SUATU KAJIAN PADA MODEL STOKASTIK KUZNETSOV DAN TAYLOR UNTUK SISTEM KEKEBALAN TUBUH TERHADAP TUMOR

SUATU KAJIAN PADA MODEL STOKASTIK KUZNETSOV DAN TAYLOR UNTUK SISTEM KEKEBALAN TUBUH TERHADAP TUMOR OKTA QOMARUDDIN AZIZ

1

, GATOT F. HERTONO, PH.D2, DAN BEVINA D. HENDARI 3 PH .D

1. Matematika, MIPA, Universitas Indonesia, Depok, Indonesia. 2 Matematika, MIPA, Universitas Indonesia, Depok, Indonesia. 3. Matematika, MIPA, Universitas Indonesia, Depok, Indonesia. [email protected], [email protected], [email protected]

Abstrak Tumor merupakan pertumbuhan sel tubuh yang tidak terkontrol. Salah satu cara pengobatan tumor ialah melalui immunotherapy. Salah satu model matematika yang membahas mengenai interaksi pertumbuhan tumor dan respon sistem kekebalan tubuh (sel efektor), khususnya jika diberikan immunotherapy, adalah model stokastik Kuznetsov dan Taylor. Penelitian ini mengkaji mengenai model Kuznetsov dan Taylor baik secara deterministik maupun stokastik. Hasil Implementasi menggunakan nilai parameter yang mengacu pada Kuznetsov dan Taylor (1994) serta Horhat R. (2009) menunjukkan bahwa pada model deterministik sel tumor dan sel efektor mengalami perubahan populasi yang makin lama semakin kecil hingga akhirnya tidak mengalami perubahan (fase equilibrium), sedangkan pada model stokastik yang dilinierkan pada titik equilibrium (fase equilibrium) menunjukkan sel tumor dan sel efektor masih dapat mengalami perubahan dinamis pada populasinya. Kata kunci : Kuznetsov dan Taylor; immunotherapy; persamaan diferensial stokastik ; tumor

.

Study of Kuznetsov and Taylor stochastic model for Immune system against Tumor

Abstract The immunotherapy is a way to cure tumor in which is an uncontrollable growth of body cell. The Kuznetsov and Taylor stochastic method is a mathematical model that represents tumor growth and immune system response in immunotheraphy. This research will study the deterministic as well as the stochastic models of Kuznetsov and Taylor method. In deterministic case, by using parameters obtained from Kuznetsov and Taylor (1994) and Horhat R (2009), shows that the population changes of tumor cells and effector cells will tend to equilibrium phase. Meanwhile, in stochastic case, after some linearization process in equilibrium points, shows that the population of tumor cells and effector cells still have dynamic changes. Keywords : Kuznetsov and Taylor; Immunotherapy; stochastic differential equation; tumor

Suatu kajian..., Okta Qomaruddin Aziz, FMIPA UI, 2013

Pendahuluan.

Tumor merupakan salah satu penyakit yang menyebabkan kematian pada jutaan orang setiap tahun dan dari data yang ada, diperkirakan lebih dari jutaan orang akan mati akibat penyakit ini di masa yang akan datang. Tumor secara umum dapat diartikan sebagai pertumbuhan sel yang tidak terkontrol (kamus besar medis). Dalam merespon adanya tumor pada tubuh, sistem kekebalan tubuh melakukan interaksi dengan sel tumor. Interaksi ini terjadi dalam tiga fase yaitu fase eliminasi, fase ekuilibrium dan fase escape. Fase eliminasi dimulai dengan penyerangan sel efektor (sel yang berperan dalam sistem kekebalan tubuh) pada lokasi sel tumor. Lalu setelah fase eliminasi selesai, interaksi memasuki fase ekuilibrium. Fase ekuilibrium adalah fase dimana antara sel efektor dan sel tumor tidak terjadi saling serang. Pada fase ekuilibrium terjadi penekanan sel tumor oleh sistem kekebalan tubuh yang bertujuan agar sel tumor tersebut menjadi non aktif. Sel tumor yang lolos ataupun kebal terhadap penekanan ini memasuki fase escape, pada fase ini tumor yang lolos dapat menyerang sel normal lagi hingga akhirnya fase eliminasi dan siklus interaksi akan berulang. Salah satu model interaksi antara sel efektor dan sel tumor ialah model Kuznetzov – Taylor. Model ini memberikan gambaran tentang respon sel efektor terhadap pertumbuhan sel tumor. Model Kuznetsov dan Taylor yang merupakan model deterministik memiliki bentuk (Kuznetsov, Taylor) !" ! ! ! !(!) =!+ + ! ! ! ! ! − !" ! , (1) ! + !(ṫ) !! !" = !" ! 1 − !" ! !ṫ

− ! ! ! ! . (2)

dimana x menyatakan konsentrasi populasi sel kekebalan tubuh, sedangkan y menyatakan konsentrasi populasi sel tumor. Model tersebut menggambarkan laju pertumbuhan sel tumor dan sel efektor yang dipengaruhi oleh laju normal sel kekebalan tubuh menuju kumpulan sel tumor (!), rasio laju penghancuran sel tumor akibat interaksi dengan sel efektor dan laju kenonaktifan sel efektor akibat interaksi dengan sel tumor (!), konstanta postitif ρ dan η, laju penghancuran sel efektor (!), laju pertumbuhan maksimal sel tumor (!) dan laju timbal balik pertumbuhan akibat populasi sel tumor yang bertambah ! . Model tersebut diimplementaskan pada waktu ! yang merupakan waktu diskalakan terhadap laju penghancuran sel tumor.


Berdasarkan Kuznetsov dan Taylor, nilai parameter model dapat sedikit berfluktuasi dan model sensitif terhadap perubahan nilai parameter. Sensitifitas terjadi akibat ketidakstabilan sel BCL (B Cell Lymphocytes) yang merupakan salah satu sel efektor dan ketidakstabilan sel tumor. Menurut Horhat R. ketidakstabilan ini muncul pada fase equilibrium. Pada fase equilibrium ini jumlah sel efektor dan sel tumor seharusnya tidak mengalami perubahan, namun pada kenyataannya pasien yang ada pada fase equilibrium dapat mengalami peningkatan jumlah sel tumor. Sehingga model deterministik Kuznetsov dan Taylor tidak dapat menggambarkan dengan tepat perilaku sel tumor dan sel efektor pada fase equilibrium. Karena ketidakstabilan ini bersifat acak, maka proses stokastik dapat digunakan dalam model dan model disebut dengan model stokastik Kuznetsov dan Taylor. Salah satu cara untuk mengobati tumor ialah dilakukannya immunotherapy. Immunotherapy diberikan pada pasien yang berada pada fase equilibrium, untuk merangsang sistem kekebalan tubuh pasien dalam menghadapi sel tumor. Tujuan penelitian ini ialah membahas karakteristik sistem kekebalan tubuh terhadap pertumbuhan tumor melalui model Kuznetsov dan Taylor baik secara deterministik maupun stokastik. Tinjauan Teoritis Sistem kekebalan tubuh memiliki cara tersendiri dalam menghadapi penyakit. Sel yang berperan penting dalam serangan sel tumor adalah sel Cytotoxic T Lymphocytes atau (CTL) dan sel Natural Killer (NK). Sel – sel ini lebih lanjut dikenal sebagai sel efektor yang berperan dalam proses penyerangan, eliminasi, dan pertahanan tubuh terhadap sel tumor. Berdasarkan penelitian Emanuel (1981) dan Swan (1977), telah ditemukan bahwa pertumbuhan sel tumor bertambah secara eksponensial pada populasi yang kecil dan pertumbuhan ini akan melambat untuk populasi yang lebih besar. Hal ini dapat disebabkan oleh persaingan dalam metabolisme antara sel tumor dengan sel tumor yang lain sehingga memperlambat pertumbuhan ataupun disebabkan oleh penghambatan pertumbuhan sel tumor yang dilakukan oleh sel tumor itu sendiri. Penjelasan berikut mengacu pada Kuznetsov dan Taylor (1994). Pandang sebuah sel tumor yang bersifat immunogenic, yang berarti tumor tersebut merupakan sasaran penyerangan dari sistem kekebalan tubuh yang dilakukan oleh sel efektor cytotoxic (CTL atau NK). Interaksi antara sel efektor dan sel tumor in vitro (pengamatan melalui media preparat) dapat digambarkan melalui skema kinetik


Gambar 1. Skema kinetik interaksi sel efektor dan sel tumor in vitro

Gambar 1 menunjukkan skema kinetik interaksu sel efektor dan sel tumor dengan E, T, C, E*, T* secara berurutan adalah banyaknya sel efektor tidak terikat, sel tumor tidak terikat, konjugasi (gabungan) sel efektor dengan sel tumor, sel efektor yang non aktif (dilemahkan), dan sel tumor yang mati. Parameter - parameter k1, k-1, k2, k3 adalah satuan kinetik tetap non negatif. k1 dan k-1 secara berurutan adalah laju pengikatan sel efektor pada sel tumor dan laju pemisahan sel efektor dari sel tumor tanpa melukai sel. k2 merupakan laju interaksi sel efektor dan sel tumor berinteraksi secara irreversible (tidak dapat kembali ke keadaan sebelumnya) dimana sel efektor memerintahkan sel tumor untuk melakukan proses lysis (proses peluruhan sel), dan k3 merupakan laju interaksi sel efektor dan sel tumor yang mengakibatkan sel efektor menjadi nonaktif. Sedangkan model interaksi antara sel efektor dan sel tumor yang bersifat immunogenic secara in vivo (pengamatan melalui eksperimen) dapat dinyatakan oleh sistem persamaan diferensial !" = ! + ! !, ! − !! ! − !! !" + !!! + !! !, (3) !" !" = !" 1 − !!!"! − !! !" + !!! + !! !, (4) !" !" = !! !" − !!! + !! + !! !, (5) !" !" ∗ = !! ! − !! ! ∗ , (6) !" !" ∗ = !! ! − !! ! ∗ . (7) !" Penjelasan lebih dalam mengenai persamaan differensial di atas dapat dilihat di Kuznetsov dan Taylor (1994), dimana s merupakan kelajuan normal (tidak dipengaruhi oleh keberadaan tumor) dari aliran sel efektor menuju kumpulan sel tumor, F(C,T) menggambarkan akumulasi atau jumlah dari sel efektor pada kumpulan sel tumor. Sedangkan d1, d2 , dan d3 secara berturut-turut merupakan koefisien dari proses penghancuran dan migrasi untuk sel efektor (E), sel efektor yang dinonaktifkan atau mati (E*), dan sel tumor yang mati (T*). Ttot adalah populasi


total sel tumor yang belum mati (Ttot=T+C). Kemudian a adalah koefisien tingkat pertumbuhan maksimal dari sel tumor, dan b koefisien dari kapasitas lingkungan sekitar tumor. Penjelasan mengenai keterangan k1, k2, k3, dan k-1 dapat dilihat pada penjelasan sebelumnya. Menurut Kuznetsov dan Taylor (1994) telah dinyatakan bahwa observasi secara eksperimen (in vivo) mengarah pada kondisi dC/dt ≈ 0 yang artinya pertambahan sel konjugasi antara sel efektor dan sel tumor hampir tidak terlihat. Sehingga persamaan (3), persamaan (4), persamaan (5), persamaan persamaan (6), dan persamaan (7) dapat direduksi menjadi empat persamaan, yaitu persamaan (3), persamaan (4), persamaan (5), dan persamaan (6). Selanjutnya menurut Kuznetsov dan Taylor (1994) dapat diasumsikan bahwa C ≈ KET yang berarti jumlah sel konjugasi merupakan kelipatan dari perkalian populasi sel efektor dan sel tumor, dengan K=k1/(k2+k3+k-1). Analisa dari Kuznetsov dan Taylor (1994) yang mengacu pada Kuznetsov (1979, 1991, 1992) menunjukkan bahwa fungsi F(C,T) sebaiknya memiliki bentuk ! !, ! = ! !, ! =

!"# , !+!

dengan p dan r adalah konstanta-konstanta positif. Sehingga persamaan (3), persamaan (4), persamaan (5) ,dan persamaan (6) dapat direpresentasikan menjadi !" !"# =!+ − !! ! − !! !" + !!! + !! !"#, (8) !" !+! !" = !! 1 − !!!"! − !! !" + !!! + !! !"#, (9) !" !" ∗ = !! !"# − !! ! ∗ , (10) !" !" ∗ = !! !"# − !! ! ∗ . (11) !" Kemudian menurut Kuznetsov dan Taylor (1994) yang mengacu pada pengamatan Brondz (1987), Fishelson dan Berke (1981), mengindikasikan konjugasi sel efektor dan sel tumor (C) mengandung sebagian kecil dari total sel tumor dan sel efektor (1-10%). Pada bahasan sebelumnya Ttot=T+C dimana Ttot merupakan jumlah total sel tumor yang belum mati. Karena jumlah sel tumor pada sel konjugasi (C) sangat kecil, dapat diambil approksimasi Ttot ≈ T. Selain itu pada persamaan (8), persamaan (9), persamaan (10), dan persamaan (11), variabel E* dan T* tidak mempengaruhi satu sama lain maupun variabel yang lain. Sehingga untuk memfokuskan pembahasan pada interaksi antara sel efektor dan sel tumor, model di atas dapat direduksi kembali menjadi


!" !"# =!+ − !! ! − !! !" + !!! + !! !"#, (12) !" !+! !" = !" 1 − !" − !! !" + !!! + !! !"#, (13) !" dengan mensubtitusi k1=K(k2+k3+k-1) didapat !" !"# =!+ + !!! !" − !! !, (14) !+! !" !" = !" 1 − !" − !!! !", (15) !" dimana berdasarkan Kuznetsov dan Taylor (1994) nilai konstanta-konstanta pada persamaan (8) dan persamaan (9) diberikan oleh ! = 1.3 ∗ 10! !"# ℎ!"# !! , ! = 0.18 ℎ!"# !! , ! = 2×10! !"! !! , ! = 0.1245 ℎ!"# !! , ! = 2.019×10! !"#, !!! = 1.101×10!! !"! !! ℎ!"# !! , !!! = 3.422×10!!" !"! !! ℎ!"# !! , !! = 0.0412 ℎ!"# !! . Dalam pembahasan selanjutnya ṫ adalah waktu relatif terhadap laju kenonaktifan sel tumor yang memenuhi persamaan ṫ=Kk2Tot dan populasi awal sel efektor (E0) dan sel tumor (T0) memenuhi E0=T0=1 x 106 sel. Berdasarkan Kuznetsov dan Taylor (1994) dengan menetapkan !=

! !!

!

, dan ! = , serta akibat asumsi E0=T0 dan ṫ=Kk2Tot maka persamaan (14) dapat !!

dinyatakan secara berturut – turut dalam bentuk s !"# !!! !" !! ! !" = + + − , !! Kk ! T! !!! !! ! + ! !!! !! !!! !! !" s !"# !!! !" !! ! = + + − , !! !! Kk ! T! !! !!! !! !! ! + ! !!! !! !! !!! !! !! !" ! = + !! ! !! !! !!

!" ! ! ! ! !!! !! ! + ! ! !

+

!! ! ! ! ! !! ! ! − . (16) !! !!! !!

Sedangkan persamaan (15) dapat dinyatakan secara berturut – turut dalam bentuk !" !" !!! !" = 1 − !" − , !! !!! !! !!! !! !" ! ! !! ! !!! !" = − − , !! !! !!! !! !! !! !!! !! !!


!" ! !!! ! ! ! !!! !" = − − , ! !! !! !!! !! !! !!! !! !! !! !" ! = ! ! − !!! ! ! !! !!! !!

!

−! ! ! ! ,

! !" = ! ! 1 − !!! ! ! !ṫ !!! !! Selanjutnya dengan menetapkan ! = !! !"! !!

, α =

! !"! !!

! !!! !! !!

, !=

! !!! !!

− ! ! ! ! . (17)

, !=

! !!

!

, µμ = !! , δ = !

, dan β = !!! persamaan (3.14) dan persamaan (3.15) dapat direpresentasikan

kembali menjadi !" ! ! ! !(!) =!+ + ! ! ! ! ! − !" ! , (18) !! ! + !(!) !" = !" ! 1 − !" ! !!

− ! ! ! ! , (19)

σ adalah konstanta laju normal sel kekebalan tubuh menuju kumpulan sel tumor, µ adalah rasio dari laju penghancuran sel tumor akibat interaksi dengan sel efektor dan laju kenonaktifan sel efektor akibat interaksi dengan sel tumor, δ adalah konstanta laju penghancuran sel efektor, α adalah laju pertumbuhan maksimal sel tumor dan β adalah konstanta timbal balik pertumbuhan sel tumor akibat populasi sel tumor yang bertambah. Pada makalah ini, akan digunakan model yang lebih sederhana dari persamaan (18) dan persamaan (19). Berdasarkan Galach M, (2003) sistem yang lebih sederhana dapat ditulis sebagai: !" = ! − !" ! + !! ! ! ! ! (20) !! !" = !" ! 1 − !" ! − ! ! ! ! (21) !! dengan kondisi awal x(0) > 0, dan y(0) > 0, dan konstanta !, δ, a1, α, dan β bernilai positif. Pada bahasan ini respon kekebalan tubuh a1 adalah konstanta positif. Sistem persamaan diatas menggambarkan laju perubahan konsentrasi populasi sel efektor x dan laju perubahan konsentrasi sel tumor y. Laju perubahan konsentrasi sel efektor x dipengaruhi oleh laju normal aliran sel efektor menuju kumpulan sel tumor !, laju penghancuran sel efektor δx, dan respon dari sistem kekebalan tubuh a1. Sedangkan laju perubahan sel tumor dipengaruhi oleh laju pertumbuhan normal dari sel tumor αy, reaksi timbal balik akibat pertambahan sel tumor βy dan konsentrasi sel


efektor dan sel tumor xy. Fase equilibrium merupakan fase dimana antara sel tumor dan sel kekebalan tubuh tidak terjadi saling serang (fase gencatan senjata antara sel tumor dan sel kekebalan tubuh). Pada fase equilibrium sel tumor mengalami hibernasi (ketidakaktifan) namun sel ini sewaktu waktu dapat kambuh dan menyerang sel normal kembali. Fase equilibrium terjadi setelah fase penyerangan (eliminasi) dan sebelum fase escape. Ketiga fase ini yaitu fase eliminasi, fase equilibrium, dan fase escape merupakan interaksi antara sel tumor dengan sistem kekebalan tubuh dan membentuk sebuah cycles (sirklus). Fase eliminasi terdiri dari empat fase yaitu: 1. Fase eliminasi 1 Pada fase ini terjadi inisialisasi respon sistem kekebalan tubuh terhadap adanya pertumbuhan sel tumor berupa penyerangan awal oleh sel efektor (NK, CTL, dll) 2. Fase eliminasi 2 Pada fase ini respon dari penyerangan sel tumor oleh sel efektor menghasilkan zat kimia yang menghambat pembentukan pembuluh darah baru. Zat ini juga berperan penting dalam pembentukan sel efektor baru. 3. Fase eliminasi 3 Pada fase ini sel efektor menyerang sel tumor dan membunuh mereka melalui proses apoptosis (proses pemrograman sel untuk hancur dari dalam) 4. Fase eliminasi 4 Pada fase ini sel efektor menyerang sel tumor utama dan sel efektor CTL menghancurkan antigen-bearing tumor cells. Setelah keempat fase tersebut sel tumor yang lolos dari penyerangan oleh sel efektor didesak oleh sel Lympocytes untuk memasuki fase ketidakaktifan atau fase dormant. Fase inilah yang disebut dengan fase equilibrium. Beberapa variasi dari sel tumor dapat membentuk dan memiliki daya tahan terhadap penyerangan sel efektor, jika terjadi hal demikian sel tumor dapat menyerang sel normal dan proses eliminasi akan terulang (fase escape). Berdasarkan Horhat (2009), persamaan (20) dan (21) memiliki dua buah titik equilibrium. Titik equilibrium merupakan suatu titik yang merepresentasikan keadaan konsentrasi sel efektor dan sel tumor pada fase equilibrium. Kedua buah titik equilibrium, yaitu P1(x1,y1) dan P2(x2,y2) yang dinyatakan sebagai


!! =

!!!

! , !

!(!! − !") + ∆ , 2!!

!! = 0,

!!!

!(!! + !") − ∆ . 2!"#!

dimana Δ=α2(βδ – a1)2+4αβa1 (Horhat, 2009). Pada titik P1 kondisi fase equilibrium yang terjadi ialah sel tumor mati ataupun dormant sepenuhnya. Pada P2 kondisi fase equilibrium yang terjadi ialah sel efektor dan sel tumor masih tersisa. Menurut Horhat R. (2009) model deterministik Kuznetsov dan Taylor tidak dapat merepresentasikan dengan tepat keadaan sel tumor dan sel efektor pada fase equilibrium. Pada fase equilibrium ini jumlah sel efektor dan sel tumor seharusnya tidak mengalami perubahan, namun pada kenyataannya pasien yang berada pada fase equilibrium dapat mengalami peningkatan jumlah sel tumor. Berdasarkan Kuznetsov dan Taylor (1994) nilai parameter persamaan (20) dan (21) dapat sedikit berfluktuasi dan sensitif terhadap perubahan nilai parameter. Sel efektor ataupun sel tumor tidak bersifat homogen (identik). Perbedaan subpopulasi (bagian dari populasi) sel efektor dan sel tumor akan menghasilkan nilai parameter berbeda dan perbedaan tersebut mencirikan karakteristik masing masing subpopulasi. Karena sensitifitas model terhadap nilai parameter, maka diprediksi adanya ketidakstabilan dari sel BCL (B Cell Lympocytes) yang merupakan salah satu sel efektor dan ketidakstabilan sel tumor. Menurut Horhat R (2009) ketidakstabilan ini muncul pada fase equilibrium. Dengan kata lain, berdasarkan pengamatan klinik pertumbuhan tumor sebaiknya dapat direpresentasikan secara stokastik terutama pada fase equilibrium. Menurut Horhat R. (2009), persamaan (20) dan (21) merupakan sistem deterministik yang dapat dinyatakan sebagai persamaan sistem stokastik !

! ! = !! +

!

!

! − !" ! + !! ! ! ! ! ! ! +

!

!! ! ! , ! ! !" ! (22)

!

! ! = !! +

!

!" ! 1 − !" !

− ! ! ! ! )! ! +

!

!

!! ! ! , ! ! !" ! (23)

dimana integral ke dua adalah integral Ito dan {W(t)}t>0 adalah proses Weiner. Penjelasan mengenai integral Ito dapat dilihat pada D.J Higham (2010) Berdasarkan Horhat R. (2009) persamaan g1(x(t),y(t)) dan g2(x(t),y(t)) pada kasus fase equilibrium dinyatakan pada titik equilibrium P1(x1,y1) dan P2(x2,y2). Pada P1(x1,y1) persamaan g1(x(t),y(t)) dan g2(x(t),y(t)) secara berturut-turut memiliki


bentuk !! ! ! , ! !

= !!! ! ! + !!" ! ! + !!! , (24)

!! ! ! , ! !

= !!" ! ! + !!! ! ! + !!" , (25)

dengan c11 dan c21 diberikan oleh !!! = −!!! !! − !!" !! ,

dan !!" = −!!" !! − !!! !! .

Pada P2(x2,y2), persamaan g1(x(t),y(t)) dan g2(x(t),y(t)) secara berturut-turut memiliki bentuk !! ! ! , ! !

= !!! ! ! + !!" ! ! + !!" , (26)

!! ! ! , ! !

= !!" ! ! + !!! ! ! + !!! , (27)

dengan c12 dan c22 adalah !!" = −!!! !! − !!" !! ,

dan !!! = −!!" !! − !!! !! .

Persamaan gi(x(t),y(t)) menyatakan gangguan pada model deterministik Kuznetsov dan Taylor, dan merupakan fungsi tes dalam terapi sel kekebalan tubuh terhadap tumor (immunotherapy). Menurut Horhat R. (2009) untuk melihat karakteristik sistem persamaan diferensial stokastik (22) dan (23) pada titik equilibrium, kedua persamaan tersebut dilinearisasikan pada titik equilibrium yaitu Pi=(xi,yi), i=1,2. Dengan memisalkan x(t)=x1(t) dan y(t)=x2(t) linearisasi dari sistem persamaan stokastik (3.21) dan (3.22) dapat dinyatakan sebagai !

! ! =

!

! ! ! !" + !

dengan ! ! =

!! ! , !! !

! ! ! !" ! (28) !

!!! != ! !"

!!" !!! ,

!!" =

!"! | , !"! !!

!=

!!! !!"

!!" . !!!

dimana !!" =

!"! | , !"! !!

!, ! = 1,2.

Sehingga untuk persamaan (3.21) dan persamaan (3.22) pada titik equilibrium Pi=(xi,yi), i=1,2 dengan menetapkan !! = ! − !!! ! + !! !! ! !! ! , (29) !! = !!! !! ! + !!" !! ! − !!! !! − !!" !! , (30) !! = !!! ! 1 − !!! !

− !! ! !! ! ), (31)

!! = !!" !! ! + !!! !! ! − !!" !! − !!! !! , (32) aij, dan bij untuk i, j = 1,2, dapat ditulis sebagai


!!! =

!!! | = −! + !! ! ! |!! = −! + !! !! , !!! !!

!!" =

!!! | = !! ! ! |!! = !! !! , !!! !!

!!" =

!!! | = −! ! |!! = −!! , !!! !!

!!! =

!!! | = ! − 2!" ! − ! ! |!! = ! − 2!!! − !! , !!! !!

!!! =

!!! | = !!! , !!! !!

!!" =

!!! | = !!" , !!! !!

!!" =

!!! | = !!" , !!! !!

!!! =

!!! | = !!! . !!! !!

Sehingga pada titik equilibrium Pi=(xi,yi) didapat matriks A dan B yang memiliki bentuk !=

−! + !! !! −!!

!! !! , ! − 2!!! − !!

!=

!!! !!"

!!" . !!!

Dengan menggunakan dua matriks di atas, persamaan stokastik (22) dan persamaan (23) yang sudah dilinierkan pada Pi(xi,yi) dapat dinyatakan dalam bentuk ! ! = ! ! =

! !

−! + !! !! ! ! + !! !! ! ! !" +

! (−!! ) ! !

! ! ! ! !!

! + ! − 2!!! − !! ! ! !" +

! + !!" ! ! !" ! , (33)

! ! ! ! !"

! + !!! ! ! !" ! . (34)

Persamaan (33) dan persamaan (34) akan digunakan dalam melihat karakteristik sel tumor dan sel efektor pada fase equilibrium. Pada fase equilibrium ini sel tumor dan sel efektor seharusnya tidak mengalami perubahan. Metode Penelitian Metode yang digunakan pada penelitian ini ialah studi literatur mengenai tumor, sistem kekebalan tubuh, dan istilah – istilah yang digunakan serta pembahasan model Kuznetsov dan


Taylor. Selanjutnya dilakukan simulasi model Kuznetsov dan Taylor menggunakan perangkat lunak Matlab.

Hasil Penelitian Dengan menggunakan skema numerik Runge – Kutta 4, digunakan persamaan (20) dan persamaan (21) serta nilai konstanta – konstanta σ, δ, !! , α, dan β sesuai Kuznetsov (1994) yaitu α = 1,636 , β = 0,002, δ = 0,3747, σ = 0,1181, a1 = 0,01184. Disini t merupakan waktu yang diskalakan dengan waktu penghancuran sel tumor seperti yang dibahas pada bagian tinjauan teoritis. Sebagai contoh jika nilai ṫ=1 maka waktu tersebut setara dengan

! !!! !!

hari. Jika nilai

Kk2 = 1,101 *10-7 sel-1 hari -1 dan T0 = 106 maka t setara dengan 9,0827 hari. Berikut adalah hasil implementasi dengan step size 0.01

x (ṫ)

ṫ Gambar 2. Grafik konsentrasi sel efektor x(ṫ) terhadap waktu ṫ


y(ṫ)

ṫ Gambar 3. Grafik konsentrasi sel tumor y(ṫ) terhadap waktu ṫ

y(ṫ)

x(ṫ) Gambar 4. Grafik sel efektor terhadap sel tumor (x(ṫ) terhadap y(ṫ))

dengan menggunakan metode Euler - Maruyama pada persamaan (33) dan (34), dan digunakan nilai konstanta – konstanta σ, δ, !! , α, dan β sesuai Kuznetsov (1994) yaitu α =1,636 , β = 0,002, δ =0,3747, σ = 0,1181, a1=0,01184 serta koefisien b11, b12, b21, b22 berturut-turut adalah 10, -2, 2, 10.Berikut adalah hasil implementasi satu sample path untuk model stokastik Kuznetsov dan !

Taylor yang telah dilinierkan pada equilibrium pertama P1 ( , 0) dengan h = 0,001. !


x(ṫ)

ṫ

Gambar 5. Grafik konsentrasi sel efektor (x(ṫ)) terhadap waktu ṫ pada P1

y(ṫ)

ṫ Gambar 6. Grafik konsentrasi sel tumor (y(t)) terhadap waktu t pada P1

y(ṫ)

x(ṫ) Gambar 7. Grafik konsentrasi sel tumor (y(t)) terhadap waktu t pada P1


Sedangkan hasil implementasi model stokastik Kuznetsov dan Taylor untuk satu sample !(!! !!")! ∆ !(!! !!")! ∆

path yang telah dilinierkan pada equilibrium kedua P2(x2,y2)=(

!!!

,

!!"#!

25,26) dengan Δ = α2(βδ – a1)2+4αβa1

x(ṫ) )

ṫ Gambar 8. Grafik sel efektor (y(ṫ)) terhadap ṫ pada P2

y(ṫ)

ṫ Gambar 9. Grafik sel tumor (y(ṫ)) terhadap waktu ṫ pada P2


) = (1,55 ,

y(ṫ)

x(ṫ) Gambar 10. Grafik sel efektor (x(t)) terhadap sel tumor (y(t)) pada P2

Berikut ini adalah grafik pertumbuhan sel efektor dan sel tumor dari mean 1000 sample paths model Kuznetsov dan Taylor pada titik equilibrium Pi(xi,yi), i=1,2.

x(ṫ)

y(ṫ)

ṫ

ṫ

Gambar 11. Grafik sel efektor x(ṫ) dan sel tumor y(ṫ) pada P1 dari mean 1000 sample paths

x(ṫ)

y(ṫ)

ṫ

ṫ

Gambar 12. Grafik sel efektor x(ṫ ) dan sel tumor y(ṫ) pada P2 dari mean 1000 sample paths

Berdasarkan Horhat (2009) persamaan (3.32) dan persamaan (3.33) memiliki Lyapunov exponent !=

1 1 −! + !! !! + ! − 2!!! − !! + !!" ! − !!! ! + −! + !! !! − ! − 2!!! − !! !! 2 2 1 + ! − 2!!! − !! − !! !! !! , 2

dengan menetapkan b11 sebagai variabel (untuk melihat grafik perubahan nilai Lyapunov


Exponent terhadap b11) serta nilai konstanta – konstanta σ, δ, !! , α, dan β sesuai Kuznetsov (1994) yaitu α =1,636 , β = 0,002, δ = 0,3747, σ = 0,1181, a1 = 0,01184 serta koefisien b12, b21, b22 berturut-turut adalah -2, 2, 10 yang disubstitusikan pada persamaan Lyapunov exponent didapatkan grafik Lyapunov exponent model Stokastik Kuznetsov dan Taylor yang telah dilinierkan pada P1(x1,y1) dan P2(x2,y2) sebagai berikut :

λ(b11)

λ(b11)

b11 Gambar 13. Lyapunov exponent pada P1

b11 Gambar 14. Lyapunov exponent pada P2

Pembahasan Pada kasus deterministik, dengan membandingkan Gambar 2 dan Gambar 3 terlihat bahwa pertumbuhan sel tumor lebih cepat dari pada sel efektor, hal ini ditunjukkan dengan konsentrasi sel tumor yang mencapai nilai 76 pada ṫ < 10 (Gambar 3) sedangkan sel efektor hanya mencapai nilai 3 pada ṫ < 10 (Gambar 2). Berdasarkan persamaan ! =

! !!

!

dan ! = , jika !!

6

pada waktu ṫ nilai x atau y mencapai a maka populasi sel x atau y adalah a x 10 sel. Pada 0 < ṫ < 6, sel tumor mengalami peningkatan hingga mencapai nilai 76 (Gambar 3). Akibat meningkatnya sel tumor ini, sel efektor mulai meningkat (Gambar 2 pada 4 < ṫ < 7,3) saat sel tumor mencapai nilai 16. Selanjutnya karena sel efektor meningkat, sel tumor mulai mengalami penurunan (Gambar 3 pada 6 < ṫ < 10) saat sel efektor mencapai nilai 1,5. Pada saat sel tumor telah berkurang, sel efektor juga mulai berkurang (Gambar 2 pada 7,3 < ṫ < 14) saat sel tumor mencapai nilai 17. Selanjutnya akibat berkurangnya sel efektor hingga nilai 1,8 , sel tumor


akan mengalami kenaikan kembali (Gambar 3 pada 10 < ṫ < 16). Siklus perubahan ini terus berulang, namun semakin lama peningkatan dan penurunan sel efektor dan sel tumor semakin kecil. Hal ini mungkin dikarenakan seiring dengan waktu jumlah sel tumor dan sel efektor makin banyak yang mati. Pergerakan (proses naik dan turun) baik sel efektor dan sel tumor yang merepresentasikan interaksi antara sel efektor dan sel tumor digambarkan dengan adanya kurva naik dan turun pada Gambar 2 dan Gambar 3 . Lalu pada ṫ > 70 pergerakan sel efektor dan sel tumor mulai berkurang hingga akhirnya semakin tidak terlihat, dimana grafik pertumbuhan sel efektor dan pertumbuhan sel tumor akan mendekati garis lurus. Pada Gambar 2 dapat dilihat bahwa x(ṫ) akan stabil di sekitar 1,7 setelah ṫ = 90 sedangkan pada Gambar 3 y(ṫ) akan stabil di sekitar 15 setelah ṫ = 90. Berdasarkan pembahasan diatas tampak bahwa seiring dengan berjalannya waktu, perubahan populasi sel efektor dan sel tumor akan semakin tidak terlihat. Hal ini berarti seiring dengan berjalannya waktu pasien akan mengalami pertambahan sel tumor maupun sel efektor yang semakin kecil hingga tidak terlihat adanya perubahan (berada pada fase equilibrium). Kondisi naik turun pada model stokastik dijumpai pada fase equilibrium. Berdasarkan pembahasan diatas meskipun sel tumor dan sel efektor berada pada fase equilibrium pertumbuhan dinamis sel tumor dan sel efektor masih dapat terjadi. Sedangkan pada titik equilibrium kedua yaitu Gambar 8 dan Gambar 9 tampak bahwa konsentrasi sel efektor dan sel tumor semakin bervariasi dibandingkan dengan Gambar 5 dan Gambar 6, dan sel efektor dan sel tumor berada pada nilai postif dan negatif padahal seharusnya konsentrasi sel selalu positif. Berdasarkan implementasi model stokastik Kuznetsov dan Taylor yang sudah dilinierkan pada P1 dan P2 tampak bahwa pada equilibrium pertama (P1) sel tumor dan sel efektor masih dapat mengalami perubahan (saling berinteraksi), meskipun seharusnya pada fase equilibrium sel tumor dan sel efektor berada dalam keadaan dormant (tidak aktif). Sedangkan pada P2 sel efektor dan sel tumor akan berkurang hingga mencapai nilai negatif. Sebagai kesimpulan dari grafik Lyapunov exponent yaitu Gambar 10 dan Gambar 11 untuk model stokastik Kuznetsov Taylor yang dilinierkan pada titik P1 dan P2, pada P1 model stabil secara asimtotik sedangkan pada P2 model stokastik Kuznetsov dan Taylor tidak stabil secara asimtotik untuk nilai b11 > 1,71 atau b11 < - 1,9.


Kesimpulan Dari pembahasan yang dilakukan didapatkan kesimpulan sebagai berikut: 1. Pada model deterministik Kuznetsov dan Taylor seiring dengan bertambahnya waktu perubahan populasi sel efektor dan sel tumor semakin tidak terlihat hingga akhirnya tidak mengalami perubahan (memasuki fase equilibrium). 2. Model stokastik Kuznetsov dan Taylor yang dilinierkan pada titik equilibrium pertama (P1) dan equilibrium kedua (P2) menunjukkan sel tumor dan sel efektor masih dapat mengalami perubahan dinamis meskipun berada pada fase equilibrium, hal ini berbeda dengan hasil pada model deterministik. 3. Model stokastik Kuznetsov dan Taylor yang dilinierkan pada titik equilibrium pertama (P1) stabil secara asimtotik. Sedangkan untuk Model stokastik Kuznetsov Taylor yang dilinierkan pada titik equilibrium kedua (P2) hanya stabil secara asimtotik untuk -1,9 < b11 < 1,71.

Saran Untuk kepentingan peneltian yang lebih lanjut, disarankan menganalisa sistem stokastik Kuznetsov dan Taylor dengan nilai parameter – parameter yang berbeda untuk melihat stabilitas model stokastik Kuznetsov dan Taylor. Daftar Referensi Galach, Magda., Dynamics of the Tumor-Immune System Competition-The Effect of time Delay, Int. J. Appl. Math. Comput. Sci., 2003, Vol. 13, No. 3, 395–406. Poland Higham, D.J. An Algorithmic Introduction to Numerical Simulation of Stochastic Differential Equation, SIAM Review 43:525{546}. 2001. Higham, D.J , Kloeden P. Maple and Matlab for Stochastic Differential Equation in Finance, in: Programming Languages and Systems in Computational Economics and Finance. 2002.Springer, Kluwer, pp. 233-270. ISBN 1402071396 Horhat R, Horhat R, Opris D: The Simulation of a Stochastic Model for Tumour-Immune System. Proceedings of the 2nd WSEAS international conference on Biomedical electronics and biomedical informatics BEBI’09,Stevens Point, Wisconsin, USA: World Scientific and Engineering Academy and Society (WSEAS); 2009 Kuznetsov, V.A., Taylor, M.A., Nonlinear Dynamics of Immunogenic Tumors : Parameter Estimation and Global Bifurcation Analysis, Bull. Math. Biol. 56 (2) (1994) 295321.


SUATU KAJIAN PADA MODEL STOKASTIK KUZNETSOV DAN TAYLOR UNTUK SISTEM KEKEBALAN TUBUH TERHADAP TUMOR

Recommend Documents