Trait arousability en Neuroticisme als kwetsbaarheidmarkers in het kwetsbaarheid-stress model van schizofrenie Toncy van Eersel
Bachelorthese KP Opleiding Psychologie Faculteit der Maatschappij en Gedragswetenschappen Universiteit van Amsterdam Begeleider: Lindy Boyette Studentnummer: 0422568 Aantal woorden: 6577 Juni 2012
1
Inhoud
Abstract
3
Inleiding
4
De Rol van Trait Arousability
7
De Rol van Neuroticisme
11
Discussie
17
Literatuur
26
2
Abstract
Het kwetsbaarheid-stress model van schizofrenie gaat er vanuit dat kwetsbaarheid en stress samen psychotische symptomen veroorzaken. In dit literatuuroverzicht wordt gekeken of trait arousability en Neuroticisme aangemerkt kunnen worden als kwetsbaarheidmarkers in dit model. Voor trait arousability blijkt dat het geval: er is sprake van een interactie-effect van trait arousability en stress op de ernst van psychotische symptomen. Tevens zijn er directe verbanden tussen trait arousability en ernst van psychotische symptomen en trait arousability en stress aangetoond. Interactie-effecten van Neuroticisme en stress op psychotische symptomatologie zijn nog niet onderzocht. Wel is een causaal verband aangetoond tussen Neuroticisme en schizofrenie: Neuroticisme vergroot de kans op het krijgen van psychotische symptomen en schizofrenie. Er wordt een uitbreiding van het model voorgesteld en de noodzaak van aandacht voor individuele verschillen in temperament en persoonlijkheid bij onderzoek naar en behandeling van schizofrenie wordt benadrukt.
3
Inleiding Het kwetsbaarheid-stress model van schizofrenie is een breed geaccepteerd en bruikbaar raamwerk voor het bestuderen van de oorzaken en het klinische verloop van schizofrenie (Myin-Germeys, van Os, Schwartz, Stone, & Delespaul, 2001). Het model gaat er vanuit dat de manifestatie van symptomen van schizofrenie meervoudig wordt bepaald (Fowles, 1992; Rosenthal, 1970; beide aangehaald in Dinzeo, Cohen, Nienow, & Docherty, 2004) en dat kwetsbaarheidfactoren en stress samen een rol spelen bij het ontstaan of de verergering van psychotische symptomen of terugval (Dinzeo et al., 2004; Myin-Germeys, Delespaul, & van Os, 2005). De grondleggers van het kwetsbaarheid-stress model vooronderstellen dat het verloop van schizofrene stoornissen afhankelijk is van invloeden die ruwweg kunnen worden ingedeeld in de categorieën stressoren, kwetsbaarheid en beschermende factoren (Nuechterlein et al., 1994). Psychotische symptomen ontstaan zodra de hoeveelheid stressoren het kwetsbaarheidniveau van een individu overschrijdt (MyinGermeys, Krabbendam, Delespaul, & van Os, 2003; Myin-Germeys et al., 2005; Van Winkel Stefanis, & Myin-Germeys, 2008) of het effect van een beschermende factor teveel afneemt (Myin-Germeys et al., 2005). Individuen verschillen sterk wat betreft het bij hen aanwezige niveau van kwetsbaarheid (Nuechterlein et al., 1992; Nuechterlein et al., 1994). Kwetsbaarheid karakteriseert zich door een verhoogde gevoeligheid voor de stressoren (Nuechterlein et al., 1992), door een verhoogde emotionele reactie op stress (Van Winkel et al.). De kans op het ontstaan of de verergering van psychotische symptomen bij een individu als gevolg van stress wordt beïnvloed door zijn of haar emotionele reactie op de stressoren (Nuechterlein et al., 1992).
4
De invloed van stress op het ontstaan en het verloop van schizofrenie en psychotische symptomatologie is veel onderzocht en aangetoond (Dinzeo et al., 2004; Horan & Blanchard, 2003; Myin-Germeys et al., 2001; Myin-Germeys et al., 2005; Van Winkel et al., 2008). Duidelijk is eveneens dat er veel inter-individuele variatie is wat betreft de gevoeligheid voor door stress geïnduceerde terugval bij mensen met schizofrenie (Dinzeo et al., 2004; Docherty, St-Hillaire, Aakre, & Seghers, 2009; Horan & Blanchard). Over het precieze mechanisme waarmee stressoren het ontstaan of het verloop van psychotische symptomen beïnvloeden is echter nog niet veel bekend (Horan & Blanchard; Myin- Germeys et al., 2001; Myin-Germeys et al., 2003). Er is eveneens weinig bekend over waarom individuen verschillend reageren op stress (Dinzeo et al., 2004). Een beter begrip van de aard en het effect van individuele verschillen in reactiviteit op stress kan bijdragen aan een beter begrip van het ontstaan en het verloop van schizofrenie (Dinzeo et al., 2004). Bovendien geeft kennis over individuele patiëntkarakteristieken aanknopingspunten voor behandeling (Dinzeo et al., 2004; Docherty, St-Hillaire, Aakre, Seghers, Cleery, & Divilbiss, 2011; Poustka et al., 2010). Daarbij kan gedacht worden aan op maat gemaakte psychosociale interventie (Horan & Blanchard), terugval preventieparadigma’s (Gleeson, Rawlings, Jackson, & McGorry, 2005), rehabilitatieplanning (Docherty et al., 2011) en toegespitste psychofarmacologische interventies (Dinzeo, Nienow, & Docherty, 2008). Emotionele reactiviteit wordt beschouwd als een genetische, dispositionele (Dinzeo et al., 2004) en stabiele (Van Winkel et al.) karakteristiek. Indien men een beter begrip wil krijgen van de aard van individuele verschillen in emotionele reactiviteit is het zinvol om te kijken naar de onderzoeksdomeinen temperament en persoonlijkheid (Dinzeo et al., 2008). Het concept temperament refereert aan de aangeboren individuele verschillen in automatische reacties op emotionele stimuli (Mehrabian, 2005). De term persoonlijkheid
5
representeert de voor een individu kenmerkende stabiele emotionele, cognitieve en gedragsmatige patronen, die zich zowel intra-psychisch als in relatie tot de omgeving manifesteren (Kentros et al., 1997). Aangenomen wordt dat de genetische contributie aan persoonlijkheid ongeveer 50 % bedraagt (Digman, 1990; Terracciano & McCrae, 2006). De temperamentdimensie die individuele verschillen in reactie op stress vertegenwoordigd wordt trait arousability genoemd. Trait arousability betreft de emotionele en fysiologische reactiviteit van een individu op nieuwe gebeurtenissen (Mehrabian, 1994; Mehrabian & Ross, 1977; beide aangehaald in Dinzeo et al., 2004) en wordt beschouwd als een basale, aangeboren karakteristiek (Dinzeo et al., 2008). Het begrip trait arousability wordt gedefinieerd als de kracht van de opwindingsrespons op een plotselinge toename in complexiteit, variatie of onverwachtheid van stimuli (Mehrabian, 2005). In het persoonlijkheidparadigma worden individuele verschillen in reactie op stress vertegenwoordigd door het construct Neuroticisme. De persoonlijkheiddimensie Neuroticisme representeert individuele verschillen in de tendens om psychisch onwelbevinden te ervaren en de cognitieve en gedragsmatige stijlen die volgen uit deze tendens (McCrae & John, 1992). Neuroticisme reflecteert instabiliteit, kwetsbaarheid voor stress en aanleg voor anxiety (Eysenck & Eysenck, 1975; Horwood & Fergusson, 1986; Ormel et al., 1989; allen aangehaald in Van Os & Jones, 2001). Mensen die neurotisch zijn hebben vaak last van nerveuze spanning, depressie, frustratie, schuldgevoel en een hoog zelfbewustzijn. Vaak gaat dit samen met irrationeel denken, een laag zelfbeeld, een slechte impulscontrole, somatische klachten en ineffectieve coping (McCrae & Costa, 1987, aangehaald in McCrae & John). Mensen die minder neurotisch zijn, zijn kalm, relaxt en hebben een gelijkmatig temperament (McCrae & John).
6
Trait arousability en de persoonlijkheiddimensie Neuroticisme zijn beide manifestaties van individuele aanleg in emotionele reactiviteit. Arousability wordt vaak beschouwd als de basis van de persoonlijkheid (Meharabian, 1995) en soms als het erfelijke deel ervan (Poustka et al., 2010). Trait arousability wordt ook wel aangemerkt als het fundament van de latere volwassen persoonlijkheidstrek Neuroticisme. Basale emotionele en fysieke manieren van reageren horend bij het concept trait arousability lijken zich gaandeweg te ontwikkelen tot of uit te breiden met de meer complexere emotionele ervaringen horend bij het begrip Neuroticisme (Buss & Plomin, 1975; Strelau, 1994; beide aangehaald in Dinzeo et al., 2008). Aan de basale emotionele reactiviteit worden cognitieve componenten toegevoegd, resulterend in complexere emoties als schuldgevoel en depressief affect. In dit literatuuroverzicht wordt gekeken of trait arousability en Neuroticisme kunnen worden aangemerkt als kwetsbaarheidmarkers in het kwetsbaarheid-stress model voor schizofrenie. Het kwetsbaarheid-stress model is interactioneel van aard (Myin-Germeys et al., 2001; Nuechterlein et al., 1992; Nuechterlein et al., 1994). Nagegaan wordt daarom in eerste instantie of de constructen op interactionele wijze in het model passen. Indien er andere verbanden gevonden worden zullen die tevens aan de orde komen. In de eerste paragraaf wordt nagegaan of en hoe trait arousability in het model past. In paragraaf twee komt de rol van Neuroticisme aan de orde. De Rol van Trait Arousability Veel onderzoek naar schizofrenie dat gebruik maakt van het kwetsbaarheid-stress model richt zich of op de of op de kwetsbaarheidmarkers (Myin-Germeys et al., 2001). Zoals in de inleiding werd vermeld, is stress van invloed op het ontstaan van psychotische
7
symptomen en het verloop van schizofrenie. Onderzoek van Dinzeo et al. (2004), Docherty et al. (2009) en Myin-Germeys et al. (2005) toont aan dat schizofreniepatiënten hoger scoren op metingen van trait arousability dan mensen zonder schizofrenie. De gezamenlijke invloed van stress en emotionele reactiviteit op het ontstaan van psychotische symptomen werd echter niet vaak onderzocht (Myin-Germeys et al., 2001). Is er, zoals het kwetsbaarheidstress model van schizofrenie impliceert (Nuechterlein et al., 1992; Nuechterlein et al., 1994) een interactie-effect van stress en trait arousability op de psychotische symptomen van schizofrenie? Resultaten uit onderzoek van Myin-Germeys et al. (2001) suggereren dat een dergelijke interactie niet ondenkbaar is. In hun onderzoek werd een interactie-effect tussen de (genetische) kwetsbaarheid voor schizofrenie en stress op emotionele reactiviteit gevonden. Bij patiënten met een psychotische stoornis, hun eerstegraadsfamilieleden en een controlegroep werd met de Expierence Sampling Method (ESM) gedurende 6 dagen bepaald hoeveel lastige situaties zij in hun dagelijks leven ondervonden, hoeveel stress zij ervoeren en hoeveel emotionele reactiviteit er bij hen optrad. De ESM een veel gebruikte, betrouwbare en valide dagboektechniek die op gestructureerde wijze gedachten, stemmingen en context in kaart brengt. Emotionele reactiviteit werd geoperationaliseerd als Negative Affect variability. Negative Affect variability, oftewel NA variability, is een veel gebruikte operationalisatie van trait arousability en emotionele reactiviteit en wordt uitgedrukt als de wisselingen in de hoeveelheid ervaren Negative Affect van een individu. Myin-Germeys et al. (2001) lieten zien dat de relatie tussen NA variability als gevolg van stress afhankelijk was van de mate waarin de proefpersonen een (genetische) kwetsbaarheid voor schizofrenie bezaten. Dit betrof bovendien een evenredig oplopend effect, dat wil zeggen: de patiënten (hoog kwetsbaren) vertoonden meer NA variability als gevolg van
8
stress dan hun familieleden (gemiddeld kwetsbaren) en de familieleden vertoonden meer NA variability als gevolg van stress dan de controlegroep (minst kwetsbaren). Dit interactieeffect tussen kwetsbaarheid, uitgedrukt als de mate waarin iemand genetisch gezien kans heeft op psychotische symptomen, en stress op emotionele reactiviteit zou beschouwd kunnen worden als een voorzichtige aanwijzing voor een interactie-effect van emotionele reactiviteit en stress op psychotische symptomatologie. Directe aanwijzingen voor een interactie-effect tussen trait arousability en stress op psychotische symptomen worden gevonden in de onderzoeken van Docherty et al. (2009) en Docherty et al. (2011). In deze follow up onderzoeken werden bij patiënten en een controlegroep metingen gedaan van de hoeveelheid ervaren stress, psychotische symptomen en diverse maten van emotionele reactiviteit. Daarbij maakte de onderzoekers in 2009 en 2011 gebruik van twee verschillende stressoren, waarvan bekend is dat deze sterk samenhangen met de verergering van symptomen en terugval (Nuechterlein et al., 1994). In het onderzoek in 2009 werd stress geoperationaliseerd door stressvolle Life Events en in 2011 werd die rol vervuld door Expressed Emotion criticism, oftewel een kritische attitude van familie of andere naasten ten opzichte van de patiënt. Bij de follow up 9 maanden na baseline werden in beide onderzoeken interactie-effecten gevonden van stress en baseline metingen van trait arousability (2009), trait emotional reactivity (2009) en anxiety (2009 & 2011) op de ernst van psychotische symptomen, zoals gemeten tijdens de follow up. Deze resultaten lijken aan te geven dat trait arousability inderdaad kan worden aangemerkt als kwetsbaarheidmarker in het kwetsbaarheid-stress model van schizofrenie. De resultaten zeggen echter niets over de richting van de verbanden. Vanwege de cross-
9
sectionele opzet van de onderzoeken kan geen uitspraak worden gedaan over causaliteit. Het is mogelijk dat stress verergering van de psychotische symptomen veroorzaakt en dat die invloed van stress afhankelijk is van de mate van trait arousability. Het is ook mogelijk dat psychotische symptomen bij patiënten meer stress veroorzaken en dat dit verband beïnvloed wordt door de mate van emotionele reactiviteit. De onderzoeken van Docherty et al. (2009) en Docherty et al. (2011) waren echter zo opgezet dat de richting van de causaliteit zo helder als mogelijk is in correlationeel onderzoek naar voren zou komen. Zo waren de metingen van stress gebaseerd op stressvolle gebeurtenissen die plaatsvonden voor de follow up metingen van de hoeveelheid symptomen. Bovendien werden alleen die gebeurtenissen in de analyses meegenomen die niet werden veroorzaakt door de patiënt of door de symptomen van de patiënt en die als onafhankelijk werden aangemerkt. Deze aspecten van de onderzoeksopzetten maken de richting “gebeurtenis leidt tot symptoom” aannemelijk. Naast het door het kwetsbaarheid-stress model voorgestelde interactionele verband komen er ook andere verbanden naar voren, waaronder het in de eerste alinea van deze paragraaf reeds genoemde verband tussen trait arousability en symptomatologie. Dinzeo et al. (2004) vonden een positief verband tussen scores op de Trait Arousability Scale (Mehrabian, 1995) en de ernst van psychotische symptomen. Uit het onderzoek van Docherty et al. (2009) kwam naar voren dat er een verband is tussen trait anxiety en ernst van symptomen, waarbij een hogere mate van trait anxiety samenhing met ernstigere psychotische symptomatologie. Emotionele reactiviteit heeft dus ook los van stress een verband met psychotische symptomatologie. Dinzeo et al. (2004) vonden ook een direct verband tussen trait arousability en stress. Een hoge mate van emotionele reactiviteit bij patiënten lijkt daarmee samen te hangen met een hoge mate van ervaren stress. Dit
10
verband bleek bij patiënten bovendien sterker te zijn dan bij een controlegroep. Ook bij deze directe relaties is op basis van deze onderzoeken uiteraard geen richting te bepalen. Een hoge mate van trait arousability kan symptoomverergering veroorzaken maar symptomen kunnen ook zorgen voor verhoogde arousability. Trait arousability zou extra stress kunnen veroorzaken. In dat geval zou trait arousability ook een functie vervullen als stressveroorzakende omgevingsfactor. Het is evenwel ook mogelijk dat stress zorgt voor verhoogde arousability. Trait arousability lijkt in ieder geval niet alleen in interactie met stress van invloed op psychotische symptomatologie, maar staat daar ook direct mee in verband en hangt tevens samen met de hoeveelheid ervaren stress. In figuur 1 zijn de door de resultaten aangewezen verbanden schematisch weergegeven. STRESS
PSYCHOTISCHE SYMPTOMEN
TRAIT AROUSABILITY Figuur 1. De rol van trait arousability
De Rol van Neuroticisme De persoonlijkheiddimensie Neuroticisme is onderdeel van het Five-Factor Model, afgekort FFM (McCrae & John, 1992). Het FFM is een algemeen geaccepteerd, universeel model voor het beschrijven van persoonlijkheid. Het model gaat uit van een hiërarchische organisatie van persoonlijkheidkenmerken in termen van vijf basis dimensies: Extraversie, Mildheid, Zorgvuldigheid, Neuroticisme en Openheid voor Ervaringen. Deze vijf factoren geven op een globaal niveau een complete karakterisering van een individu. Onderzoek naar
11
persoonlijkheidkenmerken vindt veelal plaats met op het FFM of voorlopers van het FFM gebaseerde zelfbeoordelingvragenlijsten, waaronder de NEO PI (Costa & McCrae, 1988), de NEO PI-R (Costa and McCrae, 1992), de NEO-FFI (Costa & McCrae, 1992), de Maudsley Personality Inventory (Eysenck, 1958) en de Eysenck Personality Inventory (Eysenck & Eysenck, 1964). In de onderzoeken die hierna worden besproken werd gebruik gemaakt van genoemde vragenlijsten. Het FFM is ook in psychiatrische populaties een betrouwbaar (Kentros et al., 1997) en valide (Bagby et al., 1999) model voor persoonlijkheidbeschrijving. De huidige consensus omtrent het beschrijven van de persoonlijkheidstructuur in vijf dimensies is de afgelopen decennia ontstaan en dit leidde tot een steeds grotere toename van persoonlijkheidsonderzoek (Terracciano & McCrae, 2006). Onderzoek naar persoonlijkheid in relatie tot culturele achtergrond (McCrea & John, 1992; Terracciano & McCrae), sekse en leeftijd (Terracciano & McCrae), as I stoornissen (Bagby et al., 1999; Kentros et al., 1997) en as II stoornissen (Terracciano & McCrae) zijn slechts enkele voorbeelden van onderzoek waarin persoonlijkheid een rol speelt. De relatie tussen persoonlijkheidfactoren en psychotische symptomen of schizofrenie werd echter lange tijd nauwelijks onderzocht (Beauchamp, Lecomte, Lecomte, Leclerc, & Corbiere, 2006; Berenbaum & Fujita, 1994). Dit kwam gedeeltelijk door de wijd verbreide aanname dat psychotische symptomen de persoonlijkheid veranderen of zelfs vernietigen (Gurrera, Nestor, & O’Donell, 2000; Smith et al., 1995; beide aangehaald in Beauchamp et al.). Sinds midden jaren 90 is er sprake van een toenemende interesse in de relatie tussen persoonlijkheid en psychotische symptomatologie (Beauchamp et al.). Het verband waarbij wordt aangenomen dat de persoonlijkheid het verloop en de uitkomst van de psychotische stoornis beïnvloed, een zogenaamde pathoplastische relatie, blijft echter het minst onderzochte en minst begrepen verband.
12
De relatie tussen de persoonlijkheiddimensie Neuroticisme en psychiatrische problematiek is met betrekking tot diverse stoornissen veelvuldig onderzocht (Jacobs et al., 2010; Goodwin, Fergusson, & Horwood, 2003). Herhaaldelijk is aangetoond dat hoog neurotische mensen meer risico hebben op ondermeer depressie (Van Os & Jones, 2001), angststoornissen (Gershuny & Sher, 1998; Bienvenu et al.; beide aangehaald in Goodwin et al.) en aan middelen gebonden stoornissen (Fisher, Elias & Ritz, 1998; Martin & Sher, 1994; beide aangehaald in Jacobs et al., 2010). Er is echter weinig onderzoek gedaan naar de relatie tussen Neuroticisme en psychotische stoornissen (Goodwin et al.). Bij de auteur van dit literatuuroverzicht zijn bovendien geen onderzoeken bekend waarin een interactionele invloed van Neuroticisme en stress op psychotische symptomatologie werd onderzocht. Daarom wordt in deze paragraaf bekeken of er andere aanwijzingen zijn op basis waarvan Neuroticisme als kwetsbaarheidsmarker voor schizofrenie kan worden aangemerkt. Als eerste wordt daartoe geprobeerd om een direct verband te leggen tussen Neuroticisme en psychotische symptomatologie. Voor een dergelijk direct verband blijkt veel evidentie te zijn. Zo concludeerden Berenbaum en Fujita (1994) naar aanleiding van een review ondermeer dat mensen met schizofrenie hoger scoren op metingen van Neuroticisme dan mensen zonder schizofrenie. Ook later uitgevoerd onderzoek toont aan dat een verhoogde mate van Neuroticisme samenhangt met het hebben van psychotische symptomen. Gleeson et al. (2005) vonden bij patiënten in remissie na een eerste psychotische episode verhoogde scores op de schaal Neuroticisme ten opzichte van de normgroep “Amerikaanse studenten” van de door hen gebruikte NEO PI-R. Ook Kentros et al. (1997) vergeleken de scores van hun onderzoeksgroep met die van een normgroep van de door hen gebruikte NEO PI. De ambulante patiënten, met een diagnose schizofrenie, maar momenteel stabiel wat betreft
13
symptomatologie, scoorden in dit onderzoek hoger op de schaal Neuroticisme dan de normgroep “Algemene populatie volwassenen”. In deze onderzoeken werden geen directe vergelijkingen gemaakt tussen de onderzoeksgroep en een controlegroep. Controlegroepen werden wel toegevoegd aan onderzoeken van Camisa et al. (2005) en Beauchamp et al. (2006). Camisa et al. vonden verhoogde neuroticismescores bij patiënten met een diagnose schizofrenie ten opzichte van een controlegroep zonder psychische stoornissen. Beauchamp et al. vergeleken de neuroticismescores van patiënten met een eerste psychotische episode, die de twee weken voorafgaand aan deelname nog last hadden van symptomen, met de scores van een voor leeftijd en sekse gematchte controlegroep. Ook zij vonden bij de onderzoeksgroep hogere scores op de schaal Neuroticisme dan bij de controlegroep. Ook Goodwin et al. (2003) verbonden hoge scores op de schaal Neuroticisme aan de aanwezigheid van psychotische symptomen. Er lijkt dus een direct verband te bestaan tussen Neuroticisme en psychotische symptomen. Aangezien het correlationele verbanden betreft zeggen de resultaten echter niets over de richting van de relatie. Neuroticisme zou psychotische symptomen kunnen veroorzaken, het is ook mogelijk dat psychotische symptomen er voor zorgen dat men neurotischer wordt. Deze uitspraak wordt ondersteund door Berenbaum en Fujita (1994) die in hun review een hoge mate van Neuroticisme weliswaar verbonden aan het hebben van psychotische symptomen, maar ook concludeerden dat Neuroticisme op basis van de door hen bestudeerde onderzoeken niet als kwetsbaarheidmarker kon worden aangemerkt en dat de verhoogde scores op Neuroticisme ook het gevolg konden zijn van de schizofrenie. Een poging om een pathoplastisch verband tussen Neuroticisme en psychotische symptomen aan te tonen werd gedaan door Gleeson et al. (2005). Met een prospectief follow-up onderzoek gingen zij na of Neuroticisme zou kunnen worden aangemerkt als
14
voorspeller van symptoomverergering of terugval bij patiënten met een eerste psychotische episode. Daartoe vergeleken zij de patiënten die tussen de twee metingen stabiel bleven wat betreft symptomen met de patiënten die in dezelfde periode een terugval of symptoomverergering meemaakten. Discriminante functie analyse wees uit dat Neuroticisme een significant onderscheid maakte tussen deze twee groepen. Daarmee kon het persoonlijkheidkenmerk inderdaad worden aangemerkt als voorspeller van genoemde uitkomstmaten en werd een aanwijzing voor het bestaan van een pathoplastische relatie gevonden. Indien er géén sprake is van een pathoplastische relatie en het oorzakelijke verband in tegenovergestelde richting loopt, dan beïnvloed het hebben van psychotische symptomen de mate van Neuroticisme. Resultaten uit het onderzoek van Beauchamp et al. (2006) ondersteunen de aanwezigheid van een dergelijk verband niet. Zij vonden bij de patiënten met een eerste psychotische episode niet alleen ten opzichte van de controlegroep verhoogde neuroticismescores, ook wees een 3-maandelijkse follow up uit dat deze scores gedurende die tijd stabiel waren gebleven, ondanks bij de patiënten waargenomen fluctuaties in psychotische symptomatologie. Kentros et al. (1997) toonden stabiele, van fluctuaties in psychotische symptomatologie onafhankelijke neuroticismescores aan bij een 6-maandelijkse follow up. De stabiliteit en onafhankelijkheid van de mate van Neuroticisme ten opzichte van de ernst van psychotische symptomatologie maken een relatie waarbij psychotische symptomen de persoonlijkheidstrek beïnvloeden onwaarschijnlijk. De causaliteit van het verband tussen Neuroticisme en psychotische symptomen lijkt daarmee eerder gezocht te moeten worden in pathoplastische richting. Dé manier voor het aantonen van causaliteit is premorbide gestart longitudinaal onderzoek en resultaten van dergelijk onderzoek lijken in dezelfde richting te wijzen als de hierboven beschreven resultaten van Gleeson et al. (2005) en Beauchamp et al. (2006): in de
15
richting van een pathoplastisch verband. Van Os en Jones (2001) onderzochten de associatie tussen de mate van Neuroticisme op kinderleeftijd en de aanwezigheid van schizofrenie op volwassen leeftijd in een geboortecohort van 5362 individuen. Op 16-jarige leeftijd werd bij hen de neuroticismeschaal van de Maudsley Personality Inventory (Eysenck, 1958) afgenomen. Tussen 16-jarige en 43-jarige leeftijd kregen uiteindelijk 30 individuen de diagnose schizofrenie. Logistische regressie wees uit dat er een sterke positieve relatie was tussen Neuroticisme op 16-jarige leeftijd en schizofrenie op volwassen leeftijd. Een verhoogde mate van Neuroticisme leidde tot een verhoogde kans op het krijgen van schizofrenie. Dit verband volgde een dosis-respons-patroon: hoe hoger de mate van Neuroticisme, des te hoger het risico op het optreden van schizofrenie. In het onderzoek werd gecorrigeerd voor eventueel vertekenende en verstorende effecten van de variabelen sekse, depressiviteit en angststoornissen. Onderzoek van Goodwin et al. (2003) repliceerde deze resultaten. Zij verdeelden de op 14-jarige leeftijd behaalde scores van een geboorte cohort van 1265 individuen op de Eysenck Personality Inventory (Eysenck & Eysenck, 1964) in kwartielen. Er werden lineaire associaties gevonden tussen deze neuroticismescores en de hoeveelheid psychotische symptomen, zoals gemeten op 18 en 21-jarige leeftijd. 14-jarigen met neuroticismescores in het hoogste kwartiel hadden twee tot drie maal zo veel psychotische symptomen op latere leeftijd dan 14-jarigen in het laagste kwartiel. Ook in dit onderzoek controleerde de onderzoekers voor eventuele verstorende effecten van andere variabelen. Zo werd gecontroleerd voor moeilijkheden in de jeugd, waaronder seksueel misbruik, een instabiel familieleven en inter-ouderlijk geweld. Ook werd gecontroleerd voor comorbiditeit van depressie, gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis, sociale fobie, specifieke fobie, aan middelen verbonden stoornissen en antisociale gedragsstoornis.
16
Bovenstaande resultaten lijken een causaal verband tussen Neuroticisme en symptomen van schizofrenie te indiceren, waarbij Neuroticisme vooraf gaat aan de psychotische symptomen en deze lijkt te veroorzaken. Voor een door het kwetsbaarheidstress model ingegeven interactioneel effect van stress en Neuroticisme op psychotische symptomatologie kan, zoals gezegd, vanwege gebrek aan onderzoek vooralsnog geen evidentie worden gepresenteerd. Hieronder wordt in figuur 2 het in deze paragraaf gevonden verband schematisch weergegeven. NEUROTICISME
PSYCHOTISCHE SYMPTOMEN Figuur 2. De rol van Neuroticisme
Discussie Trait arousability kan aangemerkt worden als kwetsbaarheidmarker in het kwetsbaarheid-stress model van schizofrenie. Er werden interactie-effecten gevonden van stress en trait arousability op de ernst van psychotische symptomen. Hoewel door de correlationele aard van de onderzoeken geen causaliteit aangetoond kan worden, maken de onderzoekopzetten de richting “stresvolle gebeurtenis leidt tot symptoom” aannemelijk. Bovendien lijkt eerder onderzoek consensus te hebben opgeleverd over stress als veroorzaker van verergering van psychotische symptomen (Docherty et al., 2009; Docherty et al., 2011; Myin-Germeys et al., 2005) en als beïnvloeder van het verloop en de uitkomsten van schizofrene stoornissen (Myin-Germeys et al., 2003). Of er echt sprake is van dit causale verband moet blijken uit premorbide gestart longitudinaal onderzoek, waarin zowel de mate van ervaren stress als de mate van emotionele reactiviteit ook prospectief worden gemeten.
17
Naast het interactie-effect van stress en trait arousability op de ernst van psychotische symptomen werden ook directe verbanden gevonden tussen trait arousability en symptomatologie en trait arousability en stress. Ook hierbij geldt dat causaliteit niet kan worden aangetoond. Het biologische, aangeboren, stabiele karakter van het begrip trait arousability maakt een verband waarin arousability bijdraagt aan het optreden of de verergering van psychotische symptomen of de toename van stressvolle gebeurtenissen echter aannemelijk. Aangenomen wordt dat psychotische symptomen een emotionele component bevatten en trait arousability zou als basale, aangeboren affectkarakteristiek een eigen, voortdurende rol kunnen spelen in symptomatologie. Een hoge mate van trait arousability zou daarnaast kunnen leiden tot verminderde coping en zo stressvolle gebeurtenissen kunnen veroorzaken of, los van het veroorzaken van stressvolle gebeurtenissen, ook de hoeveelheid ervaren stress kunnen doen toenemen, waarna weer symptoomverergering zou kunnen optreden door de interactionele invloed van stress en trait arousability. Tot slot kan men opperen dat ook het ervaren van psychotische symptomen op zich als stressor zouden kunnen fungeren, waarna wederom geldt dat de daarmee samenhangende interactionele invloed van stress en trait arousability de symptomen verder zouden kunnen doen toenemen. Neuroticisme kan op basis van de tot op heden uitgevoerde onderzoeken niet op interactionele wijze in het kwetsbaarheid-stress model voor schizofrenie worden geplaatst. Dat wil echter niet zeggen dat Neuroticisme niet in aanmerking komt als kwetsbaarheidfactor voor de stoornis. Er werden causale verbanden gevonden tussen Neuroticisme en schizofrenie. Dit suggereert dat Neuroticisme de kans op psychotische symptomen vergroot. Of Neuroticisme tevens de relatie tussen stress en psychotische symptomatologie beïnvloed, moet blijken uit toekomstig interactioneel onderzoek waarin
18
zowel stress als Neuroticisme als variabelen worden meegenomen. Daarbij kiest men bij voorkeur voor premorbide gestart onderzoek, zodat ook de causaliteit van de relaties zo goed mogelijk kan worden onderzocht. Een indicatie voor een samenhangende invloed van stress en Neuroticisme op psychiatrische problematiek is alvast te vinden in een onderzoek van Jacobs et al. (2006), waarin de relatie tussen stress en depressie gemodereerd werd door Neuroticisme. Zowel het construct trait arousability als Neuroticisme vertegenwoordigt karakteristieke, individuele patronen van emotionele reactiviteit op stress en, zoals in de inleiding werd vermeld, wordt trait arousability soms beschouwd als het fundament van de latere volwassen persoonlijkheidstrek Neuroticisme. Hoe groot de overlap tussen de constructen is, blijkt uit een onderzoek van Jacobs et al. (2010). In dit met de Expierence Sampling Method uitgevoerde onderzoek was een hoge score op Neuroticisme geassocieerd met een hoge NA variability Daarbij werd door cross-twin, cross-trait analyses ook aangetoond dat Neuroticisme zowel een genetische als een omgevingsrisicofactor is voor een verhoogde NA variability. De onderzoekers concludeerden op basis van dit onderzoek en het onderzoek van Jacobs et al. uit 2006 dat Neuroticisme aangemerkt kan worden als een marker voor iemands gevoeligheid voor problematische omgevingscondities, zoals stress. Hierbij werd opgemerkt dat deze conceptualisatie van Neuroticisme in overeenstemming is met de originele omschrijving van het construct door Eysenck uit 1947. Daarin werd Neuroticisme omschreven als een subjectieve en stabiele tendens met betrekking tot iemands wisselingen in NA, een perspectief dat in veel onderzoek bevestigd is (Jacobs et al., 2010). De samenhang tussen NA variability en Neuroticisme geeft ondersteuning aan het idee dat niet alleen trait arousability interacteert met stress in de invloed op psychotische symptomatologie, maar dat dit ook zou kunnen gelden voor het construct Neuroticisme.
19
Denkend vanuit de nog ontbrekende causaliteit in de verbanden tussen trait arousability en schizofrenie zou men kunnen opperen dat de samenhang tussen NA variability en Neuroticisme aannemelijk maakt dat niet alleen Neuroticisme een causale invloed heeft op schizofrenie, maar deze causale invloed ook bestaat voor trait arousability. De in dit literatuuroverzicht gepresenteerde resultaten en bespiegelingen geven aanleiding tot het doen van een voorstel voor een aanvulling op de interactionele aard van het kwetsbaarheid-stress model. Figuur 3 bevat een schematische weergave van het voorgestelde, aangevulde model. STRESS
PSYCHOTISCHE SYMPTOMEN
TRAIT AROUSABILITY NEUROTICISME EMOTIONELE REACTIVITEIT Figuur 3. Kwetsbaarheid-stress model van schizofrenie: interactie-effecten en directe verbanden
De in enkele richting geplaatste pijlen geven aan dat causale verbanden worden voorgesteld. Omdat wordt uitgegaan van de biologische component van temperament en persoonlijkheid worden alle verbanden tussen trait arousability en Neuroticisme enerzijds en stress en psychotische symptomen anderzijds voorgesteld als pathoplastische relaties.
20
Een aantal kanttekeningen moeten worden gemaakt. Deze betreffen de generalisatie van de gevonden resultaten. Ten eerste is het begrip stress niet eenduidig te definiëren. In de hier besproken onderzoeken werd stress voornamelijk geconceptualiseerd als dagelijkse stress en sociale stress, en bijvoorbeeld niet als stress naar aanleiding van grote levensgebeurtenissen. Onderzoek van Lardinos et al. (2011) en Myin-Germeys et al. (2003) laat zien dat stress niet altijd op dezelfde manier in verband staan met psychotische symptomatologie. Lardinois et al. vonden een interactie-effect van stress en trauma op Negative Affect bij schizofreniepatiënten en Myin-Germeys et al. toonden bij eenzelfde onderzoeksgroep een interactie-effect van stress en Life Events op emotionele reactiviteit aan. Deze resultaten repliceren niet alleen het directe verband tussen stress en emotionele reactiviteit, maar suggereren ook dat dit verband afhankelijk zou kunnen zijn van vroegere traumatische gebeurtenissen en grote levensgebeurtenissen. Trauma en Life Events zouden eventueel geen direct verband kunnen hebben de mate van emotionele reactiviteit van een individu, maar invloed hebben op deze reactiviteit via een interactie met dagelijkse stress. Ook vonden Lardinois et al. een interactie-effect van stress en trauma op psychotische symptomatologie, wat lijkt te suggereren dat het verband tussen stress en symptomen van schizofrenie afhankelijk kan zijn van het meemaken van traumatische gebeurtenissen. Dat is opmerkelijk, omdat trauma in dat geval als kwetsbaarheidmarker zou fungeren in het kwetsbaarheid- stress model van schizofrenie en niet als vertegenwoordiger van stress. Ten tweede moet er iets gezegd worden over de gehanteerde uitkomstmaten schizofrenie en psychotische symptomatologie. Niet alle symptomen van schizofrenie vallen in de categorie psychotische symptomen. Benadrukt moet worden dat de hier besproken resultaten de positieve symptomen van schizofrenie betreffen, dat wil zeggen de ongebruikelijke percepties, gedachten en gedragingen zoals wanen en hallucinaties.
21
Onderzoek lijkt aan te tonen dat de relaties tussen negatieve symptomatologie, dat wil zeggen de afwezigheid of een gebrek in bepaalde gedragsdomeinen, waaronder energieverlies, anhedonie en lusteloosheid, en stress anders lijken te verlopen en dat er in dat verband ook gezocht moet worden naar andere kwetsbaarheidmarkers (Barrantes-Vidal, Ros-Morente, & Kwapil, 2009). In het hier besproken onderzoek werd voornamelijk gewerkt met schizofreniepatiënten en patiënten met een eerste psychotische episode. Men kan deze resultaten niet zondermeer generaliseren naar patiënten die lijden aan een psychose binnen een ander ziektebeeld. Hoe stress, trait arousability en Neuroticisme in relaties staan tot andere stoornissen waarin psychose een rol speelt, zal uit ander onderzoek moeten worden opgemaakt. Cannon et al. (2002) toonde in een longitudinaal onderzoek in ieder geval aan dat er bij volwassenen met een schizofreniforme stoornis in de kindertijd sprake was van zeer vroeg in de ontwikkeling aanwezige persistente emotionele problematiek. Evidentie voor invloed van Neuroticisme op het ontstaan van schizotypische persoonlijkheidsstoornis, schizofreniforme stoornis en schizoaffectieve stoornis kan men vinden in onderzoek van Barrantes- Vidal et al.. De hier besproken resultaten zijn bovendien behaald met onderzoek dat afwisselend het ontstaan van symptomen en schizofrenie, terugval en verergering van symptomen als uitkomstmaat gebruikten. Het is heel goed mogelijk dat resultaten uit toekomstig onderzoek uitwijst dat de bijdrage van emotionele reactiviteit aan de genoemde uitkomstmaten per uitkomstmaat verschillen.
Ten derde moet toekomstig onderzoek rekening houden met sekse. Bekend is dat vrouwen hoger scoren op Neuroticisme dan mannen, wat zou betekenen dat zij een grotere kwetsbaarheid voor schizofrenie bezitten dan mannen. Prevalentiecijfers tonen echter aan dat schizofrenie bij mannen vaker voorkomt dan bij vrouwen (Van Os & Jones, 2001).
22
Wellicht heeft dat te maken met een onderdeel van het kwetsbaarheid-stress model dat niet werd belicht in dit overzicht: de beschermende factoren. Vrouwen kunnen wellicht kwetsbaarder voor de stoornis zijn dan mannen, maar ook de beschikking hebben over meer beschermende factoren. De verhoogde gevoeligheid voor stressoren zou daarmee gecompenseerd worden, wat de kans op het ontstaan of de verergering van psychotische symptomen als gevolg van stress weer doet afnemen. Van Os en Jones opperen dat de invloed van Neuroticisme vooral de positieve symptomen betreft en dat onderzoek uitwijst dat vrouwen vaker dan mannen ervaringen hebben die lijken op psychotische symptomen zonder dat er bij hen sprake is van negatieve symptomen, waardoor bij hen de diagnose schizofrenie niet wordt gesteld. Een andere verklaring die de onderzoekers voorstellen is dat hoge niveaus van Neuroticisme bij vrouwen eerder leiden tot depressie en bij mannen tot psychose. Dit laatste hangt samen met een opmerking die tot slot gemaakt moet worden. Deze betreft de specificiteit van de hier besproken resultaten. Door meerdere onderzoekers wordt terecht opgemerkt dat zowel de invloed van trait arousability (Horan & Blanchard, 2003) als Neuroticisme (Dinzeo et al., 2004; Van Os & Jones, 2001) non-specifiek is voor schizofrenie. Dat wil zeggen dat zij als kwetsbaarheidmarkers niet uniek gerelateerd zouden zijn aan schizofrenie, maar ook aan andere stoornissen, waaronder depressiviteit. Dat betekent echter niet dat de hier besproken resultaten minder informatief zijn. Identificatie van gedeelde risicofactoren kan het inzicht over de etiologie van afzonderlijke stoornissen en de behandeling en preventie van die stoornissen vergroten (Van Os & Jones, 2001). De in dit overzicht beschreven onderzoeksresultaten geven aanknopingspunten voor behandeling. Toekomstig onderzoek kan zich richten op nieuwe behandelingsbenaderingen waarin rekening wordt gehouden met de emotionele reactiviteit van een individu. Men kan
23
hierbij denken aan een op het niveau van de emotionele reactiviteit aangepaste hoeveelheid onderhoudsmedicatie (Dinzeo et al., 2008; Docherty et al. 2009) of aan stressmanagementtrainingen die rekening houden met de emotionele reactiviteit van het individu (Dinzeo et al. 2008). Het bepalen van de mate van iemands emotionele reactiviteit geeft een indicatie van het eventuele risico dat hij of zij heeft op terugval. Dit is waardevolle informatie bij het samenstellen van geïndividualiseerde rehabilitatieplanning (Docherty et al., 2011) en het opstellen terugvalparadigma’s (Gleeson et al., 2005). Met betrekking tot het voorkomen van terugval zou men de effectiviteit van familie-interventies en incidentele angstremmende medicatie voor hoog emotioneel reactieven kunnen onderzoeken (Docherty et al, 2009). Onderzoek naar individuele verschillen in temperament en persoonlijkheid in relatie tot schizofrenie verschaft informatie over de klinische uitingsvormen en functionele uitkomsten van de stoornis (Poustka et al., 2010). Toekomstig onderzoek naar schizofrenie waarin aandacht is voor individuele verschillen kan eveneens meer licht laten schijnen op het ontstaan en het verloop van schizofrenie (Beauchamp et al., 2006; Berenbaum & Fujita, 1994; Dinzeo et al., 2008; Docherty et al., 2011), de werking van het kwetsbaarheid-stress model (Dinzeo et al., 2004) en daarmee op de gezamenlijke invloed van aanleg en omgeving. De resultaten in dit literatuuroverzicht maken duidelijk dat aangeboren en stabiele individuele verschillen in temperament en persoonlijkheid meer invloed hebben op psychotische stoornissen dan lang werd aangenomen (Dinzeo et al., 2008). Ze pleiten voor meer aandacht voor individuele verschillen in onderzoek naar en behandeling van schizofrenie (Beauchamp et al.; Berenbaum & Fujita; Dinzeo et al., 2008; Poustka et al.). Bestudering van individuele verschillen in temperament en persoonlijkheid vergroot onze
24
kennis over de dynamische processen die een rol spelen in etiologie, verloop en behandeling (Dinzeo et al., 2004). Niet alleen bij psychotische, maar ook bij andere stoornissen.
25
Literatuur Bagby, R. M., Costa, P. T., McCrae, R. R., Livesley, W. J., Sidney, H. K., Levitan, R. D., Levitt, A. J., Joffe, R. T., & Young, L. T. (1999). Replicating the five factor model of personality in a psychiatric sample. Personality and Individual Differences, 27, 1135-1139. Barrantes-Vidal, N., Ros-Morente, A., & Kwapil, T. R. (2009). An examination of neuroticism as a moderating factor in the association of positive and negative schizotypy with psychopathology in a nonclinical sample. Schizophrenia Research, 115, 303-309. Beauchamp, M., Lecomte, T., Leclerc, C., & Corbière, M. (2006). Do people with a first episode of psychosis differ in personality profiles? Schizophrenia Research, 85, 162-167. Berenbaum, H., & Fujita, F. (1994). Schizophrenia and personality: exploring the boundaries and connections between vulnerability and outcome. Journal of Abnormal Psychology, 133(1), 148-158. Camisa, K. M., Bockbrader, M. A., Lysaker, P., Rae, L. L., Brenner, C. A., & O`Donnell, B. F. (2005). Personality traits in schizophrenia and related personality disorders. Psychiatry Research, 133, 23-33. Cannon, M., Caspi, A., Moffitt, T. E., Harrington, H., Taylor, A., Murray, R. M., & Poulton, R. (2002). Evidence for early-childhood, pan-developmental impairment specific to schizophreniform disorder. Arch Gen Psychiatry,59, 449-456. Digman, J. M. (1990). Personality structure: emergence of the Five-Factor model. Annu. Rev. Psychol, 41, 417-440. Dinzeo, T. J., Cohen, A.S., Nienow T. M., & Docherty, N. M. (2004). Stress and arousability in schizophrenia. Schizophrenia Research, 71, 127-135. Dinzeo, T. J., Cohen, A.S., Nienow T. M., & Docherty, N. M. (2008). Arousability in schizophrenia: relationship to emotional and physiological reactivity and symptom severity. Acta Psychiatr Scand., 117, 432-439. Docherty, N. M., St-Hilaire, A., Aakre, J. M., & Seghers J. P. (2009). Life events and high- trait reactivity together predict psychotic symptom increases in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 35(3), 638-645. Docherty, N. M., St-Hilaire, A., Aakre, J. M., Seghers, J. P., McCleery, A., & Divilbiss, M. (2011). Anxiety interacts with expressed emotion criticism in the prediction of psychotic symptom exacerbation. Schizophrenia Bulletin, 37(3), 611-618. Gleeson, J. F., Rawlings, D., Jackson, H. J., & McGorry P. D. (2005). Agreeableness and neuroticism as predictors of relapse after first-episode psychosis. The Journal of Nervous and Mental Disease, 193(3), 160-169. Goodwin, R.D., Fergusson, D. M., & Horwood, L. J. (2003). Neuroticism in adolescence and psychotic symptoms in adulthood. Psychological Medicine, 33, 1089-1097.
26
Horan, W. P., & Blanchard, J. J. (2003). Emotional responses to psychosocial stress in schizophrenia: the role of individual differences in affective traits and coping. Schizophrenia Research, 60, 271-283. Jacobs, N., Kenis, G., Peeters, F., Derom, C., Vlietinck, R., & van Os, J. (2006). Stress-related negative affectivity and genetically altered serotonin transporter function: evidence of synergism in shaping risk of depression. Arch Gen Psychiatr, 63, 989-996. Jacobs, N., van Os, J., Derom, C., Thiery, E., Delespaul, P., & Wichers, M. (2010). Neuroticism explained? From a non-informative vulnerabilty marker to informative person-context interactions in the realm of dialy life. Britsh Journal of Clinical Psychology, 50, 19-32. Kentros, M., Smith, T. E., Hull, J., McKee, M., Terkelsen, K., & Capalbo, C., (1997). Stability of personality traits in schizophrenia and schizoaffective disorder: a pilot project. The Journal of Nervous & Mental Disease, 185(9), 549-555. Lardinois, M., Lataster, T., van Os, J., & Myin-Germeys, I. (2011). Childhood trauma and increased stress sensitivity in psychosis. Acta Psychiatr Scand, 123, 28-35. McCrae, R. R., & John, O. P. (1992). An introduction to the Five-Factor Model and its applications. Journal of Personality, 60, 175-215. Mehrabian, A. (1995). Theory and evidence bearing on a scale of trait arousability. Current Psychology: Development – Learning – Personality – Social, 14(1), 3-28. Myin-Germeys, I., Delespaul, P. A. E. G., & van Os, J. (2005). Behavioural sensitization to daily life stress in psychosis. Psychological Medicine, 35, 733-741. Myin-Germeys, I., Krabbendam, L., Delespaul, P. A. E. G., & van Os, J. (2003). Do life events have their effect on psychosis by influencing the emotional reactivity to daily life stress? Psychological Medicine, 33, 327-333. Myin-Germeys, I., van Os, J., & Schwartz, J. E., Stone, A. A., & Delespaul, P. A. E. G. (2001). Emotional reactivity to daily life stress in psychosis. Arch Gen Psychiatry, 58, 1137-1144. Nuechterlein, K. H., Dawson, M. E., Gitlin, M., Ventura, J., Goldstein, M. J., Snyder, K. S., Yee, C. M., & Mintz, J. (1992). Developmental processes in schizophrenic disorders: longitudinal studies of vulnerability and stress. Schizophrenia Bulletin, 18(3), 387-425. Nuechterlein, K. H., Dawson, M. E., Ventura, J., Subotnik K. L., Snyder, K. S., Mintz, J., & Bartzokis, G. (1994). The vulnerability/ stress model of schizophrenic relapse: a longitudinal study. Acta Psychiatr Scand, 89(382), 58-64. Poustka, L., Murray, G. K., Jääskeläinen, E., Veijola, J., Jones, P., Isohanni, M., & Miettunen, J. (2010). The influence of temperament on symptoms and functional outcome in people with psychosi, s in the Northern Finland 1966 birth cohort. European Psychiatry, 25, 26-32. Terracciano, A., & McCrae, R. R. (2006). Cross-cultural studies of personality traits and their relevance to psychiatry. Epidemiol Psichiatr Soc, 15(3), 176-184.
27
Van Os, J., & Jones, P. B. (2001). Neuroticism as a risk factor for schizophrenia. Psychological Medicine, 31, 1129-1134. Van Winkel, R., Stefanis, N. C., & Myin-Germeys, I. (2008). Psychosocial stress and psychosis. A review of the neurobiological mechanisms and the evidence for gene-stress interaction. Schizophrenia Bulletin, 34(6), 1095-1105.
28
