Autoimmun májbetegségek

Autoimmun májbetegségek Prof. Dr. Zeher Margit Klinikai Immunológia Tanszék, Debrecen Hallgatói előadás 2011/2012 I. félév Tárgy: Gastroenterológia-hepatológia-anyagcsere betegségek Debrecen, 2011.10.06.

Autoimmun májbetegségek

Autoimmun hepatitis  *PBC  *PSC 

Autoimmun hepatitis



„Nem javuló, dominánsan periportalis lokalizációjú hepatitis, mely rendszerint hyperglobulinaemiával és szövetellenes autoantitestek előfordulásával jár, és a legtöbb esetben reagál imunszuppresszív kezelésre”

Májparenchyma progresszív destrukciójaImmunmechanizmusok Női dominancia  Hypergammaglobulinaemia  Autoantitestek  Spontán remissziók és relapszusok  Genetikai fogékonyság  Más autoimmun betegségekkel való társulás Incidencia: 3/100 000 chr. hepatitis 23%-a lehet autoimmun 10-30 év, 40-60 év 

Genetikai tényezők  HLA A1,B8, DR3,DR4,  C4 null allél  Immunglobulin gének: GM a+X+ haplotípus

Környezeti tényezők  HAV, HCV, Herpes-, kanyaró és EBV  Gyógyszerek: oxifenizatin, metyldopa, tienilsav, hydralazin

Immunmechanizmusok  ADCC  Direkt T-sejt mediálta citolízis

Célantigének és autoantitestek 

  

Máj-specifikus protein komplex (LSP)Aszialoglikoprotein-receptor (ASGP-r), mikroszomális antigének Szolubilis májantigén (SLA) Májcitoszol-antigén(LC) Máj-pancreas antigén (LP)

Autoantitestek jelentősége a pathogenezisben és az autoimmun hepatitis (AIH) egyes típusainak elkülönítésében



Anti-LSP: titere a májbetegség aktivitásával párhuzamosan változik



ASGP-r: leginkább betegség-specifikus, feltételezett alapvető target antigén

  

Anti-LKM1: 2 típusú AIH Anti-LKM2: tielinsav indukálta AIH Anti-LKM3: delta vírus- és AIH



Anti-LM: dihidralazin indukálta hepatitis és AIH, autoimmun polyendocrin sy.



Anti-SLA: 3. típusú AIH Anti-LC1: 2 típusú AIH Anti-LP: 3 típusú AIH

 

Laboratóriumi tünetek  

    

GOT, bilirubin, albumin, prothrombin, pseudocholinesterase Gammaglobulin szaporulat Immunszerológiai eltérések AIH 1 típus: ANA,anti-SM, anti-LSP és/vagy anti-ASGPr AIH 2 típus: anti-LKM1 AIH 3 típus: anti-SLA,anti-LP Szerv és nem szervspecifikus autoantitestek, kryoglobulin, IC, ANCA

Definitív diagnózist jelent,  

 

ha az autoantitestek egyike legalább 1:80 titerben kimutatható ha a szérum gammaglobulin vagy IgGszint magasabb, mint a normál felsőhatár másfélszerese ha a GOT meghaladja a normál felsőhatár kétszeresét ha a hisztológiai képben széli (piecemeal) necrosis, lobularis hepatitis észlelhető, bridging nekrózissal vagy anélkül.

1 típusú autoimmun hepatitis jellegzetességei   



A betegek 70%-a nő és 40 év alatti 17%-nak más autoimmun betegsége is van 40%-ban acut hepatitissel kezdődik, 25%-ban cirrhosisa van a dg-kor Altípusa: autoimmun cholangitis

2 típusú autoimmun hepatitis jellegzetességei    

   

Anti-LKM+, ANA-,SMAGyakran alacsony szérum IgA Gyermekekben és fiatal felnőttekben Szervspecifikus autoimmun betegségekkel való társulás Agresszívabb lefolyás, mint 1 típusban HCV infekcióval LKM1+ hepatitis: 2 szubtípus 2a: HCV fertőzésnek nincs jele LKM1 magas titerű, corticosteroidra jól reagál 2b: krónikus HCV fertőzés igazolható, férfi dominancia, interferon th

3 típusú autoimmun hepatitis jellegzetességei

  

anti-SLA vagy anti-LP pozitivitás, ANA és SMA előfordulhat Fiatal nők (4 típus: antitest negatív vagy „cryptogén cirrhosis”, hasonló az 1 típushoz, de antitest negatív)

Kórlefolyás, prognózis 

Enyhe hepatitis : 5 éves túlélés 90%



Súlyos hepatitis bridging necrosissal: 5 éves túlélés 40%

Terápia 





Immunszuppresszív szerek: Corticosteroid, Azathioprin, Cyclosporin, Tacrolimus, FK-506, Budenosid Nem immunszuppresszív szerek: Phosphatidilcholin, Ursodeoxycholsav, Májtranszplantáció

PRIMER BILIARIS CIRRHOSIS (PBC)

Az intrahepatikus epeutak progresszív Destrukciója „Non-suppurativ destruktiv cholangitis”

A diagnózis pillérei        

Jellegzetes klinikai és laboratóriumi kép AMA pozitivitás (95%) Extrahepaticus epeuti obstructió kizárása Szövettani lelet Pathogenezis-epithelitis Prevalencia: 4-8/100 000 lakos Családi halmozódás HLA-DR8-DQB1*0402, HLA-DPB1*0501

Klinikai tünetek

     

Női dominancia, 30-70 év Bőrviszketés, icterus Hepato-splenomegalia Fokozott bőrpigmentáció Sicca-szindróma Xanthomak, xanthelesmak, cirrhosis

Túlélés: korai szakaszban felismert eseteknél 10 év (25-30 év) Társuló betegségek: poliszisztémás autoimmun betegségek, autoimmun thyreoiditis, celiakia stb.

Laboratóriumi jellegzetességek



ALP,gamma-GT , sebi , C, TG emelkedés, AMA pozitivitás



Csökkent hepatikus TG lipáz szint, Cholesterinészter transzfer protein emelkedés, IgM magas

Antimitochondrialis ( AMA) antitestek  

   

9 típus, M2,4,8,9 kapcsolatos a PBC-vel M2 antigén polipeptidek a pyruvát dehydrogenáz enzim komplex (PDC)komponensei E1: 50kD, 2-oxosav-dehidrogenáz komplex E2: 74kD, dihidroliponsav-aciltraszferáz komplex E3: 50kD, 2-oxoglutarát komplex Protein X:52kD polipeptid

Antimitochondrialis ( AMA) antitestek





E2 és Protein X kimutatása 98%-os szenzitivitással és 96%-os specificitással segítik a PBC diagnózisát Anti-M9: korai PBC esetekben, nem specifikus



 

Az M4 és M8 csak anti-M2 pozitív betegekben mutatható ki, progresszívabb lefolyású PBC-re utalhat. Baktériumok szerepe Egyéb autoantitestek: ANA, Sp 100 egy sejtnövekedést gátló mátrixasszociált proteinnel együtt, mint Co-Autoantigén, Simaizom elleni antitestek

Szövettani jellegzetességek

 

Stádium szerint változó (I-IV) Epeductulusok proliferációja, granulóma képződés, fibrózis, piecemeal necrosis, réz és rézprotein felhalmozódás, fibrosis, cirrhosis

Prognózis

 

A tüneteket mutató betegek túlélése átlagosan 7-8 év A sebi jó prognosztikai indikátor

Terápia

    

Ursodeoxycholsav Cholestiramin Zsíroldékony vitaminok, Ca Cyclosporin A: rövidtávú kezelésre Májtranszplantáció

PRIMER SCLEROTISÁLÓ CHOLANGITIS (PSC)

Az intra-és extrahepaticus epeutak krónikus fibrotizáló gyulladása. Cholestasis jellemzi, gyakran társul colitis ulcerosához.

PRIMER SCLEROTISÁLÓ CHOLANGITIS (PSC)

Prevalencia:  2-5/100 000 lakos, 25-50 év között jelentkezik, férfiakban gyakoribb. Etiológia, pathogenesis: vírus? Baktérium?  HLA-B8 DR3 Immunológiai tényezők:  Magas IgM, IC, C3d és C4d. p-ANCA és CANCA pozitivitás

PRIMER SCLEROTISÁLÓ CHOLANGITIS (PSC) Morfológiai eltérések:  Epeutak fibrotikus gyulladása, az extrahepaticus epeutak fala a koncentrikus „hagymahéj szerű” fibrosis miatt megvastagodott, a lumen beszűkült.  Szegmentális eltérések, epeút pusztulás, másutt proliferáció, intrahepaticus cholestasis.  Obliteratív cholangitis –definitív biliaris cirrhosis

PRIMER SCLEROTISÁLÓ CHOLANGITIS (PSC) Klinikai tünetek  Hasonlóak a PBC-hez  Colitis ulcerosahoz való társulás!

Laboratóriumi jellegzetességek  AP, gamma-GT, sebi magas  ANCA+, AMA ERCP!!!

PRIMER SCLEROTISÁLÓ CHOLANGITIS (PSC)

Terápia: 



hasonló a PBC-hez Recidív cholangitises periódusok esetén széles spektrumú antibiotikum Epeutak ballontágítása, stent, májtranszplantáció