TOKSIKOLOGI PENGANTAR DAN FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TOKSISITAS

TOKSIKOLOGI PENGANTAR DAN FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TOKSISITAS

Tujuan Belajar • Pengantar Toksikologi • Mampu menyebutkan cakupan toksikologi • Mampu menjelaskan arti toksik, substansi toksik, nilai toksiksitas,keracunan,penyebab keracunan.

• Faktor yang Mempengaruhi Toksisitas • Mampu menjelaskan bagaimana kompisisi suatu senyawa, dosis dan konsentrasi, rute pemberian, metabolisme agen toksik, status kesehatan, maturitas dan usia, status gizi dan faktor diet, genetik, jenis kelamin, dan faktor lingkungan dapat memepengaruhi toksisitas serta mampu memberikan contoh yang sesuai

• Prinsip Manajemen Keracunan

PENDAHULUAN

• Toksikologi tidak mudah untuk didefinisikan

• Berasal dari bahasa Yunani dan Latin • L. toxicum = racun • Gr.toxikom = panah racun • L. Logia = Ilmu  Studi berbagai racun pd organisme hidup

KEANEKARAGAMAN TOKSIKOLOGI • Toksikologi okupasional/industrial • Toksikologi lingkungan

• Toksikologi Forensik • Toksikologi Klinik • Toksikologi kedokteran hewan

TOKSISITAS • Apa yang pertama anda bayangkan tentang kata TOKSIK atau TOKSISITAS ? • Apakah yg dimaksud substansi toksik? • Apakah semua bahan kimia toksik menyebabkan kerusakan dan kematian? • Apakah bahan kimia yang dianggap tidak toksik selalu aman?

TOKSISITAS • Substansi toksik adalah bahan kimia yang mampu menghasilkan efek yang merugikan pada organisme hidup • Kerusakan dapat berupa perubahan komponen struktural atau proses fungsional yang menyebabkan cedera atau bahkan kematian • Prinsip penting adalah semua bahan kimia dapat toksik pada dosis dan cara pemberian tertentu.

TOKSISITAS • Oksigen murni yg berlebihan, minum air berlebihan atau terlalu banyak makan garam toksiksitas artinya bahwa meskipun senyawa kimia toksik tertelan dalam jumlah subtoksik tidak menyebabkan gejala toksisitas • Kita tidak dapat memisahkan mana senyawa yang toksik mana yang tidak toksik  SEMUA SENYAWA KIMIA BERPOTENSI TOKSIK DI BAWAH KONDISI TERTENTU

TOKSISITAS • Nilai Toksiksitas • Berapa banyak substansi yg harus ditelan menyebabkan gejala toksisitas? • Bahan kimia menghasilkan efek toksik pd sistem biologi saat mereka mencapai konsentrasi kritis pd jaringan target • Toksisitas substansi diekspresikan dg nilai LD50 Dosis suatu bahan kimia yg dibutuhkan untuk menyebabkan kematian pada 50% organisme yang terpapar bahan kimia tsb • Penetapan nilai LD50 adalah untuk mengelompokkan potensi toksisitas senyawa kimia pd manusia • LD50 nilai dugaan/taksiran ok diganggu oleh beberapa variasi • Nilai LD50estimasi derajat relatif toksistas utk senyawa kimia yang diberikan

TOKSISITAS

TOKSISITAS

TOKSISITAS • Aplikasi selain penetapan LD50 adalah dengan cara membandingkan LD50 dengan ED50 • ED50 adalah dosis suatu senyawa kimia yang menghasilkan efek terapeutik efektif pd 50% individu yang menggunakannya • Dari perbandingan tsb diperoleh nilai indeks terapeutik (TI) • LD50/ED50=TI

EPIDEMIOLOGI KERACUNAN?

Sumber :http://www.pom.go.id/new/

Toksisitas • Penyebab utama kesakitan dan kematian di USA adalah keracunan kecelakaan/tidak disengaja dan yang tidak disengaja • Penyebab ke-3 kematian akibat ‘kecelakaan’ pd anak setelah jatuh dan kebakaran • Tiap tahunnya 5000-10000 orang amerika meninggal akibat keracunan bia jadi lebih krn tidak dilaporkan sbg keracunan misal: kecelakaan tunggal akibat penggunaan antihistamin, pegawai yg bekerja dalam ruang tertutup terhirup hasil pembakaran mesin atau inhalasi sejumlah besar COsingkatnya setelah meninggalkan are tsb ps kolaps dan diduga serangan jantung,bila dilakukan analisis pd darahmeninggal akibat keracunan CO

Toksisitas

Toksisitas • Siapa yang rentan? • Anak-anak • Rasa ingin tahu,ingin menjelajah yang tinggi, kecenderungan untuk memasukkan ‘sesuatu’ke dalam mulut • Orang tua harus waspada • Contoh kapur barus bagi anak-anak sangat menarik ok warnanya yang cantik dan dianggap permen

Toksisitas • Dimanakah terjadinya keracunan? • Dapat dimana saja: disekitar rumah, kantor, sekolah, saat traveling dan dengan rute apapun • Kebanyakan lewat oral • Keracunan industri dan agrikultural paparan dermal dan pulmonary • Di rumah: dapur, kamar mandi, kamar tidur dan garasi

Toksisitas—akankah kita dapat hentikan • 3 hal penting: • 1. Rumah harus dibuat tahan racun  bahan kimia yg tdk dipakai dpt dibuang dan semua bhn kimia ditempatkan jauh dari jangkauan anak-anak • 2. Penggunaan simbol antiracun publik sadar akan bahaya tsb • 3. Tahu apa yang harus dilakukan bila terjadi keracunan call to poison control centre (di Indonesia bgmn?)

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KERACUNAN

Kepentingan • Keracunan tdk selalu mengikuti deskripsi yg tdpt di textbook • Tanda dan gejala yg dikatakan bersifat pathognomonic dapat terbukti ada/tidak utk tiap kasus keracunan • Prinsip utama dlm mengevaluasi respon korban thd senyawa toksik adalah bahwa terdpt sejumlah faktor yg dapat memodifikasi reaksi

Komposisi senyawa toksik Jangan pernah beranggapan racun sebagai substansi murni pd saat terjadi keracunan Pertimbangkan adanya kontaminan dari vehiculum*, adjuvants** dan eksipien*** dan juga unsur2 lainnya yg terdapat dalam suatu formulasi Komposisi fisikokimia kadang membantu dlm memprediksi resiko yg akan terjadi *bahan dasar sebagai pelarut atau tempat bahan dasar lain sehingga menempati volume yang jauh lebih besar

**Adjuvant adalah zat tambahan dalam formula sediaan obat yang ditambahkan dalam jumlah kecil untuk maksud pemberian warna, penawar bau, dan rasa ***zat yang bersifat inert secara farmakologi yang digunakan sebagai zat pembantu dalam formulasi tablet untuk memperbaiki sifat zat aktif, membentuk tablet dan mempermudah teknologi pembuatan tablet

Komposisi senyawa toksik Bentuk solid: • Lebih sulit ditelan dibanding bentuk cair/solutio

Ukuran partikel: • Penting utk paparan dg inhalasi • Partikel dg diameter
pH : • Asam/alkali kuatpaparan terbatas dpt terjd efek merugikan • Asam/alkali yg lbh ringan sedikit iritasi lambung

Komposisi senyawa toksik

Stabilitas bahan kimia: • Perubahan selama penyimpanan shg menyebabkan toksisitas yg tdk berhubungan dg senyawa kimia asalnya • Contoh paraldehydecairan hipnotik-sedatif,pd peggunaan overdosisdepresi ssp. Apabila paraldehyde terpapar udara dan cahaya maka akan mengalami dekomposisi menjadi asetaldehyda yg bila tertelan akan terjadi efek nausea, kemerahan kulit, batuk dan edem pulmo.

Sangat penting untuk mengetahui komposisi produk (dpt diperoleh dr anamnesis)..>jgn anggan substansi MURNI,sbg contoh: • Pediculicide (utk bunuh kutu kepala dan badan)senyawa aktif pyrethrumnya saja tdk toksik namun pelarutnya distilat petroleum dapat menyebabkan keracunan! • Hati hati baca label • Tetapkan substansi mana yg berpotensi toksik dan mana yg tidak berpotensi toksik

Dosis dan Konsentrasi APAPUN DAPAT MENJADI TOKSIK PD DOSIS TERTENTU! Sebaliknya, substansi toksik dapat tidak merugikan pd konsentrasi yg benar2 rendah Dosis,biasanya,dihitung berdasarkan BBsemakin bear BB kesempatan utk respon toksik menjd lbh besar • Contoh : anak menelan tab aspirin 325 mgtoksik meskipun pd org dewasa dosis tsb tdk toksik

Larutan encer v larutan pekat ?

RUTE PEMBERIAN

ORAL: • Absorpsi di traktus GI, kavitas bukal dan rektum • Absorpsi bergantung pd jumlah bentuk nonion yg tersedia • Absorpsi gastrik lbh terbatas dibanding intestinal

RUTE PEMBERIAN Faktor yg mempengaruhi absorpsi stlh pemberian oral: • Obat/senyawa harus larut tu utk bentuk solid ok berhubungan dg laju kelarutan • Menjadi pertimbangan treatment keracunan ok bbrp protokol mengusulkan dg cara dilusi namun cara tsb dpt menjd kontraindikasi ok memicu kecepatan absorpsi dan/atau menghasilkan panas • Pembentukan gumpalan dalam lambung sulit utk dikeluarkan dg cara emesis atau lavage dokter salah dlm mengestimasi • Jenis makanan: • Makan kaya protein dan lemakmemperlambat penyerapan • Minum karbonasi meningkatkan kec absorpsi intestinal

RUTE PEMBERIAN Sisi positifnya pada rute oral: • Adanya proses metabolisme detoksifikasi • Sirkulasi portal mentranspor seluruh bhn kimia yg diabsorpsi dr GI trak menuju heparsgt bermanfaat tu utk bhn kimia yg mengalami first pass metabolism,namun sebaliknya dapat menjd berbahaya bg bhn kimia yg dimetabolisme menjadi bentuk yg lbh aktif

RUTE PEMBERIAN • INHALASI: • Terutama utk toksikan dg bentuk sediaan uap dan aerosol • Contoh: • Gas toksik : CO,hidrogen sulfid, sulfur oksid, dan NO • Cairan volatile : chloroform, benzen, carbon tetrachloride • Solid: merkuri

• Transport melintasi membran alveolar dg cara difusi sederhana • Konsentrasi di dalam darah bergantung pd derajat solubilitasnya

RUTE PEMBERIAN DERMAL: • Absorpsi perkutaneus melibatkan transport melalui berbagai lapian kulit menuju sirkulasi sistemik • Masuknya zat toksik juga dapat terjadi mell kel keringat /sebasea dan folikel rambut namun jarang • Kulit menjadi organ yg mudah diakses utk seluruh bentuk toksikan • Penetrasinya bergantung pd gradien konsentrasi, kelarutan dalam lemak dan waktu • Paparannya biasanya bersifat kebetulan • Derajat toksisitas dipengaruhi oleh senyawa yg terlibat dan kondisi kulit • Industripaparan dermal ok handling dari pelarut toksik sarung tangan

METABOLISME SENYAWA TOKSIK • Merupakan mekanisme utama utk detoksifikasi • Biasanya dimetabolisme menjadi senyawa yg lbh polar/kurang toksik dan siap utk diekskresikan oleh ginjal • Sayangnya, tidak selalu demikian • Metanol merupakan salah satu contoh dimetabolisme menjadi bentuk yg lbh aktif dan toksik dioksidasi menjadi metabolit formaldehyde dan formic acid

STATUS KESEHATAN Adanya gangguan hepar atau renal mempengaruhi farmakokinetika dan outcome dari paparan thd toksikan Keadaan asidosis, oleh berbg sebab, menurunkan aktifitas insulin dan potensiasi dg tubokurarin Hipertensisgt reaktif dg bhn kimia dg aktivitas simpatomimetik

Opioid dan depresant lainnyasangat merugikan bg pasien dg trauma kepala

STATUS NUTRISI DAN DIET Pada umumnya, konsentrasi obat dalam darah akan tercapai tinggi bila obat yg diminum pd saat lambung kosong Makanan tertentu mampu secara signifikans menurunkan atau meningkatkan absorpsi obat Contoh adalah kalsiumdpt mengikat tetrasiklin dan menurunkan absorpsinya, makanan lemak tinggi meningkatkan absorpsi griseofulvin

Beberapa makanan menjadi antagonis efek obat, misal makanan kaya piridoxin mampu melemahkan kerja farmakologi levodopa

STATUS NUTRISI DAN DIET

Absorpsi logam berat dipengaruhi oleh diet

Kalsium, besi, lemak dan protein meningkatkan absorpsi logam

Defisiensi kalsium, bei, protein dan lemak meningkatkan absorpsi cadmium Beberapa makanan meningkatkan toksisitas dg cara mempengaruhi proses absorpsi contoh makanan kaya tiramin (lihat tabel berikut) jika salah satu makanan tsb digunakan bersamaan dg obat penghambat monoamin oksidase (parygline, phenelzine)  hipertensi krisis

STATUS NUTRISI DAN DIET Diet rendah protein albumin plasma lebih rendah obat lebih banyak dalam bentuk bebastoksisitas Diet rendah protein  penurunan level enzim mikrosom hepar  metabolisme menurun

GENETIK contoh 1: • Obat suksinilkolinrelaksan otot skelet selama pembedahan (infus) depresi aktivitas otot skelet termasuk respirasi pada umumnya obat ini dihidrolisis menjadi bentuk inaktif oleh pseudokolinesterase plasma shg aktivitas dg segera cepat hilang dalam bbrp menit setelah infus dihentikan, namun pd orasng dg pseudokolinesterase atipikal akan mempunyai efek berlawanan shg terjadi apneu dan relaksasi otot yg lebih panjang selama bbrp jam meskipun infus telah dihentikan

GENETIK • Contoh 2: • Kapur barus (Naphthalane) sangat toksik utk org dg defisiensi G6PD pada individu dg defisiensi G6PD hemolisis trauma selular...mengapa? • G6PD adalah enzim yg berperan dalam jalur pentosa fosfat utk menghasilkan energi utk SDM agar SDM viabel, SDM yg lbh tua butuh energi melalui metabolisme glukosa ok mrk tdk mampu mensintesis protein. Metabolisme glukosa melalui jalur pentosa fosfat dg menggunakan enzim G6PD akan menghasilkan NAPDH yg akan memberikan perlindungan thd SDMFe3+ dan GSH • Apabila SDM terpapar senyawa pengoksidasi spt naphthalene, aminoquinolone dan sulfoamide maka GSH akan memberikan proteksi shg tdk terjadi trauma selular dan hemolisis

JENIS KELAMIN • Terdapat perbedaan respon obat pd wanita dan pria • Pria memiliki BB, volume darah dan masa jaringan yg lbh besar drpd wanitashg pd dosis yg sama akan menghasilkan perbedaan konsentrasi • Perbedaan juga dalam farmakokinetika obat tertentu spt eritromisin dan fenitoin • Belum terbukti apakah dosis toksik akut akan menghasilkan perbedaan manifestasi toksik

FAKTOR LINGKUNGAN • Temperatur: • Biasanya respon biologi akan mengalami penurunan pada temperatur lingkungan yg lebih rendah • Pd temperatur yg lebih dinginlaju absorpsi menjadi menurun dan laju degradasi metabolik dan ekskresi menjadi lebih rendah • Beberapa obat dipengaruhi oleh temperatur lingkungan, misal: • Obat menyerupai atropin • Klorpromazin, reserpin

• Pekerjaan • Kondisi tempat tinggalpenelitiannya baru pd hewanpenetapan LD50 amfetamin dg menempatkan tikus dalam kandang

PRINSIP MANAJEMEN KERACUNAN

The flowchart illustrates the steps involved in assessment and management of poisoned patient Sumber principles of clinical toxicology, Doulas Bricker

QUICKLY DETERMINE

B. CV FUNCTIONS -Stabilize BP -Treat shock -Normalize Heart beat

A.RESPIRATORY FUNCTION -support breathing,administer O2 if necessary, adminester naloxone for narcotic poisoning

C.CNS INVOLVEMENT -Control convulsions D.Other major symptoms

DETERMINE Identity of poison -assess quantity and time of ingestion

DECIDE Substance is not toxic -give demulcents if needed -observed for delayed effects

Substance is toxic proceed with management (e.g.dilution,emesis,etc)

Key aspects of care detailed include decontamination, and alteration of the rate of removal in specific poisoning

Antidotes are used in a relatively small number of cases, but knowledge of their use is important

INTERVENSI TERAPEUTIK KERACUNAN • Intervensi terapeutik utk keracunan : • Dekontaminasi • Eliminasi toksin • Antidotum

• Sebelum intervensi tsb,pertimbangkan bbrp pertanyaan berikut: • • • •

Apakah paparan toksik tsb berpotensi mengancam kehidupan? Apakah prosedur akan memperbaiki outcome? Apakah manfaat prosedur lbh besar dibanding resiko? Jika yalakukan prosedur tsb

Dekontaminasi Pengeluaran toksin dari tempat masuknya sebelum penyerapannya ke sirkulasi sistemik Cara bergantung rute paparan: • Paparan inhalasi: evakuasi dari lingkungan beracun dan pemberian oksigen tambahan • Paparan dermal: lepas pakaian yang terkontaminasi dan mandi/irigasi area yg terpapar dengan air dan sabun ringan (rekomendasi penggunaan tincture sabun hijau yg mengandung alkohol 30%) • Paparan mata: dengan cara irigasi berlebihan pada mata yang terkena hingga dengan 1 liter saline atau hingga terjadi perbaikan simptomatik atau irigasi dg air hangat suam kuku hinga 15-20 menit(di luar RS)

Tincture of green soap

Dekontaminasi

Paparan oral: • Emesis • Gastric lavage • Activated charcoal • Whole bowel irrigation • Cathartics.

EMESIS: A. Jangan induksi emesis jika racun: • Convulsant • Hydrocarbon • Alkali atau acid korosif B. Jangan induksi emesis jika pasien: • Tidak sadar/koma • Memiliki penyakit CV yg berat atau empisema • Usia dibawah 6 bulan

Syrup of Ipecac: - Untuk induksi emesis - Muntah terjd setelah 30-60 menit - Berasal dari akar Cephaelis ipecacuanha atau C.acuminata - Dosis: - 6-12 m 5-10 mL - 1-12yr 15 mL - Adults  30 mL

Lainnya: • Apomorfinderivat morfin, onset 3-5 menit • Larutan sabun2-3 sendok makan dilarutkan dg 6-8 ons air rerata waktu emesis <10 menit

LAVAGE: • Proses pencucian isi lambung dengan menggunakan: Air, saline, sodium bikarbonat,garam kalsium,k-permanganat, tannic acid • Dilakukan jika racun harus segera dikeluarkan atau pd saat tindakan emesis dikontraindikasikan Indikasi: - Semiconscious - Anak/dewasa yg tdk sadar - Hilangnya reflek menelan - Emesis dengan ipekak tidak efektif atau dikontraindikasikan - Pasien sadar yg menelan sejumlah besar substansi yg sangat toksik Faktor yg mempengaruhi efektifitas: -karakteristik toksikan -laju absorpsi toksikan -diameter tube lavage -volume dan kecepatan pemberian larutan lavage

Kontraindikasi: -korosif -distilat petroleum -kejang

Activated charcoal - Dikenal dari jaman Hippocrates - Demonstrasi Aktivitas adsorbent dan menurunkan absorpsi substansi beracun: French Chemist Bertrand (1813) - Kontraindikasi: Obstruksi GI tract - Efek samping: nausea dan obstipasi - Efektivitas jika diberikan dalam waktu 30 menit keracunan namun jika diberikan utk keracunan obat yg memperlambat pengosongan lambung seperti antikolinergik dan sedatif manfaat diperoleh setelah 6-8 jam setelah ingesti racun

Senyawa kimia yg kurang/tidak diabsorpsi oleh activated charcoal • Alkali • Boric acid • Cyanide • DDT • Electrolytes • Ferrous sulfate • Malathion • Mercury • Tolbutamide • Garam litium • N-methyl carbamate

Kontraindikasi cathartic: -BU negatif -Racun sangat korosif -Gangguan elektrolit

Cathartic yang mengandung Magnesium: Jangan diberikan pd pasien dg gangguan fs renal o.k terjd peningkatan konsentrasi magnesium serum shg menyebabkan depresi CNS

PENINGKATAN ELIMINASI TOKSIKAN Attempt removal of toxins that have been absorbed and circulating in the blood stream or distributed to the tissues General characteristics of toxins :toxins that have a low volume of distribution, low protein binding, prolonged elimination half-life, and low pKa, which maximizes transport across mucosal membranes into the GI tract or urinary tract Methode: •Multiple dose activated charcoal (MDAC) • •Alkaline diuresis • •Haemodialysis and Charcoal Haemoperfusion •Plasma exchange

ANTIDOTUM • Klasifikasi: • 4 kategori : Kimia, reseptor, disposisional, dan fungsional

• Antidotum Kimia: • bereaksi dg racun utk menghasilkan senyawa yg kurang toksik dan diabsorpsi lbh sedikit dibanding senyawa induknya • Contoh: • keracunan asam oksalatkerusakan ginjal, diberikan garam kalsium yg akan bereaksi dg as oksalat shg membentuk senyawa yg sukar larut yi kalsium oksalat melewati intestinal tanpa diabsorpsi • Antodotum dimercaprol (BAL) dan deferoksamin (Desferal) membentuk chelate dg logam berat dimana chelate larut air dan segera diekskresikan oleh ginjal

ANTIDOTUM • Antidotum Reseptor • Berkompetisi dg racun pd tempat reseptor • Contoh • Nalokson: • Antagonismenurunkan depresi pernapasan yg diinduksi morfin • Dapat diberikan secara IV,IM dan subkutaneus

• Keracunan antikolinergik lainnya/atropin: • Antidotum spesifik: fisostigmininhibitor kolinesterase reversibelpeningkatan level kolinesterase yg kmd bersaing dg atropin pd reseptor site

ANTIDOTUM • Antagonis Disposisional • Menyebabkan perubahan absorpsi, metabolisme,distribusi dan ekskresi toksikan shg jumlah toksikan menurun • Contoh: keracunan overdosis asetaminopen • Antidotum = N-acetylcysteinesumber gugus sulfhydyl

• Antagonis fungsional: • Bekerja pada satu sistem biokimia utk menghasilkan efek yg berlawanan dg sistem tsb/lainnya • Contoh: reaksi anafilaksis stlh pemberian obatsulit bernapas o.k bronkokontriksidiberikan epineprin utk mengurangi efek ini

Referensi • Principles Of Clinical Toxicology 3rd edition by Gossel, Thomas A; Bricker, J Douglas Raven Press, New York 1994 • Management Of Poisoning. 1st ed. Singapore: Ministry of Health Singapore, 2011.