Trombolytická léčba plicní embolie Malý J., Widimský J Trombolytická léčba je jedinou farmakologickou metodou aktivní léčby trombóz a embolií. Trombolytika jsou léky, které vedou k aktivaci fibrinolytického systému tím, že přímo nebo nepřímo aktivují plazminogen na plazmin. Podle účinnosti a historického vývoje se dělí trombolytika na léky : I.
generace,
II.
generace
III.
generace.
Do skupiny I. generace patří streptokináza a urokináza. Do skupiny trombolytik II. generace patří tkáňový aktivátor plazminogenu (tPa, altepláza, dutepláza), jednořetězcový urokinázový typ aktivátoru plazminogenu (SCUP) a anistrepláza (APSAC). Trombolytika II. generace jsou méně antigenní, jsou více fibrinspecifická a mají více předpovídatelný léčebný účinek. Trombolytika III. generace jsou mutanty tPA - retepláza, tenectepláza, sarupláza a stafylokináza. Trombolytika III. generace mají delší eliminační poločas a významnější výsledky reperfuzí u nemocných s trombotickými uzávěry arteriálního systému (Elliot 1999). Na rozdíl od akutního infarktu myokardu, kde existuje celá řada mortalitních studií trombolytické léčby akutního infarktu myokardu zahrnující mnohatisícové soubory také díky podpoře farmaceutického průmyslu, takovéto údaje „evidence based mediciny“ u akutní plicní embolie nemáme (Goldhaber 2001). Je tomu zřejmě proto, že akutní plicní embolie představuje onemocnění podstatně méně časté nežli akutní koronární syndromy (Goldhaber 2001). Výhody a nevýhody trombolytické léčby uvádí přehledně tabulka 1 podle Goldhabera 2001.
Tab 1 Výhody a nevýhody trombolytické léčby akutní plicní embolie Výhody Snižuje mortalitu odstraněním pravostranného srdečního selhání Brání recidivám PE – odstraňuje též současně existující žilní trombózu Zlepšuje životní kvalitu sníženým výskytem chronické plicní hypertenze Snižuje náklady tím, že rychleji vede ke kompletní úpravě
Nevýhody Může zvýšit mortalitu vznikem fatálních krvácivých komplikací Může umožnit recidivy plicní embolie uvolněním žilních trombů Může zhoršit životní kvalitu vznikem cévní mozkové příhody Náklady léčby samotné jsou vyšší použitím nákladných trombolytik
Zajímavé se také jeví přehled koncepcí trombolytické léčby plicní embolie (tabulka 2)
Tabulka 2 Nové koncepce trombolytické léčby podle Goldhabera 2001 stará Nutná plicní angiografie
Diagnóza
Indikace
Systémová hypotenze, Hemodynamická nestabilita okénko 5 a méně dní
Časové podávání Způsob podání
Koagulační testy
Nová Plicní scan vykazující vysokou pravděpodobnost, spirální CT, echo ukazující izolovanou dysfunkci pravé komory nebo plicní angiografie Systémová hypotenze nebo normotenze provázená středně těžkou nebo těžkou hypokinezou pravé komory 14 a méně dní
Via katétr v plícnici Via periferní žíla „Screening na DIC“ každé 4-6 hodin během infúze APTT při skončení trombolýzy trombolytika
U akutní plicní embolie směřuje léčba k odstranění obstrukce v plicním cévním řečišti. Volba léčby závisí na rozsahu plicní embolie. Existují důkazy z několika studií, že trombolytická léčba podstatně rychleji uvolňuje obstrukci plicního cévního řečiště vyvolanou tromboembolií. Za 24 hodin po začátku léčby je uvolnění obstrukce významně větší při trombolytické léčbě nežli při léčbě heparinem; důkazy přinesly opětované plicní arteriografie, plicní scintigrafie, hemodynamické nálezy (ústup plicní hypertenze) i nálezy echokardiografické (např. Goldhaber 1995, Dalla Volta a spol. 1992). Existuje jediná randomizovaná studie, která porovnala prospektivně trombolytickou léčbu (infúzi streptokinázy 1,5 mil jednotek trvající 1 hodinu) s léčbou heparinem u hemodynamicky nestabilních nemocných s akutní plicní embolií (byla provázena hypotenzí). Tato studie musela být přerušena již po prvých 8 nemocných pro nápadný rozdíl v mortalitě ve prospěch trombolytické léčby (Jerjez-Sanchez a spol. 1995). Nemyslíme, že u hemodynamicky nestabilních nemocných již bude někdy porovnání obou způsobů léčby provedeno. Proto je trombolytická léčba indikována především u masivní plicní embolie, vedoucí k hemodynamické instabilitě (kardiogenní šok, akutní cor pulmonale, synkopa), kdy rychlé uvolnění obstrukce plicní cirkulace může zachránit život (Böttinger 1997). Rychlé snížení zatížení pravé komory může být rozhodující právě u hemodynamicky nestabilních nemocných, neboť 66% nemocných, kteří umírají na akutní plicní embolii, umírá během prvých 2 hodin. Proto trombolytická léčba je léčbou volby u akutního cor pulmonale při akutní plicní embolii. Existují echokardiografické a hemodynamické studie, které ukazují, že známky akutního cor pulmonale-dilatace pravé komory srdeční, zvýšené plnící tlaky pravé srdeční komory a snížený srdeční index - se zlepšují rychle při léčbě tkáňovým aktivátorem plasminogenu a ústup známek akutního cor pulmonale lze nalézt již po 2 hodinách při léčbě t-PA. Existují také data z registrů plicní embolie. Registr PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism) zahrnul 309 nemocných dlouhodobě sledovaných.(Carson a spol. 1992). Při sledování 1-roční mortalita vykazovala skupina nemocných léčených heparinem celkovou roční mortalitu 19% Skupina nemocných léčených trombolýzou vykazovala podstatně nižší mortalitu – 9 %. Nicméně je třeba upozornit na skutečnost, že trombolytickou léčbou bylo léčeno jen 6 % z 399 nemocných. Prospektivní randomizovaná studie hemodynamicky stabilních nemocných s akutní plicní embolií porovnávající trombolytickou léčbu s léčbou heparinem neexistuje. Hemodynamicky nestabilních nemocných však nebývá více než 10-15%. Dalších cca 3040% jsou sice hemodynamicky stabilní nemocní, ale při echokardiografii vykazují známky dysfunkce pravé komory. Tito nemocní jsou ohroženi vznikem kardiogenního šoku a je
otázkou, zda by též neměli být léčeni trombolýzou, zejména ti, u nichž se nalezne zvýšení srdečních troponinů. Zajímavá data skýtá analýza německého registru MAPPET. Do tohoto multicentrického registru bylo zavzato 1 001 vysoce rizikových nemocných s akutní plicní embolií a dysfunkcí pravé komory na echokardiografii. Nejednalo se o randomizovanou studii, ale jen o registr. Nicméně i tak jsou jeho výsledky zajímavé. Podskupina multicentrického německého registru MAPPET zahrnovala 719 hemodynamicky stabilních větších plicních embolií s normálním systémovým tlakem, ale s dysfunkcí pravé komory na echokardiografii. Analýza ukázala nižší mortalitu nemocných léčených trombolytickou léčbou oproti heparinu (Konstantinides a spol. 1997)(tabulka 3). Tab 3. Výsledky německého registru léčby plicní embolie MAPPET
Celková mortalita Recidivy plicní embolie Větší krvácení Intrakraniální krvácení
Trombolytická léčba Léčba heparinem N=169 N=550 8 ( 4,7 %) 61 (11,1 %)
P hodnota
13 ( 7,7 %)
103 (18,7 %)
<0,001
37 (21,9 %)
43
( 7,8 %)
<0,001
2
2
(0,4 %)
n.s.
( 1,2 %)
0,016
Goldhaber a spol. 1993 porovnali u 101 nemocných trombolytickou léčbu t-PA (100 mg během 2 hodin) s léčbou heparinem. Jedná se o druhou největší studii porovnávající trombolytickou léčbu s heparinem. Studie porovnala tyto léčebné metody u hemodynamicky stabilizovaných nemocných. Žádný pacient neměl systolický tlak nižší než 90 mm Hg. Žádná recidiva nebyla pozorována u nemocných léčených t-PA, zato u nemocných léčených heparinem došlo k 5 recidivám plicní embolie, z nichž byly 2 fatální. Funkce pravé komory se zlepšila po trombolytické léčbě u 39% a u 2,9% se zhoršila, zatím co po léčbě heparinem se zlepšila funkce pravé komory jen u 17% a u 17% se zhoršila. (p=0,005). Plocha pravé komory významně klesla za 24 hodin po trombolýze, zatím co se nezměnila po léčbě heparinem. Pokles dilatace pravé komory po trombolytické léčbě značil zlepšení funkce pravé komory.. V roce 2002 byla uveřejněna randomizovaná, dvojitě-slepá studie léčby akutní plicní embolie porovnávající heparin s alteplázou + heparinem (Konstantinides a spol. 2002) u hemodynamicky stabilních nemocných, kteří však vykazovali známky dysfunkce pravé komory nebo plicní hypertenze. 118 nemocných bylo léčeno heparinem + alteplázou a 138 nemocných heparinem + placebem. Do studie byli zařazení nemocní s akutní plicní embolií vykazující buď známky dysfunkce pravé komory nebo plicní hypertenzi, ale neměli hypotenzi nebo kardiogenní šok. Všichni nemocní s akutní submasivní plicní embolií dostali úvodem 5000 j nefrakcionovaného heparinu před použitím diagnostických metod. Pacienti byli randomizováni na léčbu alteplázou a heparinem. Altepláza byla podávána jako bolus 10 mg následovaný infúzí alteplázy 90 mg po 2 hodiny nebo placebem. 3. dne byla současně zahájena orální antikoagulační léčba s cílem dosažení INR 2,5-3,5. U nemocných katetrizovaných musel střední tlak v plícnici být vyšší než 20 mm Hg a tlak v zaklínění nižší než 18 mm Hg. U části nemocných považovali autoři za známku plicní hypertenze objevení se nových EKG známek zatížení pravé komory, kam řadili: kompletní nebo nekompletní blok pravého raménka, S1Q3 nebo negativní vlny T ve V1,V2 a V3. Tito nemocní neměli stanoven tlak v plícnici a v zaklínění. Primárním cílem studie byla hospitalizační mortalita nebo klinické zhoršení vyžadující eskalaci léčby, které bylo definováno použitím infúze katecholaminů (s výjimkou dopaminové infúze v dávce nižší než 5 µg/kg), sekundární trombolýzou, endotracheální intubací, kardiopulmonální resuscitací nebo emergentní chirurgickou embolektomií nebo fragmentací tromboembolie katétrem.
Výskyt úmrtí byl nízký; zemřeli 4 nemocní vs 3 nemocní v trombolýzou a heparinem léčených skupinách. Studie Konstantinidese a spol. 2002 dosáhla primárního cíle díky nižší nutnosti eskalace léčby ve skupině léčené alteplázou (tabulka 4). Tab 4. Výsledky studie porovnávající léčbu alteplázou + heparinem s léčbou heparinem + placebem (Konstantinides a spol. 2002).
primární cíl celková mortalita eskalace léčby sekundární trombolýza Infuze katecholaminù Endotr. intubace k-p resuscitace embolektomie
heparin + altepláza n=118 13 (11,0%) 4 (3,4%) 12 (10,2%)
heparin + placebo P n=138 34 (24,6%) 3 (2,2%) 34 (24,6%)
0,006 ns 0,004
9 (7,6%) 3 (2,5%)
32 (23,2%) 8 (5,8%)
0,001 ns
3 (2,5%) 0 0
3 (2,2%) 1 (0,7%) 1 (0,7%)
ns ns ns
Pravděpodobnost 30-denního přežití bez komplikací nebyla významně vyšší ve skupině léčené alteplázou + heparinem (p=0,005). Léčba heparinem + placebem byla prediktorem nepříznivého hospitalizačního průběhu oproti léčbě alteplázou + heparinem; relativní riziko činilo 2,63 (p=0,006). Sekundární cíle zahrnující recidivy plicní embolie a krvácivé komplikace ukazuje tabulka 5. Tab 5. Sekundární cíle zahrnující recidivy plicní embolie a krvácivé komplikace heparin + heparin + placebo p n=138 altepláza n=118 recidivy PE 4 (3,4%) 4 (2,9%) ns větší krvácení 1 (0,8%) 5 (3,6%) ns smrtelné krvácení 0 1 (0,7%) ns krvácení do mozku 0 0 ischemická CMP 0 1 (0,7%) ns
Z této tabulky vyplývá bezpečnost trombolytické léčby akutní plicní embolie Výsledky této studie ukazují, že altepláza v kombinaci s heparinem zlepšuje klinický průběh hemodynamicky stabilních nemocných s akutní submasivní plicní embolií vykazujících známky dysfunkce pravé komory nebo plicní hypertenze (stanovené přímo nebo podle EKG) a činí tak s nízkým rizikem větších krvácivých komplikací. Velice nízká mortalita této studie byla patrně způsobena tím, že pouze kolem 30% nemocných vykazovalo dysfunkci pravé komory na echokardiografii. K přijetí do studie postačovaly i EKG známky zatížení pravého srdce.
Indikace trombolytické léčby plicní embolie Trombolytická léčba je indikována u těchto stavů: ü masivní plicní embolie, provázené kardiogenním šokem nebo hypotenzí (systolický tlak nižší než 90 mm Hg) nebo projevy akutního pravostranného srdečního selhání nebo synkopou ü větší plicní embolie u nemocných s omezenou kardiopulmonální rezervou ü plicní embolie neustupující při léčbě heparinem ü recidivující a narůstající plicní embolie ü vhodná je též u nemocných s těžší hypoxémií přítomnou i při inhalaci vysoké koncentrace kyslíku. Trombolytická léčba se jeví též účinnější podle Goldhabera 2001 u nemocných dosud hemodynamicky stabilních, ale vykazujících echokardiografické známky zátěže pravé komory (dilatace pravé komory s poruchou její kinetiky). Přítomnost hypokineze pravé komory při echokardiografickém vyšetření totiž zdvojnásobuje riziko úmrtí. U těchto nemocných zabraňuje trombolytická léčba účinněji než heparin recidivám plicní embolie a brání i destabilizaci hemodynamiky. Kromě toho hypokineza pravé komory může vést k progresivní ischémii pravé komory a jejímu selhání, a tak vést k ohrožení života. Nález zvýšených srdečních troponinů by mohl dále specifikovat skupinu s významně vyšším rizikem. Prevalence masivní plicní embolie provázené kardiogenním šokem nebo známkami pravostranného srdečního selhání nebo hypotenzí činí jen 15-20 % z populace plicních embolií. Prevalence nekomplikované plicní embolie, hemodynamicky stabilní s dysfunkcí pravé komory činí však 31% až 45% u nemocných s akutní plicní embolií. Trombolytická léčba snižuje u těchto nemocných mortalitu z 11% na 4%. To však dokládají pouze retrospektivní studie. Včas nasazená léčba umožňuje zvládnout kardiogenní šok u značné části nemocných a dlouhodobá prognóza těchto nemocných z hlediska akutní plicní embolie bývá dobrá. Tím se kardiogenní šok při akutní plicní embolii výrazně liší od kardiogenního šoku při infarktu myokardu, jehož mortalita je vysoká a i prognóza nemocných, kteří přežijí kardiogenní šok při infarktu myokardu je velice vážná. Dávkování trombolytik Lékem volby je streptokináza s výjimkou nemocných již v minulosti streptokinázou léčených. Neexistují data, která by doložila, že by léčba t-PA, urokinázou či APSACem vedla k lepší prognóze nemocných s akutní plicní embolií. 2-hodinová infúze alteplázy i urokinázy vede k rychlejšímu hemodynamickému zlepšení nežli dříve užívaná schémata používající podávání 12-24 hodin (Goldhaber a spol 1992, 1988, Meyer a spol. 1992). Nedávná studie porovnala 100 mg alteplázy podané ve 2-hodinové infúzi s 1,5 mil. IU streptokinázy podaným během 12 hodin. Hemodynamické zlepšení nastalo rychleji při léčbě alteplázou (trvalo od 30 min. až do 6 hod. léčby), ale po 12 hodinách se již hemodynamika obou skupin nelišila (Meneveau a spol. 1997). Další studie pak porovnala 2-hodinovou infúzi 100 mg alteplázy s 2-hodinovou infúzí 1,5 milionu IU streptokinázy (Meneveau a spol. 1998). Výsledky léčby byly obdobné s výjimkou celkové plicní rezistence, která poklesla rychleji při léčbě alteplázou. Rozdíl byl však významný jen v 1. hodině léčby a již nikoliv později. Na základě těchto nálezů by mohla být altepláza vhodnější jen u nemocných s akutní masivní plicní embolii s kardiogenním šokem, u nichž rychlejší uvolnění plicní tromboembolie by mohlo být významné. Na rozdíl od akutního infarktu myokardu můžeme trombolytickou léčbu zahájit i později, tj. až do 14 dnů od vzniku prvých příznaků, např. při neustupujících obtížích po léčbě heparinem nebo při progresi či persistenci kritického stavu. Čas podání trombolytika je ovlivněn především rozsahem postižení plicního řečiště. Prosazuje se snaha zkrátit trvání trombolytické léčby akutní plicní embolie z obavy, že dlouhé trvání může být provázeno vyšším rizikem krvácivých komplikací včetně krvácení do mozku. Jelikož výskyt krvácení do mozku se pohybuje mezi 1.0% - 1.8% neexistují pro toto tvrzení přesvědčivé doklady. Výskyt krvácení do mozku bývá poněkud větší u starších osob, a u osob s hypertenzí (Kanter a spol.
1997) Nicméně studie porovnávající trombolytickou léčbu plicní embolie u starších a u mladších nemocných ukazují vhodnost trombolytické léčby při masivní plicní embolii i u starších nemocných (Meneveau a spol. 1993). V USA dávají přednost dvouhodinové léčbě t-PA, v Evropě streptokináze nebo tPA. Streptokináza Jako trombolytikum se podává nejčastěji streptokináza (Kabikinase, Streptase). Existují již příznivé zkušenosti s krátkodobou léčbou plicní embolie streptokinázou a to v dávce 1,5 mil. j. v infúzi trvající 2 hodiny (Meneveau a spol. 1998) Klasické schéma podávání streptokinázy zahrnuje iniciální aplikaci 250.000 j. streptokinázy jako bolus během 15 minut (tím se inaktivují antistreptokinázové protilátky u 92% léčených). Ihned po inaktivační dávce následuje vlastní léčba udržovací dávkou streptokinázy v průměru 100.000 j. za hodinu po dobu 24 hodin. Toto dávkovací schéma je obdobně účinné jako 2-hodinová aplikace 100 mg tkáňového aktivátoru plasminogenu a 12ti hodinová aplikace urokinázy (Hyers a spol. 2001). Při emergentní situaci lze použít i vysokodávkované krátkodobé podání streptokinázy: 500.000 j. i.v. po dobu 20 minut a dále 3 miliony j. i.v.. U nemocných, kteří již byli kdykoliv léčeni streptokinázou, je indikována léčba urokinázou nebo t-PA. Ukázalo se, že antigenní produkty po léčbě streptokinázou přetrvávají daleko déle než jsme si dříve mysleli (Squire a spol. 1999, van de Werf 1999). Výhodou urokinázy i t-PA je to, že nejsou přítomny antigenní produkty a chybějí tudíž alergické reakce. t-PA T-PA (alteplázu) podáme v dávce 10 mg i.v. jako bolus během 1-2 minut, dále podáváme 90 mg t-PA ve formě kontinuální i.v. infúze po dobu 2 hodin. Toto dávkovací schéma bylo schváleno FDA k použití v USA. Urokináza Urokináza se podává v dávce 4,400 j./kg i.v.jako bolus během 10 minut, poté 4,400 j./kg/hod. po dobu 12 hodin. Toto schéma je schváleno FDA. Alternativní schéma, doporučované některými autory (neschválené FDA ) zahrnují: 1 milion j. jako bolus během 10 minut, dále 2 miliony j. i.v. během 110 minut. K uvedeným dávkovacím schématům trombolytik lze dodat následující: Obecně převládá snaha zkrátit trvání trombolytické léčby i u streptokinázy a urokinázy. Uvedená dávkovací schémata používající podávání streptokinázy po dobu 24 hodin a urokinázy po dobu 12 hodin byla schválena FDA v roce 1977 a 1978 resp. Zkrácení doby podávání trombolytika je nevyžaduje kontrolu hemokoagulačních parametrů, používá se rozsáhle u akutního infarktu myokardu a osvědčilo se plně u alteplázy, v nedávné době pak také u streptokinázy a u urokinázy. V současné době se proto dává přednost podle Goldhabera 2001 následujícím krátkodobým schématům používajícím vysoké koncentrace trombolytika podané během krátké doby (tabulka 6) Tab 6 Krátkodobá schémata trombolytické léčby akutní masivní plicní embolie podle Goldhabera 2001 Streptokináza 1,5 milionů jednotek během 1-2 hodin (Jerjes-Sanchez a spol. 1995, Meneveau a spol. 1998). Urokináza 3 mil. Jednotek během 2 hod., při čemž prvý 1 milion jednotek je podán jako bolus během 10 minut (Goldhaber a spol. 1992) t-PA (altepláza) 10 mg i.v. jako bolus během 1-2 minut, pak 90 mg t-PA ve formě i.v. infúze po dobu 2 hodin..
Lokální podávání trombolytika do plícnice se nikdy neukázalo být prospěšnějším nežli celkové nitrožilní podání (Verstraete a spol. 1988, Golhaber 2001). Nová trombolytika. Retepláza Existují prvé zkušenosti s reteplázou, kterou Tebbe a spol. 1999 porovnali v randomizované studii s alteplázou u 36 nemocných s masivní plicní embolií.. Retepláza byla podána jako dvojitý bolus po 10 jednotkách, oddělený 30 minutovým intervalem Účinnost léčby reteplázou byla při nejmenším stená jako účinnost alteplázy, nicméně pokles celkové plicní rezistence a vzestup minutového srdečního výdeje měl tendenci nastat dříve po retepláze. Výskyt krvácivých komplikací (především krvácení z míst vpichu) bylo nevýznamně častější po retepláze. Sarupláza Prvé zkušenosti s léčbou plicní embolie saruplázou uvedl Pacouret a spol. 1998. Podávali 80 mg saruplázu během 30 minut. Stafylokináza V roce 1998 uvedl v abstraktu Delcroix a spol. prvé zkušenosti s léčbou akutní plicní embolie stafylokinázou. Byla podávána v dávce 20 mg po dobu 30 minut. Kontrola trombolytické léčby Déletrvající trombolytickou léčbu kontrolujeme trombinovým časem. Při léčbě streptokinázou by se měl udržovat trombinový čas 2 - 3 x prodloužený. Při kratších trombinových časech prodlužujeme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy, naopak při prodloužení trombinového času více než 3x zkrátíme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy (toto doporučení platí pro léčbu delší než 12 hodin)
Kontraindikace trombolytické léčby Doporučení Evropské kardiologické společnosti uvádějí následující kontraindikace. (Task force Report 2000) (tabulka 7). Tab 7. Kontraindikace trombolytické léčby podle doporučení Evropské kardiologické společnosti Absolutní kontraindikace ü aktivní vnitřní krvácení ü nedávné spontánní intrakraniální krvácení Relativní kontraindikace ü větší chirurgické zákroky, porod, orgánová biopsie nebo punkce nekomprimovatelných cév v posledních 10 dnech ü ischemická mozková cévní příhoda v posledních 2 měsících ü gastrointestinální krvácení v posledních 10 dnech ü závažné trauma v posledních 15 dnech ü neurochirurgický zákrok nebo oční operace v posledním měsíci ü nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >180 mm Hg; diastolický tlak >120 mm Hg ü nedávná kardiopulmonální resuscitace ü počet destiček <100 000/mm3, tromboplastinový (protrombinový) čas prodloužený o 50% (INR vyšší než 1,8) ü těhotenství ü infekční endokarditida ü diabetická hemoragická retinopatie Při kritickém stavu nemocného a jednoznačném průkazu akutní plicní embolie je třeba zvážit riziko nepodání trombolytické léčby. Nutné je konsilium ošetřujícího lékaře
s hematologem a chirurgem (gynekologem u těhotných) a závěry tohoto konzilia uvést v dokumentaci. Trombolytická léčba se používá podle registru MAPPET často u pacientů s kontraindikacemi, ačkoliv neexistují data, která tuto praxi opravňují. Nežádoucí účinky trombolytické léčby Nejčastější komplikací trombolytické léčby je krvácení, které bývá závislé na dávce a způsobu aplikace (10 - 30%). Vážné krvácení t.j. takové, u kterého je nutná hemoterapie, přichází asi v 1,7% případů, ostatní jsou krvácení, která nevyžadují léčbu. Riziko krvácení se zvyšuje především při nedodržení některé z kontraindikací. Pokud se objeví přetrvávající závažné krvácení, je nutno zastavit terapii. Akutní krvácivý stav navozený trombolytickou léčbou je nutné zvládat hemoterapií (erytrocytární masa, fibrinogen, plazma) . Bohužel žádný z laboratorních testů není specifický pro odkrytí nebezpečí krvácivé komplikace. Krvácení je většinou manifestací skrytého slizničního defektu nebo nerespektované kontraindikace. Mozkové krvácení se vyskytuje u 1% nemocných, ale i léčba heparinem k němu vede u 0,5% nemocných. Zvýšené riziko krvácení do mozku je u všech nemocných s intrakraniálním nebo cerebrovaskulárním onemocněním (např. v anamnéze záchvaty křečí, TIA), u nemocných po traumatu hlavy, u starších nemocných a u nemocných s hypertenzí. Zdá se také, že riziko krvácivých komplikací se zvyšuje s délkou trvání trombolytické léčby, proto u nemocných se zvýšeným rizikem podáme streptokinázu nebo t-PA v trvání pouze 2 hodin. Gastrointestinální krvácení může nastat u nemocného se skrytou aktivní vředovou chorobou. Krátkodobá 2 hodiny trvající trombolytická léčba streptokinázou je podle Bassanda provázena nižším výskytem krvácivých komplikací oproti 12 hodinové léčbě streptokinázou (tabulka 8). Tab 8 Výskyt krvácivých komplikacích při různém trvání trombolytické léčby akutní plicní embolie streptokinázou (Bassand 2001)
streptokináza 12 hod. streptokináza 2 hod.
větší krvácení 12 % 8%
menší krvácení 12 % 8%
celkem 24 % 16 %
Z tabulky je vidět, že výskyt krvácivých komplikací je menší při 2-hodinové infúzi streptokinázy. Ze zkušeností s trombolytickou léčbou akutního infarktu myokardu lze předpokládat i u akutní plicní embolie nižší výskyt intrakraniálního krvácení při léčbě streptokinázou nežli při léčbě tPA (Goldhaber 2002).. Riziko krvácivých komplikací trombolytické léčby masivní plicní embolie podle Bassanda 2001 zvyšují:časný cévní vstup 5,6 x, kavální filtr 3,4 x, tělesná hmotnost < 60 kg 2,1 x, věk > 70 let 1,9 x a hypertenze 1,3 x. Proto není vhodné při indikaci trombolytické léčby provádět punkce nekomprimovatelných tepen. Léčbou krvácení při trombolýze je hemoterapie aplikuje se erymasa a plazma. U nemocných, kterým chceme podávat trombolytickou léčbu, je třeba pátrat po kontraindikacích jakými jsou intrakraniální onemocnění, nedávná operace nebo trauma. Vysoce rizikové skupiny U těhotných žen je trombolýza kontraindikována do 18. týdne gravidity. Po této době je kontraindikace relativní, ale léčbu je nutno řešit individuálně po konzultaci s odborníky. Tabulka 9 ukazuje přehled randomizovaných studií porovnávajících různá trombolytika v léčbě akutní plicní embolie.
Tab 9 Randomizované studie porovnávající různá trombolytika v léčbě plicní embolie Studie UPET studie1974
Trombolytická léčba Počet nemocných SK 250 000 j. během 20 167 min. +100 000 j./hod po 24 hod. oproti UK 4400 j./kg bolus + 4400j./kg/hod. po 12 nebo 24 hod. t-PA 100 mg během 2 45 hod. oproti UK 4400j./kg bolus + 4400 j./kg/hod.
Cíle TPR, PA, V/Q scan
Meyer a spol. 1992
t-PA 100 mg po2 hod. oproti UK4400 j./kg bolus+ 4400 j./kg/hod.
TPR, PA
Goldhaber a spol. 1992
t-PA 100 mg po2 hod. 87 oproti UK 3,000 000 j. po 2 hod. SK 250 000 j. během 15 50 min. +100000j./kg/hod. po 12 hod. oproti
PA, V/Q scan
SK 1,5 mil. během 2 hodin oproti rt-PA 100
TPR
Goldhaber a spol. 1988
Meneveau a spol. 1997
Meneveau a spol. 1998
63
66
PA, V/Q scan
TPR, PA
Vysvětlivky: PA-plicní angiografie; TPR-celková plicní rezistence; V/Q scan- ventilačněperfúzní scan; SK-streptokináza; UK-urokináza. Tabulka 10 ukazuje přehled randomizovaných studií, které porovnávaly různá dávkovací schémata trombolytik. Tab 10 Randomizované studie porovnávající různá dávkovací schémata trombolytik v léčbě plicní embolie. Studie UKEP studie 1987
Sors a spol. 1994
Goldhaber a spol. 1994
Léčba
Počet nemocných 129
UK 2000j/kg/hod po 24 hod. oproti 4400 j/kg/hod po 12 hod.* t-PA 0,6 mg/kg po 15 53 min. oproti100 mg po 2 hod. t-PA 0,6 mg/kg po 15 87 min. oproti100 mg po 2 hod
cíle PA
TPR, V/Q scan
V/Q scan, PA echo
Vysvětlivky: TPR-celková plicní rezistence; PA-plicní angiografie; V/Q-ventilačně perfúzní scan; UK-urokináza Studie UKEP 1987 nenalezla významné rozdíly mezi uvedenými schématy léčby urokinázou. Větší nebo menší krvácivé komplikace se vyskytly u 24 a 29% resp. Žádné významné rozdíly nebyly nalezeny ve 2 studiích porovnávajících krátkodobé 15 minutové podání t-PA v dávce podle celkové hmotnosti nemocných oproti standardnímu schématu 100 mg t-PA během 2 hod. Větší krvácivé komplikace pozorovali Sors a spol. 1994 jen u 6% a 8% léčených resp. Goldhaber a spol. 1994 pozorovali větší krvácivé komplikace u 16% léčených nemocných. Ve snaze o úsporu tPA a současně urychlení trombolýzy proběhly 2 studie, srovnávající bolusové podání tPA (0,5 mg/kg, max. 50 mg během 15 minut) a 2 hodinové podání 100 mg tPA. V obou studiích byly výsledky bolusového podání statisticky nevýznamně horší, takže za zlatý standard léčby plicní embolie tPA bylo nadále považováno 2 hodinové podání 100 mg. Trombolytická léčba plicní embolie lokální a celková Četné studie dokládají, že podání trombolytika do plícnice nebo do větví plicnice nemá větší klinický efekt než systémové podání trombolytika do periferní žíly. Příčinou nevýznamného efektu lokálního podání je rychlé odplavení trombolytika a malý kontakt trombolytika s embolem ( Hyers a spol. 2001).
