FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
SUBMAXIMALE ISOMETRISCHE INSPANNING MET ECHOCARDIOGRAFIE EN CARDIOVASCULAIRE METINGEN BIJ KINDEREN
Thomas VAERNEWYCK-VANDER CRUYSSEN Julie VOET
Promotor: Prof. Dr. Daniël De Wolf Co-promotor: Dr. Joseph Panzer
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
SUBMAXIMALE ISOMETRISCHE INSPANNING MET ECHOCARDIOGRAFIE EN CARDIOVASCULAIRE METINGEN BIJ KINDEREN
Thomas VAERNEWYCK-VANDER CRUYSSEN Julie VOET
Promotor: Prof. Dr. Daniël De Wolf Co-promotor: Dr. Joseph Panzer
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord In het derde bachelor viel ons oog op deze masterproef omwille van onze interesse in de pediatrie en in het hart, de motor van ons lichaam. Wetende dat wij hierbij ook praktisch zouden kunnen deelnemen, leek deze masterproef ons, op heel wat vlakken, een leerrijke en boeiende ervaring. De verwachtingen werden zeker ingelost. Na twee jaar aan deze masterproef gewerkt te hebben, kunnen wij zeggen dat het een werk van lange adem was, met af en toe een tachycardie. Gelukkig hadden we hierbij heel wat mensen om ons bij te staan. Bij deze willen we dan ook van de gelegenheid gebruik maken om die te bedanken. In eerste instantie willen we graag onze copromotor Dr. Joseph Panzer bedanken. Niet alleen voor het vertrouwen dat hij ons gaf door ons de kans te geven aan deze studie mee te werken. Ook voor zijn aanstekelijk enthousiasme, de niet-aflatende hulp en beschikbaarheid, de vele tijd die hij voor ons vrijmaakte en zijn positivisme. De constructieve feedback en zijn relaxte manier van samenwerken zorgde niet alleen voor een efficiënte aanpak van onze masterproef, het gaf ons ook het vertrouwen in onszelf. Vervolgens willen wij onze dank uiten aan Prof. Dr. Ernst Rietzschel. Op belangrijke momenten in het verloop van onze masterproef was hij er om ons bij te staan met uitleg en verhelderende inzichten. Hiervoor maakte hij meermaals de nodige tijd voor ons vrij in zijn reeds drukke agenda. Ook willen wij Dr. Caroline Van Daele bedanken. Zij was vaak aanwezig bij deze contactmomenten en hielp ons bij de dataverwerking. Daarnaast verdient ook Ir. Ilse Coomans een groot woord van dank. Wij willen haar bedanken voor de vele tijd die zij voor deze studie vrijmaakte, voor haar toegankelijkheid en gehoor naar onze vragen. Verder willen wij onze promotor Prof. Dr. Daniël De Wolf bedanken, voor de feedback en momenten van uitleg. Ook willen wij de dienst kindercardiologie bedanken voor het welgekomen gevoel dat zij ons gaven. We vergeten ook zeker niet de vrijwilligers en hun ouders. Wij beseffen dat het niet vanzelfsprekend was om op een weekdag -tijdens school- en werkuren- voor deze studie tijd vrij te maken. Dus hartelijk dank daarvoor. Ten slotte willen wij onze dank richten naar onze ouders. Zij maakten het mogelijk dat wij überhaupt aan de opleiding konden starten. Bedankt voor jullie niet-aflatende steun. Hierbij
ook nog een woord van dank naar onze vrienden. Jullie stonden ons bij met raad - en vooralmaakten de laatste vijf jaar werkelijk onvergetelijk.
Lijst van gebruikte afkortingen A
oppervlakte van de aortaklep
AOF
aortaflow
bpm
beats per minute
CaO2
arteriële zuurstofinhoud
CO
hartdebiet
CvO2
veneuze zuurstofinhoud
DBD
diastolische bloeddruk
EDV
einddiastolisch volume
EF
ejectiefractie
ESV
eindsystolisch volume
FF
arteria femoralis flow
HR
hartritme
LVEDD
linker ventrikel einddiastolische diameter
LVEDP
linker ventrikel einddiastolische druk
LVESD
linker ventrikel eindsystolische diameter
LVIDD
linker ventrikel inwendige diameter in systole
LVIDS
linker ventrikel inwendige diameter in diastole
LVOT
linker ventrikel uitstroomgebied
LVPWD
linker ventrikel posterior wanddikte in diastole
LVPWS
linker ventrikel posterior wanddikte in systole
MAP
gemiddelde bloeddruk
PWV
pulsgolfsnelheid
Q-AO
tijd tussen Q-golf (ECG) en begin van de aortaflow
Q-FEM
tijd tussen Q-golf (ECG) en begin van de femoralisflow
RCT
randomized clinical trial
RER
respiratoire uitwisselingsratio
SBD
systolische bloeddruk
SIAS
spina iliaca anterior superior
SV
slagvolume
TDI-A’
tissue doppler imaging – atriale pieksnelheid
TDI-E’
tissue doppler imaging – vroegdiastolische pieksnelheid
TDI-S
tissue doppler imaging – systolische pieksnelheid
TMF
transmitraal flow
TMF-A
transmitraal flow – atriale pieksnelheid
TMF-E
transmitraal flow – vroegdiastolische pieksnelheid
TPR
totale perifere weerstand
VO2max
maximaal zuurstofopnamevermogen
VSIH
Volgehouden submaximale isometrische handgreep
VTI
velocity-time integral
VTI-AO
velocity-time integral van de aorta
VTI-LAT
velocity-time integral van de laterale wand van het linker ventrikel
VTI-MED
velocity-time integral van de mediale wand van het linker ventrikel
VTI-RV
velocity-time integral van de mediale wand van het rechter ventrikel
Inhoudstafel 1
Abstract ........................................................................................................................................... 1
2
Inleiding........................................................................................................................................... 3
3
Methodologie................................................................................................................................... 5
4
3.1
Literatuurstudie ....................................................................................................................... 5
3.2
Onderzoekspopulatie ............................................................................................................... 5
3.3
Studieopzet .............................................................................................................................. 6
3.3.1
Isometrische inspanning: VSIH ....................................................................................... 6
3.3.2
Dynamische inspanning: ergometrie ............................................................................... 8
3.3.3
Dataverzameling en dataverwerking ............................................................................... 9
3.3.4
Statistische analyse ........................................................................................................ 11
Achtergrond ................................................................................................................................... 13 Fysiologie: isotone versus isometrische inspanning.............................................................. 13
4.1
Isotone inspanning ......................................................................................................... 13
4.1.1 4.1.1.1
Cardiovasculaire effecten bij volwassenen................................................................ 13
4.1.1.2
Cardiovasculaire effecten bij kinderen ...................................................................... 14 Isometrische inspanning ................................................................................................ 15
4.1.2
5
6
4.1.2.1
Cardiovasculaire effecten bij volwassenen................................................................ 15
4.1.2.2
Cardiovasculaire effecten bij kinderen ...................................................................... 16
4.2
Asklepios studie .................................................................................................................... 17
4.3
Dobutamine stresstest ............................................................................................................ 18
4.4
Studieparameters ................................................................................................................... 19
Resultaten ...................................................................................................................................... 24 5.1
Onderzoekspopulatie: algemene gegevens ............................................................................ 24
5.2
Resultaten VSIH .................................................................................................................... 24
5.3
Resultaten fietsproef .............................................................................................................. 26
Discussie........................................................................................................................................ 28 6.1
Haalbaarheid van de test bij kinderen ................................................................................... 28
6.2
Beperkingen en problemen .................................................................................................... 28
6.3
Resultaten consistent met bestaande literatuur? .................................................................... 29
6.4
Bij welke aandoeningen kan VSIH nuttig zijn? .................................................................... 30
6.5
Toekomstperspectief ............................................................................................................. 31
6.6
Conclusie ............................................................................................................................... 32
7
Referentielijst ................................................................................................................................ 33
8
Bijlagen ............................................................................................................................................ I 8.1
Poster voor rekrutering vrijwilligers ........................................................................................ I
8.2
Informed consent ..................................................................................................................... II
8.2.1
Informed consent deelnemers .......................................................................................... II
8.2.2
Informed consent ouders ................................................................................................ VI
8.3
Goedkeuring studieprotocol door Ethisch Comité ................................................................. XI
1
Abstract
INLEIDING: Bepaalde onderzoeken om de hartfunctie na te gaan, zoals echocardiografie en elektrocardiografie (ECG), gebeuren routinematig in rust. Cardiovasculaire afwijkingen presenteren zich echter vaak het eerst bij inspanning. Hierbij is het mogelijk dat deze onderzoeken geen afwijkingen aantonen. Vandaar het belang om het cardiovasculair systeem te onderzoeken tijdens inspanning. Aan de huidige routinematig gebruikte inspanningstesten zijn echter enkele nadelen verbonden. Zo is het bij de fietsproef moeilijk een echocardiografie uit te voeren wegens de constante beweging van de patiënt. Een farmacologische stresstest is dan weer ingrijpend omdat het het plaatsen van een infuus met bv. dobutamine noodzaakt. Met deze masterproef wordt nagegaan of het mogelijk is een isometrische inspanning toe te passen als stresstest op het cardiovasculair systeem bij kinderen (10-15 jaar). De manier waarop dit zal onderzocht worden is aan de hand van een volgehouden submaximale isometrische handgreep (VSIH) en een specifieke gebruiksvriendelijke interface. Daarnaast zal ook onderzocht worden of de bevindingen van deze studie overeenkomen met de resultaten van de bestaande literatuur en voor welke aandoeningen een VSIH nuttig kan zijn.
METHODOLOGIE: Tweeëntwintig gezonde kinderen namen deel aan de studie. Zij voerden eerst de VSIH uit. Hierbij werden zij gevraagd aan 25% van de eerder gemeten maximale kracht met hun linkerhand op het handvat te knijpen. Deze test kan zeer accuraat uitgevoerd worden met een Biometrics G200/H500 Modified Jamar Dynamometer verbonden aan een X4-InterX Interface Eenheid (Biometrics Ltd, GWENT, Verenigd Koninkrijk). Via de visuele feedback van het in balans houden van een wipplank wisten de kinderen hoe hard zij op het handvat moesten knijpen om de VSIH aan 25% correct uit te voeren. In rust en in de laatste 90 seconden van VSIH werden bloeddrukmetingen uitgevoerd en een aantal echocardiografische beelden genomen en opgeslagen. Na een gepaste rustperiode voerden de kinderen een maximale inspanningstest op de fiets uit. Dit gebeurde met een elektronisch gestuurde fietsergometer (Ergoline Ergoselect 100K, Duitsland). De echobeelden vastgelegd tijdens VSIH werden verwerkt via EchoPacs. Zo werden heel wat data bekomen die samen met de resultaten van de fietsproef opgenomen werden in SPSS voor de statistische analyse.
1
RESULTATEN: Het gemiddeld hartritme steeg tijdens VSIH van 75 ± 11 naar 100 ± 17 bpm, gemiddeld slagvolume daalde van 49 ± 24 naar 45 ± 14 ml en gemiddeld hartdebiet steeg van 4.68 ± 1.84 naar 8.50 ± 2.76 l/min. De gemiddelde bloeddruk steeg van 76 ± 7 naar 95 ± 10 mmHg, met een significante daling van de gemiddelde totale perifere weerstand. De ejectiefractie, parameter van de inotrope functie, daalde niet significant van 47 ± 13 naar 44 ± 5 %.
CONCLUSIE: Uit de studie blijkt dat de VSIH met de gebruikte interface een haalbaar onderzoek is bij kinderen van 10 tot 15 jaar. Het is een veilig, niet pijnlijk onderzoek dat een belasting van het cardiovasculair systeem veroorzaakt en bovendien gelijktijdige echocardiografie toelaat. De gebruikte interface maakt de VSIH gebruiksvriendelijk, accuraat en eenvoudig uit te voeren door kinderen. Geen enkel kind had moeite met het correct uitvoeren van de test. De resultaten van deze VSIH wat betreft HR, SV, CO en MAP waren consistent met de klassieke bevindingen in de literatuur geassocieerd met isometrische inspanning bij kinderen én bij volwassenen. TDI parameters voor systolische en diastolische functie konden geen significante verandering aantonen tijdens VSIH en weken daarmee af van eerdere publicaties. Een significante daling van de TPR was ook een resultaat dat van de klassieke bevindingen afweek. Het lijkt erop dat een VSIH een interessant alternatief voor een fietsproef of dobutamine stresstest kan zijn voor patiëntgroepen waarbij afterload belangrijk is en maximale inspanning niet van belang is om vroegtijdige subtiele pathologische afwijkingen op te sporen. Door gebruik te maken van deze interface zou VSIH in de toekomst mogelijks voor een aantal specifieke aandoeningen routinematig als stresstest voor het cardiovasculair systeem bij kinderen gebruikt kunnen worden.
2
2
Inleiding
Bepaalde onderzoeken om de hartfunctie na te gaan, zoals echocardiografie en elektrocardiografie (ECG), gebeuren routinematig in rust. Cardiovasculaire afwijkingen presenteren zich echter vaak het eerst bij inspanning. Hierbij is het mogelijk dat deze onderzoeken geen afwijkingen aantonen. Vandaar het belang om het cardiovasculair systeem te onderzoeken tijdens inspanning.
Er zijn verschillende onderzoeken om het cardiovasculair systeem bij inspanning te testen, bijvoorbeeld de farmacologische stresstest. Voordeel van deze test is de mogelijkheid tot gelijktijdige echocardiografie. Dergelijke test is echter onaangenaam, mits deze het plaatsen van een infuus met bv. dobutamine noodzaakt. Anderzijds is er het effect van het geneesmiddel op het cardiovasculair systeem. Omwille van de inherente gevaren van de test is dit bij kinderen niet steeds ethisch verantwoord. Uiteraard proberen we geen pijnlijke en invasieve onderzoeken bij kinderen uit te voeren indien dit niet noodzakelijk is. Een andere routinematige manier om het cardiovasculair systeem bij inspanning te onderzoeken, is de fietsproef. Het betreft hier een isotone of dynamische inspanningstest. Deze test is niet pijnlijk en niet invasief, maar wegens de beweging van de patiënt is het gelijktijdig uitvoeren van echocardiografie moeilijk. Deze test kan dus niet gebruikt worden voor routinematige echocardiografische onderzoeken na chirurgische of percutane ingrepen.
Met deze masterproef wordt er nagegaan of het mogelijk is een isometrische inspanning toe te passen als stresstest op het cardiovasculair systeem bij kinderen. Het voordeel hiervan is de beperkte lichaamsbeweging en de mogelijkheid tot het gelijktijdig evalueren van de hartfunctie d.m.v. echocardiografie. De manier waarop dit zal onderzocht worden is aan de hand van een volgehouden submaximale isometrische handgreep (VSIH) en een specifieke gebruiksvriendelijke interface. Een studie met deze interface werd nog niet eerder uitgevoerd bij kinderen. In deze studie zal het volgende onderzocht worden: (1) of een VSIH met de gebruikte interface praktisch haalbaar is bij kinderen van 10-15 jaar, (2) of de resultaten van deze VSIH overeenkomen met de bevindingen in de bestaande literatuur, (3) voor welke aandoeningen een VSIH nuttig kan zijn. 3
Het betreft een cross-over studie van kinderen (10-15 jaar) waarbij deze zowel een VSIH als een maximale inspanningstest op de fiets zullen ondergaan. Dit onderzoek zal deel uitmaken van een overkoepelende studie die het effect zal nagaan van VSIH bij kinderen die geopereerd werden voor coarctatio van de aorta, een aangeboren vernauwing van de lichaamsslagader die een verhoogde belasting op het cardiovasculair systeem veroorzaakt.
4
3
Methodologie
3.1 Literatuurstudie Het nodige inzicht in de literatuur werd gezocht in wetenschappelijke artikels en boeken. Voor de artikels werd gezocht op online databanken zoals PubMed en Web of Science. De gebruikte zoektermen waren ‘isometric exercise’, ‘handgrip test’, ‘cardiovascular & haemodynamic parameters’, ‘asklepios study’, ‘dynamic exercise versus isometric exercise’ etc. Daarnaast werden ook via de functie ‘related articles’ heel wat relevante artikels gevonden. Artikels omtrent de cardiovasculaire effecten van inspanning hoefden niet noodzakelijk recent te zijn gezien de basis hiervan reeds tientallen jaren geleden werd gelegd. De literatuur specifiek handelend over isometrische inspanning bij kinderen bleek wel recent en bovendien opvallend beperkt. De bekomen artikels zijn afkomstig van verschillende wetenschappelijke tijdschriften, elk toegespitst op een bepaald deelaspect van het cardiovasculair systeem, met name preventie, rehabilitatie, sportgeneeskunde, hypertensie, fysiologie, circulatie, etc. De variatie in studieopzet van de verschillende RCT’s was opmerkelijk. Bepaalde studies spitsten zich toe op één bepaald type inspanning, terwijl anderen dan weer een vergelijking maakten tussen twee verschillende types inspanning. Bij de ene studie werden volwassenen onderzocht, bij de andere de pediatrische populatie. Ook werd duidelijk dat er meerdere hypothesen bestaan omtrent bepaalde cardiovasculaire fenomenen die tijdens isometrische inspanning optreden.
3.2 Onderzoekspopulatie Om de cardiovasculaire respons bij kinderen op isometrische inspanning via VSIH te bepalen, werd gekozen voor een cohorte van 22 gezonde vrijwilligers, uit de leeftijdscategorie 10 t.e.m. 15 jaar. Rekrutering gebeurde door middel van een poster (bijlage 1). Deze poster werd opgehangen op verschillende afdelingen van de dienst pediatrie, in enkele basisscholen in Gent en Waregem en doorgemaild naar familie, vrienden en kennissen. Op basis van de eerder vermelde in- en exclusiecriteria (bv. cardiovasculaire voorgeschiedenis) en beschikbaarheid werd uiteindelijk een groep van 22 kinderen bekomen die in de studie geïncludeerd werden. Alle vrijwilligers en hun aanwezige wettelijke voogd ondertekenden een geschreven informed consent voor aanvang van de testen nadat deze door de kindercardioloog mondeling werd toegelicht (bijlage 2).
5
3.3 Studieopzet Het studieprotocol werd op 23/10/2012 goedgekeurd door het Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent (bijlage 3). (Belgisch registratienummer: B670201214886) De kinderen voerden eerst de VSIH uit, en na een gepaste rustperiode voerden zij een maximale inspanningstest op de fiets uit. 3.3.1
Isometrische inspanning: VSIH
Om de VSIH uit te voeren, werd aan het kind gevraagd met de linkerhand een handvat in te drukken met 25% van de maximale kracht. Deze VSIH-meting kan zeer accuraat uitgevoerd worden met een Biometrics G200/H500 Modified Jamar Dynamometer verbonden aan een X4-InterX Interface Eenheid (Biometrics Ltd, GWENT, Verenigd Koninkrijk) (Figuur 1).
Figuur 1: Dynamometer en interface
In de Asklepiosstudie, met als hoofdonderzoeker Prof. Dr. Ernst Rietzschel, werd het effect van een VSIH als stresstest op het cardiovasculair systeem bij volwassenen onderzocht. Hierbij werd gebruik gemaakt van dezelfde interface. Publicaties betreffende deze studie zullen nog volgen. Bijgevolg kunnen de kinderen die bij deze studie geïncludeerd werden later ook in de Asklepiosstudie opgenomen worden. Het grote verschil qua opzet is dat bij deze laatste studie gebruik wordt gemaakt van een beat-to-beat bloeddrukmeting wat continue bloeddrukcurves oplevert. In de toekomst zal dezelfde studieopzet in een VSIH-studie bij geopereerde coarcatiopatiënten gebruikt worden. Een mogelijke behandeling hiervoor is een 6
subclavian flap repair waarbij er een transsectie van de linker arteria subclavia uitgevoerd wordt. Wegens een mogelijks gecomprimeerde linker arteria subclavia t.g.v. deze operatie wordt de bloeddruk bij deze patiënten beter aan de rechterarm gemeten. Zo wordt een mogelijks onbetrouwbare bloeddrukmeting vermeden. Vandaar dat reeds in de studie bij gezonde vrijwilligers gekozen werd om de bloeddrukmeting rechts en de VSIH links uit te voeren. Eerst werd aan de kinderen gevraagd om driemaal zo hard mogelijk op het handvat te knijpen. De hoogste waarde werd weerhouden als maximale kracht. Vervolgens werd op de interface een wipplank zichtbaar die de kinderen in balans moesten houden door met de juiste kracht, namelijk 25% van de eerder gemeten maximale kracht, op het handvat te knijpen. Via de visuele feedback wisten de kinderen hoe hard zij op het handvat moesten knijpen om de VSIH aan 25% correct uit te voeren. Indien de uitgeoefende kracht binnen de nauw ingestelde marge rond 25% van de maximale kracht viel, bevond de evenwichtswijzer van de wipplank zich in de groene zone. Zo niet zat men in de rode zone en moest de kracht bijgesteld worden. In rust en in de laatste 90 seconden van VSIH werden bloeddrukmetingen uitgevoerd en een aantal echocardiografische beelden (GE Vivid 7 met 3S transthoracale echoprobe, Noorwegen) vastgelegd en opgeslagen (Figuur 2). Deze beelden omvatten: parasternaal links, aorta-root (zoom LVOT), dwarse doorsnede van het linker ventrikel, vierkamerbeeld zowel zwart-wit als met doppler-signaal, transmitraalflow (TMF), aortaflow (AOF) en arteria femoralis flow (FF).
Figuur 2: Opstelling van de VSIH
7
3.3.2
Dynamische inspanning: ergometrie
Als dynamische inspanningsproef voerden de kinderen een cardiopulmonaire inspanningstest uit gebruik makend van een elektronisch gestuurde fietsergometer (Ergoline Ergoselect 100K, Duitsland) (Figuur 3).
Figuur 3: Fietsproef
Er werd aan de kinderen gevraagd om te fietsen aan een constant tempo van 60 rotaties per minuut (rpm). Een ‘continuous ramping’ protocol werd toegepast, waarbij de test start met een belasting van 0 W en dan continu met een helling van 4W/kg/min wordt verhoogd. De kinderen werden aangemoedigd om te blijven fietsen tot ze naar hun gevoel het punt bereikt hadden waarop ze absoluut niet meer verder konden of niet meer aan het tempo van 60 rpm konden voldoen. Daarop volgde een herstelfase van 6 minuten. Gedurende de eerste 2 minuten werd gevraagd te blijven fietsen aan een laag tempo en aan een belasting van 20 W. Hartritme en 12-lead ECG (Marquette, GE Healthcare, VK) werden continu bepaald gedurende het volledige verloop van de test. De bloeddruk werd bepaald met een geïntegreerde bloeddrukmeter (Tango, SunTech Medical, VS), welke gebruik maakt van 3D K-sound Analyse. Tijdens de inspanningsfase werd de bloeddruk elke 3 minuten gemeten, tijdens de herstelfase was dat om de 2 minuten.
8
Met behulp van een gecalibreerd gas-analysesysteem (Oxycon Pro, Jaeger, CareFusion Corporation, VS) werden standaard ventilatoire en respiratoire gasuitwisselingsparameters bepaald door middel van ‘breath-by-breath’ metingen in een open systeem. De hoogste waarde qua zuurstofconsumptie, gemiddeld gemeten over 30 seconden, gedurende de laatste fase van inspanning werd gedefinieerd als de VO2max. 3.3.3
Dataverzameling en dataverwerking
De echobeelden vastgelegd tijdens rust en tijdens de VSIH werden opgeslagen in EchoPacs. Met dit programma gebeurde dan later de verwerking. Volgende metingen werden hierbij uitgevoerd: 1. eind-diastolisch volume (EDV) en eind-systolisch volume (ESV) werden gemeten in rust en tijdens VSIH op het apicale vierkamerbeeld, 2. op de parasternale lange-asopname werden het linker ventrikel uitstroomgebied (left ventricular outflow tract, LVOT) en de linker ventrikel diameter in systole (LVESD) en in diastole (LVEDD) 3 maal bepaald, 3. op het apicaal vierkamerbeeld werd de transmitraalflow (TMF) in rust en tijdens VSIH 2 maal gemeten, 4. op het vijfkamerbeeld werd de velocity-time integral van de aorta (VTI-AO) in rust en tijdens VSIH 2 maal bepaald, 5. de tijd tussen het begin van de Q-golf op het onderliggende ECG en het begin van de aortaflowcurve op continuous wave doppler beelden (Q-AO) werd 2 maal in rust en 2 maal tijdens VSIH bepaald, 6. de tijd tussen het begin van de Q-golf op het onderliggende ECG en het begin van de femoralisflowcurve op continuous wave doppler beelden (Q-FEM) werd 2 maal in rust en 2 maal tijdens VSIH bepaald, 7. op apicaal vierkamerbeeld werden velocity-time integrals van de laterale en mediale wand van het linker ventrikel en van de mediale wand van het rechter ventrikel (VTI-LAT, VTIMED, VTI-RV) in rust en tijdens VSIH bepaald.
Het slagvolume (stroke volume, SV) werd bepaald door middel van doppler echocardiografie. Dit kon echter niet rechtstreeks gemeten worden. Verschillende metingen en berekeningen waren hiervoor noodzakelijk. Voor deze en de berekeningen die volgden, werden nieuwe variabelen aangemaakt in het programma SPSS, waarbij de nieuwe variabele door een 9
welbepaalde vergelijking gedefinieerd werd. Met een 3S transthoracale probe werd de snelheid van de bloedstroom in de opstijgende aorta geëvalueerd. De oppervlakten onder de hoogste en duidelijkste 2 à 3 snelheidscurves werden afgelijnd om de gemiddelde snelheidtijd integraal (velocity-time intergral, VTI) te bekomen. De oppervlakte van de aortaklep (A) werd berekend als het product van en het kwadraat van de straal (r) van de aortaklep: = . De straal van de aortaklep werd hierbij bekomen door de diameter van het linker ventrikel uitstroomgebied (left ventrical outflow tract, LVOT) gemeten in rust te delen door 2. LVOT blijft quasi onveranderd bij inspanning ten opzichte van rust. De oppervlakte A vermenigvuldigd met de gemiddelde VTI-AO geeft dan een schatting van het slagvolume: SV = A.VTI-AO (1). Validiteit en reproduceerbaarheid van deze methode werden in eerdere studies bevestigd (1, 2).
Het hartdebiet (cardiac output, CO) werd berekend als het product van slagvolume (SV (ml)) en hartritme (HR (bpm)): (CO = SV.HR). Gemiddelde arteriële bloeddruk (mean arterial
pressure, MAP) werd bepaald door de vergelijking: = + ( − ), met SBD als systolische bloeddruk (mmHg) en DBD als diastolische bloeddruk (mmHg). De totale perifere weerstand (total peripheral resistance, TPR) kon dan uiteindelijk berekend worden als het quotiënt van MAP (mmHg) en CO (l/min): = /. Als parameter voor de ventriculaire contractiliteit werd de ejectiefractie (ejection fraction, EF) berekend uit de volumemetingen van het linker ventrikel en het berekende slagvolume. Hierbij is
(%) = 100. Na het uitvoeren van de VSIH werd bij elke vrijwilliger de afstand van de superieure zijde van het sternum tot de spina iliaca anterior superior (SIAS) gemeten. Deze afstand gedeeld door de tijd tussen het moment dat het bloed de aortaklep passeert en het moment dat het een welbepaald punt in de arteria femoralis passeert (Q-FEM) werd gedefinieerd als de pulsgolfsnelheid (pulse wave velocity, PWV).
De pieksnelheid van het bloed over de mitralisklep tijdens vroege diastole (TMF-E) werd geschat aan de hand van doppler echocardiografie. Tijdens de late diastole zorgt de atriale kick voor een extra volume bloed richting de ventrikels (TMF-A). Hieruit kon de E/A ratio berekend worden als parameter voor diastole functie. De S-golf, maat voor de ventriculaire systolische contractiliteit, is een parameter van systole functie. 10
De techniek van tissue doppler imaging (TDI) biedt de mogelijkheid om op een niet-invasieve manier systolische en diastolische myocardiale functie te evalueren. Dit door een schatting te doen van de gemiddelde snelheid van het uitzetten van de ventriculaire wand. Wanneer gemeten vanaf de basis van het ventrikel ziet een TDI profiel er als volgt uit: een positieve Sgolf (TDI-S) in systole, met een vroege negatieve E’-golf (TDI-E’) en een latere, kleine negatieve A’-golf (TDI-A’) in diastole. De snelheid waarmee het myocard uitzet in systole correspondeert sterk met andere parameters voor ventriculaire contractiliteit. Dit is niet zo voor E’, die een parameter is van de snelheid van myocardiale diastolische relaxatie en, i.t.t. andere echocardiografische metingen, minder afhankelijk is van preload. S-, E’- en A’-golven werden bepaald via Q-analysis van kleurendoppler apicale vierkamerbeelden in rust. De cursor werd geplaatst op de mediale wand van het linker ventrikel, dicht bij de oorsprong van de mitralisklep. Hierbij werd de meest duidelijke curve weerhouden en twee maal geëxporteerd en opgeslagen: een eerste maal met de ruis filteringfunctie uit, een tweede maal met ruis filtering op 30 ms. Vervolgens werden de pieksnelheden over de mitralisklep bepaald. Hiervoor werden in 3 verschillende complexen de pieken van de S- , E’- en A’golven aangeduid. Dit proces werd herhaald op de beelden bij VSIH. Hieruit werd dan uiteindelijk de E/E’ ratio berekend als parameter van linker ventrikel eind-diastolische druk, m.a.w. parameter van diastole functie (1). De berekening van bovenstaande parameters kan accurater gebeuren a.d.h.v. MRI-beelden, maar in het kader van deze studie was echocardiografie een veel haalbaarder en goed alternatief. 3.3.4
Statistische analyse
De statistische analyse van de parameters en metingen gebeurde d.m.v. het programma SPSS Statistics 19. De data van 22 vrijwilligers werden in de analyse opgenomen. Voor al deze continue variabelen werden gemiddelde en standaarddeviatie als beschrijvende parameters gekozen. Op basis van de gemeten parameters werden enkele nieuwe variabelen aangemaakt: slagvolume (SV = A.VTI-AO), hartdebiet (CO = SV. HR), gemiddelde bloeddruk (MAP =
DBD + (SBD − DBD)),
totale
perifere
weerstand
(EF(%) = 01 x 100) en pulsgolfsnelheid (PWV =
11
(TPR = MAP/CO),
4567489 67:;8<= 7>7 ?@ AB0C
).
ejectiefractie
Als parameter voor de systolische functie werd gekozen voor EF, als parameters voor de diastolische functie werd gekozen voor ratio E/A en ratio E/E’.
Door technische moeilijkheden (verstoord ECG, beweging tijdens de bloeddrukmeting, etc.) en gebrek aan ervaring met echocardiografie tijdens VSIH waren er bij de VSIH veel ontbrekende waarden. Vooraleer de parameters te vergelijken qua rust- en inspanningswaarden, werd gekeken of de parameters aan de normale verdeling beantwoordden. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de Shapiro-Wilk normaliteitstest omdat deze test robuuster is voor kleinere steekproefaantallen en in het algemeen krachtiger is dan de Kolmogorov-Smirnov normaliteitstest. Een P-waarde die kleiner is dan 0.05 werd als statistisch significant beschouwd. Alle parameters, behalve TMF-A, beantwoordden aan de normale verdeling.
Om twee (rust + inspanning) parametrische en gepaarde variabelen met elkaar te vergelijken, werd gebruik gemaakt van gepaarde Student’s t-testen. Voor TMF-A, een niet-parametrische variabele, werden de gepaarde rust- en inspanningswaarden tegenover elkaar uitgezet door middel van de Wilcoxon test. Bij al deze testen werd P < 0.05 als een statistisch significant resultaat beschouwd.
12
4
Achtergrond
4.1 Fysiologie: isotone versus isometrische inspanning 4.1.1 4.1.1.1
Isotone inspanning Cardiovasculaire effecten bij volwassenen
Isotone of dynamische inspanning wordt gedefinieerd als een contractie van een grote groep spieren die resulteert in beweging (3). Er vindt voornamelijk een verandering in lengte van de spiervezel plaats met weinig verandering in spanning. Omwille van de grote skeletspiermassa die hierbij betrokken is, leidt dit type inspanning tot een grotere zuurstofnood. Dit leidt tot een grote toename in hartritme (HR), hartdebiet (cardiac output, CO) en slagvolume (SV) met relatief weinig verandering in de gemiddelde arteriële bloeddruk (mean arterial pressure, MAP). Er wordt gesproken van een volumebelasting (4). Door de toegenomen inotrope functie van het hart tijdens inspanning stijgen de hartvolumes. Het eindsystolisch volume (ESV) stijgt weliswaar meer dan het einddiastolisch volume (EDV) omdat het hogere hartritme de systolische ejectietijd verkleint. Het slagvolume kent een initiële stijging door de perifere vasodilatatie, maar bereikt na enige tijd een plateaufase (5, 6). Bij een maximale dynamische inspanning stijgt de ejectiefractie met de duur van de inspanning. De parameters die het beste de ejectiefractie voorspellen, zijn het maximaal hartritme, de duur van de dynamische inspanning en polsdruk in rust. De ejectiefracties zijn het hoogste bij jongere mannen omdat zij nu eenmaal een meer intense en aangehouden inspanning kunnen uitvoeren. Wanneer men echter vergelijkingen maakt op basis van gelijkaardige inspanningsniveaus, constateert men geen verschil qua geslacht of qua leeftijd (7). Het verschil tussen de arteriële en de veneuze zuurstofinhoud (CaO2-CvO2) is een belangrijke determinant van zuurstofverbruik. De voornaamste toename van dit verschil is te wijten aan de afname van de gemengde veneuze saturatie door toenemende arbeidsintensiteit. Dit alles is het gevolg van een herdistributie van het bloed van de splanchnische naar de gestreepte hart- en skeletspieren wat de veneuze zuurstofinhoud doet verlagen. De systolische en de gemiddelde bloeddruk stijgen bij dynamische inspanning, maar de diastolische bloeddruk daalt. De toenames zijn niet te wijten aan een verhoogde totale perifere weerstand (total peripheral resistance, TPR). De TPR daalt immers, wat leidt tot een verhoogde bloed flow. Dit noemt men arbeidshyperemie. Dit is een lokaal fenomeen dat gereguleerd wordt door de perfusiedruk, extravasculaire mechanische effecten van spiercontractie (namelijk
13
ritmische pompbewegingen) en de diameter van de weerstandsvaten. Uiteindelijk zal de bloeddruk stijgen want de toename van de CO overtreft de TPR-afname (8).
In een studie, opgezet door Iellamo et al. over de effecten van isokinetische, isotone en isometrische submaximale inspanning op hartritme en bloeddruk, werd tegen de verwachtingen in vastgesteld dat de stijging van de gemiddelde bloeddruk en het hartritme significant hoger waren bij dynamische inspanning vergeleken met statische inspanning. Verschillende mechanismen kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn: mechanische compressie en de chemoreflex (orthosympathicus stimuleert vasoconstrictie), de spiermassa met zijn metabool-geïnduceerde vasodilatatie en een hoger hartritme bij dynamische inspanning met bijbehorende vasoconstrictie en hogere bloeddruk. De isometrische inspanningstest hield hierbij een 60 seconden lang aangehouden knie-extensie in, aan 40% van de maximale vrijwillige kracht (9). 4.1.1.2
Cardiovasculaire effecten bij kinderen
Wat betreft het effect van dynamische inspanning op de cardiovasculaire parameters SV, CO en HR is uit studies gebleken dat dit voor de pediatrische populatie verschilt van het effect vastgesteld bij volwassenen. Bij kinderen blijkt het hartritme een scherpere respons te vertonen. Er is m.a.w. een grotere chronotrope activiteit. De aangebrachte verklaring hiervoor verschilt naargelang de opgezette studie (5). Zo wijten Turley en Wilmore deze respons aan een grotere activatie van de perifere chemoreceptoren t.g.v. een grotere opstapeling van subproducten van het spiermetabolisme, terwijl Vinet et al. dit verschijnsel beschouwen als een compensatie voor het kleiner hartvolume, kleiner bloedvolume en bijgevolg dus kleiner slagvolume (6, 10). Tijdens progressieve fysieke inspanning werden bij kinderen en volwassenen vergelijkbare mechanismen gevonden wat betreft slagvolume adaptatie. Ondanks deze vergelijkbare kinetiek tussen kinderen en volwassen voor SV, vertoont de pediatrische populatie toch een minder sterke inotrope respons, met lagere rust- en inspanningswaarden voor SV vergeleken met de volwassen populatie. Het hartdebiet blijkt kleiner te zijn in de pediatrische populatie (5).
14
4.1.2 4.1.2.1
Isometrische inspanning Cardiovasculaire effecten bij volwassenen
Bij isometrische of statische inspanning is de fysiologie enigszins anders. Bij dit type inspanning veroorzaakt de contractie voornamelijk een verandering in spanning met weinig verandering in de lengte van de spiervezel (4). Gezien het hier een contractie van een kleinere spiermassa betreft is de zuurstofnood relatief kleiner. De toename in hartritme en hartdebiet is relatief kleiner dan bij dynamische inspanning. Toename in regionale bloedflow is beperkt door de mechanische compressie van de bloedvaten die plaatsvindt tijdens isometrische contractie. Om toch de perfusie te behouden vindt er een relatief sterkere stijging plaats van de MAP. De klassieke bevindingen wijzen op een afname van slagvolume t.g.v. een gestegen nabelasting en de afwezigheid van een stijging in veneuze retour. Er wordt gesproken van een drukbelasting (3). Over deze fysiologie is er echter nog geen eenduidigheid. Nabelasting of afterload wordt gedefinieerd als de weerstand in de perifere bloedvaten die het ventrikel moet overwinnen om het slagvolume in de aorta te kunnen uitpompen. Gezien de relatief sterkere bloeddrukstijging, veroorzaakt isometrische inspanning een relatief grotere toename in afterload. Om antwoord te bieden aan de verhoogde arteriële bloeddruk en een adequate CO te verzekeren, moeten de contractiliteit en het hartritme stijgen. Deze toename in afterload is vooral nuttig in het evalueren van cardiaal reserve (11). Gumbiner et al. vonden bij patiënten met een normaal ventriculair reserve geen of slechts een lichte toename in einddiastolische druk van het linker ventrikel (left ventricular end-diastolic pressure, LVEDP) (12). Patiënten met een aangetast ventriculair reserve daarentegen, vertoonden een duidelijke stijging in de LVEDP (11). De karakteristieke cardiovasculaire effecten van isometrische inspanning konden al meerdere malen bevestigd worden. Zoals reeds vermeld zou bij isometrische inspanning een toename van de MAP vooropstaan, met relatief kleinere toenames in CO. In deze studies stelde men vast dat de toch aanwezige toename in CO te wijten zou zijn aan een lichte toename in hartritme, terwijl slagvolume typisch stabiel bleef of zelfs afnam. De TPR, berekend als de verhouding van MAP t.o.v. CO, bleef onveranderd. Deze veranderingen werden toegeschreven aan een gedaalde parasympatische activiteit, een verhoogde sympathische activiteit veroorzaakt door metabole en mechanische reflexen van de skeletspier en centrale commando’s (13).
15
Bij verschillende isometrische inspanningstesten konden deze ‘klassieke’ bevindingen echter niet bevestigd worden. Zo constateerde Hietanen wel een toename van de TPR wanneer grote spiergroepen betrokken zijn wat tot de bloeddrukstijging leidde (11).
In een review door Rowland en Fernhall, uitgebracht in 2006, werden de traditionele bevindingen in vraag gesteld. Zij baseerden zich op de volgende beschouwingen: 1) Als de sympathische activiteit toeneemt, waarom neemt de vasculaire weerstand dan niet toe? 2) Na bèta-adrenerge blokkade of harttransplantatie, zal de toename in hartritme en hartdebiet als antwoord op een isometrische inspanningstest zich niet voordoen, terwijl de MAP wel zal stijgen (14). 3) Een toename van het hartritme op zichzelf veroorzaakt normaal geen toename in CO. Een geïsoleerde tachycardie veroorzaakt normaliter een reductie in slagvolume, zonder noemenswaardige verandering in CO (15). Wel wordt een toename in CO gegenereerd door toename in veneuze retour of door inotrope toename in slagvolume. Rowland en Fernhall concludeerden dat door de circulatoire responsen op isometrische inspanning te beschouwen op een per-beat basis, tijdens circulatoire flow, i.p.v. over een langere periode, deze conflicten zich niet meer voordoen. Het berekenen van de TPR als het quotiënt van de MAP en bloed flow (Q) conform de wet van Poiseuille, is namelijk enkel geldig op die momenten wanneer bloed aan het vloeien is of op een per-beat basis, in de tijdspannes waarin bloed geëjecteerd wordt van het linker ventrikel. Op basis van deze perbeat beschouwing wordt de acute toename in MAP toegeschreven aan de toegenomen TPR in plaats van aan een toename in CO, zoals aangenomen wordt in het ‘klassieke’ model. Dit is consistent met wat men zou verwachten bij compressie van bloedvaten door spiercontractie. De toename in systolische en diastolische bloeddruk weerspiegelt deze toename in vasculaire weerstand, wat verenigbaar is met informatie verkregen uit studies over autonome blokkade. Door de gestegen TPR verhoogt ook het hartritme en de myocardiale contractiliteit om de circulatoire flow tijdens isometrische inspanning te behouden (13). 4.1.2.2
Cardiovasculaire effecten bij kinderen
In 2006 is een studie opgezet door Rowland et al. waarin de cardiovasculaire effecten van isometrische inspanning bij gezonde jongens onderzocht werden. Doppler technieken werden aangewend om de effecten van een bilaterale extensie van het been te evalueren in een groep gezonde, fysiek actieve 7 tot 12-jarigen. Hierbij werd gevraagd de extensie aan 30% van de 16
maximale kracht 3 minuten aan te houden. Volgende vaststellingen werden gemaakt: stijging van het hartritme, daling van het slagvolume, toename van het hartdebiet, toename van de MAP en geen significante verandering in perifeer vasculaire weerstand (1). Wanneer deze resultaten vergeleken werden met de resultaten van een studie door Bezucha et al. over de cardiovasculaire effecten bij 25 tot 34-jarigen en o.b.v. een gelijkaardig studieprotocol, blijken de cardiovasculaire effecten niet alleen kwalitatief maar ook kwantitatief vergelijkbaar te zijn voor jongens en mannen (16). Hoewel deze studie van Rowland et al. geen vergelijking maakte met volwassenen, is de conclusie consequent met de bevindingen van Smith et al. die wel een directe vergelijking maakten tussen volwassen en kinderen. Deze rapporteerden geen verschillen in de effecten van een VSIH in ruglig tussen pre-menarchale meisjes en studentes (18+) (17). De bevindingen uit de studie van Rowland et al. bij pre-adolescente jongens suggereren dat cardiovasculaire effecten op isometrische extensie van het been bij jongens vergelijkbaar zijn met de effecten bij volwassenen. Biologische maturatie zou dus geen invloed hebben op het patroon en de amplitudes van cardiovasculaire responsen op isometrische beenextensie (1).
4.2 Asklepios studie In de Asklepios studie, met als hoofdonderzoeker Prof. Dr. Ernst Rietzschel, werd het effect van een isometrische handgreeptest als stresstest op het cardiovasculair systeem bij volwassenen bestudeerd. Hierbij werd dezelfde interface gebruikt, cfr. supra. 2524 participanten (waaronder 1301 vrouwen) tussen 35 en 55 jaar wonende in Erpe-Mere en Nieuwerkerken werden in het onderzoek betrokken. De Asklepios studie is een prospectieve, longitudinale studie die het samenspel tussen ouder worden, cardiovasculaire hemodynamica en inflammatie in (preklinische) cardiovasculaire ziekte onderzocht. Het hoofddoel van deze studie was het opbouwen van een gecombineerde dataset om tal van vragen hieromtrent te beantwoorden. Daarnaast had de Asklepios studie ook als doel: het verbeteren van de preventieve aanpak door het zoeken naar nieuwe risicofactoren en het identificeren van betere intermediaire fenotypes, het voorzien in een basis om potentieel nieuwe biomarkers te testen en het optimaliseren van het inzicht in het mechanisme van zich ontwikkelende cardiovasculaire ziekte. Om dit te bekomen, werden diverse parameters onderzocht, waaronder beat-to-beat bloeddruk, pulsgolfsnelheid (PWV) en parameters van cardiale structuur en functie, zoals linkerventrikelmassa, hartkamervolumes, ejectiefractie en 17
slagvolume. Daarnaast werden ook variabelen van vasculaire structuur en functie gemeten, waaronder diameter, aanwezigheid van atherosclerose, flow etc. (18). Eén van de parameters beschreven in de Asklepios studie is de PWV, de snelheid van de pulsgolf. Dit is een maat voor arteriële stijfheid. Een verhoogde PWV is een predictor voor hypertensie of diabetes mellitus op termijn. Een andere parameter om de arteriële stijfheid te beschrijven is de augmentation index (AIx). Dit geeft een beeld van de weerstand waartegen het hart moet pompen. Beide parameters verhogen met de leeftijd. Daarbij zal ook de duur van de systole toenemen en de geleidingstijd van de gereflecteerde golf afnemen. Door atherosclerose raken bloedvaten beschadigd. Bij vroege metingen zal enkel de AIx verhoogd zijn, pas later ook de PWV (19). Door de bloeddrukbepaling en echocardiografische metingen, toegepast in de Asklepios studie, te herhalen bij een pediatrische populatie, zullen de cardiovasculaire veranderingen op een VSIH specifiek bij kinderen bepaald worden.
4.3 Dobutamine stresstest Een ander onderzoek om het cardiovasculair systeem te onderzoeken bij belasting is de farmacologische stresstest, waarbij meestal dobutamine gebruikt wordt. Dit is een nietinvasieve test die echter pijnlijk en onaangenaam is voor het kind. Bovendien duurt het onderzoek vrij lang (circa 30 minuten) en wordt het door kinderen vaak als saai en vervelend ervaren. Het verwerven van de informed consent van de ouders van het kind blijkt bij dit onderzoek moeilijker te gaan dan bij een fysieke inspanningstest. Aan het gebruik van dobutamine of een ander cardiovasculair werkend geneesmiddel zoals dipyridamole zijn een aantal gevaren verbonden. Deze zijn onder andere mortaliteit, acuut myocardinfarct, asystolie, cerebrovasculair accident, ventriculaire fibrillatie en ventriculaire tachycardie. Het risico op complicaties is lager bij gebruik van dipyridamole (1/1400) dan bij gebruik van dobutamine (1/475). Het veiligheidsprofiel van deze test dient dus geoptimaliseerd te worden. Dit door een grondige patiënten selectie en risico-identificatie (20). Bij het uitvoeren van een farmacologische stresstest is de constante aanwezigheid en alertheid van een arts noodzakelijk, terwijl dit bij een fysieke inspanningstest niet het geval is (21). In de studie van De Wolf et al. werd een lage dosis dobutamine stress echocardiografie bij kinderen en jongvolwassenen (6 tot 26 jaar) uitgevoerd. De metingen die hierbij uitgevoerd werden, waren onder andere de mitralis flow (diastolische functie) met bepaling van de E-golf en de A-golf, aorta flow (systolische functie), linker ventrikel posterior wanddikte in systole 18
en diastole (LVPWS en LVPWD), linker ventrikel inwendige diameter in systole en diastole (LVIDS en LVIDD), fractional shortening, ejectiefractie, systolische bloeddruk en hartritme. De systolische bloeddruk werd significant hoger bij een infusiesnelheid van 2.5 en 5 µg/kg/min. Dit was niet het geval voor het hartritme. Verder waren er significante verschillen wat betreft LVIDS (lager), LVPWS (hoger), LVPW verdikking (hoger), fractional shortening (hoger), aorta flow (hoger), ejectiefractie (hoger), LV ejectietijd (lager), E-golf van de mitralis flow (hoger) en de ratio E/A (hoger) bij een hoge infusiesnelheid (5 µg/kg/min). Ondanks de noodzaak tot het aanleggen van een infuus en de lange duur van het onderzoek (circa 30 minuten) is lage dosis dobutamine stress echocardiografie een veilig en haalbaar onderzoek bij kinderen vanaf 6 jaar en bij jongvolwassenen. Het is in geen geval een fysiologische inspanning en kan de fietsproef niet vervangen. Deze farmacologische test probeert de functionele reservecapaciteit van de myocardiale cel onder stress te objectiveren door het toedienen van een lage dosis dobutamine. Dit leidt tot significante veranderingen van de systolische functie, diastolische functie en afterload. De evaluatie van de myocardiale functionele reserve kan van belang zijn bij aandoeningen met een verhoogde afterload, zoals cardiomyopathieën, postmyocarditis of congenitale hartaandoeningen met een langdurige volume overload, om de graad van functioneel herstel na een interventionele of heelkundige behandeling te voorspellen. Een fietsproef peilt naar de maximale inspanningscapaciteit en probeert symptomen aan het licht te brengen. In tegenstelling tot de lage dosis dobutamine stresstest, wordt bij een maximale inspanning een verhoogd hartritme verkregen. Dit kan abnormale waarden van systolische en diastolische functie, die bij hartfalen kunnen voorkomen, versterken en aldus symptomen doen verergeren (22).
4.4 Studieparameters Tijdens deze studie werden heel wat cardiovasculaire parameters gebruikt. Om deze beter te begrijpen, werd er grondig onderzoek gedaan naar de herkomst ervan. Reeds lange tijd werd de cardiovasculaire fysiologie omschreven als een steady-flow hemodynamisch systeem. Hoewel het cardiovasculair systeem als een cyclus van pulsaties werkt, werd in de meeste fysiologische experimenten de circulatoire functie als een gemiddelde flow met een gemiddelde druk beschouwd. De reden hiervoor was de moeilijkheid om een constante flow en druk in vivo te meten en de complexe berekeningen die bij het analyseren van dergelijke gegevens aan bod kwamen. Door de ontwikkeling van elektromagnetische en ultrasone flowmeters en de beschikbaarheid van steeds betere digitale computers worden deze obstakels 19
steeds beter omzeild en is het tegenwoordig beter mogelijk om een continue flow en bloeddruk te bepalen. Dit geeft ons nog meer informatie dan metingen die op gemiddelden gebaseerd zijn, die echter ook al veel kennis over de cardiovasculaire fysiologie opleveren. Wegens de kostprijs van de apparatuur die nodig is om beat-to-beat bloeddrukmeting, met continue drukcurves als resultaat, te verrichten, kon dit niet gebruikt worden in deze studie. Wel werd de bloeddruk verschillende malen met een vast interval bepaald om zo toch de cardiovasculaire hemodynamica zo goed mogelijk in kaart te brengen. De relatie tussen een steady, laminaire flow van een visceuze vloeistof en de druk in een rigide, cilindrische buis werden voor het eerst bestudeerd door de Franse arts J.L.M. Poiseuille. Op basis van zijn bevindingen van het gedrag van water doorheen een glazen buis, ontdekte hij de relatie tussen druk (P), volume flow (Q), lengte van de buis (L) en straal van de buis (r): ∆ =
8FGH I
met F die de dynamische viscositeit weergeeft. Deze wet van Poiseuille zegt dat de verhouding tussen de drukgradiënt en de flow een functie is van de eigenschappen van de buis en de viscositeit van de bewegende vloeistof. De fysieke eigenschappen van het systeem bepalen hoe groot de drukgradiënt moet zijn om een bepaalde flow te produceren. Deze verhouding (druk/flow) wordt de vasculaire weerstand (R) genoemd. De wet van Poiseuille beschrijft de steady, laminaire flow in rigide, cilindrische buizen vrij accuraat, maar de vraag is of deze ook van toepassing is op het vasculair systeem. Dit bestaat namelijk niet uit rigide cilindrische buizen, en de eigenschappen van bloed zijn niet deze van water. Viscositeit van een vloeistof is de ratio van stress op snelheid. Dit houdt in dat viscositeit een eigenschap van de vloeistof zelf is, onafhankelijk van een bepaalde kracht of snelheid. Deze onafhankelijkheid is te vinden bij water en andere vloeistoffen die fysici ‘Newtoniaanse’ vloeistoffen noemen. Bloed gedraagt zich op de meeste momenten in vivo als een dergelijke Newtoniaanse vloeistof. Dit is een onverwacht gegeven wanneer we weten dat bloed eigenlijk een suspensie van cellen is in plaats van een zuivere vloeistof. Enkel in heel nauwe bloedvaten (diameter <0.5mm) worden er afwijkingen van het Newtoniaanse gedrag gezien. Een tweede veronderstelling om de wet van Poiseuille op het vasculaire systeem toe te passen, is de laminaire flow. Dit wordt in de meeste delen van de normale circulatie gezien, behalve in de aorta ascendens en de arteria pulmonalis communis net achter de kleppen waar 20
turbulentie tijdens de piek systolische flow optreedt. De lage snelheden en de kleine diameters geven de voorkeur aan laminaire flow. Bij pathologische vernauwingen van het vasculair lumen kan er wel turbulentie optreden. Er zijn echter ook enkele elementen die de toepassing van de wet van Poiseuille op het vasculaire systeem in vraag stellen. Zo is er geen steady flow gezien er veelal pulsatiliteit heerst. Ten tweede is de dwarssnede van de meeste arteriën circulair, maar vele venen en de pulmonaire arteriën neigen eerder naar een meer elliptische vorm. Ten derde zijn bloedvaten elastisch in plaats van rigide. De transmurale druk van een bloedvat vervalt gedurende het distaal verloop, terwijl de drukgradiënt en de externe druk constant blijft. Dit impliceert dat bloedvaten vernauwen tijdens hun distaal verloop. De eerste twee elementen veronderstellen het gebruik van de wet van Poiseuille in het vasculair systeem, de laatste drie spreken dit eerder tegen. In het algemeen levert dit een overschatting op van de flow bij een gegeven drukgradiënt, viscositeit en vasculaire dimensies, vooral ter hoogte van de kleine bloedvaten. Niettemin zijn de kwalitatieve eigenschappen van de wet van Poiseuille correct. Bloed flow bezit een kleine hoeveelheid kinetische energie. Deze wordt echter significant wanneer kinetische energie in druk omgezet wordt, of omgekeerd van druk in kinetische energie. Dit gebeurt bij vasoconstrictie en vasodilatatie wanneer de snelheid van het bloed wijzigt: 1. K1 = 2. K2 met A de oppervlakte (m²) en v de snelheid (m/s)) Dit principe werd voor het eerst besproken door de Zwitserse wis- en natuurkundige Daniel Bernoulli. Bij een steady flow is het volume bloed dat per tijdseenheid een bloedvat verlaat gelijk aan de hoeveelheid bloed dat binnenkomt: 1 MK + MNℎ + P = QRSTUVSU 2 Hierin is v de snelheid (m/s), g de valversnelling (m/s²), h het hoogteverschil (m), p de druk (Pa) en ρ de dichtheid (kg/m³). Op deze manier is er behoud van totale energie tussen twee punten in het bloedvatverloop. Gedurende het distaal verloop is er een vernauwing van de bloedvaten en daardoor wordt druk in kinetische energie vertaald. 21
Deze twee principes die de steady bloedflow beschrijven in een rigide, cilindrische buis (wet van Poiseuille) en in een elastische buis (wet van Bernoulli) schrijven de acute toename in MAP aan een toegenomen TPR toe, in plaats van aan een toegenomen CO. Ze zijn toepasbaar op elk punt van de bloedsomloop. Door de hartcontracties heerst er in het cardiovasculair systeem een pulsatiele flow. Hierbij moeten acceleratie en deceleratie van het bloed in acht genomen worden. Ze voegen namelijk inertiekrachten toe aan de constante kinetische energie van de steady flow. Deze parameters ontbreken in de beschrijvingen van de steady flow van Poiseuille en Bernoulli. In het oorspronkelijk concept beschreven fysiologen het arterieel systeem als een grote elastische kamer dat uitzet bij passage van bloed tijdens systole en dat terugveert (‘recoil’) gedurende de diastolische fase waarbij het bloed voortstuwt naar de periferie. De elasticiteit van de arteriële wanden is verantwoordelijk voor de omzetting van een discontinu hartdebiet in een min of meer steady flow in de perifere vaten. Dit wordt beschreven in het Windketel model dat de circulatie omschrijft als een systeem van opeenvolgende gelijkaardige oscillaties. De belangrijkste parameters hierbij zijn de compliantie en de weerstand (23). De compliantie is een maat voor de elasticiteit van arteriën, de ratio van een volumeverandering tot een drukverandering. De compliantie is het grootst in de grote arteriën, vandaar de naam ‘geleidingsvaten’. Dit is geen perfecte benadering aangezien er ook volume naar de periferie stroomt. De compliantie wordt geschat aan de hand van de pulsgolfsnelheid (pulse wave velocity, PWV) ter hoogte van de aorta. De PWV is de snelheid van de pulsgolf, bij iedere contractie gecreëerd, en is een maat voor de arteriële stijfheid. Het is de verhouding afstand op tijd. De PWV is omgekeerd evenredig met de compliantie. Bij oudere leeftijd zien we een verhoogde PWV door de fysiologische arteriosclerose die tot verstijving van de slagaders leidt en een snellere golf teweeg brengt. Via de formule van Bernoulli (A1. v1 = A2. v2) zal er bij een vernauwd bloedvat door arteriosclerose een toegenomen snelheid van de bloedflow (meer kinetische energie) doorheen dit bloedvat zijn. Wanneer deze kinetische energie dan in druk wordt omgezet, worden hogere bloeddrukwaarden bekomen:
MK + MNℎ =
(MAP = mean arterial pressure (mmHg))
De weerstand is omgekeerd evenredig met de straal van het bloedvat tot de vierde macht (zie wetten van Pouseuille). De weerstand is daarom het grootst in de kleinste arteriën en de arteriolen, ook wel de ‘weerstandsvaten’ genoemd. Ook dit is geen perfecte benadering gezien
22
de slechte resultaten bij hoge frequenties (grote bloedvaten). De weerstand in het arterieel systeem wordt berekend als de ratio van MAP tot CO. Op basis van deze twee parameters werd het twee-elementen Windketel model of het Windketel model van Frank gecreëerd. Het geeft een algemene beschrijving van het volledige arteriële systeem, dit in vergelijking met de principes van steady bloodflow van Poiseuille en Bernoulli die op een specifiek punt in de bloedsomloop van toepassing zijn. Dit model biedt een verklaring voor de manier waarop fluctuaties in de bloeddruk tijdens de cardiale cyclus tot een behoud van orgaanperfusie kunnen leiden tijdens diastole waarbij geen cardiale ejectie plaatsvindt. Een strikte scheiding tussen geleidings- en weerstandsvaten is echter niet mogelijk omdat de grote, compliante arteriën ook een (kleine) weerstand kennen, en omgekeerd hebben de kleine weerstandsvaten een geringe compliantie. Het Windketel model heeft dus een variatie in de tijd, maar niet in de ruimte. Hieruit komt ook de term ‘polsdruk’. Dit is het verschil tussen de systolische en de diastolische bloeddruk, die het beste in de lage frequenties bepaald worden. De waarde hiervan is afhankelijk van de contractiekracht van het hart, de compliantie en de weerstand. Het twee-elementen model toonde echter een slechte voorspelling van de relatie tussen druk en flow tijdens systole. Daarom kwam er later een aangepast drie-elementen model waarbij de parameter ‘input impedantie’ (Zc) ingevoerd werd. Dit omschrijft het verband tussen de kracht
op
het
mechanisch
systeem
en
de
bijbehorende
beweging
(golfsnelheid*bloeddensiteit/cross-sectionele oppervlakte). Het nadeel echter is het ontstaan van stoornissen in het lage frequentie domein. Om deze te verminderen werd een vierde parameter ingevoerd, ‘inertie’. Het is een maat voor de traagheid, voor de kracht die nodig is om een bepaalde massa een bepaalde versnelling te geven. Het is echter een moeilijk te meten waarde en daarom wordt veelal voor het drie-elementenmodel gekozen om het arterieel systeem te beschrijven. Kinderen hebben meer soepele bloedvaten dan volwassenen wat resulteert in een hogere compliantie en een lagere polsdruk en PWV (24).
23
5
Resultaten
5.1 Onderzoekspopulatie: algemene gegevens De testpopulatie had een gemiddelde leeftijd van 12.3 ± 1.6 jaren. De groep bestond uit 15 jongens en 7 meisjes. De gemiddelde lengte bedroeg 160 ± 12.7 cm, gewicht 46.3 ± 10.6 kg en lichaamsoppervlakte 1.45 ± 0.22 m². Hieruit kon de gemiddelde BMI berekend worden (lengte/gewicht²) en die bedroeg 17.9 ± 1.8 m/kg². Alle kinderen voerden een VSIH uit aan 25% van de maximale gemeten knijpkracht aan de linker hand.
5.2 Resultaten VSIH Omwille van technische moeilijkheden en gebrek aan ervaring met echocardiografie tijdens VSIH konden niet alle metingen bij alle kinderen worden uitgevoerd. Van de 22 datasets waren er uiteindelijk 8 volledig. De cardiovasculaire variabelen en de gemeten waarden zowel in rust als tijdens inspanning worden weergegeven in tabel 1. Het gemiddeld hartritme steeg tijdens VSIH met 33.3% (75 ± 11 naar 100 ± 17 bpm). Ondanks een daling van het slagvolume met 8.2% (49 ± 24 naar 45 ± 14 ml) was er toch een gestegen gemiddeld hartdebiet met 81.6% (4.68 ± 1.84 naar 8.50 ± 2.76 l/min). De ejectiefractie daalde met 6.4% (47 ± 13 naar 44 ± 5 %). De gemiddelde bloeddruk gemeten aan de rechterarm en aan het linkerbeen steeg met respectievelijk 25.0% (76 ± 7 naar 95 ± 10 mmHg) en 20.0% (75 ± 7 naar 90 ± 10 mmHg). De hieruit berekende gemiddelde totale perifere weerstanden ter hoogte van rechterarm en linkerbeen daalden tijdens inspanning met respectievelijk 30.0% (18.0 ± 5.8 naar 12.6 ± 3.7) en 32.2% (17.4 ± 5.8 naar 11.8 ± 3.8).
24
Tabel 1 Cardiovasculaire metingen bij VSIH Rust
Inspanning
N
Hartritme (bpm)
75 (11)
100 (17)*
20
Slagvolume (ml)
49 (24)
45 (14)
8
Hartdebiet (l/min)
4.68 (1.84)
8.50 (2.76)*
8
Gemiddelde bloeddruk arm (mmHg)
76 (7)
95 (10)*
22
Gemiddelde bloeddruk been (mmHg)
75 (7)
90 (10)*
22
Totale perifere weerstand arm
18.0 (5.8)
12.6 (3.7)*
8
Totale perifere weerstand been
17.4 (5.8)
11.8 (3.8)*
8
Eindsystolisch volume (cm³)
61.4 (18.6)
61.6 (17.9)
20
Einddiastolisch volume (cm³)
111.4 (33.5)
110.8 (32.4)
19
Ejectiefractie (%)
47 (13)
44 (5)
7
TMF-E (cm/s)
97 (26)
94 (18)
8
TMF-A (cm/s)
44 (9)
52 (17)
8
TDI-S (cm/s)
6.5 (0.7)
6.1 (1.4)
22
TDI-E’ (cm/s)
11.8 (1.1)
11.0 (1.6)*
21
TDI-A’ (cm/s)
3.8 (1.1)
4.3 (1.7)
22
E/E’
8.4 (2.3)
8.3 (2.1)
8
E/A
2.3 (0.6)
2.0 (0.6)
8
PWV (m/s)
1.96 (0.18)
2.12 (0.26)*
19
*P<0.05 De waarden zijn gemiddelde waarden (standaard deviatie).
TDI-S, merker van de systolische functie, toonde tijdens VSIH een niet-significante daling van gemiddeld 6.2% (6.5 ± 0.7 naar 6.1 ± 1.4 cm/s), en TDI-E’, merker van de vroege diastole, daalde significant met gemiddeld 6.8% (11.8 ± 1.1 naar 11.0 ± 1.6 cm/s). Daarentegen werd een niet-significante stijging van de TDI-A’, merker van de late diastole, genoteerd van gemiddeld 13.2% (3.8 ± 1.1 naar 4.3 ± 1.7 cm/s). Dit wijst op het belang van de atriale kick voor voldoende bloedtoevoer naar de ventrikels tijdens inspanning. De gemiddelde vroegdiastolische pieksnelheid van de transmitraalflow, TMF-E, daalde niet significant tijdens VSIH met 3.1% (97 ± 26 naar 94 ± 18 cm/s). Er werd geen significante 25
verandering van de ratio E/E’ geobserveerd (daling van 1.2% (8.4 ± 2.3 naar 8.3 ± 2.1)), wat een stabiele einddiastolische linker ventrikeldruk suggereert. De A-golf van de transmitraal flow, indicator van de late ventriculaire vulling (atriale kick), steeg met gemiddeld 18.2% (44 ± 9 naar 52 ± 17 cm/s). De ratio E/A, merker van de diastolische functie van het linker ventrikel, toonde een niet-significante daling van 13.0% (2.3 ± 0.6 naar 2.0 ± 0.6). De pulsgolfsnelheid, gemeten tussen het superieure sternumpunt en de SIAS, steeg significant met 8.2% (1.96 ± 0.18 naar 2.12 ± 0.26 m/s). Het gemiddeld linker ventrikel eindsystolisch volume steeg met slechts 0.3% (61.4 ± 18.6 naar 61.6 ± 17.9 cm³) en het gemiddeld linker ventrikel einddiastolisch volume daalde met slechts 0.5% (111.4 ± 33.5 naar 110.8 ± 32.4 cm³). Samen met het eerder berekend gemiddeld slagvolume werd hieruit de gemiddelde ejectiefractie berekend, een indicator voor de systolische functie. De gemiddelde ejectiefractie toonde een niet-significante daling met 6.4% (47 ± 13 naar 44 ± 5 %).
5.3 Resultaten fietsproef De belangrijkste variabelen worden weergegeven in tabel 2. Hier werden 22 volledige datasets verkregen.
Tabel 2 Cardiopulmonaire metingen bij maximale fietsproef Rust
Inspanning
N
Hartritme (bpm)
93 (15)
188 (13)*
22
Gemiddelde bloeddruk arm (mmHg)
83 (7)
107 (18)*
22
VO2max/kg (ml/min/kg)
46 (6)
/
22
VO2max/kg % of predicted (%)
110 (18)
/
22
RER
1.06 (0.06)
/
22
*P<0.05 De waarden zijn gemiddelde waarden (standaard deviatie).
Tijdens de fietsproef steeg het gemiddeld hartritme met 102.2% (93 ± 15 naar 188 ± 13 bpm). De gemiddelde bloeddruk, gemeten aan de rechterarm, steeg met 28.9% (83 ± 7 naar 107 ± 18 mmHg), wat een vergelijkbare toename als bij de VSIH oplevert.
26
De testpopulatie had een gemiddelde VO2max van 46 ± 6 ml/min/kg, wat ongeveer 10% hoger ligt dan men verwacht vertrekkende uit de normaalwaarden in functie van de leeftijd. Hieruit kunnen we concluderen dat onze testpopulatie bestond uit een heel sportieve groep, wat niet onlogisch is gezien bij deze studie vooral sportende kinderen geïnteresseerd waren in deelname. De gemiddelde respiratoire uitwisselingsratio (respiratory exchange rate, RER), de ratio tussen de hoeveelheid uitgeademd CO2 en de hoeveelheid verbruikt O2 tijdens één ademhaling, bedroeg 1.06 ± 0.06. Een waarde boven 1 betekent meer uitgeademde CO2 dan verbruikte O2 wat erop wijst dat de gemiddelde testpopulatie de grens van verzuring had bereikt en dus een maximale inspanning had uitgevoerd.
27
6
Discussie
6.1 Haalbaarheid van de test bij kinderen Uit de studie blijkt dat VSIH met de gebruikte interface praktisch haalbaar is bij kinderen van 10 tot 15 jaar. Door middel van de visuele feedback kan door de kinderen op een eenvoudige en accurate manier de juiste hoeveelheid kracht op de handgreep gegeven worden. Geen enkele deelnemer had moeite met het correct uitvoeren van de test, wat sterk doet vermoeden dat deze test ook door jongere kinderen kan worden uitgevoerd. In deze studie werd gekozen voor een onderzoekspopulatie van kinderen van 10 tot 15 jaar gezien fietsproeven routinematig vooral vanaf deze leeftijd uitgevoerd worden, maar de VSIH lijkt dus ook haalbaar voor kinderen die nog te jong zijn voor de fietsproef.
6.2 Beperkingen en problemen Een beperking van de studie is de selectie bias. Vrijwilligers werden gerekruteerd en geïncludeerd op vrijwillige basis. Gezien deelnemers ook een fietsproef moesten uitvoeren, waren het vooral sportieve kinderen die interesse hadden in deelname. Dit zorgde voor een onderzoekspopulatie die geen doorsnede van de gemiddelde populatie 10 tot 15-jarigen weergeeft. Dit blijkt onder andere uit de gemiddelde waarde van de maximale zuurstofopname (VO2max/kg) bij de fietsproef, die in de onderzoekspopulatie beduidend hoger ligt dan het populatiegemiddelde. Het includeren van bijvoorbeeld volledige klasgroepen zou een meer representatieve populatie weergeven. Een andere beperking van de studie is de kost van het materiaal. De interface draagt een kostenplaatje van ettelijke tienduizenden euro’s. Daarnaast is de aanwezigheid van twee onderzoekers noodzakelijk: een onderzoeker die de echocardiografische metingen doet en een onderzoeker die de bloeddrukbepalingen doet. Hier zou een beat-to-beat bloeddrukmeting een oplossing kunnen bieden, gezien hiermee slechts één onderzoeker nodig zou zijn (bloeddrukmeting gebeurt hierbij automatisch). Bij de uitvoering van de test gebeurde het dat tijdens inspanning het ECG wegviel of dat er problemen waren met het verkrijgen van een bloeddrukwaarde. Op deze momenten werd vastgesteld dat de kinderen niet enkel hun linkerarm opspanden maar wel hun volledige lichaam. Door op de kinderen in te praten en ze rustig te houden normaliseerde het ECG en gaf de bloeddrukbepaling opnieuw een meetwaarde.
28
6.3 Resultaten consistent met bestaande literatuur? De cardiovasculaire responsen op VSIH wat betreft HR, SV, CO en MAP waren in deze studie bij 10 tot 15-jarigen consistent met de klassieke bevindingen in de literatuur geassocieerd met isometrische inspanning bij kinderen én bij volwassenen (1, 3, 16, 17). Vergeleken met de studie van Rowland et al. verwacht men bij isotone inspanning een grotere toename in hartritme. Tijdens deze studie vertoonde het hartritme zowel bij isometrische als bij isotone inspanning een significante stijging. Bij isotone inspanning was deze toename beduidend hoger dan bij isometrische inspanning (102.2% t.o.v. 33.3%). Wat juist de betekenis is van dit verschil is echter onduidelijk. Vergelijkingen maken tussen deze twee types inspanning is bij deze studie namelijk moeilijk gezien de fietsproef een maximale inspanning betreft en de VSIH een submaximale inspanning (1). Wat betreft bloeddruk verwacht men bij isometrische inspanning een relatief grotere toename in MAP. Bij beide testen steeg de MAP in deze studie significant, waarbij de toename in beide testen vergelijkbaar was. Gezien de fietsproef echter een maximale inspanning betreft en de VSIH werd uitgevoerd aan 25% van de maximale kracht in 1 hand, besluiten we dat VSIH inderdaad een relatief sterkere bloeddrukstijging veroorzaakt.
Zowel in deze studie als in de studie van Rowland et al., die de cardiovasculaire effecten onderzocht op isometrische been extensie aan 30% van de maximale kracht, was er een significante stijging in MAP, HR en CO. In beide studies werd een daling in slagvolume vastgesteld, waarbij wel moet opgemerkt worden dat de afname in deze VSIH studie niet significant was (1). Deze toename in MAP, HR en CO en afname in SV is consistent met wat ook bij volwassenen wordt gevonden (3,16,17). Dat er geen verschil zou zijn in cardiovasculaire respons op isometrische inspanning tussen volwassenen en kinderen, wordt onder meer bevestigd door de studie door Smith et. al waarin een directe vergelijking gebeurde tussen premenarchale meisjes en jonge vrouwen. Beide groepen voerden een isometrische handgreeptest uit, waarbij geen verschillen in cardiovasculaire respons konden worden vastgesteld (17). In tegenstelling tot de studie van Rowland et al., waarin de TPR een niet-significante stijging vertoonde, daalde in deze studie de TPR significant (1). Dit is een duidelijk verschil met de bestaande literatuur waarin de TPR steeds onveranderd bleef of steeg. Gezien er een daling in TPR vastgesteld werd, lijkt de stijging van de MAP een weerspiegeling van de toegenomen CO.
29
Ook de verandering in EF tijdens VSIH was niet significant. Hieruit kon dus geen significante versterking in systolische functie tijdens VSIH vastgesteld worden. Vanuit de literatuur kan men opmaken dat de ejectiefractie vooral stijgt tijdens dynamische inspanning en dat deze test dan ook het meest geschikt is om een gestoorde ejectiefractie, bijvoorbeeld bij hartfalen, op te sporen (7). Hartfalen gaat gepaard met een grotere stijfheid van de arteriële bloedvaten en aldus een achteruitgaan van de globale linker ventriculaire systolische functie tijdens dynamische inspanning (25). TDI evaluatie van myocardiale snelheden toonde een daling in TDI-S, een daling in TDI-E’ en een stijging in TDI-A’ aan tijdens VSIH. De verandering in TDI-S en TDI-A’ was echter niet significant. Dit is niet consistent met de bevindingen van Rowland et al., die in hun studie een significante stijging vaststelden in zowel TDI-S als in TDI-E’ en daarmee een versterking van zowel systolische als diastolische functie concludeerden. Ook de niet-significante afname in gemiddelde vroegdiastolische pieksnelheid van de transmitraalflow (TMF-E) is niet consistent met de studie van Rowland et al. Zij stelden een toename in pieksnelheid van de transmitraalflow vast die op een verdubbeling van de drukgradiënt wees. Er kon tijdens VSIH ook geen significante verandering vastgesteld worden in de ratio E/E’. Dit is wel consistent met de studie van Rowland et al. en suggereert een stabiele einddiastolische linker ventriculaire en atriale druk, wat een onveranderd diastolisch vullingsvolume impliceert (1). De E/A ratio, ook een merker van diastolische functie vertoonde een niet-significante daling.
De PWV geeft ons meer inzicht over eventuele stijfheid van de bloedvaten. Dit is een voorspeller voor hypertensie en diabetes mellitus op lange termijn. Dat deze waarde toeneemt tijdens VSIH betekent niets in se, maar PWV kan een interessante parameter zijn in de vergelijking met andere patiëntengroepen. Zo kan deze parameter van betekenis zijn in de toekomstige VSIH-studie bij patiënten met coarctio aortae.
6.4 Bij welke aandoeningen kan VSIH nuttig zijn? Gezien de relatief sterkere bloeddrukstijging bij isometrische inspanning, veroorzaakt deze een belangrijke toename in afterload. Om toch een adequate CO te verzekeren, moeten contractiliteit en hartritme stijgen. Deze toename in afterload is nuttig in het evalueren van cardiaal reserve (11). Patiënten met een normaal ventriculair reserve vertonen geen of slechts 30
een lichte toename in LVEDP terwijl patiënten met een aangetast ventriculair reserve een duidelijke stijging vertonen in LVEDP (11). Vandaar dat een VSIH een goed onderzoek kan zijn om bij cardiovasculaire aandoeningen waarbij de bloeddruk, het hartritme en/of de afterload gestoord is (bijvoorbeeld coarctatio aortae) tijdens inspanning een echocardiografie uit te voeren. Cardiovasculaire afwijkingen presenteren zich vaak het eerst bij inspanning. Gezien bij VSIH gelijktijdige echocardiografie mogelijk is, kan dit een nuttig onderzoek zijn om vroegtijdig subtiele pathologische afwijkingen op het spoor te komen wat sneller ingrijpen mogelijk maakt.
Bij isometrische inspanning vertoonde de ejectiefractie, een parameter van systolische functie, een niet-significante daling. Uit de literatuur blijkt dat bij dynamische inspanning de EF een stijging toont (7). Voor aandoeningen waarbij een gestoorde ejectiefractie belangrijk is, is de fietsproef dus meer geschikt. Er dient ten slotte nogmaals benadrukt te worden dat de VSIH een submaximale inspanningstest is. In tegenstelling tot de fietsproef is het dus geen test om de maximale inspanningscapaciteit te bepalen.
6.5 Toekomstperspectief In de nabije toekomst zal via dezelfde studieopzet het effect worden nagegaan van VSIH bij kinderen die voor coarcatio van de aorta geopereerd werden. Op die manier wordt verder onderzocht of deze test een goed alternatief kan zijn voor de fietsproeven die routinematig in de follow-up gedaan worden bij deze patiënten. Het gemak waarmee de kinderen de VSIH uitvoerden in de studie suggereert dat VSIH waarschijnlijk ook door kinderen jonger dan 10 jaar kan uitgevoerd worden. Ook dit kan verder onderzocht worden. Het lijkt erop dat deze submaximale inspanningstest een goed alternatief zou kunnen zijn voor de meer ingrijpende dobutamine stresstest voor aandoeningen waarbij afterload een belangrijke component is en waarbij echocardiografie tijdens inspanning meer informatie zou kunnen opleveren. We denken hierbij aan kinderen die met antracycline als chemotherapeuticum behandeld werden. Antracycline is cardiotoxisch. Door in de follow-up van deze kinderen echocardiografie tijdens inspanning uit te voeren zouden pathologische afwijkingen t.g.v. het middel mogelijks vroegtijdiger kunnen opgespoord worden.
31
6.6 Conclusie Uit de studie blijkt dat de VSIH met de gebruikte interface een haalbaar onderzoek is bij kinderen van 10 tot 15 jaar. Het is een veilig, niet pijnlijk onderzoek dat een belasting van het cardiovasculair systeem veroorzaakt en bovendien gelijktijdige echocardiografie toelaat. De gebruikte interface maakt de VSIH gebruiksvriendelijk, accuraat en eenvoudig uit te voeren door kinderen. Geen enkel kind had moeite met het correct uitvoeren van de test. De resultaten van deze VSIH wat betreft HR, SV, CO en MAP kwamen overeen met de studies van Rowland et al., Bezucha et al. en Smith et al. (1,16,17). Een significante daling van de totale perifere weerstand kwam dan weer niet overeen met de studie van Rowland et al. (1). TDI parameters voor systolische en diastolische functie konden geen significante verandering tijdens VSIH aantonen en weken daarmee van eerdere publicaties af. Het lijkt erop dat een VSIH een interessant alternatief voor een fietsproef of dobutamine stresstest kan zijn voor patiëntgroepen waarbij afterload belangrijk is en maximale inspanning niet van belang is om vroegtijdige subtiele pathologische afwijkingen op te sporen. Door gebruik te maken van deze interface zou VSIH in de toekomst mogelijks voor een aantal specifieke cardiovasculaire aandoeningen routinematig als stresstest voor het cardiovasculair systeem bij kinderen gebruikt kunnen worden.
32
7
Referentielijst
1. Rowland T, Heffernan K, Jae SY, Echols G, Krull G, Fernhall B. Cardiovascular responses to static exercise in boys: insights from tissue Doppler imaging. European journal of applied physiology. 2006;97(5):637-42. 2. Rowland TW, Melanson EL, Popowski BE, Ferrone LC. Test-retest reproducibility of maximum cardiac output by Doppler echocardiography. The American journal of cardiology. 1998;81(10):122830. 3. Valentin F. Hurst's the Heart, 13th Edition: MCGRAW HILL BOOK Company; 2011. 4. Mitchell JH, Wildenthal K. Static (isometric) exercise and the heart: physiological and clinical considerations. Annual review of medicine. 1974;25:369-81. 5. de Prado DM, Dias RG, Trombetta IC. Cardiovascular, ventilatory, and metabolic parameters during exercise: differences between children and adults. Arquivos brasileiros de cardiologia. 2006;87(4):e149-55. 6. Vinet A, Nottin S, Lecoq AM, Obert P. Cardiovascular responses to progressive cycle exercise in healthy children and adults. International journal of sports medicine. 2002;23(4):242-6. 7. Kuo LC, Bolli R, Thornby J, Roberts R, Verani MS. Effects of exercise tolerance, age, and gender on the specificity of radionuclide angiography: sequential ejection fraction analysis during multistage exercise. American heart journal. 1987;113(5):1180-9. 8. Laughlin MH. Cardiovascular response to exercise. The American journal of physiology. 1999;277(6 Pt 2):S244-59. 9. Iellamo F, Legramante JM, Raimondi G, Castrucci F, Damiani C, Foti C, et al. Effects of isokinetic, isotonic and isometric submaximal exercise on heart rate and blood pressure. European journal of applied physiology and occupational physiology. 1997;75(2):89-96. 10. Turley KR, Wilmore JH. Cardiovascular responses to treadmill and cycle ergometer exercise in children and adults. Journal of applied physiology (Bethesda, Md : 1985). 1997;83(3):948-57. 11. Hietanen E. Cardiovascular responses to static exercise. Scandinavian journal of work, environment & health. 1984;10(6 Spec No):397-402. 12. Gumbiner CH, Gutgesell HP. Response to isometric exercise in children and young adults with aortic regurgitation. American heart journal. 1983;106(3):540-7. 13. Rowland T, Fernhall B. Cardiovascular responses to static exercise: a re-appraisal. International journal of sports medicine. 2007;28(11):905-8. 14. Lewis SF, Taylor WF, Bastian BC, Graham RM, Pettinger WA, Blomqvist CG. Haemodynamic responses to static and dynamic handgrip before and after autonomic blockade. Clinical science (London, England : 1979). 1983;64(6):593-9. 15. Ross J, Jr., Linhart JW, Brauwald E. Effects of changing heart rate in man by electrical stimulation of the right atrium. studies at rest, during exercise, and with isoproterenol. Circulation. 1965;32(4):549-58. 16. Bezucha GR, Lenser MC, Hanson PG, Nagle FJ. Comparison of hemodynamic responses to static and dynamic exercise. Journal of applied physiology (Bethesda, Md : 1985). 1982;53(6):158993. 17. Smith DL KB, Kolesnikoff AL, Rowland TW. Cardiovascular responses to isometric contractions in girls and young women. . Med Sci Sports Exerc 2000;32(5). 18. Rietzschel ER, De Buyzere ML, Bekaert S, Segers P, De Bacquer D, Cooman L, et al. Rationale, design, methods and baseline characteristics of the Asklepios Study. European journal of cardiovascular prevention and rehabilitation : official journal of the European Society of Cardiology, Working Groups on Epidemiology & Prevention and Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology. 2007;14(2):179-91. 19. Segers P, Rietzschel ER, De Buyzere ML, Vermeersch SJ, De Bacquer D, Van Bortel LM, et al. Noninvasive (input) impedance, pulse wave velocity, and wave reflection in healthy middle-aged men and women. Hypertension. 2007;49(6):1248-55. 33
20. Geleijnse ML, Krenning BJ, Nemes A, van Dalen BM, Soliman OI, Ten Cate FJ, et al. Incidence, pathophysiology, and treatment of complications during dobutamine-atropine stress echocardiography. Circulation. 2010;121(15):1756-67. 21. Sicari R, Nihoyannopoulos P, Evangelista A, Kasprzak J, Lancellotti P, Poldermans D, et al. Stress Echocardiography Expert Consensus Statement--Executive Summary: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC). European heart journal. 2009;30(3):278-89. 22. De Wolf D, Suys B, Verhaaren H, Matthys D, Taeymans Y. Low-dose dobutamine stress echocardiography in children and young adults. The American journal of cardiology. 1998;81(7):895901. 23. Milnor WR. Hemodynamics: Williams & Wilkins; 1982. 24. Westerhof N, Lankhaar JW, Westerhof BE. The arterial Windkessel. Medical & biological engineering & computing. 2009;47(2):131-41. 25. Ennezat PV, Lefetz Y, Marechaux S, Six-Carpentier M, Deklunder G, Montaigne D, et al. Left ventricular abnormal response during dynamic exercise in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction at rest. Journal of cardiac failure. 2008;14(6):475-80.
34
8
Bijlagen
8.1 Poster voor rekrutering vrijwilligers
I
8.2 Informed consent 8.2.1
Informed consent deelnemers
Informatiebrief voor de deelnemers aan experimenten 1. Titel van de studie: Submaximale isometrische inspanning met echocardiografie en vasculaire metingen in kinderen met herstelde coarctatio van de aorta, in vergelijking met gezonde kinderen. 2. Doel van de studie: Sommige mensen ontwikkelen hoge bloeddruk na herstel van een aangeboren vernauwing in de aorta (coarctatio). Voordat er hoge bloeddruk wordt gemeten kunnen er reeds subtiele veranderingen optreden die enkel tijdens inspanning gemeten worden. Deze veranderingen zouden eventueel kunnen voorspellen of er al dan niet hoge bloeddruk zal ontstaan. Het doel van deze studie is om te bepalen of er reeds veranderingen kunnen worden opgespoord tijdens deze vorm van inspanning bij kinderen met herstelde coarctatio. Indien er veranderingen opgespoord worden VOOR het ontstaan van hoge bloeddruk zouden wij eventueel in de toekomst onze behandeling zodanig kunnen aanpassen dat wij een vroegtijdige preventieve behandeling kunnen opstarten. Het is belangrijk om de gemeten waarden te vergelijken met een groep gezonde kinderen. 3. Beschrijving: Isometrische inspanning (in dit geval in de vorm van een handdruk test) is een vorm van inspanning waarbij het hart en de bloedvaten gestimuleerd worden. In tegenstelling tot een gewone fietsproef beweegt men echter niet tijdens deze vorm van inspanning. De inspanning gebeurt door het uitoefenen van een kracht. Het voordeel van dit type inspanning is dat andere metingen gelijktijdig kunnen gebeuren. Met de huidige studie willen wij vaststellen of er verschillen zijn in deze metingen tussen gezonde kinderen en kinderen die geopereerd zijn voor coarctatio van de aorta. 4. Wat doet de deelnemer? Het onderzoek verloopt in 2 delen: 1. De isometrische inspanning met de handgreep-test Er zal je gevraagd worden om een handvat met een zo constant mogelijk kracht ingeduwd te houden. Op een computerscherm kan je dan zien of de uitgeoefende kracht hard genoeg en niet te hard is. Voor en tijdens de inspanning worden volgende metingen uitgevoerd: - echocardiografie: het hart wordt in beeld gebracht en de werking van het hart wordt bekeken. - bloeddrukmeting in de arm en in een van de benen. De inspanning zelf duurt minder dan 5 minuten en de totale test duurt 10-15 minuten. Hierna wordt een rustpauze van ongeveer 15 minuten ingelast. 2. Maximale inspanningstest op de fiets Je zal moeten fietsen aan een zo constant mogelijk tempo terwijl ondertussen de belasting van de fiets continu wordt opgedreven. Het is de bedoeling dat je probeert zo lang mogelijk vol te houden en fietst tot je echt niet meer kan. Deze maximale inspanning wordt meestal bereikt na 8 tot 12 minuten. Daarna laten we de metingen nog gedurende 6 minuten doorlopen. Gedurende het hele onderzoek worden hartritme en bloeddruk gevolgd. Tevens wordt op jouw gezicht ook een maskertje geplaatst om de ademhalingsparameters te meten.
II
5. Deelname en beëindiging De deelname aan deze studie vindt plaats op vrijwillige basis. U kan weigeren om deel te nemen aan de studie, en u kunt zich op elk ogenblik terugtrekken uit de studie zonder dat u hiervoor een reden moet opgeven en zonder dat dit op enigerlei wijze een invloed zal hebben op uw verdere relatie en/of behandeling met de onderzoeker of de behandelende arts. Uw deelname aan deze studie zal worden beëindigd als de onderzoeker meent dat dit in uw belang is. U kunt ook voortijdig uit de studie worden teruggetrokken als u de in deze informatiebrief beschreven procedures niet goed opvolgt of u de beschreven items niet respecteert. Als u deelneemt, wordt u gevraagd het toestemmingsformulier te tekenen. 6. Risico’s Het onderzoek zelf houdt geen enkel risico in en is pijnloos. 7. Kosten De deelname aan deze studie brengt geen extra kosten mee voor U. Er is geen vergoeding voorzien voor uw deelname. 8. Vertrouwelijkheid In overeenstemming met de Belgische wet van 8 december 1992 en de Belgische wet van 22 augustus 2002, zal uw persoonlijke levenssfeer worden gerespecteerd en zal u toegang krijgen tot de verzamelde gegevens. Elk onjuist gegeven kan op uw verzoek verbeterd worden. Vertegenwoordigers van de opdrachtgever, auditoren, de Commissie voor Medische Ethiek en de bevoegde overheden hebben rechtstreeks toegang tot Uw dossiers om de procedures van de studie en/of de gegevens te controleren, zonder de vertrouwelijkheid te schenden. Dit kan enkel binnen de grenzen die door de betreffende wetten zijn toegestaan. Door het toestemmingsformulier, na voorafgaande uitleg, te ondertekenen stemt U in met deze toegang. Als u akkoord gaat om aan deze studie deel te nemen, zullen uw persoonlijke gegevens tijdens deze studie worden verzameld en gecodeerd (hierbij kan men uw gegevens nog terug koppelen naar uw persoonlijk dossier). Verslagen waarin u kind wordt geïdentificeerd, zullen niet openlijk beschikbaar zijn. Als de resultaten van de studie worden gepubliceerd, zal uw identiteit vertrouwelijke informatie blijven. Letsels ten gevolge van deelname aan de studie: De onderzoeker voorziet in een vergoeding en/of medische behandeling in het geval van schade en/of letsel tengevolge van deelname aan de studie. Voor dit doeleinde is een verzekering afgesloten met foutloze aansprakelijkheid conform de wet inzake experimenten op de menselijke persoon van 7 mei 2004. Op dat ogenblik kunnen uw gegevens doorgegeven worden aan de verzekeraar. 9. Contactpersoon Als er letsel optreedt tengevolge van de studie, of als U aanvullende informatie wenst over de studie of over uw rechten en plichten, kunt U in de loop van de studie op elk ogenblik contact opnemen met: Dr. Joseph Panzer Dienst Pediatrische cardiologie Universitair Ziekenhuis De Pintelaan, 185 B-9000 Gent Tel: 09/332 35 93
III
Toestemmingsformulier
Ik, _________________________________________ heb het document “Informatiebrief voor de deelnemers aan experimenten” pagina 1 tot en met pagina 2 gelezen en er een kopij van gekregen. Ik stem in met de inhoud van het document en stem ook in deel te nemen aan de studie. Ik heb een kopij gekregen van dit ondertekende en gedateerde formulier voor “Toestemmingsformulier”. Ik heb uitleg gekregen over de aard, het doel, de duur, en de te voorziene effecten van de studie en over wat men van mij verwacht. Ik heb uitleg gekregen over de mogelijke risico’s en voordelen van de studie. Men heeft me de gelegenheid en voldoende tijd gegeven om vragen te stellen over de studie, en ik heb op al mijn vragen een bevredigend antwoord gekregen. Ik stem ermee in om volledig samen te werken met de toeziende arts. Ik zal hem/haar op de hoogte brengen als ik onverwachte of ongebruikelijke symptomen ervaar. Men heeft mij ingelicht over het bestaan van een verzekeringspolis in geval er letsel zou ontstaan dat aan de studieprocedures is toe te schrijven.
Ik ben me ervan bewust dat deze studie werd goedgekeurd door een onafhankelijke Commissie voor Medische Ethiek verbonden aan het UZ Gent en dat deze studie zal uitgevoerd worden volgens de richtlijnen voor de goede klinische praktijk (ICH/GCP) en de verklaring van Helsinki, opgesteld ter bescherming van mensen deelnemend aan experimenten. Deze goedkeuring was in geen geval de aanzet om te beslissen om deel te nemen aan deze studie.
Ik mag me op elk ogenblik uit de studie terugtrekken zonder een reden voor deze beslissing op te geven en zonder dat dit op enigerlei wijze een invloed zal hebben op mijn verdere relatie met de arts. Men heeft mij ingelicht dat zowel persoonlijke gegevens als gegevens aangaande mijn gezondheid worden verwerkt en bewaard gedurende minstens 20 jaar. Ik stem hiermee in en ben op de hoogte dat ik recht heb op toegang en verbetering van deze gegevens. Aangezien deze gegevens verwerkt worden in het kader van medisch-wetenschappelijke doeleinden, begrijp ik dat de toegang tot mijn gegevens kan uitgesteld worden tot na beëindiging van het onderzoek. Indien ik toegang wil tot mijn gegevens, zal ik mij richten tot de toeziende arts, die verantwoordelijk is voor de verwerking. Ik begrijp dat auditors, vertegenwoordigers van de opdrachtgever, de Commissie voor Medische Ethiek of bevoegde overheden, mijn gegevens mogelijk willen inspecteren om de verzamelde informatie te controleren. Door dit document te ondertekenen, geef ik toestemming voor deze controle. Bovendien ben ik op de hoogte dat bepaalde gegevens doorgegeven worden aan de opdrachtgever. Ik geef hiervoor mijn toestemming, zelfs indien dit betekent dat mijn gegevens doorgegeven worden aan een land buiten de Europese Unie. Ten alle tijden zal mijn privacy gerespecteerd worden.
IV
Ik ben bereid op vrijwillige basis deel te nemen aan deze studie.
Naam van de vrijwilliger: Datum:
_________________________________________ _________________________________________
Handtekening:
Ik bevestig dat ik de aard, het doel, en de te voorziene effecten van de studie heb uitgelegd aan de bovenvermelde vrijwilliger. De vrijwilliger stemde toe om deel te nemen door zijn/haar persoonlijk gedateerde handtekening te plaatsen.
Naam van de persoon die voorafgaande uitleg heeft gegeven:
_________________________________________
Datum:
_________________________________________
Handtekening:
V
8.2.2
Informed consent ouders
Project: Vergelijking isometrische inspanning bij normale kinderen en kinderen met geopereerde coarctatio van de aorta Toestemming ouders (Informed Consent). Vooraleer U dit formulier leest en eventueel tekent is het belangrijk de achtergrond en eigenlijke uitleg over de studie aandachtig te lezen, zoals beschreven in bijgevoegd document. Indien U extra vragen of opmerkingen hebt, kunt U terecht bij ondergetekend onderzoeker. Informed Consent. Ik begrijp de achtergrond en opzet van de studie, en heb de mogelijkheid gehad tot bijkomende vragen of opmerkingen. Ik besef ook dat mijn deelname aan de studie vrijwillig is en dat ik op elk moment de deelname aan deze studie kan stopzetten. Ik ben op de hoogte dat de gegevens voortvloeiend uit deze studie vertrouwelijk zullen behandeld worden en voor geen andere doeleinden zullen aangewend worden dan deze gespecifieerd in de studie. Mijn identiteit en die van mijn kind zullen ten allen tijde anoniem blijven ten aanzien van derden. Hierbij verklaar ik mijn medewerking aan deze studie.
Ouder van patiënt:
Onderzoeker:
Voornaam en naam:
Dr Joseph Panzer
……………………………………………………….
Dienst Pediatrische cardiologie
Geboortedatum: ………………………………….
Universitair Ziekenhuis De Pintelaan, 185
Naam en voornaam ouder:
B-9000 Gent
……………………………………………………….
Tel: 09/332 24 64
Datum en handtekening:
Datum en handtekening:
Adres: ………………………………………………………. ……………………………………………………….
VI
Informatiebrief voor de deelnemers aan experimenten 1. Titel van de studie: Submaximale isometrische inspanning met echocardiografie en vasculaire metingen in kinderen met herstelde coarctatio van de aorta, in vergelijking met gezonde kinderen. 2. Doel van de studie: Sommige mensen ontwikkelen hoge bloeddruk na herstel van een aangeboren vernauwing in de aorta (coarctatio). Voordat er hoge bloeddruk wordt gemeten kunnen er reeds subtiele veranderingen optreden die enkel tijdens inspanning gemeten worden. Deze veranderingen zouden eventueel kunnen voorspellen of er al dan niet hoge bloeddruk zal ontstaan. Het doel van deze studie is om te bepalen of er reeds veranderingen kunnen worden opgespoord tijdens deze vorm van inspanning bij kinderen met herstelde coarctatio. Indien er veranderingen opgespoord worden VOOR het ontstaan van hoge bloeddruk zouden wij eventueel in de toekomst ons behandeling zodanig kunnen aanpassen dat wij vroegtijdig preventieve behandeling kunnen opstarten. 3. Beschrijving: Momenteel loopt er een grote studie bij volwassenen, de Asclepios studie. Tijdens isometrische inspanning worden met echocardiografie en bloeddrukbepaling bepaalde parameters gemeten. Isometrische inspanning is een vorm van inspanning waarbij het hart en de bloedvaten gestimuleerd worden. In tegenstelling tot een gewone fietsproef beweegt men echter niet tijdens deze vorm van inspanning. De inspanning gebeurt door het uitoefenen van een kracht. Het voordeel van dit type inspanning is dat andere metingen gelijktijdig kunnen gebeuren. Met de huidige studie willen wij vaststellen of er verschillen zijn in deze metingen tussen gezonde kinderen en kinderen die geopereerd zijn voor coarctatio van de aorta. 4. Hoe verloopt het onderzoek? Het onderzoek verloopt in 2 delen: 3.
De isometrische inspanning met de handgreep-test Uw kind zal gevraagd worden om een handvat met een zo constant mogelijk kracht ingeduwd te houden. Op een computerscherm kan hij/zij zien of de uitgeoefende kracht hard genoeg en niet te hard is. Voor en tijdens de inspanning worden volgende metingen uitgevoerd: - echocardiografie: Het hart wordt in beeld gebracht en de hartfunctie wordt bepaald. - bloeddrukmeting in de arm en in een van de benen. De inspanning zelf duurt minder dan 5 minuten en de totale test duurt 10-15 minuten. Hierna wordt een rustpauze van ongeveer 15 minuten ingelast.
4.
Maximale inspanningstest op de fiets Uw kind zal moeten fietsen aan een zo constant mogelijk tempo terwijl ondertussen de belasting van de fiets continu wordt opgedreven. Het is de bedoeling dat uw kind probeert zo lang mogelijk vol te houden en fietst tot het niet meer kan. Deze maximale inspanning wordt meestal bereikt na 8 tot 12 minuten. Daarna laten we de metingen nog gedurende 6 minuten doorlopen. Gedurende het hele onderzoek worden hartritme en bloeddruk gevolgd. Tevens wordt op het gezicht ook een maskertje geplaatst om de ademhalingsparameters te meten.
5. Deelname en beëindiging De deelname aan deze studie vindt plaats op vrijwillige basis. U kan weigeren om deel te nemen aan de studie, en u kunt zich op elk ogenblik terugtrekken uit de studie zonder dat u hiervoor een reden moet opgeven en zonder dat dit op enigerlei wijze een invloed zal hebben op uw verdere relatie en/of behandeling met de onderzoeker of de behandelende arts.
VII
Uw deelname aan deze studie zal worden beëindigd als de onderzoeker meent dat dit in uw belang is. U kunt ook voortijdig uit de studie worden teruggetrokken als u de in deze informatiebrief beschreven procedures niet goed opvolgt of u de beschreven items niet respecteert. Als u deelneemt, wordt u gevraagd het toestemmingsformulier te tekenen. 6. Risico’s Het onderzoek zelf houdt geen enkel risico in en is pijnloos. 7. Kosten De deelname aan deze studie brengt geen extra kosten mee voor U. 8. Vertrouwelijkheid In overeenstemming met de Belgische wet van 8 december 1992 en de Belgische wet van 22 augustus 2002, zal de persoonlijke levenssfeer van u en uw kind worden gerespecteerd en zal u toegang krijgen tot de verzamelde gegevens. Elk onjuist gegeven kan op uw verzoek verbeterd worden. Vertegenwoordigers van de opdrachtgever, auditoren, de Commissie voor Medische Ethiek en de bevoegde overheden hebben rechtstreeks toegang tot Uw dossiers om de procedures van de studie en/of de gegevens te controleren, zonder de vertrouwelijkheid te schenden. Dit kan enkel binnen de grenzen die door de betreffende wetten zijn toegestaan. Door het toestemmingsformulier, na voorafgaande uitleg, te ondertekenen stemt U in met deze toegang. Als u akkoord gaat om aan deze studie deel te nemen, zullen de persoonlijke gegevens van uw kind tijdens deze studie worden verzameld en gecodeerd (hierbij kan men uw gegevens nog terug koppelen naar uw persoonlijk dossier). Verslagen waarin uw kind wordt geïdentificeerd, zullen niet openlijk beschikbaar zijn. Als de resultaten van de studie worden gepubliceerd, zal de identiteit van uw kind vertrouwelijke informatie blijven. Letsels ten gevolge van deelname aan de studie: De onderzoeker voorziet in een vergoeding en/of medische behandeling in het geval van schade en/of letsel tengevolge van deelname aan de studie. Voor dit doeleinde is een verzekering afgesloten met foutloze aansprakelijkheid conform de wet inzake experimenten op de menselijke persoon van 7 mei 2004. Op dat ogenblik kunnen de gegevens van uw kind doorgegeven worden aan de verzekeraar. 9. Wettelijke verantwoordelijken Aangezien uw kind nog minderjarig is, bent u verantwoordelijk voor uw kind. U kan de beslissing nemen om uw kind te laten deelnemen aan deze studie of de deelname aan de studie te weigeren. 10. Contactpersoon Als er letsel optreedt tengevolge van de studie, of als U aanvullende informatie wenst over de studie of over uw rechten en plichten, kunt U in de loop van de studie op elk ogenblik contact opnemen met: Dr. Joseph Panzer Dienst Pediatrische cardiologie Universitair Ziekenhuis De Pintelaan, 185 B-9000 Gent Tel: 09/332 35 93
VIII
Toestemmingsformulier
Ik, ………………………………………………………………..……………..…..,
ouder van ………………………………………………………..……………..…………..,
heb het document “Informatiebrief voor de deelnemers aan experimenten” met als voettekst “Informed Consent dd. 10/10/2008” pagina 1 tot en met pagina 3 gelezen en er een kopij van gekregen. Ik stem in met de inhoud van het document en stem ook in deel te nemen aan de studie.
Ik heb een kopij gekregen van dit ondertekende en gedateerde formulier voor “Toestemmingsformulier”. Ik heb uitleg gekregen over de aard, het doel, de duur, en de te voorziene effecten van de studie en over wat men van mijn kind verwacht. Ik heb uitleg gekregen over de mogelijke risico’s en voordelen van de studie. Men heeft me de gelegenheid en voldoende tijd gegeven om vragen te stellen over de studie, en ik heb op al mijn vragen een bevredigend antwoord gekregen. Ik stem ermee in om volledig samen te werken met de toeziende arts. Ik zal hem/haar op de hoogte brengen als ik onverwachte of ongebruikelijke symptomen ervaar bij mijn kind. Men heeft mij ingelicht over het bestaan van een verzekeringspolis in geval er letsel zou ontstaan dat aan de studieprocedures is toe te schrijven.
Ik ben me ervan bewust dat deze studie werd goedgekeurd door een onafhankelijke Commissie voor Medische Ethiek verbonden aan het UZ Gent en dat deze studie zal uitgevoerd worden volgens de richtlijnen voor de goede klinische praktijk (ICH/GCP) en de verklaring van Helsinki, opgesteld ter bescherming van mensen deelnemend aan experimenten. Deze goedkeuring was in geen geval de aanzet om te beslissen om deel te nemen aan deze studie.
Ik mag mijn kind op elk ogenblik uit de studie terugtrekken zonder een reden voor deze beslissing op te geven en zonder dat dit op enigerlei wijze een invloed zal hebben op de verdere relatie tussen mijn kind en de arts. Men heeft mij ingelicht dat zowel persoonlijke gegevens als gegevens aangaande de gezondheid, ras en seksuele leven van mijn kind worden verwerkt en bewaard gedurende minstens 30 jaar. Ik stem hiermee in en ben op de hoogte dat ik recht heb op toegang en verbetering van deze gegevens. Aangezien deze gegevens verwerkt worden in het kader van medisch-wetenschappelijke doeleinden, begrijp ik dat de toegang tot de gegevens van mijn kind kan uitgesteld worden tot na beëindiging van het onderzoek. Indien ik toegang wil tot deze gegevens, zal ik mij richten tot de toeziende arts, die verantwoordelijk is voor de verwerking. Ik begrijp dat auditors, vertegenwoordigers van de opdrachtgever, de Commissie voor Medische Ethiek of bevoegde overheden, de gegevens van mijn kind mogelijk willen inspecteren om de verzamelde informatie te controleren. Door dit document te ondertekenen, geef ik toestemming voor deze controle. Bovendien ben ik op de hoogte dat bepaalde gegevens doorgegeven worden aan de opdrachtgever. Ik geef hiervoor mijn toestemming, zelfs indien dit betekent dat de gegevens van mijn kind doorgegeven worden aan een land buiten de Europese Unie. Ten alle tijden zal de privacy van mijn kind gerespecteerd worden.
IX
Ik, ………………………………………………………………..……………..…..,
ouder van ………………………………………………………..……………..…………..,
ben op vrijwillige basis bereid mijn kind te laten deelnemen aan deze studie.
Datum:
………………………………
Handtekening:
Ik bevestig dat ik de aard, het doel, en de te voorziene effecten van de studie heb uitgelegd aan de bovenvermelde vrijwilliger. De vrijwilliger stemde toe om deel te nemen door zijn/haar persoonlijk gedateerde handtekening te plaatsen.
Naam van de persoon die voorafgaande uitleg heeft gegeven:
………………………………………………………………
Datum:
………………………………
Handtekening:
X
8.3 Goedkeuring studieprotocol door Ethisch Comité
XI
