Szerzett immunhiányos tünetegyüttes - AIDS
2015. november 6. Bajtay Zsuzsa
Immunhiányos állapot Elsődleges öröklött
Másodlagos szerzett
gén hiány vagy hiba
súlyos fertőzések
sejttípus hiánya vagy csökkent működése
más betegség kezelésére alkalmazott citosztatikumok, sugárterápia
nem működő fehérje több mint 200 formája ismert
limfoproliferatív betegségek, tumorok, autoimmun betegségek vírusfertőzések, pl. HIV
alultápláltság
A HIV megjelenése
A humán immundeficiencia vírus (HIV) felismerése
Egészséges T-sejt kultúra
Institut Pasteur 1983
Montagnier és Barre-Sinoussi 2008-ban Nobel díjat
2008. Barre-Sinoussi és Montagnier Nobel díj
T-sejt kultúra HIV-fertőzöttből
HIV fertőzöttek száma
Naponta 14.000 új fertőzött !!!
HIV fertőzöttek aránya a felnőtt (15-49 év) populációban
Magyarországon kb 2500 HIV+, egyharmaduk AIDS betegek. Eddig mintegy 300 ember halt meg. Ingyenes anoním HIV szűrés a László Kórházban (hétköznapokon14-16 óra, Fekete Dávid).
AIDS-ben meghaltak becsült száma Afrikában
A betegek kb. 20 %-a kap gyógyszeres kezelést AIDS árvák: 15 millió!
Valdiserri Nat Med 2003
Az AIDS áldozatainak száma
60 millió fertőzőtt !!!
- Afrika, USA
sub-Saharan Africa (population 640 million) United States (population 273 million).
Weiss Nat Med 2003
A HIV kutatás fontosabb állomásai
21 – az embert veszélyeztető vírus-család RNS-vírusok: Ortomyxo-vírusok: influenza Paramyxo-vírusok: kanyaró, mumpsz Retro-vírusok: HIV Picorna-vírusok: hepatitisz A Filo-vírusok: hepatitisz C
DNS-vírusok: Adeno-vírusok: léguti megbetegedések Hepadeno-vírusok: hepatitisz B Parvo-vírusok: vaccibia, bárányhimlő
A HIV vírus
A HIV genom
3’
5’
Klasszikus retrovirus struktúr gén szerkezet: 5’ltr-gag-pol-env-ltr3’
Átfedés Frame shift
gag: group-antigén env: envelope nukleokapszid és vírus burok glikoproteinek pol: polimeráz reverz transzkriptáz,enzimek vif: vírus alkotók intracelluláris transzportja vpu: vírus budding vpr: vírus replikáció szabályozása nem osztódó sejtekben (pl.Mf) tat: transzkripció aktivátor, vírus replikációt szabályoz rev: regulátor fehérjék nef: CD4, HLA-I/II down reguláció
A HIV megjelenése és típusai A HIV genomjának felépítése
M csoport: A-K altípusok ZR59, DRC60 korai izolátumok(Kongói Demokratikus Köztársaságból, Kinshasa) Kb.10kb ZR59 – D DRC60 (80% szekvencia homológia ZR59) – A HIV megjelenése 1900SIV adaptáció emberre: zöld majmokból izolált SIVAGM
B.
SIVcpz
HIV-1 O HIV-1 N
A1
A2
Első megjelenés: ZR59(1959)
HIV-1 M
SIVmac
SIVsm
HIV-2 A HIV-2 B
A fertőzés útjai és következményei
A fertőzött egyén testnedvei, vére vagy sejtjei közvetítésével - Anyáról magzatra vagy újszülöttre -
- Citopatikus vírus: a sejt fehérjeszintézisének gátlását, sejtek és szövetek károsodását majd pusztulását okozza - Nem-citopatikus vírus: látens fertőzést okoz, immunitást indukál
21.7. ábra A HIV-fertőzés folyamata
A HIV felépítése
p17 matrix fehérje
p24 burok fehérje
RNS
Reverz transzkriptáz Proteáz Integráz
Env komplex: gp120 burokfehérje gp41 burokfehérje Kemokin receptor (CCR5 vagy CXCR4)
Lipid kettősmembrán
Target sejt felszíne (makrofág, dendritikus sejt,T-sejt)
A HIV fertőzés mechanizmusa
A HIV fertőzés folyamata
Primer HIV fertőzés, DC-SIGN szerepe
DC – T HIV transzfer két fázisban:
-transz-infekció -de novo van Kooyk 2003
21.8. ábra A HIV-fertőzés szakaszai és a fertőzés okozta immunológiai változások
A HIV-fertőzés folyamata
Fauci Nat Rev 2003
A HIV-1 direkt és indirekt citopatikus hatása
Stevenson Nat Med 2003
Vírusreplikáció különböző gazdasejtekben
Stevenson Nat Med 2003
A CR3 meghatározó szerepet játszik MDC-k opszonizált HIV-1 produktív infekciója során • Komplement fragmentumokkal opszonizált HIV
hatékonyabban kötődik MDC-khez • Az opszonizált vírus kötődése és a produktív
infekció CR3 mediált folyamat, anti-CD11b
HIV
CD4, CCR5
specifikus TMG6-5 mAb gátolta a produktív infekció
fokozást • A HIV komplement fragmentumokkal történő
opszonizációja mintegy tízszeres produktív infekció fokozást eredményez
• a komplement opszonizáció fiziológiásan zajló folyamat, hasonló mechanizmus fokozhatja a vírus terjedését in vivo
CR3
Bajtay, J Immunol, 2004
A HIV fertőzés patológiai következményei
Vírus rezervoárok kapcsolata plazma virémiával
Stevenson Nat Med 2003
HIV fertőzés
T-sejt apoptózis BCL-2
Gougeon, Nat Rev Imm 2003
HIV-1 menekülés neutralizáló ellenanyag hatástól
A HIV specifikus hatékony neutralizáló ellenanyagok: -Env V3 domén -CD4 kötőhely -gp 41
Letvin Nat Med 2003
A HIV infekció immunválaszt károsító hatása
Letvin Nat Med 2003
A HIV fertőződés
folyamata
A beavatkozás lehetőségei
highly active antiretroviral therapy
HAART
Pomerantz Nat Med 2003
HAART kezelés hatása az AIDS előremenetelére
Gougeon, Nat Rev Imm 2003
Antiretrovirális szerek
Kipróbált kísérleti vakcinák típusai I. A vakcina típusa
A kísérleti oltóanyag összetétele
Rekombináns alegység
gp160 gp120
Szintetikus peptidek
V3 (gp120) p17 (core) V3 amelyet a Gag T helper sejt epitópjával fuzionáltattak V3 amelyet az Env T helper sejt epitópjával fuzionáltattak
Rekombináns poxvírus vaccinia-gp160 vektorokba épített vaccinia-gp160+gag+pol vakcinák canarypox-gp160 canarypox-gp120+gag+proteáz canarypox-gp120+gag+pol+nef
Kipróbált kísérleti vakcinák típusai II. A vakcina típusa
A kísérleti oltóanyag összetétele
Egyéb rekombináns vektorokba épített vakcinák
rabies vírus-gp160 alphavírus (venezuelai ló encephalitis)-gag+pol+env adenovírussal asszociált vírus-env BCG-HIVgag legyengített Salmonella typhi-gp120
DNS vakcinák
megfelelő vektorhoz fuzionált env+gag+pol
A HIV-1 szaporodás alapadatai
• • • •
A fertőzött sejt életideje: 2 nap Napi HIV-1 termelés: tízmilliárd virion HIV generációk száma évente: kb. 180 HIV-generációk száma a fertôzéstôl a tünetek megjelenéséig: kb. 1000 • Mutációs ráta: minden 25. replikáció után mutáció következhet be
Comparison of long-term nonprogressors (LTNPs) and HIV controllers (HICs)
HICs LTNPs
LTNP
HIC
Definition
Immunologic: CD4 T-cell count
Virologic: plasma viral load
Frequency among HIV-1-infected patients
5%
<1%
Level of viral RNA in plasma
Variable
Undetectable
Level of viral DNA in PBMC
Variable but lower than in progressors
Extremely low
Disease progression in cohorts
Yes
Extremely rare
HIV virémia szabályozásában szerepet játszó folyamatok HIV-controller személyekben
.....??
Asier Sáez-Cirión 2007.
cytokines (IFNγ, TNFα,IL-2) β-chemokines (MIP-1β)
HIV specifikus CD8+ T-sejt válasz HIV-controller egyénekben
Asier Sáez-Cirión 2007.
Results of studies in HIVcontrollers Mechanism
Viral factors (attenuated virus) Gene deletion
Deletion of a key regulatory gene, e.g. Nef (Sidney cohort).
Mutations
Viral strains with mutations decreasing viral replicative capacity, located in particular in conserved regions of Gag.
Decreased susceptibility of target cells to HIV
Innate immunity
Reduced viral entry
NK cell function
Intracellular factors inhibiting viral replication
Decreased cell death
Genetic polymorphish in the CCR5 coreceptor receptor are enriched in HIV controllers
Specific NK receptors in conjunction with protective HLA Class I alleles increase the likelihood to achieve
controller status.
Decreased susceptibility of CD4 T cells to
Better NK functionality in HIVcontrollers.
HIV infection. Upregulation of the tumor suppressor gene p21 may inhibit viral replication in CD4 T cells. Inactivation of the FOXO3a pathway renders memory CD4 T cells less susceptible to programmed cell death (apoptosis).
Stronger Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC).
Dendritic cell function
Higher frequencies of plasmacytoid dendritic cells (pDCs). Better antigen-presenting properties of myeloid dendritic cells (mDCs).
Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers Adaptive immunity Better Lower ,Maintained controllers HIV whereas preservation Treg expression balance frequencies Th17/Treg ofof between the thein immunoregulatory ratio central lymphoid Th17 decreases memory and tissue Treg with CD4 of molecule in T cell CD39 compartment on Treginin CD4 T the cell subpopulations
Memory CD4 T cell compartment
Better preservation of the central memory CD4 T cell compartment in HIVcontrollers. Maintained capacity to produce IL-2. Maintained capacity to respond to IL-7.
Maintained capacity to produce IL-21.
Regulatory T cells
Lower Treg frequencies in lymphoid tissue.
Contradictory data on Treg frequency in the blood. Lower expression of the immunoregulatory molecule CD39 on Treg.
Th17 CD4 T cells
Maintained balance between Th17 and Treg in controllers, whereas the Th17/Treg ratio decreases with HIV disease progression.
Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers
Adaptive immunity Association of some HLA Class II alleles with lower viral loads reported in some reports. So far not confirmed in GWAS studies of HIVcontrollers.
HIV-specific CD4 T cells
Polyfunctional HIV-specific CD4 T cells, with secretion of multiple cytokines. Maintained magnitude of these responses in spite of low antigen load, in contrast to ART-treated subjects in whom HIV -specific CD4 T cell responses decrease on therapy. This has also been shown in mucosal tissue.
Greater production of IL-21 by HIV-specific CD4 T cells in HIVcontrollers. Higher functional avidity and TCR binding affinity of HIV-specific CD4 T cells in HIVcontrollers. Lower expression of CTLA-4, an important inhibitory molecule, on HIV-specific CD4 T cells of elite controllers.
Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers
Adaptive immunity Strong genetic association of HIVcontroller status with specific HLA Class I alleles (B-27). Confirmed in multiple cohorts and by Genome-Wide Association (GWAS) studies. Difference in thymic selection of the TCR repertoire for protective alleles.
Unique properties of the epitope binding groove of protective HLA Class I alleles. Escape mutations in CD8 T cell epitopes leading to reduced viral fitness.
HIV-specific CD8 T cells
Superior proliferative capacity. Higher frequency of “polyfunctional” CTL producing multiple cytokines in both peripheral blood and tissues.
Greater ability to produce cytotoxic proteins (e.g., perforin). Greater production of IL-21. Superior capacity to suppress viral replication in vitro.
Preferential targeting of some viral proteins (e.g., Gag). Dominance of Gag-specific CTL responses in Gut-Associated Lymphoid Tissue (GALT). Higher functional avidity of HIV -specific CTL. Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers
Adaptive immunity Humoral responses
Role currently unclear. Overall, HIVcontrollers have low titers of neutralizing antibodies. However, Antibody-
Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), which can also be mediated by non-neutralizing antibodies, has
been shown to be higher in HIVcontrollers in one study.
Theze, Clin. Imm., 2011.
