De toekomst van diabetes. Eilandjes- en pancreas transplantatie, een futuristische kijk
Belangen gerelateerd aan deze presentatie • Wetenschappelijk coordinator Diabetes Cell Therapy Initiative Consortium (DCTI) waarbij naast 3 universiteiten en Diabetes Fonds ook 3 biotechnologie bedrijven betrokken zijn • Galapagos B.V. • Xpand Biotechnology B.V. • Polyganics B.V.
Eelco de Koning, M.D., Ph.D. Leids Universitair Medisch Centrum Langerhans Symposium, 16/18 juni 2015
Wat is genezing van diabetes? • Patient, 40 jaar, man, type 1 diabetes en nierfalen • Krijgt een nieuwe pancreas (alvleesklier) en nieuwe nier (gecombineerde nier-pancreas transplantatie) • Na transplantatie volstrekt normale HbA1c en glucose waarde • Genezen? • Kans 50% dat na 10-15 jaar patient weer aan insuline moet. Genezen na transplantatie?
Diabetes mellitus is ziekte van de insulineproducerende β-cellen
Insuline-producerende beta cellen bevinden zich in de pancreas (alvleesklier)
Type 1 diabetes 10% (NL 80.000) Autoimmuun -cel destructie Snel
Type 2 diabetes 90% (NL 800.000) Onvoldoende -cel compensatie tegen een achtergrond van obesitas -cel destructie Langzaam
Pancreas
Functie pancreas •
Productie van spijsverteringsenzymen (98-99% van volume pancreas)
•
Insuline productie (1-2%)
1
Insuline injecties levensreddend, maar geen genezing!
Technologische ontwikkelingen: belangrijke tussenstap (pompen, sensoren, “kunstalvleesklier”)
Pancreas (alvleesklier) transplantatie (vaak gecombineerd met een niertransplantatie indien nierfalen aanwezig)
De enige echte oplossing voor een normale glucose regulatie zonder risico op hypo’s is vervanging met insuline-producerende cellen (beta-celtherapie)
LUMC: Pancreas transplantatie centrum sinds 1984
Patient met type 1 diabetes en nierfalen (dialyse)
Orgaan donor
Resultaten pancreas transplantatie Survival after pancreas(/kidney) transplantation 1986 - 2010
100
•20-25 pancreas transplantaties per jaar •Meestal combinatie met niertransplantatie •Ingrijpende operatie •Complicaties
% surv iv al
90 80 Pancreas
70
Kidney
60
Patient
50 40 0
2
4
6
8
10 12 14 16
Years
LUMC database
2
Nadelen van alvleesklier transplantatie
Eilandjes transplantatie
• Grote operatie • Noodzaak voor afstotingsremmende middelen
Orgaan donor
Patient met type 1 diabetes
Beschadiging βcellen door: • Afstoting • Autoimmuniteit • Medicijnen
Eilandjes transplantatie centra in Europa : 2013 Uppsala/Nordic Network Edinburgh
Oxford-London /UK consortium
Leiden Warsaw Brussels Dresden
Lille Zurich
Prague
Geneva/GRAGIL Milano
Berney T, IPITA 2013
Op welke plek moeten de eilandjes getransplanteerd worden?
Eilandjes transplantatie • Bij mensen met zeer instabiele type 1 diabetes – Ernstige hypoglycemieen – Geen/weinig hypo gevoel
• Geen operatie, infuus met eilandjes, lokale verdoving • Ook noodzaak voor afstotingsremmende middelen
Beschadiging beta cellen door: • Afstoting • Autoimmuniteit • Medicijnen
3
Na eilandjes transplantatie langdurige functie van de eilandjes
..maar vaak onvoldoende voor langdurige insuline-onafhankelijkheid: remissie van enkele jaren
Nijhoff M et al, unpublished
Transplantatie bij type 2 diabetes?
Nijhoff M et al, unpublished
Huidige transplantatie opties Type 1 diabetes met nierfalen
Type 1 diabetes en eerdere nier transplantatie
Type 1 diabetes zonder nierfalen/geen eerdere nier transplantatie
Tekort aan donor organen
Simultaneous pancreas-kidney (SPK) transplantation
Pancreas transplantatie
Eilandjes transplantatie
Wat zijn potentiele andere bronnen van β-cellen?
Number per year
1500
1000 1580 500 450 0
60 Available pancreas
Type 1 < 14 yrs
Type 1 < 40 yrs
2014 NL: 271 orgaandonoren
4
Toekomst
Zelfvernieuwing
Uitrijping (differentiatie)
huidcel
Beta-cel hartcel levercel
Type 1 Diabetes Kilimanjaro Challenge 2008 Bas van de Goor Stichting
Signalen uit omgeving (voeding, contact tussen cellen)
Erfelijke eigenschappen Differentiatie (specialisatie)
Insuline RTL Nieuws, 14 oktober 2014
Isolatie van voorlopercellen uit de afvoerbuisjes (“duct” cellen) Pancreas mens:
Groei van humaan pancreas weefsel uit pancreas stamcellen P0 :Dag 1
P0: Dag 5
P1: (Dag 12)
P3: (Dag 24)
1 % eilandjes 40%afvoerbuisjes
Collagenase digestie
Purificatie
Weefsel voor voorlopercel isolatie
Eilandjes
Loomans CJM et al., unpublished
5
Vorming van humane insuline producerende β-cellen uit geëxpandeerde stamcellen
Cellen onzichtbaar maken voor het immuunsysteem
Transplantatie van humane voorlopercellen
3 uur na transplantatie
1 maand na transplantatie – insuline-producerende cellen
Loomans CJM et al., unpublished
Viacyte website, 2014
Conclusie • Remissie van diabetes mogelijk! • Alvleesklier – en eilandjes transplantatie bij een kleine groep van patienten met type 1 diabetes • Niet bij type 2 diabetes • Celtherapie (vervanging van de insulineproducerende cellen) uit andere celbronnen (stamcellen) wordt in de toekomst mogelijk
6
