Toepassing van probiotische lactobacillen bij kinderen met gastro-intestinale klachten: nog weinig evidence

capita selecta

Toepassing van probiotische lactobacillen bij kinderen met gastro-intestinale klachten: nog weinig evidence M.M.Tabbers en M.A.Benninga

– Probiotica worden gedefinieerd als ‘levende micro-organismen, die de gezondheid van de gastheer bevorderen indien toegevoegd in adequate hoeveelheden’. – In de literatuur zijn beperkte gegevens voorhanden over de effectiviteit en de veiligheid van lactobacillen bij kinderen voor verschillende gastro-intestinale indicaties. – Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) heeft geen toegevoegde waarde bij de behandeling van kinderen met functionele obstipatie. – Lactobacillen lijken wel effectief bij rotavirusdiarree. Ze lijken veilig en verkorten de duur van de diarree met ongeveer 1 dag. – Voor de preventie van infectieuze diarree hebben lactobacillen een matig effect met een onduidelijke klinische relevantie. – Er is 1 gecontroleerde studie waarin LGG preventief effect had op de ontwikkeling van atopisch eczeem (maar niet koemelkallergie) bij pasgeborenen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2198-202

Probiotica zijn in. Ze worden wereldwijd steeds meer gebruikt, zowel op eigen initiatief van de consument als op voorschrift van medici en paramedici. De voedingsindustrie speelt hierbij een prominente rol door met allerlei producten op de markt te komen waarvan ze claimt dat die gezondheidsbevorderende effecten hebben. Deze claims hebben echter vaak geen wetenschappelijke onderbouwing. De overheid heeft geen controle op dit proces en dus kan de voedingsmiddelenindustrie ongestoord haar gang gaan. Tot op heden zijn slechts enkele van de potentieel gezondheidsbevorderende effecten aangetoond, zoals een gunstige invloed op de darmflora. Zo kunnen lactobacillen door het verlagen van de zuurgraad bijvoorbeeld voorkómen dat andere, eveneens pathogene bacteriën kunnen groeien. Verschillende bacteriën worden als probioticum gebruikt. De meest gebruikte zijn lactobacillen en bifidobacteriën. Bij kinderen, onderwerp van dit overzichtsartikel, is mogelijk nog minder bekend over de effectiviteit van probiotica.1 Wij bespreken één geslacht (genus), namelijk Lactobacillus. Hier bestaat enige literatuur over in relatie tot de kindergeneeskunde. De drie meest voorkomende indicaties waarvoor lactobacillen, naast standaardtherapie, bij kinderen worden voorgeschreven, zijn obstipatie, infectieuze diarree en preventie van voedselallergie. Reizigersdiarree, met anti-

Emma Kinderziekenhuis AMC, afd. Kindergastro-enterologie, G8-260, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam. Mw.M.M.Tabbers, fellow kindergastro-enterologie; hr.dr.M.A.Benninga, kindergastro-enteroloog. Correspondentieadres: mw.M.M.Tabbers ([email protected]).

2198

bioticagebruik samenhangende diarree en nosocomiale diarree, vallen buiten het bestek van dit artikel. In de literatuur zochten wij via PubMed naar relevante artikelen en via de referentielijsten van de gevonden artikelen spoorden wij andere belangrijke publicaties op. definitie van een probioticum Het woord ‘probioticum’ is afkomstig uit het Grieks en betekent ‘voor het leven’. Deze term werd voor het eerst geïntroduceerd door Stillwell en Lilly in 1965.2 Een nu veelgebruikte definitie, opgesteld door de Wereldvoedselorganisatie en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is: ‘levende micro-organismen, die de gezondheid van de gastheer bevorderen indien toegevoegd in adequate hoeveelheden’ (www.who.int/foodsafety/fs_management/en/probiotic_ guidelines.pdf ). Wetenschappelijk gezien roept deze definitie vragen op, aangezien dierstudies aantonen dat sommige probiotische effecten door dode bacteriën en zelfs door bacterieel DNA kunnen worden bewerkstelligd.3-5 Naar schatting zijn er tot op heden 400 à 500 verschillende soorten intestinale bacteriën bij de mens geïdentificeerd, waarvan het overgrote deel niet-pathogeen is, bijvoorbeeld diverse Lactobacillus-soorten. De meest gebruikte probiotica zijn Lactobacillus- en Bifidobacterium-soorten. Deze species worden zowel afzonderlijk als in combinatie met andere bacteriën gebruikt.1 Om als probioticum geclassificeerd te worden, moet een micro-organisme voldoen aan een aantal eigenschappen. Het moet zijn: niet-pathogeen, levensvatbaar tijdens productie, stabiel in zuur en gal, in staat tot overleven in het

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 6 oktober;151(40)

maag-darmkanaal en tot adhesie aan darmepitheel, producent van antimicrobiële substanties, en in staat tot modulatie van het immuunsysteem en beïnvloeding van metabole processen. Ook moet het van humane origine zijn.6 Ook staat in de bovengenoemde definitie vermeld ‘indien toegevoegd in adequate hoeveelheden’. Bedoeld wordt dat een probioticumproduct een minimaal aantal kolonievormende eenheden moet bevatten. Een dagelijkse inname van 106 tot 109 kolonievormende eenheden is beschreven als voorwaarde voor een minimale effectieve therapeutische dosis.1 Op dit moment zijn er echter geen gecontroleerde studies gepubliceerd waarin een dosis-effectrelatie is onderzocht voor de verschillende indicaties van verschillende probiotica. Vooralsnog worden in therapeutische en preventieve studies verschillende doseringen gebruikt. Daarnaast is belangrijk dat de microbiële kwaliteit van probiotica vaak onvoldoende is.7 8 Producten met probiotica die gebruikt worden voor medicinale doeleinden zijn vaak van betere kwaliteit dan probiotica in dagelijkse voedingsproducten of -supplementen.1 Lactobacillen zijn grampositieve, melkzuurproducerende, facultatief anaerobe staafjes. ‘Lacto’ is afgeleid van het Latijnse ‘lac’, dat ‘melk’ betekent, en ‘bacillus’ betekent ‘staafje’. Verschillende species behoren tot het genus Lactobacillus, waaronder L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. paracasei, L. rhamnosus, L. reuteri en L. plantarum. Al sinds ver vóór onze jaartelling werden deze stammen gebruikt in de fermentatie van voedsel, bijvoorbeeld in yoghurt, om die langer houdbaar te maken. Deze bacteriën verlagen de zuurgraad van de voeding door lactose en andere suikers om te zetten in melkzuur. Op deze wijze voorkomen ze dat andere al dan niet pathogene bacteriën kunnen groeien en verbeteren ze de balans in de darmflora. In het navolgende bespreken wij de genoemde 3 indicaties voor probiotica bij kinderen. probiotica bij kinderen met obstipatie Sinds decennia worden kinderen met obstipatie behandeld met dieet- en toiletadviezen in combinatie met orale laxantia. Na ongeveer 1 jaar behandeling is circa 60% klachtenvrij. Echter, door matige therapietrouw met betrekking tot medicijngebruik recidiveren klachten vaak.9 Nieuwe behandelingsopties zijn daarom van belang. Gesuggereerd wordt dat probiotica de darmmotiliteit positief beïnvloeden.10 Een tweede hypothese is dat het bacteriële evenwicht wordt verstoord, waarbij probiotica dit evenwicht herstellen.11 Er is 1 gecontroleerde studie verricht, waarin 84 kinderen in de leeftijd van 2-16 jaar werden geïncludeerd.12 Allen hadden een defecatiefrequentie van < 3 keer per week gedurende minimaal 12 weken. Groep 1 (n = 43) werd behandeld met lactulose 1 ml/kg/dag in 2 doses in combinatie met 109

kolonievormende eenheden van de zogenaamde GG-stam van L. rhamnosus (LGG) 2 dd. De controlegroep (n = 41) werd eveneens behandeld met lactulose 1 ml/kg/dag in 2 doses in combinatie met een placebo 2 keer per dag. Tijdens de interventieperiode van 12 weken en 3 maanden nadat was gestopt met de studiemedicatie werd dagelijks een defecatiedagboek bijgehouden, dat geëvalueerd werd na 0, 8, 12 en 24 weken. De primaire uitkomstmaat van het onderzoek was succes van behandeling, gedefinieerd als een defecatiefrequentie van > 3 keer per week zonder episoden van fecale incontinentie. Het succespercentage was vrijwel gelijk in de interventiegroep en in de controlegroep na 12 weken (respectievelijk 72 en 68%; p = 0,07) en na 24 weken (respectievelijk 64 en 65%; p = 1,0). Na 4, 8 en 12 weken was er geen verschil in defecatiefrequentie of aantal episoden van fecale incontinentie. Er werden geen bijwerkingen van beide producten gerapporteerd. De auteurs concludeerden dat LGG geen additioneel effect heeft bij de behandeling van kinderen met functionele obstipatie. Er zijn meer gecontroleerde studies met andere probiotica nodig om hun mogelijke rol in de behandeling van obstipatie te bepalen. Overigens zijn er bij volwassenen met chronische obstipatie aanwijzingen dat inname van L. casei Shirota leidt tot een verbetering van de defecatiefrequentie en van de consistentie van de ontlasting.13 probiotica bij kinderen met infectieuze diarree Verondersteld wordt dat probiotica zowel de samenstelling van de microbiële darmflora als darmpathogenen kunnen beïnvloeden en zo een werkzame rol hebben bij de preventie of behandeling van infectieuze diarree.1 De verantwoordelijke mechanismen zijn vooralsnog onduidelijk en voornamelijk onderzocht in vitro en bij dieren. Zo is aangetoond dat LGG en L. acidophilus inhiberende stoffen kunnen produceren tegen sommige gramnegatieve en grampositieve pathogenen.14-16 Daarnaast concurreren probiotica met voedingsstoffen die nodig zijn voor de groei van darmpathogenen; ze hebben een remmende werking op de adhesie van pathogenen en zijn in staat om toxinen of toxinereceptoren te bewerken.17-20 Probiotica kunnen ook immuunreacties tegen darmpathogenen beïnvloeden. Zo kunnen ze het aantal circulerende lymfocyten doen stijgen of de secretie van cytokinen doen toenemen, waaronder interferon-γ.21-23 Tevens hebben probiotica een positieve invloed op de mucosale afweer en beschermen ze enterocyten tegen pathogenen.24 25 De uiteindelijke werking is afhankelijk van het soort probioticum en van het betreffende pathogeen, bijvoorbeeld een bacterie of een virus.6

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 6 oktober;151(40)

2199

Behandeling van infectieuze diarree. Er zijn 4 meta-analysen verricht met verschillende zoekstrategieën en uitkomstmaten. De eerste meta-analyse omvat 10 gerandomiseerde studies.26 Verschillende probiotica (LGG, L. reuteri, L. acidophilus LB, L. bulgaricus, L. acidophilus, Streptococcus thermophilus lactis en de gist Saccharomyces boulardii) werden vergeleken met placebo bij kinderen in ontwikkelde landen met een leeftijd van 1-4 jaar, die in verband met diarree opgenomen waren. Uitkomstmaat was het persisteren van diarree na 3 dagen. Probioticagebruik verminderde dit risico in het ‘fixedeffects’-model (relatief risico: 0,43; 95%-BI: 0,34-0,53; p < 0,0001). Uiteindelijk gaf alleen LGG een significant en consistent verminderd risico. Het ‘number needed to treat’ (NNT) was met LGG 4 (95%-BI: 3-9). Een andere uitkomstmaat was de duur van de diarree. Het ging om 297 kinderen, voornamelijk met diarree door rotavirus. De probiotica LGG en L. reuteri verminderden de duur van de diarree significant (–24,8 h; 95%-BI: –31,8–17,9; p < 0,001). Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd. Nadeel is dat als primaire uitkomst de duur van de diarree werd genomen, terwijl ‘hoeveelheid ontlasting’ te prefereren, is conform de aanbevelingen van de WHO.27 Klinische implicaties zijn onduidelijk met alleen deze uitkomstmaat. De tweede meta-analyse includeerde 9 studies met in totaal 765 patiënten, waarvan 8 studies uit de eerste metaanalyse.28 De behandeling met verschillende lactobacillen werd vergeleken met placebo. Bij kinderen die lactobacillen kregen werd een significante afname in diarreeduur gezien van 16,8 h (95%-BI: 7,2-28,8) en een significante daling in defecatiefrequentie van 1,6 op behandelingsdag 2 (95%-BI: 0,7-2,6). De derde meta-analyse omvatte 18 gerandomiseerde studies met een totaalaantal patiënten van 1917 in de leeftijd < 5 jaar, waarin verschillende probiotica onderzocht werden.29 De probioticagroep had 0,8 dag korter diarree dan de placebogroep in het ‘random effects’-model (95%-BI: 0,61,1; p < 0,0001). Subanalyse van de Lactobacillus-studies toonde aan dat lactobacillen de duur van de diarree significant verkortten met 1,1 dag (95%-BI: –1,3-–0,8; p < 0,001). Subanalyse van de behandeling met LGG toonde een afname in de duur van diarree van 1,2 dag (95%-BI: 0,8-1,6; p < 0,001). De laatste meta-analyse includeerde 23 studies met 1449 kinderen en 352 volwassenen; 21 studies onderzochten de effectiviteit van lactobacillen.30 Gepoolde resultaten demonstreerden dat probiotica het risico op diarree na 3 dagen verminderden (relatief risico: 0,66; 95%-BI: 0,55-0,77; random-effectsmodel; 15 studies); daarnaast was er een afname in de gemiddelde duur van de diarree met 30,5 h (95%BI: 18,5-42,5; random-effectsmodel; 12 studies). Hierna zijn enkele gecontroleerde studies gepubliceerd met minder positieve resultaten, mogelijk deels verklaard

2200

door geringere ‘power’.31-34 Eén Braziliaanse studie (n = 124; leeftijd patiënten: 1-24 maanden) toonde aan dat LGG geen significante reductie in diarreeduur in vergelijking met placebo liet zien (38 uur (SD: 3,8) versus 39 uur (SD: 4,6); p = 0,59) en ook niet in ‘hoeveelheid ontlasting’ (140 ml/kg (SD: 171) versus 185 ml/kg (SD: 274); p = 0,81).31 Een mogelijke bron van vertekening was dat vergeleken met de bovenbeschreven studies de gebruikte dosis probiotica lager was. In een Peruaanse studie (n = 179; leeftijd: 3-36 maanden) had de LGG-groep een grotere ‘hoeveelheid ontlasting’ (195 ml/kg (SD: 172) versus 284 ml/kg (SD: 180); p = 0,047), maar geen significant verschil in de duur van de diarree.32 Dat hier geen positief effect werd gezien, kan deels verklaard worden doordat lactobacillen vooral effectief lijken bij rotavirusdiarree. De prevalentie van rotavirus in de LGGgroep was 24%, maar in de placebogroep 39%. Preventie van infectieuze diarree. Er zijn enkele gecontroleerde studies waarin het effect van lactobacillen op het voorkómen van ‘community-acquired’ diarree bij gezonde kinderen werd onderzocht.35-37 Deze toonden alle een matig effect en een onduidelijke klinische relevantie daarvan. probiotica bij kinderen ter preventie van voedselallergie Aangezien adequate microbiële stimuli nodig zijn voor een ongestoorde immunologische ontwikkeling, wordt verondersteld dat probiotica een rol spelen in de preventie van allergie. Probiotica hebben een immuunmodulerend effect en genereren antiallergische effecten door productie van cytokinen, zoals interferon-γ en interleukine-10, en van IgA.1 38 Eén gecontroleerde preventieve studie werd gepubliceerd, waarin LGG prenataal werd gegeven aan 159 zwangeren.39 Tot 6 maanden werd LGG na de geboorte doorgegeven aan de pasgeboren kinderen die geen borstvoeding kregen. Bij borstgevoede kinderen kregen moeders LGG toegediend. Alle moeders hadden minimaal één eerstegraadsfamilielid of partner met atopisch eczeem, astma of allergische rinitis. Van de kinderen werd 83% (n = 132) volledig behandeld. Op 2-jarige leeftijd had 35% (n = 46) atopisch eczeem en dit cijfer was in de probioticagroep de helft ten opzichte van de placebogroep (23 versus 46%; relatief risico: 0,51; 95%-BI: 0,32-0,84). Het NNT was 5 (95%-BI: 3-16). Het verschil in het aantal kinderen bij wie zich koemelkallergie ontwikkelde was overigens statistisch niet significant. Deze resultaten zijn opmerkelijk, maar meer studies zijn nodig om het preventieve effect te bepalen. veiligheid van probiotica In de beschreven studies werden geen ernstige bijwerkingen zoals sepsis beschreven. Er zijn wel casuïstische mededelingen waarbij het gebruik van lactobacillen in verband

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 6 oktober;151(40)

wordt gebracht met sepsis, endocarditis en meningitis.40 41 Overigens toonde een Finse studie aan dat toename van het gebruik van LGG in de voeding niet heeft geleid tot een grotere incidentie van Lactobacillus-bacteriëmie of bacteriëmie van andere micro-organismen.42 De summiere literatuur suggereert dat het risico op infectie met lactobacillen gelijk is aan het risico op infectie met bacteriën uit de commensale flora. Lactobacillen worden dus in het algemeen als veilig beschouwd indien deze gebruikt worden door immunocompetente personen.43 44 Het is van groot belang dat studies de tolerantie en veiligheid van de verschillend gedoseerde Lactobacillus-soorten ook op lange termijn onderzoeken. Tevens dient het nog onbekende effect van probiotica op het zich ontwikkelende immuunsysteem van neonaten, vooral prematuren, verder onderzocht te worden. conclusie

2 3

4

5

6

7

8

9

Probiotica spelen een steeds prominentere rol als adjuvans in de behandeling van diverse gastro-intestinale aandoeningen bij kinderen. Maar is de inname van lactobacillen zinvol? Vooralsnog is daar geen eenduidig antwoord op te geven. Meer studies zijn noodzakelijk om de rol van probiotica in de behandeling van obstipatie en de preventie van voedselallergie te bepalen. Er is bewijs dat lactobacillen voor de behandeling van kinderen met infectieuze diarree naast standaardtherapie effectief is, waarbij LGG het effectiefst lijkt. Dit is vooral aangetoond bij jonge kinderen in ontwikkelde landen met rotavirusdiarree. De lactobacillen lijken veilig en verkorten de duur van de diarree met ongeveer 1 dag. In preventieve en therapeutische trials met verschillende Lactobacillus-soorten dienen de optimale dosering en behandelduur te worden bepaald en de kosten te worden afgezet tegen de baten. Er is dringend behoefte aan studies die de tolerantie en veiligheid van de verschillend gedoseerde lactobacillen op lange termijn bepalen. Dr.H.R.van Doorn, medisch microbioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, gaf commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

Aanvaard op 29 juni 2007 20

21

Literatuur 22 1

Szajewska H, Setty M, Mrukowicz J, Guandalini S. Probiotics in gastrointestinal diseases in children: hard and not-so-hard evidence of efficacy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:454-75.

Lilly DM, Stillwell RH. Probiotics: growth-promoting factors produced by microorganisms. Science. 1965;147:747-8. Bernardeau M, Vernoux JP, Gueguen M. Safety and efficacy of probiotic lactobacilli in promoting growth in post-weaning Swiss mice. Int J Food Microbiol. 2002;77:19-27. Rachmilewitz D, Karmeli F, Takabayashi K, Hayashi T, Leider-Trejo L, Lee J, et al. Immunostimulatory DNA ameliorates experimental and spontaneous murine colitis. Gastroenterology. 2002;122:1428-41. Jijon H, Backer J, Diaz H, Yeung H, Thiel D, McKaigney C, et al. DNA from probiotic bacteria modulates murine and human epithelial and immune function. Gastroenterology. 2004;126:1358-73. Dunne C, O’Mahony L, Murphy L, Thornton G, Morrissey D, O’Halloran S, et al. In vitro selection criteria for probiotic bacteria of human origin: correlation with in vivo findings. Am J Clin Nutr. 2001;73(2 Suppl):386S-92S. Hamilton-Miller JMT, Shah S, Winkler JT. Public health issues arising from microbiological and labelling quality of foods and supplements containing probiotic microorganisms. Public Health Nutr. 1999;2: 223-9. Hamilton-Miller JMT, Shah S. Deficiencies in microbiological quality and labelling of probiotic supplements. Int J Food Microbiol. 2002; 72:175-6. Ginkel R van, Reitsma JB, Büller HA, Wijk MP van, Taminiau JA, Benninga MA. Childhood constipation: longitudinal follow-up beyond puberty. Gastroenterology. 2003;125:357-63. Salminen S, Salminen E. Lactulose, lactic acid bacteria, intestinal microecology and mucosal protection. Scand J Gastroenterol Suppl. 1997;222:45-8. Zoppi G, Cinquetti M, Luciano A, Benini A, Muner A, Bertazzoni Minelli E. The intestinal ecosystem in chronic functional constipation. Acta Paediatr. 1998;87:836-41. Banaszkiewicz A, Szajewska H. Ineffectiveness of Lactobacillus GG as an adjunct to lactulose for the treatment of constipation in children. J Pediatr. 2005;146:364-9. Koebnick C, Wagner I, Leitzmann P, Stern U, Zunft HJ. Probiotic beverage containing Lactobacillus casei Shirota improves gastrointestinal symptoms in patients with chronic constipation. Can J Gastroenterol. 2003;17:655-9. Goldin BR, Gorbach SL, Saxelin M, Barakat S, Gualtieri L, Salminen S. Survival of Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract. Dig Dis Sci. 1992;37:121-8. Silva M, Jacobus NV, Deneke C, Gorbach SL. Antimicrobial substance from a human Lactobacillus strain. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1231-3. Coconnier MH, Liévin V, Bernet-Camard MF, Hudault S, Servin AL. Antibacterial effect of the adhering human Lactobacillus acidophilus strain LB. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1046-52. Walker WA. Role of nutrients and bacterial colonization in the development of intestinal host defense. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000; 30:Suppl 2:S2-7. Bernet-Camard MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 binds to cultured human intestinal cell lines and inhibits cell attachment and cell invasion by enterovirulent bacteria. Gut. 1994;35:483-9. Michail S, Abernathy F. Lactobacillus plantarum reduces the in vitro secretory response of intestinal epithelial cells to enteropathogenic Escherichia coli infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;35: 350-5. Pothoulakis C, Kelly CP, Joshi MA, Gao N, O’Keane CJ, Castagliuolo I, et al. Saccharomyces boulardii inhibits Clostridium difficile toxin A binding and enterotoxicity in rat ileum. Gastroenterology. 1993;104: 1108-15. De Simone C, Ciardi A, Grassi A, Lambert Gardini S, Tzantzoglou S, Trinchieri V, et al. Effect of Bifidobacterium bifidum and Lactobacillus acidophilus on gut mucosa and peripheral blood B lymphocytes. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1992;14:331-40. Kaila M, Isolauri E, Soppi E, Virtanen E, Laine S, Arvilommi H. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. Pediatr Res. 1992; 32:141-4.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 6 oktober;151(40)

2201

23 Miettinen M, Vuopio-Varkila J, Varkila K. Production of human tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, and interleukin-10 is induced by lactic acid bacteria. Infect Immun. 1996;64:5403-5. 24 Isolauri E, Majamaa H, Arvola T, Rantala I, Virtanen E, Arvilommi H. Lactobacillus casei strain GG reverses increased intestinal permeability induced by cow milk in suckling rats. Gastroenterology. 1993;105:1643-50. 25 Liévin-le Moal V, Amsellem R, Servin AL, Coconnier MH. Lactobacillus acidophilus (strain LB) from the resident adult human gastrointestinal microflora exerts activity against brush border damage promoted by a diarrhoeagenic Escherichia coli in human enterocytelike cells. Gut. 2002;50:803-11. 26 Szajewska H, Mrukowicz, J. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;33 Suppl 2:S17-25. 27 The rational use of drugs in the management of acute diarrhea in children. Genève: World Health Organization; 1990. 28 Niel CW van, Feudtner C, Garrison MM, Christakis DA. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. Pediatrics. 2002;109:678-84. 29 Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, Diaz A, Davidson EJ. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2002;47:2625-34. 30 Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probiotics for treating infectious diarrhoea [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003048. 31 Costa-Ribeiro H, Ribeiro TC, Mattos AP, Valois SS, Neri DA, Almeida P, et al. Limitations of probiotic therapy in acute, severe dehydrating diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36:112-5. 32 Salazar-Lindo E, Miranda-Langschwager P, Campos-Sanchez M, Chea-Woo E, Sack RB. Lactobacillus casei strain GG in the treatment of infants with acute watery diarrhea: a randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial. BMC Pediatr. 2004;4:18. 33 Sarker SA, Sultana S, Fuchs GJ, Alam NH, Azim T, Brussow H, et al. Lactobacillus paracasei strain ST11 has no effect on rotavirus but ameliorates the outcome of nonrotavirus diarrhea in children from Bangladesh. Pediatrics. 2005;116:e221-8. 34 Szymanski H, Pejcz J, Jawien M, Chmielarczyk A, Strus M, Heczko PB. Treatment of acute infectious diarrhoea in infants and children with a mixture of three Lactobacillus rhamnosus strains – a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:247-53. 35 Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, Taylor DN, Black RE, Cabrera L, et al. A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J Pediatr. 1999;134: 15-20. 36 Hatakka K, Savilahti E, Ponka A, Meurman JH, Poussa T, Nase L, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ. 2001;322:1327.

2202

37 Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005;115:5-9. 38 Vaarala O. Immunological effects of probiotics with special reference to lactobacilli. Clin Exp Allergy. 2003;33:1634-40. 39 Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2001;357:1076-9. 40 Land MH, Rouster-Stevens K, Woods CR, Cannon ML, Cnota J, Shetty AK. Lactobacillus sepsis associated with probiotic therapy. Pediatrics. 2005;115:178-81. 41 Soleman N, Laferl H, Kneifel W, Tucek G, Budschedl E, Weber H, et al. How safe is safe? A case of Lactobacillus paracasei ssp. paracasei endocarditis and discussion of the safety of lactic acid bacteria. Scand J Infect Dis. 2003;35:759-62. 42 Salminen MK, Rautelin H, Tynkkynen S, Poussa T, Saxelin M, Valtonen V, et al. Lactobacillus bacteremia, clinical significance, and patient outcome, with special focus on probiotic L. rhamnosus GG. Clin Infect Dis. 2004;38:62-9. 43 Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang ML. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr. 2006;83:1256-64. 44 Michail S, Sylvester F, Fuchs G, Issenman R. Clinical efficacy of probiotics: review of the evidence with focus on children. NASPGHAN Nutrition Report Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43: 550-7.

Abstract Administration of probiotic lactobacilli to children with gastrointestinal problems: there is still little evidence – Probiotics are defined as ‘live micro-organisms that confer a health benefit on the host if administered in adequate amounts’. – There are only limited data in the literature regarding the efficacy and safety of lactobacilli for various gastrointestinal indications in children. – Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) has no added value in the treatment of children with functional constipation. – Lactobacilli do seem to be effective in rotavirus diarrhoea. They seem safe and shorten the duration of the diarrhoea by about 1 day. – For the prevention of infectious diarrhoea, lactobacilli are only moderately effective and the clinical relevance is unclear. – There is 1 controlled study in which LGG had a preventive effect on the development of atopic eczema (but not of allergy to cow’s milk) in newborn infants. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2198-202

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 6 oktober;151(40)