The first major conceptual step towards HIV eradication

i nt er nat i onal DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

03

05

NCHIV 13 benadrukt hivpreventie en -behandeling

09

Onderzoekers richten zich op breed griepvaccin

10

Optimale handhygiëne remt verspreiding MRSA

13

Hoogtepunten in kaart van the Liver Meeting 2013

Potentiële dreiging van exotische virusinfecties

03

Baseline HBsAg voorspelt respons van de behandeling

09

Dromedarissen in Midden-Oosten besmet met MERS-CoV

13

Verspreiding van C. difficile niet alleen door ‘usual suspects’

17

Proefschrift: therapietrouw bij behandeling hepatitis C

05

07

Stribild in de schijnwerper: State of the cART II symposium

12

Het effect van SDD op het resistome

15

Verslag van de 14e European AIDS Clinical Society (EACS)

19

Netwerk wil Verenigde Naties voor onderzoek starten

19

De donkere decemberdagen De donkere decemberdagen zijn aangebroken, waarbij herfst- en sneeuwstormen, en feestdagen met veel eten en drinken ons leven de komende tijd gaan bepalen. Traditiegetrouw wordt er door menigeen vooruitgekeken naar het nieuwe jaar. Voorspellingen, goede voornemens voor gedragsverandering en hoop voor de toekomst zijn daarbij kernwoorden. In dit nummer van IDI vindt u voorbeelden van hoop op wetenschappelijk gebied. Zo wordt de hoop op een cure voor hiv besproken door prof. David Margolis en vormt 2014 hopelijk de doorbraak voor interferon-vrije hepatitis C-behandeling als u de verslagen van de EACS- en AASLD-congressen leest. Voorspellingen doen voor het nieuwe jaar is een soort jaarlijks terugkerende sport. Of het nu gaat over of er wel of geen Elfstedentocht komt, er een mooie zomer wacht, of hoe de beurs zich zal ontwikkelen: voorspellingen te over. In deze uitgave wordt een

nieuw woord geïntroduceerd: ‘resistome’ (zie pag. 12). Ik voorspel u dat dit in de wetenschap het woord van 2014 wordt. En dan die goede voornemens. Hoeveel mensen kent u die per 1 januari zijn gestopt met roken en dat hebben volgehouden? De meeste goede voornemens sneuvelen namelijk al binnen één maand. Lennie Derde bespreekt op pag. 9 hoe verspreiding van MRSA kan worden tegengegaan door goede hygiëne. Laten we ons allen voor 2014 voornemen om strikte handhygiëne toe te passen (bij uzelf en op uw afdeling) en dit ook vol te houden. Daarnaast heeft de redactie van IDI het goede voornemen om volgend jaar opnieuw kwalitatief hoogstaande uitgaves voor u te verzorgen. Namens de wetenschappelijke advies­raad, Dr. Joop Arends, internistinfectioloog UMC Utrecht

Acute HepConference Op 24 en 25 april 2014 zal in Utrecht de Acute HepConference worden gehouden. Ondanks de komst van nieuwe hepatitis C-behandelingen de komende jaren, is acute hepatitis C (HCV) wereldwijd nog steeds een groeiend probleem. Daarnaast is diagnostiek van acute HCV niet eenduidig en zijn de onderliggende immunologische fenomenen slechts deels bekend. Tijdens de Acute HepConference zullen nationaal en internationaal bekende sprekers alle aspecten van acute HCV bespreken. U kunt zich opgeven per e-mail via acutehepcconference@ gmail.com. Het programma vindt u op https://www.facebook.com/ acute.hepc.

10

16

Korte berichten

Agenda

“The first major conceptual step towards HIV eradication” Although current antiretroviral therapy is very effective in preventing replication of HIV, it does not target latent HIV. As long as latent HIV is still present, there is a chance it might re-emerge given the right circumstances, causing serious health issues for patients. Therefore, HIV eradication is the ultimate goal in the search for newer and better therapies to overcome HIV infection and eventually cure HIV. New and exciting approaches are being explored by professor David Margolis and the Collaboratory of AIDS Researchers for Eradication (CARE). Timing is a key factor in eradicating HIV, as Margolis knows all too well himself. Having started medical school in 1981 – shortly after the first official AIDS case was reported and before the virus was even identified – HIV and AIDS have been the focus in Margolis’ professional life ever since. Recalling the early days of the AIDS epidemic with no effective therapy whatsoever, Margolis recalls attending patients’ funerals nearly every week. Those days are gone as antiretroviral therapies became available in the nineties. Nevertheless, however effective these treatment regimens might be in preventing the virus from replicating, they have not been able to eradicate HIV from the body. Viral replication is brought down to undetectable levels – quietly hiding in immune system cells – and although not actively replicating, it is still present thus preventing the patient to reach the HIV negative status. “In places where patients are able to access good clinical care and modern medicines, the vast majority can maintain this HIV-undetectable state”, Margolis explains. “A minority of patients have (socio-economic and/or co morbidity) problems which results in a lower compliance to therapy.” To overcome the risks of low compliance as well as the ultimate chal-

International AIDS Society/Marcus Rose/Workers’ Photos

Redactioneel

08

D. Margolis MD, Professor of Medicine, Microbiology, Immunology and Epidemiology at the University of North Carolina at Chapel Hill, U.S.

lenge to cure HIV, new approaches need to be developed to specifically tackle latent HIV.

Critical steps The first critical step according to Margolis is to find specific therapies that target the virus within cells so that latently infected cells can be identified: “We need an agent or a combination of agents that forces

the virus to be expressed. Unmasking latent infected cells provides the opportunity to target these cells specifically with immunotherapy or something similar.” The biggest challenge here is safety says Margolis: “Patients on therapy are in a pretty good position. They use safe, non-toxic regimens and providing they are compliant, they expelees verder op pagina 2 

Hiv-eradicatie

  vervolg van pagina 1, “The first major conceptual step towards HIV eradication”

Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Wetenschappelijke adviesraad Dr. J.E. Arends, internist-infectioloog UMC Utrecht, prof. dr. C.A.B. Boucher, medisch microbioloog Erasmus MC, prof. dr. D.M. Burger, ziekenhuisapotheker radboud umc, prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internist-infectioloog UMC Utrecht, dr. R.J. de Knegt, specialist MDL Erasmus MC, dr. H.W. Reesink, specialist MDL AMC Amsterdam, dr. M. van der Valk, internist-infectioloog AMC Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, prof. dr. E. van Gorp, mw. mr. C. de Koning, prof. D. Margolis, drs. M. Tent, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 40a 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Met Infectious Diseases News International willen wij infectiologen, medisch microbiologen, MDL-artsen, assistenten, maar ook artsen en medisch specialisten en andere deskundigen, die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met infectieziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen. Infectious Diseases News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale specialisten op het gebied van infectieziekten, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk. Infectious Diseases News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan infectiologen, medisch microbiologen, MDL-artsen, assistenten in opleiding en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1600 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: j 84,– incl. btw. Jaarabonnement buitenland: j130,– incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Infectious Diseases News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Infectious Diseases News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Infectious Diseases News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht.

rience a near normal life expectancy. Many patients like to stay on the safe side and are simply not willing to jeopardize their current situation. However, there are also a number of patients who would do anything in the world to become HIV negative. These patients would do whatever is asked from them.” Apart from the scientific process which proves to be lengthy and difficult and demands long term dedication, Margolis also points out the fiscal hurdles: “Who will pay for all this? The safety bar for this type of research is very high and we do not want to create false hope and unrealistic expectations, neither for patients and their health care professionals nor for investors and their stakeholders.”

International AIDS Society/Marcus Rose/Workers’ Photos

ISSN 2215-0021 Nederlandse editie December 2013, vol. 1 - nr. 2

Importance of combined resources As the leader of the CARE, Margolis believes in combined strength of expertise and resources: “Luckily, pharmaceutical companies have also seen value in investing in this particular field; therefore several pharmaceutical companies such Merck, Gilead, BMS, Glaxo and Janssen have been involved.” These companies face similar problems as CARE: the bottom line is the challenge to justify their longterm investment whilst the outcomes are not yet clear. Currently, CARE consists of nineteen research groups from ten universities. Dutch involvement in CARE might be in the cards, but Margolis emphasizes that it is still early days: “The Eras-

and complex organization, but we are looking for ways to effectively collaborate without becoming unwieldy and inefficient.”

Expressing latent HIV As the latent state of HIV within T-cells is driven in part by the human enzyme histone deacetylase (HDAC), blocking HDAC activity is one key that can force HIV out of latency in these cells. Margolis also runs a lab within the Center for AIDS Research at the University of North Carolina dedicated to understand the molecular mechanisms behind HIV persistence – insights which may

We need an agent or a combination of agents that forces the virus to be expressed

mus MC in Rotterdam is a leading HIV research center and would be an excellent partner. CARE is a new

lead to practical tools to eradicate HIV. They looked at interactions between HIV and the host cell and

David Margolis M.D. is Professor of Medicine, Microbiology, Immunology and Epidemiology at the University of North Carolina at Chapel Hill, U.S. He studied at Harvard and Tufts University School of Medicine and holds a post-doc in the regulation of HIV gene expression (University of Massachusetts Program in Molecular Medicine). He is a member of the editorial board of the Journal of Virology, a member of the American Society of Clinical Investigation and a fellow of the American College of Physicians and the Infectious Diseases Society of America as well as the principal investigator of CARE.

© 2013, Van Zuiden Communications B.V.

For more information on the research conducted by Professor Margolis and CARE, please visit: Margolis Lab (http://www.med.unc.edu/microimm./margolislab) or CARE (http://www.delaneycare.org)

2

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

the molecular mechanisms controlling the latent reservoir of HIV infection within resting T-cells. The first step was taken by using vorinostat (a HDAC inhibitor currently used in the clinic to treat cutane-

lis stresses, as the experiments he conducts are truly basic by design as well as intensive with very few patients taking part – are essential. The advantage to science might be evident, but there is no benefit as

A few years ago no one would talk about the concept of eradicating HIV completely

ous T-cell lymphoma) to investigate on a cellular level whether this agent was able to activate latent HIV in infected cells. As vorinostat proved to be successful, Margolis and his team then took the challenge further and used vorinostat in eight adults with well-controlled HIV (< 50 copies/mL) on antiretroviral therapy. The participants received a single dose of 400 mg vorinostat each. The results were exciting: vorinostat induced the expression of HIV RNA – a marker of latent HIV – in the infected CD4+ T-cells in these patients. At the same time, no increase in the amount of HIV in patients’ blood was observed resulting from treatment as well as no adverse events greater than Grade I whilst no AEs were attributable to vorinostat.1

Patient involvement Patients play a critical role in some parts of the research as not all experiments can be done in the lab. As there is no perfect laboratory model of HIV latency, cells donated by patients that take part in clinical experiments – not to be mistaken for clinical trials, Margo-

such but even a possible risk for the patient involved. “We need a lot of altruism here”, says Margolis who is personally involved in all studies. Although Margolis modestly stresses that his approach to express latent HIV is just the first of perhaps many more, and much more studies are needed, one can safely conclude that this is a major conceptual step towards HIV eradication. “A few years ago no one would talk about the concept of eradicating HIV completely”, Margolis points out. “Now we have moved in a direction which shows promising results and might be a forebode for something truly spectacular.”

Reference 1. Archin NM, Liberty AL, Kashuba AD, et al. Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy. Nature. 2012;487:482-5.

Mw. mr. C. de Koning, medical journalist

NCHIV 13

Baseline HBsAg voorspelt respons behandeling peg-IFN en adefovir

Gezien de beperkte effectiviteit en ernst van de bijwerkingen van peginterferon alfa-2a-gebaseerde therapie bij chronische HBV-infectie, is er behoefte aan markers die bijdragen aan het voorspellen van de behandelrespons en dus aan selectie van patiënten. In deze prospectieve studie werd geëvalueerd welke factoren mogelijk de respons op behandeling met peginterferon alfa-2a en adefovir voorspellen bij hepatitis Be-antigeen (HBeAg)positieve en -negatieve patiënten met een chronische HBV-infectie. In totaal werden 92 patiënten (44 HBeAg-positief en 48 HBeAg-negatief) uit het AMC en Erasmus MC gedurende 48 weken behandeld met peginterferon alfa-2a en ade­

fovir. Na een behandelvrije followupperiode van twee jaar werd de voorspellende waarde van baselinemarkers bepaald voor verlies van HBeAg, gecombineerde respons (gedefinieerd als HBeAg-verlies, HBV-DNA ≤ 2000 IU/ml en ALATnormalisatie) en verlies van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).

Respons Twee jaar na het einde van de behandeling waren 18 (41%) en 5 (11%) van de 44 HBeAg-positieve patiënten HBeAg- en HBsAg-negatief. Van de 48 HBeAg-negatieve patiënten vertoonden er 12 (25%) een gecombineerde respons en waren er 8 (17%) HBsAg-negatief. HBeAg-negatieve patiënten met HBsAg-verlies hadden een

lagere baseline HBsAg-spiegel dan patiënten zonder HBsAg-verlies (gemiddeld HBsAg 2,35 versus 3,55 log10 IU/ml, p < 0,001). Zij hadden ook lagere HBV-DNA-waarden en waren vaker eerder behandeld met peginterferon. Baseline HBsAg was de enige onafhankelijke voorspeller voor HBsAg-verlies (odds ratio (OR) 0,02, p = 0,01) en dit effect werd alleen gezien bij HBeAg-negatieve patiënten.

HBsAg, log IU/ml

Nederlands onderzoek toont een hoog percentage HBsAg-verlies bij zowel HBeAg-positieve als -negatieve patiënten met een chronische hepatitis B-virus(HBV)-infectie twee jaar na het einde van combinatiebehandeling met gepegyleerd interferon-alfa-2a (peginterferon alfa-2a) en adefovir. Daarbij bleek een lage baseline HBsAg-spiegel voorspellend voor blijvend HBsAg-verlies bij HBeAg-negatieve patiënten.

5

5

4

4

3

3 > 2,60

2

2

1

1

0

0 0

A (11)

B(7)

C(15)

D(18)

E(7)

HBV-genotype (n) Figuur. Verdeling baseline HBsAg-waarden bij alle HBeAg-negatieve patiënten per genotype. Patiënten die op week 144 HBsAg-negatief waren, zijn weergegeven in grijs. Zes van de acht patiënten met HBsAg-verlies hadden een baseline HBsAg-waarde < 2,60 log10 IU/ml. Positief voorspellende waarde: 100%, negatief voorspellende waarde: 95%.

Selectie op HBsAg-status De auteurs concluderen dat een lage baseline HBsAg-spiegel een uitstekende voorspeller is voor blijvend HBsAg-verlies na behandeling met peginterferon alfa-2a en ade­ fovir bij HBeAg-negatieve patiënten met actieve ziekte.

Selectie van patiënten op baseline HBsAg voorkomt dus mogelijk onnodige interferongerelateerde bijwerkingen bij patiënten met een lage kans op respons op combinatietherapie met peginterferon en een nucleos(t)ide-analoog.

Takkenberg RB, Jansen L, de Niet A, et al. Baseline hepatitis B surface antigen (HBsAg) as predictor of sustained HBsAg loss in chronic hepatitis B patients treated with peginterferon alfa-2a and adefovir. Antivir Ther. 2013 May 2.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

7th Netherlands Conference on HIV Pathogenesis, Epidemiology, Prevention and Treatment

Nog veel winst te boeken in hiv-preventie en -behandeling

Xander Coopmans

Preventie van hiv hoort een onderdeel van de behandeling te zijn. Maar deze optie kan pas effectief worden ingezet als alle hiv-patiënten ermee worden bereikt. Dat is nog niet het geval. Niet alleen in Afrikaanse landen, maar ook niet in Nederland. De sprekers tijdens NCHIV 13, gehouden op 19 november in Amsterdam, maakten duidelijk dat zowel in preventie als in behandeling nog veel winst te boeken valt. Pokken de wereld uit helpen vergde bijna 200 jaar. “Bij hiv denken we nog maar even niet aan eradicatie”, zei Rueben Granich (UNAIDS, Geneve). “Onze focus ligt op behandeling als onderdeel van preventie. En daarin hebben we winst geboekt als je bedenkt dat inmiddels 10 miljoen patiënten in Europese laag- en middeninkomenslanden over cART-behandeling beschikken. Maar we hebben 18 miljoen patiënten in Europa dus we zijn er nog lang niet. En in Afrika is de situatie nog veel erger.”

Start met cART

Rueben Granich (UNAIDS, Geneve)

De vraag die Granich opwierp, was: wanneer begin je met cART-behandeling? “Hiv wordt geassocieerd met niet-aidsgerelateerde ziekten”, zei hij, “moet je dan wachten tot

het immuunsysteem al gecompromitteerd wordt? Het cumulatieve risico wordt steeds groter. Niet wachten dus, snel beginnen. Ook omdat behandeling hiv-overdracht vermindert tussen partners en van moeder op kind. Het ligt dus voor de hand dat behandeling op termijn ook kosteneffectief zal zijn.” Dan

deling als preventie plaatst behandelaars voor uitdagingen, ook in Nederland, betoogde ook Joep Lange (AIGHD, Amsterdam). “De behandeling is bijzonder effectief”, zei hij, “maar 43% van de patiënten komt pas laat in behandeling omdat zij hun status niet kennen. We moeten dus manieren zoeken om deze

43% van de patiënten komt pas laat in behandeling omdat zij hun status niet kennen nog is het zaak het beschikbare geld goed te besteden, erkende Granich. Moet cART beschikbaar zijn voor alle patiënten, of in eerste instantie voor specifieke risicogroepen? Om hierover constructieve beslissingen te kunnen nemen, moet zowel het onderzoek als de evaluatie van de onderzoeksresultaten worden verbeterd, waarschuwde hij.

Krachten bundelen Antiretrovirale combinatiebehan-

mensen vroeger in behandeling te krijgen. Hun gezondheid blijft dan langer beter en hoewel behandeling niet genezend is, is een aantal patiënten na verloop van tijd wel functionally cured.” Lange schaarde zich dus achter de opvatting van Granich, dat met vroegtijdige behandeling de meeste winst te boeken valt. Primair voor de patiënten in kwestie, maar met een afgeleid voordeel voor de lees verder op pagina 4  3

i nt er nat i onal

NCHIV 13

  vervolg van pagina 3, Nog veel winst te boeken in hiv-preventie en -behandeling

samenleving. “En CD4-telling mag niet doorslaggevend zijn in de vraag of de behandeling wel of niet moet starten”, zei hij, “het is zaak direct tijdens de acute of primaire hiv-fase al te beginnen. Om dit mogelijk te maken, moeten alle betrokken partijen de krachten bundelen om te zorgen dat we de betreffende mensen ook echt vroeg bereiken. Voorlichting is dus essentieel.”

Via Zambia naar Nederland Brooke Nichols (Erasmus MC, Rotterdam) verlegde de focus naar Zambia, om te kijken naar de epidemiologische en economische impact van behandeling met antiretrovirale middelen. Haar vraag was wat het meest kosteneffectief en betaalbaar was: de behandeling gericht geven aan risicogroepen of breed aanbieden? Haar conclusie was dat behandeling bij CD4 < 500 cellen/mm3 het meest kosteneffectief is. Bovendien vergt het slechts 10% meer budget dan nu voor dit land beschikbaar is, en is het de aanbevolen optie van de WHO. Daniela Bezemer (SHM, Amsterdam) bracht de aanwezigen weer terug in Nederland. Ondanks behandeling zien we toch nog steeds een toename van het aantal nieuwe hiv-gevallen in ons land, stelde ze, waarschijnlijk vooral door onveilig seksueel gedrag onder mannen. Bezemer wilde de dynamiek van de netwerken van deze mannen in kaart brengen, gefocust op hiv-subtype B omdat dit in ons land het meest wordt gezien. Ze vond 106 dergelijke netwerken en constateerde dat de meeste daarvan (67%) al actief waren voor de introductie van cART en ook nu nog steeds bestaan. “Dit laatste is af te leiden uit de recente infecties”, verduidelijkte ze. “De epidemie wordt dus in stand gehouden door netwer-

ken die al bestonden voordat we behandeling konden bieden. De belangrijkste problemen om tot actieve preventie te komen, blijven risicovol gedrag en onbekendheid met de eigen status.”

Focus, snelheid en innovatie In de discussie die volgde, kreeg Granich de vraag voorgelegd wat vooruitgang in de behandeling als preventie tegenhoudt. “Drie dingen”, zei hij, “focus, snelheid en innovatie. We moeten beter kijken naar de vraag waar de nood het hoogst is, plannen die hierop aansluiten moeten sneller worden geïmplementeerd en we moeten meer aan innovatie doen.” Wim Zuilhof (Hiv Fonds) voegde hieraan toe dat nog steeds onduidelijk is of wel de juiste mensen worden getest. Een hiv-test zou gangbaar moeten zijn in populaties waarin veel hiv voorkomt, stelde hij. Dit bleek een gevoelig punt. Suzanne Geerlings (NVHB, Amsterdam) erkende dat behandelaars nog wel eens terughoudend kunnen zijn in het aankaarten van behandeling. “Er bestaat nog steeds vrees voor de langetermijneffecten”, stelde ze. Maar een in de zaal aanwezige patiënt betoogde dat dit nog geen reden mag zijn om niet te starten met behandeling. Wachten met behandeling brengt immers ook gezondheidsrisico’s met zich mee voor het individu en voor de samenleving. Opnieuw werd het belang van voorlichting besproken. Niet alleen om duidelijk te maken dat de bijwerkingen van hiv-medicatie vooral betrekking hebben op de oude middelen, maar ook om bij hiv-geïnfecteerden het stigma weg te nemen dat zij een dodelijke ziekte hebben. Op de vraag bij wie de taak rust om dit aan te pakken, bleef het discussiepanel stil.

Winst boeken De rest van de middag verplaatste de aandacht zich naar mogelijkheden voor behandeling van hiv. Ook op dit gebied valt nog winst te boeken. Bijvoorbeeld in de behandeling van hiv-patiënten met hepatitis C. Vroege behandeling kan leverproblemen voorkomen, maar krijgt internationaal onvoldoende aandacht. Ook is nog meer onderzoek nodig naar de geneesmiddelinteracties bij patiënten die zowel voor hiv als voor

hepatitis C worden behandeld. Maar ook naar de werking van geneesmiddelen voor hiv zelf is nog veel meer onderzoek nodig. Veel in eerste instantie preferente middelen zijn na verloop van tijd verplaatst naar de lijst ‘alternatief’, omdat ze toch veel bijwerkingen blijken te geven. Gelukkig zitten wel nieuwe middelen in de pijplijn. Kees Brinkman (OLVG, Amsterdam) sprak de verwachting uit dat met name elvitegravir en dolutegravir de toekomst van

efavirenz ter discussie stellen. Maar er komt ook een nieuwe onzekerheid bij, waarschuwde Rochelle Walensky (Harvard Mdical School, Boston): het beschikbaar komen van generieke preparaten zal bijdragen aan een grotere rol voor discussie over kosteneffectiviteit van hiv-behandeling, en overstappen zal bij patiënten tot veel onzekerheid leiden. Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

1 november beschikbaar PEGINTRON CLEARCLICK

SIMPEL EN FLEXIBEL DOSEREN mengen naald plaatsen naar juiste dosis draaien

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens PEGINTRON voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

INFC-1033773-0087 Adv Clearclick 169x248_1 november beschikbaar.indd 1

4

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

Postbus 581, 2003 PC Haarlem tel. 0800-9999000 [email protected] www.msd.nl, www.univadis.nl. INFC-1033773-0087

09-10-13 09:51

Griepvaccin

Onderzoekers richten zich op breed griepvaccin Een team onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen geeft leiding aan een Europees project, Universal Influenza Vaccine Secured (UNISEC), voor de ontwikkeling van een nieuw, breed griepvaccin. Liefst een universeel vaccin, al beseffen de onderzoekers dat die doelstelling erg hoog gegrepen is. Prof. dr. H.W. Frijlink is de eerste om het toe te geven: de benaming ‘universeel vaccin’ is tamelijk ambitieus en bovendien onbewijsbaar. “Zelf spreek ik liever van een breed vaccin”, zegt hij. “Wat we willen ontwikkelen, is een vaccin dat zich richt op de onderdelen van het griepvirus die niet zo snel muteren. Een immuunrespons in het lichaam oproepen dus, die zich niet richt tegen één variant, maar tegen een reeks van varianten van het griepvirus. Hoe ver we hierin precies kunnen komen, moet blijken uit het onderzoek waarvoor we nu financiering hebben gekregen, maar het ambitieniveau ligt wel behoorlijk hoog.”

Bredere bescherming De afdeling Farmaceutische Technologie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar Frijlink als hoogleraar aan verbonden is, werkt al tien jaar aan de ontwikkeling van griepvaccins, maar richt zich pas de laatste paar jaar op de ontwikkeling van een breed vaccin. “We hebben aanwijzingen dat concepten mogelijk zijn die inderdaad bredere bescherming bieden”, zegt hij. En dat is een stevige uitspraak voor wie beseft dat de huidige vaccins ieder jaar moeten worden geactualiseerd omdat het virus continu muteert, dat de productie omslachtig is en dat het resultaat onvoldoende stabiel is om lang te kunnen worden bewaard.

Inhalatie “We denken een aantal van de bestaande problemen in één keer te kunnen oplossen door het vaccin niet als een vloeistof te produceren die met een injectie wordt toegediend, maar als droge stof die kan worden geïnhaleerd”, legt Frijlink uit. “Met inhaleren roep je de immuunrespons op min of meer natuurlijke weg op. Bovendien is het product stabiel, het is op kamertemperatuur jarenlang te bewaren. We hebben inmiddels data over vijf jaar en constateren nog geen enkele ontleding. In een

waterig milieu lukt dat niet, want daarin ontleden de eiwitten. Wij bouwen de eiwitten in in lange polysacchariden. Die zijn amorf, wat zorgt voor stabilisatie. Door die stabilisatie is het mogelijk om vooruit te produceren en dus vaccins op voorraad te houden. Ontwikkelt zich dan een pandemie van een variant van het al op voorraad geproduceerde vaccin, dan biedt dit vaccin in ieder geval al voor een belangrijk deel bescherming.”

Prof. dr. H.W. Frijlink, Rijksuniversiteit Groningen

geweest voor H5N1, en het heeft mij erg verbaasd dat het vaccin hiertegen niet in de vaccins van de afgelopen jaren is opgenomen. Dat had weliswaar geen ultieme oplossing geboden, maar in ieder geval had zo’n product gedeeltelijke bescherming kunnen bieden als voorbereiding op een pandemie. We weten bijvoorbeeld door het onderzoek uit Rotterdam wat de gevaarlijkste virussen zijn en daarop zou kunnen worden inge-

Maar de angst dat een stam opduikt die minder gevoelig blijkt voor Tamiflu blijft bestaan

Niet eenvoudig allemaal, geeft Frijlink toe. “Vaccins werken immers volgens verschillende mechanismen”, zegt hij, “dus hebben we andere uitleessystemen voor de laboratoria nodig. Alle onderzoeken die nu worden gedaan, zijn gebaseerd op de huidige vaccins.”

Pandemie Frijlink gaat ervan uit dat het ook mogelijk moet zijn om één product met daarin vaccins voor meerdere griepvarianten te ontwikkelen dat beschermt sinds seizoensinfluenza, maar dat tevens varianten bevat die beschermen tegen een pandemische griepuitbraak. Hij vertelt: “We zijn heel lang bang

Resistente bacteriën In ziekenhuizen in Europa komen infecties, veroorzaakt door carbapenem-resistente bacteriën, vaker voor dan tot nu toe werd gedacht. Dit blijkt uit een groot onderzoek onder leiding van de afdeling Medische Microbiologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd uitgevoerd in 38 landen in Europa in opdracht van het European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) in Zweden. Het ECDC maakte de resultaten bekend in het kader van de zesde European Antibiotic Awareness Day op 18 november. UMCG, 15 november 2013

Indicatieaanpassingen

Verschillende mechanismen De weg voor de ontwikkeling van houdbare en breed inzetbare griepvaccins ligt hierdoor veel eenvoudiger open dan in het verleden. Maar het onderzoeksconsortium gaat ook andere vaccins onder de loep nemen. Zo gaan zij onderzoeken of het huidige vaccin via andere toedieningsvormen beschikbaar kan worden gemaakt; gaan ze een vaccin tegen het M-eiwit ontwikkelen om in te grijpen op de geconserveerde delen van de eiwitten van het virus; en gaan ze zich richten op de ontwikkeling van DNA-vaccins.

Korte berichten

speeld. Natuurlijk is onze stabilisatiemethode ook pas sinds 2010 toepasbaar, en toen het probleem van H5N1 zich aandiende, leek Tamiflu® voldoende. Op zich was die voorbereiding ook goed. Maar de angst dat een stam opduikt die minder gevoelig blijkt voor Tamiflu blijft bestaan, en daarop moet je toch echt wel inspelen nu de mogelijkheden hiertoe zich aandienen.”

Klinisch onderzoek Het team van Frijlink is verantwoordelijk voor de projectleiding, waarbij 12 partners uit zeven Europese landen betrokken zijn: vier bedrijven, vijf nationale gezondheidsinstituten en drie universitei-

ten. “Wij hebben het consortium ook bij elkaar gehaald”, vertelt Frijlink. “We doen het management en de administratie en verzorgen ook een deel van het onderzoek. Behalve mijn eigen onderzoeksgroep – die zich richt op de toedieningstechniek – is de afdeling Virologie onder leiding van Anke Huckriede betrokken en de afdeling Farmaco-epidemiologie onder leiding van Eelco Hak. We beperken ons niet tot laboratoriumonderzoek, maar gaan ook grote klinische studies doen. De epidemiologische input is dus van belang.” De subsidie – zes miljoen euro van de EU – is gericht op onderzoek gedurende vier jaar. “Na die vier jaar zal er nog geen marktklaar product zijn”, verwacht Frijlink. “Wel zullen we dan weten welk breed vaccin we verder willen ontwikkelen. Ook willen we dan zover zijn dat we kunnen beschikken over een aantal goede laboratoriumtechnieken waarmee we kunnen bepalen welke vaccins adequate bescherming bieden bij mensen.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adviseerde positief over de volgende indicatieaanpassingen: Het pneumokokkenpolysacharide conjugaat­ vaccin Synflorix® kan nu ook worden gebruikt ter bescherming tegen longontsteking bij kinderen vanaf zes weken tot vijf jaar. Daarnaast mogen de (pre)pandemische H5N1vaccins Vepacel® en Pandemic Influenza Vaccine H5N1 Baxter nu worden gebruikt vanaf de leeftijd van zes maanden. Deze waren al goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen. CBG, 31 oktober 2013

Sneltest chlamydia onbetrouwbaar Hoewel een goede sneltest voor Chlamydia trachomatis (Ct) van grote toegevoegde waarde zou zijn voor diagnostiek in ontwikkelingslanden, zijn de momenteel verkrijgbare testen zeer ongevoelig. Dat concludeert arts-microbioloog Laura van Dommelen in haar proefschrift. De gevoeligheid liep uiteen van 12-27%. Volgens de WHO moet dat minimaal 43% zijn om toegevoegde waarde te hebben in een klinische setting. Verder beschrijft Van Dommelen dat Ct-DNA zeer stabiel is bij verschillende bewaarcondities. Deze kennis is van groot belang, aangezien bij de evaluatie van diagnostische testen vaak gebruikt wordt gemaakt van materiaal uit een biobank. Universiteit Maastricht, 31 oktober 2013

5

i nt er nat i onal

Performance with simplicity in HIV. 1

1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. 1–239. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed [31.08.12] [p103]

000/BNX/12–09/PM/1135

Date of Preparation: September 2012

Stribild

State of the cART II symposium: Stribild De nieuwe integraseremmer voor de behandeling van hiv-infectie Stribild® stond op 29 oktober tijdens het Gilead-symposium in het West-Indisch Huis te Amsterdam in de schijnwerpers. Stribild, een eenmaal daags, uit één tablet bestaand regime dat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, is vanaf 1 december 2013 beschikbaar in Nederland en biedt een nieuwe, uiterst eenvoudige behandeloptie voor hiv-patiënten.

Stribild bleek een hoge effectiviteit te hebben, ook bij een hoge viral load. De resistentie voor Stribild bedroeg 2,9% op jaar 2 (week 96) tegen 2,8% voor de andere arm. Bijwerkingen die leidden tot discontinuatie van studiemedicatie deden zich voor bij 5% van de patiënten in de Stribild-arm en bij 7% in de andere arm. Voor de Stribild-arm waren vooral de bijwerkingen op de nieren een reden tot staken (2% in week 0-96 en 0,3% op week 144). Gastro-intestinale bijwerkingen zoals diarree en misselijkheid waren voor beide armen vergelijkbaar; in meer dan 90% bevindt zich dit op graad 1. Hoewel misselijkheid bij Stribild weliswaar hoger begint, trekt dit later

bij om op eenzelfde niveau te eindigen. Ten slotte is er een geringe toename in nuchtere lipiden zichtbaar, maar deze resulteert niet in stijging van het totaal cholesterol.1

Studie 103 Studie 103 betrof eveneens 700 behandelingsnaïeve patiënten die werden gerandomiseerd naar Stribild + placebo en naar Reyataz®/ Norvir®/Truvada® + placebo. Vergeleken met studie 102 waren hier meer patiënten met een hoge viral load vertegenwoordigd. Primaire en secundaire eindpunten waren gelijk aan die uit studie 102 op week 48, 96 en 144. In de Stribildarm bereikte 90% niet-detecteerbare virale status na één jaar tegen 87% in de andere arm. Resistentie op Stribild bedroeg 1,7% op week 96 vs. 4,5% in de andere arm. 4% van de patiënten in de Stribild-arm ervoer bijwerkingen waardoor ze de studiemedicatie staakten versus 6% in de andere arm. Diarree lijkt wat hoger te zijn in de andere arm; misselijkheid daarentegen is voor beide armen vergelijkbaar, met name gedurende de eerste vier weken. Een DEXA-substudie naar botmineraaldichtheid (BMD) toont een aanvankelijke afname in BMD van de heup aan bij Stribild, maar dit stabiliseert vervolgens. Rockstroh merkte op dat hier meer onderzoek nodig is (gericht op heup en wervelkolom).2

Duitse casuïstiek Rockstroh besprak ten slotte een bescheiden (n = 48) studie van 48 weken waarin werd geswitcht van raltegravir + emtricitabine/tenofovir naar Stribild. Het primaire eindpunt was hiv-1 RNA < 50 c/ ml op week 12 en secundaire eindpunten waren effectiviteit en veiligheid van Stribild. Na het switchen behielden alle patiënten zowel in week 12, 24 als 48 virologische suppressie. Nierfunctie veranderde niet en ook bij de nuchtere lipiden wijzigde niet veel.3 In de praktijk wordt Stribild – hierbij refereerde Rockstroh aan de

S. Sepp

Studie 102 Prof. dr. Rockstroh (Bonn) beet het spits af met de resultaten van twee fase-III-studies en een switchstudie met Stribild. Studie 102 met 700 behandelingsnaïeve patiënten bestond uit twee armen: Stribild + placebo vs. Atripla® + placebo. Het primaire eindpunt was effectiviteit (hiv-1 RNA < 50 c/ml) op week 48, met secundaire eindpunten op week 96 en week 144.

Het West-Indisch Huis is het voormalige hoofdkwartier van de West-Indische Compagnie (WIC) in Amsterdam

situatie in Duitsland waar het middel sinds mei 2013 op de markt is – voornamelijk gebruikt bij jonge, antiretrovirale naïeve patiënten bij wie toxiciteit op CNS-gebied dient te worden vermeden en bij wie Eviplera® is gecontra-indiceerd. Toch, zo betoogde Rockstroh, kan Stribild ook voor andere patiënten geschikt zijn. Een casus van een 50-jarige man met een chronische hiv-infectie met CD4

Innamentijdstip Uit het farmacokinetische profiel van elvitegravir/cobicistat (EVG/c) blijkt dat de AUC met resp. 36 en 91% toeneemt bij inname met een maaltijd met een laag resp. hoog vetgehalte; Burger adviseerde dan ook de maaltijd met het hoogste vetgehalte (doorgaans de avondmaaltijd) als innamentijdstip. Interacties van EVG/c betreffen voor cobicistat de gebruikelijke interacties zoals die

Burger adviseerde dan ook de maaltijd met het hoogste vetgehalte als innamentijdstip 357/µl (23%) en hiv-RNA 850.447 c/ ml zonder resistentie en orale candidiasis toonde dit aan: vier weken na het starten met Stribild daalde zijn hiv-RNA naar 237 c/ml.

Farmacologische aspecten De integraseremmer elvitegravir kan zowel met ritonavir als met cobicistat worden versterkt, aldus prof. dr. Burger (Radboudumc). Hoewel er uitgebreide ervaring met ritonavir beschikbaar is en het een goed gedocumenteerd bijwerkingen- en druginteractieprofiel heeft, bestaat het risico van PI-resistentie bij virologisch falen, is ritonavir zeer gevoelig voor interacties en zijn er bijwerkingen bij chronisch gebruik om rekening mee te houden. Een alternatief biedt cobicistat; als CYP3A-remmer is dit vrijwel gelijk aan ritonavir; 150 mg cobicistat geeft dezelfde concentratie als ritonavir en daarnaast versterkt cobicistat ook tenofovir.4

worden gezien bij versterkte proteaseremmers (zoals statines, calciumantagonisten, benzodiazepines e.d.); EVG kan daarnaast via CYP2C9inductie ook interacties geven met onder meer diclofenac, fenytoïne, acenocoumarol en sulfonylureumderivaten. Burger wees erop dat cobicistat, als CYP3A-substraat, zelf ook het slachtoffer van een drugdruginteractie (DDI) kan zijn. De contra-indicaties van Stribild zijn vergelijkbaar met die van de andere middelen; er zijn vele middelen die wél samengaan met Stribild. Instructie voor de patiënt met betrekking tot het innamentijdstip e.d. is soms wel nodig. Rosuvastatine kan worden gecombineerd met Stribild; het verdient echter aanbeveling laag te beginnen vanwege verhoogde Cmax en mogelijk meer toxiciteit.

Liverpool website Een belangrijk aandachtspunt is de vraag of de patiënt Maalox®

gebruikt aangezien de inname van antacidum en Stribild volgens de SmPC minimaal vier uur van elkaar gescheiden dienen te zijn.5 Andere anticonceptiva dan norgestimaat zouden niet mogen worden gebruikt bij Stribild, maar dat is volgens Burger te strak geformuleerd; hier is meer data nodig. De combinatie Stribild + telapravir geeft geen drug-druginteractie en ook patiënten met co-infectie hiv + HCV kunnen deze combinatie gebruiken. Burger besloot zijn betoog met de opmerking dat de Liverpool drugdruginteracties-website onlangs is geactualiseerd voor alle drug-drug­ interacties voor Stribild (www.hivdruginteractions.org) en concludeerde dat het profiel van EVG/c bijna gelijk is aan dat van ritonavir-versterkte proteaseremmers. Behandelaars moeten alert zijn op het effect van EVG op CYP2C9 en op het effect van cobicistat op niertransporters; ten slotte dient comedicatie altijd te worden gecontroleerd vanwege interacties. Vragen over farmacokinetiek kunnen worden gemaild naar [email protected].

Chronische nierziekte Met hiv geassocieerde nefropathie is sinds de introductie van cART enorm afgenomen; daarnaast is bekend dat donkere hiv-patiënten meer risico lopen op chronische nierziekte. Drs. Schoffelen (Radboudumc en Stichting HIV Monitoring) presenteerde resultaten van een Nederlandse studie lees verder op pagina 8  7

i nt er nat i onal

Korte berichten

Stribild

  vervolg van pagina 7, State of the cART II symposium: Stribild

Postantibiotische tijdperk nabij We staan aan de vooravond van het ‘postantibiotische tijdperk’, schrijven 26 deskundigen in The Lancet Respiratory Diseases online. Mondiale, gecoördineerde actie is noodzakelijk, anders zullen we al binnen een paar jaar de nare gevolgen ondervinden van toenemende resistentie, aldus de auteurs. Ze trekken een vergelijking met klimaatverandering: de data zijn bekend, maar ernaar handelen is kennelijk een moeizaam politiek proces. Er moet snel uitzicht komen op manieren om de ontwikkeling van nieuwe antibiotica te faciliteren en te financieren. Medisch Contact, 20 november 2013

Medaille hoogleraar Infectieziekten Prof. dr. Tom Ottenhoff heeft op 16 oktober de Eijkman Medaille in ontvangst genomen in het Koninklijk Instituut voor de Tropen in Amsterdam. Met zijn jarenlange, zowel fundamentele als toegepaste onderzoek heeft Ottenhoff een belangrijke bijdrage geleverd aan de kennis van de afweer tegen lepra en tuberculose, aldus het Eijkman Medaillefonds. Ottenhoff is sinds 2001 hoogleraar Infectieziekten in het LUMC. Het Eijkman Medaillefonds werd opgericht in 1923 ter huldiging van Nobelprijswinnaar Christiaan Eijkman. De Eijkman Medaille wordt eens per twee jaar uitgereikt aan iemand die zich verdienstelijk heeft gemaakt op het gebied van de tropische geneeskunde. LUMC, 16 oktober 2013

Beslismodel antibiotica ZonMw heeft sectorhoofd Infectieziekten prof. dr. Annelies Verbon en microbioloog dr. Roel Verkooijen van het Erasmus Medisch Centrum een beurs toegekend van 761.000 euro. Hiermee wordt een gecomputeriseerd beslismodel ontwikkeld dat ondersteuning biedt bij de keuze en toediening van antibiotica. Verbon: “Uiteindelijk is het de bedoeling dat dit programma in een groot deel van de Nederlandse ziekenhuizen wordt gebruikt.” Erasmus MC, 6 november 2013

naar de prevalentie/incidentie van chronische nierziekte waarbij de rol van etniciteit vooropstond. Twee perioden werden bestudeerd: 2007 (prevalentie) en de periode 1 januari 2007 tot en met 1 januari 2013 (incidentie). De prevalentie van chronische nierziekte in 2007 bedroeg 2,7% (gebaseerd op een cohort van 16.900 patiënten); patiënten uit Sub-Sahara Afrika en westerse patiënten hadden eenzelfde risico. De incidentie tussen 2007-2013 bedroeg 2,5% (gebaseerd op 16.615 patiënten, mediane follow-up van 4,6 jaar). Concluderend stelde Schoffelen dat de inci-

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

Stribild en nierfunctie Dr. Vrouenraets (Slotervaart ziekenhuis) beantwoordde een aantal van de meest voorkomende vragen over Stribild en de effecten

Sub-Sahara Afrikaanse afkomst is niet langer een risicofactor voor chronische nierziekte dentie van chronische nierziekte in Nederland momenteel 6,6/1.000 patiëntjaren bedraagt. Risicofactoren voor een hogere incidentie zijn onder meer leeftijd, vrouwelijk geslacht, wijze van hiv-transmissie (transmissie via bloedproducten) en lagere nadir CD4. Opvallend was dat er geen significant risico

op nierfunctie. Zo verhoogt cobicistat weliswaar in geringe mate het serumcreatinine maar verlaagt het niet de werkelijke GFR. De fase-IIIstudies 102 en 103 tonen aan dat de grootste toename de eerste vier weken plaatsvindt om erna te stabiliseren. Tenofovir is geassocieerd met een reductie in eGFR (-2 tot

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE STRIBILD Samenstelling: 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil per filmomhulde tablet. Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR09. Farmaceutische vorm: filmomhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags innemen met voedsel. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die eerder met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende voorvallen of verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen Stribild: alfa-1-adrenoreceptorantagonisten: alfuzosine; antiaritmica: amiodaron, kinidine; anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne; antimycobacteriële middelen: rifampicine; ergotderivaten: dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine; gastro-intestinale motiliteitsmiddelen: cisapride;

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale

-10 ml/min) en proximale tubulopathie. Het gelijktijdig gebruik van met ritonavir versterkte proteaseremmers verhoogt het risico op nefrotoxiciteit. Cobicistat interfereert echter niet met tenofovir op tubulair niveau; beide hebben verschillende transporters. Cobicistat remt het transporter P-glycoproteïne; de prodrug van tenofovir is P-glycoproteïne substraat. Veranderingen in glomerulaire en tubulaire functie zijn vaak reversibel, al geldt dat bij tenofovir niet voor iedereen. Proteïnurie verdween bij patiënten die Stribild gebruikten volledig evenals hypofosfatemie. Voor wat betreft de praktijk worden er door de verschillende bronnen (SmPC, EMA, IDSA en EACS-richtlijnen) afwijkende adviezen gegeven. De aanbevelingen van Vrouenraets luidden als volgt; volg de IDSArichtlijnen, begin niet met Stribild indien eGFR < 70 ml/min en controleer bij tenofovir de toxiciteit, vooral de tubulaire functie.

ces Netherlands) die voor de farmaceutische industrie ruim 25 jaar werkzaam was op het terrein van hiv en aids. Geïntegreerde samenwerking van preventieve en klinische zorg met patiënten, overheid én industrie was volgens Plugge noodzakelijk want “uiteindelijk gaat hiv-problematiek verder dan farmacotherapie.”

Referenties 1. Cohen, C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13. 2. Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2. 3. Mills A, et al. 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment: Abstract no. TUPE283. 4. German P, et al. J AIDS. 2010;55:323-9. 5. SmPC Stribild 2013.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Gilead Sciences

Ten slotte Het cART II-symposium vormde tevens het toneel voor het afscheid van Michiel Plugge (Gilead Scien-

kruidengeneesmiddelen: St. Janskruid (Hypericum perforatum); HMGCo-A-reductaseremmers: lovastatine, simvastatine; neuroleptica: pimozide; PDE-5-remmers: sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie; sedativa/hypnotica: oraal toegediend midazolam, triazolam. Waarschuwingen/voorzorgen: Stribild is geïndiceerd voor gebruik als een volledig regime voor de behandeling van HIV-1-infectie en mag niet met andere antiretrovirale middelen worden gebruikt. Stribild dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil (als fumaraat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het hepatitis B-virus. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ofwel een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 µg ethinyloestradiol bevat en dat norgestimaat als het progestageen bevat, ofwel een alternatieve, betrouwbare anticonceptiemethode toepassen. Gelijktijdige toediening van Stribild met orale anticonceptiva die andere progestagenen dan norgestimaat bevatten, is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met Stribild waren misselijkheid en diarree. Lactaatacidose, ernstige hepatomegalie met steatose en lipodystrofie worden in verband gebracht met tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine. Afleverstatus:

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE PegIntron® poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over interferon-alfa, ribavirine, boceprevir en telbivudine verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: PegIntron® 50, 80, 100, 120 of 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b (PEG-IFNα-2b) zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse. FARMACEUTISCHE VORM: poeder en oplosmiddel voor injectie in voorgevulde pen. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Interferonen, ATC-code: L03AB10. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Volwassenen (tri-therapie): behandeling van infectie met chronische HCV genotype 1 i.c.m. ribavirine en boceprevir bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn, of bij wie eerdere therapie heeft gefaald. Volwassenen (bi-therapie en monotherapie): behandeling van volwassenen met CHC die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of co-infectie met klinisch stabiel HIV. PegIntron in combinatie met ribavirine (tri-therapie) is geïndiceerd voor de behandeling van CHC-infectie bij volwassen patiënten die niet eerder zijn behandeld, met inbegrip van patiënten met co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij volwassenen bij wie eerdere behandelingen met interferonalfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden. Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. Pediatrische patiënten (bi-therapie): in combinatie met ribavirine, voor behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor PEG-IFNα-2b, interferonen of de hulpstoffen, historie van ernstige of instabiele hartziekte, ernstige verzwakkende medische toestand, auto-immune hepatitis of historie van auto-immuunziekte, ernstige leverstoornissen of gedecompenseerde levercirrose, reeds bestaande schildklieraandoening, epilepsie en/of stoornissen van centraal zenuwstelsel, patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en cirrose en Child-Plug score ≥6 hebben, combinatie PegIntron met telbivudine. Pediatrische patiënten: (historie van) ernstige psychiatrische stoornis, m.n. ernstige depressie, zelfmoordgedachten/-poging. Vanwege gelijktijdige toediening met (PEG-)IFNα-2b: autoimmune hepatitis; of historie van auto-immuunziekten. Combinatietherapie met ribavirine: zwangere vrouwen i.v.m. ernstige aangeboren afwijkingen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Psychiatrische effecten/CZS: Ernstige effecten op het CZS, m.n depressie, zelfmoordgedachten/-poging zijn gezien bij PegIntron, zelfs na staken, m.n. tijdens de 6 maanden follow-up. Andere CZS effecten incl. agressief gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden gezien met alfa-interferonen. Patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op psychiatrische stoornissen. Als psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of als zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen PEG-IFNα-2b te staken. Als behandeling met PEG-IFNα-2b nodig is bij volwassenen met (historie van) ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd. Gebruik van PEG-IFNα-2b bij kinderen en adolescenten met (historie van) ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd. Zelfmoordgedachten/-poging werden vaker gemeld bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met PEG-IFNα-2b met ribavirine dan volwassenen (2,4% vs. 1%) tijdens behandeling en 6 maanden follow-up. Kinderen en adolescenten hadden net als volwassenen ook andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit, slaperigheid). HCV patiënten met verslavingsproblemen hebben een hoger risico op (verergering van) psychiatrische stoornissen bij behandeling met IFNα. Als behandeling met IFNα nodig is, moet aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeit en de kans op stofmisbruik zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld voor therapiestart, met zorgvuldige controle tijdens en zelfs na de behandeling. Groei en ontwikkeling: Bij combinatietherapie met IFN/ribavirine komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor, de reversibiliteit hiervan is onduidelijk. Langetermijngegevens bij kinderen behandeld met deze

2013-09-25 Pegasys bijsluiter_210x50mm.indd 1

8

bestond tussen Afrikaanse en westerse patiënten: Sub-Sahara Afrikaanse afkomst is niet langer meer een risicofactor voor chronische nierziekte. Schoffelen wees echter op de limitaties van deze Nederlandse studie: zo was de eGFR bij de start van de follow-up gemeten en kon er sprake zijn van selectiebias; meer analyse is derhalve noodzakelijk.

U.R. Registratie: EU/1/13/830/001, EU/1/13/830/002. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Referenties: 1. Rockstroh JK, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 62:483-486. 2. Zolopa A, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 63:96-100. 3. SmPC STRIBILD. Available at http://www.ema.europa.eu. 4. Williams I. et al . British HIV Association (BHIVA) Guidelines 2012. Available at http:// www.bhiva.org. 5. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2012 (Version 6.1). Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety. org. 6. United States Department of Health & Human Services (DHHS) treatment options 2013. 7. Zolopa A, Rockstroh JK, et al. CROI 2013; Poster #553

HIV1/NL/13-09/PM/1210

combinatietherapie wijzen op substantiële groeiremming ondanks dat de behandeling >5 jaar geleden beëindigd is. Het verwachte voordeel van behandelen moet individueel worden afgewogen. Waar mogelijk dient behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op groeiremming te verminderen. Er zijn geen gegevens over langetermijn effecten op seksuele rijping. Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Volg richtlijnen m.b.t. het nemen van leverbiopsie alvorens te starten. Bij acute overgevoeligheidsreactie (m.u.v. voorbijgaande rash) moet behandeling onmiddellijk worden gestaakt en gepaste medische behandeling ingesteld. Bij (historie van) hartaandoeningen moet nauwlettend worden gecontroleerd. Behandeling moet onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie. Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten moeten adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met INFα. De ontwikkeling van auto-antilichamen en autoimmuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken. Alle patiënten dienen vóór de behandeling oogonderzoek ondergaan. De behandeling moet gestaakt worden bij ontwikkeling/verergering van oogaandoeningen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen (hypo- of hyperthyroïdie). Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten met HCV/HIV co-infectie en die HAART krijgen, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van lactaatacidose. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met HIV/HCV co-infectie en HAART krijgen. Patiënten met HCV/HIV co-infectie en gevorderde cirrose die HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en sterfte. Patiënten met HCV/HIV co-infectie die antiretrovirale en hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd, incl. controle van Child-Pugh score tijdens behandeling. Bij patiënten met HCV/HIV coinfectie die PEG-IFNα-2b/ribavirine en HAART krijgen, kan er verhoogd risico zijn op hematologische afwijkingen (bijv. neutropenie, trombocytopenie, anemie) vs. alleen HCV infectie. Bij HCV/HIV co-infectie zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid bij CD4 <200 cellen/μl (n=25). Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies werden gemeld. Grondig poetsen en periodiek tandonderzoek is aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of ander orgaan getransplanteerd kregen. Er is mogelijk een verband tussen behandeling met IFNα en verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten werden gemeld. IFNα verergert reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose, het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose wordt alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Standaard hematologiebepalingen en het routinebloedonderzoek moeten bij alle patiënten vóór de behandeling worden uitgevoerd, en HCV-RNA metingen ook tijdens de behandeling. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bij combinatietherapie met ribavirine moet men zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve contraceptie gebruiken (tot 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10) van PEG-IFNα-2b (met ribavirine): virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emotionele labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu, hoest, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash, myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Zie SPC voor alle bekende bijwerkingen. REGISTRATIEHOUDER: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België. LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009-010-027-011-012-013-014-015-028-016-017-018019-020-029-021-022-023-024-025-030. AFLEVERSTATUS: UR VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2012.

gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus,

dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1) Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

25-09-13 17:22

Handhygiëne

Optimaliseren handhygiëne remt verspreiding MRSA Screenen van intensivecarepatiënten en isoleren van dragers van resistente bacteriën is niet zinvol in Europese IC’s waar een goede handhygiëne bestaat en patiënten worden gewassen met chloorhexidine. Dat concludeert intensivist dr. L.P.G. (Lennie) Derde (UMC Utrecht) in The Lancet Infectious Diseases op basis van een Europese studie. Het screenen en vervolgens isoleren van IC-patiënten die zijn besmet met een resistente bacterie is een kostbare en arbeidsintensieve interventie, waarvan het effect niet eerder werd geëvalueerd in een setting waar de hygiëne optimaal is. Vandaar dat Derde het aantal besmettingen met methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycine-resistente Enterococcen (VRE) en multiresistente Enterobacteriaceae evalueerde in 13 Europese IC’s met een matig tot hoge proportie resistente bacteriën.

Handhygiëne

Na een baseline-periode van zes maanden volgde een tweede fase waarin het effect van geoptimaliseerde handhygiëne volgens het ‘WHO Five Moments for Hand Hygiene’-concept en implementatie van dagelijks wassen van patiënten met chloorhexidine werd onderzocht. Vervolgens werd het additionele effect van snelle (PCR, n = 7 IC’s) of conventionele (chromogeen, n = 6 IC’s) screening geëvalueerd, waarbij patiënten werden geïsoleerd in het geval van besmetting met een resistente bacterie.

Screening en isolatie

Effect hygiëne­maatregelen In fase 1 van de studie werden de voorschriften voor handhygiëne in 52% van de gevallen nageleefd. Dit verbeterde tot 69% in fase 2 en 77% in fase 3. Het percentage patiënten dat met chloorhexidine werd gewassen steeg van 0 naar 100% bij aanvang van fase 2. De combinatie van hygiënemaatregelen was geassocieerd met een afname van kolonisatie met resis-

Hoewel de studie niet was opgezet om effecten van handhygiëne dan wel chloorhexidine afzonderlijk te evalueren, leek de daling in het aantal besmettingen met name geassocieerd met verbeterde handhygiëne. Derde: “Het wassen met chloorhexidine werd in één keer geïmplementeerd, terwijl we een geleidelijke stijging in hand­ hygiëne­ compliantie zagen die samenging met een geleidelijke afname in het aantal besmettingen met resistente bacteriën.”

Isolatie van dragers, geïdentificeerd na conventionele of PCRscreening, had geen additioneel effect op het aantal besmettingen. PCR-screening bleek juist geassocieerd met een verlenging van de opnameduur. Derde: “We voeren momenteel extra analyses uit om te achterhalen wat dit effect veroorzaakt.” Duidelijk is dat screenen op resistente bacteriën gevolgd door isolatie van besmette patiënten in deze setting niet van toegevoegde waarde is. Derde: “Dat is goed nieuws aangezien hygiënemaatregelen goedkoper en minder arbeidsintensief zijn dan screenen en isoleren, maar ook slecht nieuws omdat we nu op zoek moeten naar alternatieve interventies.”

Nederland De resultaten zijn met name waardevol in centra waar het aantal MRSA-besmettingen relatief hoog is. Derde: “In Nederland is de prevalentie van MRSA < 1% en is het

Daling in het aantal besmettingen leek met name geassocieerd met verbeterde handhygiëne tente bacteriën, met name MRSA, hiervoor werd een wekelijkse afname van 3,6% gezien. Derde: “Mogelijk wordt ook het aantal VRE-besmettingen gereduceerd door de maatregelen. Er werd echter geen effect gezien op kolonisatie met multiresistente Enterobacteriaceae.” Een optimale handhygiëne en wassen met chloorhexidine bleek ook geassocieerd met een verkorte opnameduur.

haalbaar het ‘search and destroy’beleid te handhaven. Wassen met chloorhexidine is echter niet effectief tegen multiresistente Entero­bacteriaceae, die in opkomst zijn, wellicht omdat deze met name de tractus digestivus koloniseren. Het optimaliseren van de handhygiëne is uiteraard wel aan te bevelen, ook tegen het overdragen van andere infecties. Het is natuurlijk weinig zinvol allerlei

interventies te doen wanneer je je handen niet wast.”

Toekomst Derde – die in februari promoveerde op haar proefschrift getiteld: ‘Controlling antibiotic resistance in the ICU’ – benadrukt het belang van aanvullend (pre-)klinisch onderzoek naar hoe verschillende gramnegatieve bacteriën resistent worden en zich verspreiden. Daarnaast loopt momenteel een Europese studie, onder leiding van prof. dr. Marc Bonten, naar veilig gebruik van selectieve darmdecontaminatie (SDD). Derde LP, Cooper BS, Goossens H, et al. Interventions to reduce colonisation and transmission of antimicrobial-resistant bacteria in intensive care units: an interrupted time series study and cluster randomised trial. Lancet Infect Dis. 2013 Oct 22.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Dr. L.P.G. Derde, intensivist UMC Utrecht

Dromedarissen in het Midden-Oosten besmet met MERS-CoV Een in belangrijke mate Nederlands onderzoek laat zien dat het ‘Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus’ (MERS-CoV) recent kameelpopulaties in het Midden-Oosten heeft geïnfecteerd.1 Opvallend zijn de zeer hoge antilichaamtiters en een seroprevalentie van 100% bij kamelen in Oman. Het MERS-CoV behoort tot dezelfde groep bèta-coronavirussen als het SARS-CoV. De oorsprong van het virus is onbekend, hoewel vleermuizen met gerelateerde virussen zijn besmet. Anekdotische geschiedenissen wijzen in de richting van dromedarissen of geiten.

Opzet en resultaten Onderzoekers onder leiding van dr. Chantal Reusken van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) in Bilthoven analyseerden daarom serummonsters van vee (n = 80), schapen (n = 40), geiten (n = 40), dromedarissen (n = 155) en verschillende andere kameelachtige diersoorten (n = 34). De monsters waren afkomstig uit het MiddenOosten (Oman), Chili, Spanje en Nederland. Ze werden getest op IgG-antilichamen voor MERS-CoV, maar daarnaast ook voor het SARScoronavirus uit 2003 en het menselijk coronavirus HCoV-OC43.

Het serum van de Europese schapen, geiten, vee en de andere kameelachtige diersoorten bevatte geen antilichamen voor MERS-CoV. Daarentegen bevatte het serum van alle 50 kamelen (100%) uit Oman proteïnespecifieke antilichamen tegen MERS-CoV. Hetzelfde gold voor 15 van de 105 kamelen (14%) afkomstig van de Canarische eilanden. De antilichaamtiters van het MERS-CoV-neutraliserend antilichaam liepen uiteen van 1/320 en 1/2560 bij de dromedarissen uit Oman en van 1/20 en 1/320 bij de Spaanse dromedarissen. De verwachting dat een ander bètacoronavirus, namelijk het boviene coronavirus, ook bij deze dieren circuleerde, werd in het onderzoek bevestigd. Alle kamelen uit Oman en negen Spaanse dromedarissen (9%) hadden specifieke neutraliserende antilichamen tegen MERS-CoV die duidelijk niet waren veroorzaakt door kruisreactiviteit

door boviene antilichamen tegen het coronavirus.

Conclusie De onderzoekers concluderen dat MERS-CoV of een verwant virus dromedarispopulaties heeft besmet, zowel in een regio die in verband was gebracht met MERSCoV (Oman) als een regio die dat niet was (Canarische eilanden). Zowel de titers als de seroprevalentie in serum uit verschillende regio’s in Oman wijzen erop dat de betreffende infectie wijdverspreid is. Doelgerichte studies zullen de bevindingen van dit onderzoek moeten bevestigen, alsook de mogelijke relevantie ervan voor de gevallen van besmetting met MERS-CoV bij mensen.

Referentie 1. Reusken CBEM, Haagmans BL, Müller MA, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus neutralising serum antibodies in dromedary camels: a comparative serological study. The Lancet Infectious Diseases. 2013;13:859-66.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

9

i nt er nat i onal

PegIntron CLEARCLICK Vanaf oktober 2013 vervangt de PegIntron® CLEARCLICK® -voorgevulde pen geleidelijk de huidige voorgevulde injectiepen, die in combinatie met ribavirine wordt gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis C. Om ervoor te zorgen dat patiënten de nieuwe injectiepen op de juiste manier gaan gebruiken, is het van belang dat alle bestaande en nieuwe patiënten goed worden geïnformeerd en geïnstrueerd, zo schrijft de firma MSD in een Direct Healthcare Professional Communication. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, 25 oktober 2013

EMA onderzoekt antibioticaresistentie De EMA gaat uitgebreid onderzoek doen naar het gebruik van antimicrobiële middelen in de (pluim)veeteelt en het voorkomen van multiresistente gramnegatieve bacteriën, meticilline-resistente stafylokokken, vancomycine-resistente enterokokken en andere bacteriën. Het gaat vooral om situaties waarin mens en dier intensief contact hebben. Het voorstel tot onderzoek en richtlijnen voor gebruik van antimicrobiële middelen bij dieren is open voor commentaar tot 31 januari 2014. Pharmaceutisch Weekblad, 5 november 2013

AASLD

The Liver Meeting 2013;

Ontwikkelingen HCV gaan in hoog tempo door Ook dit jaar werd verwachtingsvol uitgekeken naar ‘The Liver Meeting’ van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), met name vanwege de vele nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van hepatitis C (HCV). Maar daarnaast was er begin november in Washington DC ook ander nieuws, bijvoorbeeld over HCV/hiv-co-infecties en hepatitis B. Hieronder een bespreking van enkele highlights door drie congresbezoekers. De ontwikkelingen op het gebied van nieuwe medicijnen voor HCV gaan erg snel. Zodoende wordt al vanaf volgend jaar een nieuwe manier van behandelen realiteit, stelt dr. R.J. (Rob) de Knegt, maagdarm-leverarts in het Erasmus MC te Rotterdam. “In de nabije toekomst zal er in de behandelschema’s geen plaats meer zijn voor interferon. Daarmee zal de meerderheid van de patiënten enkel met orale medicatie kunnen worden behandeld die relatief weinig bijwerkingen geeft. Bijzonder is ook dat de middelen zelfs bij moeilijk behandelbare patiënten – die bijvoorbeeld niet reageerden op behandeling met telaprevir of boceprevir – nog vaak tot genezing leiden. Momenteel groeit daarom voorafgaand aan congressen de interesse in hoe het staat met de ontwikkelingen van de nieuwe therapieën.”

gres aan om nieuwe data te presenteren. Deze bedrijven hebben momenteel allemaal een cocktail van medicamenten in ontwikkeling die het virus op een verschillende manier aanpakt. Diverse onderzoeken gepresenteerd in Washington lieten zien dat een behandeling met slechts twee van dit soort middelen effectief kan zijn. Zo bleek bijvoorbeeld dat de combinatie van Gilead’s sofosbuvir en ribavirine kan worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met genotype 2 en mogelijk ook genotype 3 (#1085). De Knegt: “Bij genotype 2 zijn hiermee heel gunstige resultaten gevonden. Bij genotype 3 moet de therapie waarschijnlijk wat langer duren wanneer je slechts gebruikmaakt van deze twee middelen.” In de VALENCEtrial (met sofosbuvir en ribavirine) was de SVR bij genotype 2 na 12 weken behandeling 93% en bij genotype 3 na 24 weken 85%.

Zhogina Photography

Korte berichten

President 2013 Gregory Fitz

gepresenteerd. De Knegt: “Met ledipasvir heb je bij genotype 1 mogelijk niet eens meer ribavirine nodig om toch heel goede resultaten te behalen (van > 80%). Daarbij leverde in de LONESTAR-studie de combinatie sofosbuvir/ledipasvir, al of niet met ribavirine, percentages op van 95 tot soms wel

studie gepresenteerd waaruit bleek dat deze combinatie met name bij patiënten met genotype 1b gunstige resultaten oplevert, met circa 90% genezing (#LB-1). De Knegt: “Bij genotype 1a ligt dit helaas lager, en zou je misschien interferon moeten toedienen.” Daarnaast lieten ook de PEARL-studies met

Nieuwe data Anemie bij HCV Anemie als gevolg van de behandeling van hepatitis C met ribavirine, peginterferon en boceprevir kan veilig worden tegengegaan door het verlagen van de ribavirine-dosis. Dat concluderen Amerikaanse onderzoekers in Gastroenterology. De dosisverlaging heeft geen effect op het percentage patiënten met een blijvende virologische respons zolang de patiënt ten minste 50% van de totale hoeveelheid ribavirine (volgens protocol) krijgt. Ook vanwege het vaker optreden van trombo-embolische complicaties bij behandeling met erytropoëtine, heeft dosisverlaging van ribavirine de voorkeur, aldus de auteurs. Gastroenterology, november 2013

10

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

Alle belangrijke farmaceutische spelers in het veld – Gilead, Merck, Janssen, Abbvie, Boehringer Ingelheim en BMS – grepen het con-

Korte kuur Ook over een ander middel van Gilead, de NS5A-remmer ledipasvir, werden nieuwe resultaten

Tenofovir bij zwangerschap Er zijn opnieuw aanwijzingen gevonden dat behandeling met het middel tenofovir voorkomt dat zwangere vrouwen het hepatitis B-virus overdragen aan hun kind. Vorig jaar was al gevonden dat bij zwangere, hiv-geïnfecteerde vrouwen die dit medicijn gebruikten, er geen verhoogd risico is op afwijkingen bij het kind en dat de behandeling besmetting voorkomt. Deze bevinding is nu bevestigd bij 14 zwangere vrouwen geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (#952). Reesink: “Tenofovir lijkt dus een middel dat kan worden gebruikt om te voorkomen dat de moeder haar kind besmet. Hiervoor werd en wordt lamivudine gebruikt, maar het nadeel hiervan is dat er heel snel resistentie optreedt. Tegen tenofovir is nog nooit resistentie gevormd. Voor zwangere vrouwen en vrouwen met hepatitis B die zwanger willen worden, is dit een belangrijk resultaat. Zij kunnen eventueel dit middel veilig gebruiken wanneer bij hen tijdens de zwangerschap een hoge concentratie virusdeeltjes aanwezig is.”

Een behandeling met slechts twee van dit soort middelen kan effectief zijn bij HCV

100% (#215). Het punt is echter dat deze uitkomsten momenteel enkel zijn gezien bij kleine aantallen patiënten. De vraag is of de bevindingen in grotere studies overeind blijven.” De combinatie van Janssen’s simeprevir en sofosbuvir is onderzocht in de COSMOS-studie (#LB-3). De patiënten met HCV-genotype 1 in deze studie werden daarnaast wel of niet behandeld met ribavirine. “Hieruit bleek dat je met een korte kuur – van 12 weken – zeer gunstige resultaten bereikt van meer dan 90%”, aldus De Knegt. “Zelfs bij patiënten met cirrose zie je dat de percentages boven de 75% uitkomen.” Over de combinatie asunaprevir en daclatasvir van BMS werd een

middelen van Abbvie zeer gunstige uitkomsten zien, met responspercentages van bijna 100%.

Co-infecties Verder werd tijdens het levercongres benadrukt dat de behandelresultaten bij patiënten met hivco-infecties inmiddels niet meer onderdoen voor die bij patiënten met een mono-infectie met HCV. Waar een aantal jaar geleden nog een gemiddeld 20% slechter genezingsresultaat werd gezien, is dit verschil inmiddels verdwenen, vertelt dr. J.E. (Joop) Arends, internist-infectioloog in het UMC Utrecht.” Dat zag je al in de boceprevir/telaprevir-studies, maar nu op de AASLD is er weer een studie gepresenteerd – StartVERSO-4

AASLD

met faldaprevir, peginterferon en ribavirine – die laat zien dat de uitkomsten min of meer vergelijkbaar zijn.”

Vergelijkbare uitkomst Op dit gebied werden ook data gepresenteerd uit een Franse real life-studie, waarin werd gekeken naar patiënten (onder meer met hiv-co-infecties) behandeld met telaprevir of boceprevir. Hieruit bleek dat bij patiënten met hiv-co-

infecties een boceprevir-behandeling gemiddeld 56% succeskans opleverde na 48 weken en de telaprevir-behandeling 83%. Arends: “Dat zijn percentages die we ook eerder ook zagen in vergelijkbare cohortstudies. De Nederlandse getallen over telaprevir, enkele weken eerder gepresenteerd op het EACS-congres, zijn eveneens grotendeels vergelijkbaar.” “Dit is voor het eerst dat we zulke hoge responspercentages zien bij

patiënten met hiv-co-infecties met genotype 1 HCV”, stelt Arends. “Daarbij zijn ook de resultaten van de fase-II-studies die afgelopen zomer werden gepubliceerd, min of meer vergelijkbaar met de uitkomsten van fase-III-studies bij patiënten met een HCV-monoinfectie; voor boceprevir rond de 65% en voor telaprevir rond de 73%. Dus zowel bij patiënten die deelnemen aan studies als bij de patiënten uit de dagelijkse prak-

Tijd voor de volgende stap Pegasys • Effectiviteit1-6 • Gemak7,10 • Ervaring7

Ook was er nieuws over behandeling met sofosbuvir bij patiënten na levertransplantatie. In een kleine studie is geprobeerd om hepatitis C-patiënten voorafgaand aan de transplantatie te genezen met dit medicijn. De Knegt: “Men zag hierin dat patiënten die voorafgaand aan de transplantatie langdurig virusnegatief waren – tussen drie en zes maanden – een enorm gereduceerde kans hebben op een re-infectie na de transplantatie. Deze was meer dan de helft lager.”

tijk zijn de responspercentages vergelijkbaar met patiënten met mono-infecties. Ik zou er dan ook voor willen pleiten om vanaf nu in studies geen onderscheid meer te maken op basis van hiv en zowel hiv-positieve als -negatieve patiënten met HCV in de studies te includeren.”

Hoge relapsrate In Washington werden ook de uitkomsten van de PHOTON-studie gepresenteerd, waarin sofosbuvir/ ribavirine gedurende 24 weken was onderzocht bij 114 patiënten met

Er werden op de AASLD wel langetermijnresultaten gepresenteerd, maar daarbij waren er geen opvallende verschillen met de resultaten die een jaar eerder waren gepresenteerd. Wel waren er interessante studies naar methoden om de therapierespons te voorspellen. Zo zochten onderzoekers van het AMC Amsterdam naar voorspellende markers voor de behandeling van peginterferon en adefovir (#135). Zij gebruikten daarvoor genetische markers, verkregen met behulp van leverbiopten genomen voorafgaand aan de behandeling.

“Zelfs bij HCV-patiënten met cirrose zie je genezingspercentages van boven de 75%”

PEG1309006

Pegasys, juist ook in triple therapie8,9

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

Sofosbuvir bij levertransplantaties

D E S TA B I E L E F A C T O R

HCV genotype 1 en gedurende 12 weken bij 109 patiënten met genotype 2 en 3. Dit leidde aan het eind van de behandelingen tot hoge SVR-percentages, met respectievelijk 100, 96 en 98%. 12 weken na afloop van de behandelingen waren deze percentages echter lager; de SVR12 was respectievelijk 76, 88 en 67%. “Voor genotype 2 hiv-co-infectiepatiënten lijkt deze behandeling een optie”, concludeert Arends, “maar voor genotype 1 en 3 is het eigenlijk onvoldoende vanwege de hoge relapsrate. Dit terwijl tripeltherapie met peginterferon/ribavirine en sofosbuvir in 12 weken leidt tot hele hoge responspercentages van rond de 90%, ook voor genotype 1. Dat zal waarschijnlijk vooralsnog voor hiv-coinfecties de standaard zijn, al zou je op basis van deze resultaten dus relatief ‘makkelijke’ patiënten met genotype 2 ook kunnen behandelen met 12 weken sofosbuvir/ribavirine.”

Met behulp van micro-arrays is de expressie van RNA in de leverbiopten gerelateerd aan de uitkomsten. Een set van drie van de gerelateerde genen bleek bruikbaar om het effect van de behandeling te voorspellen. “Met een combinatie van een aantal van deze genen, kun je redelijk goed voorspellen of er bij de patiënt een goede of slechte uitkomst van de behandeling zal zijn”, vertelt dr. H.W. (Henk) Reesink, internist-hepatoloog in het AMC Amsterdam. “Interferon heeft veel bijwerkingen en is bovendien kostbaar. Met voorspellende factoren voor therapierespons kun je de patiënt een vervelende en weinig succesvolle behandeling besparen.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Hepatitis B Op het gebied van hepatitis B was er relatief gezien minder nieuws.

2013-09-25 Pegasys advertentie_169x248mm.indd 1

25-09-13 17:21

11

i nt er nat i onal

Darmmicrobiota

Voortdurende discussie over SDD-gebruik bij IC-patiënten Effect van ziekenhuisopname op het reservoir van antibioticumresistentiegenen in de darm De bacteriën in de darm vormen een complex microbieel ecosysteem in het menselijk lichaam. Uit recent onderzoek is gebleken dat deze darmbacteriën (ook wel ‘darmmicrobiota’ genoemd) bijdragen aan de gezondheid van de mens. Anderszijds kan de darmmicrobiota ook een reservoir zijn voor antibioticumresistentiegenen die mogelijk kunnen worden doorgegeven aan ziekteverwekkende bacteriën. In onderzoek bij de afdeling Medische Microbiologie van het UMC Utrecht wordt bestudeerd in hoeverre ziekenhuisopname – en het daarmee geassocieerde gebruik van antibiotica – een effect heeft op het reservoir van antibioticumresistentiegenen in de darm.

Onderzoek naar de samenstelling en functie van de darmmicrobiota is tot rond het jaar 2000 ernstig bemoeilijkt omdat de bacteriën die in de darm leven moeilijk of niet kweekbaar zijn in het laboratorium. Pas met de ontwikkeling van methodes die op DNA zijn gebaseerd kon de samenstelling en functie van de darmmicrobiota in detail worden bestudeerd. In een onderzoeksproject dat wordt uitgevoerd bij de afdeling Medische Microbiologie van het UMC Utrecht, met financiële ondersteuning door ZonMw en het Europese FP7-project EvoTAR (http:// www.evotar.eu), wordt het effect van opname op de intensive care (IC)-afdeling op de darmmicrobiota van patiënten onderzocht. Hierbij wordt de ontlasting van patiënten verzameld gedurende opname op de IC, na overplaatsing naar een medium care-afdeling en zes maanden na ontslag uit het ziekenhuis. Nadat het bacterieel DNA uit de ontlasting is geïsoleerd, kunnen met een aantal DNA-technieken de aanwezige antibioticumresistentiegenen worden geïdentificeerd en gekwantificeerd. Bovendien kan worden

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

en antibioticumtherapie op het resistome kunnen verschaffen. Dr. W. van Schaik en E. Bülow, MSc, afd. Medische Microbiologie UMC Utrecht

Red levens met Vfend

1,2

SDD De aanleiding om het reservoir van antibioticumresistentiegenen (het ‘resistome’) van patiënten tijdens IC-opname te karakteriseren, is de actuele discussie over het gebruik van Selectieve Darm Decontaminatie (SDD) bij IC-patiënten. Bij SDD wordt een mix van verschillende antibiotica toegediend aan de patiënt met het doel potentiële ziekteverwekkende bacteriën in het spijsverteringskanaal te doden. Uit eerder onderzoek is gebleken dat het gebruik van SDD de mortaliteit van patiënten tijdens IC-opname verlaagt, maar desalniettemin is het nog steeds een controversiële therapie omdat wordt gevreesd dat SDD zal selecteren voor resistentie in de darmmicrobiota.

Effect op resistome Uit het microbiota-onderzoek binnen het UMC Utrecht blijkt dat SDD een groot effect kan hebben op het resistome. De effecten van SDD zijn echter niet eenduidig: de hoeveelheid (het copy number) antibioticumresistentiegenen tijdens SDD kan sterk toenemen tijdens IC-opname bij sommige patiënten maar kan bij andere patiënten juist afnemen. Het is echter wel duidelijk geworden dat de antibioticumresistentiegenen in de darmmicrobiota zich niet in de ‘usual suspects’ (zoals E. coli) bevinden, maar juist in onschadelijke darmbacteriën die alleen kunnen groeien in afwezigheid van zuurstof. De antibioticumresistentiegenen lijken ook in deze bacteriën op mobiel DNA, zoals plasmides of bacteriofagen, te liggen. Dit suggereert dat de resistentiegenen relatief eenvoudig kunnen worden overgedragen

Vfend geeft een 13% hogere overlevingskans ten opzichte van Amfotericine B1,2. Overlevings curves (MITT populatie)† 100

VFEND® arm (n=144) 70.8%

80 60

57.9% Amfotericine B arm (n=133)

40

p=0.02

20 0

0

2

4

6

8

10

12

Week

144

131

125

117

111

107

102

VFEND®

133

117

99

87 84 aantal patiënten

80

77

Amfotericine B

1

JAAR

Levens gered

1,2

Voor productinformatie en referenties zie elders in deze uitgave.

663363_PFI_ad_Vfend_169X248.indd 1

12

linge verschillen tussen patiënten groot zijn. Het is echter duidelijk dat alleen kweekonafhankelijke methoden die zijn gebaseerd op het DNA van de bacteriën in de darmmicrobiota een compleet beeld van het effect van ziekenhuisopname

13.VFE.21.15

Darmmicrobiota

bepaald in welke bacteriën deze resistentiegenen voorkomen.

Patiënten die overleven (%)

De mens heeft meer bacteriële cellen in zijn eigen lichaam dan humane cellen. Deze bacteriën bevinden zich overal waar het lichaam in contact staat met de buitenwereld. De darmen worden zeer dicht bevolkt door bacteriën: een gram ontlasting bevat tientallen miljarden bacteriën van honderden verschillende soorten. Dit complexe ecosysteem is relatief stabiel bij gezonde mensen. De subtiele balans in de darm kan echter op verschillende manieren worden verstoord, bijvoorbeeld door ziekte of het gebruik van antibiotica.

naar andere bacteriën in de darmmicrobiota. Op basis van deze resultaten is het nog niet mogelijk om een definitief oordeel te vellen over het effect van SDD op het resistome, onder andere omdat de onder-

10/14/13 4:28 PM

Clostridium difficile

45% van de isolaten bleek genetisch verschillend Verspreiding van C. difficile niet alleen door symptomatische patiënten Een Brits onderzoek, dat onlangs verscheen in de NEJM, vond dat gedurende een periode van 3,6 jaar 45% van de besmettingsgevallen met Clostridium difficile genetisch verschillend waren van alle voorgaande gevallen.1 Naast symptomatische patiënten vormen dus waarschijnlijk ook andere bronnen een rol bij de verspreiding van deze bacterie. De heersende veronderstelling is dat de verspreiding van C. difficile voornamelijk plaatsvindt binnen de gezondheidszorginstellingen. Preventieve maatregelen zijn daarom primair gericht op symptomatische patiënten en hun directe omgeving en op het verstandig gebruik van antimicrobiële middelen. Deze maatregelen bleken echter vaak niet effectief in het afgelopen decennium. Bij de bestrijding van uitbraken is het vaak nodig om meerdere maatregelen te nemen, inclusief antimicrobiële interventies. Zelfs zonder uitbraken blijven veel ziekenhuizen worstelen met frequente endemische infecties. Naast de verspreiding via symptomatische patiënten zijn er meerdere andere potentiële bronnen, zoals patiënten met asymptomatische kolonisatie en omgevingsbronnen als water, boerderij- of huisdieren en voedingsmiddelen. De bijdrage van dergelijke gevallen op de totale ziektelast was echter onduidelijk.

Andere bronnen In dit onderzoek werd gedurende de periode 2007-2011 whole-genome

sequencing uitgevoerd op isolaten, verkregen van alle symptomatische patiënten met een C. difficile-infectie in Oxfordshire. Hierbij vond tussen de isolaten een vergelijking plaats van enkelvoudige nucleotidevarianten (SNV’s). Totaal 1.250 C. difficile-gevallen werden geëvalueerd. 35% had niet meer dan twee SNV’s van minstens één eerdere patiënt en 45% had meer dan 10 SNV’s uit alle eerdere

tal patiënten was dus geïnfecteerd geraakt door andere bronnen dan symptomatische patiënten.1

Editorial: lof en hiaten In een editorial in hetzelfde tijdschrift wordt dit een ‘indrukwekkend’ onderzoek genoemd. De auteur vindt het opmerkelijk dat 45% van de isolaten genetisch verschillend was van alle anderen. Dit wijst op de aanwezigheid van ver-

Kijk bij de controle van C. difficile buiten de ‘gebruikelijke verdachten’ gevallen. De incidentie nam in de loop der tijd in de twee groepen op een vergelijkbare manier af. Van de 333 patiënten met niet meer dan twee SNV’s had 38% een nauw contact met een andere patiënt in het ziekenhuis gehad; 36% had geen contact met een andere patiënt gehad in het ziekenhuis of buitenshuis. Er werden verschillende subtypen geïdentificeerd die wijzen op een groot reservoir van C. difficile. Een substantieel aan-

schillende bronnen van overdracht. De resultaten van deze studie vormen een tegenwerping voor het traditionele concept dat symptomatische patiënten in ziekenhuizen de belangrijkste veroorzakers zijn van de overdracht van C. difficile. Vervolgens worden enkele hiaten van dit onderzoek besproken. Ten eerste zijn de bevindingen mogelijkerwijs niet van toepassing op alle instellingen. De studie werd namelijk uitgevoerd in ziekenhui-

zen met goede maatregelen om de overdracht via symptomatische patiënten te beperken, zoals isolatie van patiënten met verdenking op een C. difficile-infectie, dagelijkse desinfectie met hypochloriet en toezicht op de naleving van dit beleid. Daarnaast kunnen veel patiënten met een symptomatische infectie zijn gemist door het gebruik van een relatief ongevoelige testmethode. Bovendien geeft de studie geen bewijs tegen het heersende begrip dat de meeste ziekenhuisbesmettingen drie of meer dagen na opname optreden. Een laatste punt is dat hoewel bronnen in de gemeenschap – zoals levensmiddelen en dieren – beschouwd moeten worden, het onderzoek niet ingaat op langdurige zorgfaciliteiten, een groot potentieel reservoir voor C. difficile.

De auteur van dit editorial stelt dat door dit onderzoek de aanbevelingen omtrent de fundamentele controlemaatregelen niet zullen veranderen. De belangrijkste implicatie van dit onderzoek is dat bij de controle van C. difficile het nodig is om te kijken buiten de ‘gebruikelijke verdachten’, dat wil zeggen symptomatische patiënten in ziekenhuizen.

Literatuur 1. Eyre DW, Cule ML, Wilson DJ, et al. Diverse sources of C. difficile infection identified on whole-genome sequencing. N Engl J Med. 2013;369:1195-205. 2. Donskey CJ. Clostridium difficile--beyond the usual suspects. N Engl J Med. 2013;369:1263-4.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Van Gorp: “Er zijn bedreigingen waarop we preventief beleid moeten ontwikkelen”

Van tropische bedreigingen naar gewone ziekten Eric van Gorp is aangesteld als bijzonder hoogleraar klinische virologie, in het bijzonder de exotische virusinfecties, aan het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. Een vakgebied dat zich laat lezen als een spannend jongensboek, zegt hij zelf. Maar hij communiceert er genuanceerd over, omdat het grote publiek moet worden doordrongen van de potentiële ernst van de bedreigingen die op ons afkomen. Wat we van oudsher gewend zijn om tropische ziekten te noemen, noemen we inmiddels al exotische ziekten. En het is de vraag of ze zich in de toekomst niet ontwikkelen tot ziekten die zich ‘gewoon’ in ons land voordoen. “We zien de laatste decennia veel nieuwe infectieziekten en veel oude waarvan we dachten dat ze nagenoeg waren verdwenen, maar die toch weer terugkeren”, zegt Van Gorp. “Ook zien we dat virussen in de ene populatie weinig problemen geven, terwijl ze in de andere populatie veel ziekte en sterfte veroorza-

ken. Er is dus een samenspel tussen de virussen, de mens en de omgeving waarin ze voorkomen.”

Infectiedruk Een van die factoren is de genetische achtergrond van de mensen die met deze virussen worden geconfronteerd, maar ook de infectiedruk van het individu en de populatie lijkt een belangrijke rol te spelen: de immuniteit die iemand door eerdere soortgelijke virale infecties heeft opgebouwd. “Maar die infectiedruk kan ook

juist contraproductief uitpakken”, zegt Van Gorp. “Een goed voorbeeld is dengue, dat vier genotypen heeft. Heeft iemand met één daarvan te maken gehad, dan geeft dit slechts heel beperkte immuniteit tegen de andere drie, of het kan zelfs zorgen voor enhancement van de afweerreactie met verhoogde kans op een ernstig verloop van de infectie.” Onderzoek op dit gebied wordt bemoeilijkt door het gegeven dat onderzoek modelmatig is. Bepaalde aspecten van de infectie kunnen goed in vitro worden onderzocht.

Maar of in een bepaalde populatie uiteindelijk infectie en ziekte optreden, is afhankelijk van een ingewikkeld samenspel van factoren die mede op het ontwikkelen van ziekte van invloed zijn, zoals omgevingsfactoren.”

Vooral zoönosen Pakweg drie decennia geleden is de gedachte losgelaten dat infectieziekten (bijna) uitgeroeid waren. Het is makkelijk om hierover ‘eigen schuld’ te roepen, maar de werkelijkheid bleek complexer dan toen werd aangenomen. “In grote delen van de wereld wonen we met veel mensen dicht op elkaar”, zegt Van Gorp. “Dit maakt overdracht van infecties gemakkelijker, zeker als sprake is van een vector die dicht

op de mens leeft. Een belangrijke groep infectieziekten zijn de zoönosen. Van invloed is dus ook hoe we met de dieren in onze leefomgeving omgaan. Van alle nieuwe infectieziekten is 70% zoönotisch. Q-koorts heeft in Nederland enorm bijgedragen om die relatie tussen mens en dier en het risico op infectie en ziekte helder op het netvlies te krijgen.” Dengue – een van de primaire aandachtsgebieden in het onderzoekswerk van Van Gorp en zijn team – is een sprekend voorbeeld van een infectieziekte die op zijn retour leek, maar een goede 20 jaar geleden toch weer epidemische vormen aannam. “Het heeft zich sinds die lees verder op pagina 14  13

i nt er nat i onal

Exotische infectieziekten

Op 15 november sprak prof. dr. E.M. van Gorp zijn inauguratierede ‘Exotic infections in the global perspective’ uit

tijd enorm uitgebreid en inmiddels is zelfs in grote delen van de wereld sprake van een endemisch patroon van verspreiding”, zegt Van Gorp. “Voor Nederland lijken de gevolgen nog mee te vallen. We zijn veel meer gaan reizen, we zien veel meer mensen met dengueinfectie, maar het aantal patiënten met ernstige dengue-infecties blijft toch nog sporadisch. Ook hier zie je dus weer dat het niet alleen om het virus gaat, maar dat ook andere factoren een rol spelen.”

Juiste moment bepalen Het aandachtsgebied van de onderzoeksgroep van Van Gorp is overigens breder dan dengue alleen. Het richt zich onder andere op hemorragische virussen, zoals dengue, chikungunya, Hanta, westnijl en rabiës. Wat dengue extra interessant maakt, is het gegeven dat het – in tegenstelling tot ebola bijvoorbeeld – zich gemakkelijk verspreidt en vaak ongemerkt verloopt of slechts milde ziekte veroorzaakt. Slechts een beperkt deel van de geïnfecteerden ontwikkelt ernstige ziekte die vaak met sterfte gepaard gaat. De onderzoeksgroep probeert helder te krijgen wat het moment is waarop nog kans bestaat op genezing en dus ziekenhuisopname aan de orde is. “De markers voor vroege voorspelling van mogelijk ernstig ziekteverloop zijn essentieel en zijn dus onderdeel van onderzoek”, zegt Van Gorp. De tweede vraag van de onderzoeksgroep is hoe patiënten met 14

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

hemorragische koorts het best kunnen worden behandeld. “Deze mensen krijgen intraveneus vocht toegediend”, zegt Van Gorp, “maar we zouden ook graag in hun ontstekings- en stollingsproces willen

ziekten voor ons land vormen. “We weten dat het nog maar pakweg 60 jaar geleden is dat de malariamug in ons land voorkwam”, zegt hij. “We weten dus ook dat het mogelijk is dat de dengueoverdragende mug zich permanent in Nederland vestigt. Er is dit jaar een uitbraak van dengue geweest in Portugal, en het westnijlvirus komt in toenemende mate voor in Europa. Dat zijn speldenprikken die laten zien welke richting het op kan gaan. We weten niet hoe het zal gaan lopen, maar we weten wel dat een aantal factoren zich in ons nadeel ontwikkelt. Maar ik vind het belangrijk om nuance in de discussie te houden. Als je benadrukt ‘we kunnen ieder moment een uitbraak verwachten’ en die blijft dan uit, dan verlies je de aandacht. Het is dus zinvoller mensen mee te nemen in de gedachte dat er bedreigingen zijn waarop we preventief beleid moeten ontwikkelen. Het biedt ruimte om mensen voor te lichten over risicovol en preventief gedrag en over preventieve aanvullende maatregelen.”

Alertheid geboden Het Hantavirus is een goed voorbeeld van een potentiële bedreiging. We weten dat Hanta in Neder-

Er is dus een samenspel tussen de virussen, de mens en de omgeving waarin ze voorkomen

interveniëren. Theoretisch mogelijk maar in de praktijk uiterst moeilijk, dengue leidt tot een bepaalde dynamiek in de afweeren stollingsreactie en zorgt dat die ontspoort. Het probleem is dat we bedside niet goed kunnen bepalen in welke fase van de ziekte de patiënt zit en het effect van beschikbare interventies is juist erg tijdsafhankelijk.”

Speldenprikken Van Gorp spreekt genuanceerd over het gevaar dat exotische infectie-

land voorkomt, maar gaan er tot nu toe vanuit dat het zich beperkt tot de grensstreken. “Ten onrechte”, zegt Van Gorp, “want we weten op basis van recent onderzoek dat de verspreiding ruimer is. Wereldwijd is het een veel voorkomende infectieziekte. De variant die in Nederland voorkomt, kenmerkt zich door hoge koorts met nierfalen, maar een doorgaans volledig herstel. Maar de kennis omtrent Hanta is beperkt en daardoor is mogelijk sprake van onderdiagnostiek en onderrapportage. Verder weten we

Verkorte productinformatie Dificlir® 200 mg (januari 2013) Samenstelling: elke filmomhulde tablet bevat 200 mg fidaxomicine. Farmacotherapeutische groep: Antidiarreemiddelen, intestinale anti-inflammatoire/anti-infectiemiddelen, antibiotica, ATC-code: A07AA12. Therapeutische indicaties: Behandeling van Clostridium difficile-infecties (CDI), ook wel C. difficile-geassocieerde diarree (CDAD) genoemd. Er dient rekening te worden gehouden met officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antibacteriële middelen.

dat het verspreidingsgebied van virussen aan verandering onderhevig kan zijn. Alertheid is dus geboden.”

Hiv-onderzoek De onderzoeksgroep van Van Gorp houdt zich ook bezig met hiv. “Hierover bestaat inmiddels veel kennis, maar hoewel we het kunnen controleren, kunnen we het nog niet genezen”, zegt hij. “Mensen met hiv hebben een min of meer normale levensverwachting, maar we zien wel comorbiditeit in de zin van vervroegde veroudering. Ons onderzoek richt zich hierop. Op dit moment kijken we naar de effecten van het hiv-virus op het brein. De patiënt klaagt vaak over vermoeidheid en we willen achterhalen of die kan worden verklaard uit het feit dat hiv de neurocognitie beïnvloedt en daarmee het functioneren van de patiënt. Aan de ene kant kijken we dus naar het functioneren en de arbeidsparticipatie van mensen met hiv en aan de andere kant doen we op weefselniveau onderzoek naar de invloed van hiv op het hersenweefsel. Een mooie en disciplineoverstijgende combinatie van onderzoekslijnen.”

Studenten Van Gorp begrijpt wel waarom voor studenten geneeskunde infectieziekten een interessant onder-

werp is, bijvoorbeeld voor een keuze- of onderzoeksstage in het buitenland. “Het onderzoek heeft veel interessante facetten en is vanuit verschillende invalshoeken en disciplines te benaderen”, zegt hij. “Studenten komen in toenemende mate in aanraking met het veld van de exotische virusinfecties. En de behoefte aan kennis omtrent deze belangrijke groep infectieziekten neemt toe.” De studenten kunnen in de voorbereiding op die reizen ook gebruikmaken van de vaccinatie- en reizigerspoli die het Erasmus MC twee jaar geleden in samenwerking met de Travelclinic van het Havenziekenhuis startte. “Die hebben we opgezet om de expertise rond exotische virusinfecties in het Erasmus MC te bundelen”, zegt Van Gorp. “We richten ons binnen deze poli op patiënten met bekende en vaak complexe onderliggende ziekten zoals oncologie, hematologie, reuma en hart- en vaatziekten. Deze mensen reizen steeds vaker. We kunnen hen hier heel gericht advies geven in afstemming met de behandelend specialist. Bovendien koppelen we deze zorg aan onderzoek, want vaccins kunnen bij deze risicogroepen minder effectief zijn.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Henk T. Hoff

Henk T. Hoff

  vervolg van pagina 13, Van tropische bedreigingen naar gewone ziekten

Prof. dr. Eric van Gorp samen met prof. dr. Ab Osterhaus

Dosering en wijze van toediening: 200 mg (één tablet) tweemaal daags (om de 12 uur), oraal, gedurende 10 dagen. Dificlir kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dificlir dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie, matig-ernstig verminderde leverfunctie, pseudomembraneuze colitis, inflammatoire darmziekte en fulminante of levensbedreigende CDI. Interacties: Gelijktijdige toediening van potente P-gp inhibitors waaronder ciclosporine, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, verapamil, dronedarone en amiodaron wordt niet aanbevolen.

Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen deden zich vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) voor: misselijkheid, braken, obstipatie. In de volledige SPC tekst worden de soms voorkomende bijwerkingen gemeld. Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. PO Box 344, 2300 AH Leiden. Phone: +31(0)71 545 57 45, Fax: +31(0)71 545 58 00

EACS 2013

Highlights European AIDS Clinical Society (EACS) De 14e Europese AIDS-conferentie, die medio oktober plaatsvond in Brussel, opende met een sterke politieke verklaring van enkele vooraanstaande hiv-specialisten: een oproep aan de Russische Federatie, om een nieuwe wet die het verschaffen van informatie over ‘niet-traditionele seksuele verhoudingen’ illegaal zou maken, niet aan te nemen. Daarnaast kwamen tijdens dit congres een hoop medisch-inhoudelijke noemenswaardigheden aan bod.

De European AIDS Clinical Society (EACS) uitte haar bezorgdheid over de voorgenomen Russische wet, waardoor in dat land de toegang tot preventie, diagnose en zorg bij hiv verder belemmerd zou worden. “Als wetenschappers hebben we de morele plicht om te zeggen wat onethisch en onaanvaardbaar is”,

aldus professor Nathan Clumeck, covoorzitter van de conferentie. De nieuwe wetgeving volgt na enkele jaren van toenemende vijandigheid ten aanzien van homoseksuele, lesbische en transgender mensen in de Russische Federatie en een aantal omringende staten. Tot nu toe was de Russische regering goed bestand tegen lobbywerk over mensenrechtenkwesties. De EACS hoopt dat het maken van een duidelijk statement een ondersteuning zal zijn voor hiv-specialisten en hiv-patiënten.

Oproep aan Oost-Europa

Sustain response. Reduce recurrence.

Speciaal gezant van de VN-secretaris-generaal over hiv in OostEuropa en Centraal-Azië, professor Michel Kazatchkine, sprak bij de opening van de plenaire lezingen over de quadruple epidemie in Oost-Europa. Dit omvat een alar-

Bevrijd uw patiënt van Clostridium difficile...

aids nog steeds toeneemt. Slechts 30% van de hiv-patiënten heeft de beschikking over een adequate behandeling. Intraveneus drugsgebruik vormt een van de belangrijkste transmissiewijzen van hiv. In sommige landen is maar liefst 60-80% van de i.v.-drugsgebruikers geïnfecteerd met hepatitis C. Vrijwel niemand heeft echter toegang tot een behandeling van hepatitis C. Daarnaast krijgen mensen vaak een gevangenisstaf voor kleine drugsmisdrijven, waarbij een grote kans bestaat op besmetting met hiv of tuberculose (tbc). Deze regio heeft een van de hoogste percentages van tbc-gevallen wereldwijd. I.v.-drugsgebruik en seks tussen mannen worden in die landen sterk gestigmatiseerd en zijn soms illegaal. Zelfs een relatief

Vrijwel niemand heeft daar echter toegang tot een behandeling van hepatitis C

NU GVS VERGOED!

minimale afname van de onderlinge uitwisseling van naalden, een toename van opioïd-substitutie en verbetering van de hiv-behandeling zouden het aantal nieuwe hiv-infecties aanzienlijk kunnen verminderen.

Meer resistentie in Europa Het aantal mensen in Europa met medicatieresistente hiv neemt toe. Nieuwe behandelingsstrategieën en een breder scala aan antiretrovirale medicijnen bieden nieuwe lees verder op pagina 16 

Philippe Roelants

merende stijging van hiv, intraveneus drugsgebruik, tuberculose en hepatitis C. De betreffende regeringen slagen er niet in om adequate actie te ondernemen. Kazatchkine: “Als de epidemie in Oost-Europa niet onder controle wordt gebracht, dragen de regeringen de verantwoordelijkheid voor de menselijke tragedie die zich ontvouwt in deze landen.” De hiv-epidemie blijft in deze regio’s groeien. Het zijn de enige gebieden ter wereld waar het aantal sterfgevallen ten gevolge van

...minimaliseer recidieven met doelgerichte therapie!

13-DIF-003

AST13_540 Dificlir adv 169x248.indd 1

25-11-13 14:18

15

i nt er nat i onal

Korte berichten

EACS 2013

Nieuwe bestuursleden WIP Dr. Gijs Ruijs, arts-microbioloog in de Isala klinieken volgt prof. dr. Jan Kluytmans op als voorzitter van het bestuur van de Werkgroep Infectie Preventie (WIP). Kluytmans was sinds september 2009 voorzitter en is momenteel kandidaat voor het voorzitterschap van het bestuur van de NVMM. Dr. Emile Schippers, internist-infectioloog in het HagaZiekenhuis en het LUMC volgt dr. Jaap van Dissel op als secretaris. Van Dissel was sinds september 2009 secretaris en is in augustus 2013 aangesteld als directeur van het Centrum voor Infectieziekten. RIVM, 7 november 2013

Crucell stopt productie drie vaccins Het Leidse biotechbedrijf Crucell stopt volgend jaar met de productie van influenzavaccin Inflexal® V, hepatitis A-vaccin Epaxal® en buiktyfusvaccin Vivotif®. Crucell stopt de productie omdat concurrerende middelen de prijs drukken. Met deze beslissing verliest Crucell ongeveer een kwart van zijn omzet. De productie van de vaccins vindt plaats in Zwitserland, Spanje en Nederland. In die landen vervallen 560 van de 1400 banen. In Nederland gaat het om 50 arbeidsplaatsen. De maatregel heeft geen gevolgen voor de afdeling research & development in Leiden. PW, 29 november 2013

Minder prikken tegen pneumokokken Voortaan krijgen baby’s drie in plaats van vier prikken tegen pneumokokken. Dit heeft de minister van Volksgezondheid besloten op advies van de Gezondheidsraad. De overheid biedt vaccinatie tegen ernstige pneumokokkenziekte aan binnen het Rijksvaccinatieprogramma. Bij de invoering van de pneumokokkenvaccinatie in 2006 is gestart met een schema waarin kinderen vier maal werden gevaccineerd. Uit onderzoek blijkt dat het vaccin effectief is en dat er groepsbescherming is ontstaan. Daarom biedt één vaccinatie minder ook voldoende bescherming. RIVM, 27 november 2013

mogelijkheden voor mensen bij wie de behandelkeuzes beperkt zijn. De getallen voor de percentages patiënten met resistente hiv in Europa lopen echter nogal uiteen. Volgens sommige schattingen is dit percentage gelijk gebleven in de afgelopen tien jaar, terwijl een nieuwe schatting een toename van ongeveer 35% sinds 2003 toont. Resistentie kan een aantal problemen veroorzaken: het niet onderdrukken van de virale replicatie, een toename van de viral load en extra resistente tegen een breder scala van geneesmiddelen. Dit is vooral problematisch in gebieden waar de behandelopties reeds beperkt zijn. Om deze situatie te vermijden adviseren veel behandelrichtlijnen – waaronder die van de EACS – om de resistentie te bepalen, voordat de patiënt start met de hivbehandeling. Dit gebeurt echter niet altijd, vooral in Oost-Europese landen, hoewel daar juist veel resistentie voorkomt.

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

die hiv op verschillende manieren aanvallen, een extra voordeel kunnen bieden. In een onderzoek met therapie­naïeve patiënten is de CCR5-remmer cenicriviroc vergeleken met efavirenz. CCR5-remmers

57% van de 319 deelnemende vrouwen was geïnfecteerd met minstens 1 carcinogeen HPV-type

onder andere verstoring van het lipidenprofiel, in vergelijking met efavirenz. Deze positieve resultaten openen de deuren voor het verder ontwikkelen van cenicriviroc, zoals de productie van een vaste dosis combinatiepreparaat met een lamivudine-bevattende therapie. Deze combinatiepil zou een alternatief kunnen bieden voor tenofovir/FTC.

Verbeterde PrEP Tijdens een satellietsessie kwam de preventie van hiv aan bod, waaronder een aantal strategieën voor pre-expositieprofylaxe (PrEP). Dit is een van de meest veelbelovende onderzoeksgebieden, met bemoedigende resultaten. Er zijn echter nog meerdere uitdagingen te trotseren. Voor het effectief zijn van PrEP is een hoge mate van therapietrouw vereist. De therapietrouw wordt mogelijk verbeterd door het beschikbaar komen van verschillende toedieningsvormen, zoals PrEP per os, lokale gels of vaginale

Anale screening moeite waard is om te zoeken naar een behandeling die naar verwachting alleen beschikbaar zal zijn voor een kleine groep mensen. In plaats daarvan moet volgens Behrens de focus liggen op het verbeteren van behandeling voor de meerderheid van de hiv-patiënten.

Cenicriviroc vs. efavirenz Hoewel de momenteel beschikbare hiv-therapieën veilig en zeer effectief zijn, zou de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen

remmen de binding van hiv-partikels aan CD4-positieve cellen door met blokkeren van de CCR5-coreceptoren op de oppervlakte van deze cellen. Daarnaast blokkeert cenicriviroc de CCR2-receptor, die betrokken is bij ontstekingsprocessen. Deze geneesmiddelenklasse werkt alleen voor mensen met een infectie met CCR5-troop hiv. Cenicriviroc was net zo effectief als efavirenz in het onderdrukken van de viral load, maar ging gepaard met minder bijwerkingen,

Franse onderzoekers toonden dat seropositieve vrouwen een groter risico hebben op het ontwikkelen van HPV-gerelateerde precancereuze veranderingen in de anus dan in de cervix. Dit gegeven suggereert dat deze vrouwen routinematig moeten worden gescreend op veranderingen in het anale kanaal. De huidige richtlijnen adviseren weliswaar om vrouwen regelmatig te screenen op dergelijke laesies in de cervix, maar er bestond geen consensus over het nut van anale

Verkorte productinformatie VFEND opgesteld: juli 2013. De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: VFEND 50 mg en 200 mg filmomhulde tabletten bevatten respectievelijk 50 mg en 200 mg voriconazol. VFEND I.V., poeder voor oplossing voor infusie, bevat 200 mg voriconazol per flacon, overeenkomend met een 10 mg/ml oplossing na reconstitutie. VFEND 40mg/ml poeder voor orale suspensie bevat per ml 40 mg voriconazol. Indicaties: Voor volwassenen en kinderen in de leeftijd van 2 jaar en ouder voor de behandeling van invasieve aspergillose, candidemie bij niet-neutropenische patiënten, fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties, ernstige schimmelinfecties, veroorzaakt door Scedosporium spp en Fusarium spp. VFEND dient in eerste instantie te worden toegediend aan patiënten met progressieve, mogelijk levensbedreigende infecties Farmacotherapeutische groep: Antimycotica voor systemisch gebruik; triazoolderivaten; ATC code: J02A C03. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen; gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, kinidine, en van rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), hoge dosis efavirenz (eenmaal per dag 400 mg en hoger), ritonavir (in een dosering van tweemaal daags 400 mg en hoger) en sirolimus; gelijktijdige toediening met sintjanskruid. Waarschuwingen en voorzorgen: Voorzichtigheid bij toediening aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen. Voriconazol is geassocieerd met een verlenging van het QT-interval. Er deden zich zeldzame gevallen voor van torsade de pointes bij patiënten behandeld met voriconazol, die risicofactoren vertoonden en die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend kregen die mogelijk aan deze voorvallen hadden bijgedragen. Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van voriconazol aan patiënten met potentieel pro-aritmische factoren. Elektrolytstoornissen dienen voor aanvang van de behandeling met VFEND te worden gecontroleerd en gecorrigeerd. Ernstige hepatische reacties, die meestal reversibel zijn na staken van de VFEND toediening, kunnen optreden. Patiënten die VFEND krijgen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hepatische toxiciteit. De klinische behandeling dient te bestaan uit laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (specifiek ASAT en ALAT) bij de start van de behandeling met VFEND en tenminste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling. De behandeling dient zo kort mogelijk te zijn, maar indien op basis van de baten-risico-beoordeling de behandeling wordt voortgezet, kan de controlefrequentie worden verminderd tot maandelijks als er geen veranderingen zijn in de leverfunctietesten. Als de leverfunctietesten opvallend verhogen, dient VFEND te worden gestopt, tenzij de medische beoordeling van de baten versus het risico van de behandeling voor de patiënt voortzetting van het gebruik rechtvaardigt. Controle van de leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden uitgevoerd. Er zijn meldingen geweest van langdurige bijwerkingen met betrekking tot het zicht, inclusief troebel zicht, optische neuritis en papiloedeem. Acuut nierfalen kan voorkomen, daarom is een controle van de nierfunctie noodzakelijk. Patiënten, vooral kinderen, met risicofactoren voor acute pancreatitis dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens behandeling met VFEND. Controle van serumamylase of -lipase kan worden overwogen. Patiënten ontwikkelden zelden exfoliatieve huidreacties tijdens VFEND behandeling. Bij uitbreiding van deze reacties dient VFEND toediening te worden gestopt in geval laesies verergeren. Daarnaast is VFEND geassocieerd met fototoxiciteit en pseudoporfyrie. Patiënten dienen tijdens de behandeling intense of langdurige blootstelling aan direct zonlicht te mijden en zo nodig maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème. Langetermijnbehandeling: De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld in verband met langdurige behandeling met VFEND. Artsen dienen daarom de noodzaak te overwegen om de blootstelling aan VFEND te beperken. Bij patiënten met fototoxiciteit en bijkomende risicofactoren waaronder immunosuppressie, werd plaveiselcelcarcinoom van de huid gemeld.Als fototoxische reacties optreden, dientmultidisciplinair advies te worden ingewonnen en de patiënt doorverwezen te worden naar een dermatoloog. Stopzetting van de behandeling met VFEND dient overwogen te worden. Bij transplantatiepatiënten is niet-infectieuze periostitis met verhoogde gehalten fluoride en alkalische fosfatase gemeld. Als een patiënt skeletpijn en radiologische bevindingen ontwikkelt die passen bij periostitis, dient na multidisciplinair advies de stopzetting van de behandeling met VFEND overwogen te worden. Onder de leeftijd van twee jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid van VFEND niet aangetoond. Voriconazol is geïndiceerd voor pediatrische patiënten van twee jaar of ouder. De orale biologische beschikbaarheid kan beperkt zijn bij pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar met malabsorptie en een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de intraveneuze toediening van voriconazol aanbevolen. Bij gelijktijdig gebruik met fenytoïne of rifabutine wordt een zorgvuldige controle van de fenytoïnespiegels of volledige bloedceltelling (bij rifabutine) aanbevolen. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne / rifabutine dient vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico. Bij gelijktijdig gebruik met efavirenz dient de dosis voriconazol verhoogd te worden tot 400 mg om de 12 uur en dient de dosis efavirenz verlaagd te worden tot 300 mg om de 24 uur. Gelijktijdig gebruik met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags) en everolimus dient vermeden te worden. Een frequente controle op methadongerelateerde ongewenste bijwerkingen en toxiciteit, waaronder QTc-verlenging, wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening van voriconazol. Een dosisvermindering van methadon kan noodzakelijk zijn. Verlaging van de dosis alfentanil, fentanyl en andere kortwerkende opiaten die een op alfentanil gelijkende structuur hebben en door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol. Aangezien de halfwaardetijd van alfentanil viervoudig verlengd wordt wanneer alfentanil gelijktijdig met voriconazol wordt toegediend en aangezien het gelijktijdig gebruik van voriconazol met fentanyl resulteert in een verhoging van de gemiddelde AUC 0-∞ van fentanyl, kan het nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (inclusief een langer toezicht op de ademhaling).Verlaging van de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol. Het kan nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren. De gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een significante verhoging van de Cmax en AUCτ van voriconazol bij gezonde proefpersonen. Controle van de met voriconazol geassocieerde bijwerkingen is aanbevolen als voriconazol opeenvolgend na fluconazol wordt gebruikt. . De tabletten bevatten lactose en mogen niet gebruikt worden bij Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie patiënten. De orale suspensie bevat saccharose en mag niet gebruikt worden bij patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van fructose-intolerantie, sucrase-isomaltase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak voorkomende bijwerkingen (≥1/10) zijn: perifeer oedeem, hoofdpijn, visusstoornis (inclusief troebel zicht, chromatopsie en fotofobie), buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag en pyrexie. Verder zijn vaak (≥1/100, <1/10) waargenomen: verhoogde leverfunctiewaarden (met inbegrip van ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, gammaGT, LDH, bilirubine), verhoogde bloedcreatininespiegel, pancytopenie, beenmergdepressie, leukopenie, trombocytopenie, purpura, anemie, duizeligheid, verwardheid, tremor, agitatie, paresthesie, ‘Acute respiratory distress’-syndroom, longoedeem, ademnood, thoraxpijn, acuut nierfalen, hematurie, exfoliatieve dermatitis, aangezichtsoedeem, fototoxische reactie, maculo-papulaire huiduitslag, maculaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, cheilitis, pruritus, alopecia, erytheem, rugpijn, hypoglykemie, hypokaliëmie, gastro-enteritis, griepachtige symptomen, hypotensie, tromboflebitis, flebitis, reactie/ontsteking op de injectieplaats, rillingen, asthenie, sinusitis, geelzucht, cholestatische geelzucht, depressie, angst, hallucinatie. Soms (≥1/1.000, <1/100) zijn waargenomen: verlengd gecorrigeerd QT interval op het electrocardiogram, verhoogde bloedureumspiegel, verhoogde bloedcholesterolspiegel, ventrikelfibrillatie, ventriculaire aritmie, syncope, supraventriculaire aritmie, supraventriculaire tachycardie, tachycardie, bradycardie, diffuse intravasculaire coagulatie, agranulocytose, lymfadenopathie, eosinofilie, hersenoedeem, ataxie, diplopie, vertigo, hypesthesie, papiloedeem, oogzenuwstoornis (inclusief optische neuritis), nystagmus, scleritis, blefaritis, pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, gezwollen tong, dyspepsie, constipatie, nefritis, proteïnurie, Syndroom van Stevens-Johnson, angioneurotisch oedeem, allergische dermatitis, urticaria, geneesmiddelovergevoeligheid, psoriasis, artritis, bijnierschorsinsufficiëntie, anafylactoïde reactie, overgevoeligheid, leverfalen, hepatitis, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiasis. Zelden (≥1/10.000, <1/1.000) komen voor: torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodaal ritme, convulsie, encefalopathie, Syndroom van Guillain-Barré, extrapyramidale symptomen, perifere neuropathie, slaperigheid tijdens infusie, retinale bloeding, optische atrofie, oogdraaien, corneatroebeling, hypoacusis, tinnitus, dysgeusie, tubulaire necrose van de nier, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, discoïde lupus erythematodes, pseudoporfyrie, hypertonie, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, pseudomembraneuze colitis, lymfangitis, hepatisch coma, insomnia. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) komt voor: periostitis. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking en Registratienummer: VFEND, filmomhulde tabletten 50 mg: EU/1/02/212/006 (30 stuks), filmomhulde tabletten 200 mg: EU/1/02/212/018 (30 stuks) VFEND, poeder voor oplossing voor infusie 200 mg: EU/1/02/212/025 (1 injectieflacon) VFEND, poeder voor orale suspensie: EU/1/02/212/026 (1 flacon), VFEND 200mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie: EU/1/02/212/027. Niet alle genoemde presentaties worden in de handel gebracht.Vergoeding en prijzen: VFEND, filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie worden volledig vergoed binnen het GVS, VFEND I.V. wordt vergoed volgens de lijst “add-on”.‘. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel. Referenties: 1. Herbrecht R, et al. New Engl J Med 2002;347:408-415 2. SmPC Vfend april 2013

13.VFE.21.15.

Verkorte productinformatie ECALTA (september 2012). De volledige productinformatie (SPC van 23 augustus 2012) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: ECALTA bevat 100 mg anidulafungin per injectieflacon, overeenkomend met een 3,33 mg/ml oplossing na reconstitutie met10/14/13 water voor injecties. De 663363_PFI_AdvBijslVfend_210x50.indd 1 4:28 PM verdunde oplossing bevat 0,77 mg/ml anidulafungin. Indicaties: Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen niet-neutropenische patiënten. ECALTA is hoofdzakelijk onderzocht bij patiënten met candidemie en slechts bij een beperkt aantal patiënten met diepgelegen Candida infecties of met abcesvorming. Farmacotherapeutische groep: Antimycotica voor systemisch gebruik, andere antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code: JO2 AX 06. Dosering: De behandeling met ECALTA moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties. De eenmalige aanvangdosis van 200 mg dient op dag 1 te worden toegediend, daarna gevolgd door dagelijks 100 mg. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een behandeling van langer dan 35 dagen met de 100 mg dosis te onderbouwen. De veiligheid en werkzaamheid van ECALTA bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Op basis van de momenteel beschikbare gegevens kan geen doseringsadvies worden gedaan. Het wordt aanbevolen om ECALTA toe te dienen met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 1,1 mg/minuut (overeenkomend met 1,4 ml/minuut wanneer gereconstitueerd en verdund conform instructies). ECALTA mag niet worden toegediend als een bolusinjectie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen; overgevoeligheid voor andere geneesmiddelen uit de groep van echinocandinen. Waarschuwingen en voorzorgen: De werkzaamheid van ECALTA bij neutropenische patiënten met candidemie en bij patiënten met diepgelegen Candida infecties of intra-abdominaal abces en peritonitis is niet vastgesteld. De klinische werkzaamheid is hoofdzakelijk beoordeeld bij niet-neutropenische patiënten met C. albicans infecties en bij eenkleiner aantal patiënten met niet-albicans infecties, voornamelijk C. glabrata, C. parapsilosis en C. tropicalis. Patiënten metCandida-endocarditis, -osteomyelitis of -meningitis en bekende C. krusei infectie zijn niet onderzocht. Verhoogde waarden vanleverenzymen zijn waargenomen bij gezonde personen en patiënten die met anidulafungin werden behandeld. Bij een aantal patiënten met een ernstige onderliggende medische aandoening die gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kregen naast anidulafungin, zijn klinisch significante leverafwijkingen opgetreden. Gevallen van significante leverstoornis, hepatitis en leverfalen kwamen soms voor tijdens klinische onderzoeken. Bij patiënten met verhoogde leverenzymen tijdens behandeling met anidulafungin dient te worden gecontroleerd op tekenen van verslechterende leverfunctie en dient het risico/voordeel van voortzetting van behandeling met anidulafungin geëvalueerd te worden. Anafylactische reacties, waaronder shock, zijn gemeld bij het gebruik van anidulafungin. Indien deze reacties voorkomen, dient de behandeling met anidulafungin te worden stopgezet en dient passende behandeling te worden gegeven. Infusiegerelateerde bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van anidulafungin, waaronder uitslag, urticaria, blozen, pruritus, dyspneu, bronchospasmen en hypotensie. Infuusgerelateerde bijwerkingen komen weinig voor wanneer de snelheid waarmee anidulafungin wordt geïnfundeerd niet hoger is dan 1,1 mg/minuut. In een onderzoek bij ratten is verergering van infusie-gerelateerde reacties door gelijktijdige behandeling met anesthetica waargenomen waarvan de klinische relevantie onbekend is. Men dient voorzichtig te zijn bij het gelijktijdig toedienen van anidulafungin en anesthetica. Patiënten met een zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: Bijwerkingen in klinische studies waren meestal licht tot matig en leidden zelden tot stopzetting van de behandeling. De meest gerapporteerde, vaak voorkomende bijwerkingen (≥1/100 tot <1/10) zijn: coagulopathie, convulsies, hoofdpijn, diarree, braken, misselijkheid, verhoogd creatininegehalte in het bloed, uitslag, pruritus, hypokaliëmie, flushing, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogde gammaglutamyltransferase. Soms (≥1/1000, < 1/100) zijn waargenomen: pijn in de bovenbuik, urticaria, hyperglykemie, hypertensie, opvliegers, pijn op de infusieplaats, cholestase. Bijwerkingen uit spontane meldingen met frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) zijn: anafylactische shock, anafylactische reactie (zie “Waarschuwingen en voorzorgen”), hypotensie, bronchospasmen, dyspneu. Afleveringsstatus: UR. Verpakking en Registratienummer: ECALTA, 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: EU/1/07/416/002 (1 injectieflacon met 100 mg poeder).Vergoeding en prijzen: ECALTA wordt vergoed volgens de ‘Beleidsregel dure geneesmiddelen in ziekenhuizen’. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentieen inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel. 1. Reboli AC et al; Anidulafungin Study Group. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. New England Journal of Medicine 2007;356(24):2472-82.* 2. Glöckner et al, Treatment of invasive candidiasis with echinochandines. Mycoses. 2009 Nov;52(6):47686. 3. Ecalta 2011 Summary of Product Characteristics 4. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB), Optimaliseren van het antibioticabeleid in Nederland XII, SWAB-richtlijnen voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, September 2008. 5. Joseph J.M et al; Anidulafungin: a drug evaluation of a new echinocandin; Expert Opin Pharmacother. 2008 Sep;9(13):2339-48. *In deze studie werd anidulafungin-IV vergeleken met fluconazol-IV bij 245 patienten met invasieve candidiasis. Het primaire eindpunt was globale respons (microbiologisch en klinisch) aan het eind van de IV-behandelperiode. 12.ECL.21.9.

664657_PFI_bijsluiterad_210x50.indd 1

16

ringen en langwerkende injecties. Hierbij wordt de aanwezigheid van andere seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s) en het gebruik van orale anticonceptie meegewogen. In een andere sessie vond een levendige discussie plaats tussen deskundigen uit heel Europa over de vraag of in de nabije toekomst een functionele genezing mogelijk wordt of dat dit een hopeloze zoektocht blijft. De aanwezigheid van latente virussen in reservoirs vormt een beruchte belemmering voor de mogelijkheid van een remedie tegen hiv. Hier staat tegenover dat sommige patiënten ‘virusvrij’ (d.w.z. niet-detecteerbare viral load) raken ondanks een gestaakte behandeling. Georg Behrens van de Hannover Medical School betoogde dat de reeds beschikbare behandelopties al zo effectief zijn dat het niet de

Philippe Roelants

  vervolg van pagina 15, Highlights European AIDS Clinical Society (EACS)

10/15/13 3:04 PM

EACS 2013

screening van hiv-positieve vrouwen. De Europese richtlijn adviseert wel om anale screening uit te voeren bij homo- en biseksuele mannen, maar de toepassing ervan is afhankelijk van nationale of lokale aanbevelingen en gebruiken. De Franse studie toonde dat maar liefst 57% van de 319 deelnemende vrouwen geïnfecteerd was met minstens één carcinogeen HPV-type. Vrouwen met een voorgeschiedenis van cervicale laesies hadden meer risico op anale laesies. Op basis van deze bevindingen vinden de onderzoekers dat een routinematige anale screening voor vrouwen hiv nuttig is.

HCV-behandeling in ontwikkeling Een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) is in tegenstelling tot hiv te genezen. Desalniettemin is de behandeling van HCV een complexe aangelegenheid, die gepaard gaat met onaangename bijwerkingen en sterk variërende succespercentages, wat afhankelijk is van het HCV-genotype. Deze situatie is onlangs aanzienlijk verbeterd met de ontwikkeling van nieuwe HCV-middelen, de zogenoemde direct-werkende antivirale middelen (DAA’s), zoals boceprevir en telaprevir. Ze moeten worden gebruikt in combinatie met gepegyleerd interferon en ribavirine. Enerzijds kunnen ze weliswaar de duur van de behandeling verkorten en verhogen ze de genezingskans; anderzijds hebben ze hun eigen bijwerkingen, ingewikkelde doseringsschema’s en mogelijke interacties met andere medicijnen. Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Posterreview EACS 2013 De European AIDS Conference vond dit jaar plaats in Brussel waar meer dan 700 posters werden gepresenteerd. Er waren 14 best posters geselecteerd die naast een prominente posterplaats ook nog tijdens een oral session nader werden toegelicht. Dr. Joop Arends (UMC Utrecht) was aanwezig en bespreekt drie opvallende posters. Eenmaal daagse dosering raltegravir De eerste poster was afkomstig van de groep van Christine Katlama uit Frankrijk en werd gepresenteerd door Fabienne Caby met als titel ‘Efficacy of raltegravir once daily in switching strategies in HIV-1 infected patients with suppressed viraemia’ (BPD1/7). Raltegravir is geregistreerd voor een tweemaal daagse dosering. Door de lange halfwaardetijd en de langdurige binding aan het hiv-integrasecomplex, lijkt een eenmaal daagse dosering van raltegravir mogelijk. In deze Franse observationele studie werden patiënten die meer dan zes maanden ondetecteerbaar waren op een stabiel cART-regime geswitcht naar eenmaal daagse toediening. Het merendeel van de patiënten had niet eerder een integraseremmer gebruikt en 17 patiënten waren stabiel op 2 x 400 mg raltegravir. 56% van de patiënten gebruikte een backbone regime met Truvada® en 18% met Kivexa®. Na 24 weken follow-up was er bij één patiënt sprake van virologisch falen, terwijl in de 24 weken erna nog twee patiënten faalden. Na één jaar behandeling was er sprake van virologisch succes bij 96% van de patiënten. Alle drie de patiënten die faalden, hadden eerder gefaald tijdens behandeling met twee nucleos(t)ides. Bij genotypische resistentieanalyse tijdens falen werden bekende integrasemutaties gevonden. De conclusie van deze studie luidde: switchen naar eenmaal daags raltegravir is mogelijk bij patiënten met een volledig actieve nucleo­ s(t)ide backbone. Dit betekent dat de gehele behandelgeschiedenis van de patiënt bekend moet zijn.

Hiv/HCV-co-infectie en levercirrose De tweede poster was een studie naar de effectiviteit van telaprevir (TVR) en boceprevir (BOC) bij hiv-patiënten met een HCV-co-infectie en levercirrose (BPD2/4). Deze studie betreft een Europese samenwerking, gecoördineerd vanuit de European Study Group of Viral Hepatitis (ESGVH). De presenterende auteur was Miailhes. De introductie van de direct-acting antiviral agents (DAA’s) heeft geleid tot een sterke stijging van de succespercentages bij zowel patiënten met een HCV-mono- als hiv/HCV-co-infectie. Bekend is echter dat patiënten met levercirrose nog steeds een aanzienlijk lagere kans hebben op succes van de therapie. Deze poster bevatte een retrospectieve analyse van 65 hiv/HCV-geco-

infecteerde patiënten met levercirrose van wie 86% eerder niet-succesvol was behandeld voor HCV. De meeste patiënten hadden een HCV-genotype 1a en gebruikten raltegravir of atazanavir. De on-treatmentrespons op week 12 was respectievelijk 55 en 81% voor BOC en TVR. Op week 24 daalde dit licht naar 50 en 69%. Zoals bekend speelt de HCV-behandelgeschiedenis een rol waarbij de eerdere relapspatiënten het beste reageerden, gevolgd door de naïeve patiënten en daarna de non-responders. Er was geen verschil in respons tussen de HCV-genotypes 1a en 1b. Wel was er bij ongeveer een derde van de patiënten sprake van vroegtijdig staken van de behandeling. Vaak werd dit veroorzaakt door virologisch falen/relaps, maar ook bijwerkingen in de vorm van rash en anemie werden veelvuldig gezien. De auteurs concluderen dat de uitkomst van on-treatmentbehandeling van deze moeilijk te behandelen groep overeenkomt met de resultaten die zijn geboekt bij patiënten met HCV-mono-infectie en levercirrose (CUPICdata). Wel was er sprake van veel voortijdige stakers.

Osteoporose De laatste studie was afkomstig uit Nederland, en werd gepresenteerd door Katherine Kooij van de groep van Peter Reiss (BPD1/4). Het betreft een prospectieve studie getiteld ‘Reduced bone mineral density (BMD) is largely explained by lower body weight in HIV-positive individuals and more pronounced in younger men having sex with men (MSM) regardless of HIV-status’. Onderzoek naar de bijdrage van hiv – en meer specifiek van cART – aan de ontwikkeling van osteoporose wordt bemoeilijkt door het ontbreken van een adequate hiv-negatieve controlegroep. In de AGEhIV-studie worden beide groepen vergeleken middels DEXA-scanning. Zowel de hiv-positieve alsook de hiv-negatieve groep bestond overwegend uit mannen die seks hadden met mannen (MSM) en een gemiddeld gewicht hadden van 77-79 kg. Bijna alle hiv-positieve patiënten hadden een ondetecteerbaar hiv-RNA en 73% gebruikte tenofovir. De prevalentie van osteoporose was hoger in de hiv-positieve groep vergeleken met de hiv-negatieve groep (14,4 vs. 8,1%). Na correctie van hostfactoren (leeftijd, geslacht, menopauzale staat en etniciteit) bleek hiv-infectie geassocieerd met een lagere BMD. Wanneer verder werd gecorrigeerd voor lichaamsgewicht, verviel echter de associatie tussen hiv en BMD. Tevens werd er een associatie gevonden tussen een lage BMD en lagere leeftijd bij MSM. De auteurs concluderen dat zowel bij hiv-positieve als bij hiv-negatieve personen de prevalentie van osteoporose hoog is. De belangrijkste voorspeller hierbij is laag gewicht. De relatie met MSM wordt mogelijk verklaard door andere leefstijlfactoren waar in deze studie niet naar is gekeken. Dr. J.E. Arends, internist-infectioloog UMC Utrecht

Therapietrouw bij behandeling hepatitis C Lotte van Vlerken richtte zich in haar promotieonderzoek op het voorspellen van de respons en bijwerkingen van antivirale behandeling van chronische hepatitis C (CHC), met de nadruk op factoren die mogelijk kunnen worden beïnvloed. Combinatietherapie met PEG-interferon en ribavirine is bij 50-80% van de patiënten succesvol en gaat tevens gepaard met forse bijwerkingen. Van Vlerken verdedigde op 21 november haar proefschrift. In het eerste deel van haar proefschrift beschrijft Van Vlerken het onderzoek naar de voorspellende waarde van serum-ribavirineconcentraties tijdens behandeling voor therapierespons. Steady-state ribavirineconcentratie bleek een onafhankelijke voorspeller van therapierespons. Daarnaast bleken ribavirine-afhankelijke facto-

ren belangrijkere voorspellers van non-respons dan PEG-interferongerelateerde factoren.

EPO bij behandeling Van Vlerken toonde tevens aan dat ribavirineconcentraties in de vroege fase van antivirale behandeling kunnen worden gebruikt om therapeutische steady-state-con-

centraties te voorspellen, zodat het mogelijk wordt om tijdig dosisaanpassingen te doen met poten­tiële gevolgen voor therapierespons. Deze bevindingen tonen duidelijk het belang van een optimale blootstelling aan ribavirine tijdens antivirale behandeling. Ribavirine heeft echter een smalle therapeutische breedte. Van Vler-

ken toonde aan dat een hoge ribavirineconcentratie een onafhankelijke voorspeller is van anemie. Ook onderzocht zij de endogene EPO-productie bij CHC-patiënten tijdens antivirale therapie. Er bleek sprake van een suboptimale respons in vergelijking met de normale humane respons op anemie. Deze bevinding ondersteunt de toediening van EPO tijdens antivirale behandeling voor CHC.

Therapietrouw In de tweede deel van het proefschrift richt Van Vlerken zich op

therapietrouw tijdens de behandeling van zowel chronische hepatitis B (CHB) als CHC. Therapieontrouw is een frequent optredend verschijnsel bij de behandeling van diverse chronische ziekten en is bovendien geassocieerd met verhoogde morbiditeit, mortaliteit en kosten. Door middel van een systematische review wordt duidelijk dat therapietrouw geen frequent fenomeen lijkt te zijn bij de behandeling van chronische virale hepatitis (gemiddelde therapietrouw variërend van 27 tot 97% bij CHC en 81 tot 99% lees verder op pagina 18  17

i nt er nat i onal

Therapietrouw bij HCV

  vervolg van pagina 17, Therapietrouw bij behandeling hepatitis C

vaker een negatieve attitude ten opzichte van entecavir (gebaseerd op de BMQ-vragenlijst). Geen enkele patiënt kreeg een virologische doorbraak tijdens de studieperiode, therapietrouw was niet significant geassocieerd met het bereiken van HBV-DNA-negativiteit na 16 weken behandeling. Deze bevindingen suggereren dat therapieontrouw tijdens behandeling voor chronische virale hepatitis geen frequent fenomeen is, in

SMS-herinnering Van Vlerken beschrijft de resultaten van twee prospectieve studies naar therapietrouw bij chronische virale hepatitis. In een gerandomiseerde studie werd aangetoond dat een speciaal medicijndoosje (dat medicijngebruik realtime registreert)

De studies beschreven in dit proefschrift kunnen worden gebruikt om de respons op antivirale behandeling van CHC te verbeteren. Ook

Mw. dr. L.G. van Vlerken

sen gerapporteerde therapietrouw en therapietrouw op basis van het medicijndoosje. Het percentage patiënten dat 100% therapietrouw rapporteerde, was 74% in de groep die het medicijndoosje met SMSherinneringen gebruikte tegenover 72% in de controlegroep. Voorspellers van therapieontrouw werden in deze studie niet geïdentificeerd.

Geen frequent fenomeen In een andere prospectieve studie werd de therapietrouw van 100 CHB-patiënten onderzocht tijdens behandeling met entecavir door middel van hetzelfde medi-

Ecalta®

Het belang van optimale therapietrouw zal alleen maar toenemen bij de IFN-vrije behandelingen

Als medicatieveiligheid telt • Geen klinisch relevante geneesmiddelen interacties1-5 • Geen dosisaanpassing in verband met gewicht, lever- en nierfunctiestoornissen1-5

cijndoosje, ditmaal zonder SMSherinneringen. Het percentage patiënten met goede therapietrouw (gedefinieerd als ≥ 80%) was 70%. Patiënten met < 80% therapie­ ontrouw waren jonger en hadden

Zie voor referenties en productkenmerken elders in deze uitgave

met SMS-herinneringen geen effect had op de therapietrouw, virologische respons en ribavirineconcentraties van CHC-patiënten tijdens antivirale therapie. Er was geen significante correlatie tus-

Conclusie

met de introductie van diverse nieuwe antivirale middelen zal ribavirine voorlopig een hoeksteen blijven van de behandeling. Het belang van optimale therapietrouw zal bovendien alleen maar toenemen bij de interferonvrije behandelingen van de nabije toekomst.

De Promotie Lotte van Vlerken promoveerde op 21 november jl. aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Antiviral treatment for chronic hepatitis C infection. Prediction of treatment response and side effects’. Als promotoren traden op prof. dr. P.D. Siersema en prof. dr. A.I.H. Hoepelman. Co-promotoren waren dr. K.J. van Erpecum en dr. J.E. Arends. Lotte van Vlerken is in januari jl. gestart met de opleiding tot MDL-arts, momenteel is zij werkzaam in het Meander Medisch Centrum te Amersfoort.

Doeltreffend en gemakkelijk1-5

Doeltreffend en gemakkelijk1-7

664657_PFI_AdvEcalta_169x248.indd 1

18

DECEMBER 2013 • VOL 1 • NR 2

12.ECL.21.9.

bij CHB). Er waren grote verschillen tussen de onderzochte studies in studiepopulatie en gebruikte methoden om therapietrouw te meten. Zowel bij CHB als CHC was therapieontrouw geassocieerd met een verhoogd risico op falen van de antivirale behandeling.

tegenstelling tot andere chronische ziekten. Vanwege het mogelijk verhoogde risico op falen van de therapie bij therapieontrouw, adviseren de onderzoekers therapietrouw bij alle chronische virale hepatitispatiënten bespreekbaar te maken.

10/15/13 1:08 PM

Europees consortium

‘Creëer een soort Verenigde Naties voor klinisch onderzoek’

Supersnel klinisch onderzoek tijdens epidemie

Agenda Congressen en symposia 13-14 januari 2014 4th HIV & Women Workshop 2014 Washington DC, VS www.virology-education.com

Tijdens een uitbraak van een nieuwe infectieziekte komt het klinisch onderzoek zo traag op gang, dat het geen bijdrage kan leveren aan een betere behandeling en bestrijding. Daar wil een Europees consortium verandering in brengen. Voor hun plannen – waarmee ze in februari 2014 van start gaan – kregen ze 24 miljoen euro subsidie van Europa. Twee miljoen daarvan gaat naar het AMC.

17 januari 2014 Boerhaave Nascholing: De wortels en vruchten van het intestinaal microb(i)oom

Hoogleraar Klinische Virologie Menno de Jong heeft het samen met zijn collega’s uitgerekend: tussen het eerste idee voor een grote klinische studie en de daadwerkelijke start zitten gemiddeld 611 dagen. “Dan is de epidemie allang voorbij en hebben we niets geleerd voor de volgende keer.”

21 januari 2014 Nederlandse Werkgroep Klinische Virologie (NWKV)

Lange voorbereiding Dat het zo lang duurt, heeft vooral te maken met de langdurige voorbereiding. Het schrijven van protocollen en het verkrijgen van medisch-ethische goedkeuring, vaak voor ieder ziekenhuis afzonderlijk. Daarnaast is er een gebrek aan goed gecoördineerde netwerken van samenwerkende artsen en ziekenhuizen die klaarstaan voor het onderzoek. Allerlei logistieke zaken worden telkens opnieuw georganiseerd. De Jong spreekt uit ervaring: “Samen met het Erasmus MC en het RIVM hebben we tijdens de

H1N1-golf een handjevol patiënten in de studie konden opnemen.” Door dergelijke vertragingen wordt belangrijke informatie gemist. De Jong: “Er valt ontzettend veel te leren indien je de eerste patiënten kunt onderzoeken die met een nieuw virus zijn besmet. Hoe het virus ziekte veroorzaakt bijvoorbeeld, en hoe je het virus het best kunt diagnosticeren, behandelen en voorkomen. Door al in de beginfase van een uitbraak klinische trials te doen, kan dus sneller op de epidemie worden gereageerd.”

Start na een week Samen met de Universiteit van Antwerpen coördineert De Jong een consortium dat bestaat uit 23 Europese partners en een Australische universiteit. Hun doel is ambitieus: het opzetten van een omvangrijk Europees netwerk dat binnen een week na het begin van een uitbraak met de eerste klinische studies kan

Het duurde zo lang dat we pas tijdens de 3 H1N1golf een handjevol patiënten konden opnemen e

uitbraak van het H1N1-griepvirus een klinisch onderzoek opgezet. Het duurde echter zo lang voordat de zaken goed waren georganiseerd en het protocol overal was goedgekeurd, dat we pas tijdens de derde

beginnen. Dat komt neer op een winst van 604 dagen ten opzichte van de huidige termijn. De kunst zit hem in de voorbereiding: nog voordat er sprake is van een epidemie, moeten er al samenwerkingsver-

banden zijn die direct aan de slag kunnen met gestandaardiseerde protocollen die zijn goedgekeurd door medisch-ethische commissies.

PREPARE De naam van het netwerk is PREPARE (Platform foR European Preparedness Against (Re-)emerging Epidemics). Het gaat om een verzameling van netwerken van huisartsen, ziekenhuizen, intensive care-afdelingen en kinderziekenhuizen in meer dan 30 Europese landen. “Zo kun je vrijwel overal in Europa op elk niveau van de gezondheidszorg interventies doen en zowel milde als ernstige vormen van een infectie onderzoeken”, legt De Jong uit. “Met onze werkwijze vergaren we snel kennis over de infectieziekte.” Die informatie moet vervolgens snel worden gedeeld en verspreid, bijvoorbeeld door middel van scholing. De Jong: “Onze hoop is dat PREPARE als een katalysator zal werken voor vergelijkbare initiatieven in andere delen van de wereld. Uiteindelijk zouden we naar een soort Verenigde Naties voor klinisch onderzoek toe moeten. Dan zal de wereld beter voorbereid zijn op uitbraken die de volksgezondheid hard dreigen te treffen, waar deze ook beginnen.” Persbericht AMC, 28 oktober 2013

Leiden, Nederland www.infectieziekten.org

Delft, Nederland www.nvmm.nl/nwkv

26-31 januari 2014 Current Topics in Infectious Diseases (CTID) Grindelwald, Zwitserland www.ctid.nl

11 februari 2014 Innovation for health Amsterdam, Nederland www.innovationforhealth.eu

3-6 maart 2014 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI ) Boston, VS www.croi2014.org

7 maart 2014 Dutch Annual Virology Symposium Amsterdam, Nederland www.uu.nl/vet/davs

9-14 maart 2014 HIV Vaccines: Adaptive Immunity and Beyond  Fairmont Banff Springs, Canada www.keystonesymposia.org

9-14 maart 2014 HIV Pathogenesis – Virus versus Host Fairmont Banff Springs, Canada www.keystonesymposia.org

26-28 maart 2014 12th European HIV & Hepatitis Workshop Barcelona, Spanje www.virology-education.com

1 april 2014 Post CROI Utrecht, Nederland www.virology-education.com

2-5 april 2014 16th International Congress on Infectious Diseases (ICID) Kaapstad, Zuid-Afrika www.isid.org/icid

9 april 2014 2nd DAA’s in Liver Transplant Workshop 2014 Londen, VK www.virology-education.com

15-16 april 2014 Voorjaarsvergadering NVMM Papendal, Nederland www.nvmm.nl

19

i nt er nat i onal

STRIBILD: KRACHTIGE 1-3 PRESTATIES BIJ HIV Het eerste Single Tablet Regimen met een Integraseremmer Effectiviteit, tolerabiliteit en gebruiksgemak van een integraseremmer gecombineerd met de Truvada backbone in één pil1-7

STRIBILD is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen of die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen in STRIBILD3

HIV1/NL/13-09/PM/1210

Gilead Sciences Netherlands B.V. Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam www.gilead.com Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.