Az autoimmun májbetegségek diagnosztikája és kezelése Dr. Tornai István DEOEC, II. Belklinika Gasztroenterológiai Tanszék ÉKM Belgyógyász Szakcsoport ülés, Kazincbarcika
Az autoimmun hepatitis természetes lefolyása • 40% mortalitás 6 hónapon belül kezelés nélkül Soloway et al., Gastroenterology 1972
• 30% cirrhosis a diagnóziskor Roberts et al., Gastroenterology 1996
• 25% akut hepatitisként kezdődik • Minden életkorban jelentkezhet, 10-20 év és 5060 év közötti csúcsok, 25% férfi
Diagnosztikus kritériumok
Örökletes májbetegségek kizárása – Alfa1-antitrypsin defektus, Wilson kór, haemochromatosis Aktív vírus fertőzés kizárása – Hepatitis A, B és C szerológia Toxikus tényezők vagy alkohol kizárása – <25 g alkohol/nap, nincsen hepatotoxikus gyógyszer Laboratóriumi leletek – Jellemző transzamináz emelkedés, IgG >1.5x emelkedés Autoantitestek – ANF, SMA, LKM-1 >1:80 Szövettan – Interface hepatitis, nincs epeúti laesio vagy granuloma
Czaja AJ, Freese DK. Hepatology 2002
A hagyományos és a ritkább antitestek helye az autoimmun májbetegségek diagnosztikájában 50-60% ANF+
SMA+
<5% LKM1+
AIH (1. és 2. típus)
pANCA+
AIH
PSC
F-actin+
AMA+
Konvencionális teszt negativ
PBC
F-actin, SLA, LC-1, LKM3, PDH-E2, pANCA
LC-1+
SLA+
AIH
PDH-E2+
NEG
PBC
20-30%
Cryptogen hepatitis
AASLD Practice Guideline, Hepatology 2010.
A biopsia szerepe
Alapvető a diagnózis felállításához.
Kizár egyéb betegségeket (pl. NASH)
A lelet kötelezően kompatibilis és lehet típusos
Az egyik legjobb reprezentánsa a betegség aktivitásának
Az autoimmun hepatitis szövettani képe H&E 200x
Portális gyulladás, áttört határlemez, hídképződés
H&E 250x
Jellegzetes hepatocyta rozetta képződés
Prof. Dr. Schaff Zsuzsa anyagából
Egyszerű diagnosztikus pontrendszer autoimmun hepatitisben ANF vagy SMA ANF vagy SMA vagy LKM vagy SLA
≥1:40 ≥1:80 ≥1:40 pozitív
1
IgG
>normál >1.1xnormál
1 2
Szövettan
lehet AIH típusos AIH
1 2
Vírus hepatitis kizárása
igen
2
≥6: valószínű AIH, ≥7: definitív AIH Ha antitest negatív, akkor is felmerülhet az AIH valószínűsége!
2
Hennes EM et al. Hepatology 2008, 48:169-176
Kit kell kezelni?
Az AIH jól kezelhető krónikus májbetegség. Kezelés nélkül a prognózis szerény. – 5- és 10-éves túlélés 10-50% között – Az utolsó placebo kontrollált tanulmányt 1980-ban közölték!
Minden beteget kezelni kell: – – – –
Akinél biztos az AIH diagnózisa Emelkedett a GOT, GPT Emelkedett az IgG Szövettanilag interface hepatitis ill. necroinflammatorikus aktivitása van
Straasburg C, Manns M. Semin Liv Dis. 2009.
Autoimmun hepatitis: terápiás stratégia A kezelés indikációja 1. Megalapozott diagnózis 2. Szövettani gyulladás (biopsia) 3. Biokémiai aktivitás
Az első kezelés kimenetele
20% Remisszió
•Mi a sikertelenség oka? •Alternativ terápia? •Máj transzplantáció?
80% •Fenntartó kezelés? •Felfüggesztés? •Terhesség? •>60 év? •Mellékhatások megelőzése?
Az autoimmun hepatitis kezelése Standard kezelési stratégia
Kezelés indítása: prednisolon vagy prednisolon+azathioprin I. fázis: Remisszió indukció II. fázis: Fenntartó kezelés Mindkét kezelés hasonlóan hatékony! Kombináció Prednisolon magában (mg/nap)
Prednisolon Azathioprin (mg/nap) (mg/nap)
1. hét
60
30
50
2. hét
40
20
50
3. hét
30
15
50
4. hét
30
15
50
Fenntartó
20-10-2.5
10-2.5
50
A standard kezelés kimenetele I.
Remisszió – Minden gyulladásos paraméter (ALT és IgG) és a szövettan normalizálódása – Elérhető 24 hónap alatt a betegek 75-80 %-ában – Fenntartható 2 mg/kg azathioprinnel
Relapszus – A májenzimek emelkedése a steroid csökkentésre vagy a kezelés kihagyására – Kezelés felfüggesztése után: 6 hónap 50%, 3 év 80%. – Teendő: standard kezelés újra, folyamatos fenntartó kezelés. – 1. Kombinált steroid azathioprin – 2. Kis dózisú steroid – 3. Azathioprin egyedül Strassburg C, Manns M. Semin Liv Dis. 2009
A standard kezelés kimenetele II.
Elégtelen válasz – A betegek kb. 10-20%-a. – A standard kezelés alatt a betegség minden szempontból progrediál. – Alternatív kezelések, sz.e. májtranszplantáció – – – –
Teendők: Ellenőrízni a diagnózist – overlap szindróma? Ellenőrízni a compliancet Specializált centrumba küldeni a beteget.
Strassburg C, Manns M. Semin Liv Dis. 2009
Az elégtelen terápiás válasz kezelése
Korrekt a diagnózis? Overlap syndroma? – Ursofalk kiegészítés Ha korrekt a dg: Az eddigi kombináció nagyobb dózisban VAGY: Új gyógyszerek: 1. Steroid típusú – Prednisolon – Budesonid (Budenofalk) 2. Purin szintézis gátlók – Azathioprin – Mycophenolat mofetil (Cellcept) 3. Calcineurin gátlók – Tacrolimus (Prograf) – Cyclosporin (Sandimmun) Teufel A et al. WJG 2009,15:1035-41.
A mycophenolat mofetil szerepe az autoimmun hepatitis kezelésében
Azathioprin intolerancia vagy elégtelen válasz esetén Kis betegszámú közlések – Kanadai tanulmány: 16 beteg – Amerikai tanulmány: 15 beteg – Német tanulmány: 37 beteg
Eredmény: – Kanadai: Non-response: 2/16 beteg, Jól reagált: 14/16, relapszus: 4/14 beteg – Amerikai: Megfelelő biokémiai és szövettani javulás! – Német: 14/37 beteg reagált megfelelően: 39%. Az AZA intolerancia miatt adott MMF kezelés a betegek többségében nem elegendő!
Chatur N et al. Liv Inter. 2005,25:723-727. Inductivo-Yu I et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007,5:799-802. Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008, 103:3063-3070.
Tacrolimus és AIH
Aqel BA etl al. J Clin Gastroenterol 2004. – – – –
11 steroid refrakter AIH Átlagos steroid adagolás: 9 hónap Átlagos tacrolimus: 25 hónap Minden betegben teljes remisszió
Van Thiel DH et al. Am J Gastroenterol 1995. – 21 steroid refrakter beteg – 3 hónap, 2x3 mg/nap tacrolimus – GOT-GPT 70-80 %-kal csökkent
Cyclosporin és AIH •Nincs RCT tanulmány •16 felnőtt eset 1985-1999 között •Főleg AIH-1
Sherman et al 1994: •6 beteg •5 válaszolt, 5 relapszus •1 sikertelen
CsA
CsA
CsA
Bilirubin AST
Fernandez et al. 1999 •5 beteg •4 reagált, 1 relapszus •1 sikertelen
Tage
32 éves nő, AIH score kezelés előtt: 15 4 mg/kg cyclosporin + 10 mg prednisolon Fernandez et al. 1999
Budesonid tanulmány
Prospektív, multicentrikus, nemzetközi (9 ország, 30 centrum) Randomizált, kettős vak, aktív kontrollált Az eddigi legnagyobb AIH vizsgálat Betegek: naiv és relapszus 1 hónap
1 hét
2 hét
3 hét
2 hónap 4 hét
3-6 hónap
Prednisolon Arm 1
7-12 hónap
5 hét 6 hét 7 hét 8 hét
40 mg/d -------------------------------> 30 mg/d 25 mg/d 20 mg/d 15 mg/d 10 mg/d------------------------------> 40 mg/d -----------> 30 mg/d 25 mg/d 20 mg/d 15 mg/d 10 mg/d ---------------------------------------->
Váltás nyílt Budesonid kezelésre
Azathioprin 1-2 mg/kg/d ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>
Budesonid Arm 2
3 mg TID ---------> 3 mg TID, upon biochemical remission 3 mg BID ------------------------------------------------------------------------------------------->
Azathioprin 1-2 mg/kg/d ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->
Manns MP et al., Gastroenterology 2010.
Budesonide tanulmány: elsődleges végpont Biokémiai remisszió (AST & ALT a normális tartományban) a 6 hónapos kezelés utolsó vizitjén ÉS a steroid specifikus mellékhatások hiánya végig a 6-hónapos kezelési periódban
Teljes Válasz
Manns MP et al., Gastroenterology 2010.
A teljes válasz aránya 6 havi kezelés után Budesonide Prednisone
%
p = 0.00001* 50
P = 0.00004*
40
46.1
47.0 30 20
18.4
17.1
10 0 ITT - FAS
PP
*χ²-próba Manns MP et al., Gastroenterology 2010.
A teljes válasz aránya 12 havi kezelés után
p = 0.076*
%
Budesonide Prednisone 1st 6M
69 58
All n=173
n=88 n=85
60.2
46
54.9 35 23
49.4 12 0 ITT
ITT
*χ²-próba Manns MP et al., Gastroenterology 2010.
Az autoimmun hepatitis kezelésére ajánlott algoritmus Nincs remisszió 6 hónapon belül
Prednisolon + AZA (Budesonid)
+Tacrolimus vagy cyclosporin
Remisszió 3-6 hónapon belül
AZA 2mg/kg monoth.
Fenntartó 3-4 év
AZA intolerancia esetén Prednisolon+MMF?
Biopszia után felfüggesztés
Relapszus
Követés Mayo MJ. AASLD 2008.
PBC/AIH overlap szindróma
PBC/AIH overlap szindróma
A PBC betegek 10-20 %-ában alakul ki
Szekvenciálisan jelenhet meg, akármelyikkel kezdődhet
Mindig kell gondolni rá, ha a PBC nem reagál teljesen UDCA-ra
Immunoszuppressziv kezelést igényel, mint az AIH
Az autoimmun májbetegségek elkülönítése AIH
Overlap sy
Ai cholangitis
PBC
ANF IgG Interface hepatitis GPT AMA
Cholangitis IgM AlkP
Primer biliaris cirrhosis
Az interlobularis cholangiocyták szelektiv immun destrukciója! Etiológia ismeretlen (multifaktoriális) – Autoimmun patogenezis feltételezhető – Genetikai hajlam (ikrek) – Környezeti tényezők (baktériumok, xenobiotikumok, stb.)
Női dominancia (9:1) Legfontosabb laborok – We, AlkP, koleszterin emelkedés – IgM emelkedés – Antimitochondrialis antitest pozitiv (90-95%)
PBC-ben biztos autoantigén ismert!?
A mitochondrium pyruvat dehydrogenase komplex E2 szakasza a cholangiocytákban.
– Ellene termelődik az antimitochondrialis antitest. – Részleteiben nem ismert, hogy az autotolerancia hogyan szünik meg a kis epeutak hámjában levő PDC-E2 ellen!
Az AMA kimutatása specifikus a betegségre. – IF módszer (>1:40) – ELISA: AMA-M2 (anti-PDC-E2)
Egyéb PBC-re specifikus antinukleáris autoantitestek: – – – –
Anti-centromer ANF (multiple nuclear dots MND-IF) ill. ELISA-val anti-Sp100 ANF (rim-like/membranous RL/M-IF) ill. ELISA-val anti-Gp210 Anti-np62
A PBC-re specifikus ANF pozitivitás
AMA negatív PBC vagy autoimmun cholangitis Immunfluorescens módszerrel
1. Multiple nuclear dots (MND) Antigén: Gp210 2. Rim-like/membranous RL/M Antigén: Sp100 Legtöbb esetben ilyenkor az AMA negatív. Érzékeny módszerrel esetleg mégis kimutatható!
A betegség egyébként mindenben megegyezik az AMA pozitív PBC-vel!
Granito A et al. Alim. Pharmacol Ther. 2006
A PBC specifikus kezelése
Ursodeoxycholsav (UDCA)
– Dózis 13-15 mg/kg – Biokémiai javulás, progresszió lassitása – A transzplantáció mentes túlélést megnyújtja!
Corticosteroidok és egyéb immunszuppressziv szerek – Prednisolon javítja a biokémiát, rontja az osteoporosist – Budesonid+UDCA jó lehet korai esetekben, de még keresi a helyét
Májtranszplantáció – – – –
Végstádiumú májbetegségben az egyetlen lehetőség Indikáció: ha a bilirubin tartósan 100 umol/l felett van 5-éves túlélés: 80-85% AMA pozitivitás megmarad, visszatérés esélye 15-20%
EASL Guideline: J Hepatology 2009.
A PBC tüneti kezelése
Viszketés – – – –
Cholestyramin Rifampicin Naltrexon, sertralin OLTx
Fáradékonyság
– Társuló tényezők (anaemia, hypothyreosis, diabetes, depressio kizárása ill. kezelése
Osteoporosis – – – –
Calcium 1000-1200 mg/nap D3 vitamin 400-800 IU/nap Bisphosphonatok (legtöbb adat alendronáttal van) Rendszeres csontdenzitometria (DEXA 1-5 évente)!
EASL Guideline: J Hepatology 2009.
Primer sclerotizáló cholangitis
Etiológia: ismeretlen – Genetikai tényezők: hajlamosít – Autoimmun: nincs antigén, nincs autoantitest, nem reagál ISU kezelésre – Infectio – Cholangiopathia
Diagnózis – Biokémiai tesztek – Képalkotók: MRCP, ERCP – Szövettan
PSC- klinikai kép Férfi dominancia (2:1 ffi:nő) Az esetek 70-80 %-ában gyulladásos bélbetegség Az esetek 50 %-ában már az első jelentkezéskor vannak klinikai tünetek Malignizálódás veszélye! Biokémiai tesztek
– AlkP, GPT, IgG, (IgG4?), IgM
Autoantitestek – – – –
pANCA (26-94%) ANF (8-77%) SMA (0-83%) Társulás AIH/PSC
PSC- kezelés
Immunszuppressziv szerek – Prednisolon, budesonid, azathioprin, cyclosporin, tacrolimus, metothrexat, anti-TNF
Antifibrotikumok – colchicin
Epesavak – UDCA
Egyéb – Nikotin, silymarin Az eddigi próbálkozások meglehetősen lehangolóak!!
Primer sclerotizáló cholangitis és a nagy dózisú (28-30 mg/kg) Urso Halálozás vagy OLTx
Összes végpont
Mayo klinika Randomizált kontrollált tanulmány: nagy dózisú Urso vagy placebo (76 ill. 74 beteg) Végpontok: Halál, OLTx, Listázási kritériumok, cirrhosis, varixvérzés, cholangiocell. carcinoma Átlagos követési idő: 6 év Urso csoport: 30 beteg, placebo csoport: 19 beteg elért egy végpontot OR:2.3 A vizsgálatot felfüggesztették! Lindor KD et al. Hepatology 2009.
Egyéb kezelési lehetőségek PSC-ben
Epeutak endoscopos tágítása – Kevés a major striktura
Tartós antibiotikus kezelés – 3 év UDCA
metronidazol ?
Májtranszplantáció Új gyógyszeres lehetőségek – Új epesavak: norUDCA – Nukleáris receptor agonisták – Adhéziós molekula gátlók
Köszönöm a figyelmet
