SYSTEMATISCHE AANPAK VAN OOGPROBLEMEN BIJ PATIËNTEN MET GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE

Academiejaar 2013 - 2014

SYSTEMATISCHE AANPAK VAN OOGPROBLEMEN BIJ PATIËNTEN MET GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE

Jens VANHEE

Promotor: Prof. Dr. Ilse Claerhout Dienst Oogheelkunde

Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

01/04/2014

Inhoudstafel Abstract ................................................................................................................................................... 1 1. Inleiding .............................................................................................................................................. 3 1.1 Stamceltransplantatie..................................................................................................................... 3 1.2. Graft-versus-host disease.............................................................................................................. 4 1.2.1 Algemene principes en begrippen .......................................................................................... 4 1.2.2 Oogproblemen bij patiënten met graft-versus-host disease .................................................... 6 1.3. Systematische aanpak van oogproblemen bij graft-versus-host disease ...................................... 9 2. Methodologie..................................................................................................................................... 11 3. Resultaten .......................................................................................................................................... 14 3.1. Opvolging van oogproblemen bij graft-versus-host disease ...................................................... 14 3.2. Preventie van oogproblemen bij graft-versus-host disease ........................................................ 18 3.3. Behandeling van oogproblemen bij graft-versus-host disease ................................................... 22 3.3.1. Vochtigheid van de ‘ocular surface’ behouden en bevorderen ........................................... 22 3.3.2. Anti-inflammatoire therapie ................................................................................................ 27 3.3.3. Ondersteuning van het epitheel van de ‘ocular surface’ ...................................................... 36 3.3.4. Specifieke maatregelen om traanverdamping te voorkomen............................................... 43 3.3.5. Preventie van ooginfecties bij patiënten met graft-versus-host disease .............................. 45 3.3.6. Chirurgie bij patiënten met gecompliceerde oogaantasting................................................. 46 4. Discussie............................................................................................................................................ 48 4.1. Opmerkingen en bedenkingen .................................................................................................... 48 4.2. Conclusies .................................................................................................................................. 51 Referenties ............................................................................................................................................. 52 Bijlagen .................................................................................................................................................... I Bijlage 1: ‘Ocular Surface Disease’ – figuur ter illustratie .................................................................. I Bijlage 2: Aangetaste structuren bij oculaire graft-versus-host disease en frequentie van aantasting – samenvattende tabel ............................................................................................................................ II Bijlage 3: Follow-up van oogproblemen bij graft-versus-host disease – samenvattende tabel .......... III

Abstract In deze masterproef is het de bedoeling om via een literatuurstudie een overzicht te geven van de verschillende punten in de systematische aanpak van oogproblemen bij graft-versus-host disease. Informatie werd voornamelijk opgezocht in wetenschappelijke artikels, met behulp van de online database Pubmed.

Graft-versus-host disease is een frequente complicatie na een stamceltransplantatie en kan leiden tot significante morbiditeit en mortaliteit. Vele weefsels en organen kunnen hierbij worden aangetast, waaronder in 40-90% van de gevallen ook het oog. Daarbij kunnen alle lagen van het oog worden aangetast, maar meest frequent ziet men een aantasting van de conjunctiva en de traanklieren met het ontstaan van keratoconjunctivitis sicca (droge ogen) als belangrijkste manifestatie. Oculaire graft-versus-host disease kan significante belemmeringen veroorzaken in het dagelijks functioneren en kan onder andere ook leiden tot blindheid. Deze laatste complicatie treedt echter niet frequent op. De systematische aanpak van oogproblemen dient te gebeuren door een multidisciplinair team en dient aangepast te zijn aan de individuele patiënt. Ze bestaat uit 3 belangrijke aspecten: opvolging, preventie en therapeutische aanpak.

Opvolging van oogproblemen bestaat uit verschillende oftalmologische onderzoeken, uitgevoerd op welbepaalde momenten in de follow-up en dient bij voorkeur al gestart te worden voor de stamceltransplantatie. De uitgebreidheid van het onderzoek hangt af van het moment waarop het wordt uitgevoerd. Er dient ook voldoende aandacht geschonken te worden aan de subjectieve symptomen van de patiënt. Biopsieën voor histologisch onderzoek worden bij voorkeur niet routinematig uitgevoerd.

Wat preventie betreft, bestaan er heel wat hematologische strategieën, maar deze masterproef zoomt voornamelijk in op een veelbelovende oftalmologische techniek. Deze bestaat uit het toedienen van topisch cyclosporine-A vanaf 1 maand voor de stamceltransplantatie. Kleine onderzoeken hebben reeds aangetoond dat deze strategie werkzaam en veilig is, maar uitgebreide studies hiernaar ontbreken nog.

De therapeutische aanpak van oogproblemen bij graft-versus-host disease omvat het grootste deel van de resultatensectie. Er zal voornamelijk nadruk gelegd worden op lokale therapieën en in mindere mate op systemisch toegediende medicatie. Deze lokale therapieën kunnen 1

onderverdeeld worden in vier groepen: vochtigheid van de ‘ocular surface’ behouden en bevorderen, anti-inflammatoire therapie, ondersteuning van het epitheel van de ‘ocular surface’ en specifieke maatregelen om traanverdamping te voorkomen. Kunsttranen en aanverwante producten, uit de eerste groep, vormen de basisbehandeling van oculaire graft-versus-host disease. Ze dienen aan alle patiënten toegediend te worden en kunnen bij patiënten met milde ziekte zelfs volstaan. Alle andere producten en technieken die hier verder vermeld worden, zijn voorbehouden voor patiënten met matige en ernstige aantasting. Andere interessante producten uit de eerste groep zijn punctumplugs, die gebruikt worden in combinatie met oogdruppels. Uit de groep met lokale anti-inflammatoire middelen zijn vooral corticosteroïden en cyclosporine A veelbelovend. Hoewel nog niet volledig bewezen, is reeds aangetoond dat cyclosporine A het ziekteproces zou kunnen moduleren. Serumoogdruppels en contactlenzen behoren tot de derde groep van producten. Beide kunnen helpen om de symptomen te verminderen en kunnen in meer of mindere mate het epitheel van de ‘ocular surface’ helpen ondersteunen. De beschikbaarheid en de kostprijs van deze producten beperken echter hun gebruik. De producten die traanverdamping helpen voorkomen, richten zich vooral op de ondersteuning van de oogleden en de klieren van Meibomius. Verschillende lokale en systemische medicaties zijn hiervoor ter beschikking, net als enkele ondersteunende maatregelen die de patiënt kan nemen. Naast deze 4 groepen van lokale therapieën wordt in deze masterproef ook aandacht geschonken aan preventie van infecties en enkele chirurgische technieken die kunnen worden uitgevoerd als laatste strohalm om het oog te redden.

Vele strategieën zijn dus beschikbaar, maar helaas is geen enkele hiervan curatief. Ook is van geen enkele strategie de werkzaamheid zwart op wit bewezen. Er dient dus zeker nog verder onderzoek uitgevoerd te worden naar dit onderzoeksdomein en daarbij dient men zich niet enkel te focussen op de verschillende therapeutische strategieën. Er dient namelijk ook gezocht te worden naar degelijke criteria voor diagnose en staging. Ook naar vroegdetectie en preventie dient verder onderzoek uitgevoerd te worden, zodat de aandoening kan ontdekt en behandeld worden in een vroeg stadium vooraleer er ernstige schade is opgetreden, wat de prognose kan bevorderen. Ook al zijn er vandaag de dag misschien relatief weinig patiënten met deze aandoening, toch zal hun aantal toenemen, doordat stamceltransplantaties steeds vaker worden uitgevoerd. Ook dit verklaart de noodzaak aan verder onderzoek. 2

1. Inleiding Graft-versus-host disease (GVHD) is een frequente complicatie na stamceltransplantatie en gaat gepaard met belangrijke morbiditeit en mortaliteit. Deze systemische aandoening kan verschillende weefsels en organen aantasten, waaronder het oog.[1] Aangezien het aantal stamceltransplantaties wereldwijd blijft toenemen, zal ook het aantal patiënten met oculaire GVHD in de komende jaren blijven toenemen, wat het belang van onderzoek hiernaar verklaart.[2] Vooraleer een beschrijving te geven van de verschillende oogproblemen die optreden bij GVHD en de systematische aanpak ervan, worden eerst enkele principes in verband met stamceltransplantatie en GVHD van naderbij bekeken.

1.1 Stamceltransplantatie Stamceltransplantaties worden uitgevoerd als therapie bij heel wat maligne en non-maligne hematologische

aandoeningen.

Enkele

indicaties

voor

het

uitvoeren

van

een

stamceltransplantatie zijn: ernstige aplastische anemie, acute lymfatische leukemie, multipel myeloom, enz. [3, 4] Bij een stamceltransplantatie zal men eerst het hematopoïetisch en immuunsysteem van de patiënt vernietigen door chemo –en/of radiotherapie, dit noemt men conditionering. Het doel van deze conditionering is het uitschakelen van het overblijvende immuunsysteem van de acceptor om zo rejectie van de vreemde stamcellen te voorkomen en om overblijvende maligniteit te elimineren. Na de conditionering zal men stamcellen toedienen aan de patiënt. Deze CD34+-hematopoietische stamcellen kunnen afkomstig zijn van de patiënt zelf, dit is een autologe stamceltransplantatie, of kunnen afkomstig zijn van een donor. Indien deze donor een identieke tweelingsbroer –of zus is, dan spreekt men van een syngene transplantatie. Men spreekt van een allogene transplantatie als de stamcellen afkomstig zijn van een familielid of van een ongerelateerde donor. Deze donoren hebben bij voorkeur hetzelfde type HLA-antigenen, om zo de kans op het ontwikkelen van GVHD zo laag mogelijk te houden (zie verder). [3, 4] Voor de donor zijn er verschillende mogelijkheden om stamcellen af te staan. Een eerste mogelijkheid is de klassieke beenmergtransplantatie (BMT), waarbij beenmerg wordt geaspireerd ter hoogte van de crista iliaca. Een tweede mogelijkheid is een perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT). Bij deze procedure worden eerst groeifactoren (o.a. G-CSF: granulocyte colony-stimulating factor) toegediend aan de donor om het aantal stamcellen in het bloed te doen toenemen tot een aantal dat bruikbaar is voor transplantatie.

3

Daarna worden de stamcellen gecapteerd uit het bloed door middel van cytaferese, dit is een toestel dat de bloedcellen van de andere bloedbestanddelen scheidt. Een derde mogelijkheid bestaat uit het capteren van stamcellen uit navelstrengbloed.[3, 4] Na het toedienen van de stamcellen maakt de patiënt een periode van ernstige cytopenie door, waarin de patiënt zeer gevoelig is voor het ontwikkelen van infecties. Na de cytopenie volgt een lange herstelfase van het immuunsysteem. Het is tijdens deze post-transplantperiode dat de acceptor gevoelig is voor het optreden van complicaties, waaronder GVHD. [3, 4]

1.2. Graft-versus-host disease 1.2.1 Algemene principes en begrippen GVHD is een immunologische stoornis die veel orgaanstelsels kan aantasten, waaronder de gastro-intestinale tractus, lever, longen, huid en ogen. Het aantal patiënten met deze aandoening blijft maar aangroeien en deze patiënten hebben na stamceltransplantatie meestal nood aan continue behandeling met immunosuppressiva die het risico op infecties en andere complicaties verhogen. Anno 2012 ontwikkelden ongeveer 40% van de HLA-gematchte patiënten acute systemische GVHD en 30-70% van de transplant-patiënten ontwikkelden chronische GVHD.[5] (zie verder) GVHD komt meer voor na PBSCT dan na BMT, dit omdat bij PBSCT een groter totaal aantal bloedcellen en meer T-cellen geïnfundeerd worden.[6] Bij GVHD zullen de immuun effectorcellen van de donor weefsels van de acceptor aanvallen [4]

. Dit gebeurt wanneer T-cellen van de donor geactiveerd worden door de aanwezigheid van

genetisch bepaalde eiwitten op het oppervlak van cellen van de gastheer. Deze eiwitten herkennen ze als vreemd en de gastheer is niet in staat om een voldoende sterke immuunrespons op te wekken tegen de donor. De belangrijkste genetisch bepaalde celoppervlakte-eiwitten zijn de humane leukocytantigenen (HLA’s). Deze zijn heel polymorf en worden gecodeerd door het majeur histocompatibiliteitscomplex (MHC). Er bestaan 2 klassen van HLA-proteïnen. Klasse 1 bevat: HLA-A, HLA-B en HLA-C. Klasse 2: HLA-DR, HLA-DQ en HLA-DP. Om GVHD te voorkomen, is het nodig dat de HLA-proteïnen van de donor gelijk zijn aan deze van de gastheer. Dit is altijd zo bij autologe en syngene transplantaties, bij deze groepen komt GVHD dus in theorie nooit voor. Daarnaast zijn ook nog andere proteïnen betrokken bij het ontstaan van GVHD, namelijk de mineure histocompatibiliteitsantigenen. Dit verklaart het optreden van GVHD bij allogene transplantaties, zelfs wanneer HLA-proteïnen volledig gematcht zijn.[4, 7]

4

Toch kan het optreden van een lichte vorm van GVHD soms voordelig zijn, dit is wanneer donor-T-lymfocyten geactiveerd worden door vreemde HLA-proteïnen op maligne cellen en deze gaan aanvallen. We noemen dit het graft-versus-tumor of graft-versus-leukemia effect.[4] Vandaag de dag wordt GVHD ingedeeld in 2 hoofdcategorieën met telkens 2 subcategorieën (zie tabel 1) [8]. De eerste hoofdcategorie is acute graft-versus-host disease (aGVHD) en wordt opgedeeld in: 1) klassieke aGVHD: aantasting van huid, gastro-intestinale tractus en longen, optredend binnen 100 dagen na transplantatie 2) aanhoudende, terugkerende of late aGVHD: kenmerken van klassieke aGVHD zonder onderscheidende of diagnostische kenmerken van chronische GVHD, optredend na meer dan 100 dagen na transplantatie.[8] De tweede hoofdcategorie is chronische GVHD (cGVHD). Het optreden van deze aandoening wordt niet in de tijd gelimiteerd, maar treedt frequent op wanneer de immunosuppressieve profylaxe aan het afzwakken is.[6, 8] cGVHD wordt opgedeeld in: 1) klassieke cGVHD: zonder kenmerken van aGVHD 2) overlappend syndroom: kenmerken van acute en chronische GVHD komen samen voor.[8] Tijdstip van optreden van symptomen na stamceltransplantatie

Aanwezigheid van kenmerken van aGVHD

Aanwezigheid van kenmerken van cGVHD

Acute GVHD Klassieke acute GVHD

<100 d

Ja

Nee

Aanhoudende, terugkerende of late acute GVHD

>100 d

Ja

Nee

Klassieke chronische GVHD

Geen tijdslimiet

Nee

Ja

Overlappend syndroom

Geen tijdslimiet

Ja

Ja

Chronische GVHD

Tabel 1: Categorieën van acute en chronische GVHD[8]

Symptomen van aGVHD beperken zich voornamelijk tot de huid, de longen en de gastro-intestinale tractus, maar daarnaast kunnen er ook nog, weliswaar minder frequent, symptomen optreden ter hoogte van andere organen, waaronder de ogen. Bij cGVHD treden er ook symptomen op ter hoogte van de huid, de longen en gastro-intestinale tractus, maar daarnaast is er ook vaak aantasting van nagels, mond, bewegingsstelsel (spieren, fascia, gewrichten), vrouwelijke genitaliën, lever, nieren, hart, beenmerg en ogen.[7]

5

Preventie van GVHD gebeurt primair door het toedienen van immunomodulerende medicatie die inwerkt op calcineurine, zoals cyclosporine A en tacrolimus. Deze worden vaak gegeven in combinatie met methotrexaat en mycofenolaat mofetil. Behandeling van GVHD gebeurt standaard met systemische toediening van corticosteroïden.[7] 1.2.2 Oogproblemen bij patiënten met graft-versus-host disease Oogproblemen komen voor bij 40-90% van de patiënten met GVHD. Het voorkomen van de oogproblemen is niet gebonden aan een bepaalde leeftijd of geslacht. Ze kunnen voorkomen bij zowel de acute als de chronische vorm, maar zijn het meest frequent bij deze laatste.[6] Daar komen ze voor bij 50-80% van de patiënten en vormen er één van de meest frequente lange termijn complicaties.[1] In de acute vorm van GVHD zijn oogproblemen eerder zeldzaam en komen ze voor bij zo’n 10% van de patiënten.[9] We zullen ons daarom in het vervolg grotendeels beperken tot cGVHD. Oculaire cGVHD komt vaak samen voor met manifestaties van cGVHD in andere organen, maar kan ook de enige manifestatie zijn van cGVHD. mond verhoogt het risico op oogaantasting.

[10]

[1, 5]

Vooral aantasting van huid en

Oculaire cGVHD kan theoretisch gezien iedere

laag van het oog aantasten, hoewel men meest frequent een aantasting ziet van structuren van de ‘ocular surface’, met het ontstaan van ‘ocular surface disease’.[1, 5] ‘Ocular surface’ wordt door Gipson[11] gedefinieerd als het oppervlakkig oog, bestaande uit cornea, conjunctiva, traanfilm, traanklieren, ductus nasolacrimalis, oogleden, klieren van Meibomius en de wimpers met de klieren van Moll en Zeiss. ‘Ocular surface disease’ vervolgens wordt door het Dry Eye WorkShop (DEWS)-report[12] omschreven als een aantasting van één of meerdere componenten van de ‘ocular surface’. Figuur I in bijlage 1 illustreert het concept ‘ocular surface disease’ en de aandoeningen die ertoe behoren.[12] Van deze ‘ocular surface’ worden de traanklieren en de conjunctiva het meest frequent aangetast, met keratoconjunctivitis sicca (KCS), een syndroom van droge ogen, als belangrijkste manifestatie. Vaak ziet men ook aantasting van oogleden, klieren van Meibomius en cornea. In zeldzame gevallen wordt de sclera aangetast. Aantasting van andere onderdelen van het oog wordt soms gezien bij aGVHD, maar is zeldzaam.[1,

5]

Tabel I in

bijlage 2 geeft een overzicht van de aangetaste structuren en hun frequentie van aantasting. Bij cGVHD is de ‘ocular surface’ vaak onherstelbaar beschadigd en dit kan uiteindelijk in het slechtste geval aanleiding geven tot verdere complicaties die het zicht kunnen bedreigen. Uitgebreide beschadiging van de ‘ocular surface’ wordt veroorzaakt door droogheid ervan. 6

Dit ontstaat door verschillende pathologische processen ter hoogte van de traanklieren, conjunctiva en de klieren van Meibomius. CD34+-fibroblasten blijken een belangrijke rol te spelen in het ontstaan van fibrose van de traanklieren, waardoor de waterige traanproductie vermindert. Vervolgens zijn T-cellen en macrofagen betrokken bij inflammatie en verhoorning van de conjunctiva. Dit leidt tot het verloren gaan van de slijmbekercellen aldaar en een verminderde productie van de mucinelaag, de binnenste laag van de traanfilm. Ten slotte kan ook aantasting van de klieren van Meibomius droge ogen bevorderen. Deze klieren produceren de vettige, buitenste laag van de traanfilm, die in normale omstandigheden verdamping van traanvocht verhindert. Bij aantasting van deze klieren zal er dus in grote mate verdamping optreden. Apoptose van T-cellen speelt uiteindelijk een rol in het ontstaan van verdere beschadiging van de uitgedroogde ‘ocular surface’ bij cGVHD.[1, 5]

Typische symptomen van oculaire cGVHD zijn: droge ogen, irritatie, jeuk, korrelig gevoel, vreemd lichaamgevoel, branderigheid, overmatige traanproductie, fotofobie, pijn, roodheid en wazig zicht.[1] Oculaire cGVHD leidt doorgaans niet tot permanent visusverlies en het is aangetoond dat de ziekte een klinisch stabiel verloop heeft met behoud van een goede visus.[10] Bij ernstig aangetaste patiënten kan oculaire cGVHD echter toch leiden tot ernstig visusverlies of zelfs blindheid, veroorzaakt door complicaties van de cornea of van het inwendig oog.[1] Het is ook geweten dat bij patiënten met oculaire cGVHD de kwaliteit van leven vaak significant gedaald is door ernstige ongemakken ter hoogte van de ogen, die de patiënt belemmeren in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten.[1]

Het is dikwijls niet gemakkelijk om de diagnose van oculaire cGVHD te stellen, omdat de symptomen en klinische tekenen van oculaire cGVHD niet specifiek zijn, maar ook kunnen voorkomen bij andere complicaties na stamceltransplantatie zoals: infecties, bijwerkingen van systemische medicatie en conditionering. Daarom is het belangrijk om de klinische bevindingen ter hoogte van het oog te bekijken in de context van andere, algemene symptomen van de patiënt, andere manifestaties van cGVHD, systemische behandeling en het ziekteverloop. Bij de diagnose van oculaire cGVHD is – zoals beschreven in het artikel van Dietrich-Ntoukoas et al.[1] – de anamnese essentieel. Daarnaast dient om te kunnen voldoen aan deze diagnostische criteria ook een Schirmer-test, bij voorkeur zonder anesthesie, afgenomen te worden en een spleetlamponderzoek uitgevoerd te worden.

7

De diagnose van oculaire cGVHD vereist[1, 13]: -

een gemiddelde Schirmer-score voor beide ogen van minder dan 5 mm plus bewezen cGVHD in één of meerdere andere organen OF

-

een gemiddelde Schirmer-score voor beide ogen tussen 6 en 10 mm plus symptomen en tekenen van recent, nieuw ontstaan van keratoconjunctivitis sicca. Deze tekenen van KCS worden beoordeeld op basis van onderzoek van het uitwendig oog en vooral door het spleetlamponderzoek.

Voor wat de staging van oculaire GVHD betreft, hebben reeds veel auteurs geprobeerd criteria hiervoor op te maken. Het probleem hierbij was dat ze zich meestal concentreerden op aantasting van één enkel deel van het oog, zonder het complete spectrum van de ziekte te behelzen. Voorbeelden van dergelijke stagingcriteria zijn deze van Jabs en Robertson, voor wat betreft conjunctivale aantasting bij respectievelijk acute en chronische GVHD.[1] De ‘National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD’ heeft daarentegen, zoals beschreven wordt in het artikel van Couriel et al.[8], een stagingsysteem ontwikkeld die het gehele oog behelst en zich toespitst op symptomen van droge ogen. Op basis van dit stagingsysteem onderscheiden we 4 stadia: -

0 (geen symptomen),

-

1 (milde oculaire GVHD),

-

2 (matige oculaire GVHD)

-

3 (ernstige oculaire GVHD).

De criteria voor de verschillende stadia staan vermeld in tabel 2.

8

OGEN

Stadium 0

Stadium 1

Stadium 2

Stadium 3

Geen symptomen

Milde oculaire

Matige oculaire

Ernstige oculaire

GVHD

GVHD

GVHD

Gemiddelde

Milde symptomen

Matige symptomen

Ernstige

Schirmer-score:

van droge ogen, die

van droge ogen, die

symptomen van

-

> 10 mm

geen weerslag

gedeeltelijk

droge ogen, met

-

6-10 mm

hebben op

interfereren met

grote weerslag op

-

≤ 5 mm

activiteiten van het

ADL (> 3x per dag

ADL (nood aan

-

niet

dagelijkse leven

nood aan

speciale

afgenomen

(ADL) (≤ 3x per

kunsttranen of nood

oogbescherming

dag nood aan

aan punctum

om pijn tegen te

kunsttranen) OF

plugs), ZONDER

gaan), OF niet in

klinische tekenen

visussstoornis

staat om te gaan

van KCS zonder

werken OF

symptomen

visusverlies, te wijten aan KCS

Tabel 2: Stagingcriteria voor oculaire cGVHD volgens NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD[8]

Wanneer verder in deze masterproef wordt gesproken over milde, matige of ernstige oculaire GVHD, heeft dit betrekking tot deze staging en bijhorende criteria.[8] Bij dit stagingsysteem wordt trouwens ook de Schirmer-score vermeld, omdat bij elke toestand dient gecontroleerd te worden of er wel degelijk oculaire GVHD aanwezig is. Zoals hoger beschreven steunt de diagnose van oculaire GVHD namelijk op de Schirmer-test.

1.3. Systematische aanpak van oogproblemen bij graft-versus-host disease Na deze algemene inleiding is het de bedoeling om in deze masterproef via literatuuronderzoek een overzicht te geven van de mogelijke opties bij de systematische aanpak van oogproblemen bij GVHD. Deze aanpak bestaat uit opvolging, preventie en behandeling van de oogproblemen. Zowel de basisaanpak, als de aanpak van vergevorderde, gecompliceerde patiënten komen aan bod, maar de nadruk ligt vooral op deze eerste. [1, 13] De systematische aanpak gebeurt bij voorkeur door een multidisciplinair team, met inbegrip van een oftalmoloog die kennis heeft over stamceltransplantaties en GVHD, en dient aangepast te worden aan de individuele patiënt. Verder dient ze te gebeuren in de context van de algemene toestand van de patiënt, de systemische therapie van GVHD, symptomen en uitgebreidheid van inflammatie van de ‘ocular surface’. [1, 13]

9

Ten eerste wordt besproken hoe de verdere follow-up bij voorkeur dient te gebeuren en vervolgens hoe oogproblemen bij GVHD kunnen worden voorkomen. Ten slotte volgt een bespreking van de therapeutische aanpak van oogproblemen bij GVHD, deze bestaat grofweg uit vier belangrijke pijlers: -

het behouden en bevorderen van de vochtigheid van de ‘ocular surface’

-

het verminderen van de inflammatie van de ‘ocular surface’

-

ondersteuning van het epitheel van de ‘ocular surface’

-

specifieke maatregelen om traanverdamping te voorkomen.

Bij de behandeling van oculaire GVHD kan zowel systemische als lokale therapie worden toegepast, maar er is een grotere rol weggelegd voor deze laatste. Naast deze vier belangrijke pijlers zal ook aandacht worden geschonken aan de preventie van infectieziekten in de context van oculaire GVHD en worden ook kort enkele chirurgische technieken overlopen, die kunnen aangewend worden als laatste strohalm om het oog van de patiënt te redden.[1, 13]

10

2. Methodologie Voorafgaand aan het schrijven van deze masterproef werd een uitgebreide literatuurstudie uitgevoerd. Er werd voornamelijk informatie opgezocht in wetenschappelijke artikels. Voor het schrijven van de inleiding werd daarnaast ook gebruik gemaakt van de cursus hematologie van professor Offner van het academiejaar 2012-2013[4] en van het handboek hematologie[3], waarnaar deze cursus verwijst.

Alle artikels werden opgezocht via de online databank Pubmed. Zoekopdrachten die werden uitgevoerd, waren: “ocular manifestations graft versus host disease”, “ocular graft versus host disease” en “treatment ocular graft versus host disease”. Op basis van feedback van de promotor werd nog wat meer informatie opgezocht over serumoogdruppels afkomstig van navelstrengbloed, sclerale lenzen en verschillende soorten oogdruppels en kunsttranen. Zoekopdrachten in Pubmed waren respectievelijk: “umbilical cord serum dry eye graft versus host disease”, “scleral lens” en “eye drops”. Informatie werd ook bekomen door de referentielijsten van verschillende artikels te doorlopen op zoek naar andere interessante en bruikbare literatuur. Bij enkele van deze artikels stond in de literatuurlijst al aangegeven welke artikels omtrent het thema zeer interessant waren. Bepaalde artikels werden op aanraden van de promotor ook nog eens opgezocht via Web of Science. Via deze zoekmachine kan opgevraagd worden hoeveel keer een bepaald wetenschappelijk artikel geciteerd werd en in welke artikels. Deze zoekstrategie heeft echter geen extra bruikbare wetenschappelijke literatuur opgebracht. Al deze zoekstrategieën leverden samen 35 bruikbare wetenschappelijke artikels op, waarvan 20 reviews, 13 clinical trials en 2 case reports. Het zijn voornamelijk de overzichtsartikels, die verschillende klinische studies bespreken en samenvatten, die gebruikt werden in de tekst. Ze vormen een samenvatting van de beschikbare literatuur over het thema en becommentariëren de verschillende studies die erin zijn opgenomen. Om deze redenen vormen ze als het ware de ruggengraat van deze masterproef. Informatie bekomen uit reviews, wordt dan verder ondersteund door en aangevuld met resultaten en gegevens uit clinical trials en case reports.

Wat de wetenschappelijke evidentie van de opgezochte literatuur betreft, kan gesteld worden dat reviews de hoogste graad van evidentie bezitten. Vooral de reviews van Couriel et al.[13] en Dietrich-Ntoukas et al.[1] zijn zeer betrouwbaar. Beide zijn geschreven door werkgroepen die zich bezig hielden met het samenvatten, beoordelen en opmaken van bepaalde

11

aanbevelingen in verband met de aanpak van oogproblemen bij GVHD. Deze aanbevelingen werden ook beoordeeld volgens sterkte en graad van evidentie. De graad van evidentie voor clinical trials hangt af van het type trial. Prospectieve studies hebben een hogere graad van evidentie dan retrospectieve. In oplopende graad van evidentie werden gevonden: -

4 retrospectieve studies, waarvan: o 3 case-series o 1 case-control studie

-

9 prospectieve studies, waarvan o 6 interventionele, niet-vergelijkende studies o 1 interventionele, vergelijkende, maar niet-gerandomiseerde studie o 1 niet blinde, niet placebo-gecontroleerde gerandomiseerde klinische studie o 1 dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde gerandomiseerde klinische studie

Individuele case reports bezitten algemeen de laagste graad van evidentie.

Er kan gesteld worden dat over dit onderwerp relatief veel literatuur te vinden is en bovendien zijn de meeste artikels ook zeer recent. De grote meerderheid van de artikels is maximum 10 jaar oud; het oudste artikel werd gepubliceerd in 1993, het jongste in mei 2013. Er kan dan ook geconcludeerd worden dat oogproblemen bij GVHD momenteel een actueel thema is. De literatuurlijst bestaat voornamelijk uit oftalmologische literatuur en bevat in mindere mate een aantal hematologische artikels. Enkele tijdschriften, die aan bod komen in het literatuuronderzoek, met het aantal gebruikte artikels daaruit en hun respectievelijke impact factor voor het jaar 2012 staan in tabel 3. In deze tabel worden enkel tijdschriften vermeld, waaruit 2 of meer artikels werden opgenomen in het literatuuronderzoek. De impactfactor is een maat voor het relatieve belang van een wetenschappelijk tijdschrift. Ze werden opgezocht via de ‘Journal Citation Reports’.

12

Tijdschrift

Oftalmologie

Aantal

gebruikte Impact

artikels

(2012)

Cornea

6

1,746

Current Opinion in

4

2,557

Eye & contact lens

2

1,461

Survey of

2

2,859

Ophthalmology

2

5,563

Bone marrow

5

3,541

3

3,940

factor

Ophthalmology

ophthalmology

Hematologie

transplantation Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation Tabel 3: Overzicht van belangrijkste gebruikte tijdschriften, met aantal gebruikte artikels en impact factor voor 2012

13

3. Resultaten 3.1. Opvolging van oogproblemen bij graft-versus-host disease In deze paragraaf wordt besproken wat er in de literatuur te vinden is over de follow-up van oogproblemen bij GVHD. Twee werkgroepen hebben zich over deze materie gebogen: enerzijds de ‘German/Austrian/Swiss Consensus Conference on Clinical Practice in cGVHD’, waarvan de aanbevelingen beschreven staan in het artikel van Dietrich-Ntoukas et al.[1], en anderzijds de ‘Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report’, waarvan de aanbevelingen terug te vinden zijn in het artikel van Couriel et al.[13] Een samenvatting van deze verschillende aanbevelingen is terug te vinden in tabel II in bijlage 3. Volgens de ‘German/Austrian/Swiss Consensus Conference’[1] zou de oftalmologische opvolging van patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan eigenlijk al moeten beginnen voor de eigenlijke transplantatie. Deelnemers van deze werkgroep kwamen tot het besluit dat in de periode na de conditionering en voor de eigenlijke stamceltransplantatie een algemeen oftalmologisch onderzoek moet aangeraden worden aan alle patiënten, die een stamceltransplantatie moeten ondergaan. Dit onderzoek moet een gezichtsscherptetest, een Schirmer-test, een spleetlamponderzoek met daarbij een inspectie van de subtarsale regio en een fluoresceïne-kleuring en ten slotte een fundoscopie bevatten. De Schirmer-test is, zoals reeds beschreven op p.7-8, nog steeds essentieel om de diagnose van GVHD te stellen. Door voor de stamceltransplantatie al te meten, probeert men referentiewaarden te bekomen. Het spleetlamponderzoek van de lens wordt uitgevoerd om de diagnose van onder andere posterieure subcapsulaire cataract te stellen. Deze aandoening is frequent bij patiënten met cGVHD en is secundair aan de radiotherapie en/of de behandeling met corticosteroïden. Bij de fluoresceïnetest brengt men een oranje kleurstof aan op de cornea en vervolgens beschijnt men deze laatste met blauw licht. Beschadigingen van de cornea (bijvoorbeeld droogte letsels, erosies, ulceraties, enz.) kleuren dan groen aan. Fundoscopie ten slotte wordt omwille van twee redenen uitgevoerd. Ten eerste om een aantasting van het posterieure deel van het oog, ten gevolge van GVHD, uit te sluiten en ten tweede om infecties van het oog (bv. CMV-retinitis), die optreden wanneer patiënt onder immunosuppressieve therapie staat, uit te sluiten. [1] Dezelfde

onderzoeksgroep[1]

stelt

vervolgens

dat

een

tweede

oftalmologisch

screeningsonderzoek dient te gebeuren bij alle patiënten tussen dag 100 en 200 na de stamceltransplantatie. Droge ogen in het kader van GVHD treden namelijk gewoonlijk op

14

circa 6 maanden na de stamceltransplantatie, wat er voor zorgt dat dit een kritieke periode is.[2] Er wordt aangeraden om alle onderzoeken die al aan bod zijn gekomen in het onderzoek voor de eigenlijke transplantatie opnieuw uit te voeren, met uitzondering van de fundoscopie.[1] Verder dient men ook een uitgebreid oftalmologisch onderzoek uit te voeren bij alle patiënten die oogsymptomen krijgen of bij patiënten met een manifestatie van GVHD in eender welk orgaan. Dit onderzoek bevat alle reeds hierboven vernoemde onderzoeken met daarbij nog een tonometrie en – wanneer er een indicatie voor bestaat – ook nog aanvullende testen zoals bijvoorbeeld een tear break-up timetest (TBUT) bij vermoeden van aantasting van de klieren van Meibomius.[1] Ten slotte raadde de andere werkgroep, de ‘Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report’[13], aan om tot jaar 5 na de stamceltransplantatie iedere 3 tot 12 maanden een routine oftalmologisch onderzoek uit te voeren. Deze onderzoeken bevatten een Schirmer-test en het opsporen van glaucoom en cataract. Glaucoom treed vaak op na een stamceltransplantatie en is, net als cataract, secundair aan de systemische of lokale corticosteroïden-therapie. Opsporen ervan gebeurt door middel van het meten van de intra-oculaire druk, het uitvoeren van gezichtsveldtesten en een fundoscopie. Cataract wordt, zoals hierboven vermeld, opgespoord via een spleetlamponderzoek.[13]

Het is belangrijk dat tijdens ieder oftalmologisch onderzoek ook eventuele symptomen uitgebreid worden nagevraagd en geëvalueerd. Hierbij kan men gebruik maken van het scoringssysteem van de ‘National Institute of Health’ (zie tabel 2 op p.9), eventueel aangevuld met een vragenlijst en scoresysteem die peilen naar de levenskwaliteit van de patiënten, bijvoorbeeld de Ocular Surface Disease Index-Questionnaire en Ocular Surface Disease Index (OSDI).[1] Deze eerste is een vragenlijst bestaande uit 12 vragen, verdeeld over 3 thema’s: oogsymptomen, visusgerelateerde functie en de respons op prikkels uit de omgeving. De vragen staan hieronder vermeld in tabel 4. Deze worden beoordeeld op een schaal gaande van 0 tot 4, op basis van hoe vaak het event voorkomt: -

‘0’ betekent dat het nooit voorkomt

-

‘1’ dat het soms voorkomt

-

‘2’ dat het de helft van de tijd voorkomt

-

‘3’ dat het meestal voorkomt

-

‘4’ dat het altijd voorkomt.

15

De OSDI vervolgens is gevalideerd als een betrouwbaar instrument om de ernst van de symptomen van droge ogen te beoordelen en de visusgerelateerde functie na te gaan. Dit gebeurt aan de hand van een score gaande van 0 tot 100. Hoe hoger de score, hoe ernstiger de patiënt eraan toe is. De score wordt berekend aan de hand van de scores bekomen op de OSDI-Questionnaire met de volgende formule: OSDI = (som van de scores voor alle beantwoorde vragen x 25) / (het totaal aantal beantwoorde vragen). Deze score kan ook grafisch voorgesteld worden aan de hand van figuur 1.[14]

Ocular Surface Disease Index© Questionnaire Heeft u in de voorbije week deze volgende symptomen ervaren? 1. Ogen die overgevoelig zijn voor licht (= fotofobie)? 2. Een zanderig gevoel in de ogen? 3. Pijnlijke ogen? 4. Wazig zicht? 5. Slecht zicht? Hebben oogproblemen u in de voorbije week belemmert in het uitvoeren van deze activiteiten? 6. Lezen? 7. ’s Nachts met de auto rijden? 8. Werken met de computer of geldautomaat? 9. TV kijken? Voelden uw ogen in de voorbije week oncomfortabel aan in de volgende omstandigheden/omgevingen? 10. Winderige omstandigheden? 11. Omgeving waar er een lage vochtigheid heerste? 12. Omgeving met airconditioning?

Figuur 1: Ocular Surface Disease Index[14] Tabel 4: OSDI-Questionnaire

[14]

Histopathologisch onderzoek op een biopt van de conjunctiva heeft als diagnostische methode te veel beperkingen. De German/Austrian/Swiss Consensus Conference[1] raadt deze biopsieën dan ook niet routinematig aan bij alle patiënten met cGVHD. Enkel in bepaalde gevallen, bijvoorbeeld bij patiënten met symptomen, die oculaire GVHD doen vermoeden, maar met normale Schirmer-scores en geen cGVHD in andere organen, worden wel histopathologische onderzoeken uitgevoerd op de conjunctiva. Biopten van de conjunctiva zijn ook nog steeds belangrijk bij klinische studies omtrent deze materie. In de algemene praktijk voert men deze echter meestal niet uit.[1]

16

Alle hierboven beschreven onderzoeken dienen uitgevoerd te worden door een oftalmoloog. Daarenboven dienen de onderzoeken aangepast te zijn aan de algemene toestand van de patiënt en indien nodig tot een minimum herleid te worden. Voornamelijk bij kinderen dient men voorzichtig te zijn. De onderzoeken dienen bij deze groep patiënten zo weinig mogelijk invasief te zijn. De German/Austrian/Swiss Consensus Conference stelt daarbij dat het uitvoeren van de Schirmer-test dan ook zo veel mogelijk moet vermeden worden bij hen. Misschien dient er toch een bedenking bij deze laatste aanbeveling geplaatst te worden, de Schirmer-test is namelijk niet zeer invasief. Voor de rest moeten de onderzoeken bij kinderen zich voornamelijk concentreren op indirecte klachten en symptomen van droge ogen en aantasting van de ‘ocular surface’. Spleetlamponderzoek en fluoresceïnekleuring zijn wel essentieel bij deze groep patiënten, dit om keratitis punctata (= punctiforme droogteletsels op de cornea) en complicaties zoals erosies en ulcera van de cornea snel te kunnen diagnosticeren.[1]

Wat is nu de rationale voor het uitvoeren van deze verschillende onderzoeken? -

Ten eerste kan op deze manier progressieve keratoconjunctivitis sicca in een vroeger stadium ontdekt worden.

-

Een tweede reden is om de diagnose van cGVHD vroeger te kunnen stellen.

-

Ten derde kan hierdoor vroeger gestart worden met de behandeling. Dit met de bedoeling om ernstige inflammatie, verlittekening en complicaties, die het zicht van de patiënt bedreigen, te voorkomen en om de symptomen van de patiënt te verlichten en de levenskwaliteit te verbeteren.[1]

Om deze redenen dient dus een grote nadruk te liggen op vroegdetectie. In het kader van dit laatste stellen Dietrich-Ntoukas et al.[1] dat het belangrijk is om op zoek te gaan naar bepaalde risicofactoren voor het ontwikkelen van oculaire GVHD, deze zijn namelijk tot op de dag van vandaag grotendeels onbekend.

17

3.2. Preventie van oogproblemen bij graft-versus-host disease Alhoewel de meeste literatuur zich beperkt tot het bespreken van de behandeling van de oogproblemen bij GVHD, is het ook belangrijk om eens stil te staan bij de preventie ervan. In deze paragraaf worden 5 maatregelen besproken die hierbij kunnen helpen. De eerste 4 zijn van hematologische aard, waarop echter niet in detail wordt ingegaan. De 5de maatregel betreft een oftalmologische, farmacotherapeutische interventie.

Zoals reeds vermeld in de inleiding is het om GVHD te voorkomen belangrijk dat de HLA-antigenen van de donor en de ontvanger zo goed mogelijk overeenkomen (= matchen). In het ideale geval zijn ze gelijk, dit is in theorie zo bij een syngene transplantatie. Indien dit niet mogelijk is, zoekt men naar een familielid van de patiënt. Indien de patiënt geen familie meer heeft of men geen familieleden vindt waarbij de HLA-antigenen voldoende overeenkomen met die van de patiënt, kan men zijn toevlucht nemen tot het zoeken van een geschikte niet-verwante donor. Indien dit ook niet mogelijk is, kan men een transplantatie uitvoeren met stamcellen, bekomen uit navelstrengbloed.[3, 10]

Een tweede interventie die men kan toepassen om oogproblemen bij GVHD te voorkomen, heeft betrekking tot de methode van stamceltransplantatie. De verschillende methoden van stamceltransplantatie geven namelijk een verschillende incidentie van voorkomen van GVHD in het algemeen en van oogproblemen bij GVHD. De hematoloog dient hiermee rekening te houden bij zijn keuze voor een bepaalde methode. In het artikel van Espana et al.[2] wordt beschreven dat onderzoek heeft aangetoond dat de incidentie van droge ogen significant hoger is bij patiënten die een PBSCT ondergingen, dan bij patiënten die stamcellen verkregen afkomstig uit beenmerg of navelstrengbloed. In het artikel van Townley et al.[6] wordt beschreven dat ook algemene GVHD vaker voorkomt bij een PBSCT. Onderzoek toonde namelijk aan dat drie jaar na stamceltransplantatie het incidentiecijfer van cGVHD 65% bedroeg bij patiënten die een PBSCT ondergingen tegenover 36% bij de groep van patiënten die een BMT ondergingen. Toch verkiest men vaak om een PBSCT uit te voeren. Dit komt doordat deze behandeling minder kost en omdat ze een sneller herstel geeft van het hematopoïetisch systeem. In vergelijking met een BMT, bevat het stamcelinfiltraat van de donor bij een PBSCT echter een significant groter totaal aantal cellen, zijn er meer CD34+-stamcellen en monocyten, maar bevat het ook 10 keer meer T-cellen. Zoals eerder vermeld zijn het net deze laatst vernoemde cellen die aanleiding geven tot GVHD.[6] 18

Een derde preventieve maatregel die de hematoloog kan nemen, is het uitvoeren van T-celdepletie. Dit is het verwijderen van de T-cellen uit het stamcelinfiltraat van de donor, vooraleer dit wordt toegediend aan de acceptor. Het zijn namelijk deze cellen die verantwoordelijk zijn voor de immuunreactie tegen de cellen en weefsels van de acceptor en door deze cellen te verwijderen, kan deze reactie vermeden worden.[3] Om T-celdepletie te bekomen, bestaan er verschillende strategieën, maar ook dit valt buiten het bereik van deze masterproef.

Een vierde preventieve maatregel heeft betrekking tot profylaxis met behulp van systemisch toegediende farmaca, zoals bijvoorbeeld calcineurine-inhibitoren (tacrolimus, cyclosporine A), methotrexaat, mycofenolaat mofetil en corticosteroïden. Men kan namelijk systemische toediening van immunosuppressiva overwegen om oogproblemen bij GVHD te voorkomen. Droge ogen en andere oogafwijkingen bij GVHD zijn namelijk onmiddellijk te wijten aan een systemisch proces, dus lijkt het logisch dat dan ook een systemische immunosuppressieve therapie toegepast wordt in de preventie ervan. Maar volgens Townley et al.[6] is dit een verkeerde veronderstelling: het is namelijk aangetoond dat vele oogsymptomen niet noodzakelijk reageren op deze systemische profylaxis en bovendien is een algemene onderdrukking van het immuunsysteem ook niet altijd wenselijk. In de preventie van algemene GVHD is deze medicatie wel onontbeerlijk.

Een vijfde maatregel betreft het preventief, lokaal toedienen van cyclosporine A (CsA) 0,05% reeds vanaf 1 maand voor de stamceltransplantatie. Dit werd besproken in een retrospectieve case-controlstudie van Malta et al.[15] bij patiënten die een BMT ondergingen. In deze studie wou men onderzoeken of dat het toedienen van CsA 0,05% vanaf 1 maand voor de BMT en dit continu gedurende minstens 6 maanden leidde tot een vermindering van de ernst van oculaire GVHD. In totaal werd informatie geanalyseerd van 210 ogen van 105 patiënten die een BMT ondergingen. De patiënten werden onderverdeeld in 2 groepen: de eerste groep bestond uit 162 ogen van 81 patiënten, die een behandeling van de ogen kregen met topisch CsA 0,05%, 2 maal per dag (interventiegroep). De tweede groep bestond uit 48 ogen van 24 patiënten, die niet behandeld werden met topisch CsA, maar met kunsttranen (controlegroep). In totaal ontwikkelden 73 van de 105 patiënten na hun BMT uiteindelijk oculaire GVHD. 11 van de 24 controle-patiënten ondergingen een behandeling door middel van occlusie van de 19

puncta, ten opzichte van 10 van de 81 patiënten uit de interventiegroep, dit verschil tussen beide groepen was statistisch significant. De gemiddelde Schirmer-scores lagen significant hoger in de interventiegroep (9,5 mm) dan in de controlegroep (5,2 mm). TBUT, afgenomen na 1 jaar follow-up, bedroeg minder dan 10 seconden bij 90,6% van de patiënten uit de interventiegroep, tegenover 42,9% van de patiënten uit de controlegroep. Ook deze resultaten waren statistisch significant, maar ze lijken enigszins wat vreemd. Het is namelijk zo dat hoe korter de TBUT is, hoe slechter de traanfilm van de patiënt er aan toe is. Deze resultaten zouden er dus op wijzen dat CsA geen gunstig resultaat geeft voor wat betreft de stabiliteit van de traanfilm.[15] Er werden vervolgens op geen enkel controlemoment significante verschillen gevonden tussen beide groepen voor wat betreft: OSDI, lissamine groenkleuring, fluoscereïnekleuring en best corrected visual acuity (BCVA). Er was ook geen significant verschil in intra-oculaire druk, wanneer vergeleken werd voor en na de BMT. Ook tussen beide groepen was er op geen enkel moment in de follow-up een significant verschil in intra-oculaire druk.[15] Keratoconjunctivitis sicca, beoordeeld op basis van de Dry Eye Grading Score (dit is een score op basis van fluoresceïnekleuring, lissamine groenkleuring, TBUT en OSDI) na 3 maanden, 1 en 2 jaar, was telkens ernstiger in de controlegroep dan in de interventiegroep. Er was geen verband tussen de ernst van de symptomen van droge ogen en het soort donor (verwant versus niet verwant), indicatie voor BMT of het feit dat er concomitante systemische immunosuppressiva werden toegediend.[15] Uit deze resultaten kan men dus besluiten dat het tweemaal per dag toedienen van CsA 0,05% gedurende minstens 6 maanden, vanaf 1 maand voor een BMT, de prevalentie van droge ogen in het kader van GVHD mogelijks zou kunnen verminderen. Het preventief toepassen van topisch CsA 0,05% heeft tot gevolg dat het aantal T-helper-cellen gereduceerd wordt en zo de opwekkende, pathogene, prefibrotische inflammatoire processen onderdrukt worden. De therapie kan zich wel niet richten op het voorkomen van fibrotische aantasting van de traanklieracini. In deze studie start men ook de lokale toediening van CsA 1 maand voordat de BMT plaatsvindt, wat ertoe leidt dat er op het moment van de stamceltransplantatie zich reeds hogere concentraties CsA in de weefsels bevinden en zo de ontstekingsreactie van de traanklieren in de vroege fase van GVHD mogelijks kan voorkomen worden.[15] Deze studie heeft als voordeel dat ze een groot aantal deelnemers bevat, dat de follow-up over lange tijd gebeurde en dat voor het eerst CsA werd toegediend voor de eigenlijke stamceltransplantatie, met het doel om oculaire GVHD te voorkomen. De zwakke punten van deze studie zijn echter dat het gaat om een retrospectieve studie, waarin de patiënten niet 20

gerandomiseerd zijn in 2 groepen, de studie is ook niet blind gebeurd en is niet placebogecontroleerd. De auteurs stellen daarom voor dat er in de toekomst best nog een uitgebreide, prospectieve, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie wordt uitgevoerd om de hypothese te testen.[15] In een recente review van Shikari et al.[10], gepubliceerd in mei 2013, wordt vermeld dat er momenteel een multi-center trial wordt uitgevoerd om het gebruik van CsA-oogdruppels in de preventie van oculaire cGVHD te evalueren.

21

3.3. Behandeling van oogproblemen bij graft-versus-host disease Hieronder volgt een uitgebreide uiteenzetting, waarin de verschillende therapeutische opties in de behandeling van oculaire GVHD worden beschreven. Er dient benadrukt te worden dat geen enkele behandeling in staat is om oculaire GVHD volledig te genezen, ze zorgen dus voornamelijk voor symptoomvermindering en ondersteuning.[6] Ook is er volgens Townley et al.[6] van geen enkele therapeutische optie bewezen dat ze in alle gevallen werkzaam zijn en nog belangrijker dat ze alle verschijnselen kunnen voorkomen. 3.3.1. Vochtigheid van de ‘ocular surface’ behouden en bevorderen Zoals vermeld in de inleiding kan oculaire GVHD leiden tot een aantasting van de traanklier, met gebrekkige traanproductie en uitdroging van de ‘ocular surface tot gevolg. Deze uitdroging kan op zijn beurt de verschillende structuren van de ‘ocular surface’ beschadigen. De gebrekkige traanproductie kan opgevangen worden via 3 strategieën. Ten eerste kan men pogen het oog opnieuw te bevochtigen door middel van uitwendig aangebrachte kunsttranen. Daarnaast kan men ook proberen de endogene traanproductie van de traanklier te verhogen door middel van medicatie die inwerkt op cholinerge muscarine-receptoren. Bij de derde strategie maakt men gebruik van punctumplugs en probeert men de afvoer van traanvocht mechanisch te blokkeren, waardoor dit ter hoogte van de ‘ocular surface’ blijft. A. Kunsttranen en aanverwante producten Producten die aan iedere patiënt met oogproblemen bij GVHD zouden moeten voorgeschreven worden, zijn vrijverkrijgbare kunsttranen, viskeuze oogdruppels of een viskeuze oogzalf. Deze producten hebben volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Couriel et al.[13] de hoogste graad van aanbeveling en evidentie van alle strategieën in de behandeling van oculaire GVHD, deze bedraagt A1b. Dit wil zeggen dat ze in alle gevallen dienen aangeraden te worden en dat hun werkzaamheid bewezen is in minstens 1 degelijk uitgevoerde gerandomiseerde klinische studie. Deze studies werden echter niet uitgevoerd bij oculaire GVHD, maar bij een analoge of andere relevante aandoening, waardoor de bewijskracht hier toch net geen 100% bedraagt.[1] Toch vormen ze volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Couriel et al.[13] de basisbehandeling voor deze aandoening en voor veel patiënten met milde en matige oogaandoening in het kader van GVHD zullen deze ook volstaan om de ziekte onder controle te houden.[7, 13] Deze producten bedekken de ‘ocular surface’ en bevochtigen deze, ze verdunnen daarnaast ook de inflammatoire mediatoren aldaar aanwezig, verminderen epitheeldefecten en droge

22

plekken op de ‘ocular surface’, verminderen de ongemakken ter hoogte van het oog en verbeteren het zicht.[1, 10] Er bestaan heel veel verschillende vrijverkrijgbare kunsttranen en aanverwante producten. Deze kunnen variëren voor wat betreft samenstelling, viscositeit, werkingsduur, aanwezigheid en type van bewaarmiddelen, osmolariteit, osmolaliteit en pH. Ze bevatten volgens Tong et al.[16] echter steeds hydrogel-polymeren. Voor wat de viscositeit betreft, is de stelregel dat licht-viskeuze oogdruppels overdag worden toegediend, terwijl een dikkere, viskeuze oogzalf –of gel enkel maar voor het slapengaan mag aangebracht worden.[1, 13, 16] Viskeuze oogzalf – of gel wordt ook enkel maar overwogen bij patiënten die heel frequent moeten druppelen. Ze zorgen dan voor een langdurige bevochtiging van de ‘ocular surface’ gedurende de nacht.[5, 16] Een belangrijk kenmerk van droge ogen, van gelijk welke etiologie, is de aanwezigheid van epitheelschade ter hoogte van de cornea en de conjunctiva. Dit wordt mogelijks getriggerd door een toegenomen osmolariteit van de traanfilm. Vandaar dat men veronderstelt dat hypoosmolaire oogdruppels mogelijks nuttig kunnen zijn in de behandeling van droge ogen. Patiënten zijn echter niet altijd tevreden over de werkzaamheid van hypo-osmolaire oogdruppels.[1, 16] Kunsttranen en aanverwante producten moeten heel vaak worden ingebracht en om de therapietrouw te bevorderen, is het belangrijk dat deze producten comfortabel zijn voor de patiënt. Het wordt aan de patiënten aangeraden om verschillende formules en merken van deze producten uit te testen, om zo te zien welke hen het beste liggen. Sommige producten kunnen namelijk een stekend gevoel geven ter hoogte van het oog, wanneer het ingebracht wordt. Dit is te wijten aan een mismatch tussen de pH van het oog en die van de oogdruppels.[1, 16] Bij alle oogdruppels geldt ook de stelregel dat bewaarmiddelen absoluut zo veel mogelijk dienen vermeden te worden, wat de actieve stof van de oogdruppels ook moge zijn! Dit geldt in het bijzonder als ze meer dan 4 keer per dag dienen toegediend te worden. Deze bewaarmiddelen zijn namelijk cytotoxisch voor de ‘ocular surface’. Patiënten met oculaire cGVHD hebben sowieso al een groter risico omdat hun ‘ocular surface’ reeds kwetsbaarder is en omdat deze patiënten soms zeer vaak moeten druppelen. Ook fosfaatbevattende oogdruppels dienen vermeden te worden, ze kunnen namelijk calcificatie van de cornea bevorderen. Dit treed voornamelijk op wanneer er reeds ernstige corneale epitheeldefecten zoals erosie of ulceratie aanwezig zijn en patiënten met oculaire cGVHD blijken hiervoor een groter risico te hebben.[1]

23

Er bestaat geen evidentie over welk product het beste werkzaam is bij specifieke patiënten met GVHD. Er werd wel een grote studie uitgevoerd door Doughty et al.[17], die verschillende vrijverkrijgbare kunsttranen met elkaar vergeleken bij 1293 patiënten met droge ogen, niet specifiek veroorzaakt door GVHD. De resultaten gaven aan dat er geen significante, grote verschillen in werkzaamheid bestaan tussen de verschillende beschikbare producten.[6, 17] Hieronder worden enkele andere producten besproken die ook verband houden met kunsttranen en kunnen gebruikt worden bij patiënten met ernstiger vormen van oculaire GVHD. Bij patiënten met ernstige KCS kunnen volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] eventueel hyaluronzuur – en/of dexpanthenolbevattende oogdruppels aangeraden worden, omwille van het positieve effect van deze stoffen op het epitheel van de ‘ocular surface’. Voorbeelden van dergelijke oogdruppels zijn Ocumed Tears 0,2% (op basis van hyaluronzuur) en Hylo-Care (op basis van hyaluronzuur en dexpanthenol). Bij patiënten met KCS die een aantasting hebben van de vettige laag van de traanfilm (dit komt voor bij blefaritis en gerelateerde aandoeningen) kunnen volgens deze onderzoeksgroep een liposomale ooggel of een triglyceriden-bevattende ooggel – zoals bijvoorbeeld Liposic en Systane Balance - eventueel wat soelaas bieden.[1] Acetylcysteïne 5% of 10%-oogdruppels kunnen volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Shikari et al.[10] nuttig zijn bij patiënten die zich aanbieden met droge ogen, gepaard gaande met filamenten (= draden die bestaan uit gedegenereerde epitheelcellen en mucus), die kleven aan de ‘ocular surface’. Dit omwille van hun mucolytische en anticollagenase effecten, maar hun werkzaamheid werd nog niet uitgetest in klinische studies. Traag oplossende hydroxypropyl –of methylcellulose pellets (bijvoorbeeld Lacrisert) zijn volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Couriel et al.[13] mogelijks nuttig bij patiënten met ernstige droge ogen, die meer dan 1 keer per uur moeten druppelen. Deze pellets worden dan 1 of 2 keer per dag ingebracht in de onderste fornix van het oog. Ze moeten met voorzichtigheid gebruikt worden, omdat ze bij patiënten met cGVHD op mechanische wijze ontsteking van de ‘ocular surface’ kunnen veroorzaken en daarnaast kunnen ze ook een constant vreemd lichaamgevoel geven. Deze producten zijn echter niet beschikbaar in Europa.[1, 13]

24

B. Orale medicatie die de traanproductie verhoogt Het gaat hier om oraal-toegediende selectieve muscarine-agonisten zoals bijvoorbeeld pilocarpine en cevimeline. Deze farmaca hebben de eigenschap de waterige traanproductie te verhogen. Het is volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Riemens et al.[9] aangetoond dat ze KCS bij patiënten met Sjögrensyndroom kunnen verbeteren en mogelijks zijn ze ook werkzaam bij patiënten met cGVHD, maar hierover bestaan geen studies. Positieve effecten van deze medicatie zijn dus volgens Shikari et al.[10] nooit aangetoond bij oculaire GVHD. Contraindicaties voor toediening zijn onder andere: glaucoom, hartziekten en astma.[13] Bij toediening moet men ook rekening houden met mogelijke interacties en systemische bijwerkingen.[1] Hun gebruik bij oculaire GVHD is om al deze redenen dan ook reeds gelimiteerd en wordt over het algemeen niet aangeraden. C. Occlusie van de puncta Met occlusie van de puncta bedoelt men het afsluiten van de traanafvoerwegen op het niveau van de lacrimale puncta of canaliculi.[18] Deze vorm van therapie is volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Couriel et al.[13] geïndiceerd bij patiënten met oculaire GVHD, bij wie er ernstige beschadiging is van de traanklieren. De graad van aantasting van de traanklieren wordt hierbij gekwantificeerd door de Schirmer-score; men spreekt van ernstige aantasting wanneer deze minder dan 5 mm bedraagt.[1, 13] Occlusie van de puncta heeft als doel de afvoer van traanvocht te verminderen, zodat het traanvocht langer op de uitgedroogde ‘ocular surface’ blijft en deze opnieuw kan bevochtigen, wat kan bijdragen tot het genezingsproces.[1, 5] Afhankelijk van de Schirmer-scores en de ernst van de symptomen kunnen volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] zelfs alle 4 de puncta worden gesloten om dit doel te bereiken. Voor wat de werkzaamheid betreft, hebben studies, beschreven in de reviews van Townley et al.[6] en Shikari et al.[10], aangetoond dat deze behandeling de symptomen bij droge ogen kan verminderen en de patiënten in dat verband ook minder frequent kunsttranen en aanverwante producten dienen te gebruiken. Occlusie van de puncta kan tijdelijk en reversibel zijn - hiervoor maakt men gebruik van punctumplugs - of permanent en meestal irreversibel via chirurgie of thermale cautherisatie. Indien men bij patiënten met oculaire GVHD kiest voor behandeling met occlusie van de puncta zal men meestal in eerste instantie punctumplugs gebruiken en pas later eventueel een permanente occlusie uitvoeren. Uiteraard kan men ook onmiddellijk de puncta permanent afsluiten.[6, 10, 18] Punctumplugs kunnen vervaardigd zijn uit collageen of silicone. Onderzoek van AltanYaycioglu et al.[19] heeft aangetoond dat beide types plugs op korte termijn even werkzaam 25

zijn. In de voor deze masterproef gebruikte studies en reviews worden echter bijna uitsluitend silicone plugs vermeldt als therapie voor oculaire GVHD. Dit komt doordat collageen plugs minder geschikt zijn voor langdurig gebruik. Deze nochtans makkelijk in te brengen plugs hebben als nadeel dat ze in ongeveer 2 weken tijd volledig kunnen oplossen, met als gevolg dat patiënten herhaaldelijk nieuwe plugs zouden moeten inbrengen. Bijgevolg veroorzaken ze om deze reden ook geen volledige afsluiting van de puncta. Silicone plugs daarentegen blijven gedurende minstens 6 maanden intact en kunnen, wanneer nodig, makkelijk verwijderd worden.[19] De gunstige effecten van deze therapie worden echter in grote mate overschaduwd door het feit dat langdurig gebruik van silicone plugs volgens Altan-Yaycioglu et al.[19] kan leiden tot irritatiegerelateerde complicaties ter hoogte van de traanafvoerwegen zoals dacryocystitis en canaliculitis. Daarbij komt nog dat punctumplugs ook heel vaak verloren geraken. Dit treedt voornamelijk op wanneer de grootte van de plugs niet specifiek is aangepast aan de patiënt. [1, 9]

Dit herhaald verloren gaan van punctumplugs gaat vaak gepaard met fibrose van de

conjunctivale puncta.[1, 9] De resultaten van een studie van Balaram et al., beschreven in de reviews van Townley et al.[6] en Riemens et al.[9], toonden aan dat het herhaald verloren gaan van punctumplugs optreedt bij 78% (= 25/32) van de patiënten met GVHD, behandeld met punctale occlusie door middel van silicone plugs. Dit probleem werd aangepakt door een permanente occlusie van de puncta uit te voeren. Permanente occlusie gebeurt in het merendeel van de gevallen door middel van het dichtbranden van de puncta door middel van thermale cautherisatie, omdat in vergelijking met chirurgie, op deze manier het risico op bloeding wordt verminderd en er niet dient gehecht te worden.[9, 18] Het kan gebeuren dat na cautherisatie de puncta opnieuw opengaan, in dat geval wordt volgens Couriel et al.[13] aangeraden de ingreep te herhalen. Verder is het volgens Townley et al.[6] en Ogawa et al.[20] de bedoeling dat patiënten met een tijdelijke of permanente punctale occlusie deze therapie combineren met kunsttranen of aanverwante producten of autoloog serumoogdruppels (zie verder). Het is volgens Hessen et al.[5] en Shikari et al.[10] ook aangeraden om eerst alle ontstekingsprocessen van de ‘ocular surface’ aan te pakken door middel van topische middelen, vooraleer occlusie van de puncta wordt toegepast.

26

3.3.2. Anti-inflammatoire therapie Bij oculaire GVHD staan lokale ontstekingsprocessen centraal. Om deze ontstekingsreacties te onderdrukken, kan een hele reeks producten gebruikt worden. Sommige hiervan worden systemisch toegepast, andere lokaal, onder andere via oogdruppels. Het dient opgemerkt te worden dat ook andere behandelingsopties, die verder besproken worden, eveneens anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen bevatten. In deze paragraaf worden echter enkel specifieke immunosuppressieve medicaties besproken. Achtereenvolgens worden besproken: systemisch toegepaste immunosuppressiva, lokaal ingebrachte cyclosporine A-oogdruppels, topische corticosteroïden, topisch tacrolimus, topisch tranilast, topisch retinoïnezuur en topisch anakinra. A. Systemische immunosuppressieve therapie. Volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Shikari et al.[10] speelt bij het remmen van ‘ocular surface disease’ bij GVHD niet systemische therapie, maar wel lokale therapie de belangrijkste rol en dit om verschillende redenen, die hieronder opgesomd worden. Hoewel via systemische immunosuppressieve therapie een verbetering van de oogproblemen bij GVHD kan worden bekomen, is deze niet in staat de ‘ocular surface’ opnieuw voldoende vochtig te maken en hierdoor de ziekte volledig onder controle te brengen. Om dit te bereiken, dient men dus lokale immunosuppressiva te gebruiken. Via deze lokale therapie kan men namelijk hogere concentraties van het geneesmiddel verkrijgen ter hoogte van de ‘ocular surface’,

dan

met

systemische

immunosuppressiva.

Vervolgens

zijn

lokale

immunosuppressiva de enige immunosuppressieve middelen die verder gedurende de volledige behandeling continu mogen toegediend worden bij de behandeling van oculaire GVHD. Op deze manier laten ze geleidelijke afbouw en uiteindelijk volledig stoppen van systemische immunosuppressiva toe. Plots verminderen of stoppen van systemische immunosuppressieve therapie kan namelijk leiden tot acute verergering van de oogproblemen.[1] Het continu toedienen van systemische immunosuppressieve therapie kan trouwens ook het graft-versus-tumoreffect, dat nodig is om de oorspronkelijke ziekte terug te dringen, onderdrukken en kan de overleving van de patiënt ook in het gedrang brengen door andere desastreuze bijwerkingen te veroorzaken. Ten slotte moet ook gesteld worden dat de ernst van de oogziekte niet overeenkomt met de ernst van algemene GVHD, deze laatste is namelijk dodelijk. Vandaar dat dit ook een reden is om bij geïsoleerde oculaire GVHD bij voorkeur geen systemische therapie toe te passen, maar bij de veel gevaarlijker algemene variant wel.[1, 10]

27

Volgens Espana et al.[2] kan systemische immunosuppressieve therapie echter wel overwogen worden bij patiënten met oculaire cGVHD, bij wie naast het oog nog minstens 2 andere organen zijn aangetast en/of wanneer er zeer ernstige schade is ter hoogte van het oog. Ze wordt dan in dit laatste geval toegepast omdat de inflammatoire activiteit van de oculaire GVHD niet voldoende onder controle kan gebracht worden met enkel lokale behandeling. Standaard kiest men dan in deze indicaties voor corticosteroïden met of zonder een calcineurine-inhibitor (zoals bijvoorbeeld CsA of tacrolimus). Volgens Espana et al.[2] is er echter geen verschil in uitkomst is tussen prednisone alleen en prednisone en CsA. Er bestaan ook nog enkele nieuwe systemische anti-inflammatoire therapieën waarvoor op dit moment nog maar weinig evidentie bestaat. Shikari et al.[10] beschrijven bijvoorbeeld Imatinib (een tyrosinekinase-inhibitor, met als merknaam Glivec) als een mogelijke belangrijke aanvullende therapie bij cGVHD. Het is aangetoond dat Imatinib de Schirmer-scores van patiënten kan verhogen. Imatinib wordt door deze auteurs beschouwd als de enige therapie die de

traanvorming

blijkt

te

kunnen

doen

toenemen

bij

patiënten

met

ernstige

keratoconjunctivitis sicca, veroorzaakt door cGVHD. Volgens deze auteurs zou het kunnen dat Imatinib in de toekomst een belangrijke plaats zal hebben in de behandeling van oculaire GVHD. Verder onderzoek hiernaar is echter nodig.[10] Ook

extracorporele

fotoferese

(ECP)

kan

worden

toegepast

als

systemische

anti-inflammatoire therapie bij patiënten met oculaire cGVHD. Bij deze therapie worden leukocyten tijdelijk uit het lichaam gebracht om ze te kunnen blootstellen aan ultraviolet licht. Op die manier kunnen schadelijke lymfocyten worden uitgeschakeld. Deze therapie blijkt de oogsymptomen bij cGVHD te kunnen verbeteren, maar vooraleer toepassing in de praktijk mogelijk is, zijn er eerst gecontroleerde, prospectieve studies nodig.[1, 10] Het is ook geweten dat systemische toediening van lage dosissen tetracycline of doxycycline de ontstekingsreactie bij blefaritis kan verminderen. Nu blijken deze antibiotica mogelijks ook nuttig te zijn in de behandeling van blefaritis in het kader van cGVHD (zie verder).[1] Ook inname van omega-3-vetzuren zou werkzaam zijn om de inflammatie bij blefaritis te verminderen, maar ook dit effect is nog niet bevestigd in gerandomiseerde studies (zie verder)[1]. Er kan dus geconcludeerd worden dat er momenteel weinig indicaties bestaan voor het toepassen van systemische therapie in de behandeling van oogproblemen bij GVHD, daarom zullen we ons in het vervolg grotendeels beperken tot lokale therapieën.

28

B. Topisch Cyclosporine A CsA is een cyclisch undecapeptide en wordt geproduceerd door de schimmels Tolypocladium inflatum en Beauveria nevus. CsA, toegediend op de ‘ocular surface’ via druppels, verhindert de proliferatie van T-cellen en de productie en loslating van cytokines uit geactiveerde T-cellen in de conjunctiva en de traanklieren via inhibitie van calcineurine. CsA verhoogt ook de densiteit van slijmbekercellen in de conjunctiva en vermindert de epitheelcelapoptose aldaar.[5, 9, 21] Volgens een studie van Sall et al.[22] gaf behandeling met CsA 0,05 of 0,1% significant grotere verbeteringen in fluoresceïne-kleuring van de cornea en Schirmer-score dan placebodruppels met enkel vehiculum bij patiënten met matige tot ernstige droge ogen, niet veroorzaakt door GVHD. Een review van Donnenfeld et al.[21] beschrijft een studie van Rao et al. met 8 cGVHD patiënten, bij wie punctumplugs en kunsttranen geen verbetering brachten. Bij deze patiënten stelde men dan een behandeling in met 0,05% CsA-oogdruppels, 2 maal per dag gedurende 3 maanden. De gemiddelde Schirmer-scores na 5 minuten stegen van 7,2 mm naar 11,3 mm. De gemiddelde TBUT nam toe van 3,4 seconden naar 6,6 seconden. Beide resultaten waren statistisch significant. Ook enkele subjectieve symptomen verbeterden. Zo verbeterde de mogelijkheid om te tranen bij 56% van de ogen en verbeterden de symptomen van branderigheid en vertroebeld zicht bij 81% van de ogen.[21] Dezelfde review van Donnenfeld et al.[21] vermeldt ook nog een andere studie van Lelli et al. met 32 ogen van 16 patiënten met cGVHD, die CsA-oogdruppels gebruikten. In deze studie verbeterden de symptomen van droge ogen bij 62,5% van de patiënten. Men zag ook dat na een gemiddelde follow-up van 90 dagen de fluoresceïne-kleuring van de cornea bij alle ogen verbeterde.[21] Ten slotte toont de reeds besproken studie van Malta et al.[15] aan, dat het gebruik van CsA-oogdruppels gedurende 6 maanden, vanaf 1 maand voor de BMT, de prevalentie van oculaire GVHD mogelijks zou kunnen verminderen. Al deze studies tonen dus aan dat CsA-oogdruppels gunstige effecten kunnen hebben bij verschillende aandoeningen van droge ogen, waaronder GVHD. Het hoofddoel van de therapie met CsA-oogdruppels is het verminderen van de droogheid van het oog, waardoor de symptomen verbeteren en de patiënt minder kunsttranen dient te gebruiken, dit door het remmen van de ontstekingsreactie en apoptosis.[1] Omdat CsA ook het aantal slijmbekercellen in de conjunctiva kan verhogen, is het niet enkel geïndiceerd bij patiënten met oculaire cGVHD bij wie er zichtbare inflammatie is, maar bij alle patiënten met droge ogen op basis van cGVHD. Dit wil zeggen dat topisch CsA ook geïndiceerd is bij

29

patiënten, bij wie een ontstekingsreactie niet onmiddellijk zichtbaar is, maar waar er wel onderliggende inflammatoire processen aanwezig zijn.[1] De aanbevolen dosis bij lange termijntoediening van CsA-oogdruppels bij cGVHD bedraagt volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Donnenfeld et al.[21] 0,05% of 0,1% (maar bij voorkeur 0,05%). Deze worden 2 maal per dag ingebracht. Bij refractaire patiënten mag de toedieningsfrequentie zelfs opgedreven worden naar 3 à 4 keer per dag. Dit laatste wordt besproken in de review van Townley et al.[6]: hierin bespreekt men een studie van Dastjerdi et al. met 9 patiënten met oculaire GVHD. Deze patiënten brachten reeds 4 maanden aan een stuk 2 maal per dag CsA 0,05%-oogdruppels in, zonder een verbetering van de symptomen te ervaren. Wanneer de toedieningsfrequentie van deze oogdruppels echter opgedreven werd tot 3 tot 4 keer per dag rapporteerden deze patiënten een significante verbetering van de symptomen.[6] Patiënten moeten ervoor gewaarschuwd worden dat verbetering pas optreedt na enkele weken druppelen. Er kan ook intolerantie optreden, maar dit kan volgens Dietrich-Ntoukas[1] deels voorkomen worden door kunsttranen toe te dienen, vooraleer de therapie met CsA-oogdruppels te beginnen. In de VS zijn CsA-oogdruppels sinds 2003 goedgekeurd door de Food & Drug Administration bij de behandeling van droge ogen en verkrijgbaar onder de merknaam Restasis. In Europa zijn CsA-oogdruppels (nog) niet verkrijgbaar als merk, maar stelt de apotheker ze zelf samen op basis van een olieachtige formule (meestal gewoon olijfolie). Deze worden echter niet verdragen door de patiënt, waardoor hun toepassing in Europa beperkt is. [1, 2] De bijwerkingen van CsA-oogdruppels werden uitgebreid bestudeerd in een studie van Sall et al.[22] Dit betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, tegelijkertijd uitgevoerd in twee behandelingscentra. De resultaten van de beide centra werden dan met elkaar vergeleken. In totaal deden 877 patiënten met matige tot ernstige droge ogen mee aan deze studie. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in 3 groepen: de eerste groep werd behandeld met 0,05% CsA-oogdruppels, de tweede groep met 0,1% CsA-oogdruppels en de derde groep met oogdruppels die enkel vehiculum bevatten. De CsA-oogdruppels werden geproduceerd door Allergan, het bedrijf dat later Restasis op de markt bracht. Na 6 maanden ervoeren uiteindelijk 25,3% van de patiënten die 0,05% CsA-oogdruppels kregen één of meerdere bijwerkingen, dit tegenover 29,1% van de patiënten die 0,1%

30

CsA-oogdruppels kregen en 19,5% van de patiënten die oogdruppels met enkel vehiculum kregen. De meest voorkomende bijwerking in alle 3 de groepen was een branderig gevoel in het oog. Deze en andere bijwerkingen en hun frequentie van voorkomen, staan in tabel 5 vermeld. De meeste van deze bijwerkingen zijn mild of matig ernstig en transiënt. Slechts 19 van de 877 (2,2%) patiënten zijn uit de studie gestapt wegens ernstige last van branderig of stekend gevoel in de ogen: 5 (1,7%) uit de CsA 0,05%-groep, 9 (3,1%) uit de CsA 0,1%-groep en 5 (1,7%) uit de vehiculumgroep. Hieruit valt op te merken dat veel van deze bijwerkingen eigenlijk deels te wijten zijn aan het vehiculum (een hydrofobe, olie-achtige substantie). CsA 0,05%

CsA 0,1%

Vehiculum

n = 293

n = 292

n = 292

Branderige ogen

14,7%

16,1%

6,5%

Prikkende ogen

3,4%

4,5%

1,4%

Afzetting in het oog

3,1%

0,7%

2,4%

Vreemd

3,1%

1,0%

2,1%

Conjunctiva zwelling

2,0%

3,1%

0,7%

Visuele stoornissen

1,7%

3,1%

4,1%

Pijn in het oog

1,0%

3,4%

1,4%

lichaamgevoel

Tabel 5: Meest voorkomende bijwerkingen, gerelateerd aan behandeling[22]

Vervolgens werden ook bloedconcentraties van CsA bepaald. CsA was niet meetbaar in bloedstalen van patiënten die 0,05% CsA-oogdruppels en vehiculumoogdruppels gebruikten. Slechts bij 6 patiënten die 0,1% CsA-oogdruppels gebruikten werd een lage concentratie CsA in het bloed gevonden. Bij geen enkele patiënt werden systemische bijwerkingen vastgesteld. 2 patiënten ontwikkelden een ooginfectie tijdens de follow-up en beiden behoorden tot de vehiculumgroep. Dit doet vermoeden dat het immunosuppressief effect van CsA het vermogen van de ‘ocular surface’ om infecties te bestrijden niet heeft aangetast. Op basis van de resultaten van deze studie kunnen we dus besluiten dat deze CsA-oogdruppels in de behandeling van matige tot ernstige droge ogen een uitstekend veiligheidsprofiel hebben en zo een langdurige therapie met dit product kunnen toelaten. [21, 22, 23]

31

Als besluit kunnen we stellen dat volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] CsA tot nu toe de enige veelbelovende topische ziektemodulerende en lange termijn behandelingsoptie is bij oculaire GVHD om de inflammatie te verminderen, de traanklierfunctie te verbeteren en de slijmbekerceldensiteit te verhogen. Toch moet onderstreept worden dat de gunstige effecten hiervan enkel nog maar werden aangetoond in studies met een beperkt aantal deelnemers. Volgens Espana et al.[2] is er tot op heden nog geen grote, gerandomiseerde studie verschenen die duidelijk aantoont dat het bruikbaar is bij oculaire GVHD, waardoor nog steeds enige voorzichtigheid moet geboden worden bij het gebruik ervan. Ten slotte kan er vermeld worden dat er in de toekomst in plaats van met CsA-oogdruppels, misschien ook met episclerale CsA-implanten zou kunnen gewerkt worden. Shikari et al.[10] beschrijven in hun review een onderzoek van Kim et al. waarin de werkzaamheid van zo’n episcleraal CsA-implant werd aangetoond bij konijnen en honden met KCS, op basis van traanklierdestructie door cGVHD. Verder onderzoek is echter nodig vooraleer deze invasieve interventie ook bij mensen kan worden toegepast.[10] C. Topische corticosteroiden Corticosteroïden, lokaal aangebracht op de ‘ocular surface’, geven hoge concentraties van het farmacon aldaar en kunnen apoptose van lymfocyten bevorderen en zo de cel-gemedieerde ontstekingsprocessen remmen.[1] Eind jaren ’80 werd in een studie van Jabs et al., beschreven in de review van Shikari et al.[10], aangetoond dat topische corticosteroïden geen effectieve behandeling zijn van acute oculaire GVHD. Dezelfde review[10] vermeldt dat dit echter werd tegengesproken door Kim et al. Dit onderzoeksteam vond wel gunstige effecten van topische corticosteroïden op oculaire aGVHD. Bij chronische oculaire GVHD bestaat er minder twijfel over het gunstig effect van topische corticosteroïden. Robinson et al.[24] hebben namelijk aangetoond dat prednisolone acetaat, 4 maal per dag lokaal aangebracht, de inflammatoire activiteit bij cicatriciële conjunctivitis in het kader van cGVHD kan remmen en de verwante symptomen kan milderen. Prednisolone acetaat had evenwel geen effect op de eigenlijke traanproductie en kon dus niet rechtstreeks ingrijpen op de pathogenese van droge ogen. De beperking van deze studie is dat ze slechts 7 patiënten bevatte. Een positief punt is echter dat dit gunstig effect werd aangetoond bij alle patiënten die deelnamen aan de studie.[1, 6, 24] Hoewel er zeker nog verdere studies naar de werkzaamheid van topische corticosteroïden dienen te gebeuren, vonden Dietrich-Ntoukas et al.[1] deze ene studie voldoende om te stellen 32

dat ze geïndiceerd zijn bij een acute opstoot van oculaire cGVHD en hun ervaring leerde hen dat ze ook kunnen gebruikt worden bij andere inflammatoire cGVHD-gerelateerde aandoeningen ter hoogte van het oog, dan conjunctivitis. Verder raden Couriel et al.[13] aan om een therapie met topische corticosteroïden op te starten, wanneer systemische corticosteroïden afgebouwd worden. Het gebruik van topische corticosteroïden wordt volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] in ieder geval best beperkt tot een kortdurende therapie met lage toedieningsfrequentie. Voor lange termijn anti-inflammatoire behandeling gebruikt men dan beter CsA-oogdruppels.[1] Oftalmologische bijwerkingen van topische corticosteroïden zijn onder andere: oculaire hypertensie, glaucoom, cataract (voornamelijk het posterior subcapsulaire type), verdunning van de cornea en infectieuze keratitis.[1] Omwille van het frequent optreden van deze ernstige bijwerkingen, dienen patiënten die topische steroïden gebruiken ter hoogte van het oog, volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] nauwlettend opgevolgd te worden door de oogarts. Dezelfde onderzoeksgroep[1] vermoedt dat gebruik van rimexolone en fluorometholone een lager risico inhoudt op steroïd-geïnduceerd secundair glaucoom en dat deze producten daarom misschien ook kunnen gebruikt worden bij kinderen met oculaire GVHD. Deze producten werden echter tot nu toe nog niet onderzocht bij patiënten met oculaire cGVHD. Topische corticosteroïden dienen volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] te worden vermeden (of extreem voorzichtig gebruikt te worden) bij patiënten met epitheeldefecten of ulcera van de cornea. Dit omwille van het verhoogd risico op infecties, belemmering van het epitheliaal herstelproces en verhoogd risico op verdunning van de cornea. Volgens Riemens et al.[13] zijn ze ook tegenaangewezen bij patiënten die zich presenteren met verdunning van het stroma of stromale infiltraten. Tot slot nog een belangrijke opmerking in verband met de behandeling van steroïd-geïnduceerd secundair glaucoom bij een patiënt met oculaire GVHD: volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] moeten bij deze patiënten topische prostaglandine-equivalenten zoveel mogelijk worden vermeden, omwille van hun pro-inflammatoir effect! D. Tacrolimus Tacrolimus of FK506 is een macrolide immunosuppressivum, geproduceerd door de schimmel Streptomyces tsukubaensis.[9] Tacrolimus blokkeert hoofdzakelijk calciumdependente processen zoals IL-2-gentranscriptie, activatie van NO-syntase, celdegranulatie en apoptose. De werkzaamheid van tacrolimus richt zich dus voornamelijk op inhibitie van cytokineproductie door T-cellen. Dit zorgt op zijn beurt ook voor indirecte effecten op andere 33

non-T-celcomponenten van het immuunsysteem.[6] Het is volgens Riemens et al.[9] ook aangetoond dat tacrolimus de loslating van histamine en het leukotriëen LTC4 uit humane mastcellen en basofielen kan inhiberen. Het werkingsmechanisme en de farmacokinetiek van deze molecule is dus deels gelijkend op dat van CsA, hoewel het immunosuppressief effect van tacrolimus in vitro 50 tot 200 keer groter is dan dat van CsA.[9] Deze anti-inflammatoire effecten geven volgens Townley et al.[6] aan dat tacrolimus een mogelijk gunstig effect kan hebben op KCS, in het kader van GVHD. Studies die dit onderzochten, wezen erop dat tacrolimus - wanneer het systemisch werd toegediend - een gunstig effect had op oculaire GVHD, meest waarschijnlijk door de traanproductie te verhogen. Lange termijntoediening ging echter gepaard met bijwerkingen, daarom wordt verondersteld dat topische toediening van tacrolimus een betere optie zou zijn. Over dit laatste is de literatuur en bijgevolg ook de evidentie echter tamelijk beperkt.[9] Tam et al.[25] beschreven een casus waarin werd aangetoond dat toediening van topisch tacrolimus er in slaagde om de ontstekingsprocessen van de ‘ocular surface’ onder controle te houden, wanneer de gebruikelijke therapie faalde. Het ging in deze casus over tacrolimus 0,03%-huidzalf (Protopic) die normaal geïndiceerd is bij atopisch eczeem, maar al gedurende geruime tijd off-label werd gebruikt bij oftalmologische aandoeningen. Deze werd 2 maal per dag toegediend. Door het gebrek aan gecontroleerde studies - die lopen over langere termijn - wordt het gebruik van topisch tacrolimus in de behandeling van oculaire GVHD echter nog niet algemeen aangeraden.[2, 9] E. Topisch tranilast, retinoïnezuur en anakinra Tranilast (merknaam: Rizaben) is een anti-allergicum dat de productie en vrijstelling van verschillende inflammatoire mediatoren inhibeert en interfereert met de proliferatie en migratie van gladde spiercellen uit de bloedvatwand.[9] Verder inhibeert het ook de collageensynthese en de TGF-bèta-geïnduceerde productie van extracellulaire matrix (TGF = transforming growth factor).[10] Het wordt gebruikt in de behandeling van allergische conjunctivitis, allergische rhinitis en atopisch eczeem.[9] Doordat tranilast onder andere TGF-bèta inhibeert en succesvol blijkt in de behandeling van fibrotische huidziekten, zou tranilast volgens Townley et al.[6] en Shikari et al.[10] theoretisch gezien ook in staat moeten zijn om de fibrose van de traanklier en de conjunctiva te inhiberen en dus rechtstreeks in te grijpen op de pathogenese van KCS in het kader van GVHD.

34

Een kleine niet-gerandomiseerde, niet-blinde, niet-placebo gecontroleerde studie van Ogawa et al. [26] beschrijft de werkzaamheid van topisch tranilast bij patiënten met een beginstadium van milde oculaire GVHD. Acht patiënten kregen een behandeling met tranilast en tien patiënten

kregen

geen

behandeling

met

tranilast,

maar

kregen

kunsttranen,

natriumhyaluronaat en vitamine A. Onder andere de Schirmer-scores en Rose Bengal-scores werden vergeleken tussen de beide groepen. Wanneer men vergeleek met de controlegroep, zag men na drie maanden topische applicatie van tranilast een significante verbetering van de Schirmer-scores en Rose Bengal-scores. Bij geen enkele patiënt werden bijwerkingen gerapporteerd.[26] Verdere studies zijn echter nodig om de werkzaamheid van topisch tranilast bij oculaire GVHD grondig te evalueren.

De toepassing van topisch retinoïnezuur in de behandeling van oculaire GVHD wordt beschreven in de review van Ogawa et al.[27] Hierin beschrijft men een patiënt met ernstige droge ogen, veroorzaakt door GVHD, waarbij de gebruikelijke therapie niet baatte. Deze patiënt reageerde echter wel op therapie met lokale applicatie van retinoïnezuur met verdwijnen van de verhoorning van de conjunctiva en het verdwijnen van de symptomen.[27] Aangezien hierover slechts één casus is beschreven, is de evidentie uiteraard extreem beperkt.

Ook over topisch anakinra is er in de literatuur niet zoveel te vinden. Anakinra wordt in de review van Shikari et al.[10] beschreven als een interleukine-1 receptor antagonist (IL-1Ra). Anakinra werd uitgetest op muizen en was in staat om de ontstekingsprocessen van droge ogen bij deze dieren onder controle te houden. IL-1 veroorzaakt expressie van cytokines en chemokines door keratocyten en zet deze cellen aan tot productie van matrix metalloproteïnase. IL-1 werkt dus pro-inflammatoir en pro-fibrotisch. Aanwezigheid van IL-1 ter hoogte van de cornea houdt ook rechtstreeks verband met de intensiteit van fluoresceïnekleuring van de cornea. Toediening van 2,5% IL-1Ra bij de behandeling van oculaire GVHD bij mensen leidde tot veelbelovende resultaten met verbetering van de OSDI en corneale fluoresceïne-kleuring. Verder onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van deze molecule is echter nodig, vooraleer toepassing ervan in de praktijk mogelijk wordt.[10]

Er kan dus gesteld worden dat deze drie producten zich nog in de experimentele fase bevinden en dat toepassing ervan in de praktijk nog niet mogelijk is wegens gebrek aan evidentie.

35

3.3.3. Ondersteuning van het epitheel van de ‘ocular surface’ Om complicaties van droge ogen, zoals corneale erosies of ulceraties of zelfs perforaties te voorkomen, kan men therapieën aanhalen die specifiek gericht zijn op het beschermen en zelfs herstellen van het epitheel van de ‘ocular surface’. In wat volgt worden enerzijds oogdruppels op basis van serum besproken en anderzijds contactlenzen. A. Autoloog serumoogdruppels Autoloog serumoogdruppels kunnen volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Ogawa et al.[27] heel doeltreffend zijn in de behandeling van patiënten met ernstige ‘ocular surface disease’ op basis van cGVHD. Hun therapeutisch effect werd aangetoond in verschillende case series en case-controlstudies, zowel bij patiënten met cGVHD als bij patiënten die lijden aan ernstige aandoeningen van de ‘ocular surface’, die niet gerelateerd zijn aan GVHD.[1] Binnenkort wordt er ook een gerandomiseerde, placebo-gecontrolleerde klinische studie opgestart in het National Eye Institute in de VS om de werkzaamheid van autoloog serumoogdruppels na te gaan bij patiënten met cGVHD.[1] Een voorbeeld van een frequent geciteerde kleine studie met betrekking tot deze therapie is een onderzoek, uitgevoerd door Ogawa et al.[20] In deze studie werden oogdruppels bestaande uit 20% autoloog serum, gedilueerd in steriel fysiologisch water - toegediend aan 14 patiënten met ernstige oculaire cGVHD, bij wie de aandoening niet verbeterde ondanks therapie met kunsttranen. De druppels werden 10 keer per dag toegediend. Na 4 weken werden bij alle patiënten zowel subjectieve als objectieve verbeteringen vastgesteld, maar een blijvende verbetering op langere termijn werd slechts vastgesteld bij 7 van de 14 patiënten. 6 andere patiënten ondergingen een occlusie van de puncta door middel van plugs om zo de ziekte onder controle te houden. Eén patiënt stapte uit de studie, wegens het optreden van eczeem van de oogleden. Deze studie besluit door te stellen dat autoloog serumoogdruppels werkzaam zijn in de behandeling van ernstige oculaire cGVHD.[20] Verder raadt deze onderzoeksgroep, net als enkele andere, aan om toediening van autoloog serumoogdruppels te combineren met punctumplugs.[ 2, 6, 9, 20, 28] Autoloog serumoogdruppels worden ook vaak gecombineerd met kunsttranen. Alhoewel hun werking voor een deel overeenkomt met deze laatste, hebben autoloog serumoogdruppels enkele belangrijke voordelen ten opzichte van gewone kunsttranen.[1, 6,

20]

Ze zijn namelijk

niet enkel werkzaam als producten die de ‘ocular surface’ bevochtigen, maar ze zouden ook het ziekteverloop kunnen beïnvloeden door middel van hun anti-inflammatoire en voedende eigenschappen op de ‘ocular surface’.[1] Autoloog serumoogdruppels bevatten namelijk immunomodulerende molecules zoals interleukine 1-receptor antagonisten, inhibitoren van 36

matrix metalloproteïnases, immunoglobuline G en complementfactoren. Daarnaast bevatten ze ook voedende factoren die de integriteit, proliferatie, differentiatie en maturatie van het epitheel van de cornea en conjunctiva bevorderen, zoals epidermale groeifactoren (= EGF), hepatocytaire groeifactoren, neurale groeifactoren, vitamine A, fibronectine en TGF-bèta. [6, 1, 9]

De cellulaire effecten op de ‘ocular surface’ werden aangetoond in een studie van Tsubota et al., beschreven in de review van Townley et al.[6] In deze studie onderzocht men het epitheel van de conjunctivae van Sjögren-syndroompatiënten via impressiecytologie. Bij deze techniek brengt men kortstondig een cellulose acetaatfilter aan op de ‘ocular surface’ om op die manier oppervlakkige epitheelcellen van de conjunctiva te bekomen, die kunnen gebruikt worden voor histologische, immunohistologische of moleculaire analyse. Bij patiënten die autoloog serumoogdruppels gebruikten, zag men op dergelijke coupes van de conjunctiva een toename van het aantal slijmbekercellen en een afname van de squameuze metaplasie.[6] Verder gelijken de biomechanische eigenschappen van autoloog serumoogdruppels zeer goed op deze van een normale traanfilm, alhoewel ze volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] op die manier theoretisch gezien ook de ziekte zouden kunnen bevorderen door het optreden van een ongunstige antigen-antilichaam complexvorming. Ten slotte kunnen ze volgens Shikari et al.[10] en Ogawa et al.[20] ook de corneale gevoeligheid verhogen. Belangrijk op medico-legaal vlak is dat behandeling met autoloog serumoogdruppels enkel kan en mag gebeuren in een gespecialiseerd centrum, omdat deze therapie gebonden is aan lokale strenge wetten en regels voor wat betreft geneesmiddelen, bloedproducten en transfusies.[1] Aanwezigheid van systemische bacteriële en virale infecties is een belangrijke contra-indicatie voor het uitvoeren van een behandeling met autoloog serumoogdruppels. Om dit uit te sluiten werd in de studie van Ogawa et al.[20] tijdens het productieproces een hemocultuur uitgevoerd op het afgenomen serum. Men dient ook rekening te houden met het feit dat GVHD-patiënten vaak systemische medicatie krijgen toegediend. Deze medicatie circuleert in het bloed doorheen heel het lichaam en kan dus in autoloog serumoogdruppels terechtkomen. Deze systemische farmaca kunnen volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] ter hoogte van de ‘ocular surface’ interacties geven met lokale medicatie. Het herhaaldelijk afnemen van bloed voor de productie van autoloog serumoogdruppels kan ook als onaangenaam worden ervaren door de patiënt en men moet er rekening mee houden dat iedere bloedafname een infectierisico betekent voor de patiënt. Patiënten met oculaire cGVHD staan namelijk heel dikwijls op immunosuppressieve therapie waardoor ze zeer gevoelig zijn voor het oplopen 37

van een infectie, wanneer bijvoorbeeld de huidbarrière wordt doorbroken. Bij de afname dient men dan ook zo aseptisch mogelijk te werk te gaan. Aangezien autoloog serumoogdruppels geen bewaarmiddelen bevatten, dient opslag ervan extreem voorzichtig te gebeuren met grote waakzaamheid voor ooginfecties.[28] In de studie van Ogawa et al.

[20]

voegde men ter

preventie van bacteriële infecties een kleine hoeveelheid ofloxacine-oogdruppels toe aan de oplossing en bewaarde men ze in de diepvries. Eens ze gebruikt werden, bewaarde men ze in de koelkast en moesten ze binnen de 10 dagen opgebruikt worden.[6, 20] Verder zijn autoloog serumoogdruppels wel relatief veilig: in de studie van Ogawa et al.[20] werden bij geen enkele patiënt ernstige bijwerkingen vastgesteld. Eén patiënt kreeg echter wel eczeem van de oogleden en moest de behandeling met autoloog serumoogdruppels stopzetten, maar dit kon succesvol behandeld worden met een corticosteroïdenoogzalf.[20, 27] B. Allogeen serum – en navelstrengbloedserumoogdruppels Als alternatief voor autoloog serumoogdruppels bestaan er ook oogdruppels op basis van allogeen serum en navelstrengbloedserum.[1] Verschillende kleine studies, zoals deze van Na et al.[29], hebben reeds aangetoond dat allogeen serumoogdruppels werkzaam en veilig zijn, grote studies ontbreken echter nog. Volgens deze auteurs kan deze techniek aangegrepen worden, wanneer de patiënt zelf geen (geschikt) autoloog serum voorhanden heeft. Dit kan het geval zijn bij patiënten met een systemische infectie, patiënten die herhaalde venepuncties niet zien zitten of bij wie herhaalde venepunctie niet mogelijk is, zoals kinderen en bejaarden. Systemische aantasting met toestanden van malnutritie en dyspneu kan er ook toe bijdragen dat men twijfelt om autoloog serum te gebruiken. In deze gevallen gebruikt men dan serum van andere personen om oogdruppels te produceren. [29] Voor wat navelstrengbloedserum betreft, is door Yoon et al.[30] aangetoond dat deze therapie leidt tot een snellere genezing van corneale epitheeldefecten, dan met autoloog serum het geval is. Dit kan volgens hen verklaard worden door het feit dat navelstrengbloedserum 2 tot 3 keer hogere concentraties van EGF en TGF-bèta bevat dan autoloog serum. De concentratie van vitamine A is echter lager dan in autoloog serum, maar aan de andere kant is deze nog steeds hoger dan in tranen en kan daardoor bijdragen tot de preventie van squameuze metaplasie. Een laatste voordeel van navelstrengbloedserum is dat het in grote hoeveelheden

38

kan afgenomen worden uit de vena umbilicalis en zo meerdere patiënten tegelijk kunnen behandeld worden.[30]

Als besluit kan gesteld worden dat oogdruppels op basis van allogeen serum en navelstrengbloedserum best nog niet standaard worden toegepast in de klinische praktijk, omdat evidentie hieromtrent eigenlijk nog schaars is en omdat er op medico-legaal vlak nog problemen zijn hieromtrent. Bovendien moet men bij deze therapieën ook extra waakzaam zijn voor het optreden van infecties! [1, 29, 30] C. Contactlenzen Contactlenzen kunnen volgens Riemens et al.[9] in essentie helpen om de traanfilm, die de ‘ocular surface’ bedekt, te stabiliseren en de normale celturnover aldaar te herstellen. Bij patiënten met ernstige ‘ocular surface disease’ door GVHD kunnen 2 types contactlenzen gebruikt worden.[2, 9] Enerzijds zijn er de zachte therapeutische verbandlenzen en anderzijds de sclerale lenzen.[9]

Zachte therapeutische verbandlenzen zijn goed doorlaatbaar voor zuurstof en bestaan uit silicone hydrogel. Verschillende merken van dergelijke lenzen zijn door de Amerikaanse FDA erkend als therapeutische verbandlens.[6] Ze beschermen de cornea tegen mechanische wrijving door de oogleden, blootstelling aan de uitwendige omgeving en verdamping van traanvocht.[5] Ze stabiliseren tevens de traanfilm en herstellen de normale celturnover ter hoogte van de ‘ocular surface’.[10] Een recente studie van Russo et al.[31] onderzocht de werkzaamheid van de Focus Night & Day soft contact lens bij 7 patiënten met matige tot ernstige oculaire GVHD. De contactlenzen mochten gedurende 7 dagen en 7 nachten continu gedragen worden. Na deze periode werden ze verwijderd en schoongemaakt, waarna ze opnieuw werden ingebracht. Na 1 maand behandeling met deze lenzen stelde men een subjectieve verbetering vast van de symptomen van droge ogen, met daarbij een vermindering van de OSDI-score. Alle patiënten gingen ook akkoord om de therapie met zachte therapeutische contactlenzen verder te zetten na 1 maand, wat er erop wees dat deze goed verdragen werden. Daarnaast werd er bij deze patiënten ook een significante verbetering van de gezichtsscherpte vastgesteld. Er waren echter geen verbeteringen voor wat betreft corneale fluoresceïne-kleuring, TBUT en Schirmer-score, wat doet vermoeden dat deze contactlenzen efficiënt de symptomen kunnen verlichten, maar het onderliggende ziekteproces niet kunnen beïnvloeden. De evidentie bij 39

deze studie is beperkt, omdat ze slechts 7 patiënten bevatte en de follow-up slechts 1 maand bedroeg. [6, 31] Het is belangrijk dat patiënten die deze therapeutische verbandlenzen dragen strikt opgevolgd worden door een oftalmoloog; hun gebruik en voornamelijk ‘overnight wear’ leidt namelijk tot een significant verhoogd risico op ooginfecties en beschadiging van de ‘ocular surface’!

Sclerale contactlenzen anderzijds kunnen ook de symptomen van patiënten met ernstige, therapieresistente oculaire cGVHD met succes verminderen en kunnen bij bepaalde patiënten de kwaliteit van leven significant verbeteren.[5, 6, 9] Daarnaast kunnen ze volgens Shikari et al. [10]

ook in beperkte mate de aantasting van het cornea-epitheel helpen genezen. Sclerale

lenzen zijn groter dan verbandlenzen, ze rusten op de sclera en vormen een gewelf over het corneaoppervlak. Onder dit gewelf ontstaat een reservoir, dat gevuld is met kunsttranen en waarbij verdamping wordt vermeden. Dit reservoir beschermt de ‘ocular surface’ tegen uitdroging

door

constante

bevochtiging

ervan

en

onderhoudt

zuurstofvoorziening, doordat de lens deels doorlaatbaar is voor gassen.[5,

tegelijkertijd 6, 9, 14]

de

Daarnaast

beschermt het reservoir de cornea tegen beschadiging door knipperen met de oogleden, schadelijke stimuli uit de omgeving en inflammatoire mediatoren, aanwezig in tranen.[2] In het tijdsinterval tussen het knipperen, vermijdt het reservoir afkoeling van de cornea. Dit verhindert op zijn beurt neurale activatie, waardoor pijn voorkomen wordt.[2] Vervolgens kunnen sclerale lenzen ook onregelmatigheden van de ‘ocular surface’ maskeren en zo bijdragen tot een verbetering van het zicht.[5] Ze bedekken tenslotte ook de limbus, waardoor het risico op mechanische beschadiging van de stamcellen aldaar vermindert.[31] In het verleden werd het gebruik van contactlenzen vaak geassocieerd met het ontstaan van symptomen van droge ogen, maar nieuwe innovaties in materiaal en ontwerp hebben gezorgd voor een betere doorlaatbaarheid voor zuurstof en verbeterden het comfort waardoor deze lenzen langer aan één stuk kunnen worden gedragen.[6] In wat volgt, worden 2 types beschikbare sclerale lenzen besproken. Enerzijds de PROSE-lenzen van de “Boston Foundation For Sight” en anderzijds commercieel beschikbare lenzen, zoals bijvoorbeeld de Jupiter sclerale contactlens. “The Boston Foundation For Sight” is een onderzoeksinstelling die zich onder andere bezig houdt met onderzoek naar sclerale lenzen. Deze instelling ontwikkelde hun eigen vloeistof-geventileerde, gas-doorlaatbare sclerale lens in het kader van hun Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem (PROSE)-behandeling van patiënten met GVHD.[14] (zie figuur 2) 40

Figuur 2: Boston Scleral Lens Prosthetic Device[32]

De werkzaamheid van deze lens werd geanalyseerd in een retrospectieve studie van Takahide et al.[14] Negen patiënten met ernstige, therapieresistente ‘ocular surface disease’, veroorzaakt door cGVHD, namen deel aan deze studie. Alle patiënten vermeldden een verbetering van de oogsymptomen en verminderd gebruik van topische producten. De patiënten scoorden na gebruik van de PROSE-lens ook beter op de OSDI.[2, 14] Later publiceerde dezelfde instelling, onder leiding van Jacobs[32] een case series-studie, bestaande uit 33 patiënten met ernstige droge ogen in het kader van cGVHD. 97% van de patiënten vermeldden een vermindering van pijn en 94% een vermindering van lichtschuwheid tijdens de behandeling met de lenzen. Er werd aan de patiënten ook gevraagd om de graad van symptoomverbetering aan te geven aan de hand van een ordinale schaal. Meer dan de helft van de patiënten ervoer de hoogst mogelijke graad van pijnreductie (52%) en fotofobie (63%). Bovendien gaf 73% van de patiënten aan een maximale verbetering in kwaliteit van leven te ervaren. Ten slotte vond 90% dat de lens genoeg voordelen bood om verder te gaan met de PROSE-behandeling. Er traden ten slotte geen ernstige complicaties op bij gebruik van deze PROSE-lens.[32] Op basis van deze twee studies kan men besluiten dat de PROSE-lens mogelijks kan helpen om de symptomen van oculaire GVHD te verminderen. Nadelen van deze studies zijn enerzijds het gering aantal deelnemende patiënten en anderzijds dat men in deze studies gebruik maakt van een retrospectieve onderzoeksmethode, wat aanleiding kan geven tot recall bias.[14, 32, 33] 41

Op dit moment is de PROSE-behandeling met sclerale lenzen slechts beschikbaar in een beperkt aantal centra over heel de wereld. Deze lenzen dienen trouwens ook aangepast te worden aan de individuele patiënt. Dit is een duur proces dat veel tijd in beslag neemt. Om deze redenen is het gebruik van de PROSE-lens beperkt.[2, 6, 32, 33] Om deze beperkingen te omzeilen, werd onderzocht of dat commercieel beschikbare sclerale contactlenzen eventueel ook zouden kunnen helpen in de behandeling van patiënten met oculaire GVHD. Schomack et al.[34] voerden een onderzoek uit naar de werkzaamheid van de commercieel te verkrijgen Jupiter sclerale lens bij 5 patiënten met oculaire cGVHD. Bij 3 patiënten paste het standaardmodel onmiddellijk en moest de contactlens niet aangepast worden. Bij de overige 2 patiënten dienden de lenzen wel individueel aangepast te worden. Alle patiënten vermeldden een subjectieve verbetering van de symptomen en bij 7 van de 10 onderzochte ogen verbeterde ook de gezichtsscherpte. Bijgevolg kunnen deze op grote schaal beschikbare en goedkopere lenzen symptoomverbetering geven aan patiënten met oculaire GVHD, bij wie geen enkele andere therapie hielp en kan chirurgie vermeden worden.[2, 6, 33, 34] Op basis van deze resultaten kan men dus veronderstellen dat sclerale lenzen een belangrijke behandelingsoptie kunnen zijn bij patiënten met oculaire GVHD met een weerspannige aantasting van de ‘ocular surface’ en bijhorende invaliderende symptomen, waarbij conventionele therapie niet helpt. Het grote nadeel van deze lenzen is hun hoge kostprijs en het feit dat het moeilijk is om ze te doen passen bij de individuele patiënt. Vervolgens worden ze soms slecht verdragen door de patiënt; onder andere knipperen met de ogen kan last bezorgen. Ze veroorzaken soms ook ongemakken wanneer de patiënt een ernstige aantasting van de klieren van Meibomius en/of verhoorning heeft.[2] Een volgende opmerking is dat sclerale lenzen onder andere ook rusten op de conjunctiva en daardoor kan het zijn dat aantasting van dit vlies het gebruik van sclerale lenzen kan beperken.[9] Sclerale lenzen zijn absoluut gecontra-indiceerd wanneer de patiënt in zijn/haar voorgeschiedenis cornea-oedeem heeft gehad.[14] Ten slotte bestaat er volgens Espana et al.[2] op dit moment nog geen enkele gerandomiseerde, vergelijkende studie die de twee types beschikbare sclerale lenzen evalueert, waardoor de evidentie eigenlijk nog beperkt is.

42

3.3.4. Specifieke maatregelen om traanverdamping te voorkomen Bij GVHD kan ook een aantasting optreden van de oogleden en de klieren van Meibomius ter hoogte van de tarsale regio van de oogleden. Aantasting van deze laatste structuur heeft tot gevolg dat de productie van de vettige, buitenste laag van de traanfilm vermindert. Dit zorgt op zijn beurt voor een veel snellere verdamping van waterig traanvocht en dit leidt dan tot uitdroging en beschadiging van de ‘ocular surface’. Specifieke maatregelen om traanverdamping te voorkomen, zullen zich dus voornamelijk richten op het herstellen of ondersteunen van de functie van de Meibomiusklieren en de oogleden.

Het maximaliseren van de resterende vettige traanproductie door de Meibomiusklieren kan gebeuren door het regelmatig aanbrengen van warme compressen op de oogleden, bij voorkeur 2 tot 3 keer per dag, gedurende minstens 10 minuten. Na een acute opstoot van meibomianitis en in de chronische fase wordt het aangeraden dit te combineren met ooglidhygiëne door middel van een zalf (bijvoorbeeld erythromycine) of een oplossing.[1, 10, 13]

Lokale

antibiotische

zalf

(bijvoorbeeld

doxycycline,

tetracycline)

of

oogdruppels

(bijvoorbeeld azithromycine) kunnen gebruikt worden bij bacteriële surinfectie van de oogleden en Meibomiusklieren, in combinatie met warme compressen en ooglidhygiëne.[1, 10] Ook de reeds hoger vermelde topische anti-inflammatoire middelen, zoals CsA en tacrolimus kunnen helpen om de ontsteking ter hoogte van de oogleden te temperen.[1]

Perorale behandeling met lage dosissen tetracycline of doxycycline werd ook reeds hoger vermeld. In de reviews van Dietrich-Ntoukas et al.[1] en Shikari et al.[10] wordt vermeld dat bij patiënten met rosacea werd aangetoond, dat behandeling gedurende 3 tot 6 weken of zelfs langer vaak nuttig is in de behandeling van blefaritis bij rosacea. Men vermoedt dat deze producten ook werkzaam kunnen zijn bij blefaritis, veroorzaakt door GVHD, maar voor deze indicatie is dit nog niet aangetoond. Tetracycline en doxycycline worden trouwens voornamelijk gebruikt voor hun anti-inflammatoir effect en niet per se voor hun antibacterieel effect. Ze inhiberen namelijk matrix metalloproteïnasen en IL-1 ter hoogte van de oogleden en de Meibomiusklieren.[1,

10]

Ook voedingssupplementen die omega-3-vetzuren bevatten,

zoals lijnzaadolie of visolie kunnen mogelijks aangewend worden omwille van hun antiinflammatoir effect ter hoogte van de oogleden. Ze zorgen daarnaast ook voor een verhoogde traanfilmstabiliteit.[10]

43

Ondersteunende maatregelen voor de oogleden bestaan enerzijds uit het zorgen voor een voldoende vochtige omgeving voor de patiënt en anderzijds het dragen van een bril met een vochtige kamer.[1,

13]

Daarnaast kunnen ook zachte therapeutische en sclerale contactlenzen

voor deze indicatie gebruikt worden, zij het met grote waakzaamheid wegens het risico op silentieuze infecties of asymptomatische corneaperforatie. Contactlenzen zijn in deze indicatie eerder voorbehouden voor patiënten met ernstige ooglidaantasting.[1, 13] Verdamping kan bij ernstig aangetaste patiënten, bij wie geen enkele andere vermelde therapie hielp, in de chronische fase verhinderd worden door een al dan niet permanente partiële tarsorafie uit te voeren. Dit is het chirurgisch aan elkaar naaien van de oogleden. In de acute fase kan men de patiënten helpen door ptose te induceren door middel van botuline toxine.[1]

44

3.3.5. Preventie van ooginfecties bij patiënten met graft-versus-host disease Patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan, hebben een groot risico op het oplopen van een infectieziekte. Dit kan grotendeels verklaard worden doordat het immuunsysteem van deze patiënten zwaar wordt onderdrukt, waardoor het lichaam onvoldoende weerstand kan bieden tegen pathogene micro-organismen. Deze immuunsuppressie gebeurt enerzijds tijdens de conditioneringsfase voorafgaand aan de eigenlijke stamceltransplantatie. Anderzijds wordt er ook immuunsuppressie toegepast na de transplantatie, dit om GVHD te voorkomen. Een tweede reden waarom deze patiënten zo gevoelig zijn voor infecties heeft te maken met GVHD zelf. Deze ziekte kan namelijk de slijmvliezen in het lichaam aantasten en op die manier wordt de mechanische barrière van het lichaam tegen schadelijke micro-organismen uitgeschakeld.[4, 7] Maatregelen die men kan nemen om infectieziekten van het oog bij patiënten met GVHD te voorkomen, behelzen enerzijds algemene maatregelen met betrekking tot hygiëne, maar anderzijds ook specifieke oftalmologische maatregelen. Deze masterproef beperkt zich tot deze laatste.

Patiënten met GVHD, bij wie er epitheeldefecten zijn ter hoogte van het oog, dienen volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] absoluut beschermd te worden tegen bacteriële infecties door middel van antibioticaprofylaxis. Deze bestaat uit antibiotische oogdruppels, die bij voorkeur geen bewaarmiddelen bevatten en een zo laag mogelijke toxiciteit hebben. Een voorbeeld van dergelijk product is ofloxacine-oogdruppels.[1] Bij patiënten met oculaire GVHD dient dit product echter met voorzichtigheid gebruikt te worden, ofloxacine kan namelijk depots geven bij droge cornea’s! Eventueel kunnen aan deze patiënten ook therapeutische contactlenzen worden aangeraden, zij het onder strikte opvolging door de oogarts, wegens het risico op complicaties en het feit dat ze bij onvoorzichtig gebruik infecties kunnen uitlokken.[1]

Patiënten met oculaire GVHD, die seropositief zijn voor herpes simplex en lokale immunosuppressieve middelen gebruiken ter hoogte van het oog, hebben eerder nood aan antiherpes-profylaxis (acyclovir).[1]

45

3.3.6. Chirurgie bij patiënten met gecompliceerde oogaantasting Bij sommige patiënten met GVHD, bij wie de ogen ernstig zijn aangetast, kan het voorkomen dat alle hierboven besproken behandelingsopties niet of onvoldoende helpen om de symptomen te verminderen en/of de oogaantasting te genezen. De enige optie die dan nog overblijft om het oog en bijgevolg het zicht te redden, is dan meestal chirurgie. In deze laatste paragraaf met betrekking tot de behandeling van oogproblemen bij patiënten met GVHD, worden enkele chirurgische technieken besproken, die bij gecompliceerde oogaantasting kunnen uitgevoerd worden. Wat complicaties van de cornea betreft, kan men volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] bij patiënten met filamentaire keratitis een debridement van de cornea uitvoeren, aangezien dit het genezingsproces van het cornea-epitheel kan bevorderen.[1] Wanneer het epitheel echter niet herstelt en eventuele ulceraties aanwezig blijven, kan geopteerd worden om een amnionmembraan te transplanteren op het cornea-oppervlak. Volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] is aangetoond dat deze procedure de genezing van de cornea kan bevorderen en verdere verdunning en perforatie ervan kan voorkomen. Bij deze patiënten kan men als alternatief voor de klassieke amnionmembraantransplantatie er ook voor opteren om tijdelijk een Illig-schelp, die bedekt wordt door een amnionmembraan, op de cornea te plaatsen. Een dergelijke schelp bestaat uit kunststof en hierop brengt men dan een amnionmembraan aan. Deze techniek heeft als voordeel dat er geen hechtingen dienen uitgevoerd te worden.[1] Deze technieken die gebruik maken van amnionmembranen kunnen volgens Shikari et al.[10] ook nuttig zijn bij patiënten met superior limbische keratoconjunctivitis, in het kader van GVHD.

Bij

patiënten

met

oculaire

GVHD

worden

soms

ook

limbale

stamcel

–

en

corneatransplantaties uitgevoerd. Deze procedures worden meestal pas uitgevoerd als allerlaatste redmiddel om de cornea te redden. Vaak is dit tevergeefs, omdat de enten bij deze patiënten heel weinig kans maken om te overleven. Dit is te wijten aan de aanhoudende droogheid en ontstekingsprocessen ter hoogte van de ‘ocular surface’.[1, 10] Bij patiënten met GVHD met een deficiëntie van de limbale stamcellen, waardoor de natuurlijke regeneratie van de cornea gecompromitteerd is, kan men de cornea ook proberen te herstellen door allogene limbale epitheelcellen op een amnionmembraan te enten en het geheel aan te brengen op de cornea. Dit wordt besproken in een case-report van Meller et al.[35], die het verhaal beschrijven van een 58-jarige patiënte met GVHD met een bilaterale limbale stamceldeficiëntie, bij wie men deze procedure met succes heeft uitgevoerd. Aangezien de 46

aantasting bilateraal was, kon men geen limbale epitheelcellen extraheren bij de patiënte zelf en moest men dus op zoek gaan naar een geschikte donor. De limbale epitheelcellen voor deze patiënte werden geëxtraheerd uit dezelfde donor, die reeds eerder hematopoiëtische stamcellen had afgestaan aan haar.[35]

Membraneuze conjunctivitis, waarbij er verklevingen zijn ter hoogte van de fornix, kan men volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] aanpakken door gebruik te maken van een gewone Illig-schelp, waarop geen amnionmembraan rust. Bij patiënten met pseudomembraneuze conjunctivitis kan men epitheelherstel bevorderen door de pseudomembranen te verwijderen, onder andere via chirurgische excisie.[1] De besproken chirurgische technieken, die pogen de ‘ocular surface’ te herstellen, worden vaak gecombineerd met een al dan niet permanente partiële tarsorafie, dit met de bedoeling het oppervlakkig deel van de cornea dat blootgesteld wordt aan de omgeving te verkleinen en zo de cornea te beschermen en herstel te bevorderen.[1] Andere chirurgische technieken ter hoogte van de oogleden kunnen ten slotte worden toegepast bij de behandeling van patiënten met GVHD, die lijden aan cicatricieel entropion met trichiasis. Chirurgie van de oogleden kan bij patiënten met GVHD eventueel gecombineerd worden met een transplantatie van een amnion – of mucusmembraan naar de oogleden, op voorwaarde dat de ontstekingsprocessen verdwenen zijn.[1]

47

4. Discussie Na de gedetailleerde beschrijving van de systematische aanpak van oogproblemen bij patiënten met GVHD volgen in dit laatste deel nog enkele opmerkingen en bedenkingen met betrekking tot deze materie, om dan ten slotte tot de conclusies te komen.

4.1. Opmerkingen en bedenkingen Een eerste punt van discussie betreft de Schirmer-test. Vele klinische studies en reviews baseren zich op deze test voor het opvolgen van ‘ocular surface disease’ bij patiënten met oculaire GVHD. Deze test is volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] ook nog steeds essentieel om de diagnose van oculaire GVHD te kunnen stellen. Maar dit onderzoeksteam[1] en dat van Espana et al.[2] hebben toch enkele bedenkingen bij de bruikbaarheid van deze test. Espana et al.[2] beschrijven bijvoorbeeld een studie van Inamoto et al., waaruit gebleken is dat de Schirmer-test slechts in geringe mate overeenkomt met veranderingen in oculaire cGVHD, gerapporteerd door zowel de onderzoekers als door de patiënten. In een review van Cho en Yap[36] worden nog enkele andere tekortkomingen van deze test opgesomd voor wat betreft haar bruikbaarheid bij de diagnose en opvolging van droge ogen in het algemeen. Zij besluiten dan ook door te stellen dat de Schirmer-test een controversiële test is, met een lage sensitiviteit en validiteit voor de diagnose van droge ogen.[36] Volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] is er nood aan verder onderzoek om de prognostische waarde van de verschillende oftalmologische tests te bestuderen en dit voor wat betreft hun bruikbaarheid in de kliniek voor het diagnosticeren en het opvolgen van oculaire GVHD. Dit met de bedoeling van het opstellen van globale, eenduidige richtlijnen omtrent deze materie. Een tweede punt van kritiek betreft de stagingscriteria voor oculaire GVHD van de ‘National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD’[8]. Volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] omvatten deze criteria nog steeds niet het volledige spectrum van de ziekte en concentreren ze zich te veel op symptomen, subjectieve parameters en de onbetrouwbare Schirmer-test. Dit onderzoeksteam stelde voor om nieuwe criteria te ontwikkelen die zich baseren op 3 kernvragen:

48

-

Welke weefsels zijn aangetast? (traanklieren, oogleden, conjunctiva, cornea, andere)

-

Hoe is de inflammatoire activiteit? (geen inflammatie, milde inflammatie, matige inflammatie, ernstige inflammatie)

-

Zijn

er

complicaties

of

functionele

beperkingen

aanwezig?’

(complicaties

(bijvoorbeeld corneaperforatie), functionele beperkingen (bijvoorbeeld verminderde visus), secundair glaucoom).[1] Shikari et al.[10] ondersteunen dit voorstel en namen het over in hun review.

Een derde opmerking gaat over de aanpak van oculaire GVHD bij kinderen. Hierover is in de opgezochte literatuur niet veel informatie te vinden, de meeste artikels zijn namelijk gefocust op de aanpak van oculaire GVHD bij volwassenen. Ook al het voorgaande heeft voornamelijk betrekking op volwassenen, met uitzondering van een korte passage op p.17, waar de follow-up van oculaire GVHD bij kinderen wordt uitgelegd. Nochtans komt oculaire GVHD relatief frequent voor bij kinderen. Aan de andere kant is het optreden van KCS in het kader van GVHD volgens Couriel et al.[13] zelden ernstig bij kinderen. Toch is er een duidelijk meetbare verminderde traanproductie bij deze patiënten en is opvolging van KCS noodzakelijk.[13] Volgens Dietrich-Ntoukas et al.[1] gelijken de klinische symptomen van oculaire GVHD bij kinderen goed op deze die voorkomen bij volwassenen. Fotofobie kan vaak het voornaamste symptoom zijn bij kinderen. Kinderen zullen echter slechts zelden symptomen van droge ogen spontaan vermelden. Om deze reden is het belangrijk dat artsen symptomen en tekenen, zoals pijn, oogwrijven, afwijkende secreties, enz. specifiek gaan navragen bij de kinderen en hun ouders.[1] Wat de therapeutische aanpak van oculaire GVHD bij kinderen betreft, dient opgemerkt te worden dat de ervaring beperkt is en dat dosisaanbevelingen voor topische en systemische medicaties nog niet geëvalueerd zijn. Maar desalniettemin is een vroege en toereikende topische behandeling – identiek als deze bij volwassenen - toch verantwoord, omdat in de praktijk is gebleken dat de kinderen hier meestal goed op reageren en omdat dit kan helpen om de kinderen een significante blootstelling aan schadelijke systemische corticosteroïden te besparen.[1, 13] Hoewel hiernaar zeker nog verder onderzoek nodig is, wordt er verondersteld dat de anti-inflammatoire topische corticosteroïdproducten rimexolone en fluorometholone eventueel een belangrijke rol zouden kunnen spelen in de behandeling van oculaire GVHD bij kinderen, wegens hun vermoedelijke lagere toxiciteit (zie ook p.33).[1]

49

Een vierde punt gaat over de prognose van oculaire GVHD op langere termijn. Met andere woorden: wat is het resultaat van een systematische aanpak van oogproblemen bij patiënten met GVHD? Een degelijke studie hierover werd uitgevoerd door Sales et al.[37] Het doel van deze studie was om 49 patiënten met oculaire GVHD gedurende 3 jaar te behandelen en op te volgen, om op het einde van deze periode te zien welke resultaten dit opleverde. Na 3 jaar werd dan een laatste oftalmologisch onderzoek uitgevoerd om de symptomen en klinische tekenen te beoordelen. De patiënten werden behandeld met een combinatie van bewaarmiddelvrije kunsttranen, warme compressen, ooglidhygiëne, een topische emulsie van 0,05% CsA, topische corticosteroïden en punctumplugs, dit alles in associatie met systemische corticosteroïden. De combinatie verschilde van patiënt tot patiënt, afhankelijk van de ernst van de ziekte en de symptomen. Na 3 jaar bleek dat de visus, de traanproductie en de lissaminegroenkleuring van de patiënten stabiel zijn gebleven. Er werd een verbetering vastgesteld van de symptomen van droge ogen op basis van de OSDI, maar deze was statistisch niet significant. Het grote nadeel van deze studie was dat slechts 18% (9/49) oorspronkelijke deelnemers beschikbaar waren voor de laatste beoordeling na 3 jaar. Ook al kunnen deze resultaten niet veralgemeend worden voor alle patiënten met oculaire GVHD, toch suggereert deze studie dat een intensieve behandeling van oculaire GVHD effectief kan zijn in deze kleine studiepopulatie en dat de prognose van deze patiënten zich kenmerkt als stabiel en met uitstekende visus.[37]

50

4.2. Conclusies Als algemene conclusies kan dus gesteld worden dat oculaire GVHD een frequente complicatie is na stamceltransplantatie, die kan leiden tot significante morbiditeit met aantasting van de kwaliteit van leven. Ernstige aantasting kan bij een minderheid zelfs leiden tot blindheid. De aanpak ervan dient te gebeuren door een multidisciplinair team, waarin overleg essentieel is. Deze aanpak dient afgestemd te zijn op de individuele patiënt.

Er dient een grote nadruk gelegd te worden op vroegdetectie en preventie. Indien de behandeling pas ingesteld wordt, wanneer er reeds symptomen zijn, kan het zijn dat er al ernstige schade aanwezig is. Vroegdetectie zou moeten kunnen gebeuren op basis van het opsporen van risicofactoren voor het ontwikkelen van oculaire GVHD. Verdere studies zouden zich dus ook hierop moeten richten.

Vervolgens bestaan er multipele strategieën in de behandeling en deze zijn afgestemd op de toestand van de patiënt en diens leeftijd. Het inbrengen van kunsttranen wordt algemeen beschouwd als de basisondersteuning voor oculaire GVHD en topisch CsA blijkt een veelbelovend product te zijn zowel voor therapie als voor preventie omwille van zijn ziektemodulerende eigenschappen. In Europa is er helaas nog geen commerciële CsA op de markt. Men moet zich dus behelpen met een generisch product met olijfolie als vehiculum, wat echter zeer slecht wordt verdragen door de patiënt.

Het is belangrijk te stellen dat van geen enkele van de hierboven beschreven strategieën zwart op wit is aangetoond dat ze in alle gevallen werkzaam zijn bij oculaire GVHD en nog belangrijker dat ze alle verschijnselen kunnen aanpakken; het gebruik van deze strategieën is dus grotendeels empirisch. Er worden de dag van vandaag ook steeds meer stamceltransplantaties uitgevoerd, waardoor de populatie van patiënten met oculaire GVHD zal blijven toenemen. Daarom is verder onderzoek aan de hand van uitgebreide gerandomiseerde klinische studies, waarin de patiënten over voldoende lange tijd worden opgevolgd, absoluut noodzakelijk. Dit met het oog op het opstellen van internationale richtlijnen omtrent de aanpak ervan.

51

Referenties [1] Dietrich-Ntoukas T, Cursiefen C, Westekemper H, Eberwein P, Reinhard T, Bertz H, et al. Diagnosis and treatment of ocular chronic GVHD: report from the German-Austrian-Swiss Consensus Conference on Clinical Practice in chronic GVHD. Cornea. 2012 Mar; 31(3): 299-310. [2] Espana EM, Shah S, Santhiago MR, Singh AD. Graft versus host disease: clinical evaluation, diagnosis and management. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie. 2013 May; 251(5): 1257-66. [3] Hoffbrand A.V., Moss P.A.H., Pettit J.E. Chapter 21: Stem Cell Transplantation. In: Essential Hematology 5th Edition, Blackwell Publishing Ltd, Oxford, 2006; 249-263. [4] Offner F. Hoofdstuk 7 Stamceltransplantaties: uit Cursus Hematologie. Universiteit Gent, 2012; 27-31. [5] Hessen M, Akpek EK. Ocular GVHD. Current opinion in allergy and clinical immunology. 2012 Oct; 12(5): 540-7. [6] Townley JR, Dana R, Jacobs DS. Keratoconjunctivitis sicca manifestations in ocular graft versus host disease: pathogenesis, presentation, prevention, and treatment. Semin Ophthalmol. 2011 Jul-Sep; 26(45): 251-60. [7] Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. GVHD. Lancet. 2009 May 2; 373(9674): 1550-61. [8] Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic GVHD: I. Diagnosis and staging working group report. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2005 Dec; 11(12): 945-56. [9] Riemens A, te Boome L, Imhof S, Kuball J, Rothova A. Current insights into ocular GVHD. Current opinion in ophthalmology. 2010 Nov; 21(6): 485-94. [10] Shikari H, Antin JH, Dana R. Ocular graft-versus-host disease: a review. Survey of ophthalmology. 2013 May-Jun; 58(3): 233-51. [11] Gipson IK. The ocular surface: the challenge to enable and protect vision: the Friedenwald lecture. Investigative ophthalmology & visual science. 2007; 48(10): 4390; 1-8.

[12] The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). The ocular surface. 2007; 5(2): 7592. [13] Couriel D, Carpenter PA, Cutler C, Bolanos-Meade J, Treister NS, Gea-Banacloche J, et al. Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2006 Apr; 12(4): 375-96. [14] Takahide K, Parker PM, Wu M, Hwang WY, Carpenter PA, Moravec C, et al. Use of fluid-ventilated, gas-permeable scleral lens for management of severe keratoconjunctivitis sicca secondary to chronic graft-versus-host disease. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2007 Sep; 13(9): 1016-21. [15] Malta JB, Soong HK, Shtein RM, Musch DC, Rhoades W, Sugar A, et al. Treatment of ocular graftversus-host disease with topical cyclosporine 0.05%. Cornea. 2010 Dec; 29(12): 1392-6. [16] Tong L, Petznick A, Lee S, Tan J. Choice of artificial tear formulation for patients with dry eye: where do we start? Cornea. 2012 Nov; 31 Suppl 1: S32-6.

52

[17] Doughty MJ, Glavin S. Efficacy of different dry eye treatments with artificial tears or ocular lubricants: a systematic review. Ophthalmic & physiological optics : the journal of the British College of Ophthalmic Opticians. 2009 Nov; 29(6): 573-83. [18] Punctal occlusion for the dry eye. Three-year revision. American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 1997 Sep; 104(9): 1521-4. [19] Altan-Yaycioglu R, Gencoglu EA, Akova YA, Dursun D, Cengiz F, Akman A. Silicone versus collagen plugs for treating dry eye: results of a prospective randomized trial including lacrimal scintigraphy. American journal of ophthalmology. 2005 Jul; 140(1): 88-93. [20] Ogawa Y, Okamoto S, Mori T, Yamada M, Mashima Y, Watanabe R, et al. Autologous serum eye drops for the treatment of severe dry eye in patients with chronic graft-versus-host disease. Bone marrow transplantation. 2003 Apr; 31(7): 579-83. [21] Donnenfeld E, Pflugfelder SC. Topical ophthalmic cyclosporine: pharmacology and clinical uses. Survey of ophthalmology. 2009 May-Jun; 54(3): 321-38. [22] Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology. 2000 Apr; 107(4): 631-9. [23] Utine CA SM, Akpek EK. Clinical review: topical ophthalmic use of cyclosporin A. Ocul Immunol Inflamm. 2010; 18(5): 352-61. [24] Robinson MR, Lee SS, Rubin BI, Wayne AS, Pavletic SZ, Bishop MR, et al. Topical corticosteroid therapy for cicatricial conjunctivitis associated with chronic graft-versus-host disease. Bone marrow transplantation. 2004 May; 33(10): 1031-5. [25] Tam PM, Young AL, Cheng LL, Lam PT. Topical 0.03% tacrolimus ointment in the management of ocular surface inflammation in chronic GVHD. Bone marrow transplantation. 2010 May; 45(5): 957-8. [26] Ogawa Y, Dogru M, Uchino M, Tatematsu Y, Kamoi M, Yamamoto Y, et al. Topical tranilast for treatment of the early stage of mild dry eye associated with chronic GVHD. Bone marrow transplantation. 2010 Mar; 45(3): 565-9. [27] Ogawa Y, Kuwana M. Dry eye as a major complication associated with chronic graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation. Cornea. 2003 Oct; 22(7 Suppl): S19-27. [28] Quinto GG, Campos M, Behrens A. Autologous serum for ocular surface diseases. Arquivos brasileiros de oftalmologia. 2008 Nov-Dec; 71(6 Suppl): 47-54. [29] Na KS, Kim MS. Allogeneic serum eye drops for the treatment of dry eye patients with chronic graftversus-host disease. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2012 Oct; 28(5): 479-83. [30] Yoon KC, Jeong IY, Im SK, Park YG, Kim HJ, Choi J. Therapeutic effect of umbilical cord serum eyedrops for the treatment of dry eye associated with graft-versus-host disease. Bone marrow transplantation. 2007 Feb; 39(4): 231-5. [31] Russo PA, Bouchard CS, Galasso JM. Extended-wear silicone hydrogel soft contact lenses in the management of moderate to severe dry eye signs and symptoms secondary to graft-versus-host disease. Eye & contact lens. 2007 May; 33(3): 144-7. [32] Jacobs DS, Rosenthal P. Boston scleral lens prosthetic device for treatment of severe dry eye in chronic graft-versus-host disease. Cornea. 2007 Dec; 26(10): 1195-9. [33] Jacobs DS. Update on scleral lenses. Current opinion in ophthalmology. 2008 Jul; 19(4): 298-301.

53

[34] Schornack MM, Baratz KH, Patel SV, Maguire LJ. Jupiter scleral lenses in the management of chronic graft versus host disease. Eye & contact lens. 2008 Nov; 34(6): 302-5. [35] Meller D, Fuchsluger T, Pauklin M, Steuhl KP. Ocular surface reconstruction in graft-versus-host disease with HLA-identical living-related allogeneic cultivated limbal epithelium after hematopoietic stem cell transplantation from the same donor. Cornea. 2009 Feb; 28(2): 233-6. [36] Cho P, Yap M. Schirmer test. I. A review. Optometry and vision science: official publication of the American Academy of Optometry. 1993; 70(2): 152-6. [37] Sales CS, Johnston LJ, Ta CN. Long-term clinical course of dry eye in patients with chronic graftversus-host disease referred for eye examination. Cornea. 2011 Feb; 30 (2): 143-9.

54

Bijlagen Bijlage 1: ‘Ocular Surface Disease’ – figuur ter illustratie

Figuur I: 'Ocular Surface Disease' (OSD)[12]

MGD = meibomian gland disease

I

Bijlage 2: Aangetaste structuren bij oculaire graft-versus-host disease en frequentie van aantasting – samenvattende tabel Aangetaste structuren

Frequentie van aantasting

Traanklieren, conjunctiva

Zeer frequent

Oogleden, klieren van meibomius, cornea

Frequent

Sclera, andere onderdelen van het oog (soms bij aGVHD) Zelden Tabel I: Aangetaste structuren bij oculaire GVHD en frequentie van aantasting - samenvattende tabel[1, 5]

II

Bijlage 3: Follow-up van oogproblemen bij graft-versus-host disease – samenvattende tabel Tijdstip van onderzoek

Welke onderzoeken uitvoeren?

Na conditionering – voor

-

Gezichtsscherptetest

stamceltransplantatie

-

Schirmer-test

-

Spleetlamponderzoek met inspectie van de subtarsale regio en een fluoresceïne-kleuring

-

Fundoscopie

Tussen dag 100 en 200 na

-

Gezichtsscherptetest

stamceltransplantatie

-

Schirmer-test

-

Spleetlamponderzoek met inspectie van de subtarsale regio en een fluoresceïne-kleuring

Bij oogsymptomen na

-

Gezichtsscherptetest

stamceltransplantatie of

-

Schirmer-test

GVHD in ander orgaan

-

Spleetlamponderzoek met inspectie van de subtarsale regio en een fluoresceïne-kleuring

-

Fundoscopie

-

Tonometrie

-

Aanvullende testen volgens indicatie

Iedere 3 tot 12 maanden, tot

-

Schirmer-test

5 jaar na de

-

Opsporen van glaucoom (intra-oculaire drukmeting,

stamceltransplantatie

gezichtsveldtesten, fundoscopie) -

Opsporen van cataract (spleetlamponderzoek)

Tabel II: Follow-up van oogproblemen bij GVHD - samenvattende tabel [1, 13]

III