Toelating tot het onderwijs van kinderen met een medische hulpbehoefte Jacques Dijkgraaf en Roel Sarneel

Jaargang nummer

Epilepsie

4110 7

december maart 2009 2012

Periodiek voor professionals Actueel Toelating tot het onderwijs van kinderen met een medische hulpbehoefte – Jacques Dijkgraaf en Roel Sarneel

|3

Wetenschappelijk onderzoek Inleiding – Fernando Lopes da Silva

|7

Diepe hersenstimulatie in absence epilepsie – Annika Lüttjohann, Mehrnoush Zobeiri en Gilles van Luijtelaar

|8

Absence epilepsie bij kinderen, gegeneraliseerd of niet? – Pauly Ossenblok, Petra van Houdt, Bert Kornips en Gilles van Luijtelaar

| 11

Historische wetenswaardigheden Van vasten naar vetten: het ketogeen dieet als behandeling bij epilepsie – Willy Renier en Paul Eling

| 16

Verantwoorde epilepsiezorg Anti-epileptica afbouw na epilepsiechirurgie bij kinderen kan eerder– Kim Boshuizen en Kees Braun

| 19

Proefschriftbesprekingen Globale hersenveranderingen bij focale epilepsie – Rick Dijkhuizen

| 22

Agenda | 24

Casuïstiek Door: Geert Thoonen, Nederlandse Liga GZ-psycholoog, tegen Epilepsie Onderwijscentrum De Berkenschutse en De vereniging John vanvan de professionals Corput, landelijk werkzaam coördinator in de Steunpunten, epilepsiezorg Landelijk en op Werkverband aanverwante Onderwijs terreinen & Epilepsie.

Epilepsie en Leerling Gebonden Financiering: de rol Inspiratie

Netwerk

De inbreng van de overheid en de medische en maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de weg naar de Liga inmiddels gevonden. Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Colofon

‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy. Redactie: Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Willem Alpherts Govert Hoogland Robert ten Houten Kees Braun Ben Vledder Odile van Iersel, bladmanager Redactieraad: Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Paul Eling, Loretta van Iterson, Vivianne van KranenMastenbroek, Richard Lazeron, Marian Majoie, Olaf Schijns, Ton Tempels, Roland Thijs, Rob Voskuyl. Aan dit nummer werkten verder mee: Kim Boshuizen, Jacques Dijkgraaf, Rick Dijkhuizen, Petra van Houdt, Bert Kornips, Fernando Lopes da Silva, Annika Lütjohann, Gilles van Luijtelaar, Willy Renier, Roel Sarneel en Mehrnoush Zobeiri. Projectredactie: Nationaal Epilepsie Fonds, Houten

Kennis

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod. De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform dat zich richt op de professionalisering van een relatief nieuwe beroepsgroep. Maar het lidmaatschap biedt meer: - Het vakblad ‘Epilepsie’ - Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium - Korting op diverse internationale vakbladen Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg? Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom. Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen in Nederland en Vlaanderen. Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar. Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50. Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat. Ingezonden kopij wordt beoordeeld door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om deze te weigeren of in te korten. De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen. Secretariaat: Nederlandse Liga tegen Epilepsie Odile van Iersel Postbus 270, 3990 GB Houten Telefoon 030 63 440 63 E-mail [email protected] www.epilepsieliga.nl U kunt indien u meer informatie wenst rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het secretariaat.

Lay-out: Duotone grafisch ontwerp, Utrecht

Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf­gaande, schriftelijke toestemming van de uitgever ­worden overgenomen of vermenigvuldigd.

Drukwerk: ZuidamUithof Drukkerijen, Utrecht

ISSN 1571 - 0408

2 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Van de redactie ‘Epilepsie’ is bedoeld ter informatie van professionals over relevante onderwerpen uit het epilepsieonderzoek. Maken we dit ook waar? Heeft ‘Epilepsie’ een eigen plaats veroverd tussen de bladen die het vakgebied bestrijken of, anders gezegd, bedient het tijdschrift een niche in de markt? Er is wel degelijk overlap met andere bladen; in het oog lopende resultaten van onderzoek worden niet alleen door dit magazine gepresenteerd. De meerwaarde is vooral dat ‘Epilepsie’ professionals een platform biedt voor presentatie van de meest uiteenlopende aan epilepsie gerelateerde onderwerpen. In dit nummer bijvoorbeeld bijdragen over toelatingscriteria tot onderwijs, de geschiedenis van het ketogeen dieet, een combinatie van dierexperimentaal- en humaan absence epilepsieonderzoek, et cetera. Er zijn zeker ook verbeterpunten denkbaar, waaronder ‘Epilepsie’ nog meer op de actualiteit richten. Begin volgend jaar wordt daarom gestart met een ‘bredere’ redactie. Lees het resultaat hiervan in ‘Epilepsie’. Pauly Ossenblok [email protected] Titel

Actueel Door: Jacques Dijkgraaf ([email protected]) en Roel Sarneel, advocatenkantoor Dijkgraaf, Den Haag.

Toelating tot het onderwijs van kinderen met een medische hulpbehoefte Aan het eind van 2011 stond in het decembernummer van Episcoop (het voorlichtingmagazine van het Nationaal Epilepsie Fonds en Epilepsie Vereniging Nederland) een verhaal over Jayden, een peuter van drie jaar die aanvallen krijgt en medicijnen moet slikken. Zijn ouders melden hem aan bij een kinderdagverblijf, maar daar wordt Jayden niet toegelaten. Medicijnen toedienen wordt als ‘medische handeling’ gezien en het kinderdagverblijf heeft geen medewerkers in dienst die bevoegd zijn tot het toedienen van medicatie. In dit artikel wordt stilgestaan bij de vraag: ‘Wat is medisch handelen in de zin der wet?’ Verder worden de regels en de procedures geschetst die ouders rechtsbescherming bieden tegen de bevoegdheid van een schoolbestuur een leerling de toegang tot het onderwijs te ontzeggen. We staan stil bij de verschillen in de rechtsgang tussen het bijzonder en het openbaar onderwijs en lichten het belangrijkste criterium toe dat de rechter hanteert bij het beoordelen van de vraag of een schoolbestuur op een rechtmatige wijze weigert de aangemelde leerling in te schrijven of een reeds ingeschreven leerling verwijdert. Hiertoe dient het schoolbestuur aan te tonen dat er sprake is van een onevenredige belasting van de school.

als een docent of begeleider. In hoofdstuk 4 van de Wet BIG worden bepaalde medische handelingen besproken die bij voorkeur voorbehouden zijn aan professionele hulpverleners als een arts of verpleegkundige. Het gaat daarbij onder andere om de volgende verrichtingen: - heelkundige handelingen - waaronder worden verstaan handelingen, liggende op het gebied van de geneeskunst, waarbij de samenhang der lichaamsweefsels wordt verstoord en deze zich niet direct herstelt; - catheterisaties; - het geven van injecties; - het verrichten van puncties; - het onder narcose brengen; - het voorschrijven van geneesmiddelen.

Medische handelingen Volgens de Wet op de Beroepen in individuele gezondheidszorg (Wet BIG) is een medische handeling een verrichting die rechtstreeks betrekking heeft op een persoon en die tot doel heeft die persoon van een ziekte te genezen, hem voor het ontstaan van een ziekte te behoeden of zijn gezondheidstoestand te beoordelen, dan wel verloskundige bijstand te verlenen. Dit is een heel ruim begrip, want bijvoorbeeld ook het plakken van een pleister is een verrichting die de persoon in kwestie behoedt voor het ontstaan van een ziekte. Dit heeft de wetgever uiteraard ook onderkend en daarom is er nog een speciale groep medische verrichtingen benoemd die slechts kunnen worden verricht door personen die daarvoor een opleiding hebben gehad, de ‘voorbehouden handelingen’.

Voorbehouden handelingen De voorbehouden handelingen zijn medische handelingen, die naar hun aard niet of niet geheel geschikt zijn uitgevoerd te worden door een ‘ongekwalificeerd’ persoon Actueel

Wat hier opvalt is dat het geven van medicijnen niet een voorbehouden handeling is. Overigens biedt artikel 35 van de wet nog wel een ontsnappingsmogelijkheid. Als een kind bij wijze van medische zorg bijvoorbeeld injecties moeten worden toegediend kan de docent of begeleider toch die voorbehouden handeling verrichten indien hij aan alle volgende voorwaarden voldoet: a. de medische handeling wordt verricht in opdracht van degene die wel bevoegd is op grond van de Wet BIG. b. de docent of begeleider moet redelijkerwijs mogen aannemen dat hij beschikt over de bekwaamheid die vereist is voor het behoorlijk uitvoeren van de opdracht. Zichzelf bekwaam achten zal samenhangen met het ontvangen hebben van enige instructie over de medicatie en de werking ervan. Het hebben gevolgd van enigerlei cursus met betrekking tot de te verrichten handelingen is een goede indicatie van bekwaamheid. Een docent die zich niet zeker voelt over het uitvoeren van een voorbehouden handeling kan daar niet toe worden gedwongen. Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 3

Actueel c. voor zover aanwijzingen zijn gegeven door de bevoegde opdrachtgever moet de docent of begeleider gehandeld hebben overeenkomstig die aanwijzingen.

redigheid bestaan met het oog op te verrichten aanpassingen teneinde de benodigde zorg te kunnen verlenen aan de leerling in kwestie. Het kunnen voorzien in adequaat medisch handelen kan een dergelijke aanpassing behoeven en kan Positie ouders een eventuele weigering dus rechtvaardigen. Vereist is wel Ouders vallen niet binnen de werking van de Wet BIG, omdat dat voldoende onderzoek wordt gedaan naar de aard en ernst zij niet beroepsmatig handelen maar handelen binnen de van de bijzondere zorgbehoefte, alsmede naar de feitelijke privésfeer. Zij mogen dus zonder de wet te overtreden voor- mogelijkheid de benodigde aanpassingen te verrichten. Ter behouden handelingen verrichten ten opzichte van hun kind. illustratie een aantal voorbeelden.

Weigering toelating

In november 2005 oordeelde de Afdeling Bestuursrechtspraak van de Raad van State1, dat hoewel de (cluster 3) leerling in kwestie feitelijk gezien toegelaten kon worden tot het regulier openbaar onderwijs, dit geen toelatingsverplichting op hoefde te leveren.

In beginsel ligt de bevoegdheid tot het al dan niet toelaten van een leerling bij het bestuur van de onderwijsinstelling. Deze heeft de mogelijkheid een leerling te weigeren, mits hier goede gronden voor zijn. Het is evident dat bij een dergelijke weigering grote zorgvuldigheid van de instelling mag worden verwacht. Volgens boven genoemd orgaan bestond er wel degelijk grond de leerling in kwestie toch niet toe te laten, omdat de grenzen van de belastbaarheid van docenten en (mede) Een fysieke ‘afwijking’ of een bijzondere zorgbehoefte leerlingen zouden worden overschreden door een onvooraanvoeren als grond voor het weigeren van een leerling waardelijke toelating. Zij zouden zodanig worden belast dat lijkt op het eerste gezicht strijdig met het gelijkheidsde optimale waarborg van de kwaliteit van het onderwijs in beginsel. Het verbod onderscheid te maken op grond het geding komt. Voorwaardelijke toelating is wettelijk niet van een handicap of chronische ziekte is opgenomen in mogelijk en daarnaast leken de financiële middelen, waarartikel 5b van de Wet gelijke behandeling op grond van onder de leerlinggebonden financiering, niet toereikend handicap of chronische ziekte: voor het verrichten van benodigde aanpassingen. De weige Artikel 5b “Onderscheid is verboden bij het verlenen van toegang ring tot toelating wordt in deze situatie door de Afdeling Bestuursrechtspraak van de Raad van State niet onredelijk tot, het aanbieden van, het afnemen van toetsen tijdens en het bevonden. afsluiten van onderwijs als bedoeld in de Wet op het primair onderwijs en de Wet op het voortgezet onderwijs, voor zover niet In een ander geval overwoog de rechtbank Zutphen2, dat begrepen onder artikel 6, onder b.” ingevolge de Wet op de Expertisecentra ouders bij toekenning van een leerlinggebonden budget de keuze hebben hun De onderwijspraktijk wijst echter uit dat onderscheid op kinderen bij het regulier dan wel speciaal onderwijs aan te grond van een bijzondere zorgbehoefte niet per definitie onrechtmatig hoeft te zijn. Meermaals is in de rechtspraak melden. Uit de wet vloeit echter geen verplichting voort voor de school om een dergelijke leerling toe te laten. Deze bebesloten, dat een weigering van een leerling met een slissingsbevoegdheid is ingevolge artikel 27 van de Wet op bijzondere zorgbehoefte geen ongeoorloofd onderscheid het voortgezet onderwijs en het daarop voortbouwende behoeft op te leveren, mits is voldaan aan het bepaalde Inrichtingsbesluit Wet op voortgezet onderwijs (WVO) in artikel 2 van de Wet gelijke behandeling op grond van voorbehouden aan het bevoegd gezag van de school. De handicap of chronische ziekte (WGBH CZ). voorwaarden die dit besluit stelt moeten in acht worden Artikel 2 “Het verbod van onderscheid houdt mede in dat degene, genomen, maar voor het overige valt de toelating binnen tot wie dit verbod zich richt, gehouden is naar gelang de behoefte de vrijheid van het bevoegd gezag. Deze kon dan ook in doeltreffende aanpassingen te verrichten, tenzij deze voor hem een redelijkheid tot de weigering tot toelating komen, op de aangevoerde gronden: onevenredige belasting vormen.” De onevenredige belasting waar dit artikel over spreekt is dus een rechtvaardigingsgrond voor het maken van (verboden) onderscheid. In het onderwijs kan die oneven-

‘De reden hiervoor is dat onze zorgstructuur en het daarbij passende pedagogische klimaat, onvoldoende basis bieden om [Kind 1]/[kind 2] adequaat op te vangen c.q. ontwikkeling te bieden. De eventuele

1 ABRvS 16 november 2005, LJN: AU6238. 2 Rb. Zutphen 17 november 2003, LJN: AN9477. 3 Rb. Zutphen 17 november 2003, LJN: AN9477, r.o. 4.7. 4 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Actueel

Actueel inzet van extra financiële middelen en ambulante begeleiding (‘de rugzak’) zijn in het specifieke geval van [Kind 1]/[kind 2] niet voldoende om hem díe hulp en zorg te bieden die hij nodig heeft.’ 3 Zoals hier geschetst lijkt de beslissing een kind met een speciale zorgbehoefte al dan niet toe te laten een besluit dat overwegend binnen de beoordelingsvrijheid van het schoolbestuur valt. Dit is echter een overhaaste conclusie. Bij een weigering tot toelating moet, vanwege de ingrijpende aard van het besluit, ook door het bevoegd gezag de nodige zorgvuldigheid in acht worden genomen. De toetsing of een aanpassing getroffen moet worden, zal volgens de wetgever in twee stappen dienen te geschieden. Ten eerste zal de vraag beantwoord moeten worden of de aanpassing noodzakelijk en geschikt is. Ten tweede vindt een afweging plaats tussen het belang van de gehandicapte of chronisch zieke enerzijds en de belangen van het betreffende bedrijf of de instelling anderzijds.4 In ieder geval behoort tot die zorgvuldigheid een voldoende onderzoek en verdieping naar/in de aandoening, die aanleiding is tot de speciale zorgbehoefte van de leerling. Laat de onderwijsinstelling dit na, dan maakt zij bij een weigering tot toelating wel degelijk ongeoorloofd onderscheid in de zin van de WGBH CZ. Zulks was bijvoorbeeld aan de orde in een geschil tussen een mbo-instelling en een leerling met epilepsie, waarbij de onderwijsinstelling naar het oordeel van de Commissie Gelijke Behandeling (CGB) uitging van veronderstellingen met betrekking tot epilepsie en zich te weinig bediende van door eigen onderzoek verworven kennis van de leerling.5 Inbreng ouders Gelet op de omstandigheid dat ouders zelf wel voorbehouden handelingen kunnen verrichten zal een ouder die aanbiedt zelf (een deel van) die medische zorg ter hand te nemen het een schoolbestuur een stuk lastiger maken om aan te tonen dat ondanks die inbreng de belastbaarheid toch te groot is.

Rechtsbescherming openbaar onderwijs De rechtsbescherming wordt geregeld in de Algemene wet bestuursrecht6. Een onderwijsinstelling voor openbaar onderwijs heeft de bevoegdheid een aangemelde leerling niet toe te laten. Het besluit een leerling niet toe te laten heeft te gelden als een besluit in de zin van de Algemene wet bestuursrecht (art. 1:3). Het is een zogenaamde

publiekrechtelijke rechtshandeling. Wanneer men het niet eens is met een dergelijk besluit kan men binnen zes weken na dagtekening van dit besluit bezwaar maken bij het orgaan dat de beslissing heeft genomen en herroeping van dat besluit vragen. Bezwaar maken dient schriftelijk te gebeuren en tevens dient een afschrift van het bestreden besluit te worden meegestuurd. Doorgaans zullen de ouders in de gelegenheid worden gesteld ook mondeling hun bezwaar toe te lichten. Als na het doorlopen van de bezwaarprocedure niet aan de bezwaren van de ouders tegemoet is gekomen kan het besluit op bezwaar binnen zes weken aan de bestuursrechter worden voorgelegd. Bij deze rechter zijn de ouders niet verplicht zich door een advocaat bij te laten staan.

Rechtsbescherming bijzonder onderwijs In het bijzonder onderwijs gelden andere, doch vergelijkbare regels en procedures. Omdat een onderwijsinstelling voor bijzonder onderwijs een andere rechtspositie heeft dan een voor openbaar onderwijs, is de Algemene wet bestuursrecht niet direct van toepassing. Een beslissing over toelating is in het bijzonder onderwijs een zogenaamde privaatrechtelijke rechtshandeling. De aangewezen rechter in geschillen over privaatrechtelijke rechtshandelingen is de civiele rechter. Bij de civiele rechter is men wel verplicht zich door een advocaat te laten bijstaan. In de rechtspraak is men het er wel over eens dat een beslissing over de toelating van leerlingen in het bijzonder onderwijs sterk vergelijkbaar is met een publiekrechtelijke rechtshandeling, zoals dergelijke beslissingen in het openbaar onderwijs worden beschouwd. Daarom zal de civiele rechter doorgaans de beslissingen over toelating in het bijzonder onderwijs ook toetsen aan criteria die in de Algemene wet bestuursrecht zijn opgenomen. Inhoudelijk zal de beoordeling door de rechter dus niet veel verschillen, maar het is erg belangrijk het geschil bij de juiste rechter, bestuurs- of civiele, onder te brengen. Een verkeerde keuze leidt tot onwenselijk oponthoud.

Commissie Gelijke Behandeling Daarnaast bestaat ook voor het onderwijs de mogelijkheid het geschil voor te leggen aan de CGB, indien men van mening is dat er sprake is van ongeoorloofd onderscheid. Deze CGB bekijkt of er sprake is van wettelijk ongeoorloofd onderscheid. Het oordeel van de CGB is niet bindend en levert dus geen recht op dat bij de tegenpartij kan worden afgedwongen. Wel kan een voordelige uitspraak worden meegenomen in een eventuele gang naar de rechter.

4 Kamerstukken II 2001/02, 28 169, nr. 3. 5 CGB 28 december 2010, oordeelnr. 2010 196. 6 Awb, Wet gelijke behandeling op grond van handicap of chronische ziekte, met name artikel 2, 5b en 6, Wet op het primair onderwijs, Wet op het voortgezet onderwijs, Inrichtingsbesluit WVO, Wet op de Expertisecentra Actueel

Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 5

Actueel De rechter zal het oordeel van de CGB meenemen in zijn beoordeling. De praktijk leert dat een oordeel van de CGB vaak opgevolgd wordt. Het is daarnaast ook mogelijk een klacht in te dienen bij de klachtencommissie van de school. Net als de oordelen van de CGB zijn ook de adviezen van de klachtencommissie niet bindend. Het zijn beide wel zeer toegankelijke procedures met weinig formele voorschriften.

docenten en ouders/verzorgers gevraagd wordt met betrekking tot het verrichten van medische handelingen. Zo weten partijen wat ze over en weer van elkaar kunnen en mogen verwachten. Het is dus raadzaam vooraf te informeren of een dergelijk protocol wordt gehanteerd. Verder is het van belang bij de aanmelding informatie paraat te hebben over de medicatie die het eigen kind moet slikken en over de eventuele bijwerkingen. Zoals aan het begin In de casus van Jayden ging het om een toelating bij een van dit artikel al is benoemd is het geven van medicatie instelling voor kinderopvang. Bij geschillen in de sector geen voorbehouden handeling. De school kan zich dus kinderopvang bestaat de mogelijkheid zich te richten tot de niet beroepen op ‘het niet in dienst hebben van een BIGGeschillencommissie Kinderopvang, mits de betreffende geregistreerde functionaris’. instelling is aangesloten bij de Brancheorganisatie Kinderopvang en eerst de interne klachtenprocedure is doorlopen. In de rechtspraak wordt een weigering alleen rechtmatig Deze doet een bindende uitspraak naar redelijkheid en geacht als er sprake is van een onevenredige belasting van billijkheid, waarna slechts nog binnen twee maanden na de school. Indien men van mening is dat het eigen kind de uitspraak naar de rechter gestapt kan worden. onterecht niet is toegelaten tot de school, is het zaak aan te tonen dat de aanwezigheid van het kind niet onevenredig belastend is. Dit betoog kan plaatsvinden voor elk Hoe te handelen bij aanmelding? van de eerder genoemde instanties. Bij vrijwel iedere school wordt met enige regelmaat een leerling met een speciale zorgbehoefte aangemeld. Veel onderwijsinstellingen hebben daarom een protocol opTot slot gesteld met betrekking tot het verrichten van medische Uiteindelijk is het met Jayden allemaal toch nog goed handelingen. In een dergelijk protocol wordt, vaak in de gekomen. Na bemiddeling is hij tot de kinderopvang vorm van een stappenplan, uitgelegd wat van de school/ toegelaten.

Subsidies voor epilepsieonderzoek in Het Nationaal Epilepsie Fonds wil wetenschappelijk onderzoek stimuleren en stelt daarom subsidies beschikbaar voor onderzoeksvoorstellen over epilepsie en de behandeling/bestrijding ervan. Uitgangspunt is dat de instelling waarbij de onderzoeker werkt een belangrijke inbreng in het te subsidiëren onderzoek heeft. De subsidie heeft in principe een aanvullend karakter. Belangrijke beoordelingscriteria zijn kwaliteit van het onderzoek en klinische en maatschappelijk relevantie. Projecten mogen in principe de duur van vier jaar niet overschrijden. De subsidie bedraagt maximaal € 203.000,- . Bij een combinatie van een specialistenopleiding en wetenschappelijk onderzoek hoort een langere duur van het project, binnen eenzelfde budget, tot de mogelijkheden. Het is tot en met 15 januari 2013 mogelijk om subsidieaanvragen in te dienen voor onderzoeken die in 2014 beginnen. In maart/april 2013 wordt een besloten hoorzitting gehouden. Subsidieaanvragers kunnen voor deze hoorzitting uitgenodigd worden om hun onderzoeksvoorstel aan de Wetenschappelijke Advies Raad van het Nationaal Epilepsie Fonds nader toe te lichten. Een aanvraag indienen? Subsidieaanvraagformulieren en meer informatie kunt u vinden op www.epilepsiefonds.nl, kijk bij ‘Wat doen wij?’ en vervolgens bij ‘Wetenschappelijk onderzoek’. Nationaal Epilepsie Fonds, Secretariaat Wetenschappelijke Adviesraad, Postbus 270, 3990 GB HOUTEN telefoon: 030 63 440 63, E-mail: [email protected] 6 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Actueel

Wetenschappelijk onderzoek Door: Fernando Lopes da Silva ([email protected]), Centre of Neurosciences, Swammerdam Institute for Life Sciences, Universiteit van Amsterdam.

Inleiding In deze rubriek een bijdrage van twee Nederlandse onderzoeksgroepen, die een overzicht geven van hun onderzoek naar het verschijnsel ‘absence epilepsie’. Eén dierexperimentaal onderzoeksproject heeft als onderzoeksdoel: hoe kunnen absence aanvallen worden voorkomen door het toedienen van elektrische prikkels in de hersenen (onder andere diepe hersenstimulatie). Het tweede onderzoeksproject betreft een magnetoencefalografische (MEG)-studie die zich richt op de vraag of absence aanvallen bij kinderen, net als bij genetische diermodellen, ontstaan in een gelokaliseerd corticaal gebied, waar de piekgolfcomplexen (PGC) hun oorsprong hebben. Beide thema’s zijn zeer actueel. In verschillende internationale onderzoeksprojecten wordt onderzoek gedaan naar diepe hersenstimulatie, met als doel het tegengaan van epileptische aanvallen. Zeer recent is een uitgebreid overzicht van de belangrijkste studies verschenen. De meerderheid van deze studies heeft betrekking op de behandeling van patiënten met farmaco-resistente epilepsie, vooral temporaalkwab epilepsie. Het dierexperimenteel onderzoek dat hier wordt besproken richt zich op een genetisch dier-model van absence epilepsie, waarvoor aangetoond is dat de typische PGC hun oorsprong in het peri-orale gebied van de somatosensorische cortex hebben (Meeren et al., 2002). Zij onderzoeken de effecten van elektrische prikkeling van dit ‘epileptische focus’ (laag frequente stimulatie) of van de thalamus (hoog frequente stimulatie). In navolging van recente bevindingen, die door Berényi et al. (2012) gepubliceerd zijn, proberen zij ook absence aanvallen door niet-invasieve transcraniële stimulatie te controleren. Gezien het niet-invasieve karakter van de laatstgenoemde stimulatiemethode, is deze bijzonder relevant met het oog op mogelijke klinische toepassingen bij patiënten.

Absence epilepsie bij kinderen De MEG-studie probeert antwoord te geven op de vraag of absence aanvallen bij kinderen, net als bij genetische diermodellen van absence epilepsie, ontstaan in een gelokaliseerd corticaal gebied, of zoals volgens de klassieke interpretatie als Wetenschappelijk onderzoek

gegeneraliseerd beschouwd moeten worden. Met dit doel werd een MEG-onderzoek gedaan bij een inhomogene groep kinderen met absence epilepsie, in de leeftijd van 6 tot 15 jaar, die allen absences hadden die gepaard gingen met de voor absence epilepsie karakteristieke 3 Hz PGC. Zij hebben de methode van niet-lineaire correlatie analyse toegepast. Gelet op het feit dat de MEG-registraties een groot aantal (275) kanalen omvatten, is de weergave van de analyses nogal complex. De auteurs laten de resultaten van de sterkte van de correlaties zien, gemiddeld over alle MEG-signalen, die veranderen in de tijd. Daarnaast wordt de dynamiek van de veranderingen in sterkte van de correlaties over het hoofd (voor alle MEG-sensoren) gegeven in een tweedimensionele kleurgecodeerde verdeling. Uit deze spatiotemporele verandering van de correlaties wordt geconcludeerd dat er focale gebieden zijn, die voorafgaand aan de gegeneraliseerde 3 Hz PGC zichtbaar worden en die verantwoordelijk kunnen zijn voor het ontstaan van het PGC. In deze benadering wordt er wel rekening gehouden met de tijdverschillen tussen MEG-signalen (delays), maar deze worden niet weergegeven. Vooral de interpretatie van een focale onset (een gebied met de hoogste correlaties) met spreiding naar andere focale gebieden zou gediend zijn bij een duidelijke weergave van zowel een spatiële als temporele map die de tijdrelaties tussen de MEGsignalen weergeeft. De belangrijkste conclusie van dit onderzoek is dat de PGC van de meeste patiënten in de pre-ictale periode een activatiepatroon vertoonden met een pariëtaal maximum. Hiernaast zijn er ook twee patiënten met een frontaal maximum en zes patiënten met een frontotemporaal maximum. De laatste groep is gedeeltelijk vergelijkbaar met die van studies waarin high-density EEG werd gemeten (Holmes et al., 2004); er zijn echter ook verschillen. Deze kunnen veroorzaakt worden door verschillen tussen MEG en EEG, ten aanzien van het vermogen corticale bronnen te lokaliseren, en/of door verschillen in de onderliggende pathologie van de patiënten. Verder onderzoek zal, het liefst door gecombineerd EEG en MEG te meten, hier verder inzicht in kunnen geven. Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 7

Wetenschappelijk onderzoek Door: Annika Lüttjohann ([email protected]), Mehrnoush Zobeiri en Gilles van Luijtelaar, Donderscentrum voor Cognitie, Radboud Universiteit Nijmegen.

Diepe hersenstimulatie in absence epilepsie Diepe hersenstimulatie is een veelbelovende nieuwe therapievorm voor een groot aantal neurologische aandoeningen waaronder epilepsie. Binnen het Nederlandse Consortium ‘BrainGain’ wordt gezocht naar optimale stimulatieprotocollen en wordt geprobeerd de mechanismes van diepe hersenstimulatie beter in kaart te brengen. Hier een exemplarisch overzicht van resultaten behorend bij verschillende types van stimulatie.

Het brein netwerk van absence epilepsie Bij de nieuwe therapievorm diepe hersenstimulatie of DBS (Deep Brain Stimulation) wordt geprobeerd om door het toedienen van elektrische prikkels in belangrijk geachte hersenstructuren epileptische hersenactiviteit te veranderen of zelfs te voorkomen. Het aantal mogelijkheden voor

stimulatieprotocollen zijn zeer divers gegeven een groot aantal variabelen, zoals frequentie, intensiteit, duur, continue open loop-stimulatie of alleen kortdurend, in reactie op een aanval, closed-loop-stimulatie en natuurlijk de optimale locatie van stimulatie middels een of meerdere electrodes (Theodore & Fisher, 2004). Op de afdeling

Figuur 1 Laagfrequente ‘open loop’-stimulatie. Boven: ‘long-term’ depressie protocol (15 minuten per dag gedurende 10 dagen en op dag 17) voor het testen van korte- en lange termijn effecten. Beneden: Effecten van ‘long-term’ depressie protocol op het aantal absences. Er zijn alleen korte termijn effecten (een reductie van het aantal PGC in het uur meteen na 15 minuten stimulatie). 8 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 2 Hoog frequente, ‘closed loop’-stimulatie voor het afbreken van absence aanvallen. Links: Exemplarisch voorbeeld van een PGC dat wordt afgebroken door elektrische stimulatie van de thalamus. Rechts: gemiddelde duur van PGC tijdens baseline en stimulatie. De ontladingen werden afgebroken door een stimulus trein van 130 Hz met een duur van 1 seconde. Biologische Psychologie van de Radboud Universiteit Nijmegen zijn de laatste jaren verschillende DBS-protocollen onderzocht in proefdieren met een genetische vorm van absence epilepsie. Ondanks dat absence epilepsie een relatief milde vorm van epilepsie is en elektrische stimulatie bij de meeste patiënten niet nodig is, zijn er nog steeds patiënten die niet goed reageren op bestaande medicatie. Ook heeft het gebruikte genetisch model (ratten van de WAG/Rij stam) het grote voordeel dat het brein netwerk waarin de EEG-verschijnselen die horen bij absence epilepsie, de zeer bekende piekgolfcomplexen (PGC) goed beschreven is. De bron van de absences bij deze ratten is een gemakkelijk prikkelbaar gebied in het periorale gebied van de somatosensorische cortex (Meeren et al., 2002). Synchronisatie en generalisatie van de aanvallen gebeurt door een samenspel tussen het corticale focus en de somatosensorische thalamus (Ventral-posteromedial- (VPM), posterior- (Po) en reticulaire- (RTN) thalamische kern), die samen een resonantie circuit vormen (Van Luijtelaar et al., 2011). Deze kennis vergemakkelijkt de zoektocht naar een optimale stimulatie locatie. Ook kunnen de uitkomsten van de DBS-experimenten goed ingepast worden in de bestaande kennis over het absence-netwerk. In het volgende zullen de uitkomsten van drie, vaak toegepaste en op verschillende doeleinden gebaseerde stimulatieprotocollen worden besproken.

‘Open loop’-stimulatie Een traditioneel stimulatieprotocol dat voortkomt uit in vitro experimenten in de hippocampus is het zogenoemde long-term-depression (LTD) protocol. In slices is voor dit protocol aangetoond dat het toedienen van 1 Hz stimulatie (1ms pulsen van 1mA) gedurende 15 minuten tot een reductie in de excitabiliteit van hippocampale netwerken leidt, zoals gemeten aan de amplitude van evoked responses (EP) op een test puls (Dudek & Bear, 1992). Toegepast op Wetenschappelijk onderzoek

het periorale gebied van de somatosensorische cortex in WAG/Rij ratten zou dit protocol de hyper-excitabiliteit van het epileptische focus en daardoor ook het aantal aanvallen kunnen verminderen. Door het protocol een keer per dag over meerdere dagen toe te passen wordt beoogd om korte en lange termijn effecten van herhaalde stimulatie te bestuderen (figuur 1, pagina 8). Resultaten lieten zien dat 15 minuten LTD stimulatie altijd in een vermindering van het aantal aanvallen resulteerde gedurende 1 uur na stimulatie maar dat er geen lange termijn effecten (24 uur na stimulatie of een week naar herhaalde stimulaties) te vinden waren (figuur 1, pagina 8). De korte termijn effecten konden verklaard worden door een verhoging van het arousal niveau van de rat gemeten aan de hand van het EEG en de daaraan gekoppelde verhoging van de activiteit van de rat: immers absences ontstaan vooral tijdens een licht verminderd arousal niveau terwijl zij zelden voorkomen tijdens actief gedrag en diepe slaap (Drinkenburg et al., 1991).

‘Closed loop’-stimulatie Een geheel ander stimulatie protocol dat eveneens bestudeerd is in de WAG/Rij rat, is closed loop, hoog frequente stimulatie. In tegenstelling tot de open loop protocollen wordt stimulatie in dit protocol niet continu toegediend, maar alleen in reactie op een aanval. Deze wordt gedetecteerd door een algoritme (Ovchinnikov et al., 2010) dat het EEG van de rat analyseert en vervolgens wordt een pulstreintje van 130 Hz ,1 seconde, aan de rat toegediend. Op die manier wordt de interventie van de hersenen door middel van stimulatie tot een minimum beperkt. Deze vorm van DBS in de VPM resulteerde in 89 procent van de gevallen in het afbreken van de absences, de benodigde intensiteit was 92µA, zo bleek uit een drempelwaarde bepaling. DBS verminderde de gemiddelde aanvalsduur van 9 naar 1.5 seconde (figuur 2). Hoog frequente stimulatie heeft over het algemeen een desynchroniserend effect Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 9

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 3 Transcraniële stimulatie met gelijkstroom. Gemiddeld aantal PGC tijdens baseline en gedurende vier 15 minuten durende transcraniële gelijkstroom stimulatie. De stimulatie periodes zijn verspreid over de dag. op het EEG en is daarom anti-epileptisch. Recentelijk is echter aangetoond dat ook een speciale vorm van laag frequente transcraniële stimulatie (hier is er niet langer sprake van DBS) absences kan reduceren. Als de stimulatie samenvalt met de golf van een PGC, kunnen de neuronen, die tijdens de golf niet actief zijn, door de stimulatie geactiveerd worden. Deze neuronen zijn dan onmiddellijk na de golf refractair en zijn dan niet in staat om de piek van het PGC te genereren (Berényi et al., 2012). Ook bij hoog frequente DBS kunnen neuronen die tijdens de golf niet actief zijn, geactiveerd worden. Daarnaast resulteert de kleine onderlinge afstand tussen de pulsjes in hoog frequente activatie van neuronen, waardoor er geen of minder neuronen beschikbaar zijn die het langzame vuurpatroon van PGC kunnen volgen.

Transcraniële stimulatie Net als Berényi et al. (2012) proberen ook wij absence aanvallen door niet invasieve transcraniële stimulatie te controleren. Doel in Nijmegen bij deze niet-invasieve manier van stimuleren is echter niet om absences af te breken maar om absences te voorkomen of te verminderen door het reduceren van de excitabiliteit van het corticale epileptisch focus. Dit wordt getracht door het toedienen van een gelijkstroom met lage intensiteit (150 µA) waarbij de kathode boven het focale gebied geplaatst is. De stroom, die van de kathode afkomstig is, komt in de extracellulaire ruimte bij de corticale dendrieten en heeft daar een remmende activiteit op het celmembraan. Er is met andere woorden sprake van een hyper-polarizerende werking van de corticale neuronen onder de stimulatie elektrode (Creutzfeld et al., 1962). 10 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Met een stimulatie sessie van 15 minuten was het mogelijk om het aantal en of de duur van de PGC tijdens stimulatie (figuur 3) en ook daarna (circa 1,5 uur na de stimulatie) te reduceren. Dit was naar alle waarschijnlijkheid niet toe te schrijven aan gedragsmatige activatie van de rat. Wel was de verhoogde delta activiteit tijdens en vlak na stimulatie vergeleken met een baseline meting opvallend. De toename van delta ging echter niet gepaard met een toename aan slaap omdat de rat gedragsmatig actief was. Er kan gesteld worden dat er sprake was van een dissociatie tussen het EEG en het gedrag van het dier. Gezien de niet invasieve natuur van deze stimulatie en het feit dat er ook in kinderen met absence epilepsie aanwijzingen zijn voor een focaal-corticaal epileptisch focus, kan dit als een veelbelovende, lokale, behandelingsstrategie worden gezien voor refractaire vormen van absence epilepsie of voor de diverse vormen van partiële epilepsie met een corticaal focus.

Conclusie De zoektocht naar optimale behandelingsstrategieën voor DBS en transcraniële vormen van stimulatie is nog maar pas begonnen. In ons goed gevalideerd model voor absence epilepsie konden wij vaststellen dat verschillende vormen van stimulatie ten minste op korte termijn effectief zijn in het bestrijden van epileptische activiteit maar dat het werkingsmechanisme van verschillende vormen van stimulatie anders kan zijn. Closed loop, hoog frequente DBS is in staat om PGC af te breken door interferentie met het langzame vuurpatroon van deze ontladingen. Laag frequente stimulatie van het epileptische focus en transcraniële gelijkstroom stimulatie was in staat Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek om aanvallen ten minste kortdurend te verminderen. De werkingsmechanismen lijken hierbij verschillend te zijn: een verhoging van het arousal niveau in geval van laag frequente DBS of hyperpolarisatie van neuronen en inductie van delta activiteit in geval van transcraniële stimulatie. Gezien het niet-invasieve karakter van de laatstgenoemde stimulatie methode, is deze bijzonder interessant met het oog op een mogelijke toepassing bij de mens. Of de aanvalsreductie langere tijd aanwezig kan blijven en of er nadelige effecten zijn van deze vorm van stimuleren, dient vooralsnog bij ratten verder onderzocht te worden.

Referenties Berényi A, Belluscio M, Mao D et al. (2012) Closed-loop control of epilepsy by transcranial electrical stimulation. Science 337:735-7. Creutzfeldt OD, Fromm GH, Kapp H (1962) Influence of transcortical d-c currents on cortical neuronal activity. Exp Neurol 5:436-52.

Drinkenburg WH, Coenen AM, Vossen JM et al. (1991) Spike-wave discharges and sleep-wake states in rats with absence epilepsy. Epilepsy Res 9:218-24. Dudek SM, Bear MF (1992) Homosynaptic long-term depression in area CA1 of hippocampus and effects of N-methyl-D-aspartate receptor blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 89:4363-7. Meeren HK, Pijn JP, Van Luijtelaar EL et al. (2002) Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci 22:1480-95. Ovchinnikov A, Lüttjohann A, Hramov A et al. (2010) An algorithm for real-time detection of spike-wave discharges in rodents. J Neurosci Methods 194:172-8. Theodore WH, Fisher RS (2004) Brain stimulation for epilepsy. Lancet Neurol 3:111-8. Van Luijtelaar G, Sitnikova E, Lüttjohann A (2011) On the origin and suddenness of absences in genetic absence models. Clin EEG Neurosci 42:83-97.

Door: Pauly Ossenblok ([email protected]), Petra van Houdt, Bert Kornips, Epilepsiecentrum Kempenhaeghe, Heeze en Gilles van Luijtelaar, Donderscentrum voor Cognitie, Radboud Universiteit Nijmegen.

Absence epilepsie bij kinderen, gegeneraliseerd of niet? Het is inmiddels ‘common knowledge’ dat bilateraal synchrone piekgolfcomplexen, die typisch zijn voor kinderen met absence epilepsie, een corticale oorsprong hebben. Hier een verslag van een onderzoek naar mogelijke verschillen in het epileptische netwerk waarin piekgolfcomplexen worden opgewekt van kinderen met absence epilepsie. Identificatie van de verschillen zou kunnen bijdragen aan een betere classificatie van deze vorm van gegeneraliseerde epilepsie. Epilepsie kan lokalisatiegebonden zijn, al of niet gerelateerd aan een duidelijk omschreven anatomische afwijking die zichtbaar is op een MRI-scan, of gegeneraliseerd. Een veel voorkomende gegeneraliseerde epilepsie is absence epilepsie. Volgens de classificatie van de International League Against Epilepsy (ILAE) (Commission on Classification and Terminology, 1989) zijn absences gegeneraliseerde aanvallen, omdat absences corresponderen met bilateraal synchrone piekgolfcomplexen (PGC) in het EEG die abrupt ontstaan zonder een duidelijke focale oorsprong. De klassieke theorie van deze zogenaamde Wetenschappelijk onderzoek

primair gegeneraliseerde ontladingen is dat deze op subcorticaal niveau, met name in het reticulaire gedeelte van de thalamus worden gegenereerd. Deze theorie lijkt niet langer houdbaar nu bij verschillende genetische diermodellen van absence epilepsie, waaronder de WAG/Rij rat (Meeren et al., 2002) maar ook bij kinderen (Carney et al., 2010; Gupta et al., 2011; Holmes et al., 2004; Westmijse et al., 2009) is aangetoond dat er een gelokaliseerd corticaal gebied is dat actief wordt voorafgaand aan het gegeneraliseerde PGC. Voor de WAG/Rij rat werd aangetoond dat de PGC worden gegenereerd in de diepe lagen Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 11

Wetenschappelijk onderzoek van de somatosensorische cortex. Het resultaat van het onderzoek bij kinderen met absence epilepsie wijst weliswaar op een corticaal begin van de ontladingen, maar er is geen consensus over het hersengebied waar dit begin is gelokaliseerd. In de classificatie van de ILAE wordt een onderscheid gemaakt tussen zogenaamde typische- en atypische absences. Er is niet alleen een verschil in semiologie, maar de PGC zouden meer variabel zijn voor kinderen met atypische absences. Ook zijn er verschillende corticothalamo-corticale netwerken betrokken bij typische en atypische absence epilepsie (Onat et al., 2012). Het belangrijkste verschil is echter dat de prognose voor patiënten met absence epilepsie sterk kan verschillen. Kinderen met typische absences zouden goed zijn te behandelen met anti-epileptica in tegenstelling tot kinderen met atypische absences, die bovendien vaak een cognitieveen/of ontwikkelingsachterstand hebben. In dit onderzoek werden naast kinderen met typische en atypische absences

ook kinderen opgenomen die naast hun absences een complex partiële semiologie vertoonden, zoals automatismen, draai met hoofd etc. In dit onderzoek hebben we geprobeerd om op basis van het ontstaan van de PGC – is er wel of geen focaal begin en waar is dit gelokaliseerd – een groepering aan te brengen in de relatief inhomogene groep patiënten met absences.

Het onderzoek In deze studie werden kinderen (n=21) in de leeftijd van 6 tot 10 jaar met absences opgenomen. Er was op het moment van het onderzoek geen uitsluitsel of de kinderen typische of atypische absences hadden. Voor een aantal kinderen die deelnamen aan de studie was het de vraag (van de behandelaar) of er naast de absences mogelijk ook complex partiële semiologie een rol speelde. Voor alle kinderen die deelnamen werd met behulp van klinisch en EEG-onderzoek vastgesteld dat zij absences hadden, die gepaard gingen met een verlaagd bewustzijn en bilateraal synchrone PGC in het EEG.

Figuur 1 (a) Vier willekeurige MEG-signalen weergegeven van 1 seconde voorafgaand aan het begin van het PGC (‘First visual spike’) en 4 seconde daarna. (b) De associatiesterkte functie die gemiddeld over alle MEG-signalen de verandering in correlatie weergeeft tussen deze signalen vanaf 1 seconde voorafgaand aan het begin van het PGC en 4 seconde daarna. (c) De gemiddelde spatiële verdeling voor een analyse-interval tijdens de golf (rode asterix) en tijdens het optreden van de pieken van de gegeneraliseerde PGC (groene cirkel). 12 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 2 De spatiële verdeling aan het begin van de pre-ictale periode (links boven), met rechts daarvan de verdeling ongeveer 100, 200, etc. ms later tot de eerste generalisatie (rechts onder). Er werd een MEG-onderzoek gedaan in het Donderscentrum voor Cognitie en Neuroimaging in Nijmegen. Met een MEG kan op een zeer groot aantal plaatsen op het hoofd (275) hersenactiviteit gemeten worden, zonder dat er elektroden op het hoofd moeten worden aangebracht en zonder dat je last hebt van een referentie signaal of het uitsmeereffect van de schedel. Een nadeel is dat de kinderen tijdens het onderzoek niet mogen bewegen. Daarom wordt gemeten in perioden van vijf minuten met daartussen steeds een pauze. De PGC die voor analyse in aanmerking kwamen hadden een duur van minimaal 4 seconden, met een abrupt einde en begin en een frequentie van ongeveer 3 Hz. Het begin van de PGC werd gemarkeerd op basis van de visuele beoordeling van de MEG-signalen. Er werd een niet-lineaire correlatie (Pijn et al., 1989) berekend voor elke mogelijke combinatie van MEGsignalen. In figuur 1a (pagina 12) zijn vier willekeurige MEG-signalen weergegeven. De correlatie werd berekend voor een interval van ongeveer 200 ms dat steeds 20 ms werd verschoven tot er in totaal 5 seconde van alle MEGsignalen was geanalyseerd, vanaf 1 seconde voorafgaand aan het begin van het PGC (visueel bepaald) tot 4 seconde daarna. Het resultaat is een associatiesterkte functie die gemiddeld over alle MEG-signalen de verandering in correlatie weergeeft tussen deze signalen (figuur 1b, pagina 12). Daarnaast werd per analyse interval een spatiële verdeling bepaald die een maat is voor de waarschijnlijkheid dat de signalen gemeten voor aanliggende MEG-sensoren significant met elkaar zijn gecorreleerd (figuur 1c, pagina 12).

Gegeneraliseerd of niet? Het eerste dat opvalt aan de associatiesterkte functie in Wetenschappelijk onderzoek

figuur 1b (pagina 12) is dat deze vanaf het begin sterk toeneemt en dat er vanaf een bepaald punt een zich steeds herhalend patroon optreedt met dezelfde frequentie als het PGC (2-4 Hz). Dit patroon wordt gekenmerkt door een bilateraal synchrone verdeling tijdens de golf van het PGC, die correspondeert met het maximum van de associatiesterkte functie (rode asterix) en met een spatiële verdeling waarin alle sensoren significant zijn gecorreleerd (figuur 1c, pagina 12). Dit gegeneraliseerde patroon wordt afgewisseld met een patroon dat aangeeft dat er een significante correlatie is tussen sensoren in vier focale gebieden. De focale gebieden, met een bilateraal frontaal en pariëtaal maximum, zijn zichtbaar tijdens de piek van het PGC; het minimum van de associatiesterkte functie aangegeven met een groene cirkel. Dit zich steeds herhalende patroon is hetzelfde voor alle patiënten met absence epilepsie. Omdat dit patroon zich steeds op dezelfde manier herhaald tijdens het PGC wordt het resultaat als gemiddelde weergegeven van de bilateraal synchrone verdeling (generalized) en de focale verdeling (spikes). De pre-ictale periode wordt gedefinieerd als de periode vanaf 1 seconde voorafgaand aan de eerst zichtbare piek in het PGC, het begin van het PGC, tot het punt waarop de eerste generalisatie van het PGC optreedt.

Corticaal focus? In de studie van Gupta et al. (2011) werd aangetoond dat de transitie van de pre-ictale naar ictale periode voorafgaat aan de eerste visueel zichtbare piek in het PGC. In figuur 2 (pagina 13) is voor de MEG-signalen uit figuur 1 (pagina 12) de spatiële verdeling weergegeven voor twaalf van de analyse-intervallen van de pre-ictale periode: vanaf het begin van de pre-ictale periode wordt het analyse interval steeds ongeveer 100 ms naar rechts geschoven tot het moment waarop het interval samenvalt Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 13

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 3 Een pariëtaal (links), frontaal (midden) en temporaal (rechts) cluster van sensoren met de meest voorkomende significant gecorreleerde MEG-signalen. met de eerste generalisatie van het PGC. Hieruit blijkt dat er voordat er een zichtbare ontlading is in het MEG, zich gebieden aftekenen waarvoor er significant correlaties zijn. Het eerste interval (figuur 2, links boven, pagina 13) vertoont een significant focaal links pariëtaal gebied, gevolgd door een verdeling met betrokkenheid van meerdere significante gebieden, waaronder de bekende vier gebieden met een bilateraal frontale en pariëtale verdeling. In figuur 3 is de frequentie distributie weergegeven die aangeeft welke sensoren het vaakst betrokken zijn bij de spatiële verdeling, die werd bepaald door het gemiddelde te nemen van alle elkaar opvolgende analyse-intervallen gedurende de pre-ictale periode. De sensoren met een gele kleur hebben de hoogste frequentie en worden aangeduid als cluster van sensoren waarvan de MEG-signalen significant met elkaar zijn gecorreleerd. Door dezelfde procedure te herhalen voor de 21 patiënten die deelnamen aan dit onderzoek konden drie groepen worden onderscheiden: een groep met een pariëtaal cluster (n=13), een groep met een frontaal cluster (n=2) en een groep met een frontotemporaal cluster (n=6).

Beschouwing In de ictale fase van de PGC, na de eerste generalisatie, is er sprake van een zich steeds herhalend patroon met een bilateraal frontaal en pariëtaal focale verdeling, afgewisseld met een volledig gegeneraliseerde verdeling. Dit alternerende patroon wijst er op dat er, net zoals bij de WAG/Rij rat, als vervolg op de pre-ictale periode een cortico-thalamo-corticaal circuit wordt geactiveerd. Het alternerende patroon van een afwisselend gegeneraliseerde en gelokaliseerde verdeling is hetzelfde voor alle patiënten met absences, ongeacht hun semiologie. De PGC van de meeste patiënten die deelnamen aan deze studie vertoonden een pariëtaal cluster. Dit is in overeenstemming met de studie van Carney et al. (2010), waarin een combinatie van EEG en functioneel MRI-onderzoek aantoonde dat een pariëtale bron vooraf gaat aan de PGC. 14 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Zij concludeerden dat er lokaal in de pariëtaalkwab een verandering in het netwerk optreedt dat correspondeert met een overgang van de pre-ictale naar ictale fase van de PGC. Er zijn twee patiënten met een frontaal cluster. Deze patiënten onderscheiden zich van de anderen: hun epilepsie manifesteerde zich op zeer jonge leeftijd en gaat gepaard met ernstige leer- en ontwikkelingsstoornissen. Het gaat hier mogelijk om patiënten die behoren tot de groep van frontale absences (Lagae et al., 2001). Holmes et al. (2004) beschreven het resultaat van de lokalisatie van PGC die werden gemeten met een EEG met zeer hoge dichtheid van vijf volwassenen met een slecht te behandelen absence epilepsie. Zij concludeerden dat de PGC waarschijnlijk werden geïnitieerd in het orbito-frontale hersengebied. Het is bekend dat MEG en EEG juist in het frontotemporale gebied zeer verschillend kunnen zijn in spatiële verdeling (Ossenblok et al., 2007). Nadere analyses zullen uit moeten wijzen of het frontotemporale cluster correspondeert met een lateraal frontobasale lokalisatie van de PGC. Een significante bevinding van deze studie is dat geen van de kinderen met een frontaal of frontotemporaal cluster aanvalsvrij was, ook niet na toediening van meerdere anti-epileptica (>2), terwijl zeven van de dertien kinderen met een pariëtaal cluster aanvalsvrij werden na toediening van één antiepilepticum (n=5) of twee anti-epileptica (n=2).

Conclusie Is absence epilepsie nu wel of niet een gegeneraliseerde vorm van epilepsie? Kenmerk van een niet-lokalisatiegebonden epilepsie is ook volgens de nieuwe classificatie van de ILAE (Berg et al., 2010) dat de aanvallen van een en dezelfde patiënt in zowel linker als rechter hemisfeer kunnen beginnen. De resultaten van onze studie geven aan dat dit inderdaad het geval is voor de patiënten met een pariëtaal cluster. Om de vraag te kunnen beantwoorden of de PGC van de patiënten met een frontaal en frontotemporaal cluster zich hiervan onderscheiden, zal de analyse herhaald moeten worden voor een grotere groep patiënten. Wetenschappelijk onderzoek

Casuïstiek Ook de systematische analyse van de semiologie van deze patiënten in vergelijking met de patiënten met een pariëtaal cluster moet nog worden gedaan. In dit vervolgonderzoek zal de vraag zijn of dezelfde patiënten ingedeeld kunnen worden in drie clusters op basis van semiologie en of de subpopulaties overeen komen met de clusters zoals gevonden met behulp van de hier beschreven correlatie analyse.

Referenties Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al. (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, Epilepsia 51(4):676–685. Commission on Classification and Terminology of the ILAE (1989) Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 30: 389-399. Carney PW, Masterton RA, Harvey AS et al. (2010) The core network in absence epilepsy. Differences in cortical and thalamic BOLD response. Neurology 75:904-911. Gupta D, Ossenblok P, Van Luijtelaar G (2011) Space-time network connectivity and cortical activations preceding spike wave discharges in human absence epilepsy: a MEG study. Med Biol Eng Comput 49:555-565. Holmes MD, Brown M, Tucker DM (2004) Are “generalized” seizures truly generalized? Evidence of localized

Wetenschappelijk onderzoek

mesial frontal and frontopolar discharges in absence. Epilepsia 45:1568-1579. Lagae L, Pauwels J, Monte CP et al. (2001) Frontal absences in children. Eur J Paediatr Neurol 5:243-251. Meeren HK, Pijn JP, Van Luijtelaar EL et al. (2002) Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci 22:1480-1495. Onat FY, Van Luijtelaar G, Nehlig A et al. (2012) The involvement of limbic structures in typical and atypical absence epilepsy. Epilepsy Res Sep 15. pii: S09201211(12)00243-4. doi: 10.1016/j.epilepsyres.2012.08.008. [Epub ahead of print]. Ossenblok P, De Munck JC, Colon A et al. (2007) Magnetoencephalography is more successful for screening and localizing frontal lobe epilepsy than electroencephalography. Epilepsia 48:2139-2149. Pijn JPM, Vijn PCM, Lopes da Silva FH et al. (1989) The use of signal-analysis for the localization of an epileptogenic focus: a new approach. In Manelis JM, Bental E, Loeber JN, Dreifuss FE, (eds) Advances in Epileptology, Raven Press, New York, pp. 272–276. Westmijse I, Ossenblok P, Gunning B et al. (2009) Onset and propagation of spike and slow wave discharges in human absence epilepsy: A MEG study. Epilepsia 50:2538-2548.

Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 15

Historische wetenswaardigheden Door: Willy Renier ([email protected]), emeritus hoogleraar Epileptologie en Paul Eling, Donderscentrum voor Cognitie, Radboud Universiteit Nijmegen.

Van vasten naar vetten: het ketogeen dieet als behandeling bij epilepsie Epilepsie is door de eeuwen heen beschouwd als een ernstige en mysterieuze aandoening, waar nauwelijks kruid tegen gewassen was. Vele soorten behandelingen zijn uitgeprobeerd. Eén daarvan richt zich op de voeding. Het ketogeen dieet is gebaseerd op de vroegere vastenkuur. Wheless (2004) geeft een goed historisch overzicht van toepassing van het ketogeen dieet als behandeling bij epilepsie. Diëten werden in de oudheid voor allerlei ziektes voorgeschreven. Doel was het lichaam te reinigen en de lichaamssappen (humores) in balans te krijgen. In de Hippocratrische geschriften wordt vasten al genoemd als behandeling voor epilepsie. Ook in Bijbelse tijden wordt vasten beschreven als een therapie voor convulsies.

Frankrijk Twee ‘Franse artsen’, Guelpa en Marie bepaalden de start van het dieet in de ‘moderne geneeskunde’, gevolgd door ontwikkelingen in Amerika. Het gaat hier niet over de bekende Pierre Marie (zoals Verjaal (1939) en ook Martens (1953) foutief vermelden), maar om Auguste Marie (18651934)! Hij is geboren in de buurt van Grenoble. Hij rondde in 1890 zijn medische studie af. In Schotland en België (Geel) bezocht hij zogenaamde ‘kolonies’, instituten voor patiënten met een geestesstoornis. Hij schreef een rapport over zijn bevindingen en kreeg de opdracht om een dergelijke kolonie te stichten in Dun sur Auron. In 1900 werd hij medisch directeur van het psychiatrisch instituut te Villejuif. Hij was een van de oprichters van de International League Against Epilepsy (ILAE) in 1908 (Meinardi & Eling, 2006) en hij was betrokken bij de oprichting van het blad ‘Epilepsia’. Van Guillaume Guelpa (1850-1940) is weinig bekend. Hij is van Italiaanse afkomst en geboren in Biella. Hij woonde en werkte in Frankrijk en had een Frans paspoort. Hij gaf voordrachten en publiceerde over ontgiftigen van lichaam en geest door vasten en vegetarisch dieet. Veel eten om aan te sterken en alcohol om de eetlust op te wekken waren in zijn tijd met veel ondervoeding en tuberculose de gebruikelijke adviezen van de artsen. Hij ging daar tegen 16 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

in omdat dit volgens hem leidde tot overbelasting en vervuiling van het organisme en dus ook van het brein. Hij voelde zich in zijn opvattingen gesteund door enkele ervaringen met vastenkuren bij mensen met convulsies (zie vermeldingen in het Bulletin Général de Thérapeutique uit 1910 en zijn voordracht voor de Société Végétarienne de France in 1911). Het vasten en de dieetkuren mislukten vaak omdat de patiënten zich niet konden of wilden houden aan het strenge regime. Het dieet had bij patiënten die gehospitaliseerd werden in ‘het gesticht’ (asile) minder succes door gebrek aan compliance dan bij de enkele (meestal rijke) patiënten uit de privépraktijk. Over risico’s of bijwerkingen van die rigoureuze behandeling werd niet gesproken.

Amerika De aanzet tot het gebruik van een dieet is wellicht ingegeven door de publicaties van Guelpa & Marie (1910). De geschiedenis van wat later het ketogeen dieet is geworden speelt zich vooral af in de Mayo Clinic en het Johns Hopkins ziekenhuis in Amerika. Bernarr Macfadden (1868-1955) was niet medisch geschoold en had zelfs een afkeer van de reguliere geneeskunde (N.B. Hij veranderde zelf zijn voornaam van Bernard in Bernarr; zie www.bernarrmacfadden.com). Hij was een groot voorstander van fitnesstraining. In 1899 begon hij een tijdschrift Physical Culture. Tegen het einde van de Eerste Wereld Oorlog was de oplage 500.000. Hij was populair en gebruikte dat om adviezen te geven over ziektes. Hij geloofde dat met sport en dieet veel te genezen was, ook epilepsie. Hugh W. Conklin, een osteopathisch arts, assisteerde Macfadden en begon de door hem voorgestelde werkwijze te gebruiken voor verschillende ziektes. Historische wetenswaardigheden

Historische wetenswaardigheden

Bernarr Macfadden (1868-1955).

Russel M. Wilder (1885-1959).

Henry Rawle Geyelin (1883-1946), prominent endocrinoloog in New York Presbyterian Hospital, raakte geïnteresseerd in het werk van Conklin. In 1919 werd een neefje van Conklin, dat al vier jaar aan epilepsie leed en niet reageerde op bromide en fenobarbital, met succes met het dieet behandeld. Geyelin besloot om het dieet toe te passen in zijn praktijk. Geyelin sprak in 1921 over zijn bevindingen op een congres van de American Medical Association. Hij vertelde dat het dieet ook een positief effect had op de stemming. Hij liet positieve effecten zien bij een reeks van 36 patiënten, waarvan 87 procent aanvalsvrij was geworden.

John Howland was hoogleraar kindergeneeskunde bij Johns Hopkins en directeur van het pas geopende Harriet Lane Home for Invalid Children. Met de schenking werd daar een laboratorium ingericht en de arts James Gamble aangetrokken. Hij begon een 30-jarige studie naar factoren die de waterbalans beïnvloeden bij kinderen. Een tweede arts, Rawle Geyelin werd aangesteld.

Systematisch onderzoek De vader van een van de door Geyelin behandelde kinderen meldde zich in 1922 bij Stanley Cobb, neuropatholoog aan de Harvard Medical School. Deze had onderzoek gedaan naar het effect van vasten bij dieren. Cobb kreeg subsidie voor verder onderzoek en nam hiervoor een jonge assistent, William G. Lennox aan. Lennox en Cobb (1928) rapporteerden positieve resultaten die werden behaald bij vijf patiënten. Lennox vastte zelf veertien dagen als controle. Zij stelden dat vasten en verminderen van koolhydraten het lichaam er toe aanzet om ‘zuurvormend vet’ te verbranden. Die vader was Charles Howland, een vermogend advocaat uit New York. Hij stelde een bedrag van 5000 USD beschikbaar voor onderzoek. Zijn broer, Historische wetenswaardigheden

Rond dezelfde tijd van de studies van Lennox en Cobb verscheen er een review artikel over vasten bij diabetes van de hand van Woodyatt (1921). Russel M. Wilder (1885-1959), kinderarts van de Mayo Clinic had als assistent meegewerkt aan dit onderzoek. Hij meende dat de heilzame werking van vasten ook verkregen kon worden als ketonemie veroorzaakt werd door een dieet rijk aan vetten en arm aan koolhydraten. De term ketogenic diet is door hem geïntroduceerd. Hij probeerde het dieet uit en rapporteerde positieve effecten bij drie patiënten. Mynie Peterman, ook kinderarts in de Mayo Clinic zette deze onderzoekslijn voort en observeerde dat het dieet ook leidde tot verbeteringen in cognitief functioneren en algemeen gedrag. De volgende studies kwamen van Fritz Talbot en collega’s van Harvard en van Irvine McQuarrie en Haddow Keith, ook van de Mayo Clinic. Fred Helmholtz, ook van de Mayo Clinic merkte in 1927 op dat als er na twee maanden dieet geen succes was, het dieet gestopt kon worden. Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 17

HistorischeCasuïstiek wetenswaardigheden In de periode 1920-1930 werd het ketogeen dieet op grote schaal gebruikt in Amerika. De aandacht zakte in toen Houston Merritt en Tracy Putman in 1938 difenylhydantonine (fenytoine) als anti-epilepticum ontdekten. Een krachtige impuls tot het herinvoeren van het ketogeen dieet werd gegeven door de film ‘First do not harm’ uit 1997 met Meryl Streep in de hoofdrol. De regisseur was Jim Abrahams, vader van een jongen die via het dieet van zijn epilepsie was afgekomen.

Het strenge versus milde ketogeen dieet Bij het ketogeen dieet worden koolhydraten vervangen door ketonen, afkomstig van vetten. Tijdens voedselonthouding en gebrek aan koolhydraten teert een persoon op zijn reserves aan vetten en eiwitten. Door gebrek aan koolhydraten kan dit vet onvoldoende verbranden. Daardoor komen onvolledig verbrande vetzuren, ketonen genaamd, in bloed en urine. Dit proces heet ketosis. Het ketogeen dieet beoogt het proces dat ontstaat bij vasten na te bootsen. Het veroorzaakt, net als vasten, een verzuring (acidose) van het lichaam. Het dieet bestaat uit veel tot zeer veel vetten en zeer weinig suikers en koolhydraten, waardoor ketosis ontstaat. Eiwitten en vitamines worden op peil gehouden. Er bestaan enkele varianten van het dieet. De basis vormt het klassieke ketogeen dieet bestaande uit 90 procent vet. In 1976 introduceerde Peter Huttenlocher het dieet, gebaseerd op ‘medium chain triglycerides’ ofwel middellange keten vetzuren (MCT), met 71 procent vet. Soms wordt het mildere gemodificeerde Atkins dieet als alternatief gebruikt.

Nederland In Nederland verrichte Anthonie (Thomas) Verjaal (19101973), toen zenuwarts te Heemstede (later hoogleraar neurologie in Leiden), een studie naar het dieet (Verjaal, 1939). Hij beschrijft hoe de behandeling in 1932 door dr. Bernard Christian Ledeboer was ingevoerd in het instituut Meer en Bosch. Na de totstandkoming van de Koningin Emma Kliniek kon de behandeling worden uitgebreid. Verjaal was door het succes in ruim een derde van de gevallen “zeer sterk overtuigd geraakt van de groote betekenis dezer therapie voor vele gevallen van de epilepsie”. Het verslag geeft een beschrijving van de werkwijze, van een goed gecontroleerde onderzoeksopzet was geen sprake. Renier en LeCoultre (1989) publiceerden hun ervaringen met het ketogeen dieet bij jonge kinderen met het syndroom van West of Lennox-Gastaut. Er werd geen verbetering vastgesteld. Daarop werd verder onderzoek stop gezet. In Nederland wordt sinds enkele jaren wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd. Er verscheen een dieetbehandlingsrichtlijn (Hurk & Van 18 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

der Louw, 2012) en er wordt onderzoek gedaan in Kempenhaeghe door onder andere Danielle Lambrechts.

Tot slot Het ketogeen dieet wordt wereldwijd, ook in Nederland, steeds meer voorgeschreven als behandeling van kinderen en volwassenen met therapieresistente epilepsie. Effectiviteit is in 2008 door een gerandomiseerde gecontroleerde studie aangetoond (Neal, 2008). Bij individuen met een stofwisselingsstoornis waarbij suiker moeilijk door de hersenen wordt opgenomen of verwerkt (glucose-transporter-type 1 tekort) heeft het omzeilen met vetzuren als brandstof het beste resultaat (De Vivo et al., 2002). Door nieuwe ontwikkelingen is het dieet beter uitvoerbaar en smakelijker te maken.

Referenties De Vivo, DC, Lear L, Wang D (2002) Glucose transporter 1 deficiency syndrome and other glycolytic defects. J Child Neurol: Suppl 3 : 3S15-23 ; discussion 3S24-25. Guelpa G, Marie A (1910) La lutte contre l’épilepsie par la désintoxication et par la rééducation alimentaire. Essai d’application de la méthode du Dr. Guelpa dans le service de M. le Dr. A. Marie à l’asile de Villejuif. Communication I. Bulletin général de thérapeutique médicale, chirurgicale, obstétricale et pharmaceutique. Paris, 160 :620-628. Hurk TAM, Van der Louw EJTM (2012) Dieetbehandelingsrichtlijn ketogeen dieet voor kinderen met refractaire epilepsie. Evidence-based handleiding voor een multidisciplinaire behandeling. ISBN 978-90-812156-1-9. Lennox WG, Cobb S (1928) Epilepsy from the standpoint of physiology and treatment. Medicine 7:105-290. Martens A (1953) Dieet bij zenuwziekten. In: A. Martens. Bijzondere Voedingsleer, deel 2. Standaard Boekhandel NV, Antwerpen-Amsterdam, 2e editie, pag 496-498. Meinardi H, Eling P (2006) Auguste Marie (1865-1934); medeoprichter van de ILAE. Epilepsie 4: 16-17. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH et al. (2008) The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: A randomised controlled trial. Lancet Neurology, 7(796): 500–506. Renier WO, Le Coultre R (1989) Capita Selecta. ACTH treatment and ketogenic diet: a critical evaluation. Tijdschr Kindergeneeskd 57: 81-86. Verjaal A (1939) De behandeling van epilepsie met ketogeen dieet. Ned Tijdschr v Geneeskd 83:2602-2608. Wheless JW (2004) History and origin of the ketogenic diet. In: Epilepsy and the Ketogenic Diet. Stafstrom CE & Rho JM, eds. Human Press Inc, Totowa, 31-50. Woodyatt RT (1921) Objects and method of diet adjustment in diabetics. Arch Intern Med 28:125-141. Historische wetenswaardigheden

Verantwoorde epilepsiezorg Door: Kim Boshuisen ([email protected]) en Kees Braun, kinderneurologie, Universitair Medisch Centrum, Utrecht.

Anti-epileptica afbouw na epilepsiechirurgie bij kinderen kan eerder Anti-epileptica worden vaak onnodig lang gecontinueerd na epilepsiechirurgie bij kinderen. Uit een groot retrospectief multicentrisch Europees onderzoek dat door het Nationaal Epilepsie Fonds werd gesubsidieerd bleek dat bij kinderen vroeg afbouwen veilig was. De lange termijn aanvalsvrijheid was niet afhankelijk van het moment waarop het afbouwen begon. Met sneller afbouwen van medicatie weten we eerder of de operatie succesvol was en kan bij een groot aantal kinderen onnodige en langdurige blootstelling aan medicijnen worden voorkomen. Het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) is het enige ziekenhuis in Nederland waar epilepsiechirurgie bij kinderen plaatsvindt. Dat gebeurt 40 tot 45 keer per jaar. Ongeveer 60 tot 80 procent van de kinderen is na de operatie aanvalsvrij; bij de rest wordt meestal een sterke afname van het aantal aanvallen gezien. Als kinderen postoperatief aanvalsvrij zijn, is het volgende doel antiepileptica (AED) te verminderen (medicatieafbouw). We horen vaak van ouders dat kinderen vooruitgang laten zien in alertheid, aandacht en gedrag na stoppen met toediening van AED. Bovendien weten we van medicatieafbouw-studies dat het stoppen van AED tot verbeterde prestaties bij neuropsychologisch onderzoek leidt (Lossius et al., 2008). Gepoolde gegevens uit de literatuur over epilepsiechirurgie bij kinderen en volwassenen laten echter zien dat slechts bij 48 procent van de volwassenen en bij 62 procent van de kinderen postoperatief gestart wordt met medicatieafbouw, en dat respectievelijk slechts 24 procent en 49 procent geheel aanvals- en medicatievrij wordt. Argumenten vóór medicatieafbouw zijn de relatief kleine kans op postoperatieve recidieven, het grote aantal patiënten dat weer aanvalsvrij wordt indien na een recidief alsnog medicatie wordt hervat, en het feit dat een groot aantal patiënten anders onnodig langdurig met AED worden behandeld. Argumenten tégen afbouw zijn het beperkte beschikbare wetenschappelijke bewijs voor de veiligheid van AED afbouw-studies zijn vaak retrospectief, klein, en uitgevoerd in heterogene cohorten -, het risico op recidieven door afbouw met alle sociale gevolgen daarvan, en het gegeven dat ongeveer 30 procent van de patiënten na herstarten van medicatie niet opnieuw aanvalsvrij wordt (Cole et al., 2008). Patiënten die volgens recente vragenlijststudies in Verantwoorde epilepsiezorg

de VS en Canada geschikt zijn voor afbouw van medicatie zijn patiënten met temporale resecties, goed omschreven focale pathologie, complete aanvalsvrijheid na operatie, en een postoperatief EEG zonder epileptiforme afwijkingen. Logischerwijs zijn dit allemaal factoren die eerder werden geassocieerd met een grote kans op postoperatieve aanvalsvrijheid. Desalniettemin wordt wereldwijd meestal geadviseerd om AED na de operatie een tot twee jaar te continueren. Dit conservatieve beleid is te verklaren door de angst voor recidieven en verlies van aanvalsvrijheid. Hoewel sommige studies suggereren dat aanvalsvrijheid wordt beïnvloed door vroege medicatieafbouw, is dat niet onomstotelijk bewezen en zijn resultaten van onderzoek tegenstrijdig (Hemb et al., 2010; Lachwani et al., 2008; Lee et al., 2008). Onze hypothese was dat vroege medicatieonttrekking de kans op uiteindelijke aanvalsvrijheid niet beïnvloedt. Door vroeger medicatie af te bouwen kunnen wel sneller die kinderen worden geïdentificeerd die niet volledig zijn genezen door de chirurgische behandeling en die daardoor postoperatief afhankelijk blijven van AED. Om de invloed van het tijdstip van AED onttrekking op de aanvalsuitkomst na epilepsiechirurgie bij kinderen te onderzoeken werd een Europese multicenter studie opgezet (de ‘TimeToStop’ [TTS] studie). De resultaten van deze studie zijn onlangs gepuliceerd (Boshuizen et al., 2012).

De ‘TimeToStop’ studie Deze retrospectieve Europese cohortstudie werd geïnitieerd en geleid door het UMCU, in samenwerking met de European Taskforce for Epilepsy Surgery in Children (‘U-task’). Vijftien centra hebben data Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 19

Verantwoorde epilepsiezorg beschikbaar gesteld van kinderen die gestart zijn met AED-afbouw na epilepsiechirurgie. Alle kinderen jonger dan 18, die na januari 2000 werden geopereerd en ten minste een jaar postoperatieve follow up hadden, werden geïncludeerd indien zij begonnen waren met het afbouwen van medicatie. Patiënten bij wie AED werden verminderd hoewel ze nog aanvallen (inclusief aura’s) hadden werden geëxcludeerd. Alle kinderen waren ten minste twee maanden aanvalsvrij alvorens medicatieafbouw werd gestart, de meesten (92 procent) waren compleet aanvalsvrij sinds de operatie. Het AED-afbouw proces werd verdeeld in a) het tijdsinterval tussen operatie en start van medicatieafbouw (tijd tot reductie of TTR) en b) het tijdsinterval tussen operatie en geheel stoppen van AED (tijd tot staken, TTS). Timing van medicatieonttrekking werd gerelateerd aan drie verschillende uitkomstmaten. 1) recidieven: aanvallen die optraden tijdens of na AED- afbouw. 2) uiteindelijke aanvalsvrijheid: ten minste een jaar aanvalsvrijheid (zonder aura’s) bij laatste follow up, onafhankelijk van AED-gebruik (Engel klasse 1 of ILAE klasse 1). 3) ‘genezing’: ten minste een jaar aanvalsvrij en zonder AED op het moment van laatste follow up.

Resultaten De 766 geïncludeerde kinderen hadden preoperatief gemiddeld 4.5 AED geprobeerd, en ten tijde van de operatie gebruikten ze gemiddeld nog 1.8 AED. Primidon (89 procent), vigabatrine (72 procent), en fenytoine (65 procent) werden het vaakst als eerste afgebouwd na de operatie. Vierhonderdenvierenveertig patiënten stopten hun medicatie volledig. De mediane TTR was 12.5 maanden (95 procent CI; 11.9-13.2) en de mediane TTS 28.8 maanden (95 procent CI, 27.4-30.2). Bij de kinderen die tot volledig staken van medicatie kwamen duurde het afbouwproces gemiddeld 14 maanden. Twaalf procent kreeg een recidief tijdens afbouw (n=62) of na het geheel staken van AED (n=34), 30 procent van de 87 patiënten bij wie de medicatie werd hervat herwonnen hun aanvalsvrijheid niet. Bij de laatste follow up (gemiddeld 61.6 maanden na de operatie), waren 411 patiënten (54 procent) AED-vrij; 629 patiënten (82 procent) waren meer dan een jaar aanvalsvrij en hadden minimaal een jaar follow up sinds de start van AED-afbouw, en 344 (45 procent) waren zowel aanvalsvrij en gebruikten geen AED meer voor minstens een jaar. Tweeëndertig kinderen (4.2 procent) hadden nog aanvallen (26) of waren nog geen jaar aanvalsvrij (6). Negenennegentig kinderen waren minimaal een jaar aanvalsvrij ten tijde van de studie maar hadden minder dan een jaar follow up sinds de start van AED-afbouw en werden gecensureerd voor de statistische analyse. 20 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Afbouwbeleid Onafhankelijke determinanten van trager afbouwen waren multifocale MRI-afwijkingen en een epileptisch afwijkend EEG na de operatie. Een hoger aantal AED ten tijde van operatie, directe postoperatieve aanvalsvrijheid, en het feit dat geen postoperatief EEG werd gemaakt, bleken onafhankelijke determinanten van een sneller afbouwbeleid. Tumoren, Rasmussen encefalitis, hemisferectomie, en geen aanvullende bepaling van compleetheid van de resectie, verhoogden de kans op volledig staken van AED, terwijl meer AED ten tijde van operatie, eerdere operatie en postoperative epileptiforme EEG-afwijkingen de kans op volledig staken van AED verlaagden.

Invloed op uitkomstmaten Een kortere TTR en TTS verhoogden het risico op recidief aanvallen met respectievelijk 5 procent en 9 procent per drie maanden (zowel gecorrigeerd als ongecorrigeerd voor de bovengenoemde variabelen die van invloed waren op timing van onttrekking). TTR en TTS waren daarentegen in het geheel niet van invloed op uiteindelijke aanvalsvrijheid en genezing. TTR en TTS waren ook niet geassocieerd met de kans op herwinnen van aanvalsvrijheid na herstart van medicatie. Timing van medicatieonttrekking was dus niet van invloed op de lange termijn uitkomst. Variabelen die wel degelijk een belangrijke negatieve invloed hadden op de verschillende aanvalsuitkomsten waren: multifocale MRI-afwijkingen, epileptiforme postoperatieve EEG-afwijkingen, het gebruik van veel AED ten tijde van de operatie, al eerder verrichte chirurgie, en een incomplete resectie van de laesie. Bij deze kinderen was de kans op recidief aanvallen of op een ongunstige uiteindelijke uitkomst verhoogd.

Bespreking Ondanks de beperkingen van onze studie, die retrospectief in opzet was en waarin we alleen patiënten hebben geïncludeerd die aanvalsvrij waren en startten met AED-afbouw, hebben we veel inzicht gekregen in het AED-afbouwbeleid in Europa en in de relatie tussen timing van AED-afbouw en postoperatieve aanvalsuitkomsten. Het aantal kinderen met recidieven, de kans op herwinnen van aanvalsvrijheid, en het bereiken van aanvalsvrijheid en AED-vrijheid op de langere termijn was vergelijkbaar met eerder gepubliceerde studies. We vonden dat, hoewel kortere intervallen tot AEDafbouw het risico op recidieven iets verhoogden, de timing van onttrekking niet van invloed was op de kans op het herwinnen van aanvalsvrijheid na een recidief, of op de kans op uiteindelijke aanvalsvrijheid en genezing. Dit impliceert dat door vroege AED-afbouw het sneller duidelijk wordt of de operatie al dan niet geheel succesvol Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg was en of kinderen afhankelijk van AED blijven, zonder dat de kans op aanvals- of medicatievrijheid op de lange termijn nadelig wordt beïnvloed. De belangrijkste voorspellers voor een ongunstige uitkomst met betrekking tot recidieven of aanvals- en medicatievrijheid op de lange termijn, waren incomplete resectie van de laesie, multifocale MRI-afwijkingen, een epileptisch EEG na de operatie, en het gebruik van een groot aantal AED ten tijde van operatie.

Conclusie Onnodig lang doorgaan met AED na epilepsiechirurgie kan bij veel kinderen worden voorkomen indien vroeg wordt begonnen met medicatieafbouw. Kinderen die medicatie nodig hebben, worden in een vroegere fase geïdentificeerd, met gelijke kansen op hernieuwde aanvalsvrijheid na herstart van medicatie. Het mogelijk iets verhoogde risico op recidieven weegt naar onze mening niet op tegen de bekende cognitieve bijwerkingen van AED. Aangezien vroege medicatieafbouw gunstige cognitieve gevolgen kan hebben, zullen wij binnenkort binnen dit consortium een gerandomiseerde trial opzetten om de mogelijke voordelen van vroege medicatieafbouw te onderzoeken en de veiligheid van snelle afbouw prospectief te bevestigen. De resultaten van de TTS-studie kunnen niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar volwassenen,

voor wie de sociale en professionele gevolgen van een aanvalsrecidief veel groter kunnen zijn dan voor kinderen.

Referenties Boshuisen K, Arzimanoglou A, Cross JH et al. (2012) Timing of antiepileptic drug withdrawal and long-term seizure outcome after paediatric epilepsy surgery (TimeToStop): a retrospective observational study. Lancet Neurol; 11: 784–91. Cole AJ, Wiebe S (2008) Debate: Should antiepileptic drugs be stopped after successful epilepsy surgery? Epilepsia 49 Suppl 9:29-34. Hemb M, Velasco TR, Parnes MS et al. (2010) Improved outcomes in pediatric epilepsy surgery: the UCLA experience, 1986-2008. Neurology 74: 1768-75. Lachhwani DK et al., Loddenkemper T, Holland KD et al. (2008) Discontinuation of medications after successful epilepsy surgery in children. PediatrNeurol 38: 340-4. Lee SY, Lee JY, Kim DW (2008) Factors related to successful antiepileptic drug withdrawal after anterior temporal lobectomy for medial temporal lobe epilepsy. Seizure 17: 11-8. Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P et al. (2008) Consequences of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double-blind study (Akershus Study). Epilepsia 49(3): 455-63.

SWO Midwintermeeting 2013 Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) of the Dutch League against Epilepsy is a multidisciplinary platform of scientists and aims to promote epilepsy research in The Netherlands. SWO organizes various scientific meetings, including the annual ‘Midwinter Meeting’. The theme of this year’s meeting is ‘Temporal Lobe Epilesy with Hippocampal Sclerosis’ and the meeting will be held on the 1st of February 2013 in the Academic Medical Center, Meibergdreef 9, Amsterdam. Location: room, G4-123. The scientific program includes the international guest speaker prof. I. Blümcke from the University Hospital Erlangen (Germany), as well as lectures of other experts in the field of epilepsy. All SWO members (especially young scientists/PhD students) are strongly encouraged to submit an abstract for a datablitz, which can be presented during the datablitz session. This year there will be a prize for the best junior presenter (<35 years old). For detailed instructions, contact E.A. van Vliet or visit www.epilepsieliga.nl. Registration (free) and abstract submission by email: [email protected]. Submission and registration deadline 14th of January 2013. We are looking forward to seeing you in Amsterdam!

Verantwoorde epilepsiezorg

Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 21

Proefschriftbesprekingen Door: Rick Dijkhuizen ([email protected]), neurobiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Globale hersenveranderingen bij focale epilepsie Op 18 september 2012 promoveerde Wim Otte op het proefschrift ‘White Matter Integrity and Cerebral Network Topology in Focal Epilepsy’1 aan de Universiteit Utrecht. Steeds meer MRI-studies laten zien dat focale epilepsie globale afwijkingen te zien geeft in grijze en witte stof op afstand van de epileptogene zone. De oorzaak hiervan en hoe deze afwijkingen zich verder ontwikkelen is nog niet duidelijk. De wetenschappelijke studies van Wim Otte en zijn collega’s, gesubsidieerd door het Nationaal Epilepsie Fonds en het High Potential programma van de Universiteit Utrecht, richtten zich op het verkrijgen van verbeterd inzicht in de verspreiding van hersenafwijkingen bij focale epilepsie. Daarvoor is gebruik gemaakt van geavanceerde magnetische resonantie imaging (MRI)-methoden en immunohistochemie, waarmee functionele en structurele hersenveranderingen in detail in kaart zijn gebracht in experimentele epilepsiemodellen bij ratten. Daarnaast bevat het proefschrift een meta-analyse van dertien internationale klinische studies waarin diffusie tensor imaging (DTI) - een structurele MRI-techniek - is toegepast in patiënten met temporaalkwabepilepsie, en een retrospectieve analyse van EEG-data van kinderen met en zonder latere focale epilepsie. Het lijkt er op dat al in een vroeg stadium van focale epilepsie functionele EEG-netwerken een andere topologie hebben.

Afwijkingen buiten de epileptogene zone Met DTI - waarmee de structurele integriteit van zenuwbundels in de witte stof van de hersenen kan worden gemeten - werden afwijkingen gedetecteerd tot ver buiten de epileptogene zone, verspreid over beide hersenhelften. Otte’s dierexperimentele studies tonen aan dat deze veranderingen optreden vóór de eerste epileptische aanvallen, en verklaard kunnen worden door minder myeline in de witte stof. Daarnaast vond Otte in diermodellen voor temporaalkwabepilepsie en neocorticale epilepsie, aan de hand

van semi-geautomatiseerde morfometrische analyses, dat de hippocampus in beide hersenhelften al in een vroeg stadium van epilepsie is aangedaan.

Veranderde connectiviteit Naast aberraties in de bilaterale witte stof en hippocampi, toonde Otte met resting-state functionele MRImetingen aan dat de functionele connectiviteit binnen en tussen de hersenhelften verandert na het induceren van een epileptisch focus in de motor cortex van ratten. Met complexe netwerkanalyses volgens de ‘graafmethode’, waarmee de functionele status van verbonden hersengebieden gekarakteriseerd kan worden, hebben Otte en zijn collega’s vastgesteld dat de configuratie van globale hersennetwerken wijzigt in het verloop van verschillende fases van epilepsie.

Functionele compensatiemechanismen Het onderzoek van Wim Otte toont aan dat focale epilepsie is geassocieerd met globale veranderingen van zenuwbanen en hersenstructuren buiten de epileptogene zone, wat zich al in een vroeg stadium kan manifesteren. Daarnaast demonstreert Otte’s werk dat dit gepaard gaat met aanpassingen in de topologie van hersennetwerken, wat onderdeel kan zijn van – nog onbekende – functionele compensatiemechanismen. Detectie en karakterisering van deze veranderingen, wat mogelijk is met MRI, bevorderen de inzichten in de pathologie van focale epilepsie, en kunnen in de toekomst een belangrijke bijdrage leveren aan verbeterde diagnostiek bij epilepsiepatiënten.

1 De promotores van dit onderzoek waren prof. dr. K.P.J. Braun, prof. dr. ir. M. A. Viergever en prof. dr. O. van Nieuwenhuizen. Co-promotor: dr. R. M. Dijkhuizen. Het onderzoek was een samenwerkingsproject tussen de afdeling Kinderneurologie van het Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen en de Biomedische MR Imaging & Spectroscopie groep van het Instituut voor Beeldwetenschappen. 22 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012

Proefschriftbesprekingen

Agenda 11 januari 2013

17 - 21 april 2103

Resting state of the epileptic brain explored with EEG plus MRI Locatie: Kempenhaeghe, Heeze Informatie: www.kempenhaeghe.nl

A Comprehensive Course on Epilepsy – Medical and Social Aspects Locatie: Tashkent, Uzbekistan Informatie: Prof. Alla Guekht (e-mail [email protected])

18 januari 2013

18 - 24 mei 2013

Trends in Epilepsie en Slaap Locatie: Heemstaete, Zwolle Informatie: www.sein.nl/diagnose-en-behandeling/

6th International Epilepsy Colloquium Epilepsy Across the Lifespan Locatie: Cleveland, Ohio, Verenigde Staten Informatie: www.ilae.org/

22 - 26 januari 2013 European Advanced Epilepsy Surgery Course Locatie: Brno, Tsjechië Informatie: Prof. Cigdem Ozkara (cigdem.ozkara@gmail. com) of prof. Kristina Malmgren (kristina.malmgren@ neuro.gu.se)

23 - 27 juni 2013 30th International Epilepsy Congress Locatie: Montreal, Canada Informatie: www.epilepsycongress.org/

14 - 25 juli 2013 1 februari 2013 SWO Midwintermeeting Locatie: Academisch Medisch Centrum Amsterdam Informatie: www.epilepsieliga.nl

11th San Servolo Course on Brain Exploration and Epilepsy Surgery Locatie: Venetië, Italie Informatie: www.epilearn.eu of [email protected]

8 - 10 februari, 2013 14th Joint Annual Conference of Indian Epilepsy Association and Indian Epilepsy Society Locatie: Hyderabad, India Informatie: www.econ2013.org/

7th Baltic Sea Summer School for Epilepsy (BSSSE7) Locatie: Estland Informatie: www.epilelpsiestiftung-wolf.de/

21 - 22 maart 2013

4 - 6 september 2013

International Clinical Symposium ‘[email protected]’ Locatie: Kempenhaeghe, Heeze Informatie: www.kempenhaeghe.nl/update/

13th European Conference on Epilepsy & Society (ECES) Locatie: Ljubljana, Slovenie Informatie: www.epilepsyandsociety.org/

18 - 23 augustus 2013

16 - 20 september 2013 4 - 6 april 2013 4th London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus and Acute Seizures Locatie: Salzburg, Oostenrijk Informatie: www.statusepilepticus2013.eu

1st International Neuropathology Summer School for Epilepsy Surgery (INES) Locatie: Erlangen, Duitsland Informatie: Prof. Ingmar Blümcke ([email protected])

De productie van dit blad is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van: