Terapie antibiotiky
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1
Terapie antibiotiky, aktualizace pro medicínu malých zvířat – 1. díl Therapy with antibiotics, update for medicine of small animals – first part Jörg W. Schäffer
Souhrn Antibiotika jsou důležitou součástí terapie ve veterinární medicíně. Jejich nasazení vyžaduje od veterinárních lékařů vysokou míru odpovědnosti a odborných znalostí. Při použití antibiotik ve veterinární medicíně je nutno respektovat doprovodné pokyny. Úvod Při výběru vhodného antibiotika hrají rozhodující roli tři základní předpoklady, které musí přinést antimikrobiálně působící substance: • primární účinnost • skutečná účinnost • snášenlivost Pod primární účinností si nepředstavíme nic jiného, než vnímavost mikrobiálního zárodku, ideálně zjištěnou na základě testu rezistence. Protože klinik neprovádí izolaci zárodků v každém případě, musíme pojem dál vysvětlit. U pyodermie je velmi vysoká pravděpodobnost, že se jedná o gram-pozitivní zárodky. Zkušený klinik tedy vybere antibiotikum, které je účinné proti gram-pozitivním zárodkům. Skutečnou účinnost potom určují čtyři další skutečnosti: tkáň, interval podávání, aplikační forma a stav imunitního systému pacienta. Zárodek může být primárně dobře citlivý na antibiotikum. Když ale v infikované tkáni, jako je např. prostata, nedosáhne laktamové antibiotikum zvýšené koncentrace, je primární účinek na původce malý. Interval podávání hraje u domácích zvířat rovněž rozhodující roli, protože pokud nejsou hospitalizována, nemůžeme zajistit správný interval podávání. Proto se jeví nesmyslné vybrat antibiotikum, které musí být podáváno po šesti hodinách intravenózně, když pacientem je kočka žijící volně venku. Na druhou stranu depotní antibiotika jsou pro veterinární lékaře malých zvířat zajímavá. To samé platí pro aplikační formu. Může být prospěšné a život zachraňující intravenózní antibiotikum u pacienta se šokem a nesmyslně se jeví v tomto případě stejná účinná látka v dlouhodobě působící formě podávaná subkutánně. Jako příklad můžeme jmenovat intravenózní infuzi amoxicilinu u pacientů s torzí žaludku nebo perforací
střeva, kdy účinek dlouhodobě působícího preparátu aplikovaného subkutánně nastupuje pozdě. Stav imunitního systému pacienta je důležitý, protože bakteriostaticky účinné antibiotikum, například makrolid, u pacientů s imunosupresí (po terapii kortikosteroidy, FIV-infekce) není zcela účinné. Klasickým příkladem je terapie chronické infekce vedlejších nosních dutin způsobená bakteriemi Pseudomonas spp. a E. coli. Velmi často jsou tyto zárodky dobře vnímavé na aminoglykosidy. Avšak žádná kočka nevydrží čtyři týdny podávání vysokých dávek gentamicinu. Někdy v těchto případech může k minimalizaci vedlejších účinků pomoci změna aplikační formy, jakož také intervalu podávání. Další, velmi frustrující příklad je nasazení linkosaminů a makrolidů u zajícovitých. Králíci často uhynou na infekci kořenů zubů a kostí čelisti způsobenou gram-pozitivními zárodky. Uvedená antibiotika jsou sice účinná při celkové aplikaci, avšak mohou způsobit fatální kolitidu. Izolace zárodků a antibiogram Řídíme-li se doporučeními veterinární literatury, objevíme, že časté odběry vzorků k bakteriologickému vyšetření jsou důležitým předpokladem pro cílenou terapii antibiotiky. Abychom zamezili v praxi nesmyslným a drahým vyšetřením a na druhou stranu zamezili falešné antimikrobiální chemoterapii, musíme mít na paměti jednotné základy. Kdy má být získán vzorek tampónem pro bakteriologické vyšetření? U infekcí problematických tkání K těmto patří hlavně tkáně, do kterých lék špatně penetruje. Také takové, které jsou špatně dostupné pro získání vzorku. Příkladem jsou abscesy prostaty, které jsou chirurgicky drénované, infikované kosti po odstranění implantátů nebo špička močového katétru po jeho vyjmutí. Vždy, když vyšetření příslušné tkáně je spojeno s příliš vysokými náklady a riziky (narkóza), měl by být v každém případě zachován vzorek pro mikrobiologické vyšetření. Náklady a riziko jsou v takových případech velmi vysoké, než abychom takovou proceduru provedli dodatečně.
29
Terapie antibiotiky
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1
Infekce způsobené problematickými zárodky Když se pacient nakazí infekcí na veterinární klinice nebo po zákroku, je podezření, že příčinou je zárodek ze zdravotnického zařízení. To stejné platí pro dlouhodobě léčené tkáně, jako chronické otitidy, píštěle a další. Zárodky podílející se na těchto infekcích často vykazují nepříjemnou rezistenci.
příkladem proto je otitis externa u psa a kočky. Nalezneme-li v preparátu obarveném barvením Diff-Quick kvasinky nebo koky, léčíme empiricky, nalezneme-li tyčinky, zašleme současně získaný tampón na bakteriologii.
Při výměně antibiotik Na tomto místě odkazujeme na již citovanou směrnici, která tuto výměnu více přibližuje (Bundestierärztekammer, 2010). V některých okamžicích musí kritický a nespokojený majitel brát ohled na forenzní aspekt takovéhoto postupu. Výjimka z těchto pravidel je potom dána, když klinicky nebo cytologicky zjistíme, že dosud podávané antibiotikum nebylo účinné. Příkladem může být terapie gramnegativních tyčinek penicilinem nebo makrolidem. Při nasazení záložního (rezervního) antibiotika Při tomto, musí být rovněž dodržen postup formulovaný ve směrnici. Stejně tak ve velmi úzkých indikacích při nasazení humánních rezervních antibiotik v medicíně malých zvířat, musíme vždy provést izolaci zárodku a antibiogram. Průkaz skutečně patogenního zárodku Odběr a zacházení se vzorkem k mikrobiologickému vyšetření není, bohužel, vždy bezproblémové. Abychom se vyvarovali zklamání a chybných rozhodnutí, musíme poukázat na některé kritické body (Boothe, 2009). Často jsou místo nemoc způsobujících agens prokázány neškodné komenzální mikroorganismy a jsou zbytečně léčené. Zde hraje významnou roli, většinou již na počátku, použití špatné techniky odběru vzorku. U chronické bakteriální rinitidy nemá smysl zasunout tampón do nosní dírky a mikrobiologicky jej vyšetřit. Správné je vyšetřit například retrográdně získaný výplach nebo tampónem získaný vzorek z čelní dutiny. Sporný je také katétrem získaný vzorek moči. Výsledky mikrobiologického vyšetření se liší od korektně získaných vzorků pomocí cystocentézy. Nezbytným předpokladem pro reprodukovatelné výsledky izolace zárodků je také výběr tampónu a zasílacího média například při průkazu anaerobů nebo chlamydií. Veterinární laboratoře zde rády poradí svým zákazníkům, čas věnovaný takové radě šetří peníze a snižuje diagnostické chyby. Nakonec ještě dvě praktické rady mikrobiologicky zainteresovaných kliniků: Nesnažte se sami být mikrobiology. Vyberte si kvalifikovaného specialistu, přenechte tuto práci specializované laboratoři. Málo nápomocné jsou samo zhotovené antibiogramy bez dřívějšího průkazu zárodků; zde nevíte, co jste skutečně vypěstovali. Provádějte často, vždy jak je to možné, cytologické vyšetření před nebo paralelně s mikrobiologickým vyšetřením. Podle okolností mohou šetřit čas a peníze. Nejlepším
30
V medicíně malých zvířat relevantní antibiotika ß-laktamová antibiotika Kromě dvou nejstarších skupin antimikrobiálně působících substancí jsou v současnosti největší skupinou antibiotik. Vedle penicilinů a cefalosporinů obsahuje skupina také v humánní medicíně používaná reservní antibiotika karbamapenemy. β-laktamová antibiotika jsou klasickými zástupci časově závislých antibiotik, to znamená terapeutickým cílem je udržení vysoké účinné hladiny v tkáni. K β-laktamovým antibiotikům patří: • peniciliny • cefalosporiny • karbanapenemy Peniciliny Vedle klasického penicilinu G nacházíme v medicíně malých zvířat v Evropě jen polosyntetické aminopeniciliny. V USA hrají velkou roli jiné β-laktamáze odolávající peniciliny jakož karboxypeniciliny. Penicilin G Hraje v medicíně malých zvířat již jen podřadnou roli. Penicilin G je levný a při odhlédnutí od vzácných nežádoucích reakcí také bez vedlejších účinků. Je primárně účinný proti gram-pozitivním bakteriím a hlavně proti anaerobům, ale ne proti β-laktamázou chráněných zárodků. Jistou indikací je nasazení jako profylaxe infekce u chirurgických zákroků, smysluplné podání při rutinních zákrocích (Whittem a Moissonnier, 2009). Penicilin se dá kombinovat, jako všechna β-laktamová antibiotika, s gyrázou inhibujícími antibiotiky a aminoglykosidy (Martin-Jimenez, 2009). Jestli je tato již dlouhý čas oblíbená kombinace s krátkodobě působícím aminoglykosidem streptomycinem užitečná, je sporné. Dávkování: 20 000–30 000 IE/kg 1–2× denně u psů a koček. Aminopeniciliny Ampicilin a amoxicilin se liší málo s ohledem na jejich účinnost a rezistenci, avšak odlišují se svou biodostupností. Amoxicilin podávaný orálně je lépe resorbován. Aminopeniciliny jsou primárně dobře účinné proti gram-pozitivním kokům, primárně mimo to proti gramnegativním tyčinkám jakož anaerobům. Primárně jsou neúčinné proti četným intracelulárním baktériím jako mykoplazmata, chlamydie atd. Bohužel také se zhoršila skutečná rezistence. Mnoho gram-negativních zárodků se stalo mezitím aminopenicilin rezistentních, stejně tak β-laktamázu tvořící koky. Kombinací s kyselinou klavulonovou je možno obejít β-laktamázu tvořící bakterie, kromě toho je zlepšena koncentrace v určitých tkáních, například v kůži. Dávkování: Amoxicilin 30–50 mg/kg 2–3× denně.
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1 Amoxicilin a kyselina klavulonová 12,5–20 mg/kg 2× denně. Preparáty s amoxicilinem a kyselinou klavulonovou hojně používají veterinární lékaři malých zvířat ve formě orálně podávaných preparátů (Synulox®, Amoxiclav®, Clavaseptin®) a k parenterální aplikaci určená olejová suspenze Synulox®. V život ohrožujících indikacích, například perforaci žaludečně střevního traktu nebo u pacientů se SIRS, jsou k dispozici intravenózně podávané produkty používané v humánní medicíně (AmoxClav®, Augmentin®). Mnohokrát doporučovaná dávka 12,5 mg/kg (ve vztahu na podíl amoxicilinu) je spíše považována za spodní hranici. Toto také platí pro mnohdy doporučenou dávku v dermatologii. Pro psy a kočky doporučené ochucené tablety Clavaseptin® jsou dobře akceptovány kočkami. Amoxicilin/kyselina klavulonová jsou lékem volby při infekci nokardiemi. Nepotencovaný amoxicilin dosahuje velmi vysoké koncentrace v moči. Při nezměněné dobré rezistenci proti běžným původcům urogenitálních infekcí se jeví proto lékem volby, jako „prvoliniové“ antibiotikum u nekomplikovaných infekcí močového měchýře. Jako u penicilinu G mohou být aminopeniciliny kombinovány s aminoglykosidy nebo látkami inhibujícími gyrázu. Cefalosporiny V humánní medicíně je velmi velký počet substancí zastupujících tuto skupinu. Kromě cefalexinu a cefovecinu povolených k použití ve veterinární medicíně malých zvířat jsou používány jiné substance v preparátech pro velká zvířata a preparáty z humánní medicíny. Stejně jako peniciliny jsou dobře snášené i cefalosporiny. Ve vztahu k účinnosti, rezistenci a biodostupnosti jsou však velké rozdíly. V zásadě třídíme cefalosporiny do čtyř generací. Základní rozdíly v účinnosti v medicíně malých zvířat jsou uvedeny souhrnně na Obr. 1. Jako intravenózní preparáty (Excenell®, Cobactan®, Cefuxim®) je vhodná celá řada cefalosporinů k perioperačnímu nasazení například u kontaminovaných ran (hluboké kousné rány s poškozením kostí) nebo při nebezpečí sepse v kombinaci s aminoglykosidy a metronidazolem jako „four-quadrant-approach“.
Beta-laktamová AB: Cefalosporiny (1) • Účinnost: velké rozdíly (I.–IV.gen.) • I.: jako amoxi+kyselina klavulonová (např. Cefalexin) – krom anaerobů • III. také gram-, proto horší proti Gram+ • III. a IV.: také +/- proti anaerobům
Obr. 1: Účinnost důležitých cefalosporinů třídy I, III a IV v medicíně malých zvířat.
Terapie antibiotiky Cefalexin (1. generace) Je určen k ošetření infekcí kůže způsobené grampozitivními původci včetně koků tvořících β-laktamázu. Dávkování: 20–30 mg/kg 2× denně, u hlubokých pyodermií ale také značně vyšší dávka. Cefalexin je v jiných zemích doporučován jako antibiotikum první volby při infekcích kloubů a osteomyelitidy, než získáme výsledky bakteriologické kultivace (Trepanier, 2009). Při změně galeniky mohou být použity v nižší dávce a v delším intervalu podávání (Rilexine®, Cephacare®). Neúčinné jsou proti anaerobům. Cefquinom (4. generace) Na trhu je jako antibiotický preparát pro velká zvířata, existují i vodní intravenózní preparáty (Cobactan i.v®) a olejové suspenze. Speciálně intravenózní preparát se hodí také pro subkutánní použití díky jeho dobré snášenlivosti, biodostupnosti a účinnosti proti pasteurelám a bordetelám. Dávkování u domácích zvířat jako jsou zajícovití a hlodavci je 3–4 mg/kg, 1× denně (Lohr et al., 2004). U psa a kočky 2 mg/kg 1× denně. Cefovecin (3. generace) Jako depotní forma (Convenia®) je k dispozici u psů a koček pro terapii pyodermií a infekcí dutiny ústní nebo infekcím měkkých tkání a močových cest. Úspěšně byl také použit i v jiných indikacích. Dávkování: 8 mg/kg, účinnost až 14 dní podkožně u psa a kočky. Jeho použití je nutno zvážit u zajícovitých a hlodavců; ačkoli Cefovecin neinhibuje speciálně jednostranně gram-pozitivní mikroflóru střeva, zejména u morčat může vést k letální kolitidě související s aplikací antibiotik. Veterinární lékaři malých zvířat se často nacházejí v konfliktní situaci, když majitel kočky kategoricky odmítá podávat tablety. Bohužel se často objevuje rezistence na cefovecin, takže nenacházíme žádnou zjevnou indikaci pro jeho použití. Na druhou stranu může dostatečně dlouhá terapie pyodermie zajistit mikrobiologické vyléčení, na rozdíl od předčasného vysazení antibiotika majitelem. Ceftiofur (4. generace) Excenell® je určen pro velká zvířata jako intravenózní preparát, který jako Cobactan i.v.® po rozpuštění může být uskladněn v lednici. Dávkování: 5–10 mg/kg 1× denně i.v. nebo s.c. u psa a kočky; indikace podobné jako u Cobactan®. Cefotaxim (3. generace) (Cefotaxim Hexal®) Dávkování: 20–80 mg/kg i.v. 2–3× denně u psa a kočky. Podle okolností užitečný například při infekci rezistentními pseudomonádami. Imipenem/meropenem (Carbamapeneme) „Tajná zbraň“ proti gram-negativním zárodkům s rezistencí proti jiným antibiotikům. Absolutní rezervní antibiotikum z humánní medicíny. Musí se použít jen v co nejpřísnějších indikacích. Problematické je zde výhradně intravenózní podání, vícenásobné podání během dne. K použití jen u hospitalizovaných zvířat s žilním přístupem. Dávkování: 2–10 mg/kg 3× denně. Vyšší cena.
31
Terapie antibiotiky
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1
Aminoglykosidy Velká skupina širokospektrých antibiotik s účinkem hlavně u gram-negativních zárodků. Nejsou účinné proti anaerobům. Obecně platí, že aminoglykosidy jsou potenciálně oto- a nefrotoxické, což omezuje jejich celkové nasazení. Existuje mnoho preparátů, které jsou určené buď k lokálnímu použití, nebo působí jen v žaludečně-střevním traktu, protože jsou špatně resorbovány nebo se vůbec neresorbují. V zásadě mohou být aminoglykosidy kombinovány s β-laktamovými antibiotiky. Předpokládáme synergický účinek, ale také doplňující účinek (gram-negativní zárodky, na které neúčinkují β-laktamová antibiotika, účinkuje aminoglykosid a vice versa). Existuje mnoho doporučení ke kombinacím aminoglykosidů s inhibitory gyrázy pro terapii gram-negativních tyčinek. K aminoglykosidům patří například: • streptomycin • gentamicin • neomycin • amikacin • kanamycin • paroromycin
Jinou možností při infekci respiračního traktu je inhalační podání gentamicinu. Toto se osvědčilo u koček. Dávka v inhalaci odpařeného gentamicinu se nastaví podle vypočítané celkové dávky pro zvíře. Gentamicin jako farmakologicky účinnou složku obsahují mnohé chirurgické lokální preparáty, např. tkáňové polštářky, tyčinky nebo výstelky ran.
Streptomycin Streptomycin byl v kombinaci s penicilinem mnoho desetiletí veterinární klasikou,“Pen-strep“. Vzhledem ke špatné účinnosti, příp. rezistenci, špatné biodostupnosti a skutečnosti, že streptomycin je v humánní medicíně používán jako tuberkulostatikum (účinné proti mykobakteriím), je použití ve veterinární medicíně historií. Proti leptospirám se dají použít jiná dostupná antibiotika. V USA se streptomycin používá při léčbě paratuberkulózy skotu. Gentamicin Toto antibiotikum vykazuje ještě vždy dobrou rezistenci proti mnoha gram-negativním problémovým zárodkům jako E. coli, salmonely, yersinie, klebsiely a pseudomonády. Proti klebsielám jsou dobře účinné oční kapky a mast obsahující gentamicin (vřed rohovky). Gentamicin je alespoň in vitro účinný proti intracelulárním bakteriím jako mykoplazmata a chlamydie. Gentamicin není účinný proti streptokokům a anaerobům. Problematická při celkovém podání se jeví farmakokinetika, to znamená nízká účinná hladina v mnoha tkáních. Při vyšším, ale především při dlouhodobějším dávkování se značně zvyšuje nebezpečí nefro- a ototoxicity. Tato problematika může být obejita přizpůsobeným dávkováním nebo změnou způsobu aplikace. Gentamicin patří, jako všechny aminoglykosidy, k antibiotikům závislým na dávce, to znamená, že je jejich účinek závislý na jedné, eventuálně jen krátkodobě dosažené hladině ve tkáni a ne na rovnoměrně vysoké hladině v plazmě. Této tkáňové hladiny můžeme dosáhnout denní jednorázovou vysokou dávkou, jakož i více malými dávkami. Tato jednorázová vysoká dávka se jeví rovněž méně nefrotoxická, než neustálá vysoká plazmatická hladina antibiotika. Dávkování: 6–8 mg/kg 1× denně i.v. nebo s.c..
32
Neomycin Neomycin je výlučně používán jako lokální antibiotikum. Je součástí mnoha mastí, emulzí a pudrů. Primárně je neomycin účinný proti gram-negativním zárodkům a stafylokokům. Momentálně je účinnost spíše špatná, použití je nutno omezit. V posledních létech se však zdá, že se stav rezistence trochu zlepšil. Kanamycin Kanamycin je součástí mnoha očních preparátů. Údajně může být kanamycin lokálně lépe snášen než gentamicin. Účinnost a rezistence mikroorganismů jsou podobné. Existují preparáty k parenterální aplikaci pro velká zvířata. Amikacin Jeden z nejčastěji používaných aminoglykosidů v USA, protože jeho účinnost se podobá gentamicinu. Účinnost proti pseudomonádám je spíše horší. Existuje mnoho indikací pro použití při kloubním onemocnění. Dávkování: 15–20 mg/kg 1× denně. Paroromycin Paroromycin (Humatin®) je v humánní medicíně povolený aminoglykosid, který se neresorbuje stejně jako podobný, v medicíně prasat používaný apramycin. Může
Vývojový diagram pro výběr vhodného antibiotika Mikrobiologická účinnost = vnímavost zárodků in vitro; ideálněvýsledek testu rezistence
Skutečná účinnost - cílová tkáň - dávkovací interval - aplikační forma - stav imunitního systému
Snášenlivost, toxicita
Jiné aspekty (cena atd.)
Obr. 2: Vývojový diagram pro výběr vhodného antibiotika.
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1 být požit u chirurgicky neošetřených portosystemických shuntů pro redukci gram-negativních bakterií ve střevě. Může zde nahradit neomycin. Jiné exotické indikace jsou ošetření některých střevních parazitů, jako například améby nebo trichomonády u koček, opic nebo plazů. Dávkování: kočka 6–22 mg/kg 2× denně, před nebo s krmivem u hepatoencefalitidy způsobené shuntem. Inhibitory gyrázy Antibiotika této skupiny inhibují bakteriální enzym gyrázu. Ve veterinární medicíně jsou k dispozici následující inhibitory gyrázy: • enrofloxacin • marbofloxacin • difloxacin • prandofloxacin Inhibitory gyrázy jsou velmi populární skupina substancí ve veterinární medicíně a skupina antibiotik, která je používána skutečně velmi často. Obliba má svou příčinu v řadě pozitivních vlastností této skupiny, která je činí atraktivní pro terapeuty. Inhibitory gyrázy jsou skutečně širokospektrá antibiotika, jejichž nevýhodou je závislost účinku na dávce u skupiny gram-pozitivních zárodků (stafylokoky). Jsou účinné proti téměř všem intracelulárním bakteriím a různě účinné proti anaerobům (bacillus). Rezistence je u enro-, marbo- a difloxacinu srovnatelná, ovšem není identická. Právě u problémových bakterií jako pseudomonády vykazuje antibiogram různou vnímavost. Značně lepší stav rezistence je u nově dostupného inhibitoru gyrázy pradofloxacinu (Veraflox®). K vedlejším účinkům inhibitorů gyrázy patří škodlivý účinek na chrupavky u rostoucích zvířat (použití u štěňat velkých plemen psů) a částečně na dávce závislý škodlivý účinek enrofloxacinu na sítnici u koček. Inhibitory gyrázy jsou prostředky první volby vedle makrolidů u rýmy koček na základě jejich dobrého účinku proti chlamydiím a mykoplazmatům. Tetracykliny jsou zde potlačovány vzhledem k malým gastrointestinálním vedlejším účinkům. Ve vztahu na farmakokinetiku jednotlivých inhibitorů gyrázy existují rozporuplné publikace. Toto platí zvláště pro hladinu enro- a marbofloxacinu v kůži a ve zvukovodu. V zásadě jsou enro- a marbofloxacin určené pro dermatologické použití. Vzhledem k tomu, že pyodermie jsou většinou způsobené stafylokoky, je nutno v těchto případech zvolit obecně vyšší dávku. Enrofloxacin (Baytril®, EnrotAntibiotika®, Enroxil®) 5 mg/kg,1× denně u pyodermií až 10 mg/kg, 1× denně. Marbofloxacin (Marbocyl®, Marbiflox®) 2 mg/kg, 1× denně. Zde existuje i.v. varianta (Marbocyl FD®), kdy jako jediný může být podáván i.v. a podán s.c. nebo lokálně a je značně lépe snášen než olejová suspenze. Pradofloxacin (Veraflox ®) nový inhibitor gyzázy, který se nyní vyznačuje velmi dobrou účinnosti (zvláště účinnost proti stafylokokům) a ještě dobrým stavem rezistence. Dystrofie retiny se nevyskytly při čtyřnásobném předávkování. U tablet pro psy a kočky: 3 mg/kg,
Terapie antibiotiky 1 × denně a při použití Veraflox® suspenze pro kočky 5 mg/kg. V humánní medicíně existuje množství celkově a lokálně používaných inhibitorů gyrázy. Ciprofloxacin je s enrofloxacinem farmakologicky velmi úzce příbuzný. Vznik bakterií rezistentních proti inhibitorům gyrázy u zvířat vede k rostoucí kritice použití těchto substancí u zvířat. Veterinární lékař malých zvířat musí proto kriticky zvažovat, zda a kdy vybrat tyto substance jako antibiotika první volby. Mnoho preparátů inhibitorů gyrázy, například Floxal®, je určeno veterinárními lékaři pro terapii očí. Indikací jsou také zde bakteriální původci komplexu kočičí rýmy nebo gram-negativní zárodky. Nesmyslné se jeví zde například metafylaktické použití u traumatických lézí rohovky. Tetracykliny Tetracykliny jsou jako širokospektrá antibiotika účinné proti gram-negativním a gram-pozitivním zárodkům, kromě početných intracelulárních bakterií. Jsou neúčinné proti většině anaerobů. Bohužel díky dlouholetému užívání se účinnost značně zhoršila. Důležité tetracykliny jsou: • oxytetracyklin • chlortetracyklin • doxycyklin • minocyklin Tetracykliny mají mnoho vedlejších účinků. V popředí stojí vedlejší účinky na gastrointestinální trakt a u rostoucích mladých zvířat také zbarvení skloviny. Velkou roli v praxi velkých zvířat hrály a hrají starší tetracykliny oxy- a chlortetracyklin. V praxi malých zvířat mají spíše podřadný význam. Používají se však tetracyklin obsahující oční masti nebo kapky, například Aureomycin®, zvláště při terapii konjunktivitidy spojené s kočičí rýmou, která je často způsobená chlamydiemi a mykoplazmaty. Užitečné se zdá dále použití depotního oxytetracyklinu Terramycin-LA® společně s fenbendazolem u encefalitozoonózy králíků (dávka Terramycin-LA® 20 mg/kg každý druhý den). Pro malou praxi je spíše zajímavý doxycyklin. Tento tetracyklin se vyznačuje menší lepší účinností než oxy- a chlortetracyklin, dosahuje vysoké koncentrace v tracheobronchiálním sekretu, což jej předurčuje k terapii infekce dýchacích cest (rýma koček, psincový kašel) a vykazuje excelentní účinnost proti intracelulárním bakteriím, jako hemobartonely, mykoplazmata, chlamydie, anaplazmy, erlichie a borrelie. U koček jsou popsány vedle gastrointestinálních vedlejších účinků také nespecifická horečka a inapetence. Doxyciklin má kromě toho imunomodulační účinky, které mohou být využity například při terapii reumatoidní artritidy. Výhodou je zde také vyšší koncentrace v synovii. Existuje jeden schválený orálně podávaný preparát pro psy a kočky (Ronaxan®), jakož různé i.v. humánní preparáty (Vibravenös®, Vibramycin hexal®). Jsou-li aplikovány i.v., vyvolávají často anafylaktickou reakci, a proto jsou pro savce nebezpečné.
33
Terapie antibiotiky
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1
Olejový i.v. preparát je často úspěšně používán v medicíně ptáků. U mnoha druhů se aplikuje i.m. požadovaná depotní dávka. U andulek a jiných papoušků se dosahuje účinné hladiny až sedm dní. Je zde excelentní účinnost proti chlamydiím. Intravenózní preparáty doxyciklinu mohou být použity při terapii bakteriálních infekcí u plazů. Dávka pro psy a kočky je 5–10 mg doxycyklinu 2× denně. Možné užitečné kombinace jsou kombinace s makrolidovými antibiotiky, přičemž vzniká terapeutická mezera u anaerobních bakterií, avšak ne u azitromycinu. Minocyklin je často používán v USA k terapii infekcí způsobených bakteriemi bez buněčné stěny u psů a hemobartonelózy u koček, v Evropě vzácně ve veterinární dermatologii (5–12 mg/kg 2× denně pro psa a kočku).
Údaje o dávkování se značně liší. Také u klindamycinu se zdá jednorázová vyšší dávka smysluplná, protože tím vzniká dlouhodobá vysoká hladina v plazmě: 12,5 mg/kg 1× denně pro psa a kočku.
Linkosaminy Ve veterinární medicíně jsou relevantní: • klindamycin • linkomycin V porovnání malá skupina antibiotik s opravdu s malým spektrem. Těžištěm účinku jsou gram-pozitivní aerobní koky a gram-negativní anaeroby, vykazují částečně účinnost proti mykoplazmatům. Linkosaminy jsou neúčinné proti gram-negativním tyčinkám. Při dlouhodobém používání vzniká vždy nebezpečí poškození gram-pozitivní střevní flóry. Současná substituce střevních bakterií je v tomto případě žádoucí. U hlodavců a zajícovitých je celkové podávání těchto antibiotik velmi problematické, a proto kontraindikováno. Zajímavé je, že na linkosaminech může být demonstrován jejich „post-antibiotický účinek“ (redukce mikroflóry bezprostředně po aplikaci antibiotik o 90 %) přes jejich bakteriostatický způsob účinku a jejich údajný na čase závislý způsob účinku při použití v dutině ústní. Toto je důkaz toho, že se jeví sporný klasický názor na bakteriostatický-bakteriocidní. Linkomycin Linkomycin je antibiotikum, které se v medicíně malých zvířat ještě stále používá k terapii infekcí kůže způsobené koky, osteomyelitidy způsobené stafylokoky jakož k ošetření infekcí v dutině ústní způsobené koky a anaeroby. Běžná dávka je u psa a kočky 20 mg/kg 2× denně. Po dlouhodobějším podávání per os dochází často k poškození střevní flóry. Klindamycin Klindamycin je k dispozici jako veterinární specialita v kapslích (Cleorobe®) nebo v tabletách (Clindamycin cp®). V humánní medicíně je na trhu srovnatelně drahá i.v. specialita k i.v. podávání (Sobeline solubile®). Klindamycin se vyskytuje v relativně vyšší koncentraci v makrofázích, proto je doporučován, mimo jiné, k terapii hluboké, se stafylokoky spojené pyodermie. Vedle indikací pro linkomycin je doporučen pro ošetření neosporózy psů a toxoplazmózy v kombinaci s Doraprimem® nebo sulfonamidem/trimethoprimem (Barber a Trees, 1996).
34
Makrolidová antibiotika Tato skupina látek nabyla mezitím velkého významu v humánní medicíně. Existuje řada nových účinných látek. Starší makrolidy, erytromycin a tylosin, měly dříve význam v praxi velkých zvířat a medicíně ptáků. Novější makrolidy toto místo opět získaly (Traeder a Grothues, 2004). Makrolidy jsou účinné proti gram-pozitivním a intracelulárním (bez buněčné stěny) bakteriím, nové makrolidy jsou částečně účinné proti anaerobům a jsou tuberkulinocidní. Díky jednostrannému gram-pozitivnímu účinku vzniká nebezpečí enteritid. Ve veterinární medicíně hrají roli následující makrolidy: • erytromycin • spiramycin • azitromycin • tulatromycin • tylozin Erytromycin Pro medicínu malých zvířat není dostupný žádný preparát. Erytromycin je doporučený preparát k terapii bakteriálních původců kočičí rýmy. Dostupný je sirup pro děti (Pädiathrocin®). Nevýhodou je podávání třikrát denně, pokud možno s tučnou stravou, což je pro mnoho majitelů koček nemyslitelné: 30–50 mg/kg. Velmi vhodné jsou při konjunktivitidě spojené s kočičí rýmou, erytromycin obsahující oční kapky nebo mast (Ecolicin®), které bohužel nejsou na trhu. Spiramycin V kombinaci s metronidazolem se používá k terapii infekcí dutiny ústní u psů a koček (Suanatem®). Vedle klasických indikací, například doplněk terapie zubů, může být Suanatem® nasazen, v kombinaci s amoxicilinem, pro eradikaci helikobakterových infekcí u psů. Patogenetický význam helicobacteru u gastritidy psů je však sporný. Azitromycin Tento moderní makrolid se vyznačuje mnoha pozitivními vlastnostmi, a je určen pro použití při infekcích dýchacích cest u lidí (Weippl, 1993). Podobně dobrou účinnost jako u lidí, spojenou s malými vedlejšími účinky, společně s velkou terapeutickou šíři a jednoduchou použitelností má při terapii kočičí rýmy. Návrh dávkování je 10–20 mg/kg 1x denně tři dny po sobě, event. následně dalších 5–8 dní. Depotní účinek při orální aplikaci se vysvětluje vysokým obsahem v buňkách MPS systému, zvláště alveolárních makrofázích. Zkušenosti ukazují, že azitromycinový sirup (Zithromax®; Azithromycin hexal®) má optimální účinek s minimálními vedlejšími účinky u rýmy koček. Účinnost se vysvětluje mimo jiné citlivostí všech bakteriálních primárních původců (chlamydie, mykoplazmy, bordetely) a často sekundárních původců (koky).
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1 Při terapii hemobartonelózy u koček byl azitromycin však méně účinný než doxycyklin (Westfall et al., 2001). Nevhodný se jeví azitromycin pro terapii chronického zánětu vedlejších nosních dutin, který se často vyskytuje u koček a je způsoben gram-negativními zárodky. Zde je stejně tak důležitá izolace zárodků s antibiogramem pro smysluplnou terapii. Někteří veterinární lékaři malých zvířat používají azitromycin k terapii abscesů zubů a jiných infekcí u králíků: na problematiku jednostranné inhibice gram-pozitivních zárodků bylo ukázáno. Tulathromycin Tento makrolid je určen pro terapii infekcí dýchacích cest u prasat v preparátu (Draxxin®). Z mnoha ohledů je alternativou k azitromycinu u onemocnění dýchacích cest koček a při malé spolupráci koček nebo majitelů. Olejová substance musí se podávána šest dní (!) (5–10 mg/kg). Upozornění: Výhoda jednorázové s.c. injekce je vyrušena, bohužel, nevýhodou ve formě pálení v místě aplikace a bolestivostí ještě 24 až 48 hodin po injekci. Nejspíše se preparát hodí pro polodivoké kočky s kočičí rýmou, kterým nemůžeme podávat léky pravidelně. Tylosin Tylosin pochází z medicíny užitkových zvířat. V USA a Francii se často používal při žaludečně střevních infekcích a zánětech zvláště u psů (přerůstání bakterií v tenkém střevě, zánětlivá onemocnění střeva). Musí působit protizánětlivě nebo imunomodulačně jako metronidazol. Dávkování: 10–40 mg/kg 2× denně. Za úvahu však stojí, jako u všech makrolidů, úplná neúčinnost proti gram-negativním bakteriím. Nitroimidazoly Preparáty této skupiny mají velký význam ve veterinární medicíně v terapii ptáků. Poměrně vysokou toxicitou, jakož i jejich mutagenním a kancerogenním účinkem si tyto substance získaly špatnou pověst. V praxi malých zvířat má význam: • metronidazol Metronidazol Metronidazol má dobrou účinnost proti anaerobům, mimoto proti giardiím a treponemám. Indikací k použití u malých zvířat jsou mimo jiné infekce žaludečně-střevního traktu, dutiny ústní, abscesy zvláště při průkazu anaerobních zárodků. Dávkování: 10–25 mg/kg 1–2× denně, obávaným vedlejším účinkem je neurotoxicita. Zvláště u velkých psů musíme proto dávkovat spíše opatrně. Kvůli potenciálně mutagennímu účinku musíme při dělení tablet (Metronidazol artesan®, Metronidazol Al 400 mg®, oba humánní preparáty) použít rukavice. Upozorňujeme na kombinovaný preparát se spiramycinem schváleným pro malá zvířata. Rovněž existuje humánní roztok k i.v. infuzi (Metronidazol fresenius®). Ten můžeme výhodně použit při sepsi, peritonitidě nebo perforujících poraněních žaludku a stře-
Terapie antibiotiky va v kombinaci s β-laktamovým antibiotikem, eventuálně s aminoglykosidem nebo inhibitory gyrázy. Fenicoly Veterinární antibiotika této skupiny jsou: • chloramfenikol • florfenikol Chloramfenikol Chloramfenikol je širokospektré antibiotikum, které je přímo účinné proti gram-pozitivním kokům, gram-negativním tyčinkám jakož i mnoha bakterií bez buněčné stěny jako chlamydie a mykoplazmata. U gram-negativních bakterií se účinnost značně snížila. Na základě drastické redukce v používání se trend vzniku rezistence zastavil. Díky dobré rozpustnosti v tucích penetruje chloramfenikol dobře hematoencefalickou bariéru, což jej předurčuje k terapii bakteriálních infekcí centrálního nervového systému. Vedlejší účinky tohoto antibiotika jsou dobře známé a obáváme se jich. Často fatálně probíhající ireverzibilní útlum krvetvorby v kostní dřeni u lidí vedl k zákazu používání i v medicíně užitkových zvířat. Zůstává otázkou, zda se chloramfenikolem indukovaná aplastická anémie vyskytuje také u psů. U koček se zdá více pravděpodobnou. U psů a koček je popsán tzv. gray-syndrom (drasticky snížený apetit, narušený celkový zdravotní stav, které jsou reverzibilní). Časté jsou další gastrointestinální vedlejší účinky. Chloramfenikol se vyznačuje hořkou chutí. Jako nehořký palmitat (Chloromycerin Palmitat®) je schválen pro kočky s dávkováním: 30–50 mg/kg 2–3× denně. Kromě toho se hodí k terapii hlodavců: 50–60 mg/kg 2× denně. Oční mast obsahující chloramfenikol (oční kapky nejsou v současnosti na trhu) je určena k terapii infekcí oka včetně panoftalmie. Také bakteriální původci komplexu kočičí rýmy jsou vnímaví na chloramfenikol. Florfenikol Florfenikol je povolen k terapii infekcí dýchacích cest u skotu a prasat (Nuflor®). Příkladem použití u psů mohou a musí být multirezistentní, ale na florfenikol citlivé bakterie. Olejová suspenze pálí a může způsobit granulom. Při větším objemu se doporučuje rozdělení na více míst. Dávkování: 40 mg/kg s.c. každý 2. den. Sulfonamidy, potencované sulfonamidy Sulfonamid/trimethoprim (sulf/TMP) Sulfonamidy byly první antimikrobiální substance použité v medicíně. Byly objeveny a také byly použity veterinárním lékařem ve Velké Británii ještě před druhou světovou válkou. Principiálně mají sulfonamidy široké spektrum účinku proti gram-negativním a gram-pozitivním zárodkům. Jsou však neúčinné proti anaerobům. Bohužel vznikla mezitím rezistence zvláště u grampozitivních koků, což limituje jejich použití při terapii bakteriálních infekcí.
35
Terapie antibiotiky
Veterinární lékaø § roèník 11 § 2013 § Èíslo 1
Trimthoprimem potencované sulfonamidy (Trimosulf-Injekt®) jsou účinné v řadě nebakteriálních protozoálních infekcí, jako například toxoplazmóza, neosporóza nebo kokcidie. Nepotencované sulfonamidy bez trimethoprimu nenašli žádné další použití. Je známo mnoho vedlejších účinků. Obávané jsou mimo jiné trombocytopenie a keratoconjunctivitis sicca, díky tomu musí být kontrolován krevní obraz a produkce slz při dlouhodobém použití potencovaných sulfonamidů. Toto také platí pro příbuzné inhibitory zánětu, jako je sulfasalazin. Vedle protozoárních infekcí je použití u prokázaných infekcí způsobených gram-negativními tyčinkami (cytologie, izolace zárodků s testem rezistence), vzácně u gram-pozitivních, β-laktamázu tvořících koků například v močovém traktu nebo ve střevě psa a kočky. Existuje množství veterinárních a humánních preparátů s různými doporučeními dávkování. Dávka je 25 mg/ kg 2× denně, měřeno podílem sulfonamidu v preparátu. Uvažovat můžeme použití u hlodavců na základě jejich dobré snášenlivosti.
Rifampicin se dobře kumuluje v kůži. Proto je podmíněně doporučen pro terapii pyodermií – po izolaci zárodků a testu rezistence. Díky razantnímu vývoji rezistence během monoterapie musí být podáván vždy v kombinaci s jiným účinným antibiotikem. Další indikací je osteomyelitis s problematickými bakteriemi. Dávkování: 10–20 mg/kg 1× denně per os. Při poškození jater musíme podávat nižší dávku (Rosenkranz et al., 2009).
Ansamyciny Jedinečné antibiotikum z této skupiny látek, které může být relevantní ve veterinární medicíně je: • rifampicin Rifampicin Rifampicin našel použití jako tuberkulostatikum v humánní medicíně. Použití u malých zvířat je posuzováno kriticky. Má také velmi dobrou účinnost proti gram-pozitivním kokům, eventuálně také proti MRSI-zárodkům.
Literatura 1. Barber, J. S., Trees, A. J. (1996): clinical aspect of 27 cases of neosporosis in dogs, Veterinary Record, 439-443. 2. Boothe, D. M. (2009): The pitgalls of culture and susceptibility testing ACVIM Forum/Canadian VMA Convention, 36-39. 3. Bundestierärztekammer/Arbeitsgruppe Tierarzneimittel (2010): Leitlinien für den sorgfältigen Umgang mit antibakteriell wirksamen Tierarzneimitteln, Beilage zum deutschen Tierärzteblatt 10/2010. 4. Lohr, B., Brunner, B. und Hellmann, K. (2004): Einsatz von Cobactam 2,5 % bei Tieren (Klein - und Heimtieren), Tierärtzliche Umschau 59, (7), S. 412-415. 5. Martin - Jimenez, T. (2009)L Antimicrobial drug-drug interctions -synergy & antagonism, ACVIM forum/Canadian VMA Convention, 27-29. 6. Rosenkranz, W. Pyodermia (2009): Topical and systemic treatment. Proceedings Western Wterinary Conference. Accessed via: Vet. Information Network.http“//go.gl/Y2Vci.
36
Aminopeptidová antibiotika Tato skupina sdružuje absolutně rezervní antibiotika z humánní medicíny. Mají také úzkou indikaci, například u MRSA zárodků. Bohužel, díky použití příbuzných antibiotik jako hlavních v medicíně jatečních zvířat se vytvořila prokazatelná rezistence proti vankomycinu a teicoplaninu. Děti infikované takovými bakteriemi a ošetřené těmito antibiotiky, bohužel, zemřou. To vyvolalo intenzivní diskusi o používání antibiotik při výkrmu zvířat. Vancomycin Toto absolutně okrajové antibiotikum musí být skutečně použito jen u úzkých indikací po testech rezistence. Jako u aminoglykosidů existuje zde oto- a nefrotoxicita. Orálně aplikované jsou velmi špatně resorbovány a jsou spíše účinné proti střevním infekcím. Dávkování u psa a kočky i.v. 15 mg/kg 3× denně.
Překlad originálního příspěvku z časopisu Kleintiermedizin.
7. Treader, W. und Grothues, M. (2004): Pharmakologiche Eigenschaften und Wirksamkeit von Tulathromycin, dem ersten Vertreter der Triamilid - Antibiotika, Tierärztliche Umschau, 59/2: 102-113. 8. Trepanier, L. (2009): Appropriate empirical antimicrobial therapy: making decisions without culture, ACVIM/Canadian VMA Convention, 33-35. 9. Weippl, G. (1993): Multicentre comparison of azithromycin verus erythromycin in the treatment of paediatric pharyngitis of tonsillitis caused by a group of streptococci, J of antimicrobial chemotherapy, 31, 95-101. 10. Westfall, D. S., Jensen W. Reagan, J., Radecki, S. V. und Lappin, M. R. (2001): Inoculation of two genotypes of Heamobartonella felis (california an Ohio variant) to induce infection in cats and the response to the treatment with Azithromycin. American Journal of Veterinary Reserch, Vol 62, No. 5, 687-691. 11. Wittem, T., Moissonnier, P. (2009): Rational antimicrobial propyhlaxis before surger, ACVIM forum, Canadian VMA Convention, 24-26.
