédülés  torokfájás 33

          

orrfolyás (rinitisz) hasi fájdalom hasi panaszok (emésztési zavar) hányinger vagy hányás étvágycsökkenés (anorexia) fokozott puffadás vagy gázképződés a bokák, a lábfejek vagy az arc duzzadása kiütés vagy a bőr megjelenésének elváltozása viszkető bőr foltokban jelentkező bőrbevérzés általános gyengeség

Nem gyakori mellékhatások (100 emberből kevesebb, mint 1-et, de 1000 emberből több, mint 1-et érintenek)  szívroham  szabálytalan szívverés (új vagy súlyosbodó)  szívproblémák, amelyek légszomjat vagy a boka duzzadását okozhatják  tüdőgyulladás  köhögés  hidegrázás  váratlan vérzés  vérzékenység (pl. gyomor-, szem- vagy izomvérzés, orrvérzés és a köpetben vagy a vizeletben megjelenő vér)  csökkent vörösvérsejtszám a vérben  felálláskor jelentkező szédülés  ájulás  szorongás  alvászavar  szokatlan álmok  allergiás reakció  fájdalmak  cukorbetegség és emelkedett vércukorszint  gyomorfájás (gyomorhurut)  rosszullét Cukorbetegeknél nagyobb lehet a szem bevérzésének kockázata. Ritka mellékhatások (1000 emberből kevesebb, mint 1-et, de 10 000 emberből több, mint 1-et érintenek)  a vérzési idő megnyúlására való hajlam  emelkedett vérlemezke szám a vérben  veseproblémák A következő mellékhatásokat a Cilosztazol tartalmú gyógyszer alkalmazása során jelentették, de nem ismert, hogy milyen gyakorisággal fordulhatnak elő:  vérnyomásváltozások  a vörösvérsejtek, fehérvérsejtek és vérlemezkék számának csökkenése a vérben  nehézlégzés  mozgási nehézség  láz  hőhullámok  ekcéma és más bőrkiütések  csökkent bőrérzékelés  könnyező vagy összeragadó szemek (kötőhártya-gyulladás)  fülcsengés 34

 

májproblémák, beleértve a májgyulladást a vizelet elváltozásai

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. 5.

Hogyan kell a Cilosztazol tartalmú gyógyszert tárolni?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő Felhasználható után ne szedje ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. [A tagállam tölti ki] 6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Cilosztazol tartalmú gyógyszer  A készítmény hatóanyaga a cilosztazol. Egy tabletta 50 mg cilosztazolt tartalmaz.  A készítmény hatóanyag a cilosztazol. Egy tabletta 100 mg cilosztazolt tartalmaz. Egyéb összetevők: kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, karmellóz-kalcium, hipromellóz és magnézium-sztearát. [A tagállam tölti ki] Milyen a Cilosztazol tartalmú gyógyszer külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Cilosztazol tartalmú gyógyszer 50 mg fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalon „OG31” benyomattal. A Cilosztazol tartalmú gyógyszer 100 mg fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalon „OG30” benyomattal. A gyógyszer 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 vagy 168 tablettát tartalmazó dobozokban vagy 70 (5 x 14) tablettát tartalmazó kórházi csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. [A tagállam tölti ki] A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó [A tagállam tölti ki] [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Ezt a gyógyszert az Európai Gazdasági Térség tagállamaiban az alábbi neveken engedélyezték: Franciaország < Médicament contenant du cilostazol > 50 mg comprimé Németország < Cilostazol-haltiges Arzneimittel > 50 mg Tabletten Olaszország < Medicinale contenente cilostazolo > 50 mg compresse 35

Spanyolország Svédország Nagy-Britannia Franciaország Németország Olaszország Spanyolország Svédország Nagy-Britannia

< Medicamento que contiene cilostazol > 50 mg comprimidos < Läkemedel som innehåller cilostazol > 50 mg tabletter < Cilostazol-containing medicinal product > 50 mg tablets < Médicament contenant du cilostazol > 100 mg comprimé < Cilostazol-haltiges Arzneimittel > 100 mg Tabletten < Medicinale contenente cilostazolo > 100 mg compresse < Medicamento que contiene cilostazol > 100 mg comprimidos < Läkemedel som innehåller cilostazol > 100 mg tabletter < Cilostazol-containing medicinal product > 100 mg tablets

[Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma:{ÉÉÉÉ. hónap} [A tagállam tölti ki]

36

IV. melléklet A forgalomba hozatali engedély feltételei

37

A forgalomba hozatali engedély feltételei A tagállam(ok) vagy referencia tagállam(ok) illetékes nemzeti hatóságai szükség esetén kötelesek biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) teljesíti(k) az alábbi feltételeket: A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak EU kockázatkezelési tervet kell benyújtaniuk a helyes vigilancia gyakorlatnak megfelelően, amely tartalmazza az alábbi intézkedéseket:  Az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés ciklus lerövidítése 3 évről 6 hónapra 2016-ig. A kardiovaszkuláris mellékhatásokra, vérzéses mellékhatásokra és a javallaton túli alkalmazásra összpontosító biztonsági jelentéseket a 6 havonta készült időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéssekkel együtt kell benyújtani. Első adatgyűjtés-lezárási pont (Data Lock Point, DLP) = 2013. augusztus 30.  Gyógyszerhasználati vizsgálat elvégzése az újonnan cilostazollal kezelt betegek jellemzői, valamint a cilostazol alkalmazási időtartamának és a kezelés megszakítása mintázatának leírásának céljából. A vizsgálat további céljai közé tartozik a javallaton kívüli használat számszerűsítése, az adagolási minták leírása, valamint a cilostazolt felíró orvosok szakterületének azonosítása. A végleges vizsgálati jelentés benyújtásának határideje: 2014. június 30.  A forgalomba hozatali engedély jogosultjának gyógyszerhasználati vizsgálatban kell értékelnie a végrehajtott kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyságát a javallaton túli alkalmazás mérséklése és az Alkalmazási előírásnak a felíró orvosok általi betartása tekintetében. A végleges vizsgálati jelentések benyújtásának határideje: 2016. december 31.

38

Törzskönyvezett megnevezés. PLETAL 100 mg, comprimé. PLETAL 50 mg, comprimé. Pletal 100 mg Tabletten 100 mg tabletta szájon át történő alkalmazás

Recommend Documents