TESIS
TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) YANG RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR MORBIDITAS SELAMA MASA PERAWATAN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA)
LAURENTIA UTARI WIBISONO
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
TESIS
TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) YANG RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR MORBIDITAS SELAMA MASA PERAWATAN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA)
LAURENTIA UTARI WIBISONO NIM 0914138205
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) YANG RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR MORBIDITAS SELAMA MASA PERAWATAN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA)
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
LAURENTIA UTARI WIBISONO NIM 0914138205
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 9 Februari 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No: 316/ UN14.4/ HK/ 2015, Tanggal 29 Januari 2015
Ketua : dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP (K), FIHA, FAsCC Anggota : 1.
Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH
2.
Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, SpJP (K), FIHA, FAsCC
3.
Dr. dr. Ida Sri Iswari, SpMK, M.Kes
4.
dr. I Ketut Badjra Nadha, SpJP (K), FIHA, FAsCC
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-Nya maka tesis yang berjudul ―TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah Sebagai Prediktor Morbiditas Selama Masa Perawatan Penderita Infark Miokard Akut (IMA)‖ dapat terselesaikan dengan baik. Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tesis ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada : Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Raka Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan kedokteran klinik (combined degree). Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And.,FAACS, yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree). Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A.A Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP(K), selaku pembimbing pertama dan Kepala Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/RSUP Sanglah serta memberikan dorongan, dukungan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP(K) yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan dukungan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis. Terima kasih karena telah menjadi orang tua yang senantiasa mengarahkan, membimbing dan memberikan dukungan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular. Prof. Dr .dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD KGH selaku pembimbing kedua yang dengan kesediaan penuh membimbing, memberikan arahan, dan dorongan yang tinggi kepada penulis untuk dapat menyelesaikan tesis ini.
Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP(K), dr. K Badjra Nadha, SpJP (K) FIHA, dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, SpMK, M.Kes. selaku penguji yang telah memberikan banyak masukan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini. Dr. dr. AA Wiradewi Lestari, SpPK, selaku Kepala Bagian/SMF Patologi Klinik yang senantiasa memberikan bantuan dan dukungannya dalam hal penyediaan sarana dan prasarana sehingga penelitian ini dapat terlaksanakan. Seluruh staf Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan. Suami tercinta, Lettu Ckm dr. Dwiwahyonokusuma, yang selalu memberikan dukungan dengan penuh kasih sayang, untuk putri tercinta Vincentia Vinca Olivia Tjandra yang menghadirkan tawa sebagai hiburan disaat lelah, yang rela membagi waktunya demi kesempurnaan penelitian ini. Terimakasih. Kedua orang tua, dr. H.B Wibisono, SpS dan dr. Josephine S. Boma, MARS, yang telah dengan penuh kasih sayang dan penuh cinta membesarkan, mendidik, dan memberikan dukungan moril, materi, serta doa sehingga tesis ini dapat terselesaikan. Tak lupa juga terima kasih untuk kakak dan adik serta mertua penulis dr. Sareh Arjono T, SpPK dan dr. Inta Rosdijanti P atas semua dukungan dan doanya. dr Adelia Yasmin, dr. Ketut Erna Bagiari, dr. Hendy Wirawan, dr. Rani Paramitha Iswari Maliawan, dr. Putu Kiki Wulandari, Ni Made Ayu Wulan Sari, dr. IGAA Mirah Sanjiwani, dr. Desak Gede Widyawati, dr. I Dewa Gde Dwi Sumajaya, dr. I Nyoman Gede Sudiarta yang tanpa bantuannya maka tesis ini tidak dapat terselesaikan dengan baik. Tidak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada rekan-rekan residen lainnya yang dalam suka maupun duka bekerja sama selama mengikuti pendidikan ini. Teman-teman Sekretariat Kardiologi, Mbak Ninik, Mbak Candra, Mbak Dian, Mbak Andi, dan Pak Ketut yang selalu mendukung, membantu selama pendidikan spesialis ini, Kepada semua pihak rekan paramedis dan non paramedis yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan dan bantuan yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan tesis ini. Penulis berharap agar hasil yang tertuang dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.
Denpasar, Februari 2015 Penulis,
dr. Laurentia Utari Wibisono
ABSTRAK TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) YANG RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR MORBIDITAS SELAMA MASA PERAWATAN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA) Penyakit kardiovaskuler merupakan kematian terbanyak di negara industri dan diperkirakan menjadi penyebab kematian terbanyak di negara berkembang pada tahun 2020. Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis – inducing ligand (TRAIL) merupakan superfamili dari TNF ligand. TRAIL telah terbukti berhubungan terbalik dengan derajat keparahan penyakit jantung koroner dan berhubungan terbalik dengan prognosis jangka panjang. Pengaruh TRAIL terhadap morbiditas paska infark miokard akut (IMA) selama masa perawatan terutama di Indonesia masih belum diteliti. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah kadar TRAIL dapat dipergunakan sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan pada pasien IMA. Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan kohort prospektif. 78 sample pasien IMA yang dirawat di RSUP Sanglah diambil secara konsekutif selama periode November 2014 – Januari 2015. Pengambilan darah dilakukan saat pasien masuk rumah sakit maksimal dalam waktu 24 jam sejak pasien masuk rumah sakit dan kemudian TRAIL diperiksa secara ELISA (Enzyme – Linked Immunosorbent Assay). Pasien akan diikuti selama masa perawatan untuk mengetahui morbiditas (gagal jantung dan atau syok kardiogenik, aritmia, dan atau SKA berulang) selama masa perawatan. Dari 78 sample penelitian terdapat 52 orang dengan STEMI (ST elevation myocardial infarction) dan 26 orang dengan NSTEMI (Non ST elevation myocardial infarction). Nilai cut of point terbaik dalam menyatakan nilai TRAIL yang rendah untuk memprediksi luaran didapatkan dengan analisa ROC yaitu 513,45 pg/mL. Area Under Curve (AUC) 0,838, standard error 0,044, (95% CI = 0,752-0,925), dan p-value <0,001. Analisa bivariat menunjukkan bahwa TRAIL yang rendah merupakan prediktor morbiditas selama masa perawatan dengan Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 5,65 (95% CI 2,404 – 13,298, p < 0,0001) dan prediktor gagal jantung sebagai komponen morbiditas dengan HR 3,33, 95% CI 1,224 – 9,072, p = 0,018 dibandingkan komponen lain. Analisa multivariat menunjukkan TRAIL yang rendah secara independen merupakan prediktor morbiditas selama masa perawatan pada pasien IMA dengan HR 7,547 (95% CI 2,788 – 20,430, p < 0,0001). Kesimpulan dari penelitian ini, TRAIL dapat memprediksi morbiditas selama masa perawatan pada pasien IMA. Hasil penelitian ini diharapkan dapat dipakai sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya seperti kemungkinan TRAIL sebagai alternatif terapi dan mempelajari mekanisme yang mendasari pengaruh TRAIL terhadap morbiditas. Kata kunci: TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), infark miokard akut (IMA), morbiditas, gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia, reinfark.
ABSTRACT LOW TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) AS AN IN HOSPITAL MORBIDITY PREDICTOR IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION (AMI) PATIENT Cardiovascular disease (CVD) is a leading cause of death in developed country and predicted to be the leading cause of death in developing country by 2020. Tumor necrosis factor (TNF) related apoptosis inducing ligand (TRAIL) is a TNF ligand superfamily. Several studies has shown that TRAIL was inversely correlated with severity of the coronary artery disease and inversely correlated with long term prognostic in IMA patient. The effect of TRAIL as an in hospital morbidity predictor is not yet known especially in Indonesia. The aim of this study is to know whether TRAIL can predict in hospital morbidity in IMA population. This study is an observational cohort prospective study which took place at Sanglah General Hospital Denpasar from November 2014 to January 2015. There were 78 IMA patient enrolled by consecutive sampling. TRAIL levels was measured at the first admission, maximum 24 hours after admission and analyze using ELISA (Enzyme – Linked Immunosorbent Assay). Morbidity (heart failure, cardiogenic shock, arrhythmia, reinfarction) was observed during hospitalisation. There were 52 sample diagnosed with STEMI (ST elevation myocardial infarction) and 26 sample diagnosed with NSTEMI (Non ST elevation myocardial infarction). TRAIL cut of point was 513.45 pg/mL with Area Under Curve (AUC) 0.838, standard error 0.044, (95% CI = 0.752-0.925), and p-value <0.001 based on ROC analysis. Bivariate analysis showed that low TRAIL level predict in hospital morbidity with Hazard Ratio (HR) 5.65 (95% CI 2.404 – 13.298, p < 0.0001) and heart failure (HR 3.33, 95% CI 1.224 – 9.072, p = 0.018) as morbidity component compared with others. These finding was similar with previous study. Low level of TRAIL was constant as a predictor of in hospital morbidity after multivariate analysis with HR 7.547 (95% CI 2.788 – 20.430, p < 0.0001). Conclusion of this study was low level of TRAIL is a predictor of in hospital morbidity in IMA patient. The results of this research could be applied as a basis for futher research to know the effect of recombinan TRAIL as a possible alternative treatment and evaluate the basic mechanism of this relationship. Keyword: TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), Acute myocardial infarction (AMI), morbidity, heart failure, cardiogenic shock, arrhythmia, reinfarction.
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM .................................................................................................. i PERSYARATAN GELAR. .................................................................................... ii PERSETUJUAN PEMBIMBING ......................................................................... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...................................................................... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT.........................................................v UCAPAN TERIMA KASIH .................................................................................. vi ABSTRAK DAN RINGKASAN ......................................................................... viii DAFTAR ISI ............................................................................................................x DAFTAR TABEL ..................................................................................................xv DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xvi DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH ....................... xviii DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xxi
BAB I PENDAHULUAN .......................................................................................1 1.1 Latar Belakang .......................................................................................1 1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................5 1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................5 1.4 Manfaat Penelitian .................................................................................6
BAB II KAJIAN PUSTAKA .................................................................................7 2.1 Definisi Infark Miokard Akut ...............................................................7
2.2 Patofisiologi Infark Miokard Akut........................................................9 2.3 TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) ...........................13 2.4 Faktor Risiko Tradisional IMA dan Apoptosis ...................................17 2.5 TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) dan Infark Miokard Akut .....................................................................................21 2.5.1 Efek TRAIL pada Dinding Pembuluh Darah Arteri (Invitro) ..23 2.5.2 Peranan TRAIL pada Atherosklerosis dan Injuri Vaskular (Invivo)......................................................................................25
BAB III KERANGKA BERPIKIR,KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir ................................................................................32 3.2 Konsep .................................................................................................34 3.3 Hipotesis Penelitian..............................................................................34
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN ...........................................................35 4.1 Rancangan Penelitian ...........................................................................35 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ..............................................................36 4.3 Penentuan Sumber Data .......................................................................36 4.3.1 Populasi Target .........................................................................36 4.3.2 Populasi Terjangkau..................................................................36 4.3.3 Sampel Penelitian......................................................................36 4.3.4 Kriteria Eligibilitas....................................................................36 4.3.4.1 Kriteria inklusi ..................................................................36 4.3.4.2 Kriteria eksklusi ................................................................37
4.2.1 Besaran sampel .........................................................................37 4.3.5 Teknik Pengambilan Sampel ....................................................38 4.4 Variabel Penelitian ...............................................................................38 4.4.1 Identifikasi dan Klasifikasi Variabel Penelitian .......................38 4.4.2 Definisi Operasional Variabel...................................................39 4.5 Bahan Penelitian .................................................................................46 4.6 Instrumen Penelitian ...........................................................................46 4.7 Prosedur Penelitian..............................................................................46 4.7.1 Tata Cara Penelitian .................................................................46 4.7.2 Prosedur Pengumpulan Data .....................................................47 4.7.2 Alur Penelitian .........................................................................48 4.8 Analisis Data ........................................................................................50
BAB V HASIL PENELITIAN............................................................................52 5.1 Analisa Kurva ROC .............................................................................53 5.2 Karakteristik Subyek Penelitian ...........................................................54 5.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas IMA .....................................................56 5.4 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Gagal Jantung Pada IMA .......................................58 5.5 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Syok Kardiogenik pada IMA .................................59 5.6 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Aritmia pada IMA ..................................................61
5.7 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor SKA berulang pada IMA ........................................62 5.8 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA...............................63 5.9 Pengaruh TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah Terhadap Morbiditas Setelah Dikontrol Dengan Variabel lain .......................................................................................................64
BAB VI
PEMBAHASAN .................................................................................65
6.1 Analisis Kurva ROC ............................................................................66 6.2 Karakteristik Subyek Penelitian ...........................................................67 6.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas IMA .....................................................70 6.4 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Gagal Jantung Pada IMA .......................................72 6.5 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Syok Kardiogenik pada IMA .................................72 6.6 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Aritmia pada IMA ..................................................73 6.7 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor SKA berulang pada IMA ........................................74 6.8 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA...............................75
6.9 Analisis Multivariat TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah Terhadap Morbiditas Setelah Dikontrol Dengan Variabel lain .......................................................................................................76 6.10 Keterbatasan Penelitian (yang terakhir) .............................................77
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan ..............................................................................................79 7.2 Saran .....................................................................................................79
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................81 Lampiran-lampiran .................................................................................................86
DAFTAR TABEL Halaman
5.1
Karakteristik Subyek Penelitian ................................................................................. 55
5.2
Hasil Uji Mantel Haenzel Kadar TRAIL yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA ................................................................................. 63
5.3
Model Dasar Hasil Analisis Cox Propotional Hazard Regression Kadar TRAIL yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas Pasien IMA ........................................... 64
DAFTAR GAMBAR Halaman
2.1
Efek Sitokin terhadap Perkembangan Atherosklerosis dan Destabilisasi Plak................................................................................................................. 13
2.2
Struktur TRAIL .............................................................................................. 14
2.3
TRAIL dan Reseptornya ................................................................................ 15
2.4
Jalur Apoptosis TRAIL .................................................................................. 16
2.5
Reseptor TRAIL dan Apoptosis ..................................................................... 17
2.6
Efek sistemik TRAIL pada obesitas dan diabetes mellitus pada hewan percobaan tikus............................................................................................... 21
2.7
Inflamasi Selama Atherosklerosis .................................................................. 25
2.8
Kadar serum TRAIL pada pasien IMA dan individu sehat............................ 28
3.1
Konsep Penelitian........................................................................................... 34
4.1
Rancangan Penelitian ..................................................................................... 35
4.2
Hubungan antar Variabel ............................................................................... 39
4.3
Gambar Alur Penelitian.................................................................................. 49
5.1
Kurva
ROC
dalam
menentukan
Cut
off
point
TRAIL
yang
rendah..............................................................................................................53 5.2
Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Morbiditas pada IMA berdasarkan nilai TRAIL................................................................................ 56
5.3
Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Gagal Jantung pada IMA berdasarkan nilai TRAIL ....................................................................... 58
5.4
Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Syok Kardiogenik pada IMA berdasarkan nilai TRAIL ....................................................................... 60
5.5
Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Aritmia pada IMA berdasarkan nilai TRAIL................................................................................ 61
DAFTAR SINGKATAN
ACE
: Angiotensin Converting Enzyme
ApoE : Apolipoprotein-E APC
: Antigen Presenting Cell
APS
: Angina Pektoris Stabil
ATP
: Adenosine Trifosfat
BB
: Berat Badan
BNP
: Brain Natriuretic Peptide
CABG : Coronary Artery Bypass Grafting CSF
: Colony Stimulating Factor
Cys
: Cystein
cFLIP : FLICE-like Inhibitory Protein DD
: death domain
DED : Death Effector Domain DISC : Death Inducing Signaling Complex DM
: Diabetes Mellitus
DR
: Death Receptor
DcR
: Decoy Receptor
eGFR : Estimated Glomerular Filtration Rate EKG : Elektrokardiografi
ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay ESC
: European Society of Cardiology
FADD : Fas-associated Death Domain ICCU : Intensive Cardiac Care Unit HbA1C
: Hemoglobin A1C
HDL : High Density Lipoprotein IFN
: Interferon
IMT
: Indeks Massa Tubuh
IGF
: Insulin-like Growth Factor
IKP
: Intervensi Koroner Perkutan
IL
: Interleukin
IMA
: Infark miokard akut
IMT
: Indeks Massa Tubuh
LBBB : Left Bundle Branch Block LDL
: Low density lipoprotein
MACE : Major Adverse Cardiac Event MMP : Matriks Metallo Proteinase NF κB : Nuclear Factor κB NSTEMI : Non – ST-elevation myocardial infarction OPG
: Osteoprotegerin
PED
: Phosphoprotein Enriched in Diabetes
PJK
: Penyakit Jantung Koroner
RIP
: Receptor - Interacting Protein
RS
: Rumah Sakit
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat SKA : Sindroma koroner akut STEMI
: ST-elevation myocardial infarction
SKRT : Survei Kesehatan Rumah Tangga sTNFR : Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor TB
: Tinggi Badan
TC
: Total Cholesterol
TCFA : Thin Cap Fibroatheroma TG
: Trigliserida
TGF
: Transforming Growth Factor
Th-1
: T helper-1
TNF
: Tumor Necrosis Factor
TRAIL : TNF-related apoptosis inducing ligand TTGO : Tes toleransi glukosa oral UAP
: Unstable Angina Pectoris
UGD : Unit Gawat Darurat
DAFTAR LAMPIRAN Halaman
1. Informasi/Penjelasan Pasien.......................................................................86 2. Persetujuan setelah Penjelasan (Informed Concent) ..................................88 3. Lembar Pengumpulan Data ........................................................................89 4. Cara Pemeriksaan Laboratorium untuk Penunjang Tesis ........................ 95 5. Analiasa Data ..........................................................................................96 6. Data Penelitian ......................................................................................111
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Usia harapan hidup penduduk dunia yang meningkat saat ini menyebabkan terjadi perubahan piramida penduduk. Dominasi penyakit bergeser dari penyakit infeksi menjadi penyakit degeneratif termasuk diantaranya penyakit jantung koroner. Pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi suatu penyakit dapat menjadi dasar ditemukannya obat-obat baru sehingga diharapkan dapat memperbaiki kualitas hidup penderita. Penyakit kardiovaskuler merupakan kematian terbanyak di negara industri dan diperkirakan menjadi penyebab kematian terbanyak di negara berkembang pada tahun 2020. Penyakit jantung koroner dengan manifestasi klinis angina pektoris stabil (APS), angina pektoris tidak stabil (unstable angina pectoris/ UAP), infark miokard akut (IMA), silent ischemia, gagal jantung, dan kematian jantung mendadak merupakan penyakit kardiovaskuler yang paling sering ditemukan dan berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi (Hamm dkk., 2011, Luepker dkk., 2003). Penyakit jantung koroner merupakan penyebab 1 dari 6 kematian di Amerika pada tahun 2008, dengan angka kematian mencapai 405.309 jiwa. Sebanyak 785.000 penduduk Amerika diperkirakan mendapat serangan baru penyakit jantung koroner setiap tahunnya dan 470.000 diantara akan mendapatkan serangan ulang. Serangan infark miokard yang terselubung (silent myocardial infarction) diperkirakan sebesar 195.000 setiap tahun. Kira-kira setiap 25 detik, seorang warga negara Amerika akan mengalami
serangan jantung, dan satu orang warga negara Amerika akan mati karenanya dalam 1 menit (Roger dkk., 2012). Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab kematian utama di Indonesia yaitu sebesar 26,39% berdasarkan SKRT (Survei Kesehatan Rumah Tangga) tahun 2001. Data yang didapat dari RS Jantung Harapan Kita Jakarta pada tahun 1986 menunjukkan bahwa ada 151 penderita IMA yang dirawat di rumah sakit tersebut. Angka tersebut meningkat pada tahun 1996, dimana jumlah penderita IMA menjadi 486 orang, dengan rincian golongan tua 60% dan golongan muda 71% (Jamal, 2004). Angka tersebut terus meningkat pada tahuntahun berikutnya dimana 92 orang (10.1%) penderita IMA yang berusia di bawah 45 tahun dari 962 penderita IMA di tahun 2006. Di tahun 2007 angka ini menjadi 10,7% (117 penderita IMA usia muda dari 1096 seluruh penderita IMA), sedangkan di tahun 2008 menjadi 10,1% (108 penderita IMA usia muda dari 1065 seluruh penderita IMA) (Sulastomo, 2010) . Sampai saat ini sindroma koroner akut (SKA) masih memiliki prognosis yang buruk meskipun terapi yang modern terus dikembangkan. Komplikasi yang terjadi akibat SKA dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya usia, frekuensi detak jantung, tekanan darah sistolik, depresi segmen ST, enzim jantung yang meningkat, serta hiperglikemia (Martalena dkk., 2013). Beberapa studi menunjukkan bahwa hiperglikemia sering ditemukan pada kondisi sakit akut, bahkan pada pasien tanpa diabetes melitus (Angeli dkk., 2013). Penelitian yang dilakukan di ruang rawat intensif jantung di RS Cipto Mangunkusumo Jakarta pada tahun 2013 menunjukkan bahwa semakin tinggi konsentrasi glukosa darah pada pasien SKA saat admisi maka semakin tinggi risiko dan semakin cepat pula
terjadi MACE (Major Adverse Cardiac Event yaitu gagal jantung kongestif, syok kardiogenik, aritmia, stroke, dan kematian) selama perawatan (Martalena dkk., 2013). Diabetes merupakan prediktor terjadinya kematian setelah IMA. Penyakit kardiovaskular menjadi penyebab morbiditas utama bagi penderita diabetes di negara maju dan 70% penderita diabetes meninggal akibat penyakit jantung (Secchiero dkk., 2006). Walaupun demikian, beberapa pasien IMA tidak sadar bahwa mereka memiliki metabolisme glukosa yang abnormal, tidak melakukan tes toleransi glukosa oral (TTGO), dan tidak terdiagnosis sebagai penderita diabetes. Beberapa studi menyimpulkan bahwa kadar glukosa waktu masuk yang tinggi meningkatkan risiko kematian 30 hari dan 1 tahun. Prognosis yang buruk ini dihubungkan dengan banyak faktor diantaranya proses apoptosis (Chang dkk., 2013). Apoptosis miosit dapat terjadi akibat hiperglikemi berkepanjangan baik pada penderita diabetes maupun pada binatang percobaan. Apoptosis akan menyebabkan terjadinya remodelling miokard dan hilangnya fungsi kontraktilitas miokard (Zhang dkk., 2010). Istilah apoptosis atau kematian sel yang terprogram dikenalkan pertama kali oleh Kerr dkk. pada tahun 1972. Secara morfologi, apoptosis berbeda dengan nekrosis. Sel apoptosis mengalami penyusutan dan kondensasi inti sel dan kemudian terbentuk vesikel yang disebut badan apoptosis. Badan apoptosis akan difagositosis oleh sel lain yang berdekatan atau oleh makrofag tanpa merangsang proses inflamasi. Sebaliknya pada proses nekrosis, membran sel mengalami kerusakan sehingga keluar mediator-mediator pro inflamasi. Aliran darah yang berkurang dapat merangsang terjadinya apoptosis (Sykes dkk., 2001). Saat ini
proses apoptosis diketahui ikut terlibat pada beberapa kelainan pembuluh darah termasuk aterosklerosis (Mallat dan Tedgui, 2000). Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis – inducing ligand (TRAIL) merupakan superfamili dari TNF ligand. Beberapa penelitian terbaru menyatakan bahwa ada hubungan antara TRAIL dengan vaskular dan atherosklerosis. Penelitian yang dilakukan oleh Mori K, Ikari Y, Jono S dkk. menyatakan bahwa kadar serum TRAIL secara signifikan berhubungan terbalik dengan adanya penyakit jantung koroner (PJK) (p = 0,0016), dan kadar serum TRAIL juga berbanding terbalik dengan derajat keparahan PJK yang ditunjukkan dengan banyaknya pembuluh darah yang tersumbat (p = 0,0005) (Mori dkk., 2010). Kadar TRAIL berhubungan dengan komposisi plak atherosklerosis dimana plak dengan TCFA (thin-cap fibroatheroma) memiliki kadar TRAIL yang rendah (P = 0,009) (Deftereos dkk., 2012a). Kadar TRAIL yang rendah merupakan prediktor prognosis buruk yang kuat pada pasien dengan SKA selama masa pengamatan 6 bulan, dan hasil ini tidak dipengaruhi oleh usia pasien, fraksi ejeksi, kadar troponin, Brain Natriuretric Peptide (BNP), dan serum kreatinin (Osmancik dkk., 2013). Defteros S, Giannopoulos G, Panagopoulou dkk. mencoba menghubungkan antara kadar TRAIL dengan terbentuknnya hiperplasi neointima pada pasien post stenting pada tahun 2012. Hasil penelitian tersebut ternyata kadar TRAIL berhubungan terbalik dengan hiperplasi intima dan berhubungan positif dengan area lumen intra stent minimum (p< 0,001) dengan mekanisme yang masih perlu diteliti lebih lanjut (Deftereos dkk., 2012b).
TRAIL saat ini merupakan prediktor prognosis jangka panjang (6 bulan dan 12 bulan) pada pasien dengan infark miokard, tetapi peranan TRAIL sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan masih belum diteliti di Indonesia.
1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah disampaikan, maka dibuat rumusan masalah sebagai berikut : Apakah kadar TRAIL yang rendah dapat dipergunakan sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan pada penderita IMA?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan apakah TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah dapat digunakan sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan pada penderita Infark Miokard Akut (IMA). 1.3.2
Tujuan Khusus
1.3.2.1 Mengetahui TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah merupakan prediktor terjadinya gagal jantung selama masa perawatan. 1.3.2.2 Mengetahui TNF Related Apoptosis Inducing Ligand
(TRAIL) yang
rendah merupakan prediktor terjadinya syok kardiogenik selama masa perawatan. 1.3.2.3 Mengetahui TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah merupakan prediktor terjadinya aritmia selama masa perawatan.
1.3.2.4 Mengetahui TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah merupakan prediktor terjadinya SKA berulang selama masa perawatan. 1.3.2.5 Mengetahui TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah merupakan prediktor morbiditas yang terdiri dari salah satu dari kejadian gagal jantung, syok, aritmia, dan SKA berulang selama masa perawatan.
1.4
Manfaat Penelitian Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat bagi pengembangan
ilmu dan bidang pengabdian masyarakat seperti dibawah ini : 1.4.1
Bidang akademik Sebagai data dasar kadar TRAIL pada pasien dengan IMA dan sebagai dasar
kelayakan TRAIL digunakan sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan pada penderita IMA. 1.4.2
Bidang praktis Hasil penelitian dapat digunakan sebagai data untuk penelitian selanjutnya
serta sebagai bahan pertimbangan untuk mengembangkan terapi penanganan pasien dengan infark miokard akut.
BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 Definisi Infark Miokard Akut Infark miokard ditandai dengan adanya nekrosis miokard akibat iskemi yang bermakna dan berlangsung terus menerus. Infark miokard akut bisa merupakan akibat dari obstruksi aliran darah koroner karena pecahnya plak pembuluh darah koroner, atau yang lebih jarang akibat hal lain misalnya akibat spasme pembuluh darah (Mendis dkk., 2011, Jansson, 2010). Plak merupakan konsekuensi dari proses atherosklerosis. Plak yang tidak stabil ditandai dengan adanya inflamasi aktif pada dinding vaskular berupa erosi, fisura ataupun ruptur plak. Ruptur plak akan menyebabkan terjadinya SKA. Presentasi klinis SKA bervariasi, dari yang ringan sampai berat dan bahkan dapat menimbulkan kematian mendadak. Mereka yang selamat dapat mengalami serangan jantung ulang (Mendis dkk., 2011). Terminologi infark miokard akut harus digunakan jika terdapat bukti adanya nekrosis miokard dengan gambaran klinis iskemi miokard yang akut. Definisi infark miokard akut harus memenuhi beberapa kriteria, diantaranya: 1. Deteksi peningkatan dan/ atau penurunan biomarker jantung (terutama troponin jantung) setidaknya satu nilai diatas persentil 99 nilai batas atas dengan disertai paling tidak satu diantara kriteria berikut:
Simptom iskemia
Perubahan segmen ST dan gelombang T yang signifikan dan baru atau dianggap baru atau left bundle branch block (LBBB) baru.
Adanya gelombang Q patologis pada rekaman EKG
Pemeriksaan penunjang menunjukkan hilangnya miokard yang viable atau adanya gangguan gerakan otot jantung yang baru.
Identifikasi thrombus intra-koroner melalui angiografi koroner atau otopsi.
2. Henti jantung yang dicurigai karena iskemi jantung disertai perubahan EKG (elektrokardiografi) dengan iskemi atau LBBB yang diperkirakan baru, tetapi pasien sudah meninggal sebelum biomarker terambil atau sebelum biomarker meningkat. 3. Infark miokard terkait intervensi koroner perkutan didiagnosa jika ada peningkatan troponin jantung (> 5 x 99 persentil nilai batas atas) pada pasien dengan dasar troponin normal, atau peningkatan troponin > 20% jika dengan dasar troponin yang sudah meningkat, disertai dengan salah satu:
Simptom iskemi miokard
EKG dengan gambaran iskemi baru
Dengan angiografi didapatkan adanya komplikasi prosedur
Hilangnya miokard yang viable atau gangguan gerakan otot jantung regional yang baru.
4. Infark miokard akut akibat thrombosis intra-stent jika terdiagnosa melalui angiografi koroner atau otopsi dengan peningkatan dan/ atau penurunan biomarker jantung sedikitnya satu level diatas 99 persentil nilai batas atas. 5. Infark miokard yang berhubungan dengan coronary artery bypass grafting (CABG) ditandai dengan peningkatan biomarker jantung (> 10 x 99
persentil nilai batas atas) jika sebelumnya dengan baseline troponin yang normal (≤ 99 persentile batas atas), disertai dengan salah satu:
Gelombang Q patologis baru atau LBBB baru
Oklusi baru pada graft atau arteri koroner native
Hilangnya miokard yang viabel atau kelainan kontraktilitas miokard regional yang baru (Thygesen dkk., 2012, Mendis dkk., 2011).
2.2 Patofisiologi Infark Miokard Akut Dinding arteri yang normal terdiri dari 3 lapisan yaitu intima yang terdiri dari endotel, tunika media di bagian tengah yang terdiri dari sel otot polos, dan tunika adventitia yang merupakan lapisan terluar dan terdiri dari jaringan ikat. Penebalan tunika intima yang difus merupakan cikal bakal atherosklerosis. Perubahan morfologi akibat atherosklerosis yang paling pertama terlihat adalah fatty streak yang terdiri dari timbunan lipid ekstrasel di bagian terluar dari penebalan tunika intima (Jansson, 2010). Atherosklerosis merupakan proses terbentuknya plak yang melibatkan tunika intima pada arteri yang berukuran sedang sampai besar (Kumar dan Cannon, 2009). Plak atherosklerosis terdiri dari inti lemak (lipid core), fibrous cap, dan infiltrasi sel-sel inflamasi (makrofag dan sel limfosit T) (Michowitz dkk., 2005). Proses ini berlanjut seiring dengan bertambahnya usia sampai seseorang mengalami suatu serangan iskemik. Hiperkolesterolemia, hipertensi, diabetes, dan merokok adalah beberapa faktor yang dapat merusak endotel sehingga
merangsang proses aterosklerosis. Disfungsi endotel akan menyebabkan berkurangnya biovailabilitas endotel terhadap nitic oxide dan meningkatnya produksi endotelin-1 sehingga hemostasis vaskuler terganggu dan terjadi peningkatan ekspresi molekul adhesi dan thrombogenesitas (Kumar dan Cannon, 2009). Jika endotel mengalami kerusakan maka sel-sel inflamasi terutama monosit akan bermigrasi ke subendotel dan kemudian mengalami diferensisasi menjadi makrofag. Makrofag akan memakan low density lipoprotein (LDL) yang teroksidasi menjadi sel foam dan akhirnya terbentuk fatty streak. Makrofag yang teraktivasi selanjutnya akan melepaskan sitokin dan chemoattractans (misalnya monocyte chemoattractant protein 1, Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), dan interleukin (IL)) yang akan menarik lebih banyak lagi makrofag dan sel otot polos. Makrofag juga akan merangsang terbentuknya matriks metalloproteinase yaitu enzim yang akan memakan matriks ekstrasel sehingga menyebabkan disrupsi plak. Rasio antara makrofag dan sel otot polos pembuluh darah memegang peranan penting dalam menentukan vulnerabilitas plak dan kecenderungan plak tersebut untuk ruptur. Ruptur plak dapat menyebabkan SKA yang pada 90% kasus tanpa gejala. Perkembangan plak ini bervariasi antar individu, tidak linear, dan tidak dapat diprediksi (Kumar dan Cannon, 2009). Penelitian dengan hewan dan manusia telah membuktikan bahwa atherosklerosis merupakan proses inflamasi kronis pada dinding arteri sebagai respon struktur endogen terutama lipoprotein yang teroksidasi sebagian yang kemudian merangsang reaksi imunitas bawaan dan adaptif. Respon imun bawaan akan merangsang aktivasi sel pembuluh darah dan monosit/ makrofag, sedangkan
respon imunitas adaptif akan mempresentasikan antigen-antigen ke limfosit T dengan bantuan antigen-presenting cell (APC). Sitokin memegang dua peranan penting dalam atherosklerosis yaitu pro-inflamasi dan sitokin terkait sel Thelper-1 (Th-1) yang merangsang terbentuknya atherosklerosis dan anti-inflamasi dan sitokin terkait sel T-regulatory yang mempunyai efek anti-atherogenik (AitOufella dkk., 2011). Sitokin adalah protein dengan berat molekul rendah yang berperanan sebagai mediator jarak dekat antar sel tetangga pada organ limfoid atau jariangan yang mengalami inflamasi. Sitokin tersebar dan terdiri dari lebih 100 sekresi yang dikelompokkan menjadi beberapa kelas seperti IL, TNF, interferon (IFN), colonystimulating factors (CSF), transforming growth factor (TGF) dan chemokine. Semuanya terlibat dalam banyak proses fisiologis dan berperan penting dalam regulasi respon inflamasi dan imunitas (bawaan maupun adaptif). Banyak sitokin berperan dalam pembentukan plak atherosklerosis (Ait-Oufella dkk., 2011). Pada fase awal atherosklerosis, sitokin dapat mengganggu fungsi endotel. TNF-α dan IFN-γ mengubah distribusi kompleks cadherin-catenin endotel dan mencegah terbentuknya serat aktin. TNF-α juga meningkatkan kalsium sitosol dan mengaktifkan miosin kinase dan RhoA sehingga mengganggu hubungan antar sel endotel, akibatnya fungsi barier endotel terganggu dan leukosit dapat dengan mudah bermigrasi. Sitokin juga membantu ekspresi chemokine dan molekul adhesi pada endotel sehingga lebih merangsang berkumpul, adhesi, dan migrasi limfosit dan monosit ke intima. Di intima, leukosit secara permanen diaktivasi oleh sitokin lokal sehingga memudahkan transformasi makrofag menjadi sel foam
dengan menstimulasi reseptor scavenger dan meningkatkan oksidasi (Ait-Oufella dkk., 2011). Pada fase atherosklerosis yang lebih lanjut, sitokin pro-inflamasi merangsang terjadinya apoptosis dan degradasi matriks sehingga terjadi ketidakstablian plak (Ait-Oufella dkk., 2011). Peranan apoptosis pada atherosklerosis tergantung dari tahapan plak, lokasi, dan tipe sel yang terlibat (Kockx dan Herman, 2000). Apoptosis makrofag menghasilkan debris sel yang akhirnya akan membuat inti lipid semakin besar. Apoptosis sel otot polos menyebabkan menipisnya fibrous cap. Sitokin yang berperan sebagai sitokin proinflamasi adalah IL-1, TNF-α, dan IFN-γ. IL-1 dan TNF-α akan meningkatkan aktivitas pro-koagulan jaringan dan menghambat aktivitas anti-koagulan dengan cara menghambat transkripsi thrombomodulin dan reseptor protein-C. Sitokin pro-inflamasi juga memodifikasi kemampuan fibrinolisis pembuluh darah, menurunkan produksi tissue plasminogen activator dan meningkatkan produksi plasminogen activator inhibitor tipe I. Sebagai hasil akhir, sitokin pro-inflamasi dapat merangsang terbentuknya thrombus dan SKA (Ait-Oufella dkk., 2011).
Gambar 2.1 Efek sitokin terhadap perkembangan atherosklerosis dan destabilisasi plak (Ait-Oufella dkk., 2011)
2.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Pengukuran apoptosis jantung yang tepat hanya dapat dikerjakan dengan mengambil contoh jaringan jantung itu sendiri. Hal tersebut tidak dapat dikerjakan rutin di klinis. Oleh karena itu, diperlukan biomarker apoptosis untuk mengukur derajat apoptosis agar dapat menentukan prognosis (Osmancik dkk., 2013). TRAIL (Apo2L/ TNFSF10/CD253) merupakan protein transmembran tipe II dan merupakan bagian dari TNF ligand. TRAIL diregulasi oleh sitokin, faktor pertumbuhan, injuri, infeksi virus, modifikasi kromatin (Harith dkk., 2013). TRAIL manusia terdiri dari 281 asam amino yang terdiri dari bagian intrasel (ujung terminal NH2) dan bagian ekstrasel (ujung terminal COOH). TRAIL dipecah oleh sistein protease dan matriks metaloproteinase-2 (MMP-2) untuk menjadi bentuk yang larut dalam darah sehingga dapat diukur kadarnya (Mori dkk., 2011, Harith dkk., 2013). Data penelitian menunjukkan bahwa aktivasi
MMP-2 sebagai respon dari stres oksidatif merupakan mekanisme penting terjadinya apoptosis miosit jantung (Nilsson dkk., 2013). TRAIL mengandung residu sistein (Cys) yang berinteraksi dengan ion zinc menghasilkan TRAIL homotrimer. Trimerisasi ini dibutuhkan agar TRAIL dapat terikat pada reseptornya dan memulai aktivitas biologisnya (Mori dkk., 2011). Kedua bentuk TRAIL (larut dan tidak larut) mempunyai aktivitas selektif terhadap sel tumor dan kanker, sedangkan sel normal resisten terhadap efek sitotoksik dari TRAIL (Harith dkk., 2013).
Gambar 2.2 Struktur TRAIL (Mori dkk., 2011) TRAIL mempunyai fungsi apoptosis dan non-apoptosis. Pada manusia, TRAIL terikat pada 5 reseptor yang berbeda. TRAIL yang terikat pada reseptor death domain (reseptor DD) yaitu DR 4(TRAIL-R1) dan DR 5 (TRAIL-R2) berperan penting terhadap apoptosis. TRAIL yang terikat pada reseptor transmembran DcR1 (TRAIL-R3) dan DcR2 (TRAIL-R4) mencegah TRAIL untuk terikat pada reseptor DD sehingga mencegah terjadinya apoptosis (Harith
dkk., 2013, Mori dkk., 2011).
DcR2 mempunyai death domain yang non-
fungsional pada sitoplasmanya, sedangkan DcR1 sedikit sekali berhubungan dengan sitoplasma dan terikat pada membran sel melalui glikofosfolipid. Osteoprotegerin (OPG) adalah reseptor yang kelima yang larut dalam plasma tetapi mempunyai afinitas yang lemah terhadap TRAIL, dan berperan untuk mencegah apoptosis (Mori dkk., 2011, Wang dan El-Deiry, 2003).
Gambar 2.3 TRAIL dan reseptornya (Wang dan El-Deiry, 2003) Jalur apoptosis dimulai dengan terikatnya TRAIL pada TRAIL-R1 atau TRAIL-R2 yang akan menarik protein Fas-associated death domain (FADD) melalui DD masing-masing protein. FADD kemudian akan berinteraksi dengan caspase 8 dan/ atau caspase 10 melalui death effector domain (DED) dari masingmasing protein sehingga terbentuklah death-inducing signaling complex (DISC). Jalur apoptosis tipe I ditandai dengan sinyal ekstrinsik yang mengaktifkan caspase-8 dan/ atau caspase 10, diikuti dengan stimulasi efektor caspase-3 dan -7, yang merupakan mediator utama apoptosis untuk merangsang terjadinya apoptosis (Mori dkk., 2011, Osmancik dkk., 2013, Nilsson dkk., 2013, El Kebir dan Filep,
2013). Jalur apoptosis tipe II merupakan jalur intrinsik dimana untuk terjadinya apoptosis memerlukan mitokondria yang dirangsang oleh protein Bid yang diaktifkan oleh caspase-8 menjadi bentuk aktif t-Bid (Mori dkk., 2011, Nilsson dkk., 2013).
Gambar 2.4 Jalur apoptosis TRAIL (Wang dan El-Deiry, 2003) Terikatnya TRAIL pada TRAIL-R1 dan TRAIL-R2 juga dapat menghambat terjadinya apoptosis dan merangsang trejadinya proliferasi sel pada beberapa kondisi. TRAIL-R1 dan TRAIL-R2 menarik receptor-interacting protein (RIP) melalui DD yang kemudian akan mengaktifkan nuclear factor κB (NFκB). Aktivasi RIP-NFκB akan merangsang proliferasi sel. TRAIL dapat merangsang FLICE-like inhibitory protein (cFLIP) ke DISC melalui DED sehingga menghambat apoptosis. TRAIL dapat menarik phosphoprotein enriched in diabetes (PED) ke DISC sehingga menghambat aktivasi caspase, dan pada akhirnya menghambat apoptosis (Mori dkk., 2011).
Gambar 2.5 Reseptor TRAIL dan apoptosis (Mori dkk., 2011)
2.4 Faktor Risiko Tradisional IMA dan Apoptosis Peningkatan kadar gula darah saat masuk rumah sakit (hiperglikemia akut) sering ditemukan pada pasien infark miokard akut meskipun tanpa riwayat dibetes melitus. Hiperglikemi akut ini berhubungan dengan luaran yang buruk seperti syok kardiogenik, gagal jantung serta kematian pada pasien IMA. Beberapa masih memperdebatkan apakah hiperglikemi akut ini merupakan penyebab luaran yang buruk pada pasien IMA atau hanya merupakan fenomena yang menunjukkan adanya kerusakan miokard yang berat. Studi fisiologi menunjukkan bahwa hiperglikemi akut mempunyai pengaruh langsung terhadap iskemi miokard melalui beberapa cara yang masih belum jelas, diduga karena stres oksidatif,
inflamasi, apoptosis, disfungsi endotel, hiperkoagulasi, agregasi platelet (Ishihara, 2012, Mansour dan Wanoose, 2011). Prevalensi hiperglikemi akut pada pasien IMA bervariasi tergantung dari definisi yang digunakan, yaitu sekitar < 10% sampai > 80%. Batasan kadar gula darah yang digunakan sebagai definisi hiperglikemi akut pada beberapa studi berkisar antara 6,1 mmol/L (1 mmol/L = 18 mg/dL) sampai 11,0 mmol/L (pada umumnya 10-11mmol/L). Ada hubungan yang linear antara kadar gula darah saat masuk dengan mortalitas dan morbiditas setelah IMA, oleh karena itu tidak ada nilai cut-off yang jelas untuk kadar gula darah yang dapat memprediksikan luaran yang buruk dan belum ada konsensus tentang definisi yang tepat untuk hiperglikemi akut (Ishihara, 2012). Hiperglikemia akut dapat merangsang terjadinya apopotosis. Risso dkk. melaporkan glukosa darah yang tinggi dan intermiten merangsang apoptosis sel endotel manusia yang dibiakkan pada media yang mengandung kadar glukosa yang berbeda. Apoptosis ditemukan meningkat pada sel endotel vena umbilikal manusia yang terpapar dengan kadar glukosa tinggi yang intermiten tetapi tidak pada yang konstan (Ishihara, 2012). TRAIL adalah modulator dari respon imun invivo yang bertugas untuk memelihara homeostasis imun dan memberikan proteksi terhadap penyakit autoimun. Hambatan aktivitas TRAIL reseptor death akan meningkatkan kejadian diabetes tipe I (Ait-Oufella dkk., 2011). Insulin dapat menyebabkan ekspresi TRAIL pada sel otot polos pembuluh darah berkurang baik secara in vitro maupun in vivo. Paparan dengan insulin jangka panjang pada sel otot polos pembuluh darah diperkirakan dapat menyebabkan disfungsi vaskular karena berkurangnya
sintesis NO yang berkurang akibat supresi TRAIL. Hal ini ditemukan pada pasien dengan diabetes atau pasien dengan terapi insulin (Mori dkk., 2011). Kadar serum TRAIL pada pasien dengan diabetes mellitus tipe II yang baru terdiagnosa lebih rendah dari kadar TRAIL pada individu sehat, sedangkan kadar TRAIL pada diabetes mellitus yang disertai dengan mikro atau makro albuminuria meningkat. Hal ini menunjukkan bahwa kadar TRAIL menunjukkan derajat keparahan diabetes mellitus, dimana kadar yang rendah menunjukkan DM yang baru sedangkan kadar yang tinggi menunjukkan DM kronis (Harith dkk., 2013). Tikus diabetes tanpa apoE mempunyai risiko atherosklerosis yang lebih tinggi dan kondisi aorta yang lebih rumit ditandai dengan meningkatnya kolagen interstitiel, proliferasi sel, infiltrasi makrofag dan perlindungan fokal endotel yang berkurang. Atherosklerosis yang terjadi pada hewan coba tersebut mirip dengan atherosklerosis yang terjadi pada manusia. Rekombinan TRAIL yang diberikan intravena dapat menghambat berkembangnya plak atherosklerosis pada penelitian dengan hewan tersebut. TRAIL juga mampu mengubah komposisi sel dalam plak yaitu
dengan
menginduksi
apoptosis
makrofag
yang
berinfiltrasi
dan
meningkatkan sel otot polos pembuluh darah. Makrofag pada fase awal proses atherosklerosis berperan sebagai imunitas bawaan yang memulai dan memperluas proses atherosklerosis. Pada fase yang lebih lanjut, lisisnya makrofag berperan dalam membentuk inti nekrotik sehingga plak menjadi tidak stabil. Dengan demikian TRAIL menghambat bertambah banyaknya plak atherosklerosis dan menstabilisasi plak yang sudah terbentuk agar tidak ruptur pada tikus dengan diabetes (Secchiero dkk., 2006, Bartolo dkk., 2011).
Hiperglikemia merangsang agregasi platelet dan koagulassi. Hiperglikemi meningkatkan kompleks thrombin-antithrombin dan faktor jaringan, sedangan hiperinsulinemia menghambat fibrinolisis. Terapi dengan agen anti-apoptosis diharapkan dapat mengurangi inisiasi, progresi dan konsekuensi klinis atherosklerosis (Ishihara, 2012). Studi potong lintang dari 199 subyek dengan kelainan metabolik (berat badan berlebih, dislipidemia, dan sindroma metabolik) tanpa penyakit kardiovaskular ataupun inflamasi akut menunjukkan bahwa kadar serum TRAIL berhubungan signifikan lemah dengan lingkar pinggang dan kolesterol LDL (low density lipoprotein). Dari studi tersebut disimpulkan bahwa kadar TRAIL yang tinggi pada orang dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular karena berhubungan dengan lemak visceral dan profil lemak risiko tinggi. (Brombo dkk., 2013). Penelitian dengan hewan coba tikus yang mengalami defisiensi TRAIL menunjukkan bahwa terapi dengan TRAIL mempunyai efek anti-obesitas, terutama dengan menekan mediator pro-inflamasi lokal dan mencegah resistensi insulin lokal dan sistemik. TRAIL bersifat protektif terhadap obesitas dan DM baik secara invitro maupun pada percobaan dengan tikus. Secara invivo, fungsi TRAIL berkaitan dengan level ekspresi/ sekresi, ekspresi oleh reseptor, signaling, tipe sel yang terlibat, serta lingkungan (Harith dkk., 2013).
Gambar 2.6 Efek sistemik TRAIL pada obesitas dan diabetes mellitus pada hewan percobaan tikus (Harith dkk., 2013).
TRAIL juga berhubungan dengan mortalitas penderita dengan penyakit ginjal kronis karena adanya inflamasi kronis dan atherosklerosis yang meningkat (Volpato dkk., 2010).
2.5 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) dan Infark Miokard Akut Keterlibatan apoptosis pada proses atherosklerosis tergantung dari stadium plak tersebut, lokasi dan sel yang terlibat. Makrofag maupun sel otot polos yang terlibat dalam proses atherosklerosis akan mengalami apoptosis. Apoptosis pada sel otot polos akan menyebabkan berkurangnya kolagen tipe I sehingga plak menjadi tidak stabil. Apoptosis sel otot polos dapat merangsang terbentuknya thrombin sehingga meningkatkan risiko thrombosis. Makrofag bertanggung jawab
terhadap pemecahan kolagen. Apoptosis makrofag akan mengurangi aktivitas matriks metaloproteinase dan mengurangi pemecahan kolagen. Dengan demikian berkurangnya makrofag seharusnya dapat meningkatkan stabilitas plak. Akan tetapi, menumpuknya badan apoptosis akan merangsang aktivasi komplemen dan thrombin (Kockx dan Herman, 2000). Iskemia atau reperfusi menyebabkan kematian miosit baik karena nekrosis atau apoptosis atau kombinasi keduanya (Dordevic dkk., 2008). Plak yang vulnerable adalah lesi atherosklerosis yang cenderung mengalami perubahan yang cepat dan merangsang terjadinya thrombosis sehingga terjadi SKA. Plak atherosklerosis yang stabil memiliki sel otot polos yang tebal dan matriks ekstraseluler seperti elastin dan kolagen yang banyak. Ruptur plak vulnerable ditandai dengan adanya sel-sel inflamasi dengan inti nekrotik yang besar yang dilapisi oleh fibrous cap yang tipis. Bertambah besarnya inti nekrotik suatu plak disebabkan terutama oleh karena apoptosis dari sel otot polos dan matriks ekstraseluler pembuluh darah. Jika terjadi destabilisasi dari plak, apoptosis sel otot polos akan meningkat sehingga matriks ekstraseluler akan berkurang. Infiltrasi dari makrofag akan merangsang proses apoptosis tersebut melalui lepasnya TNF pro-inflamasi dan TRAIL (Silvestre-Roig dkk., 2014). TRAIL terdeteksi pada plak atherosklerosis yang stabil, jumlahnya akan meningkat pada plak yang rentan (vulnerable), tetapi kadarnya dalam serum akan menurun secara signifikan pada UAP (Dordevic dkk., 2008).
2.5.1 Efek TRAIL pada dinding pembuluh darah arteri (invitro) Endotel dan sel otot polos merupakan komponen sel utama pembuluh darah yang normal. Limfosit-T dan makrofag memegang peranan penting dalam memulai dan berkembangnya proses atherosklerosis. TRAIL diekspresikan baik pada sel normal (endotel dan sel otot polos pembuluh darah) maupun pada sel limfosit-T dan makrofag (Mori dkk., 2011). Endotel yang terdapat pada tunika intima memisahkan aliran darah dengan dinding pembuluh darah. Sel ini tidak hanya berfungsi sebagai barier tetapi juga sebagai organ dinamis yang dapat meregulasi tonus pembuluh darah, inflamasi, thrombosis, dan remodeling. Homeostasis yang seimbang memberikan proteksi terhadap atherosklerosis sedangkan disrupsi endotel menyebabkan terjadinya atherosklerosis (Mori dkk., 2011). Endotel vena umbilikal dan mikrovaskular dermis mengekspresikan TRAIL-R1 dan TRAIL-R2 sehingga dapat terjadi apoptosis. Secchiro dkk. menyebutkan bahwa endotel vena umbilikal dan endotel aorta manusia dapat mengekspresikan TRAIL-R1, -R2, -R3, -R4. TRAIL juga dapat merangsang produksi nitric oxide (NO) melalui aktivasi endothelial NO synthase (eNOS) pada endotel vena umbilikal. Leukosit yang melekat pada endotel merupakan langkah pertama dimulainya atherosklerosis. Menurut Li dkk., ikatan antara endotel vena umbilikal dengan leukosit HL-60 semakin erat dengan adanya TRAIL, walaupun efeknya lebih kecil jika dibandingkan dengan sitokin inflamasi lain seperti TNF-α dan interleukin-1 (IL-1) (Mori dkk., 2011).
Sel otot polos yang terletak pada tunika media pembuluh darah berkontribusi untuk membentuk struktur pembuluh darah. Sel otot polos yang bertransformasi akan berproliferasi dan bermigrasi sehingga atherosklerosis akan semakin berkembang. Jika lesi berlanjut akan terjadi apoptosis sel otot polos di fibrous cap. TRAIL berpartisipasi pada apoptosis dan proliferasi sel otot polos seperti pada endotel. Plak yang mengandung sel T CD4 mengekspresikan TRAIL dan menginduksi apoptosis sel otot polos melalui interaksi TRAIL dengan TRAIL-R2. TRAIL dilaporkan juga berperan pada sel otot polos pembuluh darah manusia dan tikus sebagai anti apoptosis melalui TRAIL-R1 dan TRAIL-R2. TRAIL merangsang proliferasi dan migrasi sel otot polos melalui aktivasi ERK. Kavurma dkk. melaporkan bahwa TRAIL merangsang proliferasi sel otot polos pembuluh darah manusia tetapi pada konsentrasi tinggi merangsang apoptosis. TRAIL juga merangsang ekspresi reseptor insulin-like growth factor (IGF-1) melalui NF κB sehingga merangsang proliferasi sel otot polos pembuluh darah. Beberapa penelitian lain menyebutkan bahwa TRAIL mempunyai efek proapoptosis pada limfosit inflamasi dan makrofag. Dengan demikian masih terlalu dini menentukan apakah TRAIL menyebabkan proliferasi atau apoptosis sel otot polos pembuluh darah secara invitro. Adanya lima reseptor TRAIL yang berbeda dan adanya crosstalk antara jalur post-reseptor memungkinkan TRAIL mempunyai efek yang berbeda-beda (Mori dkk., 2011, Osmancik dkk., 2013).
2.5.2 Peranan TRAIL pada Atherosklerosis dan Injuri Vaskular (invivo) Iskemi dapat menyebabkan injuri reversibel ataupun irreversibel. Caspase 3 teraktivasi selama periode iskemi, lamina yang rusak saat reperfusi, dan proses apoptosis menjadi lengkap dengan adanya fragmentasi DNA saat fase akhir reperfusi. Fragmentasi DNA tidak terjadi pada iskemia kronis. Iskemi yang berlangsung lama akan menyebabkan asidosis dan merangsang terjadinya apoptosis miosit dan sel pembuluh darah. Lokasi, fase plak, dan sel yang terlibat menentukan apakah apoptosis yang terjadi bermakna atau tidak. Hanya sedikit sel mengalami apoptosis pada fase awal lesi atherosklerosis sedangkan pada tahap yang lebih lanjut lebih banyak sel mengalami apoptosis (Dordevic dkk., 2008).
Gambar 2.7 Inflamasi selama atherosklerosis (Fase 1: disfungsi endotel, fase 2: pembentukan fatty streak, fase 3: lesi yang lebih lanjut) (Dordevic dkk., 2008).
Apoptosis sel otot polos fibrous cap pada tikus merangsang terjadinya ruptur dan thrombosis plak. Hal ini membuktikan secara langsung bahwa
apoptosis sel otot polos pembuluh darah yang terlokalisir dengan frekuensi sedang dapat menginduksi terjadinya ruptur plak dan thrombus yang mirip dengan yang terlihat pada manusia. Peranan makrofag dalam rupturnya plak atherosklerosis lebih
kontroversial.
Berkurangnya
makrofag
akibat
proses
apoptosis
meningkatkan stabilitas plak dengan cara meningkatkan aktivitas matriks metalloproteinase dan menurunkan degradasi kolagen. Di sisi lain, jumlah makrofag yang berkurang ini akan menyebabkan ambilan makrofag terhadap sel otot polos yang mengalami apoptosis berkurang sehingga sel akan mengalami nekrosis sekunder dan pada akhirnya meningkatkan thromogenesitas (Stoneman dan Bennett, 2004). Secchiero dkk. pada tahun 2005 melakukan penelitian pada tikus diabetes dengan apolipoprotein-E (apoE) yang mirip dengan lesi atherosklerosis pada manusia. Rekombinan TRAIL yang diinjeksikan intraperitoneal menyebabkan konsentrasi TRAIL pada tikus tinggi sehingga TRAIL berperan sebagai proteksi terhadap perkembangan atherosklerosis selanjutnya. Peneliti yang sama mengulang penelitian dengan metode yang berbeda pada tahun 2006, dimana digunakan adeno-associated virus yang mengandung TRAIL untuk menjaga agar TRAIL terlepas dalam kadar yang rendah tetapi terus-menerus mirip dengan kondisi yang sebenarnya. Dari penelitian tersebut, TRAIL melawan terjadinya atherosklerosis melalui apoptosis selektif terhadap makrofag yang berinfiltrasi pada plak. Pada saat yang sama terdapat peningkatan sel otot polos pembuluh darah pada fibrous cap sehingga terjadi stabilisasi plak atherosklerosis (Mori dkk., 2011).
Chan dkk. melakukan penelitian pada tikus yang dikondisikan mengalami injuri vaskular dengan menggunakan cuff, TRAIL ternyata dapat menghambat proliferasi neointima dan mengurangi proliferasi sel otot polos pembuluh darah (Mori dkk., 2011). Menurut Michowitz et al., kadar serum TRAIL pada pasien SKA lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan kadar serum TRAIL pada pasien angina stabil dan pada pasien dengan arteri koroner yang normal (Mori dkk., 2011, Michowitz dkk., 2005), tetapi tidak pada superfamily TNF yang lain (TNF alfa-dan Fas-Ligand). Hal ini menunjukkan bahwa pengaruh TRAIL terhadap SKA bukan semata-mata karena sifat dari grup TNF. Pasien SKA merupakan pasien dengan plak yang vulnerable yang kemudian mengalamai obstruksi pembuluh darah. Rendahnya kadar TRAIL pada kelompok ini diperkirakan karena peranan TRAIL yang protektif dengan menstabilisasi plak. Ini terbukti dari ekspresi TRAIL yang lebih banyak pada plak yang vulnerable dibanding lesi yang stabil sehingga dengan demikian rendahnya TRAIL adalah akibat efek konsumsi TRAIL pada lesi. Ekspresi mRNA TRAIL dari isolasi sel mononuklear darah tepi diantara grup orang sehat, grup atherosklerosis stabil, dan SKA tidak berbeda, ini memperkuat bahwa rendahnya TRAIL serum pada pasien SKA bukan karena berkurangnya produksi dari sel limfosit T tetapi lebih mungkin karena konsumsi TRAIL oleh plak (Michowitz dkk., 2005). Schoppet dkk. juga melaporkan hal yang sama bahwa kadar serum TRAIL lebih rendah pada pasien yang dengan penyakit arteri koroner dibandingkan yang tidak. Mori dkk. meneliti 285 pasien yang menjalani pemeriksaan angiografi koroner karena kecurigaan penyakit arteri koroner. Hasil yang didapat dari penelitian tersebut adalah adanya hubungan yang
berbanding terbalik antara kadar TRAIL dengan derajat keparahan penyakit arteri koronernya, dimana pasien dengan stenosis pada ketiga arteri koronernya memiliki nilai TRAIL yang lebih rendah secara signifikan. TRAIL yang diukur saat baseline (diukur dalam waktu 24 jam setelah masuk rumah sakit) ditemukan lebih rendah kadarnya secara signifikan pada pasien infark miokard akut dibandingkan subyek yang sehat, dan pasien dengan kadar TRAIL yang rendah ini ditemukan lebih banyak mengalami komplikasi. Serum TRAIL akan bertahap meningkat pada saat pasien pulang (Mori dkk., 2011). Penelitian yang dilakukan oleh Scchiero dkk. pada 60 pasien AMI menunjukkan bahwa kadar TRAIL serum menurun signifikan pada 24 jam pertama, dan akan meningkat signifikan pada hari ke 5-6. Kadar serum TRAIL akan kembali ke normal (tidak berbeda dengan orang sehat) dalam 6-12 bulan (Secchiero dkk., 2009).
Gambar 2.8 Kadar serum TRAIL pada pasien IMA dan individu sehat (Secchiero dkk., 2009).
Apoptosis memegang peranan penting dalam terjadinya gagal jantung dan remodeling ventrikel kiri setelah SKA (Osmancik dkk., 2013). Serum TRAIL yang tetap rendah pada saat pasien pulang berhubungan dengan kejadian gagal jantung pada 12 bulan masa pengamatan (Mori dkk., 2011). Miokard yang hilang akibat infark miokard akut bervariasi untuk setiap pasien dan tergantung dari besarnya aktivitas apoptosisnya. Abbate dkk. menunjukkan bahwa besarnya remodeling ventrikel yang terjadi pada pasien yang meninggal 10 hari setelah STEMI berhubungan langsung dengan apoptosis oleh yang terjadi. Apoptosis ini dapat dimodulasi oleh beberapa mekanisme patofisiologis seperti sistem reninangiotensin-aldosteron
atau
stimulasi
adrenergik.
Beberapa
studi
klinis
menunjukkan bahwa pemberian ACE-inhibitor dan penyekat beta dapat menghambat apoptosis pada pasien gagal jantung (Osmancik dkk., 2013). Data percobaan menunjukkan bahwa apoptosis setelah infark miokard akut berkontribusi terhadap remodeling ventrikel dan terjadinya gagal jantung setelah infark. Luasnya apoptosis bervariasi dari tiap individu dan berhubungan langsung dengan derajat remodelling ventrikel. Reperfusi dengan trombolitik dan intervensi koroner perkutan (IKP) bertujuan untuk meminimalisir injuri iskemik akut akibat infark miokard. Apoptosis memiliki hubungan yang lebih kuat dengan reperfusi dibandingkan dengan hipoksia, dan apoptosis dapat diinterupsi untuk beberapa saat (hari sampai dengan minggu) setelah infark miokard akut. Derajat apoptosis dapat dipengaruhi oleh beberapa mekanisme patofisiologi seperti sistem renin – angiotensin – aldosteron atau stimulasi adrenergik. Oleh karena itu penggunaan ACE inhibitor dan beta bloker pada penderita gagal jantung diharapkan dapat menghambat apoptosis. Penemuan biomarker apoptosis dan metode yang dapat
mempengaruhi apoptosis (misalnya obat anti-apoptosis) diharapkan dapat memperbaiki prognosis (Osmancik dkk., 2013). Kadar serum TRAIL berbanding terbalik dengan konsentrasi troponin dan berbanding lurus dengan ejeksi fraksi ventrikel kiri pada pasien SKA. Walaupun remodeling ventrikel kiri setelah infark miokard akut terjadi selama beberapa minggu sampai bulan, tetapi konsentrasi TRAIL yang rendah sudah terlihat sejak hari pertama infark miokard akut. Konsentrasi TRAIL yang rendah dalam darah menunjukkan menurunnya efek anti-apoptosis (Osmancik dkk., 2013). Injuri miokard akibat iskemia dan reperfusi disebabkan oleh kebocoran pembuluh darah, kematian sel, fenomena tidak ada aliran (no-reflow phenomenon) dan aktivasi respon imun bawaan dan adaptif. Semuanya tersebut dapat mempengaruhi luasnya infark miokard akut. Kematian sel meliputi apoptosis, nekrosis, dan autofagi. Apoptosis terlibat dalam proses injuri miokard, terjadinya disfungsi ventrikel kiri dan remodelling sampai terjadinya gagal jantung terminal. Penelitian dengan binatang menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Pada salah satu studi, ekspresi berlebihan dari TNF pada tikus menyebabkan terjadinya remodelling ventrikel paska infark dan disfungsi kontraktilitas jantung. Studi lainnya menyatakan bahwa TNF mempunyai efek proteksi terhadap remodelling dan apoptosis. TNF eksogen dosis tinggi sedikit mengubah kondisi iskemi sebelum dan sesudah infark. Nillson dkk. menyatakan bahwa kadar sTNFR1 (Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor 1) dan sTNFR2 (Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor 2) yang diukur dalam waktu 24 jam dari onset pada 48 pasien STEMI yang mendapat terapi IKP berhubungan dengan luasnya infark
miokard akut dan disfungsi ventrikel kiri. Hal ini membuktikan adanya peranan apoptosis pada injuri miokard akibat iskemi dan reperfusi (Nilsson dkk., 2013). Pada pasien lanjut usia (usia rerata 68 tahun) dengan penyakit kardiovaskular, TRAIL yang rendah dalam darah berhubungan dengan tingginya angka mortalitas akibat penyakit kardiovaskular maupun karena sebab lain selama 6 tahun masa pengamatan. Analisis multivariat yang dilakukan pada penelitian tersebut menunjukkan bahwa penggunaan statin, jenis penyakit kardiovaskular tidak mengurangi pengaruh TRAIL terhadap mortalitas. Pada pasien dengan penyakit kardiovaskular kronis yang stabil, kadar TRAIL menurun sedang jika dibandingkan dengan orang sehat (Volpato dkk., 2010). Rekombinan TRAIL merangsang apoptosis neutrofil secara in vitro. Neutrofil dapat meningkatkan nekrosis paska IMA dengan melepaskan protease pada jaringan yang mangalami injuri. TRAIL mempunyai fungsi proteksi endotel yaitu dengan meningkatkan produksi nitric oxide oleh endotel dan meningkatkan aktivitas anti-inflamasi (Secchiero dkk., 2009, Volpato dkk., 2010)
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1. Kerangka Berpikir TRAIL sebagai bagian dari superfamili TNF ligand memiliki lima reseptor yang berperan dalam proses pro-apoptosis maupun anti-apoptosis. Kadar TRAIL dalam darah ditemukan secara
signifikan lebih rendah pada penderita IMA
dibandingkan dengan individu yang sehat. Rendahnya kadar TRAIL pada pasien dengan IMA ini dihubungkan dengan keparahan penyakit arteri koroner dan dihubungkan dengan tingginya angka komplikasi akibat IMA selama masa pengamatan 6 bulan dan 12 bulan. Miokard yang hilang akibat infark miokard akut bervariasi pada setiap pasien dan tergantung dari besarnya aktivitas apoptosisnya. Apoptosis setelah infark miokard akut berkontribusi terhadap remodeling ventrikel dan terjadinya gagal jantung setelah infark. Konsentrasi TRAIL yang rendah dalam darah menunjukkan menurunnya efek anti-apoptosis miokard. Rekombinan TRAIL yang diberikan secara invitro dapat merangsang apoptosis neutrofil, dimana neutrofil dapat meningkatkan nekrosis paska IMA dengan melepaskan protease pada jaringan yang mangalami injuri. TRAIL juga mempunyai fungsi proteksi endotel dengan meningkatkan produksi nitric oxide oleh endotel dan meningkatkan aktivitas anti-inflamasi. TRAIL mempunyai efek anti-obesitas, terutama dengan menekan mediator pro-inflamasi lokal dan mencegah resistensi insulin lokal dan sistemik. TRAIL bersifat protektif terhadap
obesitas dan DM baik secara invitro maupun pada eksperimental dengan hewan coba. Keganasan, paska transplantasi organ, gagal jantung kronis, inflamasi, dan gagal ginjal adalah beberapa faktor yang mempengaruhi kadar TRAIL dalam darah. TRAIL dihubungkan dengan mortalitas penderita dengan penyakit ginjal kronis karena adanya inflamasi kronis dan atherosklerosis yang cenderung meningkat pada penderita dengan penyakit ginjal kronis. Beberapa faktor risiko tradisional diketahui berpengaruh terhadap morbiditas penderita paska infark miokard akut, diantaranya adalah terapi reperfusi yang didapat oleh penderita, diabetes mellitus, stres hiperglikemia, hipertensi, dislipidemia, merokok, usia, dan jenis kelamin.
3.2 Konsep Berdasarkan uraian diatas dapat dibuat kerangka konsep penelitian ditunjukkan pada gambar 3.1 dibawah ini.
Gagal ginjal kronis
Infark Miokard Akut
Keganasan
(IMA)
Inflamasi dan infeksi Gagal jantung
TRAIL ↓
Paska transplantasi organ
Apo ptosis neutrofil ↓
Nitri c Oxide
Efek antiinflamasi ↓
↓
Morbiditas: Syok kardiogenik Gagal jantung Aritmia SKA berulang
Remo delling ventrikel
Terapi reperfusi Diabetes Mellitus Stress hiperglikemia Hipertensi Dislipidemia
Keterangan
Umur
: diteliti tidak diteliti Gambar 3.1 Konsep Penelitian
Jenis kelamin Riwayat penyakit keluarga (PJK) Merokok
3.3. Hipotesis Penelitian TNF – Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan penderita Infark Miokard Akut (IMA).
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan kohort prospektif. Subyek penelitian dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok terpapar (dengan kadar TRAIL rendah) dan kelompok tidak terpapar (kadar TRAIL normal atau tinggi). Pengukuran variabel penelitian (TRAIL) dilakukan saat pasien masuk rumah sakit maksimal dalam waktu 24 jam sejak pasien masuk rumah sakit. Pasien diikuti selama masa perawatan melalui komunikasi dengan pasien maupun keluarga, kerjasama dengan tim medis, kunjungan tiap hari, maupun catatan rekam medis untuk mengetahui morbiditas pasien. Morbiditas yang dimonitor adalah adanya gagal jantung dan atau syok kardiogenik, aritmia, dan atau SKA berulang selama masa perawatan. Pasien dikelola dengan memberikan terapi berdasarkan ESC guidelines. Rancangan penelitian diatas dapat dijabarkan pada gambar 4.1 Morbiditas (+) Populasi terjangkau: Penderita SKAyang dirawat di RSUP Sanglah
TRAIL rendah
Sample: Penderita IMA yang dirawat di RSUP Sanglah
Morbiditas (-) Morbiditas (+) TRAIL normal atau tinggi
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian
Morbiditas (-)
4.2
Tempat dan Waktu Penelitian
4.2.1 Tempat Penelitian Penelitian dilakukan di UGD, ICCU, ruang rawat inap, dan laboratorium patologi klinik RSUP Sanglah-Denpasar. 4.2.2 Waktu Penelitian Penelitian dilaksanakan sejak bulan November 2014 sampai Januari 2015.
4.3 Penentuan Sumber Data 4.3.1 Populasi Target Semua pasien SKA 4.3.2 Populasi Terjangkau Pasien SKA yang dirawat di RSUP Sanglah, Denpasar tahun 2014 4.3.3 Sampel penelitian Pasien IMA yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diambil dengan cara consecutive sampling dari populasi penelitian. 4.3.4 Kriteria Eligibilitas 4.3.4.1 Kriteria Inklusi 1. Pasien yang dirawat dengan IMA yang ditegakkan berdasarkan klinis, EKG dan laboratorium di RSUP Sanglah Denpasar tahun 2014.
2. Setuju
untuk
menandatangani
berpartisipasi surat
dalam
persetujuan
penelitian setelah
ini
dan
mendapatkan
penjelasan (informed consent). 4.3.4.2 Kriteria eksklusi 1. Pasien yang datang dengan kondisi gagal jantung, syok dan aritmia akibat IMA 2. Pasien dengan riwayat keganasan 3. Pasien dengan infeksi dan sepsis 4. Pasien dengan gagal ginjal 5. Pasien yang sudah menerima cangkok organ 4.3.5
Besaran Sampel Pada penelitian ini menggunakan tingkat kemaknaan p< 0.05,
power 80%. Perkiraan jumlah sampel dihitung berdasarkan rumus berikut : (Sastroasmoro, 2008) n1 n2
( z 2 PQ z P1Q1 P 2Q2 ) 2 ( P1 P 2) 2
Zα dengan kemaknaan α sebesar 0.05 (95% CI) : 1.96 Zβ dengan power 80% : 0.842 Risiko relatif minimal diperkirakan = 2 (dianggap bermakna) P2 : 0,32 P1 = P2*RR = 0,64 ;
P = ½ (P1+P2) = 0,48
Q1 = 1 – P1 = 0,36;
Q2 = 1 – P2 = 0,68
Q = ½(Q1+Q2) = 0,52
n1 = n2 = 37
37 + 5 % = 39; jumlah sampel (n) = n1 + n2 = 78
Dengan memasukkan nilai – nilai diatas maka diperoleh jumlah sampel minimal (n) sebesar 78 orang 4.3.6
Teknik Pengambilan Sampel Sampel penelitian adalah pasien IMA yang memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi berjumlah orang diambil dengan cara konsekutif sampling dari populasi penelitian
4.4 Variabel Penelitian 4.4.1 Identifikasi dan Klasifikasi Variabel Penelitian
Variabel Tergantung Morbiditas pasien IMA selama 30 hari masa pengamatan di RSUP Sanglah
Variabel Bebas Kadar TRAIL pasien IMA yang diukur pada saat pasien masuk rumah sakit sampai 24 jam setelah masuk rumah sakit di RSUP Sanglah – Denpasar.
Variabel Kendali Terapi reperfusi, diabetes mellitus, dislipidemia, obesitas, umur.
Variabel Rambang Diet dan cairan intravena saat terapi, obat resusitasi
Variabel tergantung : Variabel bebas :
Morbiditas: Gagal jantung Aritmia Syok kardiogenik SKA berulang
Kadar TRAIL pasien IMA
Variabel kendali: 1. Terapi reperfusi 2. Diabetes melitus 3. Hipertensi 4. Stress hiperglikemia 5. Dislipidemia 6. Obesitas 7. Umur 8. Jenis kelamin 9. Riwayat penyakit keluarga (PJK) 10. Merokok Gambar 4.2 Hubungan antar Variabel
4.4.2 1.
Definisi Operasional Variabel Infark Miokard Akut : kondisi dimana terdapat bukti nekrosis miokard. Pada penelitian ini, IMA terdiri dari 2 subgrup yaitu STEMI dan NSTEMI. 1.1 STEMI : Pasien dengan keluhan angina tipikal dengan peningkatan enzim jantung disertai perubahan EKG berupa elevasi segmen ST atau LBBB (left bundle branch block) baru/ dianggap baru (Cannon dkk., 2013) . 1.2 NSTEMI : pasien dengan keluhan angina tipikal (angina tipikal yang menetap > 20 menit, angina awitan baru kelas III menurut Canadian
Cardiovascular
Society,
angina
stabil
yang
mengalami destabilisasi, angina paska IMA) dengan perubahan elektrokardiogram (EKG) spesifik (depresi segmen ST dan/ atau inversi gelombang T, dapat disertai dengan elevasi segmen ST yang tidak menetap (< 20 menit), gelombang Q yang menetap, atau EKG normal) disertai dengan peningkatan marka jantung (Troponin T dan CKMB) (Cannon dkk., 2013, Irmalita dkk., 2014). 2.
Soluble TRAIL: TRAIL merupakan superfamili dari TNF alpha. TRAIL diukur melalui darah vena. Pengambilan sampel darah vena sebanyak 7-10 mL dalam tabung EDTA atau heparin dilakukan maksimal 24 jam sejak masuk rumah sakit. Darah disentrifuge 1000 kali selama 15 menit dan kemudian disimpan pada suhu ≤ -200C untuk
analisis
selanjutnya
(Osmancik
dkk.,
2013).
Untuk
mendapatkan kadar TRAIL, darah diperiksa secara ELISA (Enzyme – Linked Immunosorbent Assay) dengan menggunakan Elabscience ELISA Human TRAIL/ TNFSF10 Immunoassay di laboratorium patologi klinik RSUP Sanglah Denpasar. 3.
Morbiditas : Luaran selama masa perawatan di rumah sakit yang terdiri dari gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia, SKA berulang. Morbiditas positif jika terjadi salah satu diantaranya. 3.1 Gagal Jantung: pasien dengan simptom gagal jantung yang baru atau berulang dengan gejala sesak dengan aktivitas ringan, sesak saat kondisi berbaring (supine), retensi cairan atau adanya ronki, distensi vena jugular, atau edema paru pada pemeriksaan fisik.
Pasien STEMI dengan klasifikasi Killip kelas II (ronki pada ≤ 50% lapangan paru atau adanya gallop S3) dan kelas III (ronki > 50% lapangan paru) dikategorikan sebagai gagal jantung (Cannon dkk., 2013). 3.2 Syok kardiogenik: syok yang ditandai dengan tekanan darah sistolik < 90 mmHg dan/ atau cardiac index < 2,2 L/menit/m2 akibat disfungsi jantung yang bertahan selama > 30 menit dan/ atau diperlukannya obat-obatan vasopressor atau inotropik parenteral atau topangan mekanis (contoh: intra aortic ballon pump/ IABP). Episode hipotensi yang kembali dengan pemberian cairan atau atropin tidak dikategorikan sebagai syok kardiogenik (Cannon dkk., 2013). 3.3 Aritmia: Gangguan irama jantung berupa takikardi ventrikel, fibrilasi ventrikel, aritmia supraventrikel termasuk atrial fibrilasi onset baru, blok jantung dinilai berdasarkan rekam jantung yang terdokumentasi (Irmalita dkk., 2014). 3.4 SKA
berulang:
Infark
miokard
berulang
(reinfarction)
digunakan jika IMA terjadi dalam waktu 28 hari setelah IMA yang pertama. Adanya ST elevasi ≥ 0,1 mV atau gelombang Q yang patognomonik pada dua lead yang berdampingan disertai dengan simptom iskemik selama 20 menit atau lebih. ST depresi dan LBBB (left bundle branch block) saja tidak dapat dipakai sebagai diagnosa reinfark. Infark rekuren adalah tanda – tanda IMA berulang muncul 28 hari setelah IMA awal (Thygesen
dkk., 2012). SKA berulang dalam penelitian ini mencangkup reinfarction dan infark rekuren dalam bentuk STEMI, NSTEMI maupun UAP. 4.
Masa perawatan: durasi sejak terdiagnosis IMA sampai mengalami morbiditas pertama kali, dinilai dalam jam.
5.
Riwayat gagal jantung sebelumnya: Pasien dengan riwayat gagal jantung sebelum perawatan saat akan dilakukan penelitian. Gagal jantung ditandai dengan adanya tanda dan gejala gagal jantung seperti sesak nafas dengan aktivitas ringan, sesak dengan posisi tidur terlentang, retensi cairan, ronki, distensi vena jugular, gambaran edema paru pada rontgen dada atau adanya data rekam medis yang menunjukkan bahwa pasien sebelumnya dirawat dengan gagal jantung. Adanya penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri tanpa adanya gejala klinis tidak dimasukkan ke dalam kelompok gagal jantung (Cannon dkk., 2013).
6.
Terapi reperfusi: Pasien yang masuk dalam indikasi mendapat terapi reperfusi sesuai standar (trombolitik, IKP, CABG).
7.
Kadar gula darah: Kadar gula darah acak yang diperiksa saat pasien masuk rumah sakit merupakan pemeriksaan standar yang dilakukan pada semua pasien IMA yang diambil dari darah vena. 7.1 Stres hiperglikemia ditandai dengan kadar gula darah yang > 7,8 mmol/L
(140
mg/dL)
tanpa
adanya
riwayat
diabetes
sebelumnya. Pemeriksaan HbA1C (Hemoglobin A1C) saat rawat inap dipakai untuk membedakan stres hiperglikemia
dengan diabetes mellitus dimana HbA1C yang ≥ 6,5% menandakan bahwa pasien merupakan penderita diabetes mellitus yang tidak diketahui sebelumnya (Farrokhi dkk., 2011, Magaji dan Johnston, 2011) 7.2 Diabetes mellitus: Pasien dengan riwayat diabetes mellitus dan/ atau sedang dalam terapi diabetes mellitus, memenuhi kriteria The American Diabetes Association yaitu: 1. HbA1C ≥ 6,5% atau 2. Gula darah puasa ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L) atau 3. Gula darah 2 jam setelah makan ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) setelah tes toleransi glukosa oral (TTGO) atau 4. Pasien dengan simptom klasik hiperglikemia atau krisis hiperglikemia dengan gula darah acak ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) (Cannon dkk., 2013). 8.
Hipertensi: Pasien didiagnosis sebagai penderita hipertensi jika memenuhi salah satu dari kriteria: 1. Riwayat hipertensi sebelumnya yang diterapi dengan obatobatan, diet, dan/ atau olah raga. 2. Terdokumentasi dengan riwayat tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg dan/ atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg pada pasien tanpa diabetes, atau tekanan darah sistolik ≥ 130 mmHg atau diastolik ≥ 80 mmHg pada sedikitnya 2 kali kesempatan yang berbeda untuk pasien dengan diabetes.
3. Saat ini sedang dalam terapi farmakologis untuk hipertensi (Cannon dkk., 2013). 9.
Dislipidemia : Kadar kolesterol dari kimia darah, dimana total kolesterol >200 mg/dL dan/atau LDL >100 mg/dL, dan/atau HDL <40 mg/dL (laki-laki) atau < 50 mg/dL (wanita), dan/atau trigliserida >150 mg/dL, dan/ atau pasien sedang dalam terapi dislipidemia
sebelumnya
berdasarkan
National
Cholesterol
Education Program in Adult Treatment Panel (NCEP-ATP) III (Cannon dkk., 2013). 10. Obesitas: adalah jika indeks masa tubuh (IMT) ≥ 30 kg/ m2.
IMT
= Indeks massa tubuh
BB
= Berat badan
TB
= Tinggi badan
11. Umur: umur ditentukan berdasarkan tanggal lahir yang tertera pada identitas penderita sampai dengan penderita masuk di rumah sakit (dalam tahun). 12. Merokok: ditentukan berdasarkan anamnesis. Status perokok ditentukan bila merokok paling sedikit satu batang perhari selama lebih dari 1 bulan terakhir atau berhenti merokok kurang dari 3 bulan. Kriteria merokok sebagi berikut: a. Perokok ringan : merokok 1-9 batang per hari. b. Perokok sedang : merokok 10-19 batang per hari.
c. Perokok berat : merokok 20 batang per hari atau lebih. d. Bekas perokok : berhenti merokok lebih dari 3 bulan (Wita, 1992). 13. Sepsis: Penderita yang memenuhi kriteria Systemic Inflamatory Response Syndrome (SIRS) dengan sumber infeksi yang jelas. Kriteria terpenuhi apabila didapatkan 2 atau lebih kriteria berikut •
Temperatur >380C atau hipotermia <360C
•
Takipnea, laju respirasi >24x/menit
•
Takikardi, denyut jantung >90 kali/mnt
•
Leukositosis (>12.000/uL)
•
Leukopenia (<4000/uL) atau >10 % bands
Disertai adanya kecurigaan atau bukti etiologi mikrobial dari hasil kultur. 14.
Penyakit keganasan: riwayat keganasan yang diketahui berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang dan catatan medis.
15.
Penyakit ginjal kronis: Adanya kerusakan struktural atau marker kerusakan ginjal yaitu proteinuria dan/atau penurunan fungsi ginjal eGFR <60 mL/min/1.72 m2 berdasarkan rumus Cockcroft-Gault selama ≥ 3 bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal.
4.5 Bahan Penelitian Bahan penelitian yang digunakan adalah dari darah vena sebanyak 7-10 mL yang dipusingkan 1000 kali selama 15 menit dan disimpan pada suhu ≤ -200C untuk selanjutnya dianalisa secara ELISA.
4.6 Instrumen Penelitian Instrumen yang digunakan pada penelitian ini adalah hasil pemeriksaan TRAIL, rekam medis pasien, hasil pemeriksaan laboratorium, dan lembar pengumpul data.
4.7
Prosedur Penelitian
4.7.1 Tata Cara Penelitian Pasien yang memenuhi kriteria inklusi serta keluarga akan diberikan informasi mengenai penelitian ini. Apabila setuju diminta untuk menandatangani formulir yang telah disediakan. Selanjutnya semua sampel penelitian dikelola sesuai dengan prosedur. Penanganan pasien IMA sesuai Pedoman Terapi Lab/SMF Penyakit Jantung dan Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/ RSUP Sanglah Denpasar. Data
yang diperoleh dari catatan medis penderita berupa nama, nomer
rekam medis, jenis kelamin, umur, diagnosa, dan hasil laboratorium. Pengukuran kadar TRAIL dilakukan maksimal dalam 24 jam. Pasien yang mengeluh sesak dilakukan evaluasi klinis yaitu anamnesis dan pemeriksaan fisik, dan dilakukan pemeriksaan penunjang rontgen thorak. Bila menemukan tanda gagal jantung dari pemeriksaan klinis dan/atau dari penunjang rontgen maka pasien didiagnosa
sebagai gagal jantung akibat infark miokard dan dimasukkan sebagai luaran. Hasil pemeriksaan dikumpulkan oleh peneliti, pasien akan diikuti selama masa perawatan di rumah sakit dengan kunjungan setiap hari, komunikasi dengan pasien dan/ atau keluarga, bekerja sama dengan tim medis yang merawat pasien, catatan rekam medis. Data yang terkumpul selanjutnya akan dilakukan analisis.
4.7.2 Prosedur Pengumpulan Data Pasien memenuhi kriteria penelitian dan sudah menandatangani formulir persetujuan dilakukan evalusi klinis oleh pasien atau keluarga. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, EKG, pemeriksaan rontgen, dan pasien/keluarga diminta memberi keterangan untuk mengisi lembar pengumpulan data. Pemeriksaan kadar TRAIL diambil dari darah vena sebanyak 7-10 mL yang dipusingkan dan disimpan pada suhu tertentu untuk akhirnya dianalisa secara ELISA.
4.7.3 Alur Penelitian Pasien nyeri dada yang masuk ke UGD RSUP Sanglah didiagnosa sebagai IMA berdasarkan klinis dan data penunjang. Dari populasi ini pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak termasuk dalam kriteria eksklusi diambil sebagai sampel secara konsekutif sampai dengan jumlah sampel yang dibutuhkan. Pada pasien ini dilakukan pengisian lembar pengumpulan data, pemeriksan laboratorium standar dan pengambilan sampel untuk pemeriksaan kadar TRAIL. Hasil pemeriksaan dikumpulkan oleh peneliti dan selanjutnya dilakukan analisis. Alur penelitian ditunjukkan pada gambar 4.3 dibawah ini
Populasi Target Pasien SKA (EKG, foto dada, tekanan darah, laboratorium) Populasi Terjangkau Semua penderita IMA yang dirawat di RSUP Sanglah Denpasar Kriteria Inklusi
Kriteria Eksklusi Informed Concent
Eligible study subject Lembar Pengumpulan data Pengambilan sampel darah TRAIL
Identitas Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan Penunjang Diagnosa Terapi
Pemeriksaan kadar TRAIL (ELISA) Morbiditas (Gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia, SKA berulang)
Analisis data
Gambar 4.3 Alur Penelitian
4.8 Analisis Data Analisis data dilakukan dalam 4 tahap, pertama dilakukan analisis univariat, kemudian dilakukan analisis kurva ROC, analisis bivariat dan analisis multivariat. 1. Analisis univariat, bertujuan untuk menggambarkan karakteristik subyek penelitian dengan cara membuat tabel distribusi frekuensi. 2. Analisis kurva ROC. Analisis ini bertujuan untuk mendapatkan cut of point terbaik untuk menyatakan kadar TRAIL yang rendah sebagai faktor risiko. Pada analisis ini kadar TRAIL akan menjadi variabel kategorikal, dan morbiditas sebagai refference variabel. Kemudian akan terbentuk kurva ROC yang terdiri dari sumbu X dan Y. Sumbu X adalah 1spesifisitas, dan sumbu Y adalah sensitivitas. Cut of point terbaik adalah nilai TRAIL tertentu yang menghasilkan nilai akurasi tertinggi sebagai prediktor morbiditas. 3. Analisis bivariat, bertujuan untuk mengetahui pengaruh satu variabel bebas terhadap variabel tergantung. Variabel bebas pada penelitian ini adalah kadar TRAIL yang rendah. Variabel tergantung adalah morbiditas yang terdiri dari empat subvariabel, yaitu gagal jantung, syok kardiogenik, dan aritmia. Selain pengaruh TRAIL terhadap morbiditas secara keseluruhan, analisis bivariat juga dilakukan untuk menilai pengaruh TRAIL terhadap masing-masing subvariabel morbiditas. Hasil analisis bivariat ditampilkan menggunakan grafik estimasi survival Kaplan-Meier kemudian dinilai perbedaan median time dan probabilitas survival berdasarkan variabel bebas. Uji statistik yang digunakan pada analisis bivariat adalah Logrank test. Pertimbangan penggunaan metode Kaplan-
Meier karena pada penelitian ini terdapat variabel time (waktu), event dan sensor. Selain itu keuntungan penggunaan analisis Kaplan-Meier pada subyek penelitian yang datanya dianalisis sesuai dengan waktu aslinya adalah menghasilkan perhitungan probabilitas survival yang lebih akurat (Kleinbaum and Klein, 2005). 4. Analisis stratifikasi bertujuan untuk mengetahui pengaruh TRAIL sebagai prediktor
morbiditas
pada
masing-masing
kelompok
(subgrup)
berdasarkan jenis IMA (STEMI dan NSTEMI). 5. Analisis multivariat bertujuan untuk menganalisis apakah TRAIL yang rendah merupakan prediktor independen terjadinya morbiditas dengan mengontrol variabel lain yang diduga sebagai confounder. Uji statistik yang digunakan pada analisis multivariat dalam penelitian ini adalah uji Cox regression, sehingga dapat diketahui Hazard Ratio (HR) independen dari nilai TRAIL yang rendah terhadap morbiditas pada pasien IMA.
BAB V HASIL PENELITIAN
Selama periode bulan November 2014 sampai dengan Januari 2015, telah dilakukan
studi observasional dengan rancangan kohort prospektif, yang
bertempat di RSUP Sanglah-Denpasar. Penelitian ini dimulai setelah mendapat persetujuan dari unit penelitian dan pengembangan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dengan surat Kelaikan Etik (Ethical Clearance) dan surat ijin penelitian dari Direktur Sumber Daya manusia (SDM) dan Pendidikan RSUP Sanglah Denpasar. Sampel dalam penelitian ini adalah penderita IMA baik STEMI maupun NSTEMI yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dan diambil secara consecutive sampling dari populasi penelitian. Sebanyak 78 pasien IMA yang masuk ke UGD jantung dan dirawat, dilakukan pengambilan sample darah vena maksimal 24 jam dari saat pasien mulai dirawat, dan selanjutnya dilakukan analisis. Selama perawatan di rumah sakit pasien diamati timbulnya morbiditas akibat infark miokard akut, yaitu adanya gagal jantung dan/atau syok kardiogenik dan/atau aritmia dan/ atau SKA berulang. Variabel yang dianalisis dalam penelitian ini adalah: kadar TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) sebagai variabel bebas, morbiditas selama perawatan di rumah sakit sebagai variabel tergantung, serta gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia, dan SKA berulang sebagai subvariabel tergantung. Penderita IMA yang dilibatkan dalam penelitian ini, yaitu: 52 orang pasien STEMI dan 26 orang pasien NSTEMI. Hasil analisis deskriptif populasi penelitian
ditunjukkan pada tabel 5.1. Pasien dikelompokkan menjadi dua kelompok berdasarkan tinggi rendahnya kadar TRAIL. Dimana cut of point dalam menyatakan nilai TRAIL yang tinggi/ rendah ditunjukkan dengan membuat kurva ROC. Kurva ROC untuk menyatakan TRAIL yang rendah sebagai prediktor morbiditas ditunjukkan pada gambar 5.1
5.1
Analisis Kurva ROC Batas nilai untuk menentukan nilai TRAIL yang rendah
menggunakan data yang dikumpulkan dari penelitian ini dengan cara membuat kurva ROC.
Gambar 5.1 Kurva ROC dalam Menentukan Cutt of Point TRAIL yang rendah
Berdasarkan analisis kurva ROC didapatkan nilai cut of point terbaik dalam menyatakan nilai TRAIL yang rendah untuk memprediksi luaran dengan mendapatkan hubungan optimal antara sensitivitas dan spesifisitas yaitu 513,45 pg/mL. Area Under Curve (AUC) yaitu 0,838, standard error 0,044, (95% CI = 0,752-0,925), dan P-value <0,001 Dengan menggunakan nilai cutt of point 513,45 pg/mL maka didapatkan sebanyak 34 pasien dengan nilai TRAIL yang rendah, dan 44 pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Kadar TRAIL yang merupakan skala numerik dirubah menjadi skala nominal dengan dua kategori yaitu TRAIL yang rendah dan TRAIL yang tinggi.
5.2
Karakteristik Subyek Penelitian Hasil analisis deskriptif populasi penelitian ditunjukkan pada tabel
5.1. Pasien dikelompokkan menjadi dua kelompok berdasarkan tinggi rendahnya nilai TRAIL. Cut-off point dalam menyatakan nilai TRAIL tinggi atau rendah diperoleh dengan membuat kurva ROC seperti yang telah disebutkan diatas.
Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Variabel
Nilai TRAIL Nilai TRAIL
Nilai TRAIL
Rendah
Tinggi
n= 34
n= 44
57,38 ± 12,28
60,27 ± 12,10
Laki-laki (%)
88,2% (n=30)
70,5% (n=31)
Perempuan (%)
11,8% (n=4)
29,5% (n=13)
67,6% (n=23)
56,8% (n=25)
8,8% (n=3)
6,8% (n=3)
Dislipidemia
91,2% (n=31)
97,7% (n=43)
TC (mg/dl)
182,99 ± 44,68
194,71 ± 51,65
LDL (mg/dl)
120,12 ± 34,24
131,72 ± 44,38
TG (mg/dl)
117,56 ± 40,35
175,66 ± 114,41
HDL (mg/dl)
39,36 ± 15,41
38,09 ± 10,74
DM (%)
23,5% (n=8)
43,2% (n=19)
Stress hiperglikemia
26,5% (n=9)
13,6% (n=6)
164,18 ± 73,57
187,78 ± 106,68
47,1% (n=16)
65,9% (n=29)
TDS (mmHg)
120,12 ± 20,79
132,73 ± 25,52
TDD (mmHg)
75,47 ± 13,63
81,27 ± 15,60
8,8% (n=3)
6,8% (n=3)
25,26 ± 3,10
24,49 ± 3,36
STEMI (%)
79,4% (n=27)
56,8% (n=25)
NSTEMI (%)
20,6% (n=7)
43,2% (n=19)
20,72 ± 15,11
23,00 ± 15,20
979,85 ± 671,76
839,55 ± 627,76
47,1% (n=16)
27,3% (n=12)
Umur (tahun) Jenis Kelamin
Merokok (%) Riwayat keluarga (%)
penyakit
GDS (mg/dl) Hipertensi
Obesitas (%) IMT (kg/m2) Diagnosis Kerja
CKMB Troponin T Terapi Reperfusi
Onset (Jam)
11,47 ± 16,62
16,55 ± 23,61
Berdasarkan tabel diatas, dapat terlihat bahwa karakteristik dasar antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi.
5.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Morbiditas IMA Untuk mengetahui pengaruh TRAIL yang rendah terhadap morbiditas dilakukan analisis bivariat. Metode analisis yang digunakan adalah metode estimasi survival dari Kaplan-Meier yang disajikan dalam bentuk grafik estimasi Kaplan-Meier.
Gambar 5.2 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Morbiditas Pada IMA Berdasarkan nilai TRAIL
Dari 78 kasus IMA yang diamati selama penelitian, diketahui sebesar 29 pasien mengalami morbiditas, 22 pasien diantaranya mempunyai nilai TRAIL yang rendah (abnormal), sedangkan 7 pasien mempunyai nilai TRAIL yang tinggi. Terlihat bahwa pasien yang mempunyai nilai TRAIL yang rendah lebih banyak yang mengalami event daripada yang nilai TRAIL-nya tinggi. Nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) didapatkan 55,942 (95% CI = 39,261-72,623) jam, sedangkan nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi adalah 103,865 (95% CI = 92,756 – 114,973) jam. Setelah dilakukan uji Log Rank,
didapatkan bahwa
survival rate antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dan dengan nilai TRAIL yang tinggi berbeda secara bermakna dengan nilai p sebesar <0,001. Pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal), probabilitas survival dalam 24 jam pertama didapatkan sebesar 0,59, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,89. Hal ini berarti bahwa dalam 24 jam pertama, sebanyak 59% pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) tidak mengalami morbiditas, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi, sebanyak 89% pasien tidak mengalami morbiditas. Dalam 48 jam pertama, diperoleh bahwa probabilitas survival pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) sebesar 0,41, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,84. Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap morbiditas dapat diketahui dengan menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 5,65 (95%
CI 2,404 – 13,298). Hal tersebut berarti bahwa risiko morbiditas pada pasien IMA didapatkan 5,65 kali lipat pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Perbedaan risiko tersebut bermakna secara statistik dengan p < 0,0001. Nilai HR ini masih bersifat kasar dan belum mengontrol variabel lain yang dianggap sebagai perancu.
5.4 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Gagal Jantung Pada IMA Dari 78 kasus IMA yang diamati selama penelitian, diketahui sebesar 17 pasien mengalami gagal jantung, 11 pasien diantaranya mempunyai kadar TRAIL yang rendah, sedangkan 6 pasien dengan kadar TRAIL yang tinggi. Kurva estimasi survival Kaplan Meier terjadinya gagal jantung berdasarkan rendah atau tingginya kadar TRAIL ditunjukkan pada gambar 5.3 dibawah ini.
Gambar 5.3 Kurva Estimasi Survival Kaplan-Meier Terjadinya Gagal Jantung pada IMA Berdasarkan Kadar TRAIL
Nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) didapatkan 81,511 (95% CI = 63,371 – 99,651) jam, sedangkan nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi adalah 106,256 (95% CI = 95,925 – 116,587) jam. Setelah dilakukan uji Log Rank,
didapatkan bahwa
survival rate antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dan dengan nilai TRAIL yang tinggi berbeda secara bermakna dengan nilai p sebesar <0,012. Pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal), probabilitas survival dalam 24 jam pertama didapatkan sebesar 0,73, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,91. Hal ini berarti bahwa dalam 24 jam
pertama, sebanyak 73% pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) tidak mengalami gagal jantung, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi, sebanyak 91% pasien tidak mengalami gagal jantung. Dalam 48 jam pertama, diperoleh bahwa probabilitas survival pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) sebesar 0,64, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,86. Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap gagal jantung dapat diketahui dengan menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 3,33 (95% CI 1,224 – 9,072). Hal tersebut berarti bahwa risiko terjadinya gagal jantung pada pasien IMA didapatkan 3,33 kali lipat pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Perbedaan risiko tersebut bermakna secara statistik dengan p = 0,018.
5.5 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Syok Kardiogenik Pada IMA Dari 78 kasus IMA yang diamati selama penelitian, diketahui sebesar 8 pasien mengalami syok kardiogenik dan 8 pasien tersebut memiliki nilai TRAIL yang rendah. Gambaran estimasi survival Kaplan Meier terjadinya syok kardiogenik berdasarkan tinggi rendahnya kadar TRAIL ditunjukkan pada gambar 5.4 dibawah ini.
Gambar 5. 4 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Syok Kardiogenik pada IMA Berdasarkan Kadar TRAIL
Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap syok kardiogenik dapat diketahui dengan menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 166,568 (95% CI 0,285 – 97216,5). Hal tersebut berarti bahwa risiko terjadinya syok kardiogenik pada pasien IMA didapatkan 166,568 kali lipat pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Perbedaan risiko tersebut tidak bermakna secara statistik dengan p = 0,115.
5.6 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Aritmia Pada IMA
Selama waktu pengamatan penelitian, diketahui sebesar 4 pasien mengalami aritmia, 3 pasien diantaranya mempunyai kadar TRAIL yang rendah, sedangkan 1 pasien dengan kadar TRAIL yang tinggi.
Gambar 5.5 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Aritmia pada IMA Berdasarkan Kadar TRAIL
Nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) didapatkan 108,256 (95% CI = 95.648 – 120,863) jam, sedangkan nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi adalah 117,296 (95% CI = 112,058 – 122,535) jam. Setelah dilakukan uji Log Rank, didapatkan bahwa survival rate antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dan dengan nilai TRAIL yang tinggi berbeda tetapi tidak bermakna dengan nilai p sebesar 0,151. Pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal), probabilitas survival dalam 1 jam pertama didapatkan sebesar 0,96, sedangkan
pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,98. Hal ini berarti bahwa dalam 24 jam pertama, sebanyak 96% pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) tidak mengalami aritmia, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi, sebanyak 98% pasien tidak mengalami aritmia. Dalam 24 jam pertama, diperoleh bahwa probabilitas survival pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) sebesar 0,93, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi tetap sebesar 0,98. Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap aritmia dapat diketahui dengan menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 4,5 (95% CI 0,472 – 43,909). Hal tersebut berarti bahwa risiko terjadinya gagal jantung pada pasien IMA didapatkan 4,5 kali lipat pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Perbedaan risiko tersebut tidak bermakna secara statistik dengan p sebesar 0,190.
5.7 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor SKA Berulang Pada IMA Selama waktu pengamatan penelitian, diketahui hanya 1 pasien mengalami SKA berulang dengan kadar TRAIL yang rendah sehingga tidak dapat dianalisa.
5.8 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) sebagai Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA Untuk mengetahui kadar TRAIL yang rendah sebagai prediktor morbiditas pada masing-masing kelompok (subgrup) berdasarkan jenis IMA dilakukan analisis stratifikasi. Analisis stratifikasi dilakukan dengan uji Mantel Haenzel. Tabel 5.2 Hasil Uji Mantel Haenzel Kadar TRAIL yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA Morbiditas (+) ST EMI
Morbiditas (-)
TRAIL
15 (83,3%)
12 (35,3%)
TRAIL
3 (16,7%)
22 (64,7%)
TOTAL
18 (100%)
34 (100%)
rendah
tinggi
OR 9,167; CI (OR) 95% 2,204 -38,123; X2=2,057; df = 1; p= 0,152 NS TEMI
TRAIL
7 (63,6%)
0 (0%)
TRAIL
4 (36,4%)
15 (100%)
TOTAL
11 (100%)
15 (100%)
rendah
tinggi
OR NA
OR (Common) = 15; CI (OR common) 95% 4,02 – 55,85; p < 0,0001
Pada STEMI pengaruh TRAIL yang rendah terhadap morbiditas sebesar 9,167. Artinya pada kelompok pasien STEMI dengan kadar TRAIL yang rendah risiko morbiditas 9,167 kali dibandingkan pada pasien STEMI dengan kadar TRAIL yang tinggi. Perbedaan risiko morbiditas tersebut secara statistik tidak
bermakna dengan p= 0,152, 95% CI: 2,204 – 38,123. Sedangkan pada subgrup pasien NSTEMI tidak dapat dilakukan analisa. Dari hasil penelitian ini didapatkan adanya perbedaan efek kadar TRAIL yang rendah terhadap morbiditas pasien pada masing-masing kelompok (STEMI dan NSTEMI) dan pengaruh kadar TRAIL yang rendah terhadap morbiditas setelah variabel diagnosis dikontrol adalah sebesar 15 kali dan secara statistik bermakna dengan 95% CI 4,02 – 55,25 dan p <0,0001.
5.9 Pengaruh TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Terhadap Morbiditas Setelah Dikontrol Dengan Variabel Lain Variabel pada penelitian ini meliputi kadar TRAIL yang rendah sebagai variabel bebas dan umur, jenis kelamin, riwayat keluarga, dislipidemia, obesitas, hipertensi, stress hiperglikemia, diabetes melitus, merokok, dan terapi reperfusi sebagai variabel kendali. Analisis multivariat yang digunakan untuk mengetahui pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap morbiditas secara independen adalah analisa Cox Regression. Berdasarkan tabel 5.4 dapat dilihat bahwa nilai TRAIL yang rendah terbukti sebagai faktor independen terjadinya morbiditas pada pasien IMA. Hal ini berarti bahwa risiko morbiditas pada pasien IMA dengan nilai TRAIL yang rendah setelah mengontrol faktor perancu adalah 7,547 kali lipat dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang normal.
Tabel 5.3 Model Dasar Hasil Analisis Cox Proportional Hazard Regression Kadar TRAIL yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas Pasien IMA Variabel TRAIL yang rendah Jenis kelamin Umur Riwayat keluarga Dislipidemia Obesitas Hipertensi Stress hiperglikemia Diabetes melitus Merokok Terapi reperfusi
Exp (B) 7,547 0,711 1,011 1,471 0,294 2,054 1,459 0,697 1,292 0,688 1,290
95% CI 2,788 – 20,430 0,224 – 2,556 0,966 – 1,058 0,409 – 5,288 0,056 – 1,539 0,506 – 8,345 0,636 – 3,344 0,251 – 1,932 0,504 – 3,314 0,266 – 1,779 0,551 – 3,023
P value < 0,0001 0,562 0,634 0,554 0,147 0,314 0,373 0,487 0,593 0,441 0,558
BAB VI PEMBAHASAN
Selama periode bulan November 2014 hingga Januari 2015, dilakukan penelitian observasional dengan rancangan kohort prospektif, yang bertempat di RSUP Sanglah Denpasar. Temuan yang penting dari penelitian ini adalah nilai TRAIL yang rendah dapat digunakan sebagai prediktor morbiditas pasien IMA selama perawatan di rumah sakit. Penelitian ini bertujuan untuk dapat meningkatkan stratifikasi risiko selama perawatan di rumah sakit pada penderita IMA. Saat ini penyakit jantung koroner masih memiliki angka kematian yang tinggi baik di Indonesia maupun di dunia walaupun dengan penanganan yang semakin baik dan berkembang (Sulastomo, 2010, Roger dkk., 2012). Beberapa penelitian telah meneliti penggunaan parameter laboratorium untuk menilai prognosis dari penderita paska serangan IMA diantaranya adalah kadar gula darah, troponin jantung, CRP dan lain-lain. Pada SKA, plak yang ruptur dan diikuti dengan agregasi platelet dan pembentukan thrombus, dimana faktor inflamasi berperan dalam proses ini (Michowitz dkk., 2005). Hipoksia menginduksi terjadinya apoptosis dan beberapa studi menunjukkan bahwa proses apoptosis ikut berperan dalam proses iskemi miokard (Nakajima dkk., 2003). Beberapa studi melaporkan bahwa TRAIL memberikan efek proteksi terhadap endotel dari apoptosis dan proliferasi. Studi observasional penambahan TRAIL pada sel endotel manusia dapat meningkatkan sintesa NO dan dengan
demikian TRAIL dapat digunakan sebagai prediktor prognostik pada penderita paska IMA (Michowitz dkk., 2005).
6.1 Analisis Kurva ROC Sensitivitas dan spesifisitas suatu parameter laboratorium merupakan tolak ukur utama akurasi parameter tersebut. Lusted telah menunjukkan bahwa kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) dapat digunakan untuk menilai akurasi dari sebuah pemeriksaan. Kurva ROC menggambarkan nilai sensitivitas (sumbu y) dan 1 – spesifisitas (sumbu x). Penetapan nilai cut-off yang rendah untuk suatu pemeriksaan akan meningkatkan sensitivitas namun menurunkan spesifisitas, dan sebaliknya. Hal tersebut disebabkan karena terdapat hubungan timbal balik antara sensitivitas dan spesifisitas. Dengan menggunakan kurva ROC, dapat ditentukan nilai cut-off dengan sensitivitas dan spesifisitas yang terbaik dari suatu pemeriksaan(Obuchowski, 2003). Pada penelitian ini, cut-off point untuk menyatakan nilai TRAIL yang rendah didapatkan dari kurva ROC. Berdasarkan kurva ROC, didapatkan cut-off point terbaik untuk menyatakan nilai TRAIL yanga rendah adalah dibawah 513,45 pg/mL, dengan area under ROC curve (AUC) sebesar 0,838 dengan sensitifitas 75% dan spesifisitas 76% dimana nilai AUC yang mendekati 1,0 menandakan bahwa pemeriksaan ini akurat. Beberapa penelitian sebelumnya tidak menggunakan kurva ROC untuk menentukan cut-off dari nilai TRAIL, tetapi menggunakan median. Secchiero dkk mendapatkan median TRAIL yang diambil pada 14 ± 9 jam (0,5 – 34 jam) setelah pasien IMA masuk rumah sakit sebesar 47,3 pg/mL (Secchiero dkk., 2009). Penelitian Osmancik dkk yang meneliti pengaruh TRAIL sebagai prognostik pada
penderita IMA (gagal jantung dan kematian) dalam 6 bulan pengamatan menggunakan kurva ROC mendapatkan hasil AUC 0,85, 95% CI 0,78-0,93, p 0,001. Cut off point TRAIL untuk memprediksi kematian dan gagal jantung dalam 6 bulan sebesar 44,6 ng/mL (44.600 pg/mL) dengan sensitivitas 90,5% dan spesifisitas 67,1%. Pengumpulan sample darah pada penelitian ini dilakukan pada pagi hari setelah dilakukan angiografi koroner dan intervensi perkutan (IKP) yang dilakukan pada semua sample dimana pada pasien STEMI, IKP dilakukan segera sedangkan pada pasien NSTEMI IKP dilakukan dalam waktu 48 jam. Penelitian Osmancik berbeda dengan penelitian ini, dimana kami mengambil sample darah dalam range maksimal 24 jam setelah pasien dirawat, dan tidak semua sample penelitian kami mendapatkan terapi reperfusi. Penelitian kami menggunakan reagen dengan sensitivitas yang berbeda yaitu Human TRAIL/ TNSF10 Elisa kit Elabscience dengan nilai deteksi minimal 15,625 pg/mL sedangkan dua penelitian sebelumnya menggunakan Elisa Kit R&D System dengan sensitivitas yang lebih baik yaitu 2,86 pg/mL. Disamping itu,penelitian Osmancik mempunyai variabel tergantung yang berbeda, salah satunya kematian sehingga nilai cut-off yang didapatkan dari analisa ROC juga menjadi berbeda.
6.2 Karakteristik Subyek Penelitian Dari 78 penderita IMA yang memenuhi kriteria inklusi dan diambil secara consecutive sampling dari populasi penelitian didapatkan bahwa rerata umur pasien dengan TRAIL yang rendah dibandingkan dengan TRAIL yang tinggi tidak jauh berbeda yaitu 57 ± 12,28 vs 60,27 ± 12,1, dimana nilai TRAIL yang lebih rendah didapatkan pada pasien yang usianya lebih muda. Pada penelitian ini
jumlah sample dengan jenis kelamin laki-laki lebih banyak (n=61) dibandingkan jumlah sample dengan jenis kelamin perempuan (n=17). TRAIL yang rendah lebih banyak didapatkan pada laki-laki, sedangkan wanita didominasi dengan nilai TRAIL yang tinggi. Penelitian Deftereos dkk yang mengevaluasi hubungan antara TRAIL dengan hiperplasi neointimal intra-stent menyebutkan bahwa kadar TRAIL tidak berbeda bermakna antara laki-laki dan perempuan dengan nilai p sebesar 0,856. Nilai TRAIL dari penelitian tersebut berhubungan terbalik dan signifikan lemah dengan usia dimana nilai TRAIL yang lebih rendah didapatkan pada penderita yang usianya lebih tua (Deftereos dkk., 2012b). Hal ini terbalik dengan yang didapatkan pada penelitian kami tetapi perbedaan umur diantara kedua kelompok TRAIL pada penelitian kami tidak berbeeda jauh. Himbert dkk menyebutkan bahwa angka kematian selama masa perawatan IMA pada penderita yang merokok lebih rendah daripada yang tidak merokok, tetapi setelah dilakukan analisa multivariat ternyata angka kematian selama masa perawatan baik pada perokok, dulu perokok, maupun tidak merokok adalah sama. Hal ini disebabkan karena pasien perokok biasanya usianya lebih muda dengan faktor risiko yang lebih sedikit serta mendapatkan pengobatan yang lebih agresif (Himbert dkk., 2005). Sedangkan Chow dkk menyebutkan bahwa berhenti merokok dihubungkan dengan risiko berulangnya kejadian kardiovaskular selama masa pengamatan 6 bulan (Chow dkk., 2010). Jumlah pasien yang merokok pada kelompok dengan nilai TRAIL yang rendah tidak banyak berbeda dengan jumlah perokok pada kelompok TRAIL yang tinggi (23 vs 25 orang). Temuan ini sesuai
dengan penelitian Deftereos et al yang menyebutkan bahwa nilai TRAIL tidak berhubungan dengan status merokok penderita (Deftereos dkk., 2012b). Deftereos dkk pada penelitiannya pada tahun 2010, menyebutkan bahwa kadar TRAIL selain tidak berhubungan dengan status merokok pasien juga tidak berhubungan dengan faktor risiko lain seperti hipertensi maupun dislipidemia (Deftereos dkk., 2012b). Penelitian Mori dkk menyebutkan hal yang hampir sama dimana kadar TRAIL berhubungan tetapi tidak bermakna dengan risiko PJK yang lain seperti indeks massa tubuh (IMT), kadar HDL dan trigliserida, tekanan darah sistolik dan diastolik, tetapi berhubungan bermakna dengan kadar kolesterol total (Mori dkk., 2010). Pada penelitian kami, status merokok dan IMTpasien antara kedua grup TRAIL hampir sama. Kadar profil lemak pada penelitian kami lebih tinggi pada kelompok dengan nilai TRAIL tinggi dan sesuai dengan penelitian sebelumnya. Diabetes merupakan prediktor terjadinya kematian setelah IMA dimana 70% penderita diabetes meninggal akibat penyakit jantung (Secchiero dkk., 2006). Kadar serum TRAIL lebih rendah pada penderita diabetes yaitu 60,5 ± 2,6 pg/mL vs 86,1 ± 4,5 pg/mL (p<0,001) pada penelitian Deftereos dkk (Deftereos dkk., 2012b), sedangkan pada penelitian ini jumlah penderita DM pada kelompok TRAIL yang lebih rendah lebih sedikit.
6.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah sebagai prediktor morbiditas pasien IMA Apoptosis berperan dalam terjadinya komplikasi paska IMA dimana derajat apoptosis paska IMA menggambarkan hilangnya miokard akibat IMA. Semakin besar remodeling ventrikel yang terjadi dihubungkan dengan kematian segera setelah IMA. Derajat beratnya apoptosis paska IMA bervariasi dan dapat dimodulasi oleh beberapa sistem seperti sistem renin-angiotensin dan stimulasi adrenergik. Studi klinis menunjukkan penggunaan penghambat ACE dapat mengurangi apoptosis (Osmancik dkk., 2013). TRAIL adalah biomarker apoptosis yang dapat digunakan untuk memprediksi prognosis pada penderita IMA (Osmancik dkk., 2013). Pada penelitian ini TRAIL yang rendah berpengaruh terhadap morbiditas yang terdiri dari gagal jantung dan/ atau syok kardiogenik , dan/ atau aritmia, dan/ atau SKA berulang. Kelompok dengan kadar TRAIL rendah mempunyai risiko untuk mengalami morbiditas 5,65 kali dibandingkan kelompok dengan kadar TRAIL tinggi selama masa perawatan dan bermakna. Hal ini sesuai dengan penelitian Osmancik dkk bahwa kadar TRAIL yang rendah dapat memprediksi terjadinya primary end point yang terdiri dari gagal jantung atau kematian (p=0,002) dan secondary end-point yaitu infark miokard berulang. Penelitian lain dari Secchiero menunjukkan bahwa kadar TRAIL yang rendah secara bermakna berhubungan dengan terjadinya komplikasi paska IMA yang terdiri dari gagal jantung, syok kardiogenik, dan kematian selama di rumah sakit maupun seteelah masa pengamatan 12 bulan (p <0,01) (Secchiero dkk., 2009).
TRAIL merupakan superfamili dari TNF. TRAIL mempengaruhi banyak sel termasuk endotel dan sel otot polos. TRAIL dapat merangsang produksi nitric oxide dan prostanoid lain oleh endotel sehingga rendahnya TRAIL dikaitkan dengan prognosis yang buruk pada penderita dengan SKA. Rendahnya kadar TRAIL dalam darah berhubungan signifikan dengan hiperplasi neointima paska IKP sehingga prognosa pasien dengan TRAIL rendah lebih buruk (Deftereos dkk., 2012b). Pada manusia, kadar TRAIL dalam darah berhubungan terbalik dengan derajat keparahan penyakit arteri koroner, dimana kadar TRAIL yang rendah lebih banyak didapatkan pada penyempitan pembuluh darah koroner yang lebih berat. Hal ini mungkin disebabkan karena TRAIL mengurangi volume plak dengan menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah dan akumulasi makrofag yang merupakan prekursor sel foam (Deftereos dkk., 2012a). Pada penelitian kami, pasien dengan kadar TRAIL yang rendah memiliki nilai troponin T yang lebih tinggi dimana pada umumnya troponin menunjukkan derajat kerusakan miokard. Makrofag dan sel otot polos pembuluh darah berperan pada proses atherosklerosis. Apoptosis sel otot polos akan menyebabkan ruptur plak dan terbentuk
thrombus.
Berkurangnya
makrofag
akibat
proses
apoptosis
meningkatkan stabilitas plak dengan cara meningkatkan matriks metalloproteinase dan mengurangi degradasi kolagen. TRAIL mempunyai peranan apoptosis selektif terhadap makrofag yang berinfiltrasi dalam plak sehingga TRAIL bersifat protektif (Mori dkk., 2011, Stoneman dan Bennett, 2004)
6.4 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Gagal Jantung Pasien IMA Infark miokard akut akan menyebabkan disfungsi sistolik maupun diastolik. Kedua mekanisme ini akan menyebabkan komplikasi berupa edema paru dengan atau tanpa syok kardiogenik (Antman dan Morrow, 2012). Pasien infark yang luas dan iskemia yang persisten biasanya paling sering berkembang menjadi gagal jantung. Gagal jantung merupakan prediktor yang dapat meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas setelah IMA (Allen P. Burke, 2008, Rhee dkk., 2011). Pada penelitian ini, TRAIL yang rendah dapat memprediksi terjadinya gagal jantung paska IMA selama masa perawatan dengan hazard ratio sebesar 3,33 kali (HR = 3,33, 95% CI = 1,224 – 9,072, p = 0,018). Dengan demikian kelompok pasien IMA dengan TRAIL yang rendah memiliki risiko untuk terjadi gagal jantung selama masa perawatan sebesar 3,33 kali lipat lebih besar dibandingkan kelompok dengan kadar TRAIL tinggi.
Hal ini sesuai dengan penelitian
Osmancik dkk, dimana kadar TRAIL yang rendah secara signifikan dapat memprediksi terjadinya gagal jantung (OR 0,11, 95%CI 0,03-0,45, p=0,002).
6.5 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Syok Kardiogenik Pasien IMA Syok kardiogenik merupakan penyebab kematian utama pada penderita dengan SKA. Oleh karena itu identifikasi pasien dengan risiko tinggi terjadinya syok kardiogenik sangat penting. Syok kardiogenik lebih sering terjadi pada
penderita dengan area infark yang luas yang kehilangan lebih dari 40% miokard yang sehat. Syok kardiogenik lebih sering merupakan komplikasi dari STEMI dibandingkan tipe SKA yang lain, dan penyebab syok lebih sering akibat komplikasi mekanis seperti ruptur septum ventrikel ataupun regurgitasi mitral akut (Hasdai dkk., 2000). Penelitian ini menunjukkan bahwa TRAIL yang rendah dapat digunakan sebagai prediktor terjadinya syok kardiogenik pada penderita IMA dengan hazard ratio sebesar 166,5 kali (HR = 166,568, 95% CI = 0,285-97216,5, p = 0,115). Artinya penderita IMA dengan TRAIL yang rendah memiliki risiko untuk mengalami syok kardiogenik 166 kali lipat lebih besar dari kelompok dengan TRAIL tinggi tetapi tidak signifikan secara statistik. Pada penelitian ini, kejadian syok kardiogenik hanya 8 kejadian
dengan nilai TRAIL yang 100% rendah
sehingga tidak dapat dibandingkan probabilitas survival diantara kedua grup. Sampai saat ini belum ada penelitian yang menghubungkan TRAIL dengan kejadian syok kardiogenik paska IMA.
6.6 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Aritmia Pasien IMA Kadar TRAIL yang rendah sebagai prediktor terjadinya aritmia pada penderita IMA pada penelitian ini memiliki hazard ratio sebesar 4,5 kali (HR = 4,5, 95% CI = 0,472 – 43,909, p = 0,19). Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa penderita IMA dengan kadar TRAIL yang rendah memiliki risiko untuk mengalami aritmia sebesar 4,5 kali lipat lebih besar dari kelompok dengan kadar TRAIL tinggi tetapi tidak bermakna secara statistik.
Iskemi miokard dan infark miokard menyebabkan perubahan metabolik dan elektrofisiologis
yang
menyebabkan
aritmia
yang
simptomatis
maupun
asimptomatis. Aritmia ventrikel maupun supraventrikel dapat menyebabkan terganggunya hemodinamik dan membutuhkan penanganan segera. Fibrilasi atrium juga sering terjadi pada pasien dengan IMA dimana penanganan segera dibutuhkan jika respon ventrikel cepat dan mengganggu hemodinamik (Gorenek dkk., 2014).
6.7 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor SKA Berulang Pasien IMA Pada penelitian ini, TRAIL yang rendah sebagai prediktor terjadinya SKA berulang tidak dapat dianalisa karena kejadian SKA berulang hanya 1 kejadian. Penelitian Osmancik dkk menyatakan bahwa kadar TRAIL yang rendah dapat memprediksi terjadinya infark miokard berulang dalam 6 bulan masa pengamatan, tetapi setelah dilakukan analisa multivariat terbukti kadar TRAIL tidak dapat digunakan sebagai prediktor terjadinya SKA berulang. Empat puluh persen re-infark pada penderita dengan STEMI terjadi pada hari ke-empat, dan demikian juga pada penderita dengan dan tanpa depresi segmen ST. Hazard ratio reinfark pada penderita dengan depresi segmen ST lebih besar dibandingkan dengan yang tanpa depresi segmen ST. Sedangkan hazard ratio antara kelompok dengan elevasi segmen ST dan depresi segmen ST tidak berbeda. Pada penelitian ini luaran SKA berulang terjadi pada penderita STEMI pada hari kelima perawatan.
6.8 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Morbiditas Pada Subgrup IMA Pada penelitian ini dilakukan analisis stratifikasi Mantel Haenzel. Analisis ini digunakan untuk mengendalikan efek dari suatu variabel perancu (dalam hal ini diagnosis) dengan cara mengelompokkan sampel menjadi kelompok kategori variabel perancu yang sama. Pada penelitian ini didapatkan pada STEMI pengaruh TRAIL yang rendah terhadap morbiditas sebesar 9,167 kali lebih besar dibandingkan dengan kelompok STEMI dengan kadar TRAIL yang tinggi tetapi tidak bermakna secara statistik. Dengan demikian pengaruh kadar TRAIL terhadap morbiditas setelah variabel diagnosis dikontrol adalah 15 kali dan bermakna secara statistik. Hal ini menunjukkan memang ada pengaruh TRAIL yang rendah terhadap morbiditas selama masa perawatan pada masing-masing diagnosis dan bermakna. Hal ini sesuai dengan penemuan sebelumnya dimana dikatakan bahwa mortalitas pasien dengan NSTEMI lebih rendah daripada STEMI pada awal perawatan dan menjadi sama pada jangka waktu 6 bulan, kemudian mortalitas NSTEMI akan lebih tinggi. Pasien NSTEMI pada umumnya akan memperoleh terapi yang kurang agresif meskipun dengan risiko yang lebih tinggi dan biasanya pasien dengan NSTEMI berusia lebih tua dengan lebih banyak komorbiditas (Irmalita,dkk., 2014). OPERA registry yang melibatkan 100 pusat kesehatan menyebutkan bahwa pasien STEMI dan NSTEMI memiliki prognosis saat perawatan rumah sakit dan prognosis jangka panjang yang sama. Perbedaan studi OPERA dengan
studi-studi lainnya karena studi observasional sebelumnya memisahkan antara STEMI dan NSTEMI dan terbatas pada luaran selama perawatan di rumah sakit dan 6 bulan setelahnya. Sedangkan pada OPERA registry memberi pengetahuan karakteristik dan manajemen pasien selama perawatan di rumah sakit dan luaran klinik dalam 1 tahun. Pada studi ini pasien dengan STEMI yang harusnya mendapat manfaat dengan terapi reperfusi segera setelah onset, kebanyakan datang terlambat ke rumah sakit, sedangkan pasien NSTEMI lebih tua dan memiliki risiko rekurensi iskemik lebih tinggi (Montalescot dkk., 2007).
6.9 Analisa Multivariat TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai Prediktor Morbiditas IMA Analisis regresi dilakukan untuk mengetagui pengaruh independen kadar TRAIL yang rendah terhadap morbiditas selama masa perawatan pada penderita IMA. Pada penelitian ini, kadar TRAIL yang rendah terbukti sebagai prediktor morbiditas independen dengan hazard ratio 7,547 (95%CI 2,788 – 20,430) dan bermakna secara statistik dengan nilai p <0,0001. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian Osmancik dkk yang menyatakan bahwa kadar TRAIL yang rendah merupakan prediktor yang penting dan signifikan untuk menilai morbiditas pada penderita IMA (OR 0,11 (95% CI 0,03 – 0,45), p=0,002) setelah dilakukan analisa multivariat. Secchiero dkk menyatakan bahwa setelah dilakukan analisa multivariat dengan usia, jenis kelamin, IMT, diabetes, klasifikasi Killip, CK-MB dan BNP, kadar TRAIL yang rendah tetap dapat memprediksi kejadian kardiovaskular (gagal jantung) dan
kematian pada 12 bulan masa pengamatan (HR 0,93, 95% CI 0,89 – 0,97, p=0,001).
6.10
Keterbatasan penelitian
Penelitian ini merupakan kohort prospektif terhadap 78 orang penderita IMA pada satu pusat pelayanan kesehatan, yaitu RSUP Sanglah. Penelitian dilaksanakan antara bulan November 2014 sampai dengan Januari 2015. Oleh karena penelitian ini ingin mengetahui kadar TRAIL yang rendah sebagai prediktor morbiditas pasien IMA di RSUP Sanglah, maka sebaiknya data yang dipakai dalam perhitungan jumlah sampel diambil dari proporsi IMA di RSUP Sanglah. Perbedaan hasil TRAIL dengan penelitian yang sebelumnya dapat dikarenakan pengambilan sample yang tidak sama dimana sample pada penelitian ini diambil pada saat pasien masuk ke rumah sakit sampai maksimal 24 jam. Sedangkan pada penelitian sebelumnya, sample diambil antara pasien masuk sampai dengan 48 jam. Hasil TRAIL yang berbeda juga dapat dikarenakan penggunaan merk reagen yang berbeda dengan sensitivitas yang juga berbeda. Pengambilan sample dan pemeriksaan kadar TRAIL hanya dilakukan satu kali saja sehingga penentuan pada jam keberapa kadar TRAIL turun dan mempengaruhi morbiditas tidak dapat dilakukan. Studi ini hanya mencari hubungan antara TRAIL dengan morbiditas selama masa perawatan, sedangkan mekanisme dasar yang mendasari hubungan tersebut tidak dapat disimpulkan dari penelitian ini.
Sampel studi yang kecil serta dari satu tempat pusat penelitian juga merupakan kelemahan penelitian ini. Untuk generalisir hasil dibutuhkan studi dengan jumlah subyek yang lebih banyak dan terdapat beberapa pusat penelitian.
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan Sebuah studi kohort prospektif telah dilakukan untuk membuktikan TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan penderita infark miokard akut (IMA). Berdasarkan hasil penelitian maka dapat disimpulkan bahwa kadar TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah terbukti sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan penderita infark miokard akut (IMA) selama masa perawatan di RSUP Sanglah. Temuan lain pada penelitian ini, yaitu : 1. TRAIL yang rendah terbukti sebagai prediktor gagal jantung (sebagai komponen morbiditas) pada pasien IMA di RSUP Sanglah. 2. TRAIL yang rendah memiliki kecenderungan sebagai prediktor syok kardiogenik dan aritmia selama masa perawatan pada pasien IMA di RSUP Sanglah.
7.2 Saran Berdasarkan hasil penelitian, pemeriksaan kadar TRAIL dapat digunakan sebagai alat stratifikasi risiko pasien IMA yang dirawat di RSUP Sanglah. Studi akan mempunyai nilai yang lebih baik jika pengambilan sample dilakukan pada jam tertentu dan beberapa kali serta diamati dengan masa pengamatan yang lebih panjang.
Studi ini dapat dilanjutkan dengan studi eksperimental untuk mengevaluasi apakah pemberian rekombinan TRAIL sebagai terapi alternatif berpengaruh terhadap morbiditas IMA mengingat hasil dari penelitian ini terbukti TRAIL bersifat protektif. Disamping itu juga perlu dilakukan studi lebih lanjut untuk mempelajari mekanisme apa yang menjadi dasar dari pengaruh TRAIL terhadap morbiditas.
DAFTAR PUSTAKA Ait-Oufella, H., Taleb, S., dkk. 2011. Recent advances on the role of cytokines in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 31: 969-979. Allen P. Burke, M. 2008. Patophysiology of Myocardial Ischemia, Infarction, Reperfusion, and Sudden Death In: FUSTER, V., A.WALSH, R., O'ROURKE, R. A. & POOLE-WILSON, P. (eds.) Hurst The Heart. 12th ed.: McGraw-Hill Companies. Angeli, F., Reboldi, G., dkk. 2013. Hyperglycemia During Acute Coronary Syndrome: Prognostic Implications. J Diabetes Metab. 4: 1-2. Bartolo, B. a. D., Chan, J., dkk. 2011. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) protects against diabetes and atherosclerosis in Apoe−/− mice. Diabetologia. 54: 3157-3167. Brombo, G., Volpato, S., dkk. 2013. Association of soluble Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) with central adiposity and low-density lipoprotein cholesterol. PLoS One. 8: e58225. Cannon, C. P., Brindis, R. G., dkk. 2013. 2013 ACCF/AHA Key Data Elements and Definitions for Measuring the Clinical Management and Outcomes of Patients With Acute Coronary Syndromes and Coronary Artery Disease. Circ. 127: 1052-1089. Chang, J., Zhang, G., dkk. 2013. High admission glucose levels increase Fas apoptosis and mortality in patients with acute ST-elevation myocardial infarction: a prospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 12: 171. Chow, C. K., Jolly, S., dkk. 2010. Association of Diet, Exercise, and Smoking Modification With Risk of Early Cardiovascular Events After Acute Coronary Syndromes. Circ. 121: 750-758. Deftereos, S., Giannopoulos, G., dkk. 2012a. Association of soluble tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand levels with coronary plaque burden and composition. Heart. 98: 214-218. Deftereos, S., Giannopoulos, G., dkk. 2012b. Inverse Association of Coronary Soluble Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Inducing Ligand (sTRAIL) Levels to In-Stent Neointimal Hyperplasia. Cardiologist. 123: 97-102. Dordevic, V. B., Ristic, T., dkk. 2008. Inflammatory and Apoptotic Markers in Ischemic Heart Disease Patients. Journal of Molecular Biology. 27: 154160. El Kebir, D. & Filep, J. G. 2013. Targeting neutrophil apoptosis for enhancing the resolution of inflammation. Cells. 2: 330-348.
Farrokhi, F., Smiley, D., dkk. 2011. Glycemic control in non-diabetic critically ill patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 25: 813-824. Gorenek, B., Blomstro, C., dkk. 2014. Cardiac arrhythmias in acute coronarysyndromes. Europace. Hamm, C. W., Bassand, J.-P., dkk. 2011. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation. Eurheartj. 32: 2999-3054. Harith, H. H., Morris, M. J., dkk. 2013. On the TRAIL of obesity and diabetes. Trends Endocrinol Metab. 24: 578-587. Hasdai, D., Topol, E. J., dkk. 2000. Cardiogenic shock complicating acute coronary syndromes. Lancet. 356: 749-756. Himbert, D., Klutman, M., dkk. 2005. Cigarette smoking and acute coronary syndromes: a multinational observational study. Int J Cardiol. 100: 109117. Irmalita, Juzar, D. A., dkk. 2014. Pedoman Tatalaksana Sindroma Koroner Akut, Jakarta, Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia. Ishihara, M. 2012. Acute hyperglycemia in patients with acute myocardial infarction. Circ J. 76: 563-571. Jamal, S. 2004. Deskripsi Penyakit Sistim Sirkulasi: Penyebab Utama Kematian di Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran. 142: 5-9. Jansson, A. 2010. Inflammatory Markers and Prognosis in Acute Coronary Syndromes. Kockx, M. M. & Herman, A. G. 2000. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or detrimental? Cardiovasc Res. 45: 736-746. Kumar, A. & Cannon, C. P. 2009. Acute coronary syndromes: Diagnosis and management, part II. Mayo Clin Proc. 84: 1021-1036. Luepker, R. V., Apple, F. S., dkk. 2003. Case Definitions for Acute Coronary Heart Disease in Epidemiology and Clinical Research Studies. Circulation. 108: 2543-2549. Magaji, V. & Johnston, J. M. 2011. Inpatient Management of Hyperglycemia and Diabetes. Clinical Diabetes. 29: 3-9. Mallat, Z. & Tedgui, A. 2000. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and functional importance. Br. J. Pharmacol. 130: 947-962.
Mansour, A. A. & Wanoose, H. L. 2011. Acute Phase Hyperglycemia among Patients Hospitalized with Acute Coronary Syndrome: Prevalence and Prognostic Significance. Oman Medical Journal. 26: 85-90. Martalena, D., Nasution, S. A., dkk. 2013. Pengaruh Hiperglikemia Admisi terhadap Major Adverse Cardiac Events Selama Perawatan pada Pasien Sindrom Koroner Akut di ICCU RSCM, Jakarta. 1: 106-112. Mendis, S., Thygesen, K., dkk. 2011. World Health Organization definition of myocardial infarction: 2008-09 revision. Int J Epidemiol. 40: 139-146. Michowitz, Y., Goldstein, E., dkk. 2005. The involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 45: 1018-1024. Montalescot, G., Dallongeville, J., dkk. 2007. STEMI and NSTEMI: are they so different? 1 year outcomes in acute myocardial infarction as defined by the ESC/ACC definition (the OPERA registry)†. Eur Heart J. 28: 1409-1417. Mori, K., Emoto, M., dkk. 2011. Multifunctional Role of TRAIL in Atherosclerosis and Cardiovascular Disease. Advances in the Diagnosis of 20 Coronary Atherosclerosis. Jepang: InTech. Mori, K., Ikari, Y., dkk. 2010. Association of serum TRAIL level with coronary artery disease. Thrombosis research. 125: 322-325. Nakajima, H., Yanase, N., dkk. 2003. Enhanced expression of the apoptosis inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction. Jpn Heart J. 44: 833-844. Nilsson, L., Szymanowski, A., dkk. 2013. Soluble TNF receptors are associated with infarct size and ventricular dysfunction in ST-elevation myocardial infarction. PLoS One. 8: e55477. Obuchowski, N. A. 2003. Receiver Operating Characteristic Curves and Their Use in Radiology. Radiology. 3-8. Osmancik, P., Teringova, E., dkk. 2013. Prognostic value of TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) in acute coronary syndrome patients. PLoS One. 8: e53860. Rhee, J. W., Sabatine, M. S., dkk. 2011. Acute Coronary Syndrome. In: S.LILLY, L. (ed.) Pathophysiology of Heart Disease. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Roger, V. R. L., Go, A. S., dkk. 2012. Heart Disease and Stroke Statistics—2012 Update A Report From the American Heart Association. Circulation. 125: e2-e220.
Secchiero, P., Candido, R., dkk. 2006. Systemic Tumor Necrosis Factor–Related Apoptosis-Inducing Ligand Delivery Shows Antiatherosclerotic Activity in Apolipoprotein E–Null Diabetic Mice. Circ 114: 1522-1530. Secchiero, P., Corallini, F., dkk. 2009. Potential prognostic significance of decreased serum levels of TRAIL after acute myocardial infarction. PLoS One. 4: e4442. Silvestre-Roig, C., De Winther, M. P., dkk. 2014. Atherosclerotic plaque destabilization: mechanisms, models, and therapeutic strategies. Circ Res. 114: 214-226. Stoneman, V. E. A. & Bennett, M. R. 2004. Role of apoptosis in atherosclerosis and its therapeutic implications. Clinical Science. 107: 343 - 354. Sulastomo, H. 2010. Sindroma Koroner Akut dengan Gangguan Metabolik pada Wanita Usia Muda Pengguna Kontrasepsi Hormonal., Jakarta, Departement Cardiology and Vascular Medicine Faculty of Medicine, University of Indonesia. Sykes, T. C., Morris, A. G., dkk. 2001. Apoptosis in vascular disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 22: 389-395. Thygesen, K., Alpert, J. S., dkk. 2012. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 33: 2551-2567. Volpato, S., Luigiferrucci, dkk. 2010. Association oftumornecrosisfactorrelatedapoptosis-inducingligandwithtotal and cardiovascularmortalityinolderadults. j.atherosclerosis. 215: 452-458. Wang, S. & El-Deiry, W. S. 2003. TRAIL and apoptosis induction by TNF-family death receptors. Oncogene. 22: 8628 - 8633. Wita, W. 1992. Program Intervensi Terpadu Mengendalikan Faktor Risiko Koroner dan Meningkatkan Kualitas Hidup Pasca IMA. Disertasi, Universitas Airlangga. Zhang, Y., Peng, T., dkk. 2010. Prevention of hyperglycemia-induced myocardial apoptosis by gene silencing of Toll-like receptor-4. J Transl Med. 8: 133.
Lampiran 1. Informasi/Penjelasan Penelitian
Penelitian ini berjudul TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan penderita Infark Miokard Akut (IMA). Tujuan dilakukan penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan TRAIL sebagai prediktor morbiditas pasien dengan infark miokard akut. Penelitian ini akan mengikutsertakan 78 orang, termasuk anda. Dalam pelaksanaan penelitian disamping prosedur rutin yang dilakukan pada penderita infark miokard akut (seperti anamnesa, pemeriksaan fisik, EKG, pengambilan laboratorium, thorak foto), akan dilakukan pengambilan darah vena, pengambilan darah untuk penelitian hanya dilakukan satu kali yaitu pagi hari setelah pasien masuk ke rumah sakit, sebanyak ± 7 mL darah. Risiko komplikasi akibat tindakan sangat kecil yaitu nyeri saat pengambilan darah, kemerahan, infeksi lokal, yang dapat diatasi dengan kompres hangat, perawatan luka ataupun antibiotik jika diperlukan. Adapun manfaat penelitian ini sebagai pedoman stratifikasi risiko pasien infark miokard akut, dan sebagai dasar kelayakan kadar TRAIL dalam menilai prognosis pasien dengan nyeri dada akut. Jika terbukti, TRAIL dapat digunakan sebagai acuan monitoring dan pengembangan pelayanan pengobatan pasien dengan IMA. Segala prosedur ini hanya dapat dilakukan bila telah mendapat ijin dari anda dan dengan menandatangani pernyataan kesediaan (terlampir) setelah anda mengerti maksud, tujuan, manfaat dan prosedur penelitian ini. Data dari hasil pemeriksaan dan wawancara ini akan dikumpulkan ke dalam komputer dengan kode nama untuk menjaga kerahasiaan identitas anda. Hanya dokter peneliti yang mengetahui data kesehatan anda yang berkaitan dengan penelitian ini. Data ini mungkin dipublikasikan tanpa mencantumkan identitas sumber data.
Apabila selama keikutsertaan anda dalam penelitian ini terdapat hal-hal yang dirasakan mengganggu dan merugikan anda dapat mengundurkan diri atau membatalkan keikutsertaan anda, tanpa persyratan apapun. Untuk dapat berlangsungnya penelitian ini sesuai yang diharapkan, diperlukan kerjasama yang baik antara anda / keluarga, tim medis dan peneliti. Kami mengharapkan kesediaan anda untuk ikut serta dalam penelitian ini. Berkaitan dengan hal ini atau sewaktu-waktu anda memerlukan informasi lebih lanjut anda dapat menghubungi dr Laurentia Utari Wibisono, nomer kontak 085331464037.
Lampiran 2. Persetujuan setelah Penjelasan (Informed Concent)
Kesediaan Untuk Berpartisipasi Dalam Penelitian
Nama pasien
: ----------------------------------------------------
Jenis kelamin
: ----------------------------------------------------
Alamat
: ----------------------------------------------------
Nomor telepon/HP
: ----------------------------------------------------
Nomor Studi
: ----------------------------------------------------
Nomor rekam medis
: ----------------------------------------------------
Nama wali
: ----------------------------------------------------
Pekerjaan wali
: ----------------------------------------------------
Pendidikan wali
: ----------------------------------------------------
Hubungan Keluarga
: ----------------------------------------------------
Saya telah membaca/dibacakan pernyataan-pernyataan di atas. Saya juga telah diberikan kesempatan untuk menanyakan kembali mengenai pernyataanpernyataan di atas. Pertanyaan saya telah dijawab dengan memuaskan. Saya memahami tujuan dari penelitian ini, serta keuntungan dan kerugian apabila ikut berparstisipasi dalam penelitian. Tanda tangan saya di bawah ini menunjukkan kesukarelaan saya untuk ikut serta dalam penelitian ini. Saya akan menerima salinan dari lembar persetujuan ini.
Tanda tangan peneliti
Tanda tangan pasien/wali Tanggal
Tandatangan saksi (tidak diperlukan bila pasien mampu tanda tangan)
Lampiran 3 : Lembar Pengumpulan Data TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) YANG RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR MORBIDITAS SELAMA MASA PERAWATAN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA) Pascasarjana Universitas Udayana 2014 I.
IDENTITAS 1. Nama : ……………………………………………… 2. Sex : ……………………………………………… 3. Umur : ……………………………………………… 4. Suku Bangsa : ……………………………………………… 5. Alamat : ……………………………………………… 6. NO. Tlp./HP : ……………………………………………… 7. Pendidikan : ……………………………………………… 8. Pekerjaan : ……………………………………………… 9. MRS tgl. : ………………………………………………. 10. Nama Pendamping : ……………………………………… 11. No. tlp. Pendamping : ………………………………………
II. ANAMNESIS 1. Keluhan Utama a. Nyeri dada b. Lama nyeri dada c. Lokasi nyeri dada d. Nyeri dada seperti
( ( ( (
) Ya ( ) Tidak ) < 20 menit ( ) ≥ 20 menit ) di tengah-tengah ( ) di kiri ( ) ulu hati ) ditekan ( ) ditusuk ( ) ditindih ( ) terbakar ( ) terperas e. Nyeri menjalar ke ( ) leher ( ) lengan kiri ( ) dagu ( ) punggung ( ) lengan kanan f. Nyeri dada terasa berkurang dengan ( ) istirahat ( ) nitrat g. Nyeri dada timbul pada saat ( ) aktifitas ( ) istirahat ( ) stres ( ) sesudah makan 2. Keluhan Lain a. ( ) berdebar f. ( ) lemas k. ( ) lain-lain .............................. b. ( ) Sesak nafas g. ( ) masuk angin c. ( ) keringat dingin h. ( ) pusing d. ( ) mual i. ( ) kembung e. ( ) muntah j. ( ) kesadaran menurun 3. Riwayat pada keluarga ( ) Ya ( ) Tidak Hubungan dengan penderita ( ) Bapak ( ) Ibu ( ) Kakek ( ) Nenek 4. Faktor risiko a. Dislipidemia 1. Apakah menderita penyakit kolesterol? ( ) Ya ( ) Tidak
2. Bila Ya, apakah minum obat? ( ) Ya ( ) Tidak Nama obat : ………………………………… b. Hipertensi 1. Apakah pernah menderita penyakit darah tinggi? ( ) Ya ( ) Tidak 2. Bila Ya, sudah berapa lama ……………….. tahun Sudah minum obat? ( ) Ya ( ) Tidak Nama obat : ………………………………… 3. Apakah keluarga menderita darah tinggi? ( ) Ya ( ) Tidak c. Diabetes Mellitus 1. Apakah pernah menderita sakit kencing manis ( ) Ya ( ) Tidak 2. Bila Ya, sudah berapa lama ……………….. tahun Sudah minum obat? ( ) Ya ( ) Tidak Nama obat : ………………………………… 3. Apakah keluarga menderita kencing manis? ( ) Ya ( ) Tidak d. Merokok 1. Apakah anda merokok ( ) Ya, saat ini merokok ( ) Tidak pernah merokok ( ) Dulu merokok 2. Jika saat ini merokok, berapa batang per hari? ( ) 1-9 ( ) 10-19 ( ) ≥ 20 3. Jika dulu pernah merokok, anda berhenti merokok sejak..........bulan ( )<3 ( )≥3 III.
PEMERIKSAAN FISIK Diperiksa tanggal …………………… Berat badan Tinggi badan Lingkar perut Tekanan darah Frekuensi pernapasan Suhu Denyut nadi Irama Keadaan umum Sianosis Anemia Telinga Hidung Mulut/gigi
: ………………… Oleh : : ………………………………… : ………………………………… : ………………………………… : …………………………………. : …………………………………. : …………………………………. : …………………………………. : ( ) teratur ( ) tidak teratur : ( ) baik ( ) sedang ( ) buruk : ( ) ada ( ) tidak ada : ( ) ada ( ) tidak ada : ( ) tak ( ) kelainan ………….. : ( ) tak ( ) kelainan ………….. : ( ) tak ( ) kelainan …………...
Tenggorokan Leher
a. b. c. d. e.
: ( ) tak : ( ) tak
( ) kelainan ………….. ( ) kelainan …………..
JANTUNG Aktivitas Ventrikel kanan ( ) normal ( ) meningkat Aktivitas Ventrikel kiri ( ) normal ( ) meningkat Thrill ( ) tidak ada ( ) ada, lokasi: ……… Iktus kordis : intercostal …………… kiri / kanan, garis ……… Irama jantung S1 ( ) normal ( ) mengeras S2 ( ) normal ( ) mengeras ( ) single ( ) split ( ) normal ( ) tetap ( ) memendek ( ) memanjang S3 ( ) tidak ada ( ) ada Gallop ( ) tidak ada ( ) ada Opening snap ( ) tidak ada ( ) ada Ekstrasistol ( ) tidak ada ( ) ada Klik ( ) tidak ada ( ) ada Bising jantung: o Jenis ……………………… o Fase ........…………………. o Derajat …………………… o Lokasi ……………………. o Penjalaran ………………...
PARU a. Suara napas : …………../…………… b. Ronchi : …………../…………… c. Wheezing : …………../…………… ABDOMEN a. Hepar : ( ) tidak teraba b. Limpa : ( ) tidak teraba c. Ascites : ( ) tidak ada EXTREMITAS a. Edema : ( ) tidak ada b. Sianosis : ( ) tidak ada c. Clubbing : ( ) tidak ada IV.
( ) teraba ………….. cm ( ) teraba ………….. cm ( ) ada ( ) ada ( ) ada ( ) ada
ELEKTROKARDIOGRAM ( ) Normal ( ) Q waves, lokasi : …………………………….. ( ) ST elevation, lokasi : …………………………
( ) ST depression, lokasi : ………………………. ( ) Inverted T, lokasi : …………………………… V.
FOTO RONTGEN TORAK ( ) Normal ( ) Kardiomegali ( ) Sembab paru ( ) Efusi pleura ( ) Infiltrat
VI.
PEMERIKSAAN LABORATORIUM DARAH Darah Lengkap Pemeriksaan No. 1
WBC
2
HGB
3
HCT
4
PLT
Kimia No. Pemeriksaan 1
Troponin T
2
CKMB
3
SGOT
4
SGPT
5
Ureum
6
Kreatinin
7
Kolesterol total
8
Kolesterol LDL
9
Kolesterol HDL
10
Trigeliserida
11
Gula darah acak
12
Gula darah puasa
13
Gula darah puasa 2 jam PP
14
HbA1C
15
Kadar TRAIL Plasma
Nilai
Nilai
VII.
DIAGNOSIS a. ( ) NSTEMI TIMI risk score : …………. Heart failure ( ) Ya ( ) Tidak b. ( ) STEMI TIMI risk score : ………. Onset : ………….jam Killips ( ) I ( ) II ( ) III ( ) IV
VIII.
TERAPI ASA ( ) Ya ( ) Tidak Clopidogrel ( ) Ya ( ) Tidak Betablocker ( ) Ya ( ) Tidak Calcium antagonist ( ) Ya ( ) Tidak Nitrat ( ) Ya ( ) Tidak Penghambat ACE ( ) Ya ( ) Tidak Statin ( ) Ya ( ) Tidak Jenis statin dan dosis : ............................... LMWH ( ) Ya ( ) Tidak Streptokinase ( ) Ya ( ) Tidak PCI ( ) Ya ( ) Tidak CABG ( ) Ya ( ) Tidak
IX.
PENGAMATAN PENDERITA Morbiditas
Waktu kejadian (tanggal, jam kejadian)
1. Gagal Jantung
2. Aritmia (jenis)
3. Syok Kardiogenik
4. SKA berulang
Denpasar,…………………2014 Pemeriksa
(…………………………………..)
Pengamatan dilakukan saat penderita MRS dengan cara : Kunjungan tiap hari Berkomunikasi dengan penderita dan/ atau keluarga Berkoordinasi dengan tim medis Catatan rekam medis penderita
Lampiran 4: Cara Pemeriksaan Laboratorium Untuk Penunjang Tesis a. Troponin T: pemeriksaan dilakukan pada plasma darah dengan metode immunochromotography. b. CKMB: pemeriksaan dilakukan pada plasma darah dengan metode immunochromotography. c. Gula darah: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode Heksokinase. d. Kolesterol Total: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode CHOD PAP. e. Kolesterol LDL: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode Enzymatik (homogenous). f. Kolesterol HDL; pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode Enzymatik (homogenous). g. Trigliserida: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode enzimatik. h. SGOT: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode IFCC (International Federation of Clinical Chemistry). i. SGPT: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode IFCC (International Federation of Clinical Chemistry). j. Ureum: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode kinetik GLDH. k. Kreatinin; pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode enzimatik colorimetric.
Lampiran 5: Analisa Data INISI AL
UM UR
J K
SR
61
1
NTM
55
2
SW
59
2
INK AN M
40
1
40
1
IWG
92
1
IMM
78
1
PRD
55
1
NMS
59
2
MSK
56
1
AFZ
40
1
PSA
58
1
SLM
51
1
KNR
54
1
IWN
50
1
INS
58
1
IKR
46
1
STR
50
1
IWA
57
1
GAS
64
2
NGD IKA
70 37
1 1
NO RM 14066 009 14066 426 14067 212 15777 22 14066 995 14027 064 14066 608 15002 256 14068 472 12408 80 14069 038 14069 031 14069 015 14069 440 14069 944 14070 263 15001 857 15416 50 14070 668 15004 361 13018 137 14070
TGL B MRS B 11/12/2 8 014 4 11/14/1 6 4 5 11/18/1 6 4 5 11/19/1 8 4 0 11/17/1 7 4 8 11/15/1 5 4 0 11/15/1 5 4 0 01/13/1 7 5 0 11/25/1 5 4 2 11/26/1 6 4 7 11/27/1 7 4 2 11/27/1 5 4 0 12/09/2 6 014 5 12/02/2 8 014 4 12/02/2 7 014 0 12/03/2 6 014 5 01/11/2 7 015 7 12/04/2 7 014 2 12/06/2 7 014 0 01/23/1 5 5 4 12/06/2 7 014 8 12/07/2 7
TB 1. 70 1. 56 1. 68 1. 70 1. 70 1. 60 1. 50 1. 63 1. 57 1. 60 1. 60 1. 65 1. 65 1. 74 1. 70 1. 65 1. 75 1. 67 1. 68 1. 55 1. 68 1.
IM T 29. 07 26. 71 23. 03 27. 68 26. 99 19. 53 22. 22 26. 35 21. 10 26. 17 28. 12 18. 37 23. 88 27. 74 24. 22 23. 88 25. 14 25. 82 24. 80 22. 48 27. 64 24.
OBESI TAS
RP K
RPD DISLI PID
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
1
1
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
1
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00 2.00
2 1
2 2
TC 203.0 00 128.0 00 216.0 00 209.0 00 160.4 00 143.0 00 204.0 00 223.0 00 178.0 00 156.0 00 159.0 00 218.0 00 211.0 00 278.0 00 267.0 00 145.0 00 225.0 00 230.4 50 164.0 00 189.0 00 101.0 00 204.0
LDL 122. 00 86.0 0 136. 00 160. 00 81.5 0 87.0 0 160. 00 159. 00 111. 00 104. 00 119. 00 159. 00 158. 00 164. 00 193. 00 96.0 0 169. 00 215. 57 115. 00 148. 00 32.0 0 159.
HD L 74. 60 38. 00 47. 00 32. 00 23. 20 59. 00 32. 00 33. 00 53. 00 41. 00 28. 00 40. 00 24. 00 45. 00 39. 00 31. 00 35. 00 33. 64 20. 00 35. 00 60. 00 27.
TG 168. 00 109. 00 201. 00 150. 00 574. 30 132. 00 150. 00 158. 00 122. 00 103. 00 91.0 0 158. 00 130. 00 134. 00 312. 00 114. 00 128. 00 148. 20 105. 00 110. 00 200. 00 111.
D M
SKR
65
1
IWR
60
1
IKL
60
1
INS
61
1
PMA NM R IW W
50
1
74
2
45
1
IKR
63
1
INS NM A NM R
56
1
60
2
68
2
IKW
53
1
DWS
38
1
MKS
58
1
NKR
74
2
IWT GP M NM K
56
1
65
1
62
2
WKR
86
1
IMS
52
1
IWK
49
1
MAS
65
1
IKS
57
1
SWT
47
1
891 14070 942 14071 193 14679 39 14071 671 14071 778 14072 154 14072 130 14072 183 14072 170 14072 401 14072 451 14072 501 14072 512 14072 986 14069 252 14069 275 14071 603 14071 632 14072 763 15002 256 14071 009 14073 259 14073 509 14074 011
014 12/08/2 014 12/08/2 014 12/09/2 014 12/11/2 014 12/11/2 014 12/13/1 4 12/13/1 4 12/14/1 4 12/14/1 4 12/15/1 4 12/18/1 4 12/16/1 4 12/16/1 4 12/20/1 4 11/28/1 4 12/29/1 4 12/10/2 014 12/11/2 014 12/18/1 4 01/12/2 015 12/08/2 014 12/21/1 4 12/23/1 4 12/25/1 4
2 7 4 6 8 6 0 7 4 8 0 5 0 6 8 5 4 6 0 7 0 7 8 8 0 7 8 6 0 5 0 6 4 7 5 5 0 6 0 9 0 8 2 6 4 6 0 7 2
70 1. 70 1. 65 1. 60 1. 62 1. 70 1. 52 1. 54 1. 57 1. 72 1. 60 1. 56 1. 68 1. 60 1. 60 1. 58 1. 62 1. 70 1. 60 1. 70 1. 70 1. 70 1. 62 1. 60 1. 61
91 25. 61 24. 98 23. 44 28. 20 27. 68 21. 64 28. 67 21. 91 20. 28 27. 34 32. 05 28. 34 30. 47 23. 44 20. 03 24. 39 25. 95 19. 53 20. 76 31. 14 28. 37 24. 39 23. 44 27. 78
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
1
1.00
2
2
2.00
2
2
1.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
1.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
00 184.0 00 258.0 00 143.0 00 153.0 00 161.0 00 235.0 00 183.0 00 166.0 00 204.0 00 174.9 50 214.0 00 284.0 00 156.0 00 210.0 00 177.0 00 261.0 00 241.0 00 130.0 00 240.0 00 218.0 00 126.7 00 237.6 00 167.0 00 170.0 00
00 135. 00 98.0 0 81.0 0 86.0 0 120. 00 174. 00 123. 00 112. 00 97.0 0 127. 84 153. 00 156. 00 86.0 0 144. 00 112. 00 183. 00 117. 00 61.0 0 150. 00 152. 00 92.7 0 207. 25 106. 00 114. 00
00 34. 00 61. 10 40. 00 49. 00 19. 00 43. 00 38. 00 40. 00 30. 00 57. 00 32. 00 89. 00 31. 00 46. 00 43. 00 33. 00 30. 00 44. 00 32. 00 33. 00 38. 50 46. 87 33. 00 23. 00
00 125. 00 171. 00 91.0 0 88.0 0 114. 00 82.0 0 122. 00 96.0 0 142. 00 57.8 7 164. 00 105. 00 181. 00 92.0 0 134. 00 385. 00 181. 00 100. 00 161. 00 203. 00 107. 90 94.2 5 179. 00 98.0 0
IBD MM B
64
1
59
1
IKD
53
1
AGO
57
1
MSR
65
2
EYH
34
2
SMH
66
2
IWS MC H IW M
60
1
54
1
55
1
JML
45
1
IWS
72
1
NST
44
1
NKS GM K
59
2
41
1
NKG
70
2
GKJ
84
2
IML
84
1
KSR
56
1
NKK
70
2
IKS
70
1
IBW
51
1
EDH
44
1
NKP
75
2
IDA
48
1
14045 488 15984 82 14074 168 14074 250 14074 140 14074 485 14073 943 14073 190 14075 110 14075 412 15000 103 15924 66 15003 597 13666 3 14074 932 13005 247 14072 938 15000 478 15003 110 15000 786 13288 20 15000 913 15004 347 15001 896 15003 721
12/25/1 4 01/07/2 015 12/26/1 4 12/27/1 4 12/26/1 4 12/29/1 4 12/31/1 4 12/21/1 4 12/31/1 4 12/31/1 4 01/02/2 015 01/02/2 015 01/19/1 5 01/11/2 015 01/02/2 015 01/01/2 015 01/03/2 015 01/05/2 015 01/16/1 5 01/06/2 015 01/06/2 015 01/06/2 015 01/22/1 5 01/11/2 015 01/20/1 5
6 8 5 4 7 5 6 8 5 4 5 8 7 3 6 0 7 0 7 3 9 5 5 2 9 5 6 2 7 8 5 0 5 5 6 0 6 0 6 0 6 6 6 2 7 0 4 5 6 0
1. 74 1. 55 1. 65 1. 76 1. 53 1. 54 1. 60 1. 65 1. 68 1. 59 1. 73 1. 50 1. 72 1. 52 1. 60 1. 50 1. 50 1. 65 1. 65 1. 50 1. 65 1. 58 1. 65 1. 54 1. 65
22. 46 22. 48 27. 55 21. 95 23. 07 24. 46 28. 52 22. 04 24. 80 28. 88 31. 74 23. 11 32. 11 26. 84 30. 47 22. 22 24. 44 22. 04 22. 04 26. 67 24. 24 24. 84 25. 71 18. 97 22. 04
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
1
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
1
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
1
1.00
2
2
2.00
2
2
1.00
2
2
2.00
2
2
1.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
116.0 00 159.0 00 225.0 00 106.6 00 237.0 00 228.0 00 304.0 00 141.0 00 218.0 00 180.0 00 237.0 00 113.0 00 239.0 00 147.0 00 108.0 00 59.00 0 120.2 90 148.0 00 168.0 00 145.0 00 194.0 00 165.0 00 282.3 90 214.0 00 209.0 00
73.0 0 119. 00 161. 00 74.2 0 136. 00 159. 00 190. 00 91.0 0 111. 00 124. 00 162. 00 64.0 0 139. 00 102. 00 52.0 0 29.0 0 74.5 4 90.0 0 105. 00 82.0 0 140. 00 118. 00 232. 96 150. 00 170. 00
28. 00 30. 00 43. 00 24. 80 55. 00 37. 00 43. 00 30. 00 25. 00 40. 00 30. 00 36. 00 30. 00 35. 00 26. 00 14. 00 23. 53 45. 00 37. 00 55. 00 45. 00 44. 00 52. 81 50. 00 34. 00
83.0 0 113. 00 108. 00 98.0 0 273. 00 194. 00 160. 00 135. 00 505. 00 76.0 0 255. 00 70.0 0 482. 00 88.0 0 145. 00 103. 00 186. 84 68.0 0 109. 00 94.0 0 140. 00 64.0 0 277. 93 89.0 0 160. 00
IWR
70
1
JFR
56
1
IWG NM D
75
1
49
1
IRW
64
1
IWR
85
1
INM
70
1
15003 767 14074 923 15004 081 15004 235 15004 555 15004 836 15005 144
01/20/1 5 01/21/1 5 01/21/1 4 01/22/1 5 01/23/1 5 01/25/1 5 01/26/1 5
5 0 6 3 6 6 6 0 6 0 5 0 6 0
1. 60 1. 62 1. 60 1. 65 1. 65 1. 50 1. 65
19. 53 24. 01 25. 78 22. 04 22. 04 22. 22 22. 04
2.00
2
2
2.00
1
1
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
2.00
2
2
180.0 00 254.0 00 184.0 00 243.0 00 209.0 00 180.0 00 170.0 00
124. 00 168. 00 131. 00 152. 00 144. 00 134. 00 156. 00
48. 00 24. 00 34. 00 70. 00 30. 00 32. 00 47. 00
100. 00 152. 00 136. 00 64.0 0 118. 00 90.0 0 107. 00
Lampiran 6: Data Penelitian
ROC Curve
Case Processing Summary KEJADIAN KARDIOVA SKULAR MAYOR
Valid N (listwise)
a
49
Negative
29
Positive
Larger values of the test result stronger
variable(s) evidence
indicate for
a
positive actual state. a. The positive actual state is TIDAK.
Area Under the Curve Test Result Variable(s):TRAIL Asymptotic 95% Confidence Interval Area
Std. Error
.838
a
Asymptotic Sig.
.044
b
Lower Bound
.000
Upper Bound
.752
.925
The test result variable(s): TRAIL has at least one tie between the positive actual state group and the negative actual state group. Statistics may be biased. a. Under the nonparametric assumption b. Null hypothesis: true area = 0.5
Coordinates of the Curve Test Result Variable(s):TRAIL Positive if Greater Than or Equal To
a
Sensitivity
1 - Specificity
66.64700
1.000
1.000
70.22050
1.000
.966
79.41150
1.000
.931
93.01450
1.000
.897
109.55900
1.000
.862
122.97150
1.000
.828
132.75550
.980
.828
151.00350
.980
.793
170.16400
.980
.759
177.91950
.980
.724
182.48150
.980
.690
187.50000
.980
.655
195.71200
.959
.655
209.39800
.959
.621
217.15350
.939
.621
234.03300
.939
.586
251.10150
.939
.552
256.60800
.918
.552
268.17150
.918
.517
277.53300
.918
.483
296.25550
.918
.448
323.23750
.898
.448
339.20700
.878
.414
345.26450
.878
.379
370.04400
.878
.345
395.92500
.857
.345
411.34350
.837
.345
430.06600
.816
.345
454.29500
.796
.345
475.22000
.776
.345
479.62550
.755
.345
482.92950
.755
.310
498.44900
.755
.276
513.45350
.755
.241
557.55400
.735
.241
603.86700
.714
.241
610.61150
.694
.241
623.65100
.673
.241
635.79100
.653
.241
647.48200
.653
.207
656.92450
.633
.207
669.06450
.612
.207
691.54650
.592
.207
720.32350
.592
.172
738.30950
.571
.172
739.65850
.571
.138
758.99300
.551
.138
809.35250
.551
.103
854.31650
.551
.069
884.44250
.551
.034
916.36700
.531
.034
932.10450
.510
.034
960.88150
.490
.034
998.20150
.469
.034
1009.89200
.449
.034
1047.66200
.449
.000
1110.61150
.429
.000
1188.39900
.408
.000
1244.60400
.388
.000
1293.21550
.367
.000
1366.50700
.347
.000
1414.11850
.327
.000
1450.99400
.306
.000
1492.81050
.286
.000
1567.44600
.265
.000
1729.76650
.245
.000
1961.78050
.224
.000
2093.07550
.204
.000
2106.56500
.184
.000
2132.19450
.163
.000
2168.81300
.143
.000
2305.05400
.122
.000
2463.12950
.102
.000
2545.86300
.082
.000
2602.06800
.061
.000
2667.71550
.041
.000
2738.30900
.020
.000
2755.49600
.000
.000
The test result variable(s): TRAIL has at least one tie between the positive actual state group and the negative actual state group. a. The smallest cutoff value is the minimum observed test value minus 1, and the largest cutoff value is the maximum observed test value plus 1. All the other cutoff values are the averages of two consecutive ordered observed test values.
Crosstabs
Case Processing Summary Cases Valid N TRAIL_cat
*
JENIS
Missing
Percent
N
Total
Percent
N
Percent
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
TRAIL_cat * OBESITAS
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
TRAIL_cat
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
TRAIL_cat * DISLIPIDEMIA
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
TRAIL_cat * HIPERTENSI
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
TRAIL_cat
DIABETES
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
STRESS
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
DIAGNOSIS
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
TERAPI
78
100.0%
0
.0%
78
100.0%
KELAMIN
*
RIWAYAT
PENYAKIT KELUARGA
*
MELITUS TRAIL_cat
*
HIPERGLIKEMIA TRAIL_cat
*
KERJA TRAIL_cat REPERFUSI
*
TRAIL_cat * JENIS KELAMIN
Crosstab JENIS KELAMIN LAKI-LAKI TRAIL_cat
1.00
Count
2.00
Total
30
4
34
% within TRAIL_cat
88.2%
11.8%
100.0%
% within JENIS KELAMIN
49.2%
23.5%
43.6%
31
13
44
% within TRAIL_cat
70.5%
29.5%
100.0%
% within JENIS KELAMIN
50.8%
76.5%
56.4%
61
17
78
78.2%
21.8%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
Count
Total
PEREMPUAN
Count % within TRAIL_cat % within JENIS KELAMIN
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction Likelihood Ratio
df
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.059
2.591
1
.107
3.748
1
.053
3.558 b
Asymp. Sig. (2-
Fisher's Exact Test N of Valid Cases
.096 78
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 7,41. b. Computed only for a 2x2 table
.052
TRAIL_cat * OBESITAS
Crosstab OBESITAS 1.00 TRAIL_cat
1.00
Count
2.00
Total
3
31
34
% within TRAIL_cat
8.8%
91.2%
100.0%
% within OBESITAS
50.0%
43.1%
43.6%
3
41
44
% within TRAIL_cat
6.8%
93.2%
100.0%
% within OBESITAS
50.0%
56.9%
56.4%
6
72
78
% within TRAIL_cat
7.7%
92.3%
100.0%
% within OBESITAS
100.0%
100.0%
100.0%
Count
Total
2.00
Count
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction
df
Likelihood Ratio
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.742
.000
1
1.000
.108
1
.743
.109 b
Asymp. Sig. (2-
Fisher's Exact Test Linear-by-Linear Association N of Valid Cases
1.000 .107
1
.743
78
a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2,62. b. Computed only for a 2x2 table
.532
TRAIL_cat * RIWAYAT PENYAKIT KELUARGA Crosstab RIWAYAT PENYAKIT KELUARGA YA TRAIL_cat
1.00
TIDAK
Count % within TRAIL_cat %
within
RIWAYAT
Total
3
31
34
8.8%
91.2%
100.0%
50.0%
43.1%
43.6%
3
41
44
6.8%
93.2%
100.0%
50.0%
56.9%
56.4%
6
72
78
7.7%
92.3%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
PENYAKIT KELUARGA 2.00
Count % within TRAIL_cat %
within
RIWAYAT
PENYAKIT KELUARGA Total
Count % within TRAIL_cat %
within
RIWAYAT
PENYAKIT KELUARGA
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction
df
Likelihood Ratio
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
1
.742
.000
1
1.000
.108
1
.743
Fisher's Exact Test N of Valid Cases
Exact Sig. (2-
a
.109 b
Asymp. Sig. (2-
1.000 78
a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2,62. b. Computed only for a 2x2 table
.532
TRAIL_cat * DISLIPIDEMIA Crosstab DISLIPIDEMIA YA TRAIL_cat
1.00
Count
2.00
Total
31
3
34
% within TRAIL_cat
91.2%
8.8%
100.0%
% within DISLIPIDEMIA
41.9%
75.0%
43.6%
43
1
44
% within TRAIL_cat
97.7%
2.3%
100.0%
% within DISLIPIDEMIA
58.1%
25.0%
56.4%
74
4
78
94.9%
5.1%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
Count
Total
TIDAK
Count % within TRAIL_cat % within DISLIPIDEMIA
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction Likelihood Ratio
df
Asymp. Sig. (2-
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.193
.613
1
.434
1.715
1
.190
1.692 b
Fisher's Exact Test N of Valid Cases
.312 78
a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,74. b. Computed only for a 2x2 table
.217
TRAIL_cat * HIPERTENSI Crosstab HIPERTENSI HIPERTENSI TRAIL_cat
1.00
Count
2.00
Total
16
18
34
% within TRAIL_cat
47.1%
52.9%
100.0%
% within HIPERTENSI
35.6%
54.5%
43.6%
29
15
44
% within TRAIL_cat
65.9%
34.1%
100.0%
% within HIPERTENSI
64.4%
45.5%
56.4%
45
33
78
57.7%
42.3%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
Count
Total
TIDAK
Count % within TRAIL_cat % within HIPERTENSI
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction
df
Likelihood Ratio
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.095
2.073
1
.150
2.797
1
.094
2.792 b
Asymp. Sig. (2-
Fisher's Exact Test Linear-by-Linear Association N of Valid Cases
.111 2.756
1
.097
78
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 14,38. b. Computed only for a 2x2 table
.075
TRAIL_cat * DIABETES MELITUS Crosstab DIABETES MELITUS YA TRAIL_cat
1.00
TIDAK
Count
Total
8
26
34
% within TRAIL_cat
23.5%
76.5%
100.0%
%
29.6%
51.0%
43.6%
19
25
44
% within TRAIL_cat
43.2%
56.8%
100.0%
%
70.4%
49.0%
56.4%
27
51
78
34.6%
65.4%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
within
DIABETES
MELITUS 2.00
Count
within
DIABETES
MELITUS Total
Count % within TRAIL_cat %
within
DIABETES
MELITUS
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction Likelihood Ratio
Df
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.070
2.462
1
.117
3.349
1
.067
3.273 b
Asymp. Sig. (2-
Fisher's Exact Test N of Valid Cases
.094 78
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 11,77. b. Computed only for a 2x2 table
.057
TRAIL_cat * STRESS HIPERGLIKEMIA Crosstab STRESS HIPERGLIKEMIA YA TRAIL_cat
1.00
Count % within TRAIL_cat %
within
STRESS
TIDAK
Total
9
25
34
26.5%
73.5%
100.0%
60.0%
39.7%
43.6%
6
38
44
13.6%
86.4%
100.0%
40.0%
60.3%
56.4%
15
63
78
19.2%
80.8%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
HIPERGLIKEMIA 2.00
Count % within TRAIL_cat %
within
STRESS
HIPERGLIKEMIA Total
Count % within TRAIL_cat %
within
STRESS
HIPERGLIKEMIA
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction Likelihood Ratio
df
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.154
1.292
1
.256
2.020
1
.155
2.034 b
Asymp. Sig. (2-
Fisher's Exact Test N of Valid Cases
.246 78
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 6,54. b. Computed only for a 2x2 table
.128
TRAIL_cat * DIAGNOSIS KERJA Crosstab DIAGNOSIS KERJA STEMI TRAIL_cat
1.00
Count
2.00
Total
27
7
34
% within TRAIL_cat
79.4%
20.6%
100.0%
% within DIAGNOSIS KERJA
51.9%
26.9%
43.6%
25
19
44
% within TRAIL_cat
56.8%
43.2%
100.0%
% within DIAGNOSIS KERJA
48.1%
73.1%
56.4%
52
26
78
66.7%
33.3%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
Count
Total
NSTEMI
Count % within TRAIL_cat % within DIAGNOSIS KERJA
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction Likelihood Ratio
Df
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.036
3.448
1
.063
4.545
1
.033
4.406 b
Asymp. Sig. (2-
Fisher's Exact Test N of Valid Cases
.052 78
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 11,33. b. Computed only for a 2x2 table
.031
TRAIL_cat * TERAPI REPERFUSI Crosstab TERAPI REPERFUSI DENGAN
TANPA
REVASKULARIS REVASKULARIS ASI TRAIL_cat
1.00
ASI
Count % within TRAIL_cat %
within
TERAPI
Total
16
18
34
47.1%
52.9%
100.0%
57.1%
36.0%
43.6%
12
32
44
27.3%
72.7%
100.0%
42.9%
64.0%
56.4%
28
50
78
35.9%
64.1%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
REPERFUSI 2.00
Count % within TRAIL_cat %
within
TERAPI
REPERFUSI Total
Count % within TRAIL_cat %
within
TERAPI
REPERFUSI
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction Likelihood Ratio
Df
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
1
.071
2.460
1
.117
3.261
1
.071
Fisher's Exact Test N of Valid Cases
Exact Sig. (2-
a
3.263 b
Asymp. Sig. (2-
.096 78
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 12,21.
.059
Chi-Square Tests
Value Pearson Chi-Square Continuity Correction
Df
Likelihood Ratio
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
sided)
sided)
sided)
a
1
.071
2.460
1
.117
3.261
1
.071
3.263 b
Asymp. Sig. (2-
Fisher's Exact Test
.096
N of Valid Cases
.059
78
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 12,21. b. Computed only for a 2x2 table
T-Test
Group Statistics TRAIL_ cat UMUR SUBJEK
IMT
KOLESTEROL TOTAL
LDL
HDL
TRIGLISERIDA
N
Mean
Std. Deviation
Std. Error Mean
1.00
34
57.38
12.277
2.106
2.00
44
60.27
12.101
1.824
1.00
34
25.2679
3.10487
.53248
2.00
44
24.4973
3.36939
.50795
1.00
34
182.99559
44.680893
7.662710
2.00
44
194.71659
51.651994
7.786831
1.00
34
120.1174
34.23736
5.87166
2.00
44
131.7175
44.37741
6.69015
1.00
34
39.3609
15.40839
2.64252
2.00
44
38.0859
10.74439
1.61978
1.00
34
117.5594
40.35077
6.92010
TEKANAN
2.00
44
175.6652
114.41439
17.24862
DARAH 1.00
34
120.12
20.768
3.562
2.00
44
132.73
25.524
3.848
DARAH 1.00
34
75.47
13.639
2.339
2.00
44
81.27
15.599
2.352
1.00
34
164.18
73.565
12.616
2.00
44
187.78
106.684
16.083
1.00
34
11.47
16.625
2.851
2.00
44
16.55
23.608
3.559
1.00
34
20.7200
15.11074
2.59147
2.00
44
23.0041
15.20196
2.29178
1.00
34
979.85
671.676
115.191
2.00
44
839.55
627.762
94.639
SISTOLIK
TEKANAN DIASTOLIK
GULA DARAH SEWAKTU
ONSET DALAM JAM
CKMB
TROPONIN T
Independent Samples Test Levene's Test for Equality of
t-test for Equality
Variances
of Means
F UMUR SUBJEK
Equal variances assumed Equal
variances
Sig. .108
t .743
not
-1.039 -1.037
assumed IMT
Equal variances assumed Equal assumed
variances
.006 not
.938
1.036 1.047
KOLESTEROL TOTAL
Equal variances assumed Equal
variances
.628
.431
not
-1.053 -1.073
assumed LDL
Equal variances assumed Equal
variances
2.193
.143
not
-1.261 -1.303
assumed HDL
Equal variances assumed Equal
variances
4.025
.048
not
.430 .411
assumed TRIGLISERIDA
Equal variances assumed Equal
variances
9.496
.003
not
-2.825 -3.126
assumed TEKANAN
DARAH Equal variances assumed
1.717
.194
-2.342
SISTOLIK Equal
variances
not
-2.405
assumed TEKANAN
DARAH Equal variances assumed
1.179
.281
-1.719
DIASTOLIK Equal
variances
not
-1.749
assumed GULA DARAH SEWAKTU
Equal variances assumed Equal
variances
5.539
.021
not
-1.102 -1.155
assumed ONSET DALAM JAM
Equal variances assumed Equal
variances
3.743
.057
not
-1.065 -1.113
assumed CKMB
Equal variances assumed Equal
variances
.002
.962
not
-.660 -.660
assumed TROPONIN T
Equal variances assumed
.506
.479
.949
Equal
variances
not
.941
assumed
Independent Samples Test t-test for Equality of Means
df UMUR SUBJEK
Equal variances assumed Equal variances not assumed
IMT
Equal variances assumed Equal variances not assumed
KOLESTEROL TOTAL
Equal variances assumed Equal variances not assumed
LDL
Equal variances assumed Equal variances not assumed
HDL
Equal variances assumed Equal variances not assumed
TRIGLISERIDA
Equal variances assumed Equal variances not assumed
TEKANAN
DARAH Equal variances assumed
Sig. (2-tailed)
Mean Difference
76
.302
-2.890
70.607
.303
-2.890
76
.303
.77058
73.608
.298
.77058
76
.296
-11.721003
74.982
.287
-11.721003
76
.211
-11.60015
76.000
.196
-11.60015
76
.668
1.27497
56.352
.682
1.27497
76
.006
-58.10582
56.064
.003
-58.10582
76
.022
-12.610
75.771
.019
-12.610
76
.090
-5.802
74.788
.084
-5.802
76
.274
-23.601
75.132
.252
-23.601
76
.290
-5.075
SISTOLIK Equal variances not assumed TEKANAN
DARAH Equal variances assumed
DIASTOLIK Equal variances not assumed GULA DARAH SEWAKTU
Equal variances assumed Equal variances not assumed
ONSET DALAM JAM
Equal variances assumed
Equal variances not assumed CKMB
Equal variances assumed Equal variances not assumed
TROPONIN T
Equal variances assumed Equal variances not assumed
75.424
.269
-5.075
76
.511
-2.28409
71.323
.511
-2.28409
76
.345
140.307
68.599
.350
140.307
Independent Samples Test t-test for Equality of Means
Std. Error Difference UMUR SUBJEK
IMT
KOLESTEROL TOTAL
LDL
HDL
TRIGLISERIDA
TEKANAN
Equal variances assumed
2.781
Equal variances not assumed
2.786
Equal variances assumed
.74374
Equal variances not assumed
.73590
Equal variances assumed
11.131032
Equal variances not assumed
10.924828
Equal variances assumed
9.19963
Equal variances not assumed
8.90137
Equal variances assumed
2.96319
Equal variances not assumed
3.09945
Equal variances assumed
20.56773
Equal variances not assumed
18.58501
DARAH Equal variances assumed
5.384
SISTOLIK Equal variances not assumed
5.243
TEKANAN
DARAH Equal variances assumed
3.375
DIASTOLIK Equal variances not assumed GULA DARAH SEWAKTU
ONSET DALAM JAM
CKMB
TROPONIN T
3.317
Equal variances assumed
21.407
Equal variances not assumed
20.441
Equal variances assumed
4.764
Equal variances not assumed
4.560
Equal variances assumed
3.46218
Equal variances not assumed
3.45948
Equal variances assumed
147.781
Equal variances not assumed
149.082
Independent Samples Test t-test for Equality of Means 95% Confidence Interval of the Difference Lower UMUR SUBJEK
IMT
KOLESTEROL TOTAL
LDL
HDL
Upper
Equal variances assumed
-8.429
2.648
Equal variances not assumed
-8.446
2.665
Equal variances assumed
-.71071
2.25187
Equal variances not assumed
-.69587
2.23703
Equal variances assumed
-33.890374
10.448369
Equal variances not assumed
-33.484462
10.042456
Equal variances assumed
-29.92279
6.72250
Equal variances not assumed
-29.32877
6.12847
Equal variances assumed
-4.62673
7.17668
Equal variances not assumed
-4.93311
7.48306
TRIGLISERIDA
TEKANAN
Equal variances assumed
-99.07000
-17.14163
Equal variances not assumed
-95.33513
-20.87650
-23.332
-1.887
-23.053
-2.166
-12.524
.919
Equal variances not assumed
-12.410
.806
Equal variances assumed
-66.237
19.035
Equal variances not assumed
-64.321
17.119
Equal variances assumed
-14.564
4.414
Equal variances not assumed
-14.159
4.009
Equal variances assumed
-9.17962
4.61144
Equal variances not assumed
-9.18155
4.61337
Equal variances assumed
-154.023
434.638
Equal variances not assumed
-157.135
437.750
DARAH Equal variances assumed
SISTOLIK Equal variances not assumed TEKANAN
DARAH Equal variances assumed
DIASTOLIK
GULA DARAH SEWAKTU
ONSET DALAM JAM
CKMB
TROPONIN T
Kaplan-Meier Case Processing Summary Censored TRAIL_ca t
Total N
N of Events
N
Percent
1.00
34
22
12
35.3%
2.00
44
7
37
84.1%
Overall
78
29
49
62.8%
Survival Table Cumulative Proportion Surviving at the Time N of Cumulative N of Remaining TRAIL_cat 1.00
Time
Status
Estimate
Std. Error
Events
Cases
1
.170 YA
.971
.029
1
33
2
.420 YA
.941
.040
2
32
3
1.200 YA
.912
.049
3
31
4
1.750 YA
.882
.055
4
30
5
2.800 YA
.853
.061
5
29
6
3.600 YA
.824
.065
6
28
7
4.000 YA
.794
.069
7
27
8
15.000 YA
.
.
8
26
9
15.000 YA
.
.
9
25
10
15.000 YA
.706
.078
10
24
11
18.500 YA
.676
.080
11
23
12
22.500 YA
.647
.082
12
22
13
23.000 YA
.618
.083
13
21
14
24.000 YA
.588
.084
14
20
15
25.080 YA
.559
.085
15
19
16
26.000 YA
.529
.086
16
18
17
27.000 YA
.500
.086
17
17
18
28.000 YA
.471
.086
18
16
19
30.000 YA
.441
.085
19
15
20
48.000 YA
.412
.084
20
14
2.00
21
60.000 YA
.382
.083
21
13
22
71.000 YA
.353
.082
22
12
23
120.000 TIDAK
.
.
22
11
24
120.000 TIDAK
.
.
22
10
25
120.000 TIDAK
.
.
22
9
26
120.000 TIDAK
.
.
22
8
27
120.000 TIDAK
.
.
22
7
28
120.000 TIDAK
.
.
22
6
29
120.000 TIDAK
.
.
22
5
30
120.000 TIDAK
.
.
22
4
31
120.000 TIDAK
.
.
22
3
32
120.000 TIDAK
.
.
22
2
33
120.000 TIDAK
.
.
22
1
34
120.000 TIDAK
.
.
22
0
1
1.040 YA
.977
.022
1
43
2
4.000 YA
.955
.031
2
42
3
12.000 YA
.932
.038
3
41
4
15.000 YA
.909
.043
4
40
5
16.000 YA
.886
.048
5
39
6
36.000 YA
.864
.052
6
38
7
46.000 YA
.841
.055
7
37
8
120.000 TIDAK
.
.
7
36
9
120.000 TIDAK
.
.
7
35
10
120.000 TIDAK
.
.
7
34
11
120.000 TIDAK
.
.
7
33
12
120.000 TIDAK
.
.
7
32
13
120.000 TIDAK
.
.
7
31
14
120.000 TIDAK
.
.
7
30
15
120.000 TIDAK
.
.
7
29
16
120.000 TIDAK
.
.
7
28
17
120.000 TIDAK
.
.
7
27
18
120.000 TIDAK
.
.
7
26
19
120.000 TIDAK
.
.
7
25
20
120.000 TIDAK
.
.
7
24
21
120.000 TIDAK
.
.
7
23
22
120.000 TIDAK
.
.
7
22
23
120.000 TIDAK
.
.
7
21
24
120.000 TIDAK
.
.
7
20
25
120.000 TIDAK
.
.
7
19
26
120.000 TIDAK
.
.
7
18
27
120.000 TIDAK
.
.
7
17
28
120.000 TIDAK
.
.
7
16
29
120.000 TIDAK
.
.
7
15
30
120.000 TIDAK
.
.
7
14
31
120.000 TIDAK
.
.
7
13
32
120.000 TIDAK
.
.
7
12
33
120.000 TIDAK
.
.
7
11
34
120.000 TIDAK
.
.
7
10
35
120.000 TIDAK
.
.
7
9
36
120.000 TIDAK
.
.
7
8
37
120.000 TIDAK
.
.
7
7
38
120.000 TIDAK
.
.
7
6
39
120.000 TIDAK
.
.
7
5
40
120.000 TIDAK
.
.
7
4
41
120.000 TIDAK
.
.
7
3
42
120.000 TIDAK
.
.
7
2
43
120.000 TIDAK
.
.
7
1
44
120.000 TIDAK
.
.
7
0
Means and Medians for Survival Time Mean
a
Median
95% Confidence Interval TRAIL_ca t
Estimate
Std. Error
Lower Bound
Upper Bound
Estimate
Std. Error
1.00
55.942
8.511
39.261
72.623
27.000
3.586
2.00
103.865
5.668
92.756
114.973
.
.
82.975
5.588
72.023
93.927
.
.
Overall
a. Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.
Means and Medians for Survival Time Median 95% Confidence Interval TRAIL_ca t
Lower Bound
Upper Bound
1.00
19.971
34.029
2.00
.
.
Overall
.
.
Means and Medians for Survival Time Median 95% Confidence Interval TRAIL_ca t
Lower Bound
Upper Bound
1.00
19.971
34.029
2.00
.
.
Overall
.
.
Overall Comparisons Chi-Square Log Rank (Mantel-Cox)
20.093
df
Sig. 1
.000
Test of equality of survival distributions for the different levels of TRAIL_cat.
Kaplan-Meier Case Processing Summary Censored TRAIL_ca t
Total N
N of Events
N
Percent
1.00
34
11
23
67.6%
2.00
44
6
38
86.4%
Overall
78
17
61
78.2%
Survival Table Cumulative Proportion Surviving at the Time N of Cumulative N of Remaining TRAIL_cat 1.00
Time
Status
1
.170 YA
2
Estimate
Std. Error
Events
Cases
.971
.029
1
33
.420 TIDAK
.
.
1
32
3
1.200 TIDAK
.
.
1
31
4
1.750 TIDAK
.
.
1
30
5
2.800 YA
.938
.042
2
29
6
3.600 TIDAK
.
.
2
28
7
4.000 YA
.905
.052
3
27
8
15.000 YA
.
.
4
26
9
15.000 YA
.838
.067
5
25
10
15.000 TIDAK
.
.
5
24
11
18.500 YA
.803
.072
6
23
12
22.500 YA
.768
.077
7
22
13
23.000 TIDAK
.
.
7
21
14
24.000 TIDAK
.
.
7
20
15
25.080 YA
.730
.082
8
19
16
26.000 TIDAK
.
.
8
18
17
27.000 TIDAK
.
.
8
17
18
28.000 YA
.687
.088
9
16
2.00
19
30.000 TIDAK
20
48.000 YA
21
60.000 TIDAK
22
71.000 YA
.
.
9
15
.641
.093
10
14
.
.
10
13
.592
.098
11
12
23
120.000 TIDAK
.
.
11
11
24
120.000 TIDAK
.
.
11
10
25
120.000 TIDAK
.
.
11
9
26
120.000 TIDAK
.
.
11
8
27
120.000 TIDAK
.
.
11
7
28
120.000 TIDAK
.
.
11
6
29
120.000 TIDAK
.
.
11
5
30
120.000 TIDAK
.
.
11
4
31
120.000 TIDAK
.
.
11
3
32
120.000 TIDAK
.
.
11
2
33
120.000 TIDAK
.
.
11
1
34
120.000 TIDAK
.
.
11
0
1
4.000 YA
.977
.023
1
42
2
12.000 YA
.953
.032
2
41
3
15.000 YA
.930
.039
3
40
4
16.000 YA
.907
.044
4
39
5
36.000 YA
.884
.049
5
38
6
46.000 YA
.860
.053
6
37
7
120.000 TIDAK
.
.
6
36
8
120.000 TIDAK
.
.
6
35
9
120.000 TIDAK
.
.
6
34
10
120.000 TIDAK
.
.
6
33
11
120.000 TIDAK
.
.
6
32
12
120.000 TIDAK
.
.
6
31
13
120.000 TIDAK
.
.
6
30
14
120.000 TIDAK
.
.
6
29
15
120.000 TIDAK
.
.
6
28
16
120.000 TIDAK
.
.
6
27
17
120.000 TIDAK
.
.
6
26
18
120.000 TIDAK
.
.
6
25
19
120.000 TIDAK
.
.
6
24
20
120.000 TIDAK
.
.
6
23
21
120.000 TIDAK
.
.
6
22
22
120.000 TIDAK
.
.
6
21
23
120.000 TIDAK
.
.
6
20
24
120.000 TIDAK
.
.
6
19
25
120.000 TIDAK
.
.
6
18
26
120.000 TIDAK
.
.
6
17
27
120.000 TIDAK
.
.
6
16
28
120.000 TIDAK
.
.
6
15
29
120.000 TIDAK
.
.
6
14
30
120.000 TIDAK
.
.
6
13
31
120.000 TIDAK
.
.
6
12
32
120.000 TIDAK
.
.
6
11
33
120.000 TIDAK
.
.
6
10
34
120.000 TIDAK
.
.
6
9
35
120.000 TIDAK
.
.
6
8
36
120.000 TIDAK
.
.
6
7
37
120.000 TIDAK
.
.
6
6
38
120.000 TIDAK
.
.
6
5
39
120.000 TIDAK
.
.
6
4
40
120.000 TIDAK
.
.
6
3
41
120.000 TIDAK
.
.
6
2
42
120.000 TIDAK
.
.
6
1
43
120.000 TIDAK
.
.
6
0
Means and Medians for Survival Time Mean
a
Median
95% Confidence Interval TRAIL_ca t
Estimate
Std. Error
Lower Bound
Upper Bound
Estimate
Std. Error
1.00
81.511
9.255
63.371
99.651
.
.
2.00
106.256
5.271
95.925
116.587
.
.
96.684
5.023
86.839
106.530
.
.
Overall
a. Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.
Means and Medians for Survival Time Median 95% Confidence Interval TRAIL_ca t 1.00
Lower Bound
Upper Bound .
.
2.00
.
.
Overall
.
.
Overall Comparisons Chi-Square Log Rank (Mantel-Cox)
df
6.271
Sig. 1
.012
Test of equality of survival distributions for the different levels of TRAIL_cat.
Kaplan-Meier
Warnings
Warnings No statistics are computed because all cases are censored.
Case Processing Summary Censored TRAIL_ca t
Total N
N of Events
N
Percent
1.00
34
8
26
76.5%
2.00
44
0
44
100.0%
Overall
78
8
70
89.7%
Survival Table Cumulative Proportion Surviving at the Time TRAIL_cat 1.00
1
Time
Status
.420 YA
Estimate
Std. Error
.970
.030
.
.
.938
.042
.
.
.906
.052
2
1.200 TIDAK
3
1.750 YA
4
2.800 TIDAK
5
3.600 YA
6
4.000 TIDAK
.
.
7
15.000 TIDAK
.
.
8
15.000 TIDAK
.
.
9
15.000 TIDAK
.
.
10
18.500 TIDAK
.
.
11
22.500 TIDAK
.
.
12
23.000 YA
.865
.064
13
24.000 TIDAK
.
.
14
25.080 TIDAK
.
.
15
26.000 YA
.819
.075
16
27.000 TIDAK
.
.
17
28.000 TIDAK
.
.
18
30.000 YA
.768
.086
19
48.000 TIDAK
.
.
20
60.000 YA
.713
.096
21
71.000 TIDAK
.
.
.654
.105
22
120.000 YA
23
120.000 TIDAK
.
.
24
120.000 TIDAK
.
.
25
120.000 TIDAK
.
.
26
120.000 TIDAK
.
.
27
120.000 TIDAK
.
.
28
120.000 TIDAK
.
.
29
120.000 TIDAK
.
.
30
120.000 TIDAK
.
.
31
120.000 TIDAK
.
.
32
120.000 TIDAK
.
.
33
120.000 TIDAK
.
.
Survival Table TRAIL_cat
1.00
N of Cumulative
N of Remaining
Events
Cases
1
1
32
2
1
31
3
2
30
4
2
29
5
3
28
6
3
27
7
3
26
8
3
25
9
3
24
10
3
23
11
3
22
12
4
21
13
4
20
14
4
19
15
5
18
16
5
17
17
5
16
18
6
15
19
6
14
20
7
13
21
7
12
22
8
11
23
8
10
24
8
9
25
8
8
26
8
7
27
8
6
28
8
5
29
8
4
30
8
3
31
8
2
32
8
1
33
8
0
Overall Comparisons Chi-Square Log Rank (Mantel-Cox)
15.578
df
Sig. 1
.000
Test of equality of survival distributions for the different levels of TRAIL_cat.
Kaplan-Meier
Case Processing Summary Censored TRAIL_ca t
Total N
N of Events
N
Percent
1.00
34
3
31
91.2%
2.00
44
1
43
97.7%
Overall
78
4
74
94.9%
Survival Table Cumulative Proportion Surviving at the Time N of Cumulative N of Remaining TRAIL_cat 1.00
Time
Status
1
1.200 YA
2
Estimate
Std. Error
Events
Cases
.969
.031
1
31
1.750 TIDAK
.
.
1
30
3
2.800 TIDAK
.
.
1
29
4
3.600 TIDAK
.
.
1
28
5
4.000 TIDAK
.
.
1
27
.933
.046
2
26
6
15.000 YA
7
15.000 TIDAK
.
.
2
25
8
15.000 TIDAK
.
.
2
24
9
18.500 TIDAK
.
.
2
23
10
22.500 TIDAK
.
.
2
22
11
23.000 TIDAK
.
.
2
21
2.00
12
24.000 YA
.888
.062
3
20
13
25.080 TIDAK
.
.
3
19
14
26.000 TIDAK
.
.
3
18
15
27.000 TIDAK
.
.
3
17
16
28.000 TIDAK
.
.
3
16
17
30.000 TIDAK
.
.
3
15
18
48.000 TIDAK
.
.
3
14
19
60.000 TIDAK
.
.
3
13
20
71.000 TIDAK
.
.
3
12
21
120.000 TIDAK
.
.
3
11
22
120.000 TIDAK
.
.
3
10
23
120.000 TIDAK
.
.
3
9
24
120.000 TIDAK
.
.
3
8
25
120.000 TIDAK
.
.
3
7
26
120.000 TIDAK
.
.
3
6
27
120.000 TIDAK
.
.
3
5
28
120.000 TIDAK
.
.
3
4
29
120.000 TIDAK
.
.
3
3
30
120.000 TIDAK
.
.
3
2
31
120.000 TIDAK
.
.
3
1
32
120.000 TIDAK
.
.
3
0
1
1.040 YA
.977
.022
1
43
2
4.000 TIDAK
.
.
1
42
3
12.000 TIDAK
.
.
1
41
4
15.000 TIDAK
.
.
1
40
5
16.000 TIDAK
.
.
1
39
6
36.000 TIDAK
.
.
1
38
7
46.000 TIDAK
.
.
1
37
8
120.000 TIDAK
.
.
1
36
9
120.000 TIDAK
.
.
1
35
10
120.000 TIDAK
.
.
1
34
11
120.000 TIDAK
.
.
1
33
12
120.000 TIDAK
.
.
1
32
13
120.000 TIDAK
.
.
1
31
14
120.000 TIDAK
.
.
1
30
15
120.000 TIDAK
.
.
1
29
16
120.000 TIDAK
.
.
1
28
17
120.000 TIDAK
.
.
1
27
18
120.000 TIDAK
.
.
1
26
19
120.000 TIDAK
.
.
1
25
20
120.000 TIDAK
.
.
1
24
21
120.000 TIDAK
.
.
1
23
22
120.000 TIDAK
.
.
1
22
23
120.000 TIDAK
.
.
1
21
24
120.000 TIDAK
.
.
1
20
25
120.000 TIDAK
.
.
1
19
26
120.000 TIDAK
.
.
1
18
27
120.000 TIDAK
.
.
1
17
28
120.000 TIDAK
.
.
1
16
29
120.000 TIDAK
.
.
1
15
30
120.000 TIDAK
.
.
1
14
31
120.000 TIDAK
.
.
1
13
32
120.000 TIDAK
.
.
1
12
33
120.000 TIDAK
.
.
1
11
34
120.000 TIDAK
.
.
1
10
35
120.000 TIDAK
.
.
1
9
36
120.000 TIDAK
.
.
1
8
37
120.000 TIDAK
.
.
1
7
38
120.000 TIDAK
.
.
1
6
39
120.000 TIDAK
.
.
1
5
40
120.000 TIDAK
.
.
1
4
41
120.000 TIDAK
.
.
1
3
42
120.000 TIDAK
.
.
1
2
43
120.000 TIDAK
.
.
1
1
44
120.000 TIDAK
.
.
1
0
Means and Medians for Survival Time Mean
a
Median
95% Confidence Interval TRAIL_ca t
Estimate
Std. Error
Lower Bound
Upper Bound
Estimate
Std. Error
1.00
108.256
6.432
95.648
120.863
.
.
2.00
117.296
2.673
112.058
122.535
.
.
Overall
113.833
2.999
107.955
119.711
.
.
a. Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.
Means and Medians for Survival Time Median 95% Confidence Interval TRAIL_ca t
Lower Bound
Upper Bound
1.00
.
.
2.00
.
.
Overall
.
.
Overall Comparisons Chi-Square Log Rank (Mantel-Cox)
2.067
df
Sig. 1
.151
Test of equality of survival distributions for the different levels of TRAIL_cat.
Kaplan-Meier
Warnings No statistics are computed because all cases are censored. There is only one valid survival function value per group in at least one stratum. No plot can be drawn for these strata.
Case Processing Summary Censored TRAIL_ca t
Total N
N of Events
N
Percent
1.00
34
1
33
97.1%
2.00
44
0
44
100.0%
Overall
78
1
77
98.7%
Survival Table Cumulative Proportion Surviving at the Time TRAIL_cat 1.00
Time
Status
1
27.000 YA
2
Estimate
Std. Error
.944
.054
28.000 TIDAK
.
.
3
30.000 TIDAK
.
.
4
48.000 TIDAK
.
.
5
60.000 TIDAK
.
.
6
71.000 TIDAK
.
.
7
120.000 TIDAK
.
.
8
120.000 TIDAK
.
.
9
120.000 TIDAK
.
.
10
120.000 TIDAK
.
.
11
120.000 TIDAK
.
.
12
120.000 TIDAK
.
.
13
120.000 TIDAK
.
.
14
120.000 TIDAK
.
.
15
120.000 TIDAK
.
.
16
120.000 TIDAK
.
.
17
120.000 TIDAK
.
.
18
120.000 TIDAK
.
.
Survival Table
TRAIL_cat 1.00
N of Cumulative
N of Remaining
Events
Cases
1
1
17
2
1
16
3
1
15
4
1
14
5
1
13
6
1
12
7
1
11
8
1
10
9
1
9
10
1
8
11
1
7
12
1
6
13
1
5
14
1
4
15
1
3
16
1
2
17
1
1
18
1
0
Overall Comparisons Chi-Square Log Rank (Mantel-Cox)
df
2.167
Sig. 1
.141
Test of equality of survival distributions for the different levels of TRAIL_cat.
Crosstabs
Case Processing Summary Cases Valid N TRAIL_cat
*
KEJADIAN
Missing
Percent 78
100.0%
N
Total
Percent 0
.0%
N
Percent 78
KARDIOVASKULAR MAYOR * DIAGNOSIS KERJA
TRAIL_cat * KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR * DIAGNOSIS KERJA Crosstabulation
100.0%
KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR DIAGNOSIS KERJA STEMI
TRAIL_cat
YA 1.00
TIDAK
Count %
within
KEJADIAN
15
12
83.3%
35.3%
3
22
16.7%
64.7%
18
34
100.0%
100.0%
7
0
63.6%
.0%
4
15
36.4%
100.0%
11
15
100.0%
100.0%
KARDIOVASKULAR MAYOR 2.00
Count %
within
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR Total
Count %
within
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR NSTEMI
TRAIL_cat
1.00
Count %
within
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR 2.00
Count %
within
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR Total
Count %
within
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR
TRAIL_cat * KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR * DIAGNOSIS KERJA Crosstabulation
DIAGNOSIS KERJA STEMI
TRAIL_cat
Total 1.00
Count %
27 within
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR
51.9%
2.00
Count %
25 within
KEJADIAN
48.1%
KARDIOVASKULAR MAYOR Total
Count %
52 within
KEJADIAN
100.0%
KARDIOVASKULAR MAYOR NSTEMI
TRAIL_cat
1.00
Count %
7 within
KEJADIAN
26.9%
KARDIOVASKULAR MAYOR 2.00
Count %
19 within
KEJADIAN
73.1%
KARDIOVASKULAR MAYOR Total
Count %
26 within
KEJADIAN
100.0%
KARDIOVASKULAR MAYOR
Risk Estimate 95% Confidence Interval DIAGNOSIS KERJA STEMI
Value
Odds Ratio for TRAIL_cat
Lower
Upper
9.167
2.204
38.123
4.630
1.520
14.102
.505
.323
.789
(1,00 / 2,00) For
cohort
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR = YA For
cohort
KEJADIAN
KARDIOVASKULAR MAYOR = TIDAK N of Valid Cases
52
NSTEMI
For
cohort
KEJADIAN
4.750
1.989
11.346
KARDIOVASKULAR MAYOR = YA N of Valid Cases
26
Tests of Homogeneity of the Odds Ratio Asymp. Sig. (2Chi-Squared
df
sided)
Breslow-Day
2.057
1
.152
Tarone's
2.031
1
.154
Tests of Conditional Independence Asymp. Sig. (2Chi-Squared
df
sided)
Cochran's
22.439
1
.000
Mantel-Haenszel
19.678
1
.000
Under the conditional independence assumption, Cochran's statistic is asymptotically distributed as a 1 df chi-squared distribution, only if the number of strata is fixed, while the Mantel-Haenszel statistic is always asymptotically distributed as a 1 df chi-squared distribution. Note that the continuity correction is removed from the MantelHaenszel statistic when the sum of the differences between the observed and the expected is 0.
Mantel-Haenszel Common Odds Ratio Estimate Estimate ln(Estimate)
15.000 2.708
Std. Error of ln(Estimate)
.671
Asymp. Sig. (2-sided)
.000
Asymp.
95%
Confidence Common Odds Ratio
Lower Bound
4.029
Upper Bound
55.851
Lower Bound
1.393
Upper Bound
4.023
Interval
ln(Common Odds Ratio)
The Mantel-Haenszel common odds ratio estimate is asymptotically normally distributed under the common odds ratio of 1,000 assumption. So is the natural log of the estimate.
Cox Regression Case Processing Summary N Cases available in analysis
Cases dropped
Event
a
Percent 29
37.2%
Censored
49
62.8%
Total
78
100.0%
Cases with missing values
0
.0%
Cases with negative time
0
.0%
Censored cases before the
0
.0%
Total
0
.0%
Total
78
100.0%
earliest event in a stratum
a. Dependent Variable: LAMA TERJADINYA KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR (JAM)
Categorical Variable Codings Frequency TRAIL_cat
a
b
(1)
1.00
34
1
2.00
44
0
a. Indicator Parameter Coding
Categorical Variable Codings Frequency TRAIL_cat
a
b
(1)
1.00
34
1
2.00
44
0
a. Indicator Parameter Coding b. Category variable: TRAIL_cat
Block 0: Beginning Block Omnibus Tests of Model Coefficients -2 Log Likelihood 240.920
Block 1: Method = Enter Omnibus Tests of Model Coefficients Overall (score) -2 Log Likelihood
Chi-square
221.764
df
19.942
Change From Previous Step Sig.
1
a,b
.000
Chi-square 19.156
df
Sig. 1
a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 240,920 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Omnibus Tests of Model Coefficients
a,b
Change From Previous Block Chi-square 19.156
df
Sig. 1
.000
.000
a. Beginning Block Number 0, initial Log
Likelihood
function:
-2
Log
likelihood: 240,920 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Variables in the Equation
B TRAIL_cat
SE
1.732
Wald .436
df
15.765
Sig. 1
Exp(B)
.000
5.654
Variables in the Equation 95,0% CI for Exp(B) Lower TRAIL_cat
2.404
Upper 13.298
Covariate Means Mean TRAIL_cat
.436
Cox Regression Case Processing Summary N Cases available in analysis
Cases dropped
Event
a
Percent 17
21.8%
Censored
61
78.2%
Total
78
100.0%
0
.0%
Cases with missing values
Cases with negative time
0
.0%
Censored cases before the
0
.0%
Total
0
.0%
Total
78
100.0%
earliest event in a stratum
a. Dependent Variable: LAMA TERJADINYA KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR (JAM)
Categorical Variable Codings Frequency TRAIL_cat
a
b
(1)
1.00
34
1
2.00
44
0
a. Indicator Parameter Coding b. Category variable: TRAIL_cat
Block 0: Beginning Block Omnibus Tests of Model Coefficients -2 Log Likelihood 140.839
Block 1: Method = Enter Omnibus Tests of Model Coefficients Overall (score) -2 Log Likelihood 134.945
Chi-square 6.225
df
Change From Previous Step Sig.
1
a,b
.013
Chi-square 5.894
df
Sig. 1
a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 140,839
.015
Omnibus Tests of Model Coefficients Overall (score) -2 Log Likelihood
Chi-square
134.945
Change From Previous Step
df
6.225
a,b
Sig. 1
Chi-square
.013
df
5.894
Sig. 1
a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 140,839 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Omnibus Tests of Model Coefficients
a,b
Change From Previous Block Chi-square
df
5.894
Sig. 1
.015
a. Beginning Block Number 0, initial Log
Likelihood
function:
-2
Log
likelihood: 140,839 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Variables in the Equation
B TRAIL_cat
SE
1.204
Wald .511
Variables in the Equation 95,0% CI for Exp(B) Lower TRAIL_cat
1.224
Upper 9.072
5.551
df
Sig. 1
.018
Exp(B) 3.333
.015
Covariate Means Mean TRAIL_cat
.436
Cox Regression
Warnings Since coefficients did not converge, no further models will be fitted.
Case Processing Summary N Cases available in analysis
Cases dropped
Event
a
Percent 8
10.3%
Censored
69
88.5%
Total
77
98.7%
Cases with missing values
0
.0%
Cases with negative time
0
.0%
Censored cases before the
1
1.3%
Total
1
1.3%
Total
78
100.0%
earliest event in a stratum
a. Dependent Variable: LAMA TERJADINYA KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR (JAM)
Categorical Variable Codings Frequency TRAIL_cat
a
b
(1)
1.00
34
1
2.00
44
0
a. Indicator Parameter Coding b. Category variable: TRAIL_cat
Block 0: Beginning Block Omnibus Tests of Model Coefficients -2 Log Likelihood 65.854
Block 1: Method = Enter b
Iteration History
Coefficient -2 Log Likelihood
a
TRAIL_cat
1
50.039
2.967
2
48.998
4.078
3
48.653
5.115
a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 65,854 b. At least one coefficient is tending to infinity after 3 iterations
Omnibus Tests of Model Coefficients Overall (score) -2 Log Likelihood
Chi-square
df
a
Change From Previous Step Sig.
Chi-square
df
Sig.
48.653
15.578
1
.000
17.201
1
a. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Omnibus Tests of Model Coefficients
a
Change From Previous Block Chi-square
df
17.201
Sig. 1
.000
a. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Variables in the Equation
B TRAIL_cat
SE
5.115
3.250
Variables in the Equation 95,0% CI for Exp(B) Lower TRAIL_cat
.285
Covariate Means Mean TRAIL_cat
.429
Upper 97216.499
Wald 2.478
df
Sig. 1
.115
Exp(B) 166.568
.000
Cox Regression Case Processing Summary N Cases available in analysis
Cases dropped
Event
a
Percent 4
5.1%
Censored
72
92.3%
Total
76
97.4%
Cases with missing values
0
.0%
Cases with negative time
0
.0%
Censored cases before the
2
2.6%
Total
2
2.6%
Total
78
100.0%
earliest event in a stratum
a. Dependent Variable: LAMA TERJADINYA KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR (JAM)
Categorical Variable Codings Frequency TRAIL_cat
a
b
(1)
1.00
34
1
2.00
44
0
a. Indicator Parameter Coding b. Category variable: TRAIL_cat
Block 0: Beginning Block Omnibus Tests of Model Coefficients -2 Log Likelihood
Omnibus Tests of Model Coefficients -2 Log Likelihood 33.924
Block 1: Method = Enter Omnibus Tests of Model Coefficients Overall (score) -2 Log Likelihood
Chi-square
31.880
Change From Previous Step
df
2.067
a,b
Sig. 1
Chi-square
.151
df
2.044
Sig. 1
a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 33,924 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Omnibus Tests of Model Coefficients
a,b
Change From Previous Block Chi-square
df
2.044
Sig. 1
.153
a. Beginning Block Number 0, initial Log
Likelihood
function:
-2
Log
likelihood: 33,924 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Variables in the Equation
B TRAIL_cat
1.515
SE 1.157
Wald 1.717
df
Sig. 1
.190
Exp(B) 4.551
.153
Variables in the Equation 95,0% CI for Exp(B) Lower TRAIL_cat
.472
Upper 43.909
Covariate Means Mean TRAIL_cat
.421
Cox Regression Warnings Since coefficients did not converge, no further models will be fitted.
Case Processing Summary N Cases available in analysis
Cases dropped
Event
a
Percent 1
1.3%
Censored
56
71.8%
Total
57
73.1%
Cases with missing values
0
.0%
Cases with negative time
0
.0%
21
26.9%
Total
21
26.9%
Total
78
100.0%
Censored cases before the earliest event in a stratum
a. Dependent Variable: LAMA TERJADINYA KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR (JAM)
Categorical Variable Codings
b
Frequency TRAIL_cat
a
(1)
1.00
34
1
2.00
44
0
a. Indicator Parameter Coding b. Category variable: TRAIL_cat
Block 0: Beginning Block Omnibus Tests of Model Coefficients -2 Log Likelihood 8.086
Block 1: Method = Enter b
Iteration History
Coefficient -2 Log Likelihood
a
TRAIL_cat
1
5.956
3.167
2
5.841
4.258
3
5.803
5.289
a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 8,086 b. At least one coefficient is tending to infinity after 3 iterations
Omnibus Tests of Model Coefficients Overall (score) -2 Log Likelihood
Chi-square
5.803
Change From Previous Step
df
2.167
a
Sig. 1
Chi-square
.141
df
2.284
Sig. 1
a. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Omnibus Tests of Model Coefficients
a
Change From Previous Block Chi-square
df
2.284
Sig. 1
.131
a. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Variables in the Equation
B TRAIL_cat
SE
5.289
9.666
Variables in the Equation 95,0% CI for Exp(B) Lower TRAIL_cat
.000
Covariate Means Mean TRAIL_cat
.316
Upper 3.345E10
Wald .299
df
Sig. 1
.584
Exp(B) 198.074
.131
Cox Regression
Case Processing Summary N Cases available in analysis
Cases dropped
Event
a
Percent 29
37.2%
Censored
49
62.8%
Total
78
100.0%
Cases with missing values
0
.0%
Cases with negative time
0
.0%
Censored cases before the
0
.0%
Total
0
.0%
Total
78
100.0%
earliest event in a stratum
a. Dependent Variable: LAMA TERJADINYA KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR (JAM)
Categorical Variable Codings
b,c,d,e,f,g,h,i,j,k
Frequency a
JK
a
OBESITAS
a
RPK
(1)
1=LAKI-LAKI
61
1
2=PEREMPUAN
17
0
1.00
6
1
2.00
72
0
1=YA
6
1
72
0
2=TIDAK
DISLIPIDEMIA
a
1=YA
74
1
4
0
1=HIPERTENSI
45
1
2=TIDAK
33
0
1=YA
15
1
2=TIDAK
63
0
1=YA
27
1
2=TIDAK
51
0
1=YA
48
1
2=TIDAK
30
0
1=DENGAN
28
1
50
0
1.00
34
1
2.00
44
0
2=TIDAK HIPERTENSI
a
STHIPERGLIKEMI
a
a
DM
a
MEROKOK
REPERFUSI
a
REVASKULARISASI 2=TANPA REVASKULARISASI TRAIL_cat
a
Block 0: Beginning Block Omnibus Tests of Model Coefficients -2 Log Likelihood 240.920
Block 1: Method = Enter Omnibus Tests of Model Coefficients
a,b
Overall (score) -2 Log Likelihood
Chi-square
213.586
df
31.170
Change From Previous Step Sig.
11
Chi-square
.001
df
27.334
Sig. 11
.004
a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 240,920 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Omnibus Tests of Model Coefficients
a,b
Change From Previous Block Chi-square 27.334
df
Sig. 11
.004
a. Beginning Block Number 0, initial Log
Likelihood
function:
-2
Log
likelihood: 240,920 b. Beginning Block Number 1. Method = Enter
Variables in the Equation
B TRAIL_cat
SE
Wald
df
Sig.
Exp(B)
2.021
.508
15.824
1
.000
7.547
.011
.023
.227
1
.634
1.011
-.342
.589
.336
1
.562
.711
.386
.653
.350
1
.554
1.471
-1.225
.845
2.101
1
.147
.294
OBESITAS
.720
.715
1.013
1
.314
2.054
HIPERTENSI
.377
.423
.795
1
.373
1.459
-.362
.520
.483
1
.487
.697
UMUR JK RPK DISLIPIDEMIA
STHIPERGLIKEMI
DM MEROKOK REPERFUSI
.256
.480
.285
1
.593
1.292
-.374
.485
.595
1
.441
.688
.255
.434
.344
1
.558
1.290
Variables in the Equation 95,0% CI for Exp(B) Lower TRAIL_cat
Upper
2.788
20.430
UMUR
.966
1.058
JK
.224
2.256
RPK
.409
5.288
DISLIPIDEMIA
.056
1.539
OBESITAS
.506
8.345
HIPERTENSI
.636
3.344
STHIPERGLIKEMI
.251
1.932
DM
.504
3.314
MEROKOK
.266
1.779
REPERFUSI
.551
3.023
Covariate Means Mean TRAIL_cat UMUR
.436 59.013
JK
.782
RPK
.077
DISLIPIDEMIA
.949
OBESITAS
.077
HIPERTENSI
.577
STHIPERGLIKEMI
.192
DM
.346
MEROKOK
.615
REPERFUSI
.359
