SZABÓ BENCE DIPLOMATERV NANOSZÁLAS SZERKEZETEK FOLYTONOS ELŐÁLLÍTÁSÁRA

BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM GÉPÉSZMÉRNÖKI KAR POLIMERTECHNIKA TANSZÉK

SZABÓ BENCE DIPLOMATERV NANOSZÁLAS SZERKEZETEK FOLYTONOS ELŐÁLLÍTÁSÁRA ALKALMAS ELJÁRÁS FEJLESZTÉSE

Témavezető: Dr. Molnár Kolos adjunktus Dr. Nagy Zsombor Kristóf egyetemi tanársegéd

BUDAPEST, 2014

ii

Szerzői jog © Szabó Bence, 2014.

Ez a diplomaterv elzártan kezelendő és őrzendő, a hozzáférés a vonatkozó szabályok szerint korlátozott. A hozzáférés korlátozása és a zárt kezelés 2016. év december hónap 31. napján ér véget.

iii

iv

v

vi

NYILATKOZATOK

Elfogadási nyilatkozat Ez a diplomaterv a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Gépészmérnöki Kara által a Diplomatervezési és Szakdolgozat feladatokra előírt tartalmi és formai követelménynek megfelelően készült. E diplomatervet a nyilvános bírálatra és nyilvános előadásra alkalmasnak tartom. A beadás időpontja:

témavezető

Nyilatkozat az önálló munkáról Alulírott, Szabó Bence (JT7FXM), a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Gépészmérnöki Karának hallgatója, büntetőjogi és fegyelmi felelősségem tudatában kijelentem és sajátkezű aláírásommal igazolom, hogy ezt a diplomatervet meg nem engedett segítség nélkül, saját magam készítettem, és dolgozatomban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, melyet szó szerint vagy azonos értelemben, de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a hatályos előírásoknak megfelelően, a forrás megadásával megjelöltem. Budapest, 20…

szigorló hallgató

vii

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Ezúton szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek, Dr. Molnár Kolosnak, és Dr. Nagy Zsombor Kristófnak a dolgozat során nyújtott támogatásukért és szakmai vezetésükért, Dr. Bárány Tamásnak és Prof. Dr. Marosi Györgynek a munkavégzéshez nyújtott háttérért és támogatásért. Szeretném köszönetemet kifejezni mindazoknak, akik munkájukkal, tanácsaikkal, valamint egyes gépek használatában nyújtott segítségükkel hozzájárultak a diplomadolgozatom elkészítéséhez. Köszönet illeti a BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék munkatársait, akikhez mindig bátran fordulhattam, ha segítségre volt szükségem. Köszönöm Kiserdei Évának a mintagyártásban és a kioldódás vizsgálatokban nyújtott segítségét. Szeretném megköszönni a Meditop Gyógyszeripari Kft.-nek a lehetőséget, hogy módomban állt a porlasztva szárító berendezésüket használni. Köszönöm Baán Adrienn segítségét a porlasztva szárított minták előállításában. Hálás vagyok barátaimnak, akikre mindig számíthattam egy-egy nehezebb időszakban is. Végül, de nem utolsó sorban köszönöm szüleim és családom támogatását, akik nyugodt hátteret biztosítottak dolgozatom megírásához.

viii

TARTALOMJEGYZÉK Köszönetnyilvánítás ....................................................................................................... viii Jelölések jegyzéke................................................................................................................ x 1.

BEVEZETÉS ................................................................................................................. 2

2.

SZAKIRODALMI ÁTTEKINTÉS/ELŐZMÉNYEK ................................................ 3 2.1. Nanoszálak előállításának lehetőségei ................................................................. 3 2.2. Szálképzési paraméterek hatása a nanoszálas szerkezetre .............................. 12 2.3. Elektro-szálképzett nanoszálak főbb alkalmazási területei ............................. 19 2.4. Ipari szálgyártó gépek elemzése .......................................................................... 25 2.5. Irodalom kritikai elemzése, célkitűzések ........................................................... 26

3. KÍSÉRLETI BERENDEZÉSEK FEJLESZTÉSE ........................................................... 27 3.1. Tervezési feladat és követelmények ismertetése ............................................... 27 3.2. Tekercselő gyűjtő tervezése .................................................................................. 29 3.3. Ciklonos gyűjtő tervezése ..................................................................................... 33 4. FELHASZNÁLT ANYAGOK, ALKALMAZOTT BERENDEZÉSEK ................... 36 4.1. Felhasznált anyagok .............................................................................................. 36 4.2. Felhasznált kísérleti berendezések és mintaelőállítás ...................................... 41 4.3. Felhasznált vizsgálóberendezések....................................................................... 47 4.4. Kísérletterv ismertetése ......................................................................................... 49 5. EREDMÉNYEK ÉRTÉKELÉSE ................................................................................... 50 5.1. Gyártástechnológiák hatása azonos alapanyagoknál ....................................... 50 5.2. Továbblépési javaslatok ........................................................................................ 60 6. ÖSSZEFOGLALÁS ....................................................................................................... 63 7. SUMMARY .................................................................................................................... 64 8. FELHASZNÁLT FORRÁSOK ..................................................................................... 65 9. MELLÉKLETEK ............................................................................................................ 68 1. Melléklet ..................................................................................................................... 68 2. Melléklet ..................................................................................................................... 69

ix

JELÖLÉSEK JEGYZÉKE A jegyzék a dolgozatban előforduló jelölések magyar és angol nyelvű elnevezését, valamint fizikai mennyiségek esetén azok mértékegységét tartalmazza. Az egyes mennyiségek jelölése – ahol lehetséges – megegyezik a hazai és a nemzetközi szakirodalomban elfogadott jelölésekkel. Latin betűk Jelölés

Megnevezés, megjegyzés, érték

Mértékegység

A

abszorbancia (absorbance)

-

C

koncentrácó (contentration)

mg/L

Cmax

maximális koncentráció (maximum contentration)

mg/L

K1

abszorpciós koefficiens (absorption coefficient)

mg/L

Mw 𝑇𝑓

átlagos molekulatömeg (average molecular weight)

g/mol

forráspont (boiling point)

°C

Jelölés

Megnevezés, megjegyzés, érték

Mértékegység

𝛾

felületi feszültség (surface tension)

Nm/m

εr

dielektromos állandó (dielectric constant)

-

𝜂

dinamikai viszkozitás (dynamic viscosity)

mPas

𝜌

sűrűség (density)

g/cm3

Görög betűk

Rövidítések Rövidítés

Megnevezés

CARVE

karvedilol (carvedilol)

DKM

diklórmetán (dichlormethane)

EtOH

etanol (ethanol)

GMP

jó gyártási gyakorlat (Good Manufacturing Practice)

HCl

hidrogén-klorid (hydrogen chloride)

HPMC

hidroxipropil-metilcellulóz (hydroxypropyl methylcellulose)

HSES

nagysebességű elektro-szálképzés (High Speed Electrospinning)

ITRA

itrakonazol (itraconazole)

PCU

polikarbonát-uretán (polycarbonate-urethane)

PMMA

poli(metil-metakrilát) (poly(methyl-methacrylate))

PP

polipropilén (polypropylene)

PS

polisztirol (polystyrene)

x

PVA

poli-vinilalkohol (polyvinyl alcohol)

PVP

polivinil-pirrolidon (polyvinylpyrrolidon)

SEM

pásztázó elektronmikroszkóp (Scanning Electron Microscopy)

SNC

Stellenbosch Nanofiber Company

SNES

egy tűs elektro-szálképzés (Single Needle Electrospinning)

THF

tetrahidrofurán (tetrahydrofuran)

VA

vinil-acetát (vinyl acetate)

xi

1. BEVEZETÉS A nanotechnológiát a 21. század tudományának szokás nevezni, amely napjainkra az élet szinte minden területén megjelent [1]. A nano prefixum az SI mértékegységrendszer szerint a méter egymilliárdod részét jelenti, tehát 1 nanométer (nm) = 10-9 méter. A nanotechnológia olyan eljárások gyűjtőneve, melyek segítségével nanorészecskéket vagyunk képesek létrehozni, illetve felhasználni [2]. Elterjedését mi sem mutatja jobban, hogy amíg egy 2006 tavaszán elsőként megjelent nanotechnológiával kapcsolatba hozható termékeket tartalmazó lista még csak 212 termék nevét és fellelhetőségét tartalmazta, 2014 tavaszán ez a lista már 1854, kereskedelmi forgalomban kapható terméket tartalmaz [3, 4]. A műszaki gyakorlatban és az élet egyéb területein is régóta jelen vannak a szál formájú anyagok. A nanoméretű szálas anyagok elterjedésének és növekvő mértékű felhasználásának legfőbb oka, hogy néhány tulajdonságuk jelentősen eltér mikrométeres átmérőjű, hasonló alapanyagú társaikétól. Ezen tulajdonságok közül kettőnek van igazán nagy jelentősége [5, 6]. Az egyik ilyen lényeges tulajdonságot jellemzi az ún. szilárdtest, illetve a szálforma paradoxon, amelyek szerint az anyagok szakítószilárdsága szál formában nagyobb, mint a szokásos tömbalakban, ráadásul a szakítószilárdság értéke exponenciálisan nő a szálátmérő csökkenésével [7]. A másik ígéretes tulajdonság abban rejlik, hogy szub-mikronos szálátmérő alatt drasztikusan megnő az alapanyag térfogatra fajlagosított felülete. Ezen tulajdonságok miatt a nanoszálas anyagok teret nyertek és nyerhetnek maguknak az élet olyan területein, mint például a szűréstechnika, gyógyszerészet, orvostechnika, elektromos- és optikai alkalmazások, védőbevonatolás és a műszaki kompozitok. Nanoszálak előállítására manapság számtalan eljárás ismert, amelyek közül a legígéretesebb gyártási elv az elektrosztatikus szálképzés, azonban ezen belül is több különböző technológiai megoldás létezik. Dolgozatom célja egy elektrosztatikusan szálképzett nanoszálas szerkezetek folytonos előállítására alkalmas berendezés fejlesztése, a nagy mennyiségben történő gyártás lehetőségeinek feltárása, valamint az elkészült prototípus berendezéssel gyártott különböző minták vizsgálata különös tekintettel a kapcsolódó gyógyszeripari és orvostechnikai alkalmazhatóságra.

2

2. SZAKIRODALMI ÁTTEKINTÉS/ELŐZMÉNYEK Ez a fejezet bemutatja a nanoszálak gyártástechnológiáit, különböző elektrosztatikus szálképzési módszereket azok előnyeivel és hátrányaival együtt. Összefoglalja a szálképzési paraméterek hatását a nanoszálas szerkezetre. Ismerteti a technológiában rejlő lehetőségeket és az elektro-szálképzett nanoszálak főbb alkalmazási területeit.

2.1. Nanoszálak előállításának lehetőségei A szálgyártással kapcsolatos kutatások a szálátmérő további csökkentésére irányulnak. A legelterjedtebb nanoszál előállítási eljárás az elektrosztatikus szálképzés. Ez a fejezet részletesen bemutatja ezt a módszert és az ezen az elven alapuló különböző gyártástechnológiákat. 2.1.1. Elektrosztatikus szálképzés Az első elektrosztatikus szálképzés elvén működő berendezés dokumentálása 1899-ben történt J.F. Cooley szabadalmi kérelmében [8]. Ezután csaknem 100 évet kellett várni arra, hogy a technológia fejlődése felgyorsuljon és a nanotechnológia a kutatások előterébe kerüljön [9]. Elektrosztatikus szálképzéssel szerves oldószerben vagy vízben oldott polimerek, illetve polimer ömledékek dolgozhatók fel. Akár egyetlen cseppnyi alapanyagból is történhet a szálképzés. A folyadék halmazállapotú alapanyagot nagyfeszültségre (~5-50 kV) kapcsolják, a gyűjtőként szolgáló ellenelektródot pedig földelik. Elegendően nagy elektromos térerősség hatására a polimer oldat, vagy ömledék kúp alakot vesz fel, amit Taylor-kúpnak neveztek el [10]. Ez a jelenség látható az 1. ábrán.

1. ábra Taylor-kúp és szál kialakulása [11]

Amennyiben az elektromos térerősség elér egy kritikus értéket, egy, vagy akár több folyadéksugár léphet ki a kúp hegyéből az oldat paramétereitől és a kialakult töltéssűrűségtől függően. A kilépő sugár jellemzően 100 µm alatti átmérővel 3

jellemezhető, tehát nem esik nano tartományba. A kúp hegyéből kilépő folyadék, vagy ömledék a földelt gyűjtő felé haladva az elektromos töltések miatt kialakult vonzó- és taszítóerők hatására jelentősen megnyúlik, elvékonyodik. Amennyiben a folyadéksugár nem folytonos, hanem cseppek lépnek ki az oldatból, elektrosztatikus porlasztásról, electrosprayingről beszélhetünk, ami jól ismert eljárás a festőipar területén. Ha a folyadéksugár szakadás nélkül megnyúlik, elektrosztatikus szálképzésről, electrospinningről van szó. A folyamat során az oldószer elpárolog, illetve az ömledék lehűl [12]. A folyadéksugár különböző instabilitásokat mutathat, a leggyakoribb az elhajlás. Először kismértékű kihajlás jelentkezik az elektrosztatikus szálképzés sztochasztikus természete, valamilyen légköri zavar, vagy más, a folyamatra ható zajok miatt. Ez a kis elhajlás fokozatosan növekszik a felületi töltések miatt kialakult taszító (Coulomb) erők hatására. Végül a teljes sugár kifelé szélesedő spirálszerűen felcsavarodik, ezáltal fokozatosan megnő a hossza, elvékonyodik. Ezt a jelenséget elsőrendű hajlítási instabilitásnak nevezik. Az elvékonyodás hatására a keresztmetszet másodrendű tehetetlenségi nyomatéka drasztikusan lecsökken, ami további, az előzőhöz hasonló hajlító instabilitási jelenségekhez vezet, amelyek mindig az előzőekre szuperponálódnak rá [12]. Ez a folyamat látható a 2. ábrán.

2. ábra A szálképzés során fellépő hajlító instabilitások a) Elméleti ábra [11], b) Valós, stroboszkópi felvétel [13]

4

Az oldat és a berendezés paramétereitől függően egyéb instabilitási jelenségek is felléphetnek. Amennyiben a felületi feszültség és az elektromos erők dominanciája időben változik, gyöngyszerű vastaghelyek (3. ábra) alakulhatnak ki. Ezen instabilitási jelenséget több gyártási paraméter nem optimális megválasztása is okozhatja, ezekre a 2.2.-es fejezetben térek ki részletesen [12].

3. ábra Gyöngyszerű vastaghelyek a nanoszálakon [14]

Elágazódási instabilitás a folyadéksugár nagy felületi töltéssűrűsége következtében alakul ki. Ilyen esetben a sugárból oldalirányú elágazódások képződnek, ahogy az a 4. ábrán is jól látható [11].

4. ábra Elágazódási instabilitás [11]

Kihajlási instabilitás a többi instabilitási jelenségtől függetlenül lép fel, a folyadéksugár gyűjtő elektródába történő becsapódásakor keletkező kihajlási jelenség, mely a hirtelen fellépő nyomóerő miatt jön létre. Néhány kihajlási instabilitás okozta szálalak látható az 5. ábrán [13].

5

5. ábra Kihajlási instabilitás során kialakult szálformák (a-f) [13]

A gyűjtőn megszilárdult folytonos polimer szál átmérője általában szubmikronos nagyságrendbe esik, a pontos méretét több különböző beállítási paraméter is befolyásolja. Ezekre a 2.2.-es fejezetben részletesen kitérek. A fent bemutatott eljárásnak számos változata ismert, de közös bennük a folyadék halmazállapotú kiinduló alapanyag, az elektromos térerősség hatására történő szálképzés és a végtermék jellege. Az elektrosztatikus szálképzési eljárásnak számos előnye ismert. A kiindulási alapanyag szinte bármi lehet, ami oldatba vihető vagy megolvasztható. A keletkezett szálak átmérője széles tartományban beállítható a megfelelő feldolgozási paraméterek megválasztásával. A nemszőtt termék egy lépcsőben gyártható, nincs szükség további munkafázisokra, továbbá az egyes szálak között mechanikai kapcsolat alakul ki a gyártás során [12]. Az eljárás folyamatos gyártást tesz lehetővé, biztosítja a pillanatszerű száradást, a berendezés üzemeltetési költsége a kis áramerősségek miatt minimális [15]. Az eljárás egyik hátránya, hogy a keletkezett szálak véletlenszerű irányultságúak, bár léteznek kísérleti módszerek orientált szerkezet gyártása [1620]. Úgy tűnhet, hogy véletlen elrendezésű szálpaplan gyártására tökéletes az eljárás, legfőbb hátránya és ipari mértékű elterjedésének korlátja kis termelékenységéből fakad. A kutatók számos eljárást fejlesztettek ki a kihozatal növelésére, néhány közülük már ipari szinten is megjelent [12]. Termelékenység növelési stratégiák A cseppből történő szálképzés folyamatossá tehető, amennyiben egy kapillárison keresztül folyamatosan adagolni tudjuk az oldatot a szálképződési helyre. A termelékenység növelését kezdetben a szálképző kapillárisok számának növelésével kívánták elérni a kutatók, azonban az ilyen irányú fejlesztések hamar akadályokba ütköztek [21]. Alternatív megoldások kidolgozására volt tehát szükség, amelyek legnagyobb része szakított a kapilláris elven történő szálképzéssel. Az új eljárások egyik nagy csoportja a szabad folyadékfelszínből történő szálképzés. Az alapelv szerint egy elektródot, vagy elektromosan töltött felületet be kell vonni egy vékony réteg oldattal. Amint az oldat és a földelt gyűjtő között megfelelően nagy 6

potenciálkülönbség alakul ki, az oldatból kilépő folyadéksugarakból nanoszálak keletkeznek, mire a gyűjtőhöz érnek. Az oldattal bevont elektród kialakítására több megoldás is létezik. Általában valamilyen forgó elem részben egy polimer oldatot tartalmazó tartályba merül, ezáltal felhordja magára az oldatot, azonban más megoldások is léteznek. Ennek a szálképzési stratégiának a hátránya, hogy az illékony oldószerek és a szabad folyadékfelszín miatt nagy a párolgási veszteség, tehát az oldat koncentrációja sem állandó. Olyan új eljárások is megjelentek, amelyek nem a szabad folyadékfelszín elvén alapuló szálképzési módszert alkalmaznak [21, 22]. Az alábbiakban az általam lényegesnek vélt, valamint az iparban már megjelent ígéretes technológiákat részletesebben is bemutatom. Kapilláris adagolófej, fecskendő Az egyik legegyszerűbb módja az elektrosztatikus úton történő szálképzésnek, ha kapilláris adagolófejet (SNES, Single Needle Electrospinning) alkalmazunk (6. ábra). Ez általában egy fecskendő, melynek adagolási sebessége nagy pontossággal beállítható. A kapillárisból kilépő oldatból könnyen kialakul a Taylor-kúp, ezáltal optimális megoldás a szálképzésre. Az eljárást vertikális és horizontális elrendezésben is alkalmazzák.

6. ábra Kapilláris-szálképzés elvi működése – 1) nagyfeszültségű tápegység, 2) szálképző elektróda (kapilláris), 3) oldatadagoló, 4) szálképző folyadék, 5) szálképzési térrész, 6) földelt szálgyűjtő, 7) Taylor-kúp [23]

Amennyiben egy kapillárissal történik a szálképzés, a maximális adagolási sebesség – illékony oldószereket alkalmazva - jellemzően nem haladja meg a ~10 ml/h-t. Kevésbé illékony oldószerek esetén ez az érték jelentősen csökken, vízzel pedig csupán ~1 ml/h-s adagolási sebesség érhető el [15]. Ennek oka, hogy kevésbé illékony rendszerek esetén több időre van szükség az oldószer elpárolgásához. A berendezés termelékenysége növelhető, amennyiben több kapilláris adagolófejet alkalmazunk (7. ábra).

7

7. ábra Termelékenység növelése több adagolófejjel [21]

A kutatók hamar rájöttek, hogy a szálképző fejek nem helyezhetőek el tetszőlegesen közel egymáshoz. Ennek ellenére létezik olyan eljárás, ahol a szórófejek száma elérheti akár az 1000 darabot is. Ilyen nagyszámú kapilláris esetén nem működtetheti mindegyiket külön pumpa a rendszer túlzott bonyolultsága és költségei miatt, ezért egy esetleges eldugulás komoly problémákat okozhat [21,24,25]. Gázbuborékos szálképzés A termelékenység növelésének egyik elvi megoldása, ha valamilyen módon megnöveljük a keletkező Taylor-kúpok számát. A buborékos szálképzési eljárást 2007-ben találták fel Liu és társai [26, 27]. Az eljárás során egy nyílt felszínű tartályba alulról gázbuborékokat juttatunk. Amikor a buborék a tartályban lévő folyadék felszínére ér, ott egy lehetséges szálképződési helyet alakít ki a felszín megtörésével. A berendezés elvi működését a 8. ábra szemlélteti. Összehasonlítva a hagyományos, kapilláris elven működő elektro-szálképzéssel, ahol a szálképzési képességet leginkább az oldat tulajdonságai határozták meg, a buborékos szálképzés során az egyik legmeghatározóbb tényező a keletkezett buborékok átmérője. Ilyen eljárással Yang és társai sikeresen állítottak elő 50 nm alatti Polivinilalkohol (PVA) szálakat [28]. Mivel az alkalmazott tartály mérete és a buborékok keletkezési helyének száma tetszőlegesen növelhető, az eljárás ígéretesnek bizonyul a termelékenység problémájának megoldására, azonban a szabad folyadékfelszín miatt itt is számolni kell a párolgási veszteséggel.

8. ábra Buborékos elektro-szálképzés a) elvi működés – 1: nagyfeszültségű tápegység, 2: oldattartály, 3: gáztartály/pumpa, 4: csővezeték, 5: földelt gyűjtő, 6: fém elektróda [28] b) valós fénykép [29]

8

Hengeres szálképzés Ez a megoldás szintén szabad folyadékfelszínt használ. A folyadékkal teli kádba merítenek egy hengert, amely forgó mozgása következtében folyamatosan saját felszínére hordja fel az oldatot, ahogy ez a 9. ábrán is látható.

9. ábra Nanospider™ [30]

Ez a bemerülő henger elektródként funkcionál, így megfelelő térerősség esetén, felületén nagyszámú Taylor-kúp alakul ki. Ez az eljárás kiküszöbölte a kapillárissal történő gyártás esetleges eldugulásaiból származó hibáit, és egyúttal biztosítani tudja a nagy termelékenységet. Az eljárásban rejlő lehetőségeket a cseh libereci egyetem kutatói is felismerték, és 2005-ben szabadalmaztatták eljárásukat [31]. A módszer hatékonyságát jól mutatja, hogy már a piacon is megjelent, ráadásul ez az egyik legelterjedtebb méretnövelési technológia napjainkban. A cseh alapítású Elmarco cég Nanospider™ technológiája a fent említett szabadalmon alapszik. A jelenleg kapható legnagyobb berendezésükben 1,6 méter hosszú hengerek találhatóak, a gép gyártási kapacitása pedig az alapanyag függvényében akár a napi 10 kg-ot is elérheti [30]. Golyós szálképzés Ahhoz, hogy a potenciális szálképződési terület nagyságát, ezáltal a termelékenységet tovább lehessen növelni, a kutatók kidolgozták a golyós szálképzést (10. ábra). Ez a buborékos és a hengeres szálképzés előnyeit igyekszik ötvözni. A hengeres szálképzéshez hasonlóan a golyókat folyadékkal teli kádba merítik és azok forgásuk következtében felhordják saját felületükre az oldatot. Összehasonlítva a hengeres módszerrel, a golyók geometriai tulajdonságukból fakadóan nagyobb felülettel rendelkeznek, így elvileg több potenciális szálképződési hely alakítható ki [22].

9

10. ábra Golyós szálképzés [32]

Az eljárásban rejlő lehetőségeket a 2011-ben alapított SNC (Stellenbosch Nanofiber Company) is felismerte és szabadalmaztatott technológiája (SNC BEST™) segítségével különböző anyagú nanoszövedékeket hozott forgalomba [22]. A gép termelékenysége – állításuk szerint - egészen kiemelkedő, a polimer oldat típusától függően akár több kilogramm is lehet óránként [32]. Azonban illékony oldószerek alkalmazása esetén továbbra is fenn áll a túlzott párolgásból adódó technológiai instabilitás. Centrifugális szálképzés Az eddig bemutatott szálképzési eljárások során elektrosztatikus erő hatására alakultak ki a megnyúlt szálak. Centrifugális szálképzés esetén elektrosztatikus erő nélkül jön létre a szálak megnyúlása [33], ez azonban kombinálható lehet elektrosztatikus erővel is. Azzal, hogy a centrifugális erő is szerepet játszik a Taylor-kúpok kialakulásában, a szálkilépéshez kisebb feszültség is elegendő. A mechanikai forgás és a csökkentett feszültség miatt ez az eljárás hatékony módja orientált nanoszálak létrehozásának is [34]. A 11. ábrán egy centrifugális szálképző berendezés elvi felépítése látható.

11. ábra Centrifugális szálképző berendezés, 1) kamra, 2) motor, 3) fék, 4) szálképző fej, 5) hőátadó tér, 6) fűtőtest, 7) szálgyűjtő [33]

Ennél az eljárásnál az oldat adagolási sebességét a szálképző fej forgási sebessége, valamint az oldat viszkozitása határozza meg. A szálképző fej kialakítására is több megoldás létezik. Amennyiben orientált szálak gyártása a cél, 10

a szálképző fejen csupán néhány furat található. Ha nagy mennyiségű szövedék gyártása a cél, a furatok száma ennek megfelelően növelhető. Olyan megoldás is létezik, ahol furatok helyett az oldat egy él mentén lép ki a szálképző fejből [35]. Nagysebességű elektro-szálképzés A nagysebességű elektro-szálképzés (HSES, High Speed Electrospinning) az egyik legújabb technológia, ami jelenleg is kutatás alatt áll a Budapest Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén. Ennél az eljárásnál a centrifugális, a légellenállási, és az elektrosztatikus nyújtóerők mellett porlasztólevegőt is alkalmaznak, ami további nyújtóerőt biztosít. Ennek következtében általában 500 nm-nél is vékonyabb szálakat kaphatunk, miközben a termelékenység akár 1500 ml/h is lehet porlasztófejenként (12. ábra).

12. ábra HSES fej

2.1.2. Egyéb szálképzési eljárások Az elektrosztatikus szálképzési eljárásokon kívül léteznek egyéb, nanoszálakat előállítani képes technológiák is. Ilyen eljárás például a lézeres szuperszónikus szálképzés, a sziget a tengerben-típusú konjugált ömledékes szálképzés, a módosított ömledékfúvás, a sugárfúvásos technológia [37] stb. Ezeket nem kívánom részletesen bemutatni, mert nem tartoznak szorosan dolgozatom tematikájához.

11

2.2. Szálképzési paraméterek hatása a nanoszálas szerkezetre Általánosságban elmondható, hogy az elektrosztatikus szálképzés célja kívánt átmérőjű szál gyártása kis szórással és kevés hibahellyel. A gyártási folyamat során számos paraméter befolyásolja a gyártott szálak tulajdonságait, ezen paraméterek hatásának ismerete elengedhetetlen a kívánt eredmény elérése érdekében. Ebben a fejezetben bemutatom az egyes paraméterek hatását a gyártott nanoszálas szerkezetre, oldatból történő gyártás esetén. Ezek a paraméterek csoportosíthatóak az alapanyag jellemzői, a gyártási folyamat paraméterei és a környezeti tényezők szerint. Fontosnak tartom megjegyezni, hogy az alábbiakban ismertetett szabályszerűségek csupán empirikus irányelvnek tekinthetőek, mivel számos különböző berendezésen végzett vizsgálat eredményén alapulnak [12].

2.2.1. Alapanyag jellemzői Az oldat tulajdonságai nagymértékben befolyásolják a gyártott nanoszálas szövedék tulajdonságait. Az alapanyagot jellemző paraméterek közül a legfontosabbak az oldószer típusa, a koncentráció, az oldat felületi feszültsége, viszkozitása, vezetőképessége, molakulatömege és hőmérséklete. Oldószer típusa Az alkalmazott oldószer típusa alapvetően meghatározza az oldat vezetőképességét, felületi feszültségét, dielektromos tulajdonságait és illékonyságát. A leggyakrabban alkalmazott oldószereket és azok néhány tulajdonságát az 1. táblázat tartalmazza [38]. Minél illékonyabb az oldószer, annál nagyobb adagolási sebességgel, termelékenységgel lehet dolgozni. Szálképzési szempontból fontos paraméterek a felületi feszültség és a viszkozitás. Egyes paraméterek megváltoztatása más paraméterek változását eredményezik, például az oldat koncentrációja hatással van a felületi feszültségre és a viszkozitásra egyaránt. A szálképzésre megfelelő oldat elkészítése nagy kihívást jelent, minden egyes alapanyagnál kísérletekkel kell meghatározni a megfelelő beállításokat [38].

12

sűrűség 𝜌 [𝑔/𝑐𝑚3 ]

forráspont 𝑇𝑓 [°𝐶]

dielektromos állandó (25°C-on) εr [-]

felületi feszültség 𝛾 [𝑚𝑁/𝑚]

dinamikai viszkozitás 𝜂 [𝑚𝑃𝑎𝑠]

Aceton

0,790

56

20,7

23,46

0,324

CHCL3

1,483

62

4,81

26,67

0,568

THF

0,889

66

7,6

23,97

0,468

Ciklohexán

0,779

81

2,02

24,65

0,979

Víz

0,998

100

78,5

71,99

1

Toluol

0,867

111

2,38

27,93

0,59

DMF

0,944

153

36,7

-

0,92

Hangyasav

1,213

101

58,5

37,7

1,8

Etanol

0,785

78

24,6

22,0

1,1

Ecetsav

1,050

118

6,19

26,9

1,1

Diklórmetán

1,327

40

9,08

26,52

0,4

1. táblázat Leggyakrabban alkalmazott oldószerek [38]

Koncentráció Elektro-szálképzés során szükség van egy minimális oldat-koncentrációra ahhoz, hogy létrejöhessen a szálforma. Megállapították, hogy túl alacsony koncentráció mellett gyöngyszerű vastaghelyek alakulhatnak ki. Ilyen jellegű morfológiáról már említést tettem korábban (3. ábra). Ideális koncentráció mellett ideális szálakat kaphatunk. Amennyiben a koncentráció növelésével a felületi feszültséget növeljük, az helyenként le tudja győzni a viszkozitás hatását, ilyen esetben gyöngyszerű vastaghely alakul ki a szálon. Minél inkább jelentősebb ez a hatás, annál inkább vastagabbak, gömbszerűbbek lesznek ezek. A koncentráció további növelésével a szálak átmérője növelhető, mivel ez által a viszkozitás is nőni fog. Elméletileg minden esetben lennie kell egy optimális oldat koncentrációnak, mivel túl kicsi koncentráció esetén gyöngyszerű vastaghelyek keletkeznek, túl nagy koncentráció esetén viszont megszűnik a folyamatos szálképzés, mert a nagyobb viszkozitás mellett fellépő nagyobb belső súrlódás leküzdésére az elektrosztatikus erők már nem elegendőek. Ez azzal magyarázható, hogy kevesebb oldószer esetén a molekulaláncok közötti másodrendű kötőerők nagyobbak, amit a koncentráció növelésével rendre nehezebb leküzdenie az elektrosztatikus erőknek. Kutatások igazolták, hogy a koncentráció növelése hatványtörvény szerűen növeli a keletkező szálak átmérőjét, ahogy ez a 13. ábrán is látható [38, 39].

13

13. ábra Koncentráció hatása a szálátmérőre [38]

Molekulatömeg A polimer molekulatömegének meghatározó szerepe van olyan reológiai és elektromos tulajdonságokban, mint például a viszkozitás, a felületi feszültség, és a vezetőképesség. Általában nagy molekulatömegű polimereket alkalmaznak elektro-szálképzéshez, mert ez biztosítja a szükséges viszkozitást a szálak keletkezéséhez. Megfigyelték, hogy túl alacsony molekulatömeg cseppesedéssel jár, nagyobb molekulatömegű oldatok pedig a szálátmérő növekedését eredményezik. A molekulatömeg határozza meg a polimer láncok kapcsolódási számát az oldatban, ezáltal tehát az oldat viszkozitását is [39]. Suresh és társai megállapították, hogy a molekulatömeg növelése szintén a sugár stabilitását segíti elő. A 14. ábrán látható, általuk publikált ábra jól szemlélteti a molekulatömeg hatását a kialakult szerkezetre egy PS/THF rendszerben [40].

14. ábra Átlagos molekulatömeg hatása a morfológiára a koncentráció és a kapcsolódási szám függvényében, M w=50k…300k g/mol [40]

14

Viszkozitás A viszkozitás nagy szerepet játszik a szálak átmérőjének és morfológiájának meghatározásában. Megállapították, hogy túl kis viszkozitás esetén nem képződnek folyamatos szálak, túl nagy viszkozitás esetén pedig nehezen alakul ki a szálképzéshez szükséges folyadéksugár az oldatból. A viszkozitás, a koncentráció és a molekulatömeg erősen függnek egymástól, ezek korrelációs kapcsolatban álló paraméterek. A viszkozitás növelése – épp úgy, mint a koncentráció esetében – növekvő és egyenletesebb szálátmérőt eredményez. Alacsony viszkozitású oldatoknál a felületi feszültség meghatározó szerepet játszik és kritikus koncentráció alatt csak szemcsék, vagy helyenként megvastagodott szálak képződnek, ami mindenképp elkerülendő [39]. Ennek a hibának a kiküszöbölésében a viszkozitás, a felületi feszültség, vagy a vezetőképesség növelése is segíthet [12, 14]. Felületi feszültség A felületi feszültségnek van az egyik legnagyobb szerepe az oldatot meghatározó paraméterek közül szálképzés során. Az oldat felületi feszültségének csökkentésével megszüntethető a gyártás során felmerülő esetleges gyöngymorfológia. Általában a nagy felületi feszültség hátráltatja az elektro-szálképzést, mert a folyadéksugár instabilitását, ezáltal szintén gyöngyös szerkezet keletkezését okozza. Kisebb felületi feszültségű oldatok esetén kisebb elektromos térerősség is elegendő a gyártáshoz. Alapvetően a felületi feszültség határozza meg a technológiai ablak alsó és felső határát egyaránt, amennyiben a többi változót konstansnak tekintjük [39]. A 15. ábrán látható a felületi feszültség szálátmérőre gyakorolt hatása.

15. ábra Felületi feszültség hatása a szálátmérőre [12]

15

Elektromos vezetőképesség Az oldat vezetőképessége a polimer típusától, oldószerétől és az ionizálható sók számától függ. Megfigyelték, hogy az oldat elektromos vezetőképességének növelése a keletkezett szálak átmérőjének jelentős csökkenését vonzza maga után. A vezetőképesség csökkenése azt okozza, hogy a folyadéksugarat nem képes az elektrosztatikus erő eléggé megnyújtani ahhoz, hogy megfelelő szálak alakuljanak ki, ráadásul ez esetben is megjelenthetnek gyöngyszerű vastaghelyek. Nagy vezetőképességű oldatok nagy térerősség hatására rendkívül instabilan viselkednek, melynek következtében nagyon eltérő átmérőjű szálak keletkeznek. Úgy találták, hogy a folyadéksugár keresztmetszeti sugara fordítottan arányos az oldat elektromos vezetőképességének négyzetgyökével [39].

2.2.2. Gyártási folyamat paraméterei Ahhoz, hogy a megfelelő összetételű és tulajdonságú oldatból eredményesen, a kívánt szerkezetű nanoszálakat elő tudjuk állítani, a gyártási folyamatot is gondosan meg kell tervezni. Az alkalmazott elektromos feszültség nagysága, az elektromos térerősség, a polaritás, a gyártófej kialakítása, az oldat adagolási sebessége, a szálképző és a gyűjtő típusa és egymáshoz képesti elhelyezkedésük mind-mind befolyásolják a végtermék tulajdonságait. Elektromos feszültség Elektrosztatikus szálgyártás esetén kritikus pont az alkalmazott elektromos feszültség helyes megválasztása. Csak akkor lehetséges a szálgyártás, ha egy kritikus határt meghalad a feszültség nagysága. Általában 5-50 kV a szálképzéshez használt tápegység feszültsége. A feszültség növelése kedvez a folyamatnak, mert növeli a termelékenységet, csökkenti az átlagos szálátmérőt, a homogenitásra pedig nincs hatással. Jellemzően egyenáramú tápegységet alkalmaznak, mert ezzel kisebb átlagos szálátmérő érhető el a váltóáramú tápegységhez képest. A tápegység polaritása általában pozitív, mert ez a legtöbb esetben szintén kisebb átlagos szálátmérőt eredményez. Összességében megállapítható, hogy a feszültség növelése a folyadéksugárra ható nyújtóerőt növeli, ami a szálátmérő csökkenését okozza, azonban egy határon túl történő növelése elektromos kisüléshez vezet [37]. Szálképző fej és a gyűjtő távolsága Az elektromos feszültség és az elektródok közötti távolság határozza meg a térerősség értékét. A térerősség az elektromos feszültség növelésével, vagy az elektródok közötti távolság csökkentésével növelhető, szálképzésnél alkalmazott 16

értéke általában 0,5-5 kV/cm. Ebből következik, hogy a szálképző fej és a gyűjtő közötti távolság hatással van a szálak átmérőjére és morfológiájára. Mindenképp szükséges egy minimum távolság, ami biztosítja, hogy az oldószer el tudjon párologni mire a gyűjtőhöz ér. Túl kicsi vagy túl nagy távolság egyaránt gyöngyszerű morfológia kialakulását okozhatja. Megállapították, hogy kisebb távolság mellett a keresztmetszet ellaposodása jelentkezhet, a távolság növelésével pedig egyre inkább körszerű a szálak keresztmetszete. A 16. ábrán jól látható, hogy a kisebb elektródatávolság a szálak ellaposodását, egybeolvadását eredményezi [41]. Ez azzal magyarázható, hogy kis távolság mellett egyrészt a szálak nem száradtak meg teljesen, másrészt a nagyobb térerősség miatt nagyobb sebességgel csapodnak a gyűjtőbe a szálak, ami azok ellaposodását okozza. Az optimális távolság megválasztásakor első sorban arra kell ügyelni, hogy a megfelelő száradás végbe tudjon menni, mielőtt a szálak elérik a gyűjtőt [39].

16. ábra Elektródatávolság hatása a morfológiára, a) 2 cm-es távolság, b) 0,5 cm-es távolság [41]

Adagolási sebesség Az adagolási sebesség fontos gyártási paraméter, mivel befolyásolja a folyadéksugár sebességét és jellemzi a gyártó egység termelékenységét is. Amellett, hogy termelékenységi szempontból minél nagyobb adagolási sebességre kellene törekedni, valójában gyártási szempontból minél kisebb adagolási sebesség kívánatos. Ez azzal magyarázható, hogy kisebb adagolási sebesség mellett több ideje van az oldószernek elpárolognia. Az adagolási sebesség növelése a szálátmérő növekedését okozza, valamint kedvezőtlen morfológiai változásokat is eredményezhet. Túl nagy adagolási sebesség gyöngyszerű vastaghelyek megjelenését okozza, mert a folyadéksugár túl hamar éri el a gyűjtőt, ezáltal a megfelelő száradáshoz szükséges idő nem biztosított [39]. Gyűjtő típusa Elektrosztatikus szálképzés során fontos szerepet játszik a gyűjtő típusa, ami általában valamilyen földelt, jól vezető anyag, ami összegyűjti a nanoszálakat. Legtöbbször alumínium fóliát használtak a kutatók, de az új igények új típusú 17

gyűjtők megjelenését okozták. Ilyen igény például a gyártott szálpaplan feltekercselése, a termelékenység növelése, orientált szálak gyártása. Számtalan gyűjtő típus ismert, mint például a vezetőképes papír vagy textília, különböző fémhálók, tűk, forgó henger vagy kerék, de akár folyadékfürdő is szolgálhat gyűjtőként. Megfelelő gyűjtő kiválasztásával tehát a nanoszálak bizonyos mértékű orientálása valósítható meg [39]. 2.2.3. Környezeti paraméterek Az eddig ismertetett alapanyag és gyártási paraméterek mellett beszélhetünk környezeti paraméterekről is, mint például a hőmérséklet vagy a páratartalom. A kutatók megfigyelték, hogy a hőmérséklet növelésével csökken a szálak átmérője. Ez azzal áll kapcsolatban, hogy a növekvő hőmérséklet, az oldat viszkozitásának csökkenését eredményezi. A páratartalom növelésének hatására a szálak felületén pórusok keletkeznek, melyek elegendően magas páratartalom mellett egyesülhetnek. Nagyon alacsony páratartalom igen gyors oldószer elpárolgást tesz lehetővé, mely előnyös a pillanatszerű száradás szempontjából, azonban szélsőséges esetben az adagolófej eltömődését is okozhatja [39]. Belátható, hogy a környezeti paraméterek hatásával is számolni kell elektrosztatikus szálgyártás esetén. A 2. táblázat foglalja össze az eddig ismertetett, lényeges paraméterek hatását a nanoszálas szerkezetre.

Paraméter

Paraméter változása

Hatása a szálmorfológiára

viszkozitás

↓: ↑:

gyöngy morfológia ↑ szálátmérő ↑, gyöngyszerű vastaghelyek száma ↓

molekulatömeg

↑:

gyöngyszerű vastaghelyek és szemcsék száma ↓

vezetőképesség

↑:

szálátmérő ↓

felületi feszültség

↑: ↑:

folyadéksugár instabilitása ↑

elektromos feszültség elektródaköz

szálátmérő ↓ túl kicsi vagy túl nagy értéknél gyöngyszerű vastaghelyek jelenhetnek meg, vagy túl kis értéknél ellaposodnak, összeolvadnak a szálak

anyagáram

↑:

szálátmérő ↑, túlzott növekedése vastaghelyek keletkezésével jár

páratartalom

↑: ↓:

pórusok keletkezése a szálak felületén, száradási idő ↓

hőmérséklet

↑:

szálátmérő ↓

2. táblázat Paraméterek hatása a keletkezett nanoszálas szerkezetre [39] ↑: növekedés, ↓: csökkenés

18

2.3. Elektro-szálképzett nanoszálak főbb alkalmazási területei Az elektrosztatikus szálképzés technológiáját már több, mint 30 éve alkalmazzák a textil- és műanyagiparban nagy hatékonyságú és felületű szűrők gyártására [42]. Napjainkban számos olyan területen intenzíven kutatják alkalmazhatóságát, mint például a féligáteresztő membránok, szenzorok, védőfelszerelések, katalizátorhordozók és nanokompozitok. Orvosi alkalmazhatóságának vizsgálata az utóbbi években igen jelentős területet képvisel [43]. A 17. ábrán csoportosítva látható az elekro-szálképzett polimer nanoszálak potenciális és már létező alkalmazási területei a teljesség igénye nélkül [44]. Ez a fejezet mutatja be a dolgozat témájához szorosan kapcsolódó alkalmazási területeket és a kereskedelmi forgalomban kapható példákat. Kitérek a szűréstechnikára, a kompozit technológiára, és külön kiemelem a lehetséges és már megvalósult gyógyszeripari és orvostechnikai alkalmazásokat.

17. ábra Lehetséges felhasználási területek [44]

19

2.3.1. Szűréstechnika Az elektro-szálképzett nanoszálak a szűréstechnikában terjedtek el a legszélesebb körben. A kereskedelmi forgalomban kapható nanoszálas szűrőket, ipari szűrőbetéteket elsősorban levegő- és víztisztító berendezésekben alkalmaznak bizonyos méretű szilárd részecskék kiszűrésére. A 18. ábrán egy nanoszálas szerkezetről és az Aesculus hippocastanum (közönséges vadgesztenye) pollenjéről készült SEM (Scanning Electron Microscopy, pásztázó elektronmikroszkóp) felvétel látható. Szembetűnő, hogy körülbelül két nagyságrenddel kisebb a szűrő pórusmérete, mint a pollen, tehát akár kisebb méretű dolgok is hatékonyan kiszűrhetőek, mint például különböző baktériumok. Ez a gondolat visszavezet az orvostechnikai alkalmazásokban rejlő nagy potenciálhoz [12].

18. ábra Virágpollen kiszűrése [12]

2.3.2. Kompozittechnológiai alkalmazások A nanoszálas struktúra erősítő vázanyagként történő alkalmazására való törekvés a szálforma paradoxonon alapszik. Az önálló nanoszálas erősítő struktúrák alkalmazásának elterjedése egyelőre várat magára, azonban számtalan hibridkompozitban találhatunk valamilyen nano méretű erősítő- vagy töltőanyagot. Az első piacon megjelent termék, ahol a nanoszálak mechanikai tulajdonságait használták ki a Kilwell NZ Xantu elnevezésű horgászbot volt, amit 2012-ben mutattak be Új-Zélandon [22]. A horgászbot felépítése a 19. ábrán látható [45].

20

19. ábra Kilwell n.e.t. rendszer [45]

Napjainkra számos termékben megjelent, azonban főleg csak a sportszerek területén. Különböző ütők kaphatóak a piacon, mint például a tenisz-, hoki-, tollaslabda- és a golfütők, de kerékpáralkatrészek is készülnek nanoszálakat, vagy nanocsöveket tartalmazó hibridkompozitokból [4]. Véleményem szerint a nanoszálak gyártás során történő orientálásának kidolgozása hozhatja meg az áttörést az erősítőanyagként történő felhasználásban.

2.3.3. Orvostechnikai alkalmazások Természetes és szintetikus eredetű nanoszerkezetű polimer rendszerek orvostechnikai alkalmazhatóságára egyaránt számos példa létezik. A széleskörű alkalmazhatóságnak fő oka, hogy a nanoszerkezet méretét tekintve egy nagyságrendbe esik egyes biológiai rendszerekkel, hiszen a fehérjék, a vírusok és a baktériumok mérete is nano tartományba esik, ahogy ez a 20. ábrán is látható [43]. Ez a fejezet a szövetépítés és a sebgyógyítás alkalmazási lehetőségeit mutatja be.

20. ábra Elektro-szálképzési mérettartomány [43]

21

Egy igen gyorsan fejlődő kutatási terület a regeneratív szövetépítés. A porcok, csontok, a bőr, a vér- és nyirokér edények, vagy akár a tüdő és a szív szöveteinek regenerálása is elképzelhető szövetépítés segítségével. Az egyik megközelítés szerint valamilyen hordozó szövet vagy szerkezet őssejteket vagy bizonyos emberi sejteket bocsátanának ki a kívánt helyen. Ennek a hordozó mátrixanyagnak a feladata a rögzítés, a migráció és a sejtosztódás biztosítása mindaddig, amíg a kifejlődött szövet el nem képes látni feladatát. Ezt követően a hordozó szerkezet lebomolhat a szervezetben [43]. A 21. ábrán egy olyan koronaér sztent látható, amelyet elektro-szálképzett poliuretán membrán borít. Ezzel az eljárással sokkal rugalmasabb és kisebb átmérőjű sztent készíthető a korábbiakhoz képest, ami igen előnyös a sztent behelyezése szempontjából [46].

21. ábra BIOTRONIK Papyrus sztent rendszer [46]

A bőr nagy kiterjedésű égési vagy egyéb sérüléseinek gyógyításában is jól alkalmazhatóak bizonyos nanoszerkezetű anyagok. Ezek a típusú sérülések bizonyítottan gyorsabban és szinte komplikációk nélkül gyógyíthatóak, amennyiben egy vékony nanoszálas hálóval fedik le a sebet, különösen, ha az biológiailag lebomló polimerből készült [43]. A sebgyógyulás sebességét és hatékonyságát tovább lehet fokozni, amennyiben a sebfedő rendszer valamilyen anyagot képes kibocsátani magából. Ilyen megoldással állt elő a PolyRemedy® csapata, amikor 2013-ban piacra dobta hialuronsavat kibocsátó HealSmart™ elnevezésű sebfedő rendszerét. A hialuronsav a bőr egyik összetevője, felgyorsítja a gyógyulást, a hámsejtek képződését. Nagy vízmegkötő képessége miatt a szövetképződési folyamatok számára kedvező nedves közeget biztosít [47,48]. A 22. ábrán a BME SZKT tanszék egyik saját fejlesztésű sebfedő rendszerének prototípusai láthatóak. Ezek alapján előállítható olyan biohatóanyag tartalmú nanoszálas (opcionálisan egyéb hatóanyag tartalmú) többrétegű sebtapasz, mely szilárd formában tartalmazza a sebgyógyulást nagymértékben elősegítő biohatóanyagot, ami minimális nedvesség hatására fel tud oldódni, és ki tudja fejteni jótékony hatását. Mindemellett egyszerűen megoldható, hogy a rendszer fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és antibakteriális hatású is legyen [63]. 22

a)

b)

22. ábra a) Gézlapon kialakított nanoszálas réteg, b) Többrétegű nanoszálas sebtapaszok [63]

Létezik olyan mobil, hordozható berendezés, aminek segítségével közvetlenül a sérült bőrfelületre hordhatjuk fel a biológiailag lebomló szálakat, ezáltal egy összefüggő szálas fedőréteget kialakítva azon. Egy ilyen berendezés látható a 23. ábrán [44].

23. ábra Nanoszálas bevonat készítése [44]

A veseelégtelenségben szenvedő betegeknek rendszeresen szüksége van hemodialízisre, ami egy testen kívül zajló vértisztító eljárás. A betegeknek hetente több alkalommal is szüksége van a kezelésre, amely során egy vénából vezetik ki a vért egy szűrőberendezésbe, onnan pedig vissza a test egyik artériájába. A heti több alkalommal történő tűszúrás igen megterheli az érfalat, ami rengeteg kellemetlenséggel jár. Ezen betegek életének megkönnyítése érdekében jelent meg a Nicast AVflo™ elnevezésű mű-véredénye. Egy egyszerű műtéti eljárással egy véna és egy artéria közé ültetik be az implantátumot. A műtétet követően ebből a biokompatibilis, nanoszálas PCU (polikarbonát-uretán) véredényből történik a vér 23

ki és bevezetése a testbe. A nanoszálas szerkezet miatt a tűk eltávolítása után nem tapasztalható vérzés, a szerkezet azonnal visszarendeződik és elzárja a keletkezett sérülést. Az implantátumnak köszönhetően nem sérül az eredeti érfal a heti több tűszúrás miatt, így a hemodialízis akár 24 óránként is elvégezhető [49]. A 24. ábrán látható az implantátum és annak használata [50].

24. ábra Avflo™ implantátum és használata [50]

2.3.4. Gyógyszeripari alkalmazások A gyógyszerkészítmények fiziológiailag leginkább elfogadható módon történő adagolása mindig is fontos kérdés volt az orvostudományban. Általában minél kisebb dimenziójú a hatóanyag, annál gyorsabban szívódik fel az emberi szervezetben. A hatóanyagok polimer nanoszálakkal történő formulálása azon alapszik, hogy a rendszer fajlagos felületének növekedése a kioldódási sebesség növekedését vonja maga után [44]. Annak ellenére, hogy a sebfedés, a sebgyógyítás, és a szövetépítés területén már léteznek alkalmazási példák, a gyógyszertechnológia és formulálás területén az elektrosztatikus szálképzés technológiája alig ismert. A létező publikációk többsége nyújtott hatóanyag leadással foglalkozik, amelyek lokálisan, valamilyen műtéti úton elhelyezett gyógyszerhordozó implantátum segítségével fejtik ki hatásukat [15, 51]. Az elektrosztatikus szálképzés technológiája a gyógyszerkészítmények kioldódás javításának területén ígéretesnek látszik egyrészt az elérhető nagy fajlagos felület, másrészt a gyártástechnológiára jellemző pillanatszerű száradás miatt. Ezen tulajdonságok ellenére gyors hatóanyag leadást megcélzó, szájon át bevehető rendszerek fejlesztéséről csupán néhány kutatócsoport számolt be eddig. Az első ilyen témájú cikk 2003-ban jelent meg, Verreck és társai nevéhez fűződik, azonban nem sikerült gyorsabb kioldódást elérniük más módszerekhez képest [52]. 2009-ben egy kínai kutatócsoport már bíztató eredményekről számolt be [53]. A harmadik egy magyar kutatócsoport, amely a BME SZKT Tanszékén működik és az elmúlt években számos bíztató eredményt értek el és publikáltak [15].

24

2.4. Ipari szálgyártó gépek elemzése Az irodalomkutatás során nem csak kísérleti megoldásokkal, hanem néhány már piacon jelen lévő nanoszál előállító géppel is találkoztam. Az egyik ilyen gép a piacon az elsők között megjelenő Elmarco cég Nanospider™ elnevezésű terméke (25. ábra).

25. ábra NS 4S1000U [30]

Ebben a gépben már 4 szálképző elektróda került elhelyezésre, amelyekről a szálak függőleges irányban felfelé távoznak és egy állandó sebességgel haladó nemszőtt PP (polipropilén) hordozófelület gyűjti össze őket, amit aztán feltekercselnek. Arról, hogy a nanoszálas réteget hogyan távolítják el a hordozó rétegtől nem találtam információt, erre alkalmas gépet nem forgalmaz a gyártó cég. Egy másik ígéretes gép a centrifugális szálképzés elvét alkalmazó FibeRio® Technology Corporation Fiber Engine® FS elnevezésű terméke (26. ábra). A szálképzés két centrifugális szálképző fejjel történik, amelyek hossztengelye függőlegesen van elhelyezve. Ezekből a fejekből kilépő szálakat levegőárammal irányítják a vízszintesen mozgó hordozófelület irányába. Ez a hordozó réteg és a feltekercselési technológia teljesen hasonló az Elmarco megoldásához.

26. ábra Fiber Engine® FS [67]

Mindkét gép esetében szinte azonos, nemszőtt, textilszerű hordozó réteg segítségével történik a szálak begyűjtése. A begyűjtött szálakat egyik gép sem képes elkülöníteni a hordozófelülettől, azzal együtt tekercseli fel őket.

25

2.5. Irodalom kritikai elemzése, célkitűzések Az irodalomkutatás során ismertettem az elektrosztatikus szálképzési eljárást, annak előnyeit és hátrányait, bemutattam a lehetséges gyártástechnológiákat és berendezéseket. Részletesen ismertettem a szálképzési paraméterek hatását a nanoszálas szerkezetre. Bemutattam az elektro-szálképzett nanoszálak főbb alkalmazási területeit, különös tekintettel a kapcsolódó orvostechnikai és gyógyszeripari példákra. Az elektrosztatikus szálképzés nem véletlenül egy intenzíven kutatott terület, hiszen számtalan lehetőséget rejt magában. Jelenleg a gyógyszerkészítmények gyártásában más technológiai megoldásokat alkalmaznak amorf szilárd diszperziók előállítására, mint például az olvadék extrúziót, a filmöntést vagy a porlasztva szárítást. Az elektrosztatikus szálképzés ezen gyártási eljárások reális alternatívája lehet, ha figyelembe vesszük a technológia előnyeit: kioldódás javítás, pillanatszerű száradás. Úgy vélem, hogy a termelékenység növelésére irányuló kutatások azon része, amely valamilyen módon nyílt folyadékfelszínt alkalmaz a szálképzéshez, a gyógyszeriparban nem használhatóak. Illékony oldószerek esetén a gyártás során lényegesen megváltozhat az oldat koncentrációja, ezáltal a gyártott szálak tulajdonságai is. Mindenképpen olyan technológiákra kellene koncentrálni a kutatások során, amelyek mellőzik a túlzott oldatpárolgást (nagy, szabad folyadékfelszínt) a termelékenység növelése mellett. Jelenleg, a kereskedelmi forgalomban kapható ipari elektrosztatikus szálképző berendezések többnyire a szűréstechnika számára gyártanak nanoszálas szövedékeket. Begyűjtési módjuk igen hasonló: egy légáteresztő flíszre viszik fel a nanoszálakat, amit feltekercselnek. Véleményem szerint gyógyszeripari felhasználás számára olyan nanoszál begyűjtési módot kell kialakítani, amely GMP (Good Manufacturing Practice) kompatibilitása megkérdőjelezhetetlen. Ha kitartunk a flísz felületére történő gyártás mellett, bizonyítani kell, hogy az arról leválasztott nanoszálas anyagot nem szennyezheti be maga a textília. Ennek nehézsége miatt érdemes lenne kísérletet tenni a hordozó textília teljes mellőzésére, és a begyűjtési mód alapjaitól történő újragondolására. Dolgozatom célja olyan elektrosztatikus gyártási eljárás fejlesztése, amely az irodalomkutatásban említett előnyök megtartása mellett nagy termelékenységű, folyamatos gyártást tesz lehetővé gyógyszeripari alkalmazások számára, ez által a technológia kifejlesztését követően megjelenhet a piacon, kutatólaboratóriumokban és a gyógyszergyárakban. Célom volt különböző gyártási elrendezések és begyűjtési módszerek kidolgozása és tesztelése, ezek során szerzett tapasztalatok összegzése, valamint egy ipari léptékű gyártó berendezés tervezéséhez szükséges kellő mennyiségű tapasztalat és ismeretanyag felhalmozása.

26

3. KÍSÉRLETI BERENDEZÉSEK FEJLESZTÉSE Ez a fejezet bemutatja a megoldandó tervezési problémát, végigkíséri a tervezési folyamat lépéseit a követelmények megfogalmazásától a megvalósításig.

3.1. Tervezési feladat és követelmények ismertetése A gyártókapacitás növelésének érdekében számos jól működő eljárást ismertettem, az elektrosztatikus szálképzés kis termelékenységének problémája megoldódni látszik, azonban a gyártást és a begyűjtést komplex, jól összehangolt rendszerként kell szemlélni. A szálak pillanatszerű száradását illékony oldószerek és az ezek gyors elpárolgását elősegítő megfelelő teljesítményű elszívó rendszer teszi lehetővé. Ezt komplex folyamatot ábrázolja a 27. ábra. Ennek a folyamatnak a hasznos végterméke olyan szálas anyag, amely esetünkben őrlést követően tablettázásra kerül. Az őrlés elősegíti a tablettázhatóságot.

27. ábra Elektrosztatikus szálképzés folyamatábrája

Tervezési feladatom volt egy a BME SZKT tanszékén működő szakaszos üzemű gyártásra képes elektrosztatikus gyártórendszer elemzése, valamint továbbfejlesztése és folyamatos üzeművé tétele. A berendezés a 28. ábrán látható.

28. ábra Kiindulási állapot 1) adagoló egység, 2) szálképző egység, 3) begyűjtő egység, 4) elszívó fülke

27

A kezdeti berendezés elemzése A gyártási eljárás a kívánt oldat elkészítésével kezdődött. Az oldatot fecskendőbe felszívva, azt egy Aitecs SEP-10S típusú infúziós adagoló pumpával egy szilikon csövön keresztül tudtuk a HSES gyártófejhez eljuttatni. A pumpa maximális adagolási sebessége 1500 ml/óra, amely a lehető legnagyobb, 100 ml-es fecskendőt alkalmazva is csak csupán 4 perc gyártási időt tett lehetővé. Az oldat a HSES gyártófejbe került bevezetésre. Ez egy akár 50000 percenkénti fordulatra is képes légcsapágyas, légmotoros porlasztófej, nagyfeszültségű tápegységre kapcsolva alkalmas a rajta átáramló anyag nagyfeszültségre töltésére. A begyűjtés egy függőlegesen elhelyezett síklemez elé feszített alumínium fóliára történt, amelyről a gyártást követően a szálas anyag elválasztható volt. A fent ismertetett mindhárom részegységet egy elszívó fülkében helyezték el, amely a központi elszívó rendszerhez van csatlakoztatva. Ennek az elszívási teljesítménye 500 m3/óra. A próbaüzemet követően számos megállapítást tettünk. Az adagoló egység kapacitása túl kicsi, ráadásul működés közben gyakran leáll, ami a nagyfeszültségű rendszer közelségéből adódik. Az elszívó rendszer által kialakított légáram és a földelt fülke miatt nem tudtuk a teljes anyagmennyiséget az alumínium fólián összegyűjteni. A fülke belső felületén számos helyen lerakódott a szálas anyag, valószínűleg valamekkora mennyiség az elszívott levegővel együtt is távozott. Ezek gyártási veszteséget jelentenek. A tervezést megelőző konzultáció során csupán néhány alapkövetelményt fogalmaztunk meg: - a teljes berendezés férjen el a tanszéki elszívó fülkében, - a HSES gyártófej és a földelt begyűjtési hely között legalább 30 cm távolság legyen, - A HSES gyártófej hossztengelye a vízszintes síkba essen, - szerelt alumínium szerkezet, moduláris felépítés, - a keletkező nanoszálas szövedék tartályba gyűjtése további őrlés céljára, - könnyű tisztíthatóság, - korrózióállóság, - elegendő hely egy későbbi elszívó ernyőnek a földelt gyűjtő mögött. - költséghatékonyság.

28

3.2. Tekercselő gyűjtő tervezése Fontosnak tartom kiemelni, hogy nem tekinthettem hagyományos tervezési feladatként a megoldandó problémát. A tervezést és a tesztelést párhuzamosan kellett végrehajtani a folyamatos információ visszacsatolás szükségessége miatt. Ez a tervezési magatartás az elektrosztatikus szálképzési folyamat sztochasztikussága miatt volt indokolt. Elegendő, ha belegondolunk, hogy a felhasználható alapanyagok változatossága miatt ugyanolyan gyártási környezetben, ugyanolyan feldolgozási paraméterek mellett más-más viselkedést mutatnak a feldolgozott oldatok. A követelmények értékelése és a piacon kapható termékek elemzése után egy olyan megoldás látszott kézenfekvőnek, amely egy egyenletes sebességgel mozgó közvetítő felület segítségével képes térben elkülöníteni a begyűjtés helyét a szálképzés helyétől. Ez az elméleti elrendezés látható a 29. ábrán.

29. ábra Első megoldási változat

Ezt követően a gyártási folyamat jellegzetességei és a gyakran felhasznált alapanyagok viselkedésének megismerése céljából előkísérleteket végeztem. A berendezés hordozófelületének megválasztása kulcs fontosságú. Nem lehet teljesen szigetelő, megfelelő húzószilárdsággal és rugalmassággal kell rendelkeznie és fontos, hogy könnyen eltávolítható legyen felületéről a rá kerülő szálas anyag. Több különböző anyagot kipróbáltunk, például az alufóliát, a papírt, végül egy mikroszálas polipropilénből készült flíszt, azaz egy melegen préselt filamentet választottunk, ahogy ez az egyéb elektro-szálképző technológiáknál is elterjedt. Ennek előnye, hogy erős, rugalmas, kellően vékony, hogy ne befolyásolja jelentősen az elektromos térerősséget, ráadásul levegő számára könnyen átjárható, így az elszívás iránya is „szabadon” megválasztható a későbbiekben. Megfelelő feldolgozási paraméterek mellett a nanoszálas réteg egy lehúzó penge segítségével bizonyos alapanyagoknál könnyen eltávolítható volt a PP flíszről (30. ábra). Itt fontos megjegyezni, hogy a legfontosabb, elválaszthatóságot befolyásoló paraméterek az adagolási sebesség és az elektródatávolság voltak. Ezeket úgy kell megválasztani, hogy a PP rétegre érkező szálak teljesen megszilárdult állapotban legyenek. Ellenkező esetben hozzáragadnak a PP-hez és filmszerű réteggel vonják be azt. 29

30. ábra Pengével elválasztott nanoszálas réteg

A bíztató előkísérleteket követően megkezdtem a tényleges tervezési folyamatot. A szerelt tartószerkezetet előnyben részesítettem a hegesztett szerkezettel szemben, ezért egy alumínium profilrendszert választottam. Ez korrózióálló, könnyen tisztítható, ráadásul nagyfokú szabadságot biztosít az esetleges módosítások számára. A PP szövedék gyárilag egy 76 mm belső átmérőjű papírhengerre van tekercselve. A begyűjtő gép fontos részét képezi három dob. Ezeket 70 mm-es külső átmérőjű alumínium csövekből alakítottam ki, amelyek végeibe illesztett, csavarkötéssel rögzített tengelyvégeket terveztem. A három dob tengelyét a tengelyvégeknél csapágyaztam. Beálló golyóscsapágyakat választottam lemezházas kivitelben. Ez képes kiküszöbölni a szerelésnél fellépő pontatlanság miatti egytengelyűségi hibát, illetve költséghatékony is. A PP flísz tekercse az egyik ilyen dobra kerül felhelyezésre. A csapágyak és a szerkezet méretezését nem végeztem el, mivel terhelésük szinte elhanyagolható mértékű. A három hengerből a feltekercselő funkciót ellátó henger hajtását 12 voltos DC motorral oldottam meg. Ehhez egy 1:3000-es hajtóművel szerelt modellmotort választottam (919D30001, MFA). A henger és a motor tengelye közötti kapcsolatot lánchajtás biztosítja. Előzetes számításaim alapján a szükséges elhúzási sebességtartományt ez a hajtóműves motor képes biztosítani. A fordulatszám szabályozását impulzusszélesség modulációval oldottam meg, így az elhúzási sebesség egy potenciométerrel állítható. A lehúzó penge, az egyes tartóelemek és a földelt lemez mind alumíniumból kerültek kialakításra. A begyűjtő szerkezet szálképző fej felőli oldalára plexi (PMMA) burkolatot terveztem a könnyebb tisztántarthatóság miatt. A tervezés során a legfőbb irányelvek az egyszerűség, gyors kivitelezhetőség és a költséghatékonyság voltak. A szerkezet 3D-s modelljét a 31. ábra mutatja. A teljes szerkezet összeállítási rajzát dolgozatomhoz csatoltam (MKD2-14-100).

30

31. ábra 3D-s modell

A kezdeti berendezésnél alkalmazott infúziós pumpát szükséges volt lecserélni egy hosszabb gyártási időt lehetővé tevő, nagyobb kapacitású adagolóra. Két különböző adagolási lehetőség is felmerült. Az egyik megoldás egy elektromosságot teljes mértékben mellőző nyomótartály volt (32. ábra).

32. ábra Nyomótartály

Ez egy légmentesen zárt, 2 liter térfogatú nyomástartó edény. Az oldat tartályba töltését követően csatlakoztatni kell egy nagynyomású levegőforrást, illetve a kilépő oldalra az adagolócsövet. Az adagolási sebességet a belépő oldalra szerelt nyomásszabályozó szeleppel lehet beállítani. A gyártást megelőzően minden különböző oldatnál szükség van egy kalibrációra, hiszen azonos nyomás mellett, de eltérő viszkozitású oldatoknál más-más adagolási sebesség adódik. Előkísérleteim során felmerült a nem megfelelő reprodukálhatóság problémája, ami a nyomásszabályozó pontatlanságából adódott. Léteznek igen kis felbontású (0,001 bar) nyomásszabályozó szelepek, azonban ezek elektromos működtetésűek, így lényegét vesztené az elektromosságot mellőző koncepció. 31

A másik felmerült adagolási módszer a perisztaltikus pumpa volt (33. ábra). Feladtuk azt a követelményt, mi szerint minden részegységet az elszívó fülkében helyezzünk el. Erre egyrészt a pumpa elektromos működése, másrészt a perisztaltikus pumpa impulzusszerű adagolása miatt volt szükség. Kellően hosszú (3-5 m) rugalmas falú szilikon adagolócsövet alkalmazva jelentősen mérséklődött az impulzusszerű adagolás jelensége, és az oldat feltöltődése sem okozott problémát az elektromos pumpa működésében. A pumpán (323D, Watson Marlow) a percenkénti fordulat állítható be 3 és 400-as értékek között. Adott csőhöz elvégzett kalibrációt követően megállapítottuk, hogy 50 és 6500 ml/óra között lineárisan változtatható az adagolási sebesség, amely így jól reprodukálhatóan a kívánt értékre beállítható.

33. ábra Perisztaltikus pumpa

A szakirodalomban ismertetett elektrosztatikus szálképző gyártó berendezések nem rendelkeznek a szálakat a hordozórétegtől elválasztó funkcióval. Erre valószínűleg azért nincs szükségük, mert az ezekkel gyártott termékekre a nanoszálas réteg makrostruktúráját megtartva, a szálgyártási helytől távol, főleg a szűréstechnikában kerülnek felhasználásra. A hordozóréteggel együtt történő feltekercselés egyrészt védi a nanoszálas réteget a szállítás során, másrészt nem is feltétlen kell őket egymástól elválasztani, ha például egy szűrőbetétben fogják felhasználni a terméket. Esetünkben azonban nincs szükség a hordozófelület nyújtotta védelemre és könnyebb kezelhetőségre, mivel az előállított alapanyag a következő munkafolyamatban őrlésre kerül. Sőt, a hordozófelületen maradt anyagmennyiség gyártási veszteségként jelentkezik, ami a termelékenységet csökkenti. Ez a gondolatmenet vezetett egy merőben új elképzeléshez, amely az indirekt begyűjtési módszert felváltva, a hordozófelületet elhagyva képes direkt módon egy gyűjtőedénybe juttatni a szálas anyagot. Ehhez, a porlasztva szárításnál már régóta eredményesen használt módszert, a ciklonos anyagelválasztást kívántam alkalmazni (34. ábra).

32

34. ábra Porlasztva szárítás folyamata [60]

3.3. Ciklonos gyűjtő tervezése Ciklonokat már régóta alkalmaznak olyan területeken, ahol egy áramló közegből - tipikusan gázáramból, de akár folyadékból is - szilárd részecskéket kell eltávolítani. Jelenleg a ciklonok számítanak az egyik legelterjedtebb porleválasztó berendezésnek. Elvi működését és felépítését a 35. ábra szemlélteti.

35. ábra Ciklon felépítése [62]

A ciklonba érintőlegesen bevezetett gázáram hatására körmozgás jön létre. A porszemcsékre ható centrifugális erő miatt azok a ciklon fala felé haladnak, majd a falnak ütközve lelassulnak, és a nehézségi erőnek köszönhetően a ciklon aljára, a porgyűjtő tartályba süllyednek. A tisztított gáz a ciklon tetején elhelyezett merülőcsövön keresztül távozik. Ciklonok jó hatásfokkal általában akkor 33

alkalmazhatóak, ha 10 µm-nél nagyobb méretű szilárd anyagot szeretnénk leválasztani. A ciklont jellemezhetjük a még éppen leválasztható méretű részecskék nagyságával, amelyeket határszemcsének nevezünk. Ezt a szemcseméretet, valamint a porleválasztás hatásfokát a ciklon geometriája és a gáz belépési sebessége nagyban befolyásolja. Ha növeljük a belépési sebességet, akkor javul a hatásfok. Ha csökkentjük a ciklon hengeres részének átmérőjét, akkor a határszemcse mérete is kisebb lesz [61]. Egy, a ciklon hatékonyságnövelésére irányuló tanulmányt [60] alapul véve úgy véltük, hogy a módszer szubmikronos átmérőjű szálas anyagok begyűjtésére is alkalmas lehet némi módosítással. A szóban forgó tanulmány a ciklonok geometriai optimálásával foglalkozott. Az optimált geometria begyűjtési hatékonyságra gyakorolt hatását a 36. ábra mutatja.

36. ábra Megnövelt begyűjtési hatékonyság [60]

Ennek geometriai méreteit kiindulásként, valamint a kivitelezhetőségi korlátokat figyelembe véve megterveztem egy üveg ciklont, amelyet későbbi laboratóriumi kísérletekkel kívántam vizsgálni, és igazolni az elektrosztatikus szálképzés során keletkezett nanoszálak begyűjthetőségét. A ciklonnal történő gyártási elrendezés MKD2-14-200 rajzszámú összeállítási rajzát dolgozatomhoz csatoltam, a kapcsolódó számításokat és geometriai méreteket az 1. melléklet tartalmazza, a ciklon 3D-s modelljét a 37. ábra mutatja.

34

37. ábra Laboratóriumi üvegciklon 3D-s modellje

35

4. FELHASZNÁLT ANYAGOK, ALKALMAZOTT BERENDEZÉSEK 4.1. Felhasznált anyagok 4.1.1. Hatóanyagok Itrakonazol

38. ábra Itrakonazol szerkezete [54]

Az itrakonazol (ITRA) egy széles spektrumú hatással rendelkező gombaellenes hatóanyag (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgium). Szerkezetét a 38. ábra, főbb tulajdonságait a 3. táblázat tartalmazza. Összegképlete: Molekulatömege: Oldhatósága vízben (25°C): Megjelenése: Terápiás hatása:

C35H38Cl2N8O4 705,64 g/mol 4 ng/ml fehér por gombaölő

3. táblázat ITRA főbb tulajdonságai [55]

Karvedilol

39. ábra Karvedilol szerkezete [55]

A karvedilol (CARVE) vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező hatóanyag (EGIS, Budapest, Magyarország). Alkoholban kevéssé, diklórmetánban jól oldódik. Szerkezetét a 39. ábra, főbb tulajdonságait a 4. táblázat tartalmazza.

36

Összegképlete: Molekulatömege: Oldhatósága vízben (25°C): Megjelenése: Terápiás hatása:

C24H26N2O4 406,474 g/mol 8 µg/ml fehér, jellegzetes szagú por vérnyomáscsökkentő

4. táblázat CARVE főbb tulajdonságai [55]

4.1.2. Segédanyagok PVP-VA 64

40. ábra PVP-VA 64 szerkezete [58]

A BASF Kollidon® VA 64 Fine (PVP-VA64) egy vinilpirrolidon-vinilacetát kopolimer, amelyek aránya 6:4. Szerkezetét a 40. ábra, főbb tulajdonságait az 5. táblázat tartalmazza. Összegképlete: Átlagos molekulatömege: Megjelenése:

(C6H9NO)n × (C4H6O2)m 45000-70000 g/mol fehér por

5. táblázat PVP-VA64 főbb tulajdonságai [58]

HPMC 2910

41. ábra HPMC szerkezete [57]

Az Ashland Benecel™ termékcsaládjába tartozó, HPMC 2910 jelű hidroxipropil-metilcellulóz (HPMC), a cellulózból mesterséges úton előállított

37

vízben oldódó szintetikus anyag. Széles körben használt gyógyszerészeti polimer. Szerkezetét a 41. ábra, főbb tulajdonságait a 6. táblázat tartalmazza. Összegképlete: Átlagos molekulatömege: Megjelenése:

(C12H20O10)n 324,28 g/mol fehér por

6. táblázat HPMC főbb tulajdonságai

PVP K90

42. ábra Polivinil-pirrolidon szerkezete [56]

A BASF Kollidon® 90 F (PVP K90) terméke egy nagy molekulatömegű polivinilpirrolidon. Szerkezetét a 42. ábra, főbb tulajdonságait a 7. táblázat tartalmazza. Összegképlete: Átlagos molekulatömege: Megjelenése:

(C6H9NO)n 1000000-1500000 g/mol fehér por

7. táblázat PVP K90 főbb tulajdonságai [58]

PVP K30 A BASF Kollidon® 30 (PVP K30) terméke egy, a K90-hez képest lényegesen kisebb molekulatömegű polivinil-pirrolidon. Szerkezete megegyezik a K90-ével, főbb tulajdonságait a 8. táblázat tartalmazza. Összegképlete: Átlagos molekulatömege: Megjelenése:

(C6H9NO)n 44000-54000 g/mol fehér por

8. táblázat PVP K30 főbb tulajdonságai [58]

38

4.1.3. Oldószerek Diklórmetán A DKM (diklórmetán) a metán klórozott származéka, halogénezett szénhidrogén. Jellegzetes szagú, színtelen folyadék. Vízben nagyon rosszul, alkoholban viszont jól oldódik, de maga is jó oldószer. Illékony vegyület. Főbb tulajdonságait a 9. táblázat tartalmazza. (EMPLURA®, Merck KGaA, Darmstadt, Németország) Összegképlete: Molekulatömege: Megjelenése: Oldhatósága vízben (20°C-on) Forráspont: Terápiás hatása:

CH2CL2 84,93 g/mol színtelen folyadék 20 g/l 40 °C kis mennyiségben belélegezve altató, érzéstelenítő, nagy mennyiségben mérgező, rákkeltő

9. táblázat DKM főbb tulajdonságai [55]

Etanol

Az EtOH (etanol, etil-alkohol) egyértékű, telített alkohol, a homológ sor második tagja. Színtelen, jellegzetes szagú és ízű folyadék, kiváló oldószer. Főbb tulajdonságait a 10. táblázat tartalmazza. (EMPLURA®, Merck KGaA, Darmstadt, Németország) Összegképlete: Molekulatömege: Megjelenése: Oldhatósága vízben: Forráspont: Terápiás hatása:

C2H6O 46,07 g/mol színtelen folyadék korlátlanul elegyedik 78,37 °C bódító hatású, enyhén mérgező

10. táblázat EtOH főbb tulajdonságai [55]

39

4.1.4. Szálképző oldatok A szálképző oldatok pontos összetételét egy tanszéki adatbázis segítségével határoztam meg, amely többek között tartalmaz egy tűs szálképzőre (SNES) optimált oldatokat és azok ajánlott feldolgozási paramétereit is. Ez alapján négy, várhatóan különböző viselkedésű oldatot állítottam össze. PVP-VA 64 + 40 m% ITRA polimer: hatóanyag: oldószer:

2000 mg PVP-VA 64 1330 mg ITRA 5,9 ml DKM 2,95 ml EtOH

HPMC + 40 m% ITRA polimer: hatóanyag: oldószer:

750 mg HPMC 500 mg ITRA 5,0 ml DKM 5,0 ml EtOH

PVP K90 + 12 m% CARVE polimer: hatóanyag: oldószer:

400 mg PVP K90 55 mg CARVE 8,0 ml EtOH

PVP K30 + 12 m% CARVE polimer: hatóanyag: oldószer:

2200 mg PVP K30 300 mg CARVE 8,0 ml EtOH

A kísérletek során különböző mennyiségű oldatok elkészítésére volt szükség az aktuális eljárás termelékenységétől és az alkalmazott adagolási módtól függően. A fent ismertetett receptúrákban szereplő alapanyagok arányát minden esetben igyekeztem a lehető legpontosabban tartani. A szilárd alapanyagok kimérését követően a kimért oldószereket a receptúrákban szereplő sorrendben adagoltam egy zárható üvegcsébe, a teljes feloldódást mágneses kevertetéssel biztosítottam.

40

4.2. Felhasznált kísérleti berendezések és mintaelőállítás Ebben a részben ismertetem a különböző nanoszál előállítási elrendezéseket és a gyártás során alkalmazott technológiai paramétereket, beállításokat. 4.2.1. SNES + alufólia A SNES (Single Needle Electrospinning) egy kapillárisból történő szálképzést jelent. Ez a legegyszerűbb nanoszál előállítási eljárás. Az oldatokat egy fecskendőbe felszívva, SEP-10S típusú infúziós pumpával egy szilikon csövön keresztül a rozsdamentes acélból készült szálképző fejhez juttattam. A kapilláris átmérője 800 µm volt. A kapillárist egy NT-35 típusú nagyfeszültségű egyenáramú tápegység negatív pólusára kötöttem, az ezzel szemben elhelyezhető alumínium fóliával borított gyűjtőt földeltem (43. ábra).

43. ábra SNES + alufólia 1) infúziós pumpa, 2) kapilláris szálképző fej, 3) földelt gyűjtő, 4) nagyfeszültségű tápegység

Az egyes oldatoknál a 11. táblázatban szereplő gyártási paramétereket alkalmaztam. Alapanyag CARVE-PVPK90 CARVE-PVPK30 ITRA-PVPVA64 ITRA-HPMC

Feszültség [kV] 30 30 30 30

Elektródaköz [mm] 200 200 200 200

11. táblázat Gyártási paraméterek

41

Adagolási sebesség [ml/óra] 5 8 20 12

4.2.2. SNES + ciklon Ennél a gyártási elrendezésnél a szálképzés szintén az előző pontban ismertetett kapillárisból történik, azonban a szálak begyűjtését ciklon segítségével kívántam megvalósítani (44. ábra). A ciklon elé helyeztem egy plexi (PMMA) tölcsért, ezen belül került elhelyezésre egy földelt elektróda. Az elektróda szerepét egy karika formájúra hajlított réz drót látta el, amelyet a plexi tölcsér belső palástjára rögzítettem. Ennek átmérőjét és pozícióját empirikus úton határoztam meg, optimálásra nem volt módom. A földelt karika belső átmérője kb. 12 cm, a rézdrót átmérője 2 mm volt, amely koncentrikusan került elhelyezésre a plexi tölcsérhez és a kapilláris szálképző fejhez képest is. Az elszívási teljesítményt (~234 m3/óra) egy ipari porszívó biztosította. A szálgyártás során a szálképző kapilláris és a földelt elektróda távolságát változtattam az egyes anyagtípusoktól függően. Ezt a távolságot úgy választottam meg, hogy a szabad szemmel jól látható szálak ne tapadhassanak meg a földelt elektródán, hanem a légáram hatására a ciklonba kerüljenek. Ezt az igen érdekes jelenséget csupán mozgóképen sikerült megörökítenem, fényképen sajnos elvész a szálak mozgásáról kapható lényegi információ. A Taylor-kúpból kilépve a folyadéksugarak a földelt gyűjtőelektróda felé veszik az irányt, azonban az oldószerek elpárolgása miatt fokozatosan csökken tömegük, így azt a légáram képes elragadni és megakadályozni, hogy hozzáérjenek/tapadjanak a földelt elektródához.

44. ábra SNES + ciklon 1) infúziós pumpa, 2) SNES fej, 3) földelt elektróda, 4) ciklon, 5) nagyfeszültségű tápegység, 6) elszívás

42

Az egyes oldatoknál a 12. táblázatban szereplő gyártási paramétereket alkalmaztam. Alapanyag CARVE-PVPK90 CARVE-PVPK30 ITRA-PVPVA64 ITRA-HPMC

Feszültség [kV] 30 30 30 30

Elektródaköz [mm] 100 75 110 100

Adagolási sebesség [ml/óra] 8 8 20 12

12. táblázat Gyártási paraméterek

4.2.3. HSES + késes leválasztás

A HSES a legígéretesebb méretnövelési eljárások közé tartozik. Jelen gyártási elrendezés egy nagysebességű elektro-szálképző fejet és az általam tervezett indirekt gyűjtőt alkalmazza (45. ábra). A nagyfeszültségű tápegység és az oldat adagolását biztosító perisztaltikus pumpa a vegyi fülkén kívül került elhelyezésre. A nagyfeszültségre kapcsolt szálképző fej és a PP hordozó anyag mögött elhelyezett földelt alumínium lemez közötti távolság ~300 mm, az elhúzási sebesség ~250 mm/perc, a porlasztó fej forgási sebessége ~25000 1/perc volt.

45. ábra HSES 1) kábelköteg, 2) oldatadagoló cső, 3) HSES fej, 4) földelt gyűjtő, 5) lehúzó penge

43

Az egyes oldatoknál a 13. táblázatban szereplő gyártási paramétereket alkalmaztam. Alapanyag CARVE-PVPK90 CARVE-PVPK30 ITRA-PVPVA64 ITRA-HPMC

Feszültség [kV] 40 40 40 40

Elektródaköz [mm] 300 300 300 300

Adagolási sebesség [ml/óra] 1200 1200 1500 1200

13. táblázat Gyártási paraméterek

A minták előállítása során nyilvánvalóvá vált, hogy a szálképző fej termelékenységéből és szórásképéből adódóan tágasabb termelési környezetet, szélesebb hordozóréteget kívánna meg. Ezt nem állt módunkban biztosítani, ezért a begyűjtési hatékonyságra irányuló számításokat és eredményeket már ekkor tudtuk, hogy fenntartással kell kezelnünk.

44

4.2.4. Porlasztva szárítás

Lehetőségem adódott a Meditop Gyógyszeripari Kft.-nél egy laboratóriumi ProCept 4M8-TriX típusú porlasztva szárító berendezést használni (46. ábra). A berendezés lényegében egy függőlegesen elhelyezett üveg szárítóhenger, amibe az oldat felülről kerül beporlasztásra. A hengerbe szintén felülről fűtött levegő lép be, amely lamináris áramlást hoz létre. A henger alja kúposan leszűkül. Az itt kilépő, már száraz anyagot viszonylag nagy sebességű segédlevegő segítségével egy porleválasztó ciklonba jut, ahol begyűjtésre kerül. A hengerbe felülről belépő levegőmennyiség 0,3 m3/perc, hőmérséklete 70 °C, a porlasztólevegő mennyisége 5 l/perc, a segédlevegő mennyisége 220 l/perc. Az különböző oldatoknál egységesen a lehető legkisebb adagolási sebességgel dolgoztam, ami 190 ml/perc volt.

46. ábra ProCept 4M8-TriX 1) beporlasztás helye, 2) perisztaltikus pumpa, 3) szárítókamra, 4) segédlevegő bevezetése, 5) ciklon, 6) vezérlő egység

A porlasztva szárítás során is az elektrosztatikus szálképzéseknél használt négy különböző szálképző oldatot használtuk. A minták legyártása során az összes alapanyagnál azt tapasztaltuk, hogy az üveg henger belső felületén jelentős mennyiségű anyag tapad meg, amely időről időre leszakad onnan és végül a ciklon begyűjti azt. A hengeren maradó anyagmennyiséget sűrített levegő

45

segítségével igen jó eredménnyel távolítottuk el a henger felületéről, amely szintén begyűjtésre került (47. ábra).

a)

b)

c)

d)

47. ábra Sűrített levegős tisztítás folyamata a) tisztítás előtt, b) belső nyomásváltozás hatása egy szelep nyitásával a henger felső részén, c) sűrített levegős lefújatás, d) megtisztított henger

46

4.3. Felhasznált vizsgálóberendezések Ebben a részben ismertetem a különböző berendezésekkel előállított minták vizsgálata során alkalmazott eljárásokat. 4.3.1. Elektronmikroszkópia Az elkészített minták mikroszerkezeti vizsgálatát JEOL JSM-6380LA típusú pásztázó elektronmikroszkóppal (SEM) hajtottam végre (48. ábra). A minták felületére katódporlasztással vékony arany/palládium réteget vittem fel, ezáltal elektromosan vezetővé téve azokat. A felvételeket 15 kV-os gyorsítófeszültséggel készítettem el. A kiértékelő szoftver segítségével egyes felvételeken feltüntettem a jellemző geometriai méreteket.

48. ábra JEOL JSM-6380LA típusú elektronmikroszkóp

4.3.2. In vitro kioldódás Az in vitro kifejezés olyan kísérleti módszerre utal, amikor a kísérleti folyamat nem magában az élő szervezetben, hanem azon kívül, ellenőrzött körülmények között zajlik le. A hatóanyag-kioldódás vizsgálatát egy módosított Pharmatest PTWS 600 típusú kioldókészülékkel végeztem (49. ábra), amely az USP I (kosaras) és az USP II (lapátos) eljárást ötvözi a következőképpen: a lapátok tengelyére rögzített csavarvonal jellegű kényszerpálya mozgatja a kosarakat fel-le, ahogy a lapátok forognak (50. ábra).

49. ábra Pharmatest PTWS 600 kioldó

47

50. ábra A felhasznált kioldó

A kosarak mozgása és a lapátok forgása a kialakításból fakadóan azonos frekvenciával történik. A kosarak a mozgás során végig a kioldóközegbe merülnek. A kioldó közeg térfogata minden vizsgálatnál 900 ml volt, amelyet 37°C-ra temperáltam. A mintavételezés online módon történt: egy perisztaltikus pumpa 2; 5; 10; 20; 30; 45; 60; 90 és 120 perc elteltével a 3 ml térfogatú küvettákba juttatta a mintákat, amelyeket 10 µm-es szűrővel szűrtem, majd egy HP Agilent 8452A típusú UV-VIS spektrofotométerrel vizsgáltam. A spektrofotométer az egyes minták abszorbanciáját méri. Itrakonazol hatóanyag esetében 254 nm-en, karvedilol esetében 331 nm-en történik a mérés. Ezeken a hullámhosszokon mért abszorbancia értékekből könnyen kiszámítható az adott minta koncentrációja az alábbi egyenlet alapján: 𝐶 = 𝐴 ∗ 𝐾1

(1)

ahol 𝐶[𝑚𝑔/𝐿] a koncentráció, 𝐴[−] az abszorbancia és 𝐾1 [𝑚𝑔/𝐿] az abszorpciós koefficiens, amit a kalibrációs egyenesből számítja a szoftver. A minta koncentrációját, és a 𝐶𝑚𝑎𝑥 [𝑚𝑔/𝑙] elméleti maximális koncentrációt ismerve könnyen számítató a kioldódott hatóanyag százalékos aránya. 𝐾𝑖𝑜𝑙𝑑ó𝑑𝑜𝑡𝑡 ℎ𝑎𝑡ó𝑎𝑛𝑦𝑎𝑔 [%] =

𝐶 𝐶𝑚𝑎𝑥

∙ 100

Az egyes rendszereknél a 14. táblázatban szereplő kioldódási paramétereket alkalmaztam.

48

(2)

Alapanyag

Kioldó közeg

CARVE-PVPK90 CARVE-PVPK30 ITRA-PVPVA64 ITRA-HPMC

pH 6,8 foszfát puffer pH 6,8 foszfát puffer 0,1 M HCl 0,1 M HCl

Lapátfordulat [1/perc] 50 50 50 50

Bemért dózis [mg/l] 12,5 12,5 50 50

14. táblázat Kioldódási paraméterek

A mérési eredményeket és a számításokat a 2. melléklet tartalmazza.

4.4. Kísérletterv ismertetése A kísérletek során három különböző gyártási elrendezést állítottam össze, amelyeket egymással is, valamint porlasztva szárított mintákkal is össze kívántam hasonlítani. Összesen tehát négy különböző gyártási technológia vizsgálatát terveztem, egyenként négy különböző alapanyaggal, így 4x4=16 minta legyártását szerettem volna megvalósítani. A különböző gyártástechnológiák morfológiára és kioldódási sebességre gyakorolt hatását SEM felvételekkel és in vitro kioldódás vizsgálattal kívántam feltárni, valamint a termelékenységre és a kihozatalra irányuló számítások elvégzését is terveztem. A szálképzéshez használt polimer alapanyagok megválasztása tudatosan történt. A PVP K30 és a PVP K90 anyagok azonos monomerekből épülnek fel, molekulatömegükben viszont óriási eltérés van. E két alapanyag összehasonlításával tehát olyan következtetések vonhatóak le, amelyek a molekulatömeg begyűjthetőségre gyakorolt hatását hivatott feltárni. A HPMC egy széles körben alkalmazott gyógyszerészeti polimer. Elterjedését az indokolja, hogy igen stabil rendszer képét mutatja a legkülönbözőbb felhasználási körülmények között is. A HPMC és a PVP-VA64 polimerek jelenleg a szilárd diszperziós készítmények piacát igen nagy százalékban (~80%) uralják. A PVP-VA64 és a PVP K30 között egyébként az előkísérletek alapján párhuzam vonható. A kísérletek során igazolni próbáltam ezen párhuzam fennállását, ami azt jelentené, hogy ha az egyik alapanyag viselkedéséről következtetéseket vonunk le, akkor azok jó eséllyel a másik alapanyagra is kiterjeszthetőek lesznek.

49

5. EREDMÉNYEK ÉRTÉKELÉSE Dolgozatomnak ebben a részében ismertetem az egyes vizsgálati módszerekkel kapott eredményeket, összefüggéseket keresek az eredmények, a gyártási technológiák és a felhasznált alapanyagok között.

5.1. Gyártástechnológiák hatása azonos alapanyagoknál 5.1.1. PVP-VA64 + ITRA A négy különböző gyártástechnológiával előállított PVP-VA64 + ITRA minták SEM felvételei az 51. ábrán láthatóak.

a)

b)

c)

d)

51. ábra PVP-VA64+ITRA SEM képei – a) SNES+fólia, b) SNES+ciklon, c) HSES, d) SD

A felvételek alapján kijelenthető, hogy az egyes technológiák jelentős hatással vannak a kialakult morfológiára. Az a) felvételen (egytűs elrendezés) a legegyenletesebb a szálak átmérője, nem figyelhető meg gyöngyszerű vastaghelyek jelenléte. Ehhez képest a b) felvételen látható ciklonnal begyűjtött szálak esetén már megjelentek megvastagodások, a szálak átmérőjében is nagyobb eltérés mutatkozik. A c) ábra ez előzőekhez képest sokkal sztochasztikusabb morfológiát mutat. A jellemző szerkezeti elem még mindig a szál, azonban igen nagy eltérések vannak azok átmérőjében. Több gyöngyszerű vastaghely, valamint 50

szemcsék is láthatóak a felvételen. Az ezeken megfigyelhető mazsolaszerű ráncosodás a maradó oldószer kipárolgásának hatása. A d) ábrán a jellemző szerkezeti elem már nem a szál, hanem a gömbszerű szemcse. A szálak mennyisége igen csekély, ami a porlasztva szárításra egyébként is jellemző, mivel ennél a technológiánál nem alkalmaznak elektrosztatikus nyújtóerőt a szálforma létrehozásának céljából. A felvételek alapján arra következtettem, hogy a kioldódási sebesség a SNES minták esetén biztosan nagyobb lesz, mint a HSES és az SD minták esetén. Ezt a feltételezésemet az in vitro kioldódás vizsgálat később igazolta, ennek eredményei az 52. ábrán láthatóak. 100

Kioldódott hatóanyag [%]

80

60

SNES+fólia SNES+ciklon HSES

40

SD Tiszta hatóanyag

20

0 0

20

40

60

80

100

120

Eltelt idő [perc] 52. ábra Kioldódási diagram, PVP-VA64 + ITRA

A kapillárisból szálképzett anyagok esetén igen nagy kioldódási sebesség figyelhető meg, amit a szálas, szemcséktőltől mentes szerkezetnek tulajdonítok. Az is kijelenthető, hogy a ciklonos begyűjtési módszer a fóliás begyűjtéshez képest elhanyagolható mértékű hatással van a kialakult morfológiára . A HSES technológiával készült minta kioldódási sebessége kevésbé gyors, mint a SNES mintáké, de jelentősen felülmúlja az SD mintáét. Kijelenthető, hogy a főleg szálas szerkezetet tartalmazó minták 90 perc elteltével gyakorlatilag 100%-ban kioldódtak, az SD minta viszont 120 perc elteltével is csupán ~80%-os kioldódást mutatott. A tiszta, kristályos itrakonazol hatóanyag kioldódás vizsgálatát is elvégeztem, amelynek eredménye szintén látható a diagramon. A négy különböző gyártástechnológiánál elérhető termelékenység és begyűjtési hatékonyság a 15. táblázatban látható. Mivel a HSES egy méretnövelésre irányuló kísérleti eljárás, ezért jóval nagyobb adagolási sebességet alkalmazhattunk a másik három eljáráshoz képest. A HSES-nél kapott 31%-os begyűjtési hatékonyság 51

valószínűleg jelentősen javulna, ha módunkban állt volna egy szélesebb PP tekercset használni a gyártás folyamán, és az elszívás irányát és módját is a beépítési adottságoktól függetlenül választhattuk volna meg. A fóliás begyűjtési hatékonyság alulmúlta várakozásomat, közel 100%-os eredményt vártam. Valószínűleg a legyártott anyagmennyiség növelésével a hatékonyság nőne, mert az alufólián kialakuló határréteget nem tudtam attól megfelelően elválasztani, tehát az egy állandó veszteségként jelentkezik. A ciklon hatásfoka bíztató, amely geometriai méreteinek, kialakításának és különböző gyártási paraméterek (földelés elhelyezése, elszívási teljesítmény, stb.) optimálásával véleményem szerint jelentősen növelhető. Gyártástechnológia SNES+fólia SNES+ciklon HSES SD

Adagolási sebesség [ml/óra] 20 20 1500 190

Begyűjtési hatékonyság [%] 66 47 31 74

15. táblázat PVP-VA64+ITRA gyártástechnológiáinak összevetése

52

5.1.2. HPMC + ITRA A négy különböző gyártástechnológiával előállított HPMC + ITRA minták SEM felvételei az 53. ábrán láthatóak.

a)

b)

c)

d)

53. ábra HPMC+ITRA SEM képei – a) SNES+fólia, b) SNES+ciklon, c) HSES, d) SD

A különböző gyártástechnológiák a HPMC mátrixanyag esetén is látható hatással voltak a kialakuló szerkezetre. Az a) és b) felvételek összevetéséből jól látszik, hogy a ciklonos begyűjtés valamennyivel több gyöngyszerű vastaghely létrejöttét eredményezte, azonban a két felvétel közötti hasonlóság megfigyelhető. A c) felvételen látható, hogy viszonylag kevés állandó keresztmetszetű, hibamentes szál jött létre, és az utólagos oldószer elpárolgás jelei is megfigyelhetőek. Ennek ellenére a jellemző szerkezeti elem a szálforma. A d) ábrán látható SD mintán különböző átmérőjű gömböket figyelhetünk meg, amelyek igen széles mérettartományban jelentkeztek. Számos olyan gömb figyelhető meg, amely a c) ábrán látható némely szál átmérőjénél kisebb átmérővel rendelkezik. A felvételek alapján azt várom, hogy az a) és b) minták gyorsabb kioldódást mutatnak, mint a c) és d) minták.

53

Kioldódott hatóanyag [%]

100 80 SNES+fólia

60

SNES+ciklon 40

HSES SD

20

Tiszta hatóanyag

0 0

20

40

60

80

100

120

Eltelt idő [perc] 54. ábra Kioldódási diagram, HPMC + ITRA

Az in vitro kioldódás vizsgálat eredményei az 54. ábrán láthatóak. A diagramon feltüntettem a tiszta, kristályos itrakonazol hatóanyag kioldódását is. A kioldódási diagramon látható, hogy a legnagyobb sebességgel a SNES+fólia minta oldódott ki, azonban a többi minta nem sokkal tért el ettől. Ez nem teljesen igazolta a SEM felvételek alapján elképzelt feltevésemet, azonban rámutat arra, hogy miért alkalmazzák előszeretettel a HPMC-t a piacon jelen lévő készítményekben. Ez egy igen stabil rendszer, ami szélsőséges tárolási körülmények között is képes megfelelő kioldódási tulajdonságokat mutatni. 40°C-on, 75%-os páratartalmon tárolt minták egy év után is stabilan amorfak voltak és a kioldódásuk is megegyezett a friss minták kioldódásával. A négy különböző gyártástechnológiánál elérhető termelékenység és begyűjtési hatékonyság a 16. táblázatban látható. Az SD begyűjtési hatékonysága 50% alatti, viszont a SNES + ciklon csupán 6%-ot ért el. Mivel mindkét említett technológia ciklonos elven működik, valószínűleg a keletkezett morfológiának jelentős százaléka a ciklonokra jellemző határszemcse mérete alatt helyezkedik el. A HSES technológia begyűjtési hatékonysága szintén nagyon alacsony. A HPMC esetében nem alakult ki olyan szép, szabad szemmel látható vattaszerű szálas szerkezet, mint amilyen a PVP-VA64 esetében, inkább egy porszerű, vékony réteggel vonta be a PP hordozófelületet. Ez a porszerűnek tűnő szerkezet az egyenetlen szálátmérőkkel, a megvastagodásokkal magyarázható, ami a leválasztó kés számára nehezen volt eltávolítható. Valószínűleg a PP és a szálak között erősebb kapcsolat alakult ki, mint a nanoszálak között.

54

Gyártástechnológia SNES+fólia SNES+ciklon HSES SD

Adagolási sebesség [ml/óra] 12 12 1200 190

Begyűjtési hatékonyság [%] 49 6 11 45

16. táblázat HPMC+ITRA gyártástechnológiáinak összevetése

5.1.3. PVPK30 + CARVE A négy különböző gyártástechnológiával előállított PVPK30 + CARVE minták SEM felvételei az 55. ábrán láthatóak.

a)

b)

c)

d)

55. ábra PVPK30+CARVE SEM képei – a) SNES+fólia, b) SNES+ciklon, c) HSES, d) SD

A b) felvételen jól látható a ciklonos begyűjtés hatása, mégpedig hogy míg az a) felvételen a szálak többsége egyenesen helyezkedik el, addig a b) felvételen a szálak görbültek. Ezt a ciklonban uralkodó körmozgásnak tulajdonítom. A szálak átmérője és a vastaghelyek száma egyébként a két begyűjtési módszer esetében igen hasonló. A c) felvételen látható HSES mintán igen sztochasztikus, de túlnyomó többségben szálas szerkezet látható. A b) és a c) felvételeken szereplő 55

minták morfológiája között szemmel látható a hasonlóság. Ezzel ellentétben a d) felvételen az SD eljárás kis számú szálat eredményezett, gömbszerű morfológia a jellemző, amelyen az oldószer utólagos kipárolgása is jelentkezett felületi beszívódások formájában. A felvételek alapján a kioldódási sebességben az a), b) és c) minták esetében nem számítok számottevő eltérésre. A kutatás ezen pontjánál a képek alapján úgy véltem, hogy a d) minta lassabb kioldódást mutat majd, mint a 3 másik minta.

Kioldódott hatóanyag [%]

100

80 SNES+fólia

60

SNES+ciklon HSES

40

SD 20

Tiszta hatóanyag

0 0

20

40

60

80

100

120

Eltelt idő [perc] 56. ábra Kioldódási diagram, PVPK30+CARVE

Az in vitro kioldódás vizsgálat eredményei az 56. ábrán láthatóak. A három elektro-szálképzéssel előállított minta gyakorlatilag pillanatszerű kioldódást mutatott és szinte teljesen azonosan viselkednek. A porlasztva szárítással előállított minta gyakorlatilag azonos kioldódási viselkedést mutatott, mint a szálképzett minták. Erre a SEM felvételek alapján nem számítottam, de a tiszta karvedilol hatóanyag kioldódás vizsgálata magyarázattal szolgált. Mivel ez a hatóanyag eleve jó kioldódást mutatott, ezért már a porlasztva szárított minta is jó eredményt adott, amelyen tovább javítani elég nehéz. A négy különböző gyártástechnológiánál elérhető termelékenység és a begyűjtési hatékonyság a 17. táblázatban látható. A ciklonos begyűjtés hatékonysága kiemelkedő, a porlasztva szárítás hatékonyságát is felülmúlta. Az említett alapanyagok közötti párhuzam ebből a táblázatból is kiolvasható. Az egyes begyűjtési hatékonyságok közel állnak a PVP-VA64 esetében tapasztaltaknak. A fóliáról és a PP felületéről is szép, vattaszerű szálas anyagot gyűjtöttem be.

56

Gyártástechnológia SNES+fólia SNES+ciklon HSES SD

Adagolási sebesség [ml/óra] 8 8 1200 190

Begyűjtési hatékonyság [%] 77 80 43 71

17. táblázat PVPK30+CARVE gyártástechnológiáinak összevetése

5.1.4. PVPK90 + CARVE A négy különböző gyártástechnológiával előállított PVPK90 + CARVE minták SEM felvételei az 57. ábrán láthatóak.

a)

b)

c)

d)

57. ábra PVPK90+CARVE SEM képei – a) SNES+fólia, b) SNES+ciklon, c) HSES, d) SD

Az a) felvételen látható, hogy igen vékony szálak alakultak ki, azonban helyenként jelentős megvastagodások figyelhetőek meg. A b) felvételen látható ciklonos begyűjtés szép, finomszálas szerkezetet mutat, helyenként gyöngyszerű megvastagodásokkal. A HSES gyártás során, a PP felületén egy papírra hasonlító, fóliaszerű réteg alakult ki. Erről a SEM felvétel nem szolgál információval, azon jelentős mennyiségű megvastagodás látható. Ez a jelenség valószínűleg kisebb 57

adagolási sebességgel kiküszöbölhető lett volna. A d) ábrán a porlasztva szárított minta látható. Ennél a felvételnél 300-szoros nagyítást alkalmaztam, míg a többinél 1000-szerest. A d) felvételen látható, hogy igen nagy morfológiai különbségek jelentkeztek. Egyrészt jelen vannak nagyméretű szemcseszerű képződmények, másrészt jelentős mennyiségű vékony szállal is találkozhatunk. A szálas szerkezet porlasztva szárításnál a négy alapanyag közül csupán ennél jelent meg ilyen mértékben. Ezt a PVP K90 rendkívül nagy molekulatömege okozta, amely elősegítette ugyan a szálképződést, de a pillanatszerű száradást megnehezíti. Az in vitro kioldódás vizsgálathoz adott mennyiségű mintára van szükség, ami a nagyon híg oldat és az egyes technológiáknál tapasztalt rossz begyűjtési hatékonyság miatt azt eredményezte, hogy a ciklonnal gyűjtött SNES mintát nem tudtam kioldani, azonban az eddigi tapasztalatok alapján kijelenthető, hogy nem várható jelentős eltérés a fóliára gyűjtött SNES mintához képest. A másik három kioldódás vizsgálat eredménye az 58. ábrán látható. A diagramon a tiszta karvedilol hatóanyag kioldódását is feltüntettem.

Kioldódott hatóanyag [%]

100 80 60

SNES+fólia HSES

40

SD Tiszta hatóanyag

20 0 0

20

40

60

80

100

120

Eltelt idő [perc] 58. ábra Kioldódási diagram, PVPK90+CARVE

A leggyorsabb kioldódást a SNES minta mutatta, ettől alig tér a HSES minta. Az SD minta lassabb kioldódást mutat az elektro-szálképzett mintáknál. Bár jóval több szál keletkezett a porlasztva szárítás során a PVPK90 alapanyag esetében, mint a másik három alapanyagnál, a jelen lévő nagy kiterjedésű szemcsés alakzatok miatt a kioldódási sebesség eltér a teljesen szálas anyagokétól. A négy különböző gyártástechnológiánál elérhető termelékenység és a begyűjtési hatékonyság a 18. táblázatban látható. A HSES esetében a PP-re került anyagmennyiség gyakorlatilag egy az egyben elválasztható volt tőle, mivel filmként viselkedett. Ez azonban nem tekinthető jó eredménynek, mert a filmszerű réteg kialakulása kerülendő. Létrejötte azzal magyarázható, hogy az igen híg 58

oldatban jelen lévő nagy mennyiségű oldószer elpárolgása nem történt meg addigra, amire a folyadéksugár a gyűjtőhöz ért. Kisebb adagolási sebesség, nagyobb elektródaköz, illetve nagyobb elszívási teljesítmény esetén valószínűleg kiküszöbölhető lett volna a filmesedési jelenség. Az SD gyártásnál tapasztalt rossz begyűjtési hatékonyság azzal magyarázható, hogy amíg a porleválasztó ciklon a nagyobb kiterjedésű szerkezeti elemeket sikeresen begyűjtötte, addig a szálak jelentős részét nem tudta megfogni. Ez az eredmény összhangban áll a SNES gyártás ciklonnal történő begyűjtési eredményével. Mivel itt nagyobb mennyiségű szál keletkezett, ezért nagyobb százalékos veszteség adódott. Gyártástechnológia SNES+fólia SNES+ciklon HSES SD

Adagolási sebesség [ml/óra] 5 8 1200 190

Begyűjtési hatékonyság [%] 64 9 79 32

18. táblázat PVPK90+CARVE gyártástechnológiáinak összevetése

59

5.2. Továbblépési javaslatok Habár egyes alapanyagoknál kimondottan jó begyűjtési hatékonyságot sikerült elérni a kívánt morfológiai szerkezet és kioldódási sebesség mellett, a technológia további fejlesztése mindenképp indokolt. Annak céljából, hogy az elektrosztatikus szálképzés a gyógyszeripar területén is elterjedhessen és eredményesen működjön, ki kell küszöbölni a begyűjtési hatékonyság feldolgozott alapanyagtól való nagymértékű függését. Ennek megoldása diplomamunkám során fokozatosan körvonalazódott bennem: elő kell segíteni a nanoszálak egymáshoz kapcsolódásának lehetőségét. Ezáltal egy megvastagodott vattaszerű anyagréteget kapunk, aminek begyűjtése nagy hatásfokkal megtörténhet. Három különböző gyártási elrendezést javaslok. Az első javaslatom lényegében egy porlasztva szárításnál használt berendezéshez hasonló elrendezés, ennek vázlata az 59. ábrán látható. A szálképződés egy zárt rendszerben történik, amit egy üveg henger (3) választ el a külvilágtól. A földelt elektróda egy rozsdamentes acélból készült hengerpalást (4), ami az üveghengerrel megegyező belső átmérővel rendelkezik. Itt alakulna ki a megvastagodott vattaszerű anyag, ami szakaszos működtetéssel, időnként a lefújató levegő (11) segítségével elválik az elektródától. A ciklon optimális működéséhez szükséges elegendően nagy belépési sebességet az 5-ös jelű segédlevegővel lehet beállítani, ami az aláhulló anyagot a ciklonba (6) továbbítja. Véleményem szerint ezzel a gyártási technológiával GMP környezetben, folyamatosan, nagy termelékenység mellett gyárthatóvá válnának a gyógyszeripar számára bizonyítottan előnyösen alkalmazható nanoszálas rendszerek.

59. ábra Továbbfejlesztési javaslat #1 1) HSES fej, 2) nagyfeszültségű tápegység, 3) szálképzési térrész, 4) földelt palástelektróda, 5) segédlevegő, 6) ciklon, 7) elszívás, 8) belépő levegő, 9) oldatadagoló egység, 10) termék begyűjtés, 11) nagysebességű lefújató levegő

60

Második javaslatom csupán a földelt gyűjtőelektróda kialakításában különbözik az előzőtől. Ennek elvi vázlatát az 60. ábra szemlélteti. Ennél a verziónál a lefelé irányuló légáramba egy földelt perforált lemezelektródát helyezünk, amely egyik átmérője által kijelölt tengely mentén forgatható. Gyártás során ezen a rozsdamentes acélból készült perforált elektródán alakulna ki a megvastagodott nanoszálas réteg. Ahogy fokozaton megvastagszik ez a réteg, az elektróda két oldalán nyomáskülönbség alakul ki, az elszívási teljesítmény lecsökken. Egy előre beállított nyomáskülönbség értéknél az elektróda 180 fokot fordulna. Ekkor a nyomáskülönbség és a HSES fejből kilépő nagysebességű légáram hatására a vattaszerű szálas anyag elválik az elektródától és az előző javaslatomhoz hasonlóan a ciklonban begyűjtésre kerül.

60. ábra Továbbfejlesztési javaslat #2 1) HSES fej, 2) nagyfeszültségű tápegység, 3) szálképzési térrész, 4) földelt, perforált, forgatható elektróda, 5) segédlevegő, 6) ciklon, 7) elszívás, 8) belépő levegő, 9) oldatadagoló egység, 10) termék begyűjtés

A harmadik, véleményem szerint legjobban alkalmazható berendezést a 61. ábra mutatja be. Ebben az esetben a kúpos rész (4) saválló acélból kerülne kialakításra, amelynek belső felületén elhelyezett kaparó penge (11) képes a kúphoz képest relatív mozgást végezni. Ez történhet a penge mozgatásával a kúp belső felületének mentén, vagy a rögzített penge körül a kúp elforgatásával. Ezen relatív elmozdulás hatására a megvastagodott szálas anyag elválik a földelt elektródától, amit a légáram magával ragadva a ciklonba juttat. Ez a gyártási elrendezés ötvözi a munkám során vizsgált gyártóberendezések előnyeit. A három továbbfejlesztési javaslatom közül ebben látom a legnagyobb potenciált, habár ennek a berendezésnek a tervezése és kivitelezése nyújtja a legnagyobb kihívást.

61

61. ábra Továbbfejlesztési javaslat #3 1) HSES fej, 2) nagyfeszültségű tápegység, 3) szálképzési térrész, 4) földelt palástelektróda 5) segédlevegő, 6) ciklon, 7) elszívás, 8) belépő levegő, 9) oldatadagoló egység, 10) termék begyűjtés 11) palást felületén mozgatható kaparó penge

62

6. ÖSSZEFOGLALÁS Diplomadolgozatom témája olyan eljárás fejlesztése volt, amely képes nanoszálas szerkezeteket folytonos módon előállítani a gyógyszeripar számára. Az irodalomkutatás során részletesen bemutattam az elektrosztatikus szálképzési eljárást, amely az utóbbi években széles körben kutatott területnek minősül. Ismertettem a legelterjedtebb termelékenység növelési technológiákat, és az ezekkel előállított nanoszálas szerkezetek főbb felhasználási területeit. Az irodalmi adatok elemzése során világossá vált számomra, hogy a gyógyszeriparban a gyógyszerformulálás területén még nem alkalmazzák az elektrosztatikus szálképzési eljárást, habár annak előnyeit figyelembe véve indokolt volna. A diplomamunka során kísérleti eljárásokat fejlesztetem ki és vizsgáltam. Négy különböző gyártástechnológiával állítottam elő négy különböző alapanyagból kísérleti mintákat. A négy technológia közül három az elektrosztatikus szálképzés elvén működött, a negyedik pedig a porlasztva szárítás volt. A minták mikroszerkezeti vizsgálatát pásztázó elektronmikrószkópiával, kioldódási sebességét in vitro kioldódás vizsgálattal végeztem. A vizsgálatok kimutatták, hogy az elektrosztatikus szálképzést alkalmazva bizonyos alapanyagoknál jóval gyorsabb kioldódási sebesség érhető el a porlasztva szárításhoz képest. Az irodalomkutatás során nem találkoztam olyan tanulmánnyal, amelyben porleválasztó ciklont alkalmaztak volna elektrosztatikus szálképzéssel előállított nanoszálak direkt módon történő begyűjtésére. Munkám során bebizonyítottam, hogy ez egy lehetséges út, amely összhangban áll a szigorú gyógyszeripari követelményekkel. A GMP szintű gyártás véleményem szerint kivitelezhető ezzel a módszerrel. Egyszerű eszközök felhasználásával olyan ciklonos begyűjtő rendszert sikerült létrehoznunk, amely akár 80%-os hatékonysággal is képes volt a nanoszálakat begyűjteni. Mindezt úgy érte el, hogy a kioldódás vizsgálat során mért eredmények kiemelkedően jónak bizonyultak. A bíztató kísérleti eredményeket alapul véve úgy gondolom, hogy további vizsgálatok, kísérletek szükségesek. A fejlesztési eljárás következő lépcsőfoka a HSES szálképző fejjel gyártott nanoszálak ciklonnal történő begyűjtésének vizsgálata. Ennek kivitelezésére továbbfejlesztési javaslatokat tettem. Úgy érzem, kellő ismeretanyagot halmoztam fel munkám során ahhoz, hogy erre alapozva, egy jól működő laboratóriumi, de akár ipari léptékű folyamatos gyártásra képes elektrosztatikus-szálképző gép tervezése ne ütközzön váratlan akadályokba, annak kivitelezése a tanszéki terveknek megfelelően megtörténhessen.

63

7. SUMMARY In my MSc thesis the development of a method which is capable to produce nanofibrous structures in a continuous way used by pharmaceutical industry was my topic. In my research I described the electrospinning process in details which is a widely investigated area in science nowadays. I introduced the most common attempts for solving the challenge of mass production and the main applications of the electrospun nanofibers. During my research it became clear for me that the pharmaceutical industry has not been using the electrospinning process in the field of drug formulation yet, although it would be reasonable considering its benefits. I developed and investigated experimental electrospinning processes during my thesis work. Specimens with four different methods out of four different materials were produced. Three of the four methods were based on electrospinning and one of them was spray drying. Microstructural analysis using a scanning electron microscope ad in vitro dissolution analysis with a dissolution apparatus was performed. The results showed that in some cases the dissolution speed at some materials was faster int he case of electrospun specimens comparing to spray dried ones. During my research I did not find any studies which would use dust separation cyclone for collecting electrospun nanofibers in a direct way. I successfully proved it is possible and it is also able to fit the strict pharmaceutical requirements. In my opinion this cyclone-based collection method is compatible with the so-called Good Manufacturing Practice. We were able to build a cylone-based collector system using simple tools and resources which were capable to collect the electrospun nanofibers with even 80% efficiency. Besides the mentioned things, the results of the dissolution analysis were also positive. Because of the promising results of the experiments further investigations are suggested. The next step in the development process is trying to collect the high speed electrospun nanofibers with a scaled-up cyclone. Engineering solutions are also proposed in my work. I feel I have collected enough knowledge during my work in order to a well working laboratory or even an industrial size electrospinning device could be engineered based on my thesis, as the Group of Organic Chemical Technology plans.

64

8. FELHASZNÁLT FORRÁSOK 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

13. 14. 15.

16. 17.

18.

19.

20. 21.

Ramsden J.: Applied Nanotechnology. Elsevier, Amsterdam (2013). Mészáros L.: Kompozitok. BME, Képzés (2013). http://aktiv.origo.hu/tudomany/nanotechnologia/ (2013.03.04.) http://www.nanotechproject.org/ (2013.03.04.) Kakuk Gy.: Nanoszerkezetű ferrit alapanyagok előállítása mechanikai őrléssel. PhD disszertáció. Szent István Egyetem (2009). http://www.innovationmagazine.com (2014.03.04.) Vas L. M.: Polimerek erősítőanyagai és kompozit technológiái. BME, Képzés (2014). Cooley J. F.: Apparatus for electrically dispersing fluids. 692,631 USA (1902). http://www.sciencelearn.org.nz (2014.03.04.) Taylor G.: Electrically driven jets. Proceedings of the Royal Society of London. Series A, Mathematical and Physical Sciences, 313, 453-475 (1969). Reneker D. H., Yarin A. L.: Electrospinning jets and polymer nanofibers. Polymer, 49, 2387-2425 (2008). Molnár K., Vas L. M.: Electrospun Composite Nanofibers and Polymer Composites. in ’Synthetic Polymer-Polymer Composites’ Carl Hanser Verlag GmbH & Co. KG, München, 301-349 (2012). Han T., Reneker D.H., Yarin A.L.: Buckling of jets in electrospinning. Polymer, 48, 6064-6076 (2007). Uyar T., Besenbacher F.: Electrospinning of uniform polystyrene fibers: The effect of solvent conductivity. Polymer, 49, 5336-5343 (2008). Nagy Zs. K.: Innovatív gyógyszerhordozó rendszerek fejlesztése folyamatos gyógyszertechnológiai eljárásokkal. PhD dolgozat. Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem (2012). Xu S., Zhang J., He A., Li J., Zhang H., Han C. C.:Electrospinning of native cellulose from nonvolatile solvent system. Polymer, 49, 2911–2917 (2008). Hwang K. Y., Kim S. D., Kim Y. W., Yu W. R.: Mechanical characterization of nanofibers using a nanomanipulator and atomic force microscope cantilever in a scanning electron microscope. Polymer Testing, 29, 375–380 (2010). He J. H., Liu Y., Mo L. F., Wan Y. Q., Xu L.: Bubble electrospinning: biomimic fabrication of electrospun nanofibres with high throughput. in ’Electrospun nanofibres and their applications’, iSmithers, Shawbury, 131–156 (2008). Teo W. E., Gopal R., Ramaseshan R., Fujihara K., Ramakrishna S.: A dynamic liquid support system for continuous electrospun yarn fabrication. Polymer ,48 , 3400-3405 (2007). Smit E., Buttner U., Sanderson R. D.: Continuous yarns from electrospun fibers. Polymer , 46, 2419–2423 (2005). Varesano A., Carletto R. A., Mazzuchetti G.: Experimental investigations on the multi-jet electrospinning process. Journal of Materials Processing Technology, 209, 5178-5185 (2009). 65

22. http://electrospintech.com/ (2014.04.02) 23. Li F., Zhao Y., Song Y.: Core-shell nanofibers: Nano channel and capsule by coaxial electrospinning. in Nanofibers (szerk.: Kumar A.) Intech, Vukovar, 419–438 (2010). 24. Tomaszewski W., Szadkowski M.: Investigation of Electrospinning with the Use of a Multi-jet Electrospinning Head. Fibres & Textiles in Eastern Europe, 13, 22-26 (2005). 25. Theron S. A., Yarin A. L., Zussman E., Kroll E.: Multiple jets in electrospinning: experiment and modeling. Polymer, 46, 2889-2899 (2005). 26. Liu Y., He J. H., Xu L., Yu J. Y.: The principle of bubble electrospinning and its experimental verification. Journal of Polymer Engineering, 28, 55-65 (2008). 27. Liu Y., He J. H., Yu J. Y., Xu L., Liu L.F.: Jet type electrostatic spinning equipment capable of producing nano fiber in bulk. 200710036447, Kína (2007). 28. Yang R., He J., Xu L., Yu J.: Bubble-electrospinning for fabricating nanofibers. Polymer, 50, 5846-5850 (2009). 29. http://www.isis-innovation.com/ (2014.05.10.) 30. http://www.elmarco.com (2014.04.02) 31. Jirsak O., Sanetrnik F., Lukas D., Kotek V., Martinova L., Chaloupek J.: A method of nanofibres production from a polymer solution using electrostatic spinning and a device for carrying out the method. WO 2005/024101, Csehország (2005). 32. http://www.sncfibers.com/ (2014.04.02) 33. Sarkar K., Gomez C., Zambrano S., Ramirez M., de Hoyos E., Vasquez H., Lozano K.: Electrospinning to Forcespinning™. Materials Today, 13, 12-14 (2010). 34. Edmondson D., Cooper A., Jana S., Wood D., Zhang M.: Centrifugal electrospinning of highly aligned polymer nanofibers over a large area. Journal of Materials Chemistry, 12, 18646 (2012). 35. Weitz R., Harnau L., Rauschenbach S., Burghard M., Kern K.: Polymer nanofibers via nozzle-free centrifugal spinning. Nano Letters, 8, 1187-1191 (2008). 36. http://www.reiter-oft.de (2014.04.07.) 37. Molnár K.: Elektro-szálképzett nanoszálas szerkezetek és kompozitjaik. PhD dolgozat. Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem (2013). 38. Andrady A. L.: Science and technology of polymer nanofibers. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey (2008). 39. Bhardwaj N., Kundu S. C.: Electrospinning: A fascinating fiber fabrication technique. Biotechnology Advances, 28, 325-347 (2010). 40. Shenoy S. L., Bates W. D., Frisch H. L., Wnek G. E.: Role of chain entanglements on fiber formation during electrospinning of polymer solutions: good solvent, non-specific polymer–polymer interaction limit. Polymer, 46, 3372-3384 (2005). 66

41. Buchko C. J., Chen L. C., Shen Y., Martin D. C.: Processing and microstructural characterization of porous biocompatible protein polymer thin films. Polymer, 40, 7397–407 (1999). 42. Grafe T., Graham K.: Polymeric nanofibers and nanofiber webs: a new class of nonwovens. Nonwoven Technology, 51-55 (2003). 43. Greiner A., Wendorff J. H.: Electrospinning: a fascinating method for the preparation of ultrathin fibers. Angewandte Chemie International Edition, 46, 5670-5703 (2007). 44. Huang Z. M., Zhang Y. Z., Kotaki M., Ramakrishna S.: A review on polymer nanofibers by electrospinning and their applications in nanocomposites. Composite Science and Technology, 63, 2223–2253 (2003). 45. http://www.kilwell.co.nz (2014.04.28.) 46. http://www.biotronik.com (2014.04.28.) 47. http://www.polyremedy.com (2014.04.28.) 48. http://www.ibsa.hu (2014.04.28.) 49. http://www.nicast.com (2014.04.28.) 50. http://www.nailkahraman.com (2014.04.28.) 51. Sill T. J., Von Recum H. A.: Electrospinning: applications in drug delivery and tissue engineering. Biomaterials, 29, 1989-2006 (2008). 52. Verreck G., Chun I., Peeters J., Rosenblatt J., Brewster M. E.: Preparation and characterization of nanofibers containing amorphous drug dispersions generated by electrostatic spinning. Pharmaceutical research, 20, 810-817 (2003). 53. Yu D. G., Zhang X., Shen X., Branford-White C., Zhu L. M.: The improvement of poorly water-soluble drug solubility through electrospun drug-loaded nanofibers. Acta Pharmaceutica Sinica, 44, 1179 (2009). 54. www.iqb.es (2014.10.21.) 55. www.wikipedia.org/ (2014.10.21.) 56. www.sigmaaldrich.com/ (2014.10.21.) 57. www.xilanchem.com (2014.10.21.) 58. www.pharma-ingredients.basf.com/ (2014.10.21.) 59. www.fiberiotech.com/ (2014.10.27.) 60. Graham L. J. , Taillon R., Mullin J., Wigle T.: Pharmaceutical process/equipment design methodology case study: Cyclone design to optimize spray-dried-particle collection efficiency. Computers and Chemical Engineering, 34, 1041-1048 (2010). 61. Helmeczi Richárd: Porleválasztó ciklonok vizsgálata. Szakdolgozat. Miskolci Egyetem (2010). 62. www.vilaglex.hu (2014.11.19.) 63. Baán Adrienn: Sebgyógyulást elősegítő nanoszálas gyógyszerkészítmények fejlesztése. Szakdolgozat. Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem (2012). 67

9. MELLÉKLETEK 1. Melléklet

62. ábra Határszemcse számítása és a ciklon geometriai méretei [61]

68

2. Melléklet

19. táblázat PVP-VA64 kioldódási eredményei

69

20. táblázat HPMC kioldódási eredményei

70

21. táblázat PVP K30 kioldódási eredményei

71

22. táblázat PVP K90 kioldódási eredményei

72

23. táblázat Tiszta hatóanyagok kioldódási eredményei

73