TDM VAN IMMUNOSUPPRESSIVA ANNO 2007

TDM VAN IMMUNOSUPPRESSIVA ANNO 2007

INLEIDING

ALLOIMMUNE RESPONS DONOR APC

MHC DIRECT ALLORECOGNITION

Peptide Ag T-cel receptor T-cel receptor

RECIPIENT T-CEL

MHC

MHC allopeptide

RECIPIENT APC

INDIRECT ALLORECOGNITION UpToDate, 2007

ALLOIMMUNE RESPONS 3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONS

Signal 3

Signal 2 Signal 1

NEJM 2004; 351: 2715-2769

IMMUNOSUPPRESSIVA CLASSIFICATIE PHARMACOLOGICAL AGENTS GLUCOCORTICOIDS IMMUNOPHILIN-BINDING DRUGS Calcineurine inhibitors Target-of-rapamycin inhibitors

cyclophylin-binding drugs: cyclosporine FKBP12-binding drugs: tacrolimus sirolimus, everolimus

Neoral Prograft Rapamune, Certican

INHIBITORS OF NUCLEOTIDE SYNTHESIS/CEL DIVISION Purine synthesis inhibitor Antimetabolite

mycophenolate mofetil azathioprine

Cellcept Imuran

BIOLOGICAL AGENTS DEPLETING ANTIBODIES Polyclonal antibody Mouse monoclonal anti-CD3 Ab Humanized monoclonal anti-CD52 antibody B-cell-depleting monoclonal anti-CD20 antibody NON-DEPLETING ANTIBODIES AND FUSION PROTEINS Humanized monoclonal anti-CD25 antibody Fusion protein with natural binding properties INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN

horse or rabbit antithymocyt globulin muromonab-CD3 alemtuzumab rituximab daclizumab, basiliximab CTLA-4-Ig






Cellcept Imuran



IMMUNOSUPPRESSIVA 3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONS

Signal 1

NEJM 2004; 351: 2715-2769






Cellcept Imuran




Signal 3

NEJM 2004; 351: 2715-2769






Cellcept Imuran




NEJM 2004; 351: 2715-2769


Signal 3

Signal 2 Signal 1

NEJM 2004; 351: 2715-2769

TDM NEVENEFFECTEN • IMMUNODEFICIENTIE - Infectierisico - maligniteit

• NIET-IMMUNOLOGISCHE TOXICITEIT Geneesmiddel

Merknaam

Neveneffecten

Cyclosporine (Mod.)

Neoral, Gengraf

Nefrotoxiciteit, hemolytisch-uremisch syndroom, hypertensie, neurotoxiciteit, convulsies, hirsutisme, post-transplantat diabetes mellitus, tandvleeshyperplasie, hyperlipidemie

Tacrolimus

Prograft

Cfr. cyclosporine maar in mindere mate, uitz. hogere incidentie post-transplant diabetes mellitus

Sirolimus

Rapamycin

Hyperlipidemia, thrombocytopenie, verminderde wondheling, uitgestelde graft functie, mondzweren, pneumonitis, interstitiële longziekte, ↑ neveneffecten van CI.

Mycofenolaat mofetil

Cellcept

Gastrointestinale stoornissen, neutropenie, milde anemie

Azathioprine

Imuran

Leukopenie, beenmergdepressie, macrocytosis, hepatotoxiciteit

Everolimus

Certican

Hyperlipidemia, thrombocytopenie, gastrointestinale stoornissen, ↑ neveneffecten van CI

TDM THERAPEUTISCHE DRUG MONITORING Een geneesmiddel is een geschikte kandidaat voor TDM indien gekarakteriseerd door: - een duidelijk verband tussen geneesmiddelconcentratie en effect - een nauwe therapeutische index - aanzienlijke intraindividuele variabiliteit - moeilijk te bepalen farmacologisch effect.

NIET - OKT3 - antilymfocyten globulines - corticosteroïden - azathioprine

WEL - Cyclosporine - Tacrolimus - Sirolimus - Everolimus - Mycofenolaat mofetil

CAT VRAAGSTELLING

I.

Wat zijn de hedendaagse guidelines inzake immunosuppressieve therapie na vaste orgaantransplantatie?

II.

Wat zijn de klinische vereisten van TDM van immunosuppressiva en hoe richt men de therapie o.b.v. de bekomen spiegels? Voldoen de analyses uitgevoerd i.k.v. deze TDM aan deze vereisten?

III. Wat is de plaats van everolimus in de klinische praktijk?

I.1 ALGEMEEN GEBRUIK IMMUNOSUPPRESSIEVE THERAPIE • Inductietherapie = intensieve therapie, gedurende de 1ste dagen posttransplant vaak supplement specifieke antilymfocyten antistoffen 5-7d • Onderhoudstherapie = standaardregime = triple therapie combinatie van CI, antiproliferatief geneesmiddel, corticosteroïden • Behandeling van een acute transplantafstoting

I.1 ALGEMEEN GEBRUIK IMMUNOSUPPRESSIEVE THERAPIE • Inductietherapie = intensieve therapie, gedurende de 1ste dagen posttransplant vaak supplement specifieke antilymfocyten antistoffen 5-7d • Onderhoudstherapie = standaardregime = triple therapie combinatie van CI, antimetabolieten, corticosteroïden • Behandeling van een acute transplantafstoting

EVOLUTIE: TRENDS • Calcineurine inhibitoren: Cyclosporine microemulsie → Tacrolimus • Antimetabolieten: Azathioprine → Mycofenolaat mofetil • Sirolimus: ↓ gebruik

I.1 ALGEMEEN GEBRUIK SIROLIMUS Recente melding van meerdere, ernstige neveneffecten en dit na verschillende vaste orgaantransplantaties: • vertraagde wondheling incl. bronchiale anastomose opening! • alveolaire hemorragie • interstitiële pneumonitis • ↑ incidentie aan lymfocoeles • ↑ incidentie aan HAT na levertransplantatie • ↑ allograft verlies bij onmiddellijk posttransplant gebruik na niertransplantatie

BEPERKTE TOEPASSING: bij niertransplantatie in combinatie met CsA en corticosteroïden, bij specifieke patiëntengroepen.

I.2 LONGTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA • ISHLT: januari 2000 – juni 2004

(Trulock et al., J Heart Lung Transplant 2006; 25: 880-892)

Year 1 (n= 3.482)

Year 2 (n= 1.569)

CsA + Aza

12%

16%

CsA + MMF

13%

14%

Tac + Aza

20%

18%

Tac + MMF

33%

26%

Sir + CsA/Tac

6%

7%

Sir + Aza/MMF

1%

2%

Others

17%

18%

ALGEMEEN • Tac lijkt CsA te vervangen, maar CsA blijft eerste keuze CI • Aza blijft voorkeursantimetaboliet, in afwezigheid van neveneffecten.

I.3 HARTTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA • ISHLT: januari 2003 – juni 2005

(Taylor et al., J Heart Lung Transplant 2006; 25: 869-879)

• Kobashigawa et al., 2005: vergelijkende studie Tac+Sir; Tac + MMF; CsA + MMF

ALGEMEEN • Tac is minstens evenwaardig aan CsA. Beide worden ongeveer evenveel gebruikt. • MMF wordt beter verdragen dan Aza, en heeft Aza bijna volledig vervangen.

I.4 NIERTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA • OPTN/SRTR: jaarrapport 2005

(Meier-Kriesche et al., Am J Transplant 2006; 6: 1111-1131)

• Webster et al., 2005: meta-analyse Tac en CsA (30 studies) • Woodward et al., 2005: analyse USRDS 1996-2000

ALGEMEEN • Algemene voorkeur voor Tac, maar verdere studie vereist. • MMF heeft Aza bijna volledig vervangen.

I.5 LEVERTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA • OPTN/SRTR: jaarrapport 2005

(Meier-Kriesche et al., Am J Transplant 2006; 6: 1111-1131)

• Haddad et al., 2006: systematische review van Tac vs CsA (16 studies)

ALGEMEEN • Tac wordt beschouwd als eerste keuze CI • Hoewel niet aangewezen bij alle levertransplantpatiënten, voorkeur voor MMF.

I.6 UZLEUVEN LTx

HTx 74

40

70

35

60

30

% aanvragen

% aanvragen

80

50 40 30 17 20

8

10

0,5

24

20 15 10 1

1

0

CsA

Evero

MPA

Siro

Tacro

CsA

Evero

MPA

Siro

Tacro

HEP

NEF 60

75

80

51

70

50

% aanvragen

% aanvragen

36

25

5

0,5

0

40 30

38

26 20

20

0, 5

Evero

40 30

19 5,5

10

0

CsA

50

20

2, 5

10

60

MPA

Siro

Tacro

0

0,1

CsA

Evero

MPA

0,4

Siro

Tacro

Data LAG 08-2005 tot 08-2006

CAT VRAAGSTELLING

I.


II.



II.1 PREANALYTISCH STAALSOORT • Volbloed/plasma verhouding= cyclosporine = 2 tacrolimus = 11-29 sirolimus = 36

EDTA VOLBLOED

Stabiliteit: bij 4°C gedurende 14 dagen tenminste 1 jaar -40°C • MPA= 99,9% in plasma

⇒

EDTA PLASMA

Stabiliteit: 8 uur bij kamertemperatuur tenminste 96h bij 4°C, tenminste 11 maanden bij -20°C

KT glucuronidase

MPAG

MPA

II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME CYCLOSPORINE • Algemeen toegepast: C0- monitoring • Specifieke farmacokinetische profielen: t.g.v. belangrijke variabiliteit in PK slechte correlatie tussen C0 en AUC (Kahan et al., 2004)

1

2

• Alternatieven → AUC0→12 metingen: invasief, arbeidsintensief → AUC0→4 bepaling: minder (2-4) staalnames (Mahalati et al., 1999)

3

5

7

12

omvat absorptiefase blijft arbeidsintensief + kostelijk → C2-dosering: virtueel hoogste concentratie beste 1-tijdstip predictor van AUC0→4

AUC0→4 blijft beste predictor van klinische efficaciteit en toxiciteit. Binnen deze periode is C2 de beste ééntijdsstip predictor van AUC0→4 Mahalati et al., 1999 International Neoral Renal Tranplantation Study group, 2002

II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME CYCLOSPORINE: UZLEUVEN NierTx

LongTx

LeverTx

HartTx

Dagelijks 2x/week

Dagelijks 2x/week

Dagelijks 2x/week

Dagelijks 2x/week

Staal

Volbloed; C0

Volbloed; C0

Volbloed; C0

Volbloed; C0

Doelwaarden < 4 maand > 4 maand

150-250 µg/L 100-200 µg/L

250-300 µg/L 150-250 µg/L

200-250 µg/L 100-200 µg/L

200-250 µg/L 80-200 µg/L

Frequentie < 1 maand 1-6 maand

CsA TDM is gebaseerd op C0-monitoring met doelwaarden opgesteld o.b.v. eigen ervaring en de gebruikte analysemethode

II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME TACROLIMUS • Algemeen toegepast: C0- monitoring • Slechte correlatie tussen C0 en AUC0→12 • Alternatief: AUC0→4 In praktijk: omslachtig, onpraktisch en kostelijk AUC0→4 is beste predictor van klinische efficaciteit en toxiciteit. Prospectieve studies zijn vereist om toegevoegde waarde AUC0→4 monitoring te bevestigen.

II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME TACROLIMUS: UZLEUVEN NierTx

LongTx

LeverTx

HartTx

Frequentie < 1 maand 1-6 maand

Dagelijks 2x/week

Dagelijks 2x/week

Dagelijks 2x/week

Dagelijks 2x/week

Staal

Volbloed; C0

Volbloed; C0

Volbloed; C0

Volbloed; C0

Doelwaarden < 4 maand > 4 maand

12-15 µg/L 8-12 µg/L

10-15 µg/L 5-10 µg/L

8-10 µg/L 5-10 µg/L

10-15 µg/L ≈ 10 µg/L

Tac TDM is gebaseerd op C0-monitoring met doelwaarden opgesteld o.b.v. eigen ervaring en de gebruikte analysemethode

II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME MYCOFENOLAAT MOFETIL • Nut van TDM is controversieel Contra : - vaste dosis = 1 of 1,5 g BID - mild neveneffectenprofiel Pro: - belangrijke interindividuele variabiliteit in MPA-PK - veranderingen PK in de tijd - invloed van comedicatie

• Geen correlatie tussen C0 en AUC0→12

(Arns et al., 2006)

• Alternatief: AUC0→2 (C0, C30 of C40 of C2) In praktijk: omslachtig, onpraktisch en kostelijk AUC0→2 is beste predictor van klinische efficaciteit en vooral nuttig onmiddellijk postoperatief.

II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME MYCOFENOLAAT MOFETIL: UZLEUVEN NierTx

LongTx

LeverTx

HartTx

Frequentie

Initieel:AUC0→2 Follow up: geen strikte monitoring

1x/week

Initieel:AUC0→2 Follow up: geen strikte monitoring

1-2x/week

Staal

Plasma Initieel: AUC0→2 Follow up: C0

Plasma; C0

Plasma Initieel:AUC0→2 Follow up: C0

Plasma; C0

Doelwaarden

AUC: 45-60mg.h/L C0: 2,5-4 mg/L

C0: 2,5-4 mg/L

AUC: 45-60 mg.h/L C0: 2,5-4 mg/L

C0: 2-4 mg/L

Zowel bij nier- als levertransplantatie worden de MPA-spiegels, voornamelijk onmiddellijk postoperatief, gecontroleerd o.b.v. AUC0→2-monitoring.

SIROLIMUS • Goede correlatie C0-waarden en AUC 0→24

(MacDonald et al., 2000)

II.2 ANALYTISCH ALGEMENE VEREISTEN 1. MEETMETHODE gevalideerde, specifieke meting van het farmacologisch actieve geneesmiddel

2. IMPRECISIE CV% 5-10% op elk concentratieniveau

3. ACCURAATHEID In vergelijking met de referentiemethode - linaire regressie rico= ± 10% van de theoretische waarde 1,0 - linaire regressie intercept= statistisch niet verschillend van 0

4. PATIENTENPOPULATIE Validatie inzake specificiteit omvat een brede groep van patiënten (alle transplanttypes)

5. METABOLIETEN Identificatie; indien actief, meting samen met moedermolecule is aangewezen

6. KWALITEITSZORG Deelname aan een extern kwaliteitscontrole programma is essentieel

7. TURNAROUND TIME (TAT) een voldoende snelle TAT is essentieel om tot dosisaanpassingen over te gaan Shaw et al. Ther Drug Monit 1995; 17:577-583

II.2.1 CYCLOSPORINE BESCHIKBARE ASSAYS • Gouden standaard = HPLC-UV en LC-MS/MS • Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test

Firma

Analyseprincipe

meetbereik (µg/L)*

afwijking t.o.v. LCMS/MS (%)

TDx FPIA-non-specific

Abbott

fluorescence polarization immunoassay

65-2000

300-500

TDx FPIA-specific

Abbott


25-1500

38

AxSYM FPIA-specific

Abbott


23-800

17

RIA Cylco-Trac-specific

DiaSorin

radio-immunoassay

25-1200

11

EMIT

Dade Behring

homogeneous enzyme multiplied immunoassay

36-500

9

CEDIA plus

Microgenics

cloned enzyme donor immunoassay

25-2000

13

Dimension ACMIA

Dade Behring

affinity column mediated immunoassay

25-500

-5

Cattaneo et al., 2005; Armstron et al., 2001

II.2.1 CYCLOSPORINE BESCHIKBARE ASSAYS • Gouden standaard = HPLC-UV en LC-MS/MS • Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test

Firma

Analyseprincipe

meetbereik (µg/L)*


TDx FPIA-non-specific

Abbott


65-2000

300-500

TDx FPIA-specific

Abbott


25-1500

38

AxSYM FPIA-specific

Abbott


23-800

17

RIA Cylco-Trac-specific

DiaSorin

radio-immunoassay

25-1200

11

EMIT

Dade Behring


36-500

9

CEDIA plus

Microgenics


25-2000

13

Dimension ACMIA

Dade Behring

affinity column mediated immunoassay

25-500

-5

Cattaneo et al., 2005; Armstron et al., 2001

II.2.1 CYCLOSPORINE GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Dec. 2006 (n=581) FPIA TDx (22%)

HPLC/MS (9%)

CEDIA (13%) ACMIA (18%) EMIT (14%) AxSYM (16%)

UZLEUVEN • ACMIA-bepaling op Dimension → afwijking t.o.v. LC-MS/MS = -5% → geen manuele voorbereiding → CV% ≤ 10% → TAT < 1 dag → kit voor C2-monitoring • Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)

Algemeen aanvaardbare analyse voor CsA TDM

II.2.2 TACROLIMUS BESCHIKBARE ASSAYS • Gouden standaard = LC-MS/MS • Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Cave: interpretatie onmiddellijk post levertransplantatie Test

Firma

Analyseprincipe

meetbereik (µG/L)


Pro-Trac II

DiaSorin Inc.

enzyme-linked immunosorbent assay

0.3-30

12

EMIT 2000 Tacrolimus

Dade Behring


1.5-30

23

IMx Tacrolimus

Abbott

microparticle enzyme-linked immunoassay

1.5-30

6

Architect Tacrolimus

Abbott

chemiluminescent microparticle immunoassay

2-30§

7§

Nieuwe immunoassay: Dimension® ACMIA geen manuele voorbereiding preliminaire evaluatie: CV% low= 6,9%; CV% high= 4,9% Wallemacq. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1204-1211

II.2.2 TACROLIMUS GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Dec. 2006 (n=378) OTHERS (8%)

PRO-TRAC II (0,5%)

HPLC (17%) IMx (50,5%)

EMIT (24%)

UZLEUVEN • MEIA op IMx → afwijking t.o.v. LC-MS/MS = 6% → TAT < 1 dag → CV% low= 20,2%; CV% high=12,6% • Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)

Schijnbaar betere performantie met Dimension® ACMIA. Momenteel in evaluatie.

II.2.3 MPA BESCHIKBARE ASSAYS • Gouden standaard = HPLC-UV of LC-MS/MS • Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test

EMIT

Firma

Dade Behring

Analyseprincipe

Homogeneous enzyme multiplied immunoassay

meetbereik (mg/L)


0,1-50

20

Wallemacq. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1204-1211

II.2.3 MPA GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Okt. 2006 (n=114) LC-MS/MS (11%)

HPLC/UV (36%)

OTHERS (2%)

EMIT (51%)

UZLEUVEN • LC-MS/MS → Praktijk: bepaling elke weekdag (TAT < 3 dag) → CV% low= 10%; CV% high=9,0% • Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)

Referentiemethode in UZLeuven Uitvoerfrequentie kan ↓ 3x/week

II.2.4 SIROLIMUS BESCHIKBARE ASSAYS • Gouden standaard = HPLC-UV of LC-MS/MS • Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test

Firma

Analyseprincipe

meetbereik (µG/L)


IMx Sirolimus

Axis Shield

microparticle enzyme-linked immunoassay

3-30*

±50*

CEDIA

Microgenics


3-30**

±20**

Architect Sirolimus

Abbott

chemiluminescent microparticle immunoassay

2-30§

±20§

* Moris

et al., 2006 ; ** Westley et al., 2005; § Package insert Architect® Sirolimus

II.2.4 SIROLIMUS GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Nov. 2006 (n=171) HPLC/UV (15%)

MEIA (43%) LC-MS/MS (42%)

UZLEUVEN • LC-MS/MS → bepaling elke weekdag → TAT < 3 dagen → CV% low= 10%; CV% high=7,0% • Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)

LC-MS/MS is de voorkeursmethode voor TDM van sirolimus.

CAT VRAAGSTELLING

I.


II.



III. EVEROLIMUS CHEMISCHE EIGENSCHAPPEN • Structuur afgeleid van sirolimus • PSI of mTOR • Synergisme met CI

FARMACOKINETIEK Everolimus

Sirolimus

BB

16%

14%

Tmax

2h

1h

Metabolisme

CYP3A4

CYP3A4

T1/2

28h

60h

Dosis

2x/dag

1x/dag

Tss

7 dagen

13 dagen

Fig. Structuurformule Everolimus

REFERENTIE

BEHANDELING

PAT.

STUDIEOPZET EN DUUR

Lorber et al., 2005

Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden)

194 198 196 =588

Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)

Oppenheimer et al., 2003


193 194 196 =583


Nashan et al., 2004

Certican 3 mg/dag + = dosis CsA Certican 3 mg/dag + ↓ dosis CsA MMF 2g/dag (+ basiliximab en corticosteroïden)

58 53 =111

Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie 3 jaar

Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden)

209 211 214 =634


Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden)

101 112 =213

Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (3 jaar dubbelblind)

Niertransplantatie

Harttransplantatie Eisen et al., 2003 Kovarik et al., 2003

Longtransplantatie Valentine et al., 2004

REFERENTIE

BEHANDELING

PAT.

STUDIEOPZET EN DUUR

Lorber et al., 2005


194 198 196 =588




193 194 196 =583


Nashan et al., 2004


58 53 =111



209 211 214 =634



101 112 =213


Niertransplantatie



III.1 CLINICAL IMPACT NIERTRANSPLANTATIE STANDAARDDOSIS CSA • Het gebruik van everolimus is even effectief als MMF voor de preventie van acute en chronische rejectie

(Lorber et al., 2005) (Oppenheimer et al., 2005)

• Everolimus C0 ≥ 3 µg/L lager risico op BPAR dan C0 < 3 µg/L (P<0,0001) (Lorber et al., 2005) • Gelijkaardige incidentie aan neveneffecten in de 3 patiëntengroepen, uitz. everolimus: → lagere incidentie aan CMV-infectie (6% en 7% vs. 20%; P< 0,05)

(Oppenheimer et al., 2005)

→ hogere [creatinine]median (1,7 en 1,8 vs. 1,5 mg/dL) ⇒ ↓ dosis CsA (50-75 µg/L), zonder ↑ BPAR (Lorber et al., 2005)

Lorber et al., 2005


III.1 CLINICAL IMPACT NIERTRANSPLANTATIE VERMINDERDE DOSIS CSA • Nashan et al., 2005: patiëntengroep met ↓ dosis CsA → ↓ incidentie aan primair efficaciteitsfalen (P < 0,05) → ↑ creatinineklaring (P < 0,01) • Vitko et al. Am J Transpl 2004; 4:626-635 • Lorber et al. Clin Transpl 2005; 19:145-152.

ALGEMEEN • Meta-analyse PSI als primaire immunosuppressie bij niertransplantpatiënten (33 studies) combinatietherapie van PSI met CI en corticosteroïden na niertransplantatie ⇓ lager risico op acute transplantafstoting en hogere GFR Webster et al. Transplantation 2006; 81: 1234-1248

III.1 CLINICAL IMPACT NIERTRANSPLANTATIE ANTITUMORALE EFFECTEN • PSI ↓ celgroei van maligne cellen ↔ CI • Meta-analyse PSI: risico op de novo maligniteiten post vaste orgaantransplantatie → 33.249 primaire, vaste niertransplantpatiënten (OPPTN/UNOS 1996-2001) → tijdstip posttransplantatie= 963 dagen → primair eindpunt= incidentie en RR van de novo maligniteiten en ‘nonskin’ vaste tumoren

Kauffman et al. Transplantation 2005; 80: 883-889

REFERENTIE

BEHANDELING

PAT.

STUDIEOPZET EN DUUR

Lorber et al., 2005


194 198 196 =588




193 194 196 =583


Nashan et al., 2004


58 53 =111



209 211 214 =634



101 112 =213


Niertransplantatie



III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE RESULTATEN • De incidentie van efficaciteitsfalen is significant lager (vnl.BPAR) voor everolimus dan voor aza na 12, 24 en 48 maanden (P < 0,05)

(Eisen et al., 2006)

• De incidentie van CMV-infectie is significant lager voor everolimus dan voor aza (P <0,001) (7,7% en 7,6% vs. 21,5%)


• Hogere [creatinine]serum in de everolimusgroep, t.g.v. ↑ nefrotoxiciteit CsA ⇒ na 12 maand ↓ CsA C0 tot 100 ng/mL (Eisen et al., 2003)

• De incidentie aan CAV was na 12 maanden significant lager in de everolimusgroepen (P < 0,05)

(35,7% en 30,4% vs. 52,8%)


III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE VASCULAIRE REMODELING Diffuse luminele vernauwing

verdikking intima

Allograft bloedvat

Arteriosclerosis Ischemia • Repetitieve cycli van cytokine vrijzetting • Opregulatie van groeifactoren • Gladde spiercel proliferatie Neumayer et al. Transplantation 2005; 79: S72-75

III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE

Eisen et al. Transplantation 2003; 349: 847-858

III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE • IVUS parameters na 24 maanden behandeling met everolimus en azathioprine

Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-iii13

III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE • IVUS parameters na 24 maanden behandeling met everolimus en azathioprine

Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-iii13

• FDA review (Eisen et al., 2003) 1. IVUS onderzoek bij slechts 1/3 van de patiënten en selectiecriteria niet prospectief gedefinieerd ⇒ bestudeerde patiënten zijn niet ad random gekozen 2. De verminderde creatinine klaring was gelijk in beide everolimusgroepen zelfs na 24 maanden ⇒ verminderde nierfunctie reversiebel?

Voor FDA-approval is nog meer evidentie vereist Hiatt et al. Circulation 2006;113: e394-395

REFERENTIE

BEHANDELING

PAT.

STUDIEOPZET EN DUUR

Lorber et al., 2005


194 198 196 =588




193 194 196 =583


Nashan et al., 2004


58 53 =111



209 211 214 =634



101 112 =213


Niertransplantatie



III.1 CLINICAL IMPACT ANDERE VASTE ORGAANTRANSPLANTATIES LONGTRANSPLANTATIE • Everolimus is na 12 maanden posttransplant superieur aan aza in de preventie van longfunctievermindering bij stabiele longtransplantpatiënten → incidentie aan ΔFEV1 > 15% = 15,8% vs 27,7% (P <0,05) → incidentie aan ΔFEV1 >15% + BOS = 8,9% vs 20,5% Valentine et al. Am J Transplant 2004; 4: abstract 403

III.1 CLINICAL IMPACT ANDERE VASTE ORGAANTRANSPLANTATIES LONGTRANSPLANTATIE • Everolimus is na 12 maanden posttransplant superieur aan aza in de preventie van longfunctievermindering bij stabiele longtransplantpatiënten → incidentie aan ΔFEV1 > 15% = 15,8% vs 27,7% (P <0,05) → incidentie aan ΔFEV1 >15% + BOS = 8,9% vs 20,5% Valentine et al. Am J Transplant 2004; 4: abstract 403

LEVERTRANSPLANTATIE • Everolimus vertoont een aanvaardbaar veiligheidsprofiel bij levertranspantpatiënten zonder ↑ in HAT Levy et al. Liver Transplant 2006; 12: 1640-1648

⇒ OPENING THE “BOX”?

III.1 CLINICAL IMPACT ALGEMEEN BESLUIT

• Europese goedkeuring als immunosuppressivum in combinatie met CsA en corticosteroïden voor de prophylaxis van transplantafstoting bij zowel volwassen hart- en niertransplantpatiënten, nten als bij pediatrische niertransplantpatiënten • In combinatie met stents voor de behandeling van coronaire laesies • Het gebruik van everolimus als immunosuppressivum in combinatie met CsA en steroïden lijkt veel belovend voor de prophylaxis van transplantafstoting bij volwassen long- en levertransplantpatiënten, maar vergt nog verder onderzoek.

III.2 ANALYTICAL IMPACT PREANALYTISCH STAALSOORT • In bloed: everolimus 75% proteïnegebonden 75% in RBC

EDTA VOLBLOED

• Stabiliteit: bij 4°C gedurende 14 dagen tenminste 6 maanden bij -80°C

TIJDSTIP STAALNAME • Goede correlatie C0 met AUC (r²= 0,88)

(Kovarik et al., 2001)

• Interindividuele farmacokinetische variabiliteit in AUC =85,4% Intraindividuele interoccasionele variabiliteit in AUC = 40,8%

TDM

• Nauw therapeutisch dosisinterval= [3-8] µg/L (Kovarik et al., 2002) BESLUIT: TDM van everolimus vereist de staalname van C0-volbloedstalen

III.2 ANALYTICAL IMPACT ANALYTISCH BESCHIKBARE ANALYTISCHE METHODEN

LC-MS/MS

LLOQ-Max (µg/L)

Staalvolume (mL)

%CV

afwijking t.o.v. LC-MS/MS(%)

0,5-100

0,5

0,8-2,3

/

1-200

1

2,4-14,5

/

2-40

0,3

9,5-12,5

27

(Salm et al., 2002)

HPLC-UV (Baldelli et al., 2005)

Innofluor® Certican®

*

(Seradyn Inc.)

* Morris et al., 2006; bevestigd door Salm et al., 2006 (24,4%) en Engelmayer et al., 2005 (23,1%)

III.2 ANALYTICAL IMPACT ANALYTISCH: UZLEUVEN ROUTINE PRAKTIJK


LLOQ-Max (µg/L)

Staalvolume (mL)

1-40

0,3

± 4 µg/L

%CV ± 12 µg/L

± 25 µg/L

Freq. /week

12,3

9,5

11,6

1x (vrijdag)

TAT van 6 dagen bemoeilijkt optimale TDM

III.2 ANALYTICAL IMPACT ANALYTISCH: UZLEUVEN ROUTINE PRAKTIJK


LLOQ-Max (µg/L)

Staalvolume (mL)

1-40

0,3

± 4 µg/L

%CV ± 12 µg/L

± 25 µg/L

Freq. /week

12,3

9,5

11,6

1x (vrijdag)

TAT van 6 dagen bemoeilijkt optimale TDM

⇓ IN ONTWIKKELING

LC-MS/MS

LLOQ-Max (µg/L)

Staalvolume (mL)

0,75-20

0,2

± 4 µg/L

%CV ± 12 µg/L

± 25 µg/L

Freq. /week

8,7

4,7

5,6

2x (di en do)

III.2 ANALYTICAL IMPACT PASSING BABLOK Coefficient

BLAND ALTMAN

95% CI

Intercept

1,417

0,046

to 2,019

Slope

0,977

0,852

to 1,169

Mean bias 26,3%

[3-8] µg/L

[3-8] µg/L

15

y = 0,9773x + 1,4173

90 Difference between methods (%)

Innofluor UCL

12

9

6

3

0 0

3

6

9

LC-MSMS m ean

12

15

80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 0

3

6

9

12

Mean of all m ethods

15

III.3 KOSTEN IMPACT BINNEN HET LABORATORIUM HUIDIGE KOSTPRIJS Test uitgevoerd in onderaanneming UCL

NOMENCLATUUR Nomenclatuurnummers: 548413/548424 B600 (17,20 € / test)

INNOFLUOR CERTICAN

LC-MS/MS

• Ref. Tacrolimus assay op TDx • kostprijs/test = 12,7 €

• Ref. sirolimus bepaling op LC-MS/MS • kostprijs/test = 15,5 €

• bij duplo bepaling kostprijs/test= 18,0 €

III.4 DECISION MAKING KLINIEK • Goedkeuring als immunosuppressivum bij hart- en niertransplantpatiënten • Veelbelovend immunosuppressivum bij long- en levertransplantpatiënten

LABO • Inhuis bepaling • Nieuwe LC-MS/MS methode voor bepaling [everolimus]volbloed • Verhoging uitvoerfrequentie tot 2x/week

• Goede correlatie C0 ↔ outcome • Subtherapeutische C0 vaak 1ste signaal bij klinisch aspecifieke graftrejectie.

ACCURATE TDM VAN EVEROLIMUS

III. EVEROLIMUS AANVRAGEN 2006

35

n=53

30

Hep

25

Htx

n=31

20 n=23

n=21

n=23

n=21

Nef

15 n=14

10 5

n=5

n=10

n=11

Ite

n=17

Hem

n=4

0 Jan’06 1

Feb’06 2

Mrt’06 3

Apr’06 4

Mei’06 5

Ltx

Jun’06 6

Jul’06 Aug’06 Sep’06 Okt’06 7 8 9 10

Nov’06 11

Dec’06 12

III.3 KOSTEN IMPACT BUITEN HET LABORATORIUM

Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-13

III.3 KOSTEN IMPACT BUITEN HET LABORATORIUM

Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-13

Pascual. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii18-iii23

Pascual. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii18-iii23

Hummel. J Heart Lung Transplant 2005; 24: S196-200

Everolimus AUC (ng.h/ml)

2 mg BID 1 mg BID 0,5 mg BID

Everolimus Cmin (ng/ml)

Months posttransplant

Months posttransplant

Kovarik et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 48-56.

III.2 ANALYTICAL IMPACT PREANALYTISCH

Vrijstelling van transplantafstoting hypertriglyceridemie thrombocytopenie

3

15

Kovarik et al. Transplantation 2002; 73: 920-925

TDM VAN IMMUNOSUPPRESSIVA ANNO 2007

Recommend Documents