T-sejt alcsoportok és jelentőségük az autoimmun és reumatológiai betegségekben Dr. Polgár Anna PhD Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest
„Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2012-14” 2015. április 16-17.
• T-sejt aktiváció • T sejt differenciálódás és szubtípusok • Autoimmun kórképek • T-sejt gátló kezelések
Antigen
Endocyto sis
CD4+
T cell T Cell Receptor
APC
Peptide MHC II
APC és T-sejt interakció, kostimuláció
MHC kötődés a TCR.on
Kettős neg CD4-CD8-
kettős poz CD4+CD8+ Túl erős saját MHC felismerés
Hilde Cheroutre, Daniel Mucida & Florence Lambolez Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009)
A CD8+ cytotoxicus T-sejtek
Th1 és Th2 sejtek
TXB1 (T-boksz transcr factor) /TBET
GATA3
A CCR6+ Th sejtpopuláció (Th17 sejtek) •
Az IL-17A termelés CCR6-t expresszáló T memóriasejtek sajátossága Th17 sejtek • A kemokin receptor CCR6 ligandkötése (CCL20) aktiválja a sejtet • RORC (retioid related orphan rec C) • Heterogén csoport
C-type lectin PGE2 receptor
memória
– citokin termelés – egyéb (nem RORC) traszkripciós faktor expresszió alapján
•
Plaszticitás – A Th17 csoport tagjai között – Th1 sejtekkel – Treg-ekkel Multidrug transporter Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002 Ramesh R, Kozhaya L, McKevitt K, Djuretic IM, Carlson TJ, Quintero MA, et al. J Exp Med 2014;211:89– 104. Maggi L, Santarlasci V, Capone M, Rossi MC, Querci V, Mazzoni A, et al. Eur J Immunol 2012;42:3180–8. Basu R, Hatton RD, Weaver CT. Immunol Rev 2013;252:89–103.
Th17 citokinek • • • •
IL-17A IL-17F IL-22 IL-26
Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. Nat Rev Immunol 2014;14:585–600. Yang Y, Torchinsky MB, Gobert M, Xiong H, Xu M, Linehan JL, et al Nature 2014;510:152–6. Strobl B et al Frontiers in Bioscience 2011;16,:3224-3232
Az IL-17 jelátvitele receptorán (IL-17RA/IL-17RC) T-sejt B-sejt Myelomonocyta Csontvelői stromasejt Endothelsejt Fibroblast Chondrocyta Osteoclast Sheng Xu and Xuetao Cao Cellular & Molecular Immunology (2010) 7, 164–174; doi:10.1038/cmi.2010.21; published online 19 April 2010
Th17 hatások
Pierre Miossec & Jay K. Kolls Nature Reviews Drug Discovery 11, 763-776 (October 2012) doi:10.1038/nrd3794
Th17 citokinek • • • •
IL-17A IL-17F IL-22 IL-26 – Az IL-26 az IL10R2 és IL20R1 receptorokon az epithel sejteken hat, IL-8 és TNFα termelést indukál
Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. Nat Rev Immunol 2014;14:585–600. Yang Y, Torchinsky MB, Gobert M, Xiong H, Xu M, Linehan JL, et al Nature 2014;510:152–6. Strobl B et al Frontiers in Bioscience 2011;16,:3224-3232
Az IL-22 és a Th22 sejtek
Hans Yssel and Jérôme Pène Immunology and Cell Biology (2009) 87, 574–576; doi:10.1038/icb.2009.68; published online 15 September 2009
Az IL-22 és a Th22 sejtek • Vitatott, hogy külön sejtcsoport-e • Mennyiségi különbségek: a Th17 sejtek IL-17, a Th22 sejtek IL-22 termelése magasabb • Th22 sejtek a psoriasis patogenezisében fontosak, de RA-ban is emelkedett a szintjük • Az erosiok kialakulásában van szerepük Hao J-Q. Targeting interleukin-22 in psoriasis. Inflammation 2014;37:94–9. Leipe J, Schramm MA, Grunke M, Baeuerle M, Dechant C, Nigg AP, et al. Interleukin 22 serum levels are
.
associated with radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1453–7
A Th17.1 sejtek • Th17 és Th1 jelleg együttesen • Th17: CCR6, RORC, IL-23R, IL-17A • Th1: TBX21, CXCR3 kemokin receptor, IFNγ, GM-CSF, nincs CCR4 • MDR1 transzmembrán pumpa: IL-23R↑, IL-10↓ (proinflammatorikus irány) • Kortikoszteroid rezisztencia • A leginkább patogén szubpopuláció Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F. Th17 and non-classic Th1 cells chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. Int Arch Allergy Immunol 2014;164:171–7. Ramesh R, Kozhaya L, McKevitt K, Djuretic IM, Carlson TJ, Quintero MA, et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids. J Exp Med 2014;211:89–104. Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002
Egyéb Th17 sejtek DP (kettős poz) CCR4 és CXCR3 Intermedier Th17Th17.1 DN (kettős neg) Egészségesben, RA-sban egyaránt ?
Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002
Th17 sejtek RA-ban
Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015. 02.002
Th17 egyéb AIB-ben • RA Koenders MI, et al. Blocking of interleukin-17 during reactivation of experimental arthritis prevents joint inflammation and bone erosion by decreasing RANKL and interleukin-1. Am J Pathol. 2005; 167:141–149. [PubMed: 15972960
• SM Langrish CL, et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med. 2005; 201:233–240. [PubMed: 15657292] Nat Rev Rheumatol. Author manuscript; available in PMC 2013 March 21.
• Gyulladásos bőrbetegségek Eyerich S, et al. TH22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling. J Clin Invest. 2009; 119:3573–3585. [PubMed: 19920355]
• SLE szervi károsodások Crispín JC, Tsokos GC. Interleukin-17-producing T cells in lupus. Curr Opin Rheum. 2010;2:499–503.
Treg sejtek
Treg
IL-10 TGFβ (forkhead box P3)
Glucocorticoid-induced tumour-necrosis-factorreceptor-related protein
Milojevic D Pediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20
Foxp3 (forkhead box P3)
Foxp3 (forkhead box P3)
Milojevic D Pediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20
granzyme
Direkt sejtkontaktus CTLA4
A. Vignali, Nat Rev Immunol. 2008 Jul; 8(7): 523–532. doi: 10.1038/nri2343
A regulatorikus T-sejtek funkciói • Az effektor sejtek gátlása • Az immunválasz erősségének beállítása • Autoimmun folyamatok gátlása perifériás tolerancia kialakításával • Allergiás folyamatok gátlása • Oralis tolerancia • Anyai tolerancia a magzattal szemben • Kommenzális baktériumok védelme A Corthay Scand J Immunol. 2009 Oct; 70(4): 326–336. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02308.x Wing K1, Sakaguchi S. Nat Immunol. 2010 Jan;11(1):7-13. doi: 10.1038/ni.1818. Epub 2009 Dec 17.
Treg autoimmun betegségekben • A keringő Foxp3+CD4+25high sejtszám változása nem jellemző • Célszervekben inkább emelkedett – RA, JIA, Spondyloarthropathiák synovialis folyadék Treg ↑ – Boeck: BAL ↑
• Foxp3 defektus – IPEX szindróma (immun dysregulatio, polyendocrinopathia, enteropathia) – SM – Type 1 diabetes – SLE
• A fokozott IFNα, IL-1, IL-6termelés Treg gátló Milojevic D Pediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20
Follicularis helper T-sejtek (Tfh)
Craft JE Nat Rev Rheumatol. 2012 May 1;8(6):337-47. doi: 10.1038/nrrheum.2012.58.
A Tfh hatása a B-sejt aktivációra A másodlagos nyirokszervek centrum germinativumában A naiv T-sejtek a T-sejt zónában a DC-n aktiválódnak CD28 és ICOS (inducible T-cell costimulator) expresszió ↑ CKCR5 ↑ CCR7 és PSGL-1 (p-selectin glycoprotein ligand-1) expresszió ↓ T-zónából kiszabadulnak CCR7loPSGLloCXCR5hiICOShi
B-sejt zónában a B-sejtek CCR7 upreguláció T-sejtes zóna felé haladnak
Intermedier területen kostimuláció
Joseph E. Craft Nat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337–347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58
Joseph E. Craft Nat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337–347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58
• B-sejtek szomatikus mutációja • Affinitásérés • Osztályváltás • B-memória • Plazmasejt
Xindong Liu, Roza I. Nurieva, and Chen Dong Immunol Rev. 2013 March ; 252(1): 139–145. doi:10.1111/imr.12040
Joseph E. Craft Nat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337–347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58
Tfh humán autoimmun betegségekben • CXCR5hiPD-1hiICOShi keringő Tfh sejtek SLE-s és Sjögren kóros betegek mintegy 30%-ának vérében; súlyos lefolyással asszociált Simpson N, et al. Expansion of circulating T cells resembling follicular helper T cells is afixed phenotype that identifies asubset of severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010; 62:234–244. [PubMed: 20039395]
• Ectopiás centrum germinativum a célszervekben – LN vese – RA synovium – spondyloarthropathiák Chang A, et al. In situB cell-mediated immune responses and tubulointerstitial inflammation in human lupus nephritis. J Immunol. 2011; 186:1849–1860. [PubMed: 21187439] Cantaert T, et al. B lymphocyte autoimmunity in rheumatoid synovitis is independent of ectopic lymphoid neogenesis. J Immunol. 2008; 181:785–794. [PubMed: 18566445]
Th9 sejtek
Mark H. Kaplan Immunol Rev. 2013 March; 252(1): 104–115. doi: 10.1111/imr.12028 Quezada SA, Peggs KS Nature Immunology 15, 703705 (2014) doi:10.1038/ni.2945
Th1/Th2 plaszticitás
Stefano Maglie et al Front. Immunol., 16 December 2014 | doi: 10.3389/fimmu.2014.00630
A Th17 plaszticitás
Stefano Maglie et al Front. Immunol., 16 December 2014 | doi: 10.3389/fimmu.2014.00630
T-sejt targeting
T-sejt gátló kezelések • Kostimuláció gátlás • Th17 gátlás • Treg terápia
Arthritis Res Ther. 2014; 16(5): 469. Published online 2014 Oct 29. doi: 10.1186/s13075-014-0469-1
Arthritis Res Ther. 2014; 16(5): 469. Published online 2014 Oct 29. doi: 10.1186/s13075-014-0469-1
IL-17RA antitest: Brodalumab (Amgen, Astra-Zeneca) Plakkos psoriasis Arthritis psoriatica RA Fázis I biztonságos Fázis II nem elég hatékony
Martin DA, Churchill M, Flores-Suarez L, Cardiel MH, Wallace D, Martin R, et al. A phase Ib multiple ascending dose study evaluating safety,pharmacokinetics, and early clinical response of brodalumab, a human anti-IL-17R antibody, in methotrexateresistant rheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther 2013;15:R164.
IL-23 gátlás / IL-12 gátlás: a naiv T-sejtek Th1 ill Th17 irányú differenciálódásának gátlása
Nature Biotechnology 29, 615–624 (2011) doi:10.1038/nbt.1903
IL-23 gátlás / IL-12 gátlás: a naiv T-sejtek Th1 ill Th17 irányú differenciálódásának gátlása Ustekinumab (Stelara, Janssen) • IL-12/23 p40 elleni monoclonalis antitest • Plakkos psoriasis kezelésére finanszírozott • RA-ban fázis II folyamatban
Guselkumab • IL-23 p19 elleni monoclonalis antitest • RA-ban fázis II Wilder EG, Patel M, Hebeler K, Menter A. Ustekinumab treatment for psoriasis in 119 patients maintained on therapy for a minimum of one year: a review. J Drugs Dermatol 2014;13:905–10.
RORC gátlás • RORC (RAR-related orphan receptor-C) transzkripciós faktor • RA-s állatmodellekben és kísérletes encephalomyelitisben hatékony • Humán vizsgálat még nincs
C-type lectin PGE2 receptor
memória
Multidrug transporter
Huh JR, Littman DR. Small molecule inhibitors of RORgammat: targeting Th17 cells and other applications. Eur J Immunol 2012;42:2232–7. Xiao S, Yosef N, Yang J, Wang Y, Zhou L, Zhu C, et al. Small-molecule RORgammat antagonists inhibit T helper 17 cell transcriptional network by divergent mechanisms. Immunity 2014;40:477–89
Treg terápia • In vitro Treg indukció – Embrionális őssejt (ESC) vagy indukált pluripotens őssejt (iPSC): Foxp3 és Ag-specifikus TCR – Naiv T-sejt Foxp3 transzdukció Haque R, Lei F, Xiong X, Bian Y, Zhao B, Wu Y, et al. Programming of regulatory T cells from pluripotent stem cells and prevention of autoimmunity. J Immunol (2012) 189(3):1228–36. doi:10.4049/jimmunol.1200633
• Ex vivo Treg sejt expanzió Miyara M, Wing K, Sakaguchi S. Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FoxP3+ regulatory T-cell activation and expansion. J Allergy Clin Immunol (2009) 123(4):749–55;quiz56–7. doi:10.1016/j.jaci.2009.03.001 Mohammad Haqueet al Frontiers in Onkology 08 August 2014 doi: 10.3389/fonc.2014.00209
Treg terápia • Előnyök – Potenciális antigénspecificitás szisztémás immunszuppresszió nélkül – Hosszútávú in vivo reguláció – Személyre szabott • Kérdések – Melyik sejt alkalmas? – Treg apoptózis hajlam, túlélés? – Plaszticitás, pl Th17 irányban?
Take home message
• A CD4+ T-sejt újabb szubpopulációit ismerjük meg • Jellemzés transzkripciós faktor és citokin termelés alapján • Epigenetikai tényezők által vezérelt plaszticitás • Az egyes autoimmun betegségekre jellemző eltérések • Beavatkozási lehetőségek – Kostimuláció gátlás – Th17 gátlás – Treg terápia
Köszönöm a figyelmet!
