Szerzett immunhiányos tünetegyüttes HIV fertőzés- AIDS 2016. április 13. Bajtay Zsuzsa
Immunhiányos állapot Elsődleges öröklött
Másodlagos szerzett
gén hiány vagy hiba
súlyos fertőzések
sejttípus hiánya vagy csökkent működése
más betegség kezelésére alkalmazott citosztatikumok, sugárterápia
nem működő fehérje több mint 200 formája ismert
limfoproliferatív betegségek, tumorok, autoimmun betegségek vírusfertőzések, pl. HIV
alultápláltság
A HIV megjelenése
A humán immundeficiencia vírus (HIV) felismerése
Egészséges T-sejt kultúra
Institut Pasteur 1983
Montagnier és Barre-Sinoussi 2008-ban Nobel díjat
2008. Barre-Sinoussi és Montagnier Nobel díj
T-sejt kultúra HIV-fertőzöttből
HIV fertőzöttek száma
Naponta 14.000 új fertőzött !!!
HIV fertőzöttek aránya a felnőtt (15-49 év) populációban
Magyarországon kb. 2500 HIV+, egyharmaduk AIDS betegek. 1985 óta 330 ember halt meg. Ingyenes anoním HIV szűrés a László Kórházban (hétköznapokon14-16 óra, Fekete Dávid).
Az AIDS áldozatainak száma - Afrika, USA
60 millió fertőzőtt !!!
sub-Saharan Africa (population 640 million) United States (population 273 million).
Weiss Nat Med 2003
A HIV kutatás fontosabb állomásai
21 – az embert veszélyeztető vírus-család RNS-vírusok: Ortomyxo-vírusok: influenza Paramyxo-vírusok: kanyaró, mumpsz Retro-vírusok: HIV Picorna-vírusok: hepatitisz A Filo-vírusok: hepatitisz C
DNS-vírusok: Adeno-vírusok: léguti megbetegedések Hepadeno-vírusok: hepatitisz B Parvo-vírusok: vaccibia, bárányhimlő
A HIV vírus
A HIV genom
3’
5’
Klasszikus retrovirus struktúr gén szerkezet: 5’ltr-gag-pol-env-ltr3’
Átfedés Frame shift
gag: group-antigén env: envelope nukleokapszid és vírus burok glikoproteinek pol: polimeráz, reverz transzkriptáz, integráz enzimek vif: vírus alkotók intracelluláris transzportja vpu: vírus budding vpr: vírus replikáció szabályozása nem osztódó sejtekben (pl.Mf) tat: transzkripció aktivátor, vírus replikációt szabályoz rev: regulátor fehérjék nef: struktúrgének expressziója CD4, HLA-I/II down reguláció
A HIV megjelenése és típusai A HIV genomjának felépítése
M csoport: A-K altípusok ZR59, DRC60 korai izolátumok(Kongói Demokratikus Köztársaságból, Kinshasa) Kb.10kb ZR59 – D DRC60 (80% szekvencia homológia ZR59) – A HIV megjelenése 1900SIV adaptáció emberre: zöld majmokból izolált SIVAGM
B.
SIVcpz
HIV-1 O HIV-1 N
A1
A2
Első megjelenés: ZR59(1959)
HIV-1 M
SIVmac
SIVsm
HIV-2 A HIV-2 B
A fertőzés útjai és következményei
A fertőzött egyén testnedvei, vére vagy sejtjei közvetítésével - Anyáról magzatra vagy újszülöttre -
- Citopatikus vírus: a sejt fehérjeszintézisének gátlását, sejtek és szövetek károsodását majd pusztulását okozza - Nem-citopatikus vírus: látens fertőzést okoz, immunitást indukál
21.7. ábra A HIV-fertőzés folyamata
A HIV felépítése
p17 matrix fehérje p24 burok fehérje
RNS
Reverz transzkriptáz Proteáz Integráz
Env komplex: gp120 burokfehérje gp41 burokfehérje Kemokin receptor (CCR5 vagy CXCR4)
Lipid kettősmembrán
Target sejt felszíne (makrofág, dendritikus sejt,T-sejt)
A HIV fertőzés mechanizmusa
A HIV fertőzés folyamata
Primer HIV fertőzés, DC-SIGN szerepe
DC – T HIV transzfer két fázisban:
-transz-infekció -de novo
van Kooyk 2003
21.8. ábra A HIV-fertőzés szakaszai és a fertőzés okozta immunológiai változások
A HIV-fertőzés folyamata
Fauci Nat Rev 2003
A HIV-1 direkt és indirekt citopatikus hatása
Stevenson Nat Med 2003
Vírusreplikáció különböző gazdasejtekben
Stevenson Nat Med 2003
A CR3 meghatározó szerepet játszik MDC-k opszonizált HIV-1 produktív infekciója során • Komplement fragmentumokkal opszonizált HIV
hatékonyabban kötődik MDC-khez • Az opszonizált vírus kötődése és a produktív HIV
CD4, CCR5
infekció CR3 mediált folyamat, anti-CD11b specifikus TMG6-5 mAb gátolta a produktív infekció
fokozást • A HIV komplement fragmentumokkal történő
opszonizációja mintegy tízszeres produktív infekció fokozást eredményez
• a komplement opszonizáció fiziológiásan zajló folyamat, hasonló mechanizmus fokozhatja a vírus terjedését in vivo
CR3
Bajtay, J Immunol, 2004
A HIV fertőzés patológiai következményei
Vírus rezervoárok kapcsolata plazma virémiával
Stevenson Nat Med 2003
HIV fertőzés
T-sejt apoptózis BCL-2
Gougeon, Nat Rev Imm 2003
HIV-1 menekülés neutralizáló ellenanyag hatástól
A HIV specifikus hatékony neutralizáló ellenanyagok: -Env V3 domén -CD4 kötőhely -gp 41
Letvin Nat Med 2003
A HIV infekció immunválaszt károsító hatása
Letvin Nat Med 2003
A HIV fertőződés
folyamata
A beavatkozás lehetőségei highly active antiretroviral therapy
HAART
Pomerantz Nat Med 2003
HAART kezelés hatása az AIDS előremenetelére
Gougeon, Nat Rev Imm 2003
AIDS-ben meghaltak becsült száma Afrikában
A betegek kb. 30 %-a kap gyógyszeres kezelést AIDS árvák: 15 millió!
Valdiserri Nat Med 2003
Antiretrovirális szerek
Kipróbált kísérleti vakcinák típusai I. A vakcina típusa
A kísérleti oltóanyag összetétele
Rekombináns alegység
gp160 gp120
Szintetikus peptidek
V3 (gp120) p17 (core) V3 amelyet a Gag T helper sejt epitópjával fuzionáltattak V3 amelyet az Env T helper sejt epitópjával fuzionáltattak
Rekombináns poxvírus vaccinia-gp160 vektorokba épített vaccinia-gp160+gag+pol vakcinák canarypox-gp160 canarypox-gp120+gag+proteáz canarypox-gp120+gag+pol+nef
Kipróbált kísérleti vakcinák típusai II. A vakcina típusa
A kísérleti oltóanyag összetétele
Egyéb rekombináns vektorokba épített vakcinák
rabies vírus-gp160 alphavírus (venezuelai ló encephalitis)-gag+pol+env adenovírussal asszociált vírus-env BCG-HIVgag legyengített Salmonella typhi-gp120
DNS vakcinák
megfelelő vektorhoz fuzionált env+gag+pol
A HIV-1 szaporodás alapadatai
• • • •
A fertőzött sejt életideje: 2 nap Napi HIV-1 termelés: tízmilliárd virion HIV generációk száma évente: kb. 180 HIV-generációk száma a fertôzéstôl a tünetek megjelenéséig: kb. 1000 • Mutációs ráta: minden 25. replikáció után mutáció következhet be
Comparison of long-term nonprogressors (LTNPs) and HIV controllers (HICs) HICs LTNPs
LTNP
HIC
Definition
Immunologic: CD4 T-cell count
Virologic: plasma viral load
Frequency among HIV-1-infected patients
5%
<1%
Level of viral RNA in plasma
Variable
Undetectable
Level of viral DNA in PBMC
Variable but lower than in progressors
Extremely low
Disease progression in cohorts
Yes
Extremely rare
