NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
TORISEL Kocák I.
Úvod Torisel (temsirolimus, CCI-779) patří do skupiny látek, tzv. m-TOR inhibitorů. Temsirolimus má dva základní mechanizmy účinku: kontroluje buněčné dělení (brzdí proliferaci buněk) a má antiangiogenní efekt. Temsirolimus je určen jako lék první volby v léčbě generalizovaného renálního karcinomu u pacientů, kteří mají alespoň tři prognosticky závažné rizikové faktory definované klinickou studií fáze III Global ARCC Trial (tab. 1). Temsirolimus jako jediný má signifikantní data účinnosti pro vysokorizikové pacienty již v 1. linii léčby metastatického renálního karcinomu (mRCC).
Druhou indikací temsirolimu je nehodgkinský B-lymfom z buněk plášťové zóny (mantle cell lymphoma – MCL) u pacientů, kteří již byli předléčeni a jejich onemocnění relabuje nebo je refrakterní na dosavadní léčbu.
Mechanizmus účinku Temsirolimus (obr. 1) má dva základní mechanizmy účinku. Kontroluje buněčné dělení, a tím brzdí proliferaci buněk, dále má i antiangiogenní účinky [1,2]. Temsirolimus, blokátor savčího rapamycinového receptoru, se váže na intracelulární protein
OH O
OH O
H O
N
O O
O
O
O HO O
O O
Obr. 1. Molekula temsirolimu.
O
43
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
TOR FKBP
temsirolimus
biologický poločas temsirolimu byl 17,7 hodiny a sirolimu 73,3 hodiny. Po podání značeného 14C temsirolimu probíhalo vylučování především stolicí (78 %) v aktivní formě, vylučování aktivní látky a metabolitů ledvinami bylo 4,6 %. V lidské stolici nebyly zaznamenány sulfátové nebo glukuronidové konjugáty, což znamená, že tyto základní metabolické detoxikační cesty nejsou při vylučování temsirolimu využívány. Tělesná hmotnost, pohlaví, věk ani rasa neovlivňuje signifikantně farmakokinetiku [3].
Údaje o interakcích G1
S
Obr. 2. Mechanizmus účinku temsirolimu.
FKPB-12 (obr. 2). Komplex protein/temsirolimus inhibuje aktivaci kinázy mTOR (mammalian target of rapamycin), která je součástí intracelulárních signálních drah. Inhibice mTOR vede ke zpomalení až zastavení proliferace ve fázi G1 v důsledku selektivního narušení translace regulačních proteinů buněčného cyklu, jako jsou např. D-cykliny, c-myc a ornitin dekarboxyláza. Kromě regulace proteinů buněčného cyklu mTOR umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných faktorů, HIF-1a (obr. 3). Za patologických okolností jsou HIF-1 a HIF-2 v nádorové buňce renálního karcinomu nedostatečně odbourány a jakožto transkripční faktory vytváří spolu komplex a vedou k produkci vaskulárního endotelového faktoru (VEGF) a destičkového růstového faktoru (PDGF). Pod jejich vlivem nastává proliferace endotelií a pericytů, a tím novotvorba kapilár. Oba cytokiny považujeme za jedny z nejmohutnějších stimulů angiogeneze, což má dopad na proliferaci a přežívání nádorových buněk.
Farmakokinetické vlastnosti Temsirolimus je v organizmu odbouráván cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5) na sirolimus (rapamycin), což je rovnocenně účinný metabolit. Po podání jednotlivé intravenózní dávky 25 mg temsirolimu byla AUC sirolimu 2,7násobkem AUC temsirolimu, zejména kvůli delšímu vylučování sirolimu. Průměrný
Z hlediska lékových interakcí je významné si uvědomit možné snížení plazmatické hladiny některé z aktivních látek (temsirolimus, sirolimus) při současném podávání s induktory CYP3A4/5 (karbamazepin, fenobarbital, rifampycin, třezalka tečkovaná), a naopak zvýšení aktivních látek při současném podávání inhibitorů CYP3A4/5, jako jsou např. látky ze skupiny blokátorů kalciového kanálu (diltiazem, verapamil), makrolidová antibiotika, antifugicida (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), cimetidin, grapefruitový džus aj.
Klinické zkušenosti Léčba renálního karcinomu Ve STUDII FÁZE I/II byl temsirolimus kombinován s interferonem alfa (IFN alfa) [4]. Pacienti byli postupně zařazováni do šesti léčebných skupin s postupnou eskalací dávky. Vzestupná dávka temsirolimu byla 5, 10, 15, 20, 25 mg jedenkrát týdně, IFN alfa 6 a 9 MU třikrát týdně. Cílem bylo stanovit bezpečnost dvojkombinace, určit maximálně tolerovanou dávku (MTD) pro následující klinické zkoušení a ověřit protinádorovou aktivitu. Do studie bylo zařazeno 71 pacientů. Z toho 55 % pacientů selhalo na předchozí léčbě, 50 % absolvovalo léčbu s IL-2. MTD byla určena pro temsirolimus 15 mg i.v. týdně a IFN alfa 6 MU s.c. 3krát týdně, uvedená dávka temsirolimu se stala základem i pro další klinické studie. V celém souboru 71 pacientů byla u 8 z nich zaznamenána parciální odpověď (PR), celková objektivní odpověď (ORR) dosáhla 11 % (95% CI, 5 % to 21 %). U 25 pacientů (35 %) bylo dosaženo stabilizace nemoci (SD) minimálně po dobu 24 týdnů. Klinický benefit (CBR) z léčby tak mělo 46 % pacientů (95% CI, 35 % to 59 %). Doporučenou léčbu s maximální tolerovanou dávkou absolvovalo celkem 39 pacientů. Zde 3 pacienti
45
46
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
Tab. 1. Prognosticky nepříznivé faktory v indikaci léčby temsirolimem. LDH > 1,5násobek horního limitu normy hemoglobin < dolní limit normy korigovaná koncentrace kalcia > 10 mg/dl (2,5 mmol/l) interval < 1 rok od diagnózy k rozvoji metastatického onemocnění Karnofského index ≤ 70 % ≥ 2 místa metastatického postižení LDH – laktátdehydrogenáza
(8 %) dosáhli PR, 14 pacientů (36 %) dosáhlo SD po dobu minimálně 24 týdnů, u 44 % pacientů (95% CI, 28 % to 60 %) byl stanoven CBR. Pacienti s pokročilým renálním karcinomem dosáhli mediánu doby bez progrese onemocnění (PFS) 9,1 měsíce, což je významný výsledek v porovnání s IFN, který v monoterapii u nepředléčených pacientů dosahoval v klinických studiích PFS méně než 5 měsíců. V randomizované dvojitě slepé klinické STUDII FÁZE II bylo zařazeno 111 pacientů, rozdělených do tří ramen v poměru 1 : 1 : 1 [5]. Cílem studie bylo ověřit účinnost (ORR), bezpečnost a farmakokinetiku různých dávek temsirolimu (CCI-779) v monoterapii renálního karcinomu. Do studie byli zařazováni pacienti předléčení nebo ti, kteří nebyli vhodní pro léčbu IL-2. V klinické studii byly zkoušeny následující dávky temsirolimu: 25, 75 a 250 mg i.v. týdně. Bylo dosaženo celkové odpovědi 7 % (1 kompletní remise (CR) + 7 PR). Klinický benefit (CR + PR + SD ≥ 24 týdnů) byl u 51 % pacientů. Čas do progrese onemocnění (TTP) byl 5,8 měsíce, zaznamenaný medián celkového přežití (OS) byl 15 měsíců. Významné bylo zjištění, že nebylo zaznamenáno signifikantních rozdílů mezi jednotlivými aplikovanými dávkami, proto bylo do dalšího zkoušení klinické studie fáze III doporučeno zařadit temsirolimus v dávce 25 mg i.v. týdně. Nejčastějšími zaznamenanými nežádoucími účinky všech stupňů byl makulopapulární exantém (76 %), mukositida (70 %), astenie (50 %) a nauzea (43 %). Nejčastější G3/4 nežádoucí účinky byly hyperglykemie (17 %), hypofosfatemie (13 %), anémie (9 %) a hypertriglyceridemie (6 %). V retrospektivní analýze byl v historické kontrole u 437 pacientů high risk skupiny definované dle Motzera léčených interferonem v I. linii metastatického onemocnění dosažen medián OS 4,9 měsíce, zatímco v této klinické stu-
dii s aplikací temsirolimu byl u 49 již předléčených pacientů dosažen medián OS 8,2 měsíce. Významný rozdíl v době celkového přežití u high risk pacientů obou srovnávaných skupin dal podklad pro využití temsirolimu v terapii pacientů se špatnou prognózou. Získaná data a povzbudivé výsledky ze studií fáze I/II a II vedly k vytvoření randomizované STUDIE FÁZE III (Global ARCC trial – A Globat Trial for Advanced Renal Cell Carcinoma) [6]. Pacienti byli rovnoměrně randomizováni do tří ramen, A: monoterapie IFN alfa v eskalaci na 18 MIU s.c. 3krát týdně, B: temsirolimus 25 mg, C: temsirolimus 15 mg s IFN alfa 6 MIU s.c. 3krát týdně. Temsirolimus byl podáván týdně v 30–60minutové infuzi. Do studie byli zařazováni nepředléčení pacienti s generalizovaným onemocněním, měřitelným dle RECIST kritérií, Karnofského index ≥ 60 %, s adekvátními renálními a jaterními funkcemi. Na základě dat z předchozích studií byli úmyslně vybíráni pacienti s negativními prognostickými rysy. Podmínkou pro zařazení do klinické studie bylo stanovení nejméně 3 z 6 negativních prognostických faktorů definovaných klinickou studií (tab. 1). Na rozdíl od jiných klinických studií nebylo k zařazení do studie vyžadováno provedení nefrektomie před zahájením léčby či léčba pouze prognosticky nejvýhodnějšího světlobuněčného renálního karcinomu. Studie si stanovila jako primární cíl zhodnocení doby celkového přežití (OS). Bylo definováno splnit předpoklad 40% zlepšení v mediánu celkového přežití ve srovnání temsirolimus vs IFN alfa nebo temsirolimus + IFN alfa vs IFN alfa. Plánovány byly dvě interim analýzy – po 164 úmrtích a po 430 úmrtích. Studie probíhala od července 2003 do dubna 2005. Celkem bylo do studie zařazeno 626 pacientů. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni podle primárního
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
indexu nefrektomie do třech léčebných ramen. Nefrektomie byla provedena přibližně u 67 % pacientů, v 80 % se jednalo o světlobuněčný renální karcinom, ≥ 2 místa metastatického postižení mělo kolem 80 % a ≥ 3 rizikové faktory nakonec mělo 94 % zařazených pacientů. Ze získaných výsledků klinické studie lze uvést: V ramenech IFN alfa, temsirolimus samotný a IFN alfa + temsirolimus byly zaznamenány objektivní odpovědi v 7 %, 9 % a 11 % případů, klinický benefit (CR + PR + SD ≥ 16 týdnů) nastal ve 29 %, 46 % a 41 % případů. V jednotlivých výše uvedených ramenech bylo dosaženo mediánu doby do progrese onemocnění: 3,1, 5,5 a 4,7 měsíců dle nezávislého sledování. Splnění primárního cíle Global ARCC trialu nastalo při druhé interim analýze provedené v březnu 2006. Medián celkového přežití v rameni s IFN alfa byl 7,3 měsíce, s temsirolimem v monoterapii 10,9 měsíců a s IFN alfa podáváným společně s temsirolimem 8,4 měsíců. V rameni, ve kterém byl podáván temsirolimus v monoterapii, nastalo 49% zlepšení mediánu OS ve srovnání s ramenem s IFN alfa, čímž bylo dosaženo primárního cíle studie. V rameni s kombinovanou léčbou došlo pouze k 15% zlepšení mediánu OS.
Léčba lymfomu z plášťových buněk Za účelem validace efektivity temsirolimu u pacientů s nehodgkinským B-lymfomem z buněk plášťové zóny (mantle cell lymphoma – MCL) byla provedena multicentrická klinická studie III. fáze se třemi léčebnými rameny, srovnávající dva rozdílné dávkovací režimy temsirolimu s protinádorovou léčbou zvolenou zkoušejícím lékařem [7]. Do studie byli zařazeni pacienti s MCL, kteří již absolvovali 2–7 předchozích terapií zahrnujících antracykliny, alkylační látky a rituximab. Jejich onemocnění bylo v relapsu nebo refrakterní na léčbu. Randomizace mezi rameny byla v poměru 1 : 1 : 1. Primárním cílem studie bylo stanovení intervalu přežití bez progrese onemocnění (PFS). Statisticky signifikantní zlepšení PFS bylo prokázáno v rameni s temsirolimem ve vyšších dávkách ve srovnání s léčbou navrženou zkoušejícím lékařem: 4,8 vs 1,9 měsíce, p = 0,0009.
faktory k indikaci léčby temsirolimem u renálního karcinomu [5]. Poněvadž temsirolimus prokazoval nejlepší výsledky právě u pacientů s vysokým rizikem, tj. pacienti s třemi a více negativními prognostickými faktory definovanými klinickou studií (tab. 1), byl tento požadavek určen jako kritérium pro zařazení do léčby ve studii III. fáze. Vybrané prediktivní faktory byly v klinické studii III. fáze potvrzeny, a staly se tak kritériem pro výběr pacientů k léčbě temsirolimem [6]. Biomarkerem lepší účinnosti temsirolimu se zdá být i vyšší hladina LDH u léčených pacientů (ASCO 2010) [8].
Bezpečnost a snášenlivost přípravku Ze studie III. fáze u renálního karcinomu byly zaznamenány nežádoucí účinky 3. a 4. stupně toxicity v jednotlivých ramenech léčby v 85 %, 69 % a 87 % případů (v pořadí IFN alfa, temsirolimus monoterapie, kombinovaná léčba INF alfa a temsirolimus). Pro nežádoucí účinky muselo léčbu ukončit v jednotlivých výše uvedených skupinách 14 %, 7 % a 22 % pacientů. Z pohledu na tyto parametry se léčba temsirolimem v monoterapii jevila jako nejméně toxická. V případě podávání samotného temsirolimu byly nejčastější nežádoucí účinky 3. a 4. stupně následující: anémie 21 % případů, slabost 12 %, hyperglykemie 10 %, dušnost (včetně pneumonitidy) 9 % případů. Stran vysokého výskytu nežádoucích účinků ve všech léčených skupinách je nutno poznamenat, že se jednalo o předem vybranou skupinu pacientů se špatnou prognózou (tři a více negativní prognostické faktory), kde bylo možno předpokládat zvýšenou toxicitu léčby, a dále, že tato toxicita nastala zejména při kombinaci IFN alfa a temsirolimu.
Kontraindikace Z kontraindikací se uvádí hypersenzitivita [3] na temsirolimus, na jeho metabolity (sirolimus), na polysorbát 80 nebo některou z pomocných látek přípravku Torisel.
Doporučení u vybraných nežádoucích účinků (viz níže)
Prediktivní a prognostické faktory
Zvláštní upozornění pro použití
Na základě analýzy dat o přežití z klinické studie fáze II (viz výše) byly identifikovány vhodné prognostické
Podávání pacientům s těžším jaterním poškozením se nedoporučuje. Další upozornění viz kapitola „Způsob
47
48
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
podávání“. Léčba přípravkem Torisel by měla pokračovat, dokud je pro pacienta přínosná nebo dokud se nedostaví nepřijatelné vedlejší účinky. Některé vedlejší účinky mohou být zvládnuty přerušením léčby nebo snížením dávky.
jsou vhodní pacienti s generalizovaným renálním karcinomem bez ohledu na histologický typ karcinomu, a to i v případě, že nebyla provedena nefrektomie. U lymfomu z plášťových buněk je temsirolimus indikován u pacientů, kteří již byli předléčeni a jejich onemocnění relabuje nebo je na podávanou léčbu refrakterní.
Popis léčiva Přípravek Torisel 25 mg/ml obsahuje koncentrát pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem. Koncentrát je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic. Rozpouštědlo je čirý až jemně zakalený, světle žlutý roztok bez viditelných částic.
Odkazy www.ema.europa.eu www.pfizer.cz www.lecba-rakoviny.cz www.euni.cz www.linkos.cz
Dávkování Doporučená dávka temsirolimu při léčbě pokročilého renálního karcinomu je 25 mg jednou týdně. Doporučené podávání temsirolimu v léčbě lymfomu z plášťových buněk je 175 mg za týden po dobu 3 týdnů a následně 75 mg týdně. Uvedené dávky jsou v absolutním množství, nekorigují se na povrch těla. Není třeba speciální úpravy dávkování u dosud zkoumaných populací (tj. dle pohlaví a věku).
Způsob podávání Všechny dávky se aplikují v intravenózní infuzi po dobu 30–60 minut. V premedikaci, vzhledem k možným alergickým reakcím při aplikaci, by se měla podávat antihistaminika.
Závěr Výsledky, kterých temsirolimus dosáhl v klinické studii Global ARCC, vedly ke schválení léčiva v květnu 2007 v USA a následně i v EU (EMA) a v ČR (SÚKL) do první linie terapie metastazujícího renálního karcinomu s ≥ 3 negativními prognostickými faktory, definovanými klinickou studií (tab. 1). Z výše uvedené klinické studie vyplynulo, že pro léčbu temsirolimem
Informační linka výrobce léčiva v ČR, Pfizer: 283 004 111 Literatura 1. Petruželka L. Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny. Remedia 2008; 18: 35–46. 2. Kocák I, Kocáková I. Pokroky v biologické léčbě renálního karcinomu. Farmakoterapie 2008; 244–249. 3. Souhrn údajů o přípravku, www.ema.europa.eu. 4. Motzer RJ, Hudes GR, Curti BD et al. Phase I/II trial of temsirolimus combined with interferon alfa for advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25(25): 3958–3964. 5. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22(5): 909–918. 6. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl Med 2007; 356: 2271–2281. 7. Hess G, Smith SM, Berkenblit A et al. Temsirolimus in mantle cell lymphoma and other non-Hodgkin lymphoma subtypes. Semin Oncol 2009; 36 (Suppl) 3: S37–S45. 8. Armstrong AJ, George DJ, Halabi S et al. Serum lactate dehydrogenase (LDH) as a biomarker for survival with mTOR inhibition in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC). ASCO 2010 (Abstract 4631), J Clin Oncol 28: 2010 (Suppl; Abstract 4631): 15.
MUDr. Ivo Kocák, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav a LF MU, Brno
