O v e r z i c htsa r ti k e l e n
Trombo-elastografie Auteurs
H.G.D. Hendriks en J. van der Meer
Trefwoorden
levertransplantatie, stolling, trombo-elastografie
Samenvatting
Trombo-elastografie is een globale stollingstest waarmee het gehele stollingsproces van opbouw en afbraak grafisch wordt weergegeven. Hypercoagulatie, hypocoagulatie en fibrinolyse kunnen eenvoudig worden aangetoond. Dit globale karakter wordt ook wel als minpunt gezien, daar er geen specifieke stollingsdefecten met deze test bepaald kunnen worden. Tromboelastografie wordt in toenemende gebruikt bij voornamelijk operatieve ingrepen. In gecompli-
ceerde hemostatische situaties zoals bij levertransplantaties en cardiopulmonale chirurgie levert het een belangrijke bijdrage in het stollingsmanagement. In tal van andere situaties, zoals de ziekte van Glanzmann, lijkt tromboelastografie een belangrijke bijdrage te kunnen leveren. Prospectieve gerandomiseerde studies zijn nodig om de plaats van trombo-elastografie als stollingsmonitor te bepalen.
Inleiding
ratieve ingrepen en traumaopvang de uitslagen van de aangevraagde tests snel bekend zijn. Traditioneel vindt het monitoren van de stolling plaats met statische, kwantitatieve tests, waarvan de resultaten niet altijd snel voorhanden zijn. De meest gebruikte laboratoriumtests zijn de protrombinetijd (PT), de ‘activated partial thromboplastin time’ (APTT), de plasmafibrinogeenconcentratie en het trombocytenaantal. De meeste routinelaboratoriumtests worden uitgevoerd op fracties van gecentrifugeerd plaatjesarm plasma. Deze per definitie geïsoleerde tests geven geen informatie betreffende interacties met erytrocyten, stollingseiwitten en pro- en antifibrinolytische factoren. Bovendien worden deze tests uitgevoerd bij een temperatuur van 37°C, wat niet altijd overeenkomt met de temperatuur van de patiënt. Het is daarom niet verbazingwekkend dat deze tests nauwelijks klinisch relevante informatie opleveren in situaties waar hemostatische defecten multifactorieel zijn bepaald. In tegenstelling tot deze klassieke stollingstests, evalueert de trombo-elastografie dynamisch het gehele stollingsproces en geeft informatie over de sterkte en stabiliteit van het gevormde stolsel. De bepaling wordt niet op plasma uitgevoerd, maar op volbloed van de patiënt, zodat interacties tussen de cellulaire en plasmatische factoren tot uiting komen in de testresultaten.
Trombo-elastografie is door Hartert ontwikkeld en geïntroduceerd in 1948.1 De trombo-elastograaf (TEG®; Haemoscope Corporation, Illinois, Verenigde Staten) geeft globaal het gehele stollingsproces weer. Naast de TEG® is sinds 1996 de Rotem® (Pentapharm, München, Duitsland) op de markt. De term trombo-elastografie wordt gebruikt voor metingen met de TEG® en de term trombo-elastometrie voor het meetproces met de ROTEM®. Trombo-elastografie is de enige test die 2 belangrijke componenten van de stolling grafisch weergeeft, namelijk de stolselvorming en -afbraak. Hartert gebruikte trombo-elastografie als onderzoeksinstrument. De eerste klinische toepassing van de tromboelastografie als stollingsmonitor vond pas veel later plaats door anesthesiologen bij grote chirurgische ingrepen. Eerst bij levertransplantaties in 1985 en enkele jaren later bij cardiopulmonale ingrepen.2,3 Bij deze operaties hebben patiënten vaak een verstoorde hemostase met veelal aanzienlijk perioperatief bloedverlies. Traditionele stollingstests bleken onvoldoende om in deze uiterst gecompliceerde hemostatische situaties de stolling te monitoren. Het doel van stollingsmonitoring is het identificeren van klinisch belangrijke afwijkingen, het begeleiden van de juiste therapie en het nagaan van de effectiviteit van de ingestelde therapie. Verder is het van belang dat in klinische situaties zoals bij ope-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
(Ned Tijdschr Hematol 2007;4:215-20)
HE M a t o l o g i e
vol.
4
nr.
6 - 2007
215
O v e r z i c htsa r ti k e l e n
kabel
α
piston
4°45’ rotatie; cup fibrine 0,36 ml volbloed
MA
R
LY60
K
stolling
fibrinolyse
Figuur 1. Schematische voorstelling van de trombo-elastograaf met de bijbehorende tracing. Het cupje bevat 0,36 ml bloed van de patiënt en wordt geroteerd in een hoek van 4°45’. Iedere rotatiecyclus duurt 10 seconden, inclusief een rustperiode van 1 seconde aan het eind van de rotatie. In het bloed is een piston opgehangen. Fibrine en plaatjes hechten zich aan het cupje en de piston, waardoor de beweging van de piston beïnvloed wordt. De rotatiebewegingen van de piston worden omgezet naar een elektrisch signaal. Dit signaal wordt door een computer vertaald naar een tracing. Is er geen stolling, dan wordt er geen tractie uitgeoefend op de piston, resulterend in een rechte lijn op de tracing. Bij een sterk stolsel daarentegen beweegt de piston direct in fase met de beweging van het cupje, resulterend in een grote uitslag op de tracing. Fibrinolyse resulteert in een afnemende beweging van de piston, wat tot uitdrukking komt in een recht evenredige afname van de amplitude van de tracing. R=reactietijd, K=kinetische tijd, MA=maximale amplitude, LY60=fibrinolyse na 60 minuten.
Het principe van trombo-elastografie
In Figuur 1 wordt het principe van trombo-elastografie uitgelegd. Routinematig worden 5 variabelen gemeten. 1. Reactietijd (R): de tijd die loopt van het starten van de meting tot er een uitslag op de tracing bereikt is van 2 mm. Dit representeert de tijd die nodig is voor het initiëren van fibrinevorming (normaal 16-23 minuten) en is gerelateerd aan plasmastollingsfactoren en hun remmers. 2. K inetische tijd (K): de tijd die gemeten wordt vanaf de R-waarde tot het punt waar een uitslag op de tracing van 20 mm wordt bereikt. Dit representeert een vaste mate van visco-elasticiteit van het gevormde stolsel (normaal 6-11 minuten). 3. A lfa-hoek (α): de hoek tussen de middellijn van de tracing en de lijn tangentiaal op de tracing representeert de snelheid van stolselvorming (normaal 22-38°). 4. Maximale amplitude (MA): reflecteert de absolute sterkte van het stolsel en is afhankelijk van plaatjes en fibrine (normaal 47-58 mm). Stolling vindt plaats tot de MA is bereikt. Bij fibrinolyse neemt de amplitude weer af. 5. Fibrinolyse na 60 minuten (LY60): de mate van fibrinolyse gemeten 60 minuten na de MA. De
216
vol.
4
nr.
6 - 2007
gemeten fibrinolyse is mede afhankelijk van de MA, omdat het proces van fibrinolyse al kan worden gestart terwijl de MA nog niet is bereikt. Deze variabelen hebben betrekking op de TEG®. Met de ROTEM® worden vergelijkbare testresultaten verkregen, echter veelal door aan de monsters diverse reagentia toe te voegen. Bij het interpreteren van de testresultaten is het van belang na te gaan welk meetinstrument is gebruikt en welke reagentia zijn toegevoegd.
Voorbeelden van tracings
In Figuur 2 op pagina 218 zijn een aantal voorbeelden van trombo-elastografietracings weergegeven. Deze voorbeelden laten zien dat (veranderingen in) de stolselvorming en de sterkte eenvoudig zijn aan te tonen met trombo-elastografie. Ook is het mogelijk het afgenomen monster te manipuleren: in de voorbeelden in Figuur 2 op pagina 218 werd de temperatuur veranderd of een monster ingezet in een met heparinase gecoate cup. Na het inzetten van een monster zijn de belangrijkste resultaten meestal binnen 30 minuten bekend. Indien de resultaten sneller voorhanden dienen te zijn, kan het monster geactiveerd worden met kaoline. Ook kunnen aan
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
monsters in het cupje allerlei medicamenten (zoals epsilonaminocapronzuur, recombinant factor VIIa) of bloedproducten (zoals plasma) worden toegevoegd om in vitro het effect op de stolselvorming na te gaan. Terughoudendheid met de interpretatie van de gegevens is hierbij noodzakelijk, daar grote gerandomiseerde studies ontbreken. Trombo-elastografie kan uitgevoerd worden met zowel arterieel als veneus bloed, waarbij aangetekend moet worden dat arterieel afgenomen bloed bij trombo-elastografie een betere stolselvorming bezit.6 Nadat bloed is afgenomen, dient dit binnen 4 minuten ingezet te worden. Om logistieke redenen kan bloed met citraat afgenomen worden en op een later tijdstip, na recalcificatie, in de trombo-elastograaf bepaald worden. Deze bewerking kan echter de testresultaten beïnvloeden.7,8
Klinische toepassing van trombo-elastografie
De meeste levertransplantatiecentra zetten de trombo-elastograaf in als stollingsmonitor (alleen of in combinatie met de klassieke stollingstests). Kang gebruikte trombo-elastografie als algoritme voor het toedienen van bloedproducten bij levertransplantaties: indien R >15 minuten, dan werden 2 eenheden vers bevroren plasma toegediend, en indien de MA <40 mm, werden 10 eenheden trombocyten toegediend.2 Zes eenheden cryoprecipitaat werden toegediend indien de stolling niet verbeterde of als de α <450 was. In vergelijking met een historische controle was er 33% minder bloedverlies, er werden echter meer trombocyten en cryoprecipitaat toegediend. In het Universitair Medisch Centrum Groningen wordt de TEG® vanaf 1990 routinematig bij levertransplantaties ingezet en bepaalt in grote mate het transfusiebeleid. Trasylol wordt bij volwassen patiënten protocollair toegediend, maar niet als bij aanvang van de transplantatie een hypercoagulatie wordt geconstateerd. Deze hypercoagulabiliteit komt voor bij 43% van de patiënten met een primair scleroserende cholangitis en in veel mindere mate (tot 5%) bij andere leveraandoeningen.9 Met de klassieke tests is het niet mogelijk deze 2 uitersten te onderscheiden, terwijl voor de praktijkvoering dit onderscheid van groot belang is. Zo kan een hypocoagulatie tot bloedverlies leiden, met als gevolg een toename van de postoperatieve complicaties.10 Een hypercoagulatie kan echter leiden tot trombose in de levervaten (vooral op de nieuw aangelegde anastomosen) met als gevolg orgaanfalen, waardoor de patiënt in di-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
rect levensgevaar verkeerd.11 Trombo-elastografie leent zich bij uitstek om deze uitersten te onderscheiden en de effecten van een ingezette therapie te evalueren. Indien de heparinasecup gelijktijdig wordt gebruikt met een niet-gecoate cup, is het mogelijk de aanwezigheid van heparine of heparinoïdes aan te tonen en zonodig te behandelen met protamine. Net zoals bij levertransplantaties is bij cardiopulmonale ingrepen het perioperatief bloedverlies sterk geassocieerd met de morbiditeit en wordt waar mogelijk getracht dit bloedverlies te beperken.12,13 Spiess et al. vergeleken retrospectief de transfusiebehoefte in een groep van 591 patiënten bij wie trombo-elastografie gebruikt werd met een historische groep van 488 patiënten zonder trombo-elastografie.14 Een significant lagere incidentie van totale transfusiebehoefte (78,5 versus 86,3%), mediane rodebloedceltoediening (6 versus 8 eenheden), en re-exploratie voor nabloeding (1,5 versus 5,7%) werd gevonden bij patiënten bij wie de correctie van de stolling door trombo-elastografie geleid werd. In een andere, prospectief gerandomiseerde studie werd een trombo-elastografiegeleid transfusiealgoritme vergeleken met een routinetransfusietherapie. Intraoperatief werden geen verschillen gevonden tussen de beide groepen, maar postoperatief was zowel de totale transfusiebehoefte als de toediening van plasma significant lager in de door de trombo-elastografie geleide groep.15 Trombo-elastografie wordt al lang niet enkel meer ingezet bij levertransplantaties en cardiopulmonale ingrepen, maar bij vele andere, vaak gecompliceerde, hemostatische ingrepen, bijvoorbeeld bij trauma.16
Nadelen van trombo-elastografie
De kracht van trombo-elastografie is gelegen in het globale karakter van de test. Het gehele stollingsproces van opbouw en afbraak wordt grafisch weergegeven, met uitzondering van de endotheliale component en de flow. Dit globale karakter wordt ook wel als minpunt geduid: er kunnen stollingsdefecten bepaald worden met deze test, maar specificeren is niet mogelijk. Heel fraai kan een hyper- of hypocoagulatie aangetoond worden, maar zonder een onderliggende oorzaak te specificeren. Ook de zwakke correlatie tussen de trombo-elastografievariabelen en de klassieke stollingstests, zoals de PT en APTT, wordt als nadeel genoemd.17 Voorts hebben grote, gerandomiseerde prospectieve studies niet plaatsgevonden en zijn de meeste publicaties beschrijvend van karakter.18
HE M a t o l o g i e
vol.
4
nr.
6 - 2007
217
O v e r z i c htsa r ti k e l e n
A
R min 20,8 16-23
A º 35,6 22-38
K min 6,0 6-11
MA mm 54,3 47-58
B
R min 25,3 16-23
A º 12,0 22-38
K min 19,1 6-11
MA mm 25,7 47-58 10 millimeter
C
E
218
R min 9,3 16-23
R min *135,8* 16-23
A º 40,2 22-38
K min 4,9 6-11
A
K
MA mm 63,6 47-58
K min 17,9 6-11
A º 12,6 22-38
MA mm 29,2 47-58
R min 16,0 16-23
K min 5,8 6-11
A º 35,6 22-38
MA mm 57,7 47-58
R min 23,2 12-27
K min 10,8 3-13
A º 20,5 14-46
MA mm 36,4 42-63
LY30 % 0,0 0-8
J
R K min min 34,5 12,4 12-27 3-13
A º 16,4 14-46
MA mm 46,0 42-63
LY30 % 0,0 0-8
L
R min 38,8 12-27
K min 16,2 3-13
A º 14,0 14-46
MA mm 42,1 42-63
LY30 % 0,0 0-8
R min 58,8 12-27
K min 29,4 3-13
A º 7,1 14-46
MA mm 37,2 42-63
LY30 % 0,0 0-8
D
MA
F
G
R min 49,3 12-27
K min 33,1 3-13
A º 6,5 14-46
MA mm 33,8 42-63
LY30 % 0,0 0-8
I
R min 22,5 12-27
K min 9,3 3-13
A º 22,7 14-46
MA mm 49,1 42-63
LY30 % 0,0 0-8
K
R min 24,3 12-27
K min 9,7 3-13
A º 21,9 14-46
MA mm 43,4 42-63
LY30 % *0* 0-8
M
R min 24,3 12-27
K min 9,7 3-13
A º 21,9 14-46
MA mm 43,4 42-63
LY30 % *0* 0-8
vol.
R min 47,9 16-23
4
nr.
6 - 2007
H
N
n e d e r l a n d s
LY30 % 17,1 0-8
t i j d s c h r i f t
LY60 % 44,4
v o o r
HE M a t o l o g i e
Figuur 2. Verschillende TEG®-tracings. A. Een tracing van een patiënt met een ongestoorde stolling. De gemeten variabelen vallen alle binnen de - door stippellijnen aangegeven - norm. De horizontale ononderbroken lijn (tijdsas) toont het begin van de stolselvorming 20,8 minuten nadat het monster is ingezet (de afstand tussen 2 markeringspunten op deze lijn representeert 5 minuten, de reactietijd (R) wordt, zoals ook bij de andere gemeten variabelen, onderaan de figuur weergegeven met de bijbehorende normaalwaarden). B. Een tracing van een levertransplantatiepatiënt bij aanvang van de operatie. Een karakteristieke hypocoagulatie is te zien op de trombo-elastografie. De R en kinetische tijd (K) zijn verlengd en de α en maximale amplitude (MA) zijn afgenomen. De stolselvorming is vertraagd (verstoorde R, K en α) en het uiteindelijke gevormde stolsel is zwak (afgenomen MA). C. Een tracing van een levertransplantatiepatiënt met een hypercoagulatie. R en K zijn verkort en de α en MA zijn toegenomen. Hier wordt dus versneld een sterk stolsel aangemaakt. D. Fibrinolyse tijdens een levertransplantatie van een 2 jaar oud patiëntje. Het stolsel wordt traag gevormd, bereikt geen goede sterkte en wordt snel weer afgebroken. De stolselafbraak na 30 minuten (LY30) bedraagt 17,1% en na 60 minuten (LY60) 44,4%. E. Een tracing van een met heparine ontstolde patiënt tijdens cardiopulmonale bypasschirurgie: 1 rechte lijn, dus geen stolselvorming (met een bijbehorende ‘activated clotting time’ van 530 seconden). F. Het is mogelijk om nog tijdens de operatie het stollingsprofiel van een patiënt met trombo-elastografie te bepalen. Hiervoor wordt een speciale met heparinase gecoate cup gebruikt. Heparinase antagoneert de effecten van heparine zonder zelf de trombo-elastografievariabelen te beïnvloeden.4 Hier is een tracing, bepaald in een heparinasecup, te zien van een ontstolde patiënt. Er is een normale stolling zichtbaar. G. Tracing van een patiënt met de ziekte van Glanzmann. De traditionele tests protrombinetijd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd en het trombocytenaantal zijn ongestoord bij deze aandoening. De trombo-elastografie vertoont echter duidelijk een hemostatisch defect: een verlengde R en K en afgenomen α verwijzen naar een vertraagde stolselvorming en de afgenomen MA naar een (eenmaal gevormd) zwak stolsel. H. Een intraveneuze bolus van 90 μg/kg recombinant factor VIIa normaliseert de stolselvorming en verbetert de stolselsterkte. Zo kan trombo-elastografie mogelijk de hemostatische defecten bij de ziekte van Glanzmann kwantificeren en de effecten van de ingestelde therapie monitoren.5 I. en J. Temperatuurdaling heeft een negatief effect op de stolling, aangegeven door het linker kanaal van de trombo-elastograaf in te stellen op 370C (I) en het rechter kanaal op 320C (J). Zo is na te gaan wat het effect van onderkoeling en opwarming zal zijn op de stolselvorming. K. en L. De invloed van de pH op de stolselvorming: een pH van 7,4 (K. neutrale buffer aan monster toegevoegd) en een pH van 7,1 (L. zure buffer toegevoegd). Een verzuring leidt op de tracing tot een vertraagde stolselvorming. M. en N. Een verlaging van de temperatuur en de pH leidt niet alleen tot een vertraagde stolselvorming, maar ook tot een verminderde sterkte van het gevormde stolsel (M. neutrale buffer toegevoegd, temperatuur 370C; N. zure buffer toegevoegd, temperatuur 320C).
Conclusie
Trombo-elastografie wordt in toenemende mate gebruikt bij voornamelijk operatieve ingrepen. Het aantal publicaties neemt navenant toe. De eenvoudige bediening en interpretatie van de testuitslagen hebben hier zeker aan bijgedragen. In gecompliceerde hemostatische situaties, zoals bij levertransplantaties, levert de trombo-elastografie een belangrijke bijdrage in het stollingsmanagement. De meeste publicaties zijn echter descriptief van aard en daarom van beperkte waarde in de klinische praktijk. Prospectieve, gerandomiseerde studies zijn nodig om de plaats van trombo-elastografie als stollingsmonitor te bepalen. Zolang deze studies achterwege blijven, blijft het gebruik van de tromboelastograaf beperkt.
Referenties 1. Hartert H. Blutgerinnungsstudien mit der thrombelastographie, einem neuen untersuchungsverfahren. Klinische Wochenschrift 1948;26:577-83. 2. Kang YG, Martin DJ, Marquez J, Lewis JH, Bontempo FA, Shaw BW, et al. Intraoperative changes in blood coagulation
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
and thromboelastographic monitoring in liver transplantation. Anesth Analg 1985;64:888-96. 3. Spiess BD, Tuman KJ, McCarthy RJ, DeLaria GA, Schillo R, Ivankovitch AD. Thromboelastography as an indicator of post cardiopulmonary bypass coagulopathies. J Clin Monit 1987;3:25-30. 4. Tuman KJ, McCarthy RJ, Djuric M, Rizzo V, Ivankovich AD. Evaluation of coagulation during cardiopulmonary bypass with a heparinase-modified thromboelastographic assay. J Cardiothorac Vasc Anest 1994;8:144-9. 5. Ismael F, Van der Meer J, De Wolf JT, Kuizenga K, Aarts LP, Hendriks HG. Thromboelastographic evaluation of recombinant factor VIIa in a child with Glanzmann’s thrombasthenia. Anesth Analg 2006;103:791-2. 6. Manspeizer HE, Imai M, Frumento RJ, Parides MK, Mets B, Bennett-Guerrero E. Arterial and venous Thrombelastograph variables differ during cardiac surgery. Anesth Analg 2001;93:277-81. 7. Camenzind V, Bombeli T, Seifert B, Jamnicki M, Popovic D, Pasch T, et al. Citrate storage affects thromboelastograph analysis. Anesthesiology 2000;92:1242-9. 8. Bowbrick VA, Mikhailidis DP, Stansby G. The use of citrated whole blood in thromboelastography. Anesth Analg 2000;90:1086-8. 9. Ben-Ari Z, Panagou M, Patch D, Bates S, Osman E,
HE M a t o l o g i e
vol.
4
nr.
6 - 2007
219
O v e r z i c htsa r ti k e l e n
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Trombo-elastografie is een globale stollingstest. Specifieke stollingsdefecten kunnen niet worden aangetoond. 2. Door het globale karakter van de test kan eenvoudig een hypercoagulatie van een hypocoagulatie onderscheiden worden. 3. Trombo-elastografie geeft als enige test dynamische informatie over de sterkte en stabiliteit van het gevormde stolsel. 4. Bij de interpretatie van de testresultaten dient rekening te worden gehouden met de gebruikte reagentia. 5. Met trombo-elastografie kan in vitro het effect van een beoogde therapie worden nagegaan. 6. Terughoudendheid met de interpretatie van de testresultaten is geboden door het (veelal) ontbreken van een wetenschappelijke onderbouwing.
Pasi J, et al. Hypercoagulability in patients with primary biliary cirrhosis and primarily sclerosing cholangitis evaluated by thromboelastography. J Hepatol 1997;3:554-9. 10. Hendriks HG, Van der Meer J, De Wolf JT, Peeters PM, Porte RJ, De Jong KP, et al. Intraoperative blood transfusion requirement is the main determinant of early surgical re-intervention after orthotopic liver transplantation. Transpl Int 2005;17:673-9. 11. Kim BW, Won JH, Lee BM, Ko BH, Wang HJ, Kim MW. Intraarterial trombolytic treatment for hepatic artery thrombosis immediately after living donor liver transplantation. Transplant Proc 2006;38:3128-31. 12. Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, Cox JL, Rosenbloom MR. Reexploration for bleeding is a risk factor for adverse outcomes after cardiac operation. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;11:1037-46. 13. Karkouti K, Wijeysundera DN, Yau TM, Beattie WS, Abdelnaem E, McCluskey SA, et al. The independent association of massive blood loss with mortality in cardiac surgery. Transfusion 2004;44:1453-62. 14. Spiess BD, Gillies BSA, Chandler W, Verrier E. Changes in transfusion therapy and reexploration rate after institution of a blood management program in cardiac surgical patients. J Cardiothorac Vasc Anesth1995;9:168-73. 15. Shore-Lesserson L, Manspeizer HE, DePerio M, Francis S, Vela-Cantos F, Ergin MA. Thromboelastograhy-guided transfusion algorithm reduces transfusion in complex cardiac surgery. Anesth Analg 1999;88:312-9. 16. Kaufmann CR, Dwyer KM, Crews JD, Dols SJ, Trask AL. Usefulness of thromboelastography in assessment of trauma
220
vol.
4
nr.
6 - 2007
patient coagulation. J Trauma 1997;42:716-20. 17. Zuckerman L, Cohen E, Vagher JP, Woodward E, Caprina JA. Comparison of thromboelastography with common coagulation tests. Thromb Haemostas 1981;46:752-6. 18. Whitten CW, Greilich PE. Thromboelastography: past, present, future. Anesthesiology 2000;92:1223-5. Ontvangen 26 september 2006, geaccepteerd 5 maart 2007.
Correspondentieadres Dr. H.G.D. Hendriks, anesthesioloog Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Anesthesiologie Postbus 30001 9700 RB Groningen E-mailadres:
[email protected] Prof. dr. J. van der Meer, hematoloog Afdeling Hematologie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
