STOCHASTICKÉ MODELY V HODNOCENÍ MORTALITY A PŘEŽITÍ PACIENTŮ S AKUTNÍM SRDEČNÍM SELHÁNÍM

MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA VÝZKUMNÉ CENTRUM PRO CHEMII ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ A EKOTOXIKOLOGII INSTITUT BIOSTATISTIKY A ANALÝZ

STOCHASTICKÉ MODELY V HODNOCENÍ MORTALITY A PŘEŽITÍ PACIENTŮ S AKUTNÍM SRDEČNÍM SELHÁNÍM

Eva Jakubcová

Bakalářská práce

Vedoucí: RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.

Brno

2011

Prohlášení Prohlašuji, že předkládanou práci jsem vypracovala samostatně a všechny použité zdroje jsou citovány v seznamu použité literatury. Datum: .......................................... Podpis: ....................................................................

Poděkování Na tomto místě bych ráda poděkovala svému vedoucímu RNDr. Jiřímu Jarkovskému, Ph.D. za cenné připomínky k práci, odborné vedení a vstřícnou pomoc. Zvláštní poděkování patří mé rodině a všem, kteří mě podporovali při vzniku této práce.

Obsah 1. Úvod ...........................................................................................................................................8 2. Akutní srdeční selhání ...............................................................................................................9 2.1. Popis diagnózy......................................................................................................................9 2.2. Klinické dělení a projevy ASS ..............................................................................................9 2.3. Etiologie .............................................................................................................................10 2.3.1. Příčiny srdečního selhání .............................................................................................10 2.3.2. Rizikové faktory srdečního selhání ...............................................................................11 2.4. Epidemiologie.....................................................................................................................11 2.5. Diagnostika.........................................................................................................................12 2.5.1. ECHO ..........................................................................................................................12 2.5.2. RTG srdce a plic ..........................................................................................................12 2.5.3. EKG.............................................................................................................................13 2.5.4. Koronární angiografie .................................................................................................13 2.5.5. Laboratorní vyšetření...................................................................................................14 2.6. Léčba..................................................................................................................................15 2.6.1. Farmakologická léčba..................................................................................................15 2.6.2. Nefarmakologická léčba...............................................................................................16 2.7. Mortalita .............................................................................................................................17 3. Metodika ..................................................................................................................................18 3.1. Popisná statistika ................................................................................................................18 3.1.1. Kvalitativní proměnné ..................................................................................................18 3.1.2. Kvantitativní proměnné ................................................................................................19 3.2. Testování hypotéz...............................................................................................................19 3.2.1. Dvouvýběrový t-test......................................................................................................20 3.2.2. F-test............................................................................................................................20 3.3. Hodnocení mortality a přežití..............................................................................................20 3.4. Regresní analýza .................................................................................................................21 3.4.1. Logistická regrese: definice, složky modelu ..................................................................22 3.4.2. Pravděpodobnost, šance a logit....................................................................................22 3.4.3. Metoda maximální věrohodnosti...................................................................................23 3.4.4. Statistiky pro ohodnocení logistického regresního modelu............................................24 3.4.5. Interpretace regresních koeficientů ..............................................................................25 3.5. Odds ratio ...........................................................................................................................25 3.6. Vícerozměrná analýza.........................................................................................................27 3.7. Alternativy logistické regrese v hodnocení krátkodobé mortality.........................................28 3.7.1. Klasifikační a regresní stromy......................................................................................28 3.7.2. Umělé neuronové sítě ...................................................................................................29 3.8. Analýza přežití....................................................................................................................30 3.7.1. Kaplan-Meierova metoda.............................................................................................30 3.7.2. Coxův regresní model proporcionálních rizik...............................................................31 4. Datové zdroje ...........................................................................................................................32 4.1. Registr AHEAD..................................................................................................................32 5. Výsledky...................................................................................................................................34 5.1. Akutní srdeční selhání v registrech a databázích..................................................................34 5.1.1. Přehled registrů ...........................................................................................................34 5.1.2. Srovnání obsahu registrů ASS ......................................................................................36 5.1.3. Příčiny mortality ..........................................................................................................36 5.2. Popis pacientů v registru AHEAD.......................................................................................37

5.3. Faktory ovlivňující hospitalizační mortalitu ........................................................................42 5.3.1. Jednorozměrná analýza................................................................................................42 5.3.2. Vícerozměrná analýza ..................................................................................................43 5.4. Dlouhodobé přežití .............................................................................................................45 6. Diskuse .....................................................................................................................................50 7. Závěr ........................................................................................................................................52 8. Seznam literatury ....................................................................................................................53 9. Internetové zdroje....................................................................................................................57 10. Seznam použitých zkratek.....................................................................................................58 11. Seznam obrázků.....................................................................................................................59 12. Seznam tabulek ......................................................................................................................60

Abstrakt Akutní srdeční selhání (ASS) je onemocnění s velmi složitou etiologií, obtížnou diagnózou, vysokou mortalitou a stále vzrůstající incidencí a prevalencí. Vzhledem k závažnosti tohoto onemocnění je pacient okamžitě hospitalizován a je zahájena odpovídající léčba, která je náročná a ekonomicky velmi nákladná. I přes veškerou péči zemře do jednoho roku asi třetina pacientů a téměř polovina pacientů je do roka znovu rehospitalizována. Společně s chronickým srdečním selháním je toto onemocnění nazýváno epidemií 21. století. Z těchto důvodů se akutní srdeční selhání stává častým předmětem sběru v registrech po celém světě. Registr ADHERE z USA obsahuje data o více než 100 000 hospitalizacích pacientů s ASS a je největším registrem na světě v případě tohoto onemocnění. V České republice byl pro výzkum ASS zřízen v roce 2006 registr AHEAD (Acute HEArt failure Database) a od té doby obsahuje více než 7000 záznamů o pacientech s ASS. Cílem této práce bylo seznámit se s chorobopisem pacienta s ASS, provést rešerši stochastických metod vhodných pro hodnocení hospitalizační mortality a dlouhodobého přežití, vhodné metody aplikovat na registr AHEAD a provést jeho sumární statistické hodnocení. Pro zhodnocení rizikových faktorů hospitalizační mortality byla zvolena metoda logistické regrese a poměr šancí s 95% intervalem spolehlivosti. Na hodnocení dlouhodobého přežití byla použita metoda Kaplan-Meiera a long rank test.

Klíčová slova Akutní srdeční selhání, logistická regrese, mortalita, poměr šancí, registr AHEAD, analýza přežití, Kaplan-Meierova metoda

Abstract Acute heart failure (AHF) is a condition with very complex aetiology, difficult diagnostic, high mortality and increasing incidence as well as prevalence. Seriousness of this condition requires immediate hospitalization followed by a suitable treatment, which is demanding and very costly. Despite the early intervention and subsequent care one third of AHF patients die within the first year and nearly half of them need to be re-hospitalized within the same period of time. AHF together with chronic heart failure are conditions that we consider to be the epidemic of 21st century. Due to these facts case studies of acute heart failure are often being gathered in registries throughout the world. With records of 100,000 patients hospitalized due to AHF, US Registry ADHERE is the world´s biggest one referring to this condition. With purpose of studying this condition, AHEAD Registry (Acute HEArt failure Database) was founded in Czech Republic in 2006, contains records of more than 7,000 hospitalization of patients with AHF that have been collected to date. The aim of this thesis was to observe medical record of a patient with AHF, to retrieve stochastic methods that would be appropriate for evaluation of in-hospital mortality and long-term survival, to apply the relevant methods to AHEAD Registry and to carry out its ultimate statistical evaluation. To perform the evaluation for risk factors of in-hospital mortality logistic regression and odds ratios with 95% confidence interval was applied. Kaplan-Meier methodology and log rank test were used to perform the analysis of long-term survival.

Key words Acute heart failure, logistic regression, mortality, odds ratio, AHEAD registry, survival analysis, Kaplan-Meier methodology

1. Úvod Akutní srdeční selhání je život ohrožující náhlé selhávání funkce srdečního svalu s neschopností přečerpávat krev v potřebné míře. Příčinou jsou různá srdeční i mimosrdeční onemocnění a důsledkem této poruchy je městnání krve v plicích a dalších orgánech a jejich nedostatečné zásobení okysličenou krví. Toto onemocnění postihuje stále více lidí v důsledku stárnutí populace a úspěšného léčení ostatních chorob, jakou je např. ischemická choroba srdeční. Jedná se o aktuální celosvětový problém, zdravotní stav pacientů je ovlivněn nejen faktory ze strany pacienta, ale i kvalitou a dostupností lékařské péče, ekonomickými faktory a zdravotnickými systémy dané země. Tématika srdečního selhání se stává častým předmětem sběru dat v registrech po celém světě a počet těchto registrů se vzrůstající prevalencí a mortalitou stále roste. Z tohoto důvodu vznikl i český registr AHEAD (Acute HEArt failure Database), který byl zdrojem dat pro tuto práci. V práci jsou využita data primohospitalizací od 4153 pacientů z 8 kardiocenter s angiolinkou a informací o dlouhodobém přežití. Práce si nejprve klade za cíl vysvětlit základní charakteristiky ASS, jeho syndromy, složitou etiologii, diagnostiku a následující způsoby léčby. V další kapitole jsou uvedeny metody, které slouží k základnímu popisu datového souboru, testování hypotéz a hodnocení mortality a přežití. Hlavní část této kapitoly je věnována regresnímu modelování, zejména logistické regresi, která slouží ke zhodnocení rizikových faktorů krátkodobé mortality. V závěru kapitoly jsou pak popsány metody analýzy přežití, pomocí nichž hodnotíme dlouhodobé přežití. Druhá polovina práce podává stručné informace o vzniku a struktuře registru AHEAD, review ostatních zahraničních registrů zabývajících se problematikou ASS a srovnání jejich výstupů s výsledky z registru AHEAD. Po zbytek práce je hodnocen datový soubor pacientů s ASS poskytnutý registrem AHEAD. Nejprve jsou popsány základní charakteristiky těchto pacientů, hlavní komorbidity onemocnění a léčba jak při přijetí a během hospitalizace, tak při propuštění. Dále byla provedena jednorozměrná i vícerozměrná analýza rizikových faktorů hospitalizační mortality a analýza přežití pomocí metody Kaplan-Meiera. V závěru je vedena diskuze o srovnatelnosti registru AHEAD s ostatními zahraničními registry.

8

2. Akutní srdeční selhání 2.1. Popis diagnózy Jako akutní srdeční selhání označujeme náhle vzniklou poruchu srdeční funkce (nebo její náhlé zhoršení), kdy srdce není schopno dostatečně přečerpávat krev z žilního řečiště do plic a/nebo z plic do tepenného řečiště. Důsledkem této poruchy je městnání krve v plicích a dalších orgánech a nedostatečné zásobení orgánů okysličenou krví (URL 1). ASS není orgánově limitovaným onemocněním, ale zpravidla tento syndrom postihuje všechny vitálně důležité orgány. Nejmarkantněji jsou postiženy ledviny, proto často hovoříme o tzv. kardio-renálním syndromu (Wiendl a kol., 2010). Dojde-li k srdečnímu selhání, krev se pohybuje tělem pomaleji a tlak v srdci se zvyšuje. Srdeční komory se tlakem většího množství krve rozpínají. S postupem času stěna komor zeslábne a srdce není schopno krev pumpovat potřebnou silou (obrázek 1). Při špatném prokrvení ledvin dochází k zadržení vody a sodíku v těle. Postupně dochází k otokům nohou, rukou, plic a jiných tělesných orgánů. Této terminální fázi se říká kongestivní (městnavé) srdeční selhání (Šebková, 2005).

Obrázek 1 Vlevo: zdravé srdce, vpravo: postižené srdce (převzato z www.ahead.registry.cz)

2.2. Klinické dělení a projevy ASS ASS lze rozdělit podle závažnosti klinických projevů do 6 základních skupin (Špinar a kol., 2006; Štejfa a kol., 2007):  Pravostranné srdeční selhání s nízkým minutovým výdejem Izolované selhání pravé komory je poměrně vzácné. Charakteristický je nízký výdej levé komory, který má však příčinu v pravém srdci. Dochází k žilnímu městnání bez plícního městnání, k městnání v játrech a k hypotenzi.  Srdeční selhání s vysokým výdejem Nemocný má mrštný puls a zvýšenou srdeční frekvenci. Pulsový tlak je velký, u septického šoku může být hypotenze. Na plicích můžeme slyšet městnavé chrůpky, kůže je teplá a vlhká.  Akutní dekompenzace srdečního selhání Nesplňuje kritéria kardiogenního šoku, plícního edému či hypertenzní krize, může být nově vzniklé, nebo navazující na chronické srdeční selhání. 9

 Akutní kardiogenní edém plic, akutní hypertenzní selhání s edémem plic Kardiogenní edém plic může vzniknout vlivem náhlého zhoršení funkce levé komory. Nemocný je dušný, kašle a má pocit úzkosti. Na plicích je slyšet záplava chrůpků, pískoty a vrzoty. Na srdci je tachykardie nebo arytmie, může být zvýšen krevní tlak (TK).  Hypertenzní krize se srdečním selháním Klinické projevy srdečního selhání jsou doprovázeny hypertenzní reakcí a relativně zachovalou systolickou funkcí levé komory s RTG obrazem akutního plicního edému.  Kardiogenní šok Vzniká prudkým snížením srdečního výdeje, takže dochází ke kritickému poklesu průtoku krve periferními tkáněmi, může dojít k multiorgánové dysfunkci a pacient je bezprostředně ohrožen úmrtím. Mezi hlavní projevy šoku patří hypotenze, studená a bledá kůže, pocit vyčerpanosti, úzkost, snížená diuréza (< 0,5 ml/kg/hod) a často dochází k tachykardii (˃ 100/min). Podle toho, zda již byl nebo nebyl pacient srdečně nemocen, dělíme ASS na akutní selhání de-novo a akutní dekompenzaci (zhoršení) chronického srdečního selhání (ADCHF). Pomalý nástup srdečního selhání de-novo je nenápadný a diagnóza nebývá bez problémů především u starých lidí, obézních jedinců a žen. Časné příznaky jsou neurčité, patří mezi ně zadýchávání při běžné námaze, únavnost a snížená výkonnost, oligurie/nykturie, otoky či rychlý přírůstek na váze. Diagnóza dekompenzace chronického selhání je při znalosti kardiální anamnézy již jednodušší (Štejfa a kol., 2007).

2.3. Etiologie 2.3.1. Příčiny srdečního selhání V rozvojových zemích jsou nejčastějšími etiologickými faktory srdečního selhání onemocnění chlopní, jako důsledek neléčené, nebo nedostatečně léčené infekce, a onemocnění srdce způsobená poruchami výživy (nedostatek bílkovin, selenu, thiaminu). V průmyslových zemích, včetně naší, je ovšem jednoznačně nejčastější příčinou ischemická choroba srdeční (ICHS), i když výsledky různých zahraničních studií se v odhadu reálného podílu ICHS dost liší (URL 1). Mezi další časté příčiny a vyvolávající klinické podmínky srdečního selhání patří náhlé zhoršení chronického srdečního selhání, akutní koronární syndromy (AKS), vysoký krevní tlak, poruchy srdečního rytmu, myokarditida (zánět srdečního svalu), srdeční tamponáda (útlak srdce tekutinou v osrdečníku např. při jeho zánětu nebo poranění), disekce aorty, kardiomyopatie po porodu (onemocnění srdečního svalu v souvislosti s těhotenstvím) nebo plícní embolie. Nekardiálními příčinami a zhoršujícími faktory jsou: špatná spolupráce pacienta (neužívání doporučených léků), nadměrný příjem tekutin u pacientů s chronickým srdečním selháním, závažné infekce, závažná onemocnění mozku, rozsáhlé operace, selhání ledvin, asthma bronchiale, otrava léky nebo alkoholem, feochromocytom (nádor nadledvin produkující hormony), poruchy funkce štítné žlázy, anémie a další (Lip a kol., 2000). Srdeční selhání můžeme dělit ze tří hledisek: 1) Za srdečním oddílem, který selhává, je krve nedostatek (snížení srdečního výdeje), to má za následek pokles tepenného TK. Krev se hromadí před selhávajícím oddílem a tím roste žilní TK. Podle toho, co převládá, je možné pro zjednodušení selhání rozdělit na srdeční selhání dopředu (forward) a srdeční selhání dozadu (backward). Obě složky selhání se vyskytují vždy současně, pouze poměr složek se u jednotlivých pacientů liší.

10

2) Protože pravá a levá polovina srdce mají odlišné podmínky, vyplývající z odlišného napojení na malý a velký krevní oběh, může proto samostatně selhávat levá či pravá strana. Máme proto levostranné a pravostranné srdeční selhání. 3) Srdce nám může selhávat jak při systole, tak při diastole. Srdeční selhání tedy dělíme ještě na systolické, při kterém klesá stažlivost myokardu, tedy i ejekční frakce (EF) a srdeční výdej, a na diastolické, kde dochází k poklesu poddajnosti srdečních komor (vzestup tuhosti) a zhoršuje se jejich roztažitelnost. Dochází ke zhoršenému plnění srdečních komor, avšak EF zůstává stejná (Špinar a kol., 2006; URL 2). Ejekční frakce je procentuální vyjádření velikosti srdečního výdeje k největšímu objemu komory a vyjadřuje se v procentech. Protože se levá komora nikdy nevyprázdní úplně, EF nikdy není 100%. Zcela zdravé srdce má EF 60 – 70%, vlivem stárnutí organizmu se množství vypuzené krve snižuje v důsledku menšího naplnění a EF se tím snižuje k hodnotám kolem 50 – 60%. Pokles na 41 – 45% je považován za mírný, na 31 – 40% za významný, na 21 – 30% za závažný a pod 20% je život ohrožující (Špinar a kol., 2007).

2.3.2. Rizikové faktory srdečního selhání Mezi rizikové faktory lze zařadit téměř vše, co způsobuje tzv. civilizační nemoci. Je to především stres, alkohol, kouření, špatné dietní návyky, málo pohybu, atd. Rizikem pro zvýšení zatížení srdečního svalu je nadměrná tělesná či psychická zátěž, anémie (chudokrevnost, je přítomno málo červených krvinek schopných vázat kyslík a je nutné zrychlit oběh krve), nadměrné pití (ve smyslu objemu vypité tekutiny – zvyšuje se objem cirkulující tekutiny a srdce musí více pracovat), těhotenství, infekční onemocnění, nadměrné solení. Velkým rizikem je rozvoj aterosklerózy (kornatění tepen) a s ní souvisejí faktory (hladina cholesterolu, cukrovka, špatné dietní návyky, nízká pohybová aktivita, obezita). S aterosklerózou souvisí opakující se infarkty myokardu (IM), cévní mozkové příhody a ICHS, které mají také nezanedbatelný vliv na stav oběhového systému. Dalšími rizikovými faktory jsou neléčené nebo neléčitelné srdeční arytmie, poškození srdečních chlopní (zúžení neboli stenóza chlopně zvyšuje odpor, který musí při své práci srdeční oddíl před chlopní překonat, nedostatečnost neboli insuficience chlopně dovoluje návrat již jednou vypuzené krve zpět do srdečního oddílu a tomu tak přidává objemovou zátěž). Rizikovým faktorem je i nádorové onemocnění a jiná probíhající onemocnění zvláště u starších osob, které trpí více chorobami najednou (polymorbidita). Zde se přidává i neblahý vliv některých léčiv na srdeční sval (kardiotoxické nežádoucí vedlejší účinky léků). Velkou roli hraje také pozitivní rodinná anamnéza kardiovaskulárních obtíží (URL 2).

2.4. Epidemiologie ASS je onemocnění, jehož výskyt je srovnatelný s výskytem akutního infarktu myokardu (AIM) a odhaduje se, že je u nás pro tuto diagnózu hospitalizováno asi 4000 osob/milion/rok. Ve Spojených státech amerických v roce 2005 mělo diagnózu akutního srdečního selhání 5 milionů obyvatel (Špinar a kol., 2008b; Rosamond a kol., 2008). V souvislosti se stárnutím populace, neustále se rozvíjejícími metodami revaskularizace akutních a chronických forem ICHS a prevencí výskytu náhlé srdeční smrti je výskyt ASS na vzestupu a představuje závažný socioekonomický problém. Ekonomická náročnost léčby srdečního selhání dnes ve vyspělých evropských zemích představuje 1-2% veškerých nákladů do zdravotnictví (Špinar a kol., 2006; Hutyra, 2009).

11

Z evropských údajů máme nejpřesnější informace z registru EHFS II organizovaného ESC (European Society of Cardiology), do kterého dodávala údaje i Česká republika. Průzkum byl proveden v první polovině roku 2005 celkem u 3850 hospitalizovaných s ASS na 133 pracovištích ve 30 evropských zemích. Průměrný věk pacientů byl 70 let, v 61% se jednalo o muže. Nově bylo ASS diagnostikováno u 37% nemocných a AKS jako příčina onemocnění byl označen u 42% (Špinar a kol., 2008b).

2.5. Diagnostika ASS diagnostikujeme podle symptomů a objektivních známek srdečního selhání. K potvrzení diagnózy používáme echokardiografii (ECHO), rentgen (RTG) srdce a plic a různé laboratorní parametry (krevní plyny, BNP (mozkový natriuretický peptid), NT-proBNP (Nterminální propeptid BNP)). Příčinu ASS nám může odkrýt elektrokardiogram (EKG) nebo laboratorní metody (srdeční troponiny u myokardiální léze, tyreotoxikóza, anémie atd.) (Wiendl a kol., 2010). V rámci diagnostiky je třeba stanovit, zda se jedná o levostranné či pravostranné srdeční selhání, zda převažují projevy selhání dopředu nebo dozadu, zda je přítomna či nepřítomná porucha systolické funkce a zda jsou přítomny známky diastolické dysfunkce.

2.5.1. ECHO ECHO (obrázek 2) je nebolestivé vyšetření srdce pomocí ultrazvuku. Z pohledu dnešní moderní diagnostiky je toto vyšetření nejpřínosnější a má zásadní význam pro posouzení funkčních i morfologických abnormalit spojených s ASS. Zobrazuje anatomii srdečních oddílů a velkých cév, anatomii a funkční stav chlopenního aparátu, známky dilatace/hypertrofie myokardu, včetně poruch lokální kinetiky myokardu, přítomnost perikardiálního výpotku. Dopplerovské barevné ECHO určuje hemodynamické poměry v srdečních oddílech, odhaluje zkraty, včetně velikosti jejich průtoku a směr, dovoluje posoudit i stav koronárního řečiště a tlaky v plícnici. Pomocí echokardiografie určujeme EF myokardu.

Obrázek 2 Echokardiografie ( převzato z www.cmp-brno.cz/Echokardiografie.html)

2.5.2. RTG srdce a plic RTG vyšetření srdce a plic je indikováno k potvrzení městnání v malém oběhu, k jeho klasifikaci a ke sledování dalšího vývoje. Hodnotí velikost a tvar srdečního stínu (obrázek 3). RTG srdce a plic je užitečný při pátrání po infekčních komplikacích v plícním parenchymu, které jsou u akutního levostranného srdečního selhání časté.

12

Obrázek 3 Vlevo: normální velkost srdce, vpravo: abnormálně zvětšené srdce (převzato z www.heartfailure.org)

2.5.3. EKG 12svodové EKG je základním vyšetřením (obrázek 4). U ASS je zřídka zcela normální. EKG umožní diagnostikovat poruchy srdečního rytmu, známky přetížení srdečních oddílů nebo přítomnost ICHS.

Obrázek 4 EKG vyšetření (převzato z www.cmp-brno.cz/Elektrokardiografie-EKG.html)

2.5.4. Koronární angiografie Dojde-li k rozvoji ASS v souvislosti s AKS, je indikováno koronarografické vyšetření a podle nálezu případná katetrizační či chirurgická revaskularizační léčba. Jedná se o zobrazení věnčitých tepen pomocí rentgenového vyšetření (obrázek 5). Angiografie je indikována i u protrahovaného ASS nejasné příčiny – neobjasněné dosud provedeným vyšetřením (Špinar a kol., 2006; URL 3).

Obrázek 5 Angiografie srdce (převzato z www.topbiomedical.com/2007/06/cath-lab-angiography.html)

13

2.5.5. Laboratorní vyšetření Údaje jsou čerpány z následujících zdrojů: Wagner, 2000; Zima a kol., 2009; URL 4. Kreatinin vzniká jako konečný produkt svalového energetického metabolismu a vylučuje se ledvinami převážně glomerulární filtrací. Referenční rozmezí u mužů je 35 – 110 μmol/l a u žen 35 – 100 μmol/l v séru. Hodnoty u žen mohou být nižší, protože koncentrace kreatininu je přímo úměrná svalové hmotě organismu. K poklesu může dojít při sníženém množství svalové hmoty, které může být způsobeno podvýživou. Zvýšení způsobuje renální insuficience, při akutním selhání ledvin může hladina kreatininu stoupnout až na 1500 μmol/l. Pro zhodnocení správné funkce glomerulární filtrace se častěji používá clearance kreatininu. Definuje se jako objem krevní plazmy očištěné ledvinami od indikátorové látky za jednotku času. Kyselina močová je konečným produktem metabolismu purinů u člověka. Zvýšená koncentrace kyseliny močové v plazmě zvyšuje její vylučování močí, takže se v plazmě udržuje relativně stálá hladina, která se pohybuje mezi hodnotami 180 – 420 μmol/l u mužů a 120 – 360 μmol/l u žen. Snížené hodnoty jsou způsobeny poruchami renálních tubulů. Ke zvýšeným hodnotám vede vysoký příjem stravy bohaté na puriny, dna, protinádorová léčba, zvýšené odbourávání buněk nebo pití alkoholu. Hladina sodíku v séru má referenční interval 135 – 145 mmol/l a společně s draslíkem má úlohu jako sodíko-draslíková pumpa. Referenční interval draslíku je 3,8 – 5,2 mmol/l. Glykémie - hodnota glykémie se zjišťuje z venózní plazmy, je odebírána na lačno a určuje nám množství glukózy v krvi. Referenční rozmezí je u dospělého člověka 3,3 – 6,1 mmol/l. Hypoglykemické stavy se mohou vyskytnout při léčbě inzulinem nebo při rozsáhlých poruchách jater, naopak zvýšené hodnoty (i přes 80 mmol/l) mohou mít pacienti s diabetes mellitus. C-reaktivní protein (CRP) – běžná hodnota CRP v séru je v rozmezí od 0 do 4 mg/l u žen a do 5,8 mg/l u mužů. Ke zvýšení dochází např. u bakteriálních infekcí, po IM nebo po chirurgickém zákroku. Celkový cholesterol u dospělého člověka dosahuje hodnot až 5,2 mmol/l, určuje se z krevního séra. Jeho zvýšené hodnoty mohou způsobit aterosklerózu cév, vznik aterosklerotického nestabilního plátu s trombem a může dojít k ucpání cév. Troponin je ukazatelem poškozené srdeční svaloviny. Jeho běžné hodnoty jsou do 0,05 μg/l. Pokud dojde k vychýlení od těchto hodnot, je to známka, že v organismu došlo k poškození srdeční svalové tkáně. Patologické hodnoty nastávají u IM. Hemoglobin je krevní barvivo sloužící k transportu kyslíku v těle. Referenční rozmezí u žen je 120 – 160 g/l a u mužů 130 – 180 g/l. Úbytek je způsoben anémií, nadbytek můžeme nalézt při dehydrataci nebo polycytémii a způsobuje díky větší hustotě krve vyšší TK. BNP nebo NT-proBNP – hladiny obou těchto peptidů v plazmě jsou výrazně zvýšené u pacientů s poruchou levé srdeční komory a dobře korelují s klasifikací srdečních poruch podle New York Heart Association (NYHA). Hodnocení koncentrace NT-proBNP ukazuje tabulka 1 a hodnocení BNP obrázek 6. Tabulka 1 Diagnostické normy pro NTproBNP (převzato: Špinar a kol., 2008b; upraveno)

Věk nemocného (roky) < 50 50 – 75 > 75 Interpretace

NT-proBNP (pg/ml) < 300 < 300 < 300 Akutní srdeční selhání vyloučeno

300 – 450 300 – 900 300 – 1800 Akutní srdeční selhání je nepravděpodobné

14

> 450 > 900 > 1800 Akutní srdeční selhání je vysoce pravděpodobné

Akutní dušnost Anamnéza, fyzikální vyšetření, EKG, RTG srdce a plic BNP

< 100 pg/ml

100 – 500 pg/ml

˃ 500 pg/ml

˃ 800 pg/ml

Srdeční selhání nepravděpodobné (< 2%)

Srdeční selhání možné

Srdeční selhání potvrzeno s 95% jistotou

Srdeční selhání s velmi špatnou prognózou

Pátrej po plícní příčině dušnosti (embolie, chronická obstrukční plícní nemoc, pneumonie …)

Další vyšetření jsou nutná ke stanovení dg.

Zahaj léčbu srdečního selhání (diuretika, inotropika při Tks < 90 mm Hg)

Okamžitá léčba srdečního selhání nutná

Obrázek 6 Diferenciální diagnostika ASS pomocí hodnot BNP (převzato: Špinar a kol., 2008b; upraveno)

2.6. Léčba ASS je život ohrožující onemocnění, je tedy nutná okamžitá hospitalizace, odhalení správné příčiny onemocnění a zahájení odpovídající léčby (URL 1).

2.6.1. Farmakologická léčba Vazodilatační látky Vazodilatační léčba je u většiny nemocných s ASS indikována jako léčba první volby. Nitráty ovlivňují příznivě projevy plícního městnání. Charakteristickým hemodynamickým účinkem je pokles tlaku v malém oběhu beze změny srdečního výdeje. Spotřeba kyslíku v myokardu ani riziko poruch rytmu se nezvyšuje. V nízkých dávkách převládá dilatace žilní, se zvyšující se dávkou nitrátu dochází k rozšíření tepen včetně tepen koronárních. Nitroprussid sodný se podává především u levostranného selhání s hypertenzí a vyžaduje pečlivé monitorování krevního tlaku. Nesiritide je lidský B-natriuretický peptid vytvořený rekombinantní technikou. Jeho účinek je komplexnější, kromě vazodilatace zvyšuje vylučování sodíku přímým účinkem v ledvinách a také přispívá k blokádě sympatického i RAAS systému (renin-angiotensin-aldosterone system). Není však stále ještě dostatečně doložena jeho bezpečnost a prospěch (Špinar a kol., 2006). Diuretika Diuretika jsou pro jasné klinické účinky v léčbě ASS obecně akceptována a běžně používána. Diuretika zvyšují exkreci vody i minerálů v renálních tubulech. Tím se zvyšuje objem moči a snižuje se objem plazmy a extracelulární tekutiny i celkové množství vody a sodíku v organismu, proto jsou diuretika indikována u pacientů s ASS, kteří mají známky retence tekutin. Velmi důležité jsou však také hemodynamické účinky kličkových diuretik. Po podání furosemidu (typický reprezentant kličkových diuretik) dochází k vazodilataci v žilním řečišti, klesají plícní tlaky pravé i levé srdeční komory a snižuje se městnání v periferii i v malém oběhu. Dochází i ke snížení plícní cévní rezistence.

15

U většiny nemocných proto vede diuretická léčba k rychlé symptomatické úlevě, k ústupu dušnosti a otoků. Diuretika jsou méně vhodná u dehydratovaných pacientů, pacientů se symptomatickou hypotenzí nebo s kardiogenním šokem (Špinar a kol., 2006). Pozitivně inotropní látky Jsou to látky zvyšující srdeční výdej zvětšením tepového objemu v důsledku posílení kontrakce myokardu. Mechanismem účinku nejčastěji používaných léků - dopamin, dobutamin a milrinon je zvýšení koncentrace nitrobuněčných vápníkových iontů v důsledku zvýšení koncentrací cyklického adenozinmonofosfátu buď zvýšením jeho produkce, nebo inhibicí jeho degradace. Výsledkem zvýšené nabídky vápníkových iontů troponinu C je posílená kontrakce srdečního svalu (Špinar a kol., 2006). Morfin a jeho analoga U pacientů s ASS je podání opiátů vhodné z důvodu potlačení úzkosti, dušnosti a bolestí. Kromě sedativního účinku se využívá u opiátů i mírný periferní vazodilatační efekt. Nežádoucím účinkem může být nevolnost i útlum dechového centra (Wiendl a kol., 2010). ACE-inhibitory Jsou to léky bránící tvorbě angiotenzinu II, který stahuje cévy, vede ke zbytnění srdečního svalu, poškození ledvin a urychlení rozvoje aterosklerózy. Inhibitory ACE roztahují cévy, snižují nároky na srdeční práci, zmenšují jizvu po srdečním infarktu, brání poškození ledvin a snižují výskyt nové cukrovky. Nejčastějším nežádoucím účinkem je suchý kašel, který po ukončení léčby mizí (Špinar a Vítovec, 2007). Sartany Tyto léky jsou podobné ACE-inhibitorům, ale účinek angiotenzinu II blokují přímo na receptorech. Nemají výskyt suchého kašle, takže mohou ACE-inhibitory při výskytu tohoto nežádoucího účinku plně nahradit (Špinar a Vítovec, 2007). Beta-blokátory Zásadním účinkem je zpomalení srdeční frekvence a s tím související snížení metabolických nároků srdce, zlepšení plnění levé komory a zvýšení subendokardiálního prokrvení. Beta-blokátory také snižují arteriální tlak, mají antiarytmické vlastnosti a při dlouhodobém užívání u pacientů se srdečním selháním zvyšují EF levé komory (Janota, 2010). Digoxin Digoxin je glykosid obsažený v listech náprstníku vlnatého. Zlepšuje funkci srdce tím, že zesiluje sílu stahu srdečního svalu a zpomaluje tepovou frekvenci. Účinek se projeví snížením únavy, dušnosti, zmenšením otoků dolních končetin a zvýšením fyzické výkonnosti (Špinar a Vítovec, 2007). O výběru vhodných léků vždy rozhoduje lékař!

2.6.2. Nefarmakologická léčba Neinvazivní ventilace a umělá plícní ventilace Zejména u pacientů s kardiálním plícním edémem se jeví použití neinvazivní ventilace (NIV) jako velmi prospěšné. NIV je vhodná zejména k překlenutí akutní fáze plícního edému do doby než jsou efektní intravenózně podané léky. Naopak nelze tuto metodu použít

16

u nespolupracujících pacientů, pacientů v bezvědomí, se zástavou dechu nebo u excesivně zvracejících nemocných s rizikem aspirace. Umělá plícní ventilace (UPV) zejména u těžkých forem srdečního selhání představuje nevyhnutelnou léčebnou metodu zajišťující adekvátní orgánovou oxygenaci včetně možnosti uložení pacienta do horizontální polohy k provedení selektivní koronarografie s revaskularizací. Jejím cílem je také snížení spotřeby kyslíku při dechové práci a použití vyšších hodnot PEEP (pozitivní endexpirační přetlak) snižuje plnění komor a představuje tak významný způsob oběhové podpory. Hemoeliminační metody Tyto metody jsou používané zejména u pacientů s hyperhydratací, dalším důvodem jsou různé metabolické příčiny. U hemodynamicky nestabilních nemocných preferujeme jednoznačně kontinuální metodu, výjimečně u pacientů s normotenzí lze použít intermitentní hemodialýzu s ultrafiltrací. Dočasná biventrikulární kardiostimulace, intraaortální balonková kontrapulzace, mechanické srdeční podpory a transplantace srdce Uvedené nepřímé podpory oběhu a mechanické srdeční náhrady lze použít v případě refrakterního srdečního selhání jako mosty ke zotavení z onemocnění nebo v krajním případě k srdeční transplantaci nebo jiné kardiochirurgické operaci (Hutyra, 2009).

2.7. Mortalita Prognóza onemocnění je velmi špatná. Hospitalizační mortalita je udávána 5-15% a jednoletá mortalita 10-30%, Sosin (2003) popisuje 8letou mortalitu nemocných přijatých s ASS kolem 90%. Kdybychom k těmto hodnotám připočítali i předhospitalizační úmrtí, byla by tato čísla ještě hrozivější. U nemocných s ASS při IM je roční mortalita 30%, u plicního edému je nemocniční mortalita 12% a roční mortalita 40% (Špinar a kol., 2006). Nejvíce pacientů umírá na kardiogenní šok. Během hospitalizace zemřou téměř 2/3 pacientů s touto diagnózou (Zannad a kol., 2005).

17

3. Metodika V úvodu kapitoly jsou obecně zmíněny metody, které slouží k základnímu popisu datového souboru a testování hypotéz. Hlavní důraz v této kapitoly je však kladen na popis metod sloužících ke zhodnocení hospitalizační mortality a dlouhodobého přežití. Jako základní software pro analýzu byly použity programy SPSS Statistics 19.0.1., Statistica CZ 9 a Microsoft Excel.

3.1. Popisná statistika (Budíková a kol., 2005; Zvára a Štěpán, 2002) Popisná statistika zhušťuje a sumarizuje informace obsažené ve velkém počtu dat do snadněji vnímatelné formy různých tabulek, grafů, číselných a funkcionálních charakteristik (Budíková a kol., 2001). Výchozím pojmem je statistický soubor, což je nějaká dobře definovaná množina statistických jednotek, na kterých se měří jeden nebo více statistických znaků. Podle druhu hodnot dělíme sledované (statistické) znaky na:  kvalitativní – nemají číselný charakter a lze je vyjádřit slovně o binární – pouze dvě kategorie typu ano/ne (pohlaví, úmrtí) o nominální – nemá smysl je vzájemně uspořádat (etiologie) o ordinální – má smysl je vzájemně uspořádat (stádium onemocnění)  kvantitativní – nabývají číselných hodnot a mají větší informační hodnotu o diskrétní – nabývají pouze oddělených číselných hodnot (počet hospitalizací) o spojité – nabývají všech hodnot z nějakého intervalu reálných čísel (výška, váha, body mass index - BMI).

3.1.1. Kvalitativní proměnné Míry polohy Míry polohy udávají hodnotu, kolem které se jednotlivá pozorování shromažďují. U kvalitativních proměnných je mírou polohy modus. Je to nejčetnější varianta či střed nejčetnějšího intervalu v daném statistickém souboru. U znaků ordinálního typu je mírou polohy α-kvantil. Je-li α  (0;1), pak α-kvantil xα je číslo, které rozděluje uspořádaný datový soubor na dolní úsek, obsahující aspoň podíl α všech dat a na horní úsek obsahující aspoň podíl 1-α všech dat. Pro jeho výpočet slouží řada algoritmů.

x 

x  x[ n 1] pro nα ≠ [nα]

(1)

1 ( x( n )  x ( n 1) ) pro nα = [nα]. 2

(2)

Pro speciálně zvolená α užíváme názvů: x0,50 – medián x0,25 – dolní kvartil x0,75 – horní kvartil x0,1,..., x0,9 – decily x0,01,..., x0,99 – percentily. Míry variability Míry variability charakterizují velikost variability hodnot kolem nějaké její míry polohy nebo velikost jejich vzájemné rozdílnosti. 18

Jako míra variability u ordinálních proměnných slouží jakékoliv percentilové rozsahy, např. kvartilové rozpětí: q = x0,75 - x0,25. Polovina z této hodnoty se nazývá kvartilová odchylka. Tyto míry se dají použít i u kvantitativních proměnných.

3.1.2. Kvantitativní proměnné Míry polohy Průměr je definován jako:

1 n njaj , n i j kde aj jsou navzájem různé hodnoty souboru a nj jsou zjištěné četnosti těchto hodnot. _

x

(3)

Míry variability Rozptyl vzorku je definován jako: 2

_ 1 n  ( x  x ) . i S x n 1  i 1 2

(4)

Směrodatná odchylka je definována jako odmocnina z rozptylu a stejně jako rozptyl a průměr záleží i směrodatná odchylka na všech pozorováních. Rozpětí je rovno rozdílu maximální a minimální hodnoty: R = x(n) – x(1).

(5)

3.2. Testování hypotéz (Budíková a kol., 2005; Zvára a Štěpán, 2002) Testování hypotéz se zabývá rozhodováním o platnosti stanovených hypotéz na základě pozorovaných dat. Stanovujeme nulovou hypotézu H0 a alternativní hypotézu H1, která je zpravidla negací hypotézy nulové a vymezuje, jaká situace nastává, když nulová hypotéza neplatí. Nulovou hypotézou rozumíme nějaké tvrzení o parametrech nebo typu rozdělení, z něhož pochází náhodný výběr. Vyjadřuje nějaký teoretický předpoklad a uživatel ji musí stanovit předem, bez přihlédnutí k datovému souboru. Platnost hypotéz ověřujeme pomocí statistického testu, který každému náhodnému výběru přiřadí právě jedno ze dvou možných rozhodnutí – H0 nezamítáme nebo H0 zamítáme. Rozlišujeme testy parametrické a neparametrické. Parametrické testy předpokládají, že daný náhodný výběr pochází z určitého typu rozdělení, které závisí na nějakých neznámých parametrech. Naproti tomu neparametrické testy nevyžadují předpoklad o určitém typu rozdělení, ale stačí jim splnění jen velmi obecných podmínek. Při testování se můžeme dopustit jedné ze dvou následujících chyb. Když hypotézu zamítneme, přestože platí, nastává chyba prvního druhu. Zpravidla se požaduje, aby pravděpodobnost chyby prvního druhu byla rovna předem danému číslu α, které se nazývá hladina významnosti testu a zpravidla se volí α = 0,05 nebo α = 0,01. Když hypotézu nezamítneme v situaci, kdy neplatí, nastává chyba druhého druhu. Pravděpodobnost této chyby značíme β. Číslo 1-β se nazývá síla testu a vyjadřuje pravděpodobnost, s jakou test vypoví, že H0 neplatí. Čtyři možné situace znázorňuje tabulka 2.

19

Tabulka 2 Možné situace při statistickém rozhodování

rozhodnutí H0 nezamítáme H0 zamítáme správné rozhodnutí chyba 1. druhu H0 platí P = 1-α P=α chyba 2. druhu správné rozhodnutí H0 neplatí P=β P = 1-β

skutečnost

Testy provádíme pomocí kritického oboru, intervalu spolehlivosti nebo pomocí p-hodnoty. p-hodnota vyjadřuje pravděpodobnost, s jakou číselné realizace x1, ..., xn náhodného výběru X1, ..., Xn podporují H0, je-li pravdivá. Je-li p-hodnota ≤ α, pak H0 zamítáme na hladině významnosti α, jeli p-hodnota ˃ α, pak H0 nezamítáme na hladině významnosti α. Statistické softwary poskytují tuto hodnotu ve svých výstupech. V následujících podkapitolách jsou uvedeny příklady statistických testů.

3.2.1. Dvouvýběrový t-test Nechť X11,...,X1n1 je náhodný výběr z rozdělení N(μ1, σ2) a X21,...,X2n2 je na něm nezávislý náhodný výběr rozdělení N(μ2, σ2), přičemž n1 ≥ 2 a n2 ≥ 2 a σ2 neznáme. Nechť c je konstanta. Testujeme hypotézu H0: μ1 – μ2 = c proti H1: μ1 – μ2 ≠ c. Hypotézu zamítáme na hladině významnosti α, jestliže

m1  m2  c 1 1 s  n1 n2

 t1 / 2 (n1  n2  2) ,

(6)

3.2.2. F-test Nechť X11,...,X1n1 je náhodný výběr z rozdělení N(μ1, σ12) a X21,...,X2n2 je na něm nezávislý 2 náhodný výběr rozdělení N(μ2, σ22), přičemž n1 ≥ 2 a n2 ≥ 2. Testujeme hypotézu H0: 12  1 2

 12  1 . Testová statistika F má za platnosti H0 Fisherovo rozdělení se stupni volnosti  22 (n1-1) a (n2-2). s12 F 2 (7) s2 proti H1:

3.3. Hodnocení mortality a přežití Mortalita udává podíl zemřelých z určité skupiny za určité časové období (URL 5). Jedná se o veličinu, která nabývá pouze dvou hodnot 0;1 a má binomické rozdělení. Binomické rozdělení popisuje četnost výskytu náhodného jevu v n nezávislých pokusech, v nichž má jev stále stejnou pravděpodobnost. X ~ Bi (n, θ), kde n značí počet nezávislých pokusů a θ značí pravděpodobnost daného jevu. V každém pokusu dochází k výskytu jevu s

20

pravděpodobností θ a nevýskytu s pravděpodobností 1 – θ. Střední hodnota binomického rozdělení se vypočítá jako E(X) = nθ a rozptyl D(X) = nθ(1 – θ) (Budíková a kol., 2001). Mortalita společně s přežitím patří mezi základní endpointy v kardiologických studiích, mají však rozdílný význam a metodiku analýzy (obrázek 7). K metodám, které použijeme, můžeme přistupovat dvěma způsoby: - Jedním z hlavních cílů analýzy dat v kardiologii je identifikace faktorů zvyšujících riziko úmrtí, jejich následná stratifikace do podsouborů (např. samostatná analýza kardiogenního šoku u ASS) a modely jsou následně vytvářeny samostatně v rámci podsouborů. - Za účelem vysvětlení mortality se vyvíjejí modely = rovnice, rozhodovací pravidla, neuronové sítě apod., které kombinují prediktory. Pacient přijat k hospitalizaci Úmrtí za hospitalizace Žijící při propuštění

Analýza hospitalizační mortality • bez vlivu času • logistická regrese aj.

Úmrtí Žijící

Analýza přežití • klíčový je vliv doby sledování • cenzorování pacientů • Kaplan-Meier, Coxova regrese

Dlouhodobé sledování po propuštění Pacient propuštěn nebo zemřel za hospitalizace

Obrázek 7 Mortalita versus přežití (převzato: výukové materiály IBA)

Pokud máme z datového souboru u všech pacientů k dispozici údaj, zda v daném okamžiku žijí nebo již zemřeli, můžeme u nich vyhodnotit mortalitu s rizikovými faktory metodou logistické regrese. Tento způsob je však nevhodný ve chvíli, kdy studujeme čas do úmrtí, protože se může stát, že u všech pacientů nemáme na konci studie o jejich přežití/úmrtí kompletní informaci. Pacient se může odstěhovat, ukončit léčbu, apod. Takové pacienty označujeme za cenzorované a k vyhodnocení přežití z takových dat se používá analýza přežití, nejčastěji metoda Kaplan-Meiera, log rank test a Coxův model proporcionálních rizik.

3.4. Regresní analýza Regresní analýza je určena pro řešení vztahů, kdy máme jednu závislou (y) a jednu či více nezávislých (x) proměnných. Podstatou řešení regrese je stanovit nejlepší regresní model, čili určit matematickou rovnici, která bude popisovat závislost y na x, stanovit parametry modelu (tj. stanovit

21

nejlepší odhady parametrů β), stanovit statistickou významnost modelu a výsledky dané modelem interpretovat (URL 6). Rozeznáváme regresní modely lineární a nelineární. Pro jednu nezávislou proměnnou za předpokladu lineární závislosti je vztah roven y   0   1 x . β0 značí absolutní člen (průsečík s osou y) a β1 je směrnicí regresní přímky. Pro n kombinací hodnot nenáhodných vysvětlujících proměnných zapisujeme lineární model ve formě n lineárních rovnic ve tvaru y i   0   1 xi1   2 xi 2     K xiK   i ,

(8)

kde i = 1, 2, ..., n, εi je rušivá složka a parametry β0, ..., βK jsou hledány pomocí metody nejmenších čtverců (OLS). Rozšířením použitelnosti lineárních modelů jsou zobecněné lineární modely (Generalized Linear Model - GLM), které je možno použít na úlohy s teoreticky libovolným typem i počtem vysvětlovaných i vysvětlujících proměnných. Používají se na případy vysvětlovaných veličin s alternativním, multinomickým a Poissonovým rozdělením nebo obecněji na úlohy s jiným než normálním rozdělením a k odhadu koeficientů jsou využívány i jiné metody než OLS, které jsou v takových případech vhodnější (Hebák a kol., 2005). V této práci se zabývám hodnocením mortality, tedy binární proměnné (zemřel - nezemřel). V tomto případě je nejvhodnější metodou z GLM logistická regrese, a proto ji bude věnována následující část kapitoly.

3.4.1. Logistická regrese: definice, složky modelu Logistická regrese je metodou matematické statistiky, která slouží k modelování vztahů mezi vysvětlujícími (nezávislými) proměnnými a vysvětlovanou (závislou) proměnnou, která má binomické rozdělení (nabývá pouze dvou hodnot, např. 0-1 podle toho, zda jev nastal nebo nenastal). Nezávislé proměnné označujeme vektorem x = (x1 , x2,...,xp), které mohou být jak spojité, tak kategorizované. Pokud je kategorizovaná proměnná nominální, pak je nepřípustné vstoupit do regrese s kódy těchto kategorií, ale je potřeba místo jedné proměnné s I kategoriemi vytvořit I – 1 nových tzv. indikátorových proměnných, které budeme vztahovat k jedné předem zvolené referenční proměnné. Je-li nezávislá proměnná binomická (např. pohlaví), můžeme pro ni vytvořit novou proměnnou, nebo ji budeme považovat za spojitou. Hosmer a Lemeshow (2000) doporučují, aby kategorie všech binárních proměnných byly pro logistickou regresi kódovány nulou a jedničkou, a aby se s těmito proměnnými pracovalo jako se spojitými. Vysvětlovanou binární proměnnou značíme Y. (9)

P(Yi = 1) = πi

(10)

P(Yi = 0) = 1 – P(Yi = 1) = 1 – πi

3.4.2. Pravděpodobnost, šance a logit Kdybychom zkusili modelovat pravděpodobnost, že Y=1, narazili bychom na numerické problémy, protože pravděpodobnost jevu je číslo, které leží mezi nulou a jedničkou, a výsledek predikovaný rovnicí by tuto podmínku nemusel splňovat. Zaměníme tedy pravděpodobnost jevu za šanci jevu. Šance, že nastal jev J (tj. Y = 1), je definována jako podíl pravděpodobnosti, že Y = 1 a pravděpodobnosti, že Y ≠ 1. P(Y  1) šance(Y  1)  (11) 1  P(Y  1) 22

Šance nemá žádnou pevnou maximální hodnotu, ale její minimální hodnota je nula. Provedeme tedy ještě jednu transformaci – přirozený logaritmus šance. Tato proměnná se nazývá logit a je definovaná pomocí vztahu: logit(Y) = ln

P(Y  1) . 1  P(Y  1)

(12)

Hodnoty logitu se pohybují v intervalu (-∞;∞) a můžeme jej převést zpět na šanci pomocí exponenciální funkce a od šance se dostaneme zpět k pravděpodobnostem, které jsou snadněji pochopitelné a vhodnější pro interpretaci (Řeháková, 2000). Logistický regresní model, který je zobecněným lineárním modelem s logitem jako linkovací funkcí, má pak tvar: logit(Y) = g ( x )   0   1 x1   2 x 2 ...   p x p .

(13)

Speciální forma logistického regresního modelu má tvar:

 ( x) 

e g ( x) 1  e g ( x)

(14)

(Hosmer a Lemeshow, 2000). Hledané koeficienty βi, i = 0, 1, ..., p odhadneme pomocí metody maximální věrohodnosti, protože použití „klasické“ regresní analýzy s odhadem regresních koeficientů pomocí metody nejmenších čtverců by v tomto případě mohlo způsobit jisté problémy:  Heteroskedasticita: u binárních proměnných není dodržen předpoklad homogenity rozptylu pro všechny rezidua. Důsledkem by byly špatné výsledky standardních odchylek a testování hypotéz by bylo nekorektní.  Nenormální rozdělení reziduí: dalším předpokladem OLS je normální rozdělení reziduí, který také nemůže být splněn, protože rezidua v případě binární proměnné jsou získána pouze ze dvou hodnot a dospěli bychom tak opět ke špatnému odhadu standardní chyby.  Nelinearita: odhad pravděpodobnosti úspěchu (Y = 1) se pohybuje v intervalu od 0 do 1. V OLS nejsou ale žádná omezení, která by nám jako odhad dala také číslo z tohoto intervalu, a můžeme proto mít za výsledek jakékoliv číslo z intervalu (- ∞; ∞), který by nám říkal, že pravděpodobnost je záporná nebo větší než jedna, což je nesmyslné (Nelson a Aldrich, 1984).

3.4.3. Metoda maximální věrohodnosti Nechť (t1, ..., tn)T je náhodný výběr z rozdělení s hustotou f(t;Θ), kde Θ je neznámý parametr. Funkce věrohodnosti je dána rovnicí n

L(t1 ,..., t n ; )  f (t1 , )  f (t 2 , )... f (t n , )   f (t1 ; )

(15)

i 1

ˆ  ˆ (t ,..., t ) bylo nejlepším odhadem pro Θ. Pravá strana rovnice je a z ní získáme Θ tak, aby  1 n sdružená hustota pravděpodobnosti n-nezávislých proměnných (t1, ..., tn) se stejným rozdělením. Tedy L je funkcí neznámého parametru Θ, který je odhadován. Metoda maximální věrohodnosti je založena na získání takové hodnoty Θ, která maximalizuje L. Při praktických výpočtech se ukázalo jako výhodnější maximalizovat spíše funkci ln(L) namísto L. Což je možné, protože obě operace

23

jsou ekvivalentní. Rovnici tedy zlogaritmujeme, položíme rovnu nule a vypočteme neznámé parametry Θ.  ln L(t1 ,..., t n ) (16) 0  V případě logistické regrese je počet hledaných koeficientů roven p+1, kde p je počet nezávislých proměnných. Věrohodnostní funkce má tvar: 1 yi

n

L(  , x, y )    ( xi ) yi 1   ( xi )

,

(17)

i 1

e g ( xi ) 1  e g ( xi ) a kde   (  0 ,  1 ,...,  p ) je vektor neznámých koeficientů. Po zlogaritmování dostáváme tuto rovnici: kde  ( xi ) 

1 y i

n

ln L(  , x, y )  ln   ( xi ) 1   ( x i ) yi

(18)

i 1

a po úpravě rovnice dostaneme: n

ln L(  , x, y )   y i ln  ( xi )  (1  y i ) ln 1   ( xi )

(19)

i 1

Abychom nalezli věrohodnostní funkci budeme řešit soustavu rovnic soustavy potom vypočteme odhady neznámých parametrů β0, β1,..., βp a Lichtmannová, 2007).

 ln L  0 . Z této  (Briš, 2006; Briš

3.4.4. Statistiky pro ohodnocení logistického regresního modelu Statistiky pro ohodnocení logistického modelu nám pomáhají odpovědět na otázky, zda náš model pracuje dobře, jestli je vhodný pro data, která máme, nebo zda existuje vztah mezi vysvětlujícími proměnnými a vysvětlovanou proměnnou a jak je silný. Příklady takových statistik jsou shrnuty v tabulce 3 (Řeháková, 2000; Anděl, 2005; Hosmer a Lemeshow, 2000). Pokud jsou test dobré shody a diskriminace modelu testovány pomocí dat, na nichž byl model vyvinut, je pravděpodobné, že budou nadhodnoceny. Proto je lepší, pokud je to možné, rozdělit původní data na trénovací a testovací soubor, učící algoritmus se natrénuje na datech trénovacích a pomocí testovacích dat zjistí svou přesnost, výkonnost (tzv. cross-validace) a můžeme tak dosáhnout relevantnějších výsledků (Bewick a kol., 2005).

24

Tabulka 3 Statistiky pro ohodnocení logistického modelu

Logaritmická věrohodnostní funkce (log-likelihood)

Hosmer-Lemeshow test

Klasifikační tabulka

Plocha pod ROC křivkou

Stukel score test Další statistiky

Hypotéza: β1 = β2 =...= βp = 0 Nejprve se určí hodnota statistiky pro model, který obsahuje jenom konstantu β, potom pro model, který obsahuje zvolenou skupinu p vysvětlujících proměnných. Větší hodnoty indikují horší predikci závislé proměnné. Hypotéza: odhadnuté a pozorované četnosti úspěchů a neúspěchů se neliší. Soubor je rozdělen do deseti přibližně stejně velkých skupin a v každé z těchto skupin se zjišťuje skutečný a očekávaný počet případů, u kterých sledovaný jev nastal nebo nenastal. Součet případů na hlavní diagonále udává, kolik případů bylo klasifikováno správně. Pravděpodobnost, že test dá pozitivní výsledek u osoby skutečně nemocné, se nazývá senzitivita testu a pravděpodobnost, že výsledek testu bude negativní u osoby, která není nemocná, se nazývá specificita testu. Graf znázorňuje vztah mezi správnou pozitivitou (sensitivita) a falešnou pozitivitou (1-specificita). Plocha pod touto křivkou (c-statistika) nabývá hodnot od 0,5 do 1. Čím je tato plocha větší, tím je model lepší. Za uspokojivě diskriminující model lze považovat ten, který má plochu pod ROC alespoň 0,75 a tato plocha je statisticky významná. Tato metoda je založena na srovnání kvality logistického modelu a zobecněného modelu ve fitování dat. Pearsonův chi-kvadrat test, nevážený residuální součet čtverců, deviance

3.4.5. Interpretace regresních koeficientů logistické regrese Logistický koeficient βp lze interpretovat jako změnu logitu spojenou s jednotkovou změnou hodnoty nezávislé proměnné Xk za předpokladu, že hodnoty ostatních nezávislých proměnných se nezmění. Exp(βp) je násobek, o který se změní šance, jestliže se hodnota nezávislé proměnné Xk změní o jedničku a hodnoty ostatních nezávislých proměnných se nezmění. Je-li βp˃0, šance se zvětší, je-li βp˂0, šance se zmenší. V případě kategorizované proměnné reprezentují koeficienty u indikátorových proměnných efekt každé kategorie v porovnání s kategorií referenční. Hodnota regresního koeficientu βp, resp. exp(βp), sama o sobě nestačí k vyslovení závěru, že nezávislá proměnná Xk je významná pro predikci či vysvětlení závislé proměnné. K tomu je třeba testovat hypotézu, že βp = 0. Test je založen na Waldově statistice, která má asymptotické rozdělení χ2. Je-li dosažená hladina významnosti menší než předem zvolená, zamítáme hypotézu, že βp = 0. Tato metoda je jednoduchá na výpočet, ale její spolehlivost je diskutabilní, zejména pro malé vzorky dat (Řeháková, 2000).

3.5. Odds ratio Odds ratio, neboli poměr šancí, nám umožňuje srovnat výskyt jevu ve dvou různých skupinách. Podle tabulky 4 vypočítáme poměr šancí jako OR=ad/bc, kde a, b, c, d jsou jednotlivé absolutní četnosti. Střední chyba výrazu ln(OR) se vypočítá jako (Hendl, 2004):

S .E.(ln(OR)´) 

25

1 1 1 1    . a b c d

(20)

Při dostatečně velkých četnostech se přibližný 95% interval spolehlivosti pro poměr šancí vypočítá odlogaritmováním následujícího výrazu:

(ln(OR) - S.E.(ln(OR))  1,96; ln(OR)  S.E.(ln(OR))  1,96) ,

(21)

Tabulka 4 Čtyřpolní tabulka

výsledek pokusu 1. populace 2. populace celkem zdar

a

b

a+b

nezdar

c

d

c+d

cekem

a+c

b+d

n

V případě modelu logistické regrese pro mortalitu se poměr šancí pro danou proměnnou rovná poměru šance na úmrtí za přítomnosti prediktoru a šance na úmrtí za nepřítomnosti prediktoru a slouží k interpretaci regresních koeficientů. Výsledky lékařských studií obvykle udávají poměr šancí pro řadu významných prognostických faktorů společně s 95% intervalem spolehlivosti (Shahian a kol., 2004). Poměr šancí ze získaných koeficientů dostaneme pomocí funkce ORi = exp(βi). Je-li proměnná spojitá, interpretujeme tento výsledek jako násobek, o který se změní šance, jestliže se hodnota nezávislé proměnné změní o jedničku. Změna o jedničku však nemusí být vždy klinicky významná (např. jak se změní šance, vzroste-li krevní tlak o 1 mmHg). V takových případech zvolíme libovolnou, pro interpretaci vhodnější hodnotu změny (Δ) a při výpočtu OR postupujeme následovně (Vittinghoff a kol., 2005): P( x  )  P( x  )   1  P( x  )  1  P( x  )   1  , log   exp(  1) P ( x) P ( x)    1  P( x)  1  P ( x)

(22)

V binomické nezávislé proměnné (Hosmer a Lemeshow, 2000), kde x = a a x = b, vyjadřuje OR násobek, o který se změní šance, když má pacient danou vlastnost a vypočítáme jej následujícím způsobem: OR (a, b)  exp( gˆ ( x  a )  gˆ ( x  b))  exp(( ˆ0  ˆ1  a)  ( ˆ0  ˆ1  b))  exp( ˆ1  (a  b)) . Interval spolehlivosti pro OR: exp( ˆ1 (a  b)  z1 / 2 a  b  SEˆ ( ˆ1 )) (23) K vizualizaci jednotlivých poměrů šancí se svými IS se nejčastěji používá tzv. „forest plot“ (obrázek 8). Poměr šancí je vyznačen nejčastěji čtverečkem, který je protnut horizontální linií označující IS. Do grafu se také vynáší svislá čára protínající osu v bodě, který představuje nulový efekt, v případě poměru šancí je to bod 1. Pokud se některé IS protínají s touto svislou linií, ukazuje to, že při dané hladině významnosti je vliv rizika nulový (Lewis a Clarke, 2001).

26

Obrázek 8 Forest plot (převzato z: www.graphpad.com/faq/viewfaq.cfm?faq=809)

3.6. Vícerozměrná analýza Časté jsou situace, kdy do modelu může být zahrnuto více nezávislých proměnných, abychom mohli pomocí jejich různých kombinací lépe vysvětlit závislou proměnnou. Pro řešení této komplexní situace je zapotřebí strategie, která vybere takové proměnné, aby byl model co nejlepší. K získání takového úspěšného modelu je potřeba spojit výsledky ze statistických programů s vlastní znalostí významu jednotlivých proměnných a jejich zastupitelností (Hosmer a Lemeshow, 2000). Při zařazování proměnných do modelu je potřeba řešit řadu problémů: - Redundance neboli nadbytečnost některých proměnných je definována jako ukládání podobné informace vícekrát v různých proměnných a znemožňuje tak odhadnutí účinku jednotlivých prediktorů. Redundanci je možné snížit odstraněním některých vhodných proměnných, aniž by došlo ke ztrátě obsahu informace. K identifikaci redundantních proměnných existuje několik metod. Patří mezi ně analýza redundance, která je součástí regresních analýz mnoha statistických programů, korelační analýza, analýza hlavních komponent nebo faktorová analýza (URL 7). - Výběr správné proměnné ze sady redundantních proměnných (expertní metodou). - Důležitý je i počet proměnných, které do modelu zařadíme, protože čím je jich méně, tím je větší pravděpodobnost, že výsledný model bude číselně stabilní a snadněji zobecnitelný a použitelný na jiná data. Naopak čím více proměnných do modelu zahrneme, tím vyšší bude jejich standardní chyba a model bude také více závislý na pozorovaných datech. Na to, jaké proměnné zahrnout do modelu, používáme nejčastěji metodu forward stepwise (dopředná selekce) nebo metodu backward stepwise (zpětná eliminace). U metody forward postupujeme od modelu konstanty a postupně zařazujeme další proměnné, až dojdeme k „optimálnímu“ modelu. Metoda backward vychází od modelu se všemi nezávislými proměnnými a postupně se ty nevhodné vyřazuje. Výsledky těchto algoritmů je však potřeba vždy expertně kontrolovat (Hosmer a Lemeshow, 2000).

27

3.7. Alternativy logistické regrese v hodnocení krátkodobé mortality K hodnocení krátkodobé mortality můžeme použít i jiné metody než logistickou regresi. Mezi nejznámější patří klasifikační a regresní stromy nebo neuronové sítě. S ohledem na různé výhody a nevýhody těchto metod, na jejich srovnání v odborných článcích a zejména na metody používané k hodnocení mortality v ostatních registrech zabývajících se ASS jsem se rozhodla použít k hodnocení krátkodobé mortality u pacientů z registru AHEAD metodu logistické regrese. Tato metoda byla také použita v registrech OPTIMIZE-HF, EFICA a Thai ADHERE. Pouze registr ADHERE použil pro vyhodnocení mortality metodu klasifikačních a regresních stromů i logistickou regresi a výsledky porovnali. Závěr této studie byl takový, že regresní stromy nepredikovaly nemocniční mortalitu u pacientů s ASS tak přesně, jako modely logistické regrese. Významná pro toto hodnocení byla především plocha pod křivkou ROC (receiver operating characteristic), kterou měly regresní stromy v porovnání s logistickou regresí menší (0,651 vs. 0,772). Jako výhodu regresních stromů uvedli jejich schopnost identifikovat interakce mezi prognostickými proměnnými, jejich jednoduchost a snadnější aplikaci v klinické praxi, ale výsledky naznačily, že predikce mortality pomocí jednoduchého stromu je potencionálně nespolehlivá kvůli špatným diskriminačním schopnostem. Další nevýhodou může být také vznik regresních stromů, které se systematicky nebudou lišit jeden od druhého (Austin et al., 2010). V další studii, která hodnotí mortalitu u ASS nejen pomocí logistické regrese a regresních stromů, ale také pomocí neuronových sítí, které dávaly nejlepší výsledky. Plocha pod ROC křivkou je u logistické regrese, regresních stromů a neuronových sítí postupně 0,734, 0,4975 a 0,802. Modely neuronových sítí umožňují komplexní nelineární zpracování informací, jejich nevýhodou je potřeba velkého množství dat a jejich špatná interpretovatelnost (Phillips et al., 2005).

3.7.1. Klasifikační a regresní stromy CART (Classification and Regression Tree) analýza je neparametrickou metodou pro tvorbu empirických modelů a formulaci hypotéz umožňující zpracování velkých souborů smíšených dat, tj. nominální, ordinální i metrická data. Klasifikační stromy také umožňují odkrytí hierarchických a nelineárních vztahů mezi jednou závislou proměnnou a několika prediktory (Breiman et al., 1993). Tuto metodu si můžeme představit jako strom, kde každý nelistový uzel stromu je jedním testem na hodnotu proměnné a větve, které z něj vedou, představují možné výsledky testu (URL 9). Ukázka takového stromu je na obrázku 9. Na začátku tvorby stromu patří všechna pozorování do jednoho uzlu (kořen). Následně jsou tato pozorování (hodnoty závisle proměnné) rozdělena do dvou podskupin, které jsou dále opět binárně děleny. Procedura pokračuje, dokud se nezastaví na nějaké předem definované hodnotě (stopping rule). Dělení probíhá na takové hodnotě prediktoru, pomocí které získáme maximální variabilitu mezi dvěma podskupinami a zároveň minimální variabilitu uvnitř těchto skupin. Tuto hodnotu můžeme určit pomocí kriteriálních statistik. Stromy CART používají nejčastěji kritérium entropie nebo Gini index (Steyerberg, 2009). Cílem je vytvořit optimální strom, který bude vysvětlovat velké procento variability v datech a zároveň bude mít co nejmenší počet uzlů, takže strom obecný a přesný. Stromy bývají poměrně nestabilní, to znamená, že tvar stromu závisí na datech a malá změna v datech způsobí změny v rozhodovacích pravidlech uvnitř uzlů a tím i změnu výsledných klasifikací (Klaschka a Kotrč, 2004).

28

5,491 Hospitalization Episodes in Derivation Sample BUN ≥12.15 mmol/L

BUN < 12.15 mmol/L

15.5% Crude Mortality [220/1,419]

4.9% Crude Mortality [198/4,072] Systolic Blood Pressure <121.5 25.2% Crude Mortality [110/440]

Systolic Blood Pressure ≥ 121.5 11.1% Crude Mortality [109/979]

Obrázek 9 Příklad regresního stromu (převzato z Austin et al., 2010; upraveno)

3.7.2. Umělé neuronové sítě Umělá neuronová síť (ANN, artificial neural network) je prostředkem pro zpracování komplexních dat, využívajícím ke své práci množství propojených procesorů a výpočetních cest. ANN jsou inspirovány architekturou lidského mozku, jejich největší výhodou je schopnost učit se a analyzovat rozsáhlé a komplexní množiny dat, které mnohem lineárnější algoritmy jen těžko zvládnou (URL 10). ANN se skládá z prvků zpracovávaných dat (neuronů). Každý neuron přijímá více vstupů, ale generuje pouze jeden výstupní signál, který se šíří do dalších neuronů. Základní ANN tvoří tři vrstvy neuronů: vstupní vrstva, kde každý neuron odpovídá jedné nezávislé proměnné, skrytá vrstva obsahující asi dvojnásobný počet neuronů oproti vstupní vrstvě a výstupní vrstva, která představuje závislou proměnou. Tato struktura neumožňuje předvídat ani znát přesný tok dat. Každý neuron ve vstupní vrstvě je připojen na každý neuron ve skryté vrstvě, který je připojen na výstupní neuron. Všechna spojení jsou charakterizována svou číselnou váhou a směrem. Neuronová síť bez skryté vrstvy je ekvivalentní s modelem logistické regrese (Lette et al., 1994; Steyerberg, 2009). ANN typicky začínají s náhodnými váhami pro všechny své neurony. To znamená, že „nevědí“ nic a na vstup se přivede trénovací množina. Existují dva typy učení: s učitelem a bez učitele. Při učení s učitelem síť zareaguje na výstupech podle momentálního nastavení vah, výstup se porovná s požadovaným řešením a stanoví se chyba. Na jejím základě se změní váhy tak, aby při dalším řešení stejného zadání byla velikost chyby menší. Pak se síti předloží nový výstup („učitel“) a celý proces se opakuje. Učení bez učitele není založeno na vyhodnocování výstupu. Algoritmus učení pracuje jako shluková analýza, takže hledá ve vstupních datech určité vzorky se společnými vlastnostmi (URL 8; URL 10). Z obrázku 10 je patrné, jak pracuje jeden neuron. Vstupní hodnoty jsou vynásobeny příslušnými váhovými koeficienty a sečtou se. Na výsledek součtu se aplikuje transformační funkce a výsledná hodnota funkce je převedena na vstup jiných neuronů pomocí výstupní části. Na obrázku je také vidět, že neuron má jeden zvláštní vstup, který není připojený k výstupu žádného neuronu, ale přivádí konstantní veličinu do neuronu. Tato veličina funguje jako prahová hodnota při aktivování výstupu. Když suma váženého součtu vstupů nepřesahuje prahovou hodnotu, tak se neuron neaktivuje a jeho výstup zůstane nezměněný.

29

x0 = 1 prahová hodnota

synaptické váhy

x1

W1

x2

W2

x3

W3

x4

W4

x5

W5

W0

nelineární funkce

y



Obrázek 10 Model neuronu (převzato z Molnár, 2000; upraveno)

Matematicky lze funkci neuronu popsat takto (Molnár, 2000): n

y  F ( xi wi   )

(24)

i 1

xi.......hodnota na i-tém vstupu wi......váha i-tého vstupu θ........prahová hodnota n........celkový počet vstupů F........transformační funkce y........hodnota výstupu.

3.8. Analýza přežití Analýza přežití je vhodná k popisu dat, kdy sledujeme čas do výskytu nějakého jevu. Takovou událostí může být úmrtí, komplikace po implantaci srdeční chlopně nebo rehospitalizace. Klíčovou charakteristikou analýzy přežití je nekompletní informace o některých pacientech během doby sledování, tzn., že daná událost nenastane do konce doby sledování nebo tuto informaci není možné zjistit. Pacient s takovými nekompletními daty je označován jako cenzorované pozorování. Z důvodu cenzoringu je použití logistické regrese a jiných obdobných metod nevhodné (Steyerberg, 2009).

3.7.1. Kaplan-Meierova metoda Jedná se o neparametrickou metodu, která odhaduje funkci přežití jako součin podmíněných pravděpodobností přežití. Pravděpodobnost přežití je pravděpodobnost, že pacient přežije daný časový interval, za podmínky, že je naživu na začátku tohoto intervalu (Marubini a Valsecchi, 2004). Vizualizací získáme schodovitý graf pravděpodobnosti přežití, který klesá v každém čase úmrtí. Tuto metodu můžeme vnímat jako rozšíření kontingenční tabulky pro data přežití (Steyerberg, 2009). Kaplan-Meierův odhad kumulativní funkce přežití v čase t je ve tvaru:

30

Sˆ (t ) 

d (i)

 (1  t

t (i )t

), t  t (1)

(i)

Sˆ (t )  1, t  t (1) ,

(25) (26)

kde t(1) je nejkratší doba přežití (Kleinbaum a Klein, 2005). Pro porovnání vybraných skupin mezi sebou a stanovení statistické významnosti jejich rozdílu slouží log rank test, kterým testujeme nulovou hypotézu, zda jsou všechny křivky přežití stejné.

3.7.2. Coxův regresní model proporcionálních rizik V analýze přežití u medicínských a epidemiologických dat je Coxův model nejpoužívanější metodou, protože není postaven na předpokladu nějakého konkrétního tvaru rozdělení. Ve své podstatě je ekvivalentní logistické regresi s přizpůsobením na čas, kdy se událost stala. V Coxově modelu se používá riziková funkce, která nám udává riziko výskytu dané události během sledování. Coxův model se často uvádí ve vztahu k rizikové funkci:

 t | X    t e X ,

(27)

kde  t  je riziko v čase t a X je sada prediktorů. Pokud chceme predikovat, musíme znát riziko po celou dobu sledování, například pomocí kumulativního rizika nebo funkce přežití. Standardní formulace predikovaného přežití v čase t je: e  X 

S t | X   S t 

,

(28)

S t | X  označuje predikované přežití v čase t dané sadou prediktorů X, S(t) je funkce přežití, jedná se o pravděpodobnost, že se do času t ještě nevyskytla sledovaná událost a βX je lineární prediktor. S(t) je odhadováno z neparametrické základní rizikové funkce jako: S (t )  e   (t ) , kde Ʌ(t) je kumulativní riziko v čase t (Steyerberg, 2009).

31

(29)

4. Datové zdroje 4.1. Registr AHEAD Klinický registr je systematický sběr přesně definovaného souboru zdravotnických a demografických dat pacientů se specifickou medicínskou charakteristikou. Tato data jsou shromažďována v centrální databázi k předem definovanému účelu (Arts a kol., 2002). Projekt AHEAD je klinickým registrem zaměřeným na komplexní sledování diagnostickoléčebného procesu akutního selhání srdce. Datová základna registru zahrnuje podrobnou sadu diagnostických parametrů, základní záznamy o rizikových faktorech onemocnění a dále podrobný monitoring vývoje nemoci a s tím související terapie. Vznik databáze AHEAD byl podpořen výborem České kardiologické společnosti (ČKS). Databázi projektu a informační a analytické výstupy zajišťuje nezávislá akademická instituce – Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně. Všechna data jsou sbírána prospektivně pomocí internetových stránek www.ahead.registry.cz. Pacient musí mít diagnózu akutní srdeční selhání a údaje musí splňovat diagnostická kritéria podle doporučení ČKS a ESC pro ASS. Informační systém je zabezpečen a přístup do databáze je plně autorizován, právo editovat a měnit záznamy mají pouze adresně určení odborníci na zpracování dat. Záznamy o pacientech byly kódovány anonymizovaně a není tedy možná přímá ani nepřímá identifikace jednotlivých pacientů (Špinar a kol., 2008a). Struktura dat a systém centrální a lokální správy dat jsou zobrazeny na obrázku 11 a na obrázku 12. Registr začal fungovat jako AHEAD Core s daty pouze z FN Brno, od července roku 2006, se postupně připojilo dalších 7 nemocnic (FNUSA Brno, FNKV Praha, IKEM Praha, FN Olomouc, FN Praha, Nemocnice Na Homolce, Zlín) a vznikl tak hlavní projekt AHEAD Main. Dnes už je do projektu zapojena i řada regionálních pracovišť jako např. nemocnice ve Frýdku Místku nebo v Havlíčkově Brodě a celkem všechna centra tvoří AHEAD Network. Databáze nyní obsahuje více než 7000 záznamů o pacientech.

32

Obrázek 11 Členění datových formulářů registru AHEAD (převzato z dokumentace AHEAD; upraveno)

Obrázek 12 Management dat registru AHEAD (převzato z dokumentace AHEAD, 2010; upraveno)

33

5. Výsledky 5.1. Akutní srdeční selhání v registrech a databázích 5.1.1. Přehled registrů Se stárnoucí populací stále více roste prevalence a mortalita ASS a zvyšuje se i počet studií, které se tímto onemocněním zabývají. Sbírají údaje o demografii pacientů, o diagnostice a léčbě, zaznamenávají folow-up, data jsou pak statisticky vyhodnocována a mohou poskytnout cenné informace. Informační kvalita publikovaných dat je velice různorodá, závisí na systému zadávání dat (ruční, automatické), kontroly zadaných dat, struktuře datového formuláře, je snížena výpočetními chybami, nedostatečnou edukací a motivací zadávajícího, naopak se zvyšuje s narůstajícím počtem pacientů, zařazených center a délkou sledování subjektů (Arts a kol., 2002). Pro srovnání s českým registrem AHEAD (Acute heart failure database), se kterým budu dále pracovat, jsem prostudovala a porovnala výsledky následujících studií. Popis pacientů v registrech je uveden v tabulce 5. Americké studie:  ADHERE: The Acute Decompensated Heart Failure National Registry je národním registrem USA, zabývá se léčbou pacientů hospitalizovaných s akutní dekompenzací srdečního selhání (Adams a kol., 2005).  OPTIMIZE–HF: Organized program to initiate life-saving treatment in hospitalized patients with Heart Failure (Gheorghiade a kol., 2006). www.optimize-hf.org Evropské studie:  EHFS II: EuroHeart Failure Survey II (Nieminem a kol., 2006). www.euroheartsurvey.org  EFICA: Etude Française de l'Insuffisance Cardiaque Aiguë (Zannad a kol., 2005).  FINN–AKVA: Finnish Acute Heart Failure Study (Sirila-Waris a kol., 2006).  Studie v Curychu a Helsinkách (Rudigera a kol., 2005). Asijské studie:  ATTEND registr je první epidemiologickou studií ASS v asijsko-pacifickém regionu (Sato a kol., 2010). http://www.j-attend.jp  Thai ADHERE je prvním registrem v Thajsku (Laothavorn a kol., 2010) www.thaiheart.org Africká studie:  HeFSSA (Heart Failure Society of South Africa) je vznikajícím registrem v Jižní Africe. Prozatím jsou do něj zapojeny 4 nemocnice a ostatní centra jsou nadále vyzývána, aby se do projektu přidala. www.hefssa.org

34

Tabulka 5 Srovnání registrů Registry Charakteristiky Z+H* AHEAD ADHERE OPTIMIZE-HF EHFS II EFICA FINN-AKVA ATTEND Thai ADHERE Zurich Helsinky Země ČR USA USA 30 zemí Evropy Francie Finsko Japonsko Thajsko Švýcarsko Finsko Evropa sběr dat (od - do) 07/06 - 12/09 09/01 - 01/04 03/03 - 12/04 10/04 - 08/05 04/01 - 10/01 02/04 - 05/04 04/07 - 06/09 03/06 - 11/07 12/01 - 09/02 09/02 - 02/03 ─ Počet center 8 274 259 133 60 14 29 18 1 1 2 Počet pacientů 4 153 105 388 48 612 3 580 581 620 1 110 1 612 96 216 312 Průměrný věk (roky) 71,5 72,4 73,1 69,9 73,0 75,1 73,0 64,0 71,0 74,0 73,0 Poměr žen (%) 42,3 52,0 52,0 39,0 41,0 50,0 41,1 50,4 39,6 45,4 43,6 ASS de - novo (%) 57,0 25,0 12,0 37,0 65,0 49,0 62,6 33,0 ─ ─ 28,0 zachovalá EF, ≥ 40% (%) 37,2 54,0 51,2 54,0 27,0 (≥ 45%) 33,0 (≥ 45%) 43,0 56,4 ─ ─ ─ průměrná EF (%) 38,8 34,4 39,0 38,0 38,0 ─ ─ ─ 34,0 (m) 40,0 (m) ─ průměrný tlak (mm Hg) ** 135/80 (m) 144 142,6 135/80 (m) 126/71(m) ─ 147 ─ 130/78,5 (m) 145/83 (m) 140/80 (m) hypertenze (%) 69,3 73,0 71,0 62,5 60,0 54,7 70,6 64,8 53,1 54,2 53,8 ICHS (%) 50,0 57,0 46,0 53,6 61,0 ─ ─ 47,0 59,4 63,0 61,9 Hospitalizace: JIP (%) ─ 10,6 ─ ─ 49,0 11,9 ─ 24,6 ─ ─ 39,0 medián délky pobytu (dny) 7,0 4,3 6,4 9,0 14,5 (p) 7,0 21,0 7,5 11,5 8,0 ─ Etiologie selhání: AKS (%) 35,5 ─ ─ 30,2 ─ 31,9 ─ 13,3 17,7 17,6 17,6 arytmie (%) 7,7 ─ ─ 32,4 23,0 34,0 ─ 12,2 ─ ─ ─ hypertenzní krize (%) 5,6 ─ 23,0 11,4 8,0 3,1 18,4 12,0 ─ ─ ─ vady (%) 10,2 ─ ─ 26,8 21,0 12,1 17,3 18,7 25,5 23,7 24,4 ICHS chronická (%) 19,6 ─ ─ ─ ─ ─ 33,2 ─ ─ ─ ─ Základní syndromy: ASS s vysokým výdejem a tachykardií (%) 3,2 ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ASS mírné (%) 54,0 ─ ─ 65,4 ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ plícní edém (%) 18,0 ─ ─ 16,2 82,0 26,3 ─ ─ 14,0 13,0 13,0 kardiogenní šok (%) 14,4 ─ ─ 3,9 29,0 2,3 ─ ─ 8,3 2,3 4,0 hypertenzní krize (%) 4,3 ─ ─ 11,4 ─ 3,1 ─ ─ ─ ─ ─ pravostranné SS (%) 3,8 ─ ─ 3,2 ─ 4,8 ─ ─ ─ ─ ─ Mortalita: nemocniční mortalita (%) 12,7 4,0 3,8 6,7 ─ 7,1 7,7 5,5 ─ ─ 8,0 měsíční mort. (%) 17,2 ─ ─ ─ 27,4 ─ ─ ─ ─ ─ 11,0 roční mort. (%) 39,5 ─ ─ ─ 46,5 27,4 ─ ─ 37,0 26,0 29,0 * společné vyhodnocení studií z Zurichu a Helsinek, ** STK/DTK, nebo jen hodnoty STK p - průměr, m - medián, ASS - akutní srdeční selhání, EF - ejekční frakce, ICHS - ischemická choroba srdeční, JIP - jendotka intenzivní péče, AKS - akutní koronární syndrom

35

5.1.2. Srovnání obsahu registrů ASS Všechny výše zmíněné registry jsou z období posledních deseti let. Počty pacientů se výrazně liší, což může být dáno celkovou dobou sběru dat, počtem zapojených center nebo velikostí dané země, co do počtu obyvatel. Průměrný věk pacientů byl okolo 71 let, výrazně mladší byli pacienti z Thai ADHERE registru, jejichž průměrný věk byl pouhých 64 let. Poměr žen se pohyboval mezi 40% a 50%. Registry ADHERE a ATTEND zahrnovaly pouze pacienty s akutní dekompenzací srdečního selhání a registr EFICA chtěl zahrnout jen pacienty s těžkou formou ASS, proto byli do studie zařazeni pouze pacienti přijímáni na jednotku intenzivní péče (JIP) a na kardiologická oddělení. To vysvětluje některá zvýšená čísla oproti ostatním registrům, jako je medián délky pobytu v nemocnici (14,5 dne) a samozřejmě mortalita. Medián délky pobytu v nemocnici se nejčastěji pohybuje okolo 8 dní. I tady můžeme sledovat výjimky hodnot některých registrů. Nejnižší medián délky pobytu udává registr ADHERE (4,3 dne) a naopak nejvyšší hodnotu udává japonský registr ATTEND (21 dní), kde je to ale dáno zdravotním systémem. Všechny registry udávají tuto hodnotu jako medián, pouze hodnota z registru EFICA je průměrem. Střední EF ze všech registrů je 37,5%. Většina registrů uvádí průměrnou hodnotu, medián uvádí studie z Helsinek a Zurichu. Zda počítáme průměr nebo medián hodnot, může mít vliv na výsledek, jak je vidět u hodnot krevního tlaku, kdy průměrné hodnoty z registrů ADHERE, OPTIMIZE-HF a ATTEND jsou o něco málo vyšší než hodnoty mediánové z ostatních registrů. Hypertenze a ICHS se vyskytovaly téměř vždy u nadpoloviční většiny pacientů. Na některé výsledky může mít vliv i etnický původ dané populace. Ze studie OPTIMIZE-HF bylo zjištěno, že černoši mají v průměru vyšší TK a výskyt ASS u nich převažuje u žen. Této studie se zúčastnilo 18% černochů, do studie ADHERE bylo zařazeno 20% černochů a studii Thai ADHERE tvoří z 98,9% asiaté. Z toho důvodu mohou být některé výsledky do střední Evropy těžko přenositelné.

5.1.3. Příčiny mortality Nejrizikovější faktory podle ostatních registrů uvádí tabulka 6 (Adams a kol., 2005; Laothavorn a kol., 2010; Rudigera a kol., 2005; Sirila-Waris a kol., 2006; Zannad a kol., 2005). Registry ADHERE a Thai ADHERE vyhodnocovaly rizikové faktory hospitalizační mortality, u ostatních registrů se jedná o rizikové faktory roční mortality. Podle některých studií má vliv na úmrtnost jednak včasné rozpoznání příznaků srdečního selhání a přijetí do nemocnice, tím tedy i co nejrychlejší zahájení léčby, ale i kontroly u kardiologa po propuštění z nemocnice. Pacienti, kteří během 30 dnů po propuštění z nemocnice nenavštíví odborného lékaře, jsou na tom s výsledky mnohem hůře (Goldberg a kol., 2008; Douglas a kol., 2010). Zajímavý je i výsledek studie, která se zabývala příjmem čokolády u žen a došla k výsledku, že pravidelný malý příjem kvalitní čokolády může pozitivně ovlivnit úmrtnost a snížit počet hospitalizací (Mostofsky a kol., 2010).

36

Tabulka 6 Rizikové faktory mortality

Rizikové faktory mortality

Registry

Vysoký věk Zvýšená hladina kreatininu STK ≤ 160 mmHg STK ≤ 120 mmHg STK ≤ 115 mmHg STK ≤ 90 mmHg Mužské pohlaví Předchozí historie srdečního selhání Zvýšená hladina troponinu Ischemická choroba srdeční Renální dysfunkce NYHA IV Nízká ejekční frakce Vysoká srdeční frekvence Jaterní dysfunkce Mrtvice Kardiogenní šok Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu BUN ≥ 43 mg/dl

ADHERE, EFICA, FINN-AKVA, Z+H ADHERE, FINN-AKVA, Thai ADHERE, Z+H EFICA OPTIMIZE-HF ADHERE Thai ADHERE FINN-AKVA, Z+H EFICA, Z+H Z+H, EFICA EFICA, Z+H EFICA, Z+H Thai ADHERE Z+H ADHERE EFICA Thai ADHERE Z+H FINN-AKVA ADHERE

STK - systolický krevní tlak; NYHA - New York Heart Association; BUN - blood urea nitrogen

5.2. Popis pacientů v registru AHEAD K dispozici je více než 7000 záznamů o pacientech. Do analýzy jsou ale zařazeni pouze ti pacienti, kteří byli hospitalizováni v centrech s angiolinkou do konce roku 2009 a jejich stav přežití/úmrtí je znám ještě minimálně měsíc po propuštění z nemocnice. Tato data jsou k dispozici z Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) z registru zemřelých. U každého pacienta je vyhodnocena vždy první hospitalizace. Po zahrnutí těchto podmínek můžeme analyzovat 4153 primohospitalizací pacientů. Jejich základní charakteristiku ukazuje tabulka 7. Průměrný věk pacientů byl 71,5 (±12,5) roku, podíl mužů byl 57,7 % a ve srovnání s ženami byli mladší, jejich průměrný věk byl 68,6 (± 12,4) roku vs. 75,5 (± 11,5) roku. Medián jejich délky pobytu v nemocnici byl 7 dní a i přes veškerou péči dosáhla hospitalizační mortalita téměř 13%. Převažuje ASS de-novo (57,1%) nad akutní dekompenzací chronického srdečního selhání (40,8%), u ostatních pacientů nebyl tento parametr vyplněn. Jako hlavní příčiny způsobující ASS byly nejčastěji diagnostikovány AKS (35,5 %) a chronická ICHS (19,6 %). Nejčastějším syndromem bylo mírné ASS (54%), 18% pacientů mělo plícní edém a 14,4% kardiogenní šok. Ostatní měli buď hypertenzní krizi (4,3%) nebo pravostranné srdeční selhání (3,8%). Nejméně se vyskytovalo ASS s vysokým výdejem s tachykardií, a to u 3,2% pacientů.

37

Tabulka 7 Základní charakteristiky

Základní charakteristiky Věk (roky)* Pohlaví (muži) Výška (cm)* Váha (kg)* BMI* Doba hospitalizace (dny)** Hospitalizační úmrtí Typ selhání: De-Novo ADCHF Etiologie selhání: AKS ICHS chronická Vady Arytmie Hypertenzní krize Jiné Základní syndromy: ASS mírné ASS s vysokým výdejem s tachykardií Plícní edém Kardiogenní šok Hypertenzní krize Pravostranné srdeční selhání * průměr (±SD), ** medián (x0,75 - x0,25)

Celkem Nevyplněno (%) (n = 4153) 71,5 (12,5) 0 (0,0) 2396 (57,7%) 1 (0,0) 169,4 (9,1) 697 (16,8) 81,7 (17,1) 631 (15,2) 28,3 (5,1) 636 (15,3) 7 (1 - 22) 3 (0,1) 526 (12,7%) 0 (0,0) 90 (2,2) 2370 (57,1%) 1693 (40,8%) 91 (2,2) 1473 (35,5%) 812 (19,6%) 424 (10,2%) 321 (7,7%) 233 (5,6%) 799 (19,2%) 97 (2,3) 2241 (54,0%) 132 (3,2%) 748 (18,0%) 600 (14,4%) 179 (4,3%) 156 (3,8%)

BMI - body mass index; ADCHF - akutní dekompenzace chronického srdečního selhání, AKS – akutní koronární syndrom, ICHS – ischemická choroba srdeční, ASS – akutní srdeční selhání

38

Charakteristiky při přijetí jsou uvedeny v tabulce 8. Průměrná ejekční frakce byla 38,8 % a byla zaznamenána u 91% pacientů. Pouze 34% pacientů mělo zachovalou funkci levé komory (ejekční frakce ≥ 45 %). Průměrný tlak pacientů z registru byl 137/80 mmHg. Celých 38% mělo hodnotu STK větší než 140 mmHg. Hodnoty kreatininu jsou zvýšené, což nám ukazuje medián, který je mírně nad referenčním rozmezím a téměř 40% pacientů má hladinu vyšší než 120 μmol/l. Může to být způsobeno postižením ledvin, které se srdečním selháním velmi souvisí. Hodnoty glykémie v registru se značně odchylují od fyziologických hodnot. Což může být způsobeno vysokým podílem diabetiků (40% - viz tabulka9). Medián glykémie je 8 mmol/l. K velkému zvýšení hodnot došlo i u Creaktivního proteinu (CRP), hodnotu 10 mg/l přesahuje celých 58%. Ke zvýšení CRP v krvi dochází při IM infarktu myokardu nebo při chirurgickém zákroku. Byla potvrzena hypotéza, že pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok jako např. intraaortální balónkovou kontrapulzaci (IABP) nebo perkutánní koronární intervenci (PCI), měli významně vyšší hladinu CRP v krvi než ostatní pacienti. Tabulka 8 Charakteristiky při přijetí

Celkem Charakteristiky (n = 4153) při přijetí Ejekční frakce (%)* 38,8 (15,3) TKS (mmHg)* 137,2 (36,1) TKD (mmHg)* 79,6 (19,2) Biochemie krve: Kreatinin (μmol/l)** 109 (68 - 241) Kreatinin ≥ 120 (μmol/l) 1617 (38,9%) Kreatinin clearance < 50 ml/min 211 (5,1%) Kyselina močová (μmol/l) * 426,2 (146,2) Hladina sodíku (mmol/l)* 138,1 (4,5) Hladina draslíku (mmol/l)* 4,2 (0,7) Glykémie (mmol/l)** 8 (4,8 – 19,6) C-reaktivní protein (mg/l)** 30,5 (2 – 253,1) C-reaktivní protein ˃ 10 mg/l (n) 2418 (58,2%) Cholesterol (mmol/l)* 4,4 (1,3) Troponin – pozitivní (n) 1952 (47%) Hemoglobin (g/l)* 130,8 (20,4) BNP (pg/ml)** 772,55 (21,3 - 3456,9) NT-proBNP (pg/ml)** 5304 (271 - 30000) * průměr (±SD), ** medián (x0,25 - x0,75), kategoriální proměnné – N (%)

Nevyplněno 379 (9,1%) 42 (1,0%) 46 (1,1%) 100 (2,4%) 100 (2,4%) 3702 (89,1%) 1764 (42,5%) 92 (2,2%) 98 (2,4%) 229 (5,5%) 839 (20,2%) 839 (20,2%) 1769 (42,6%) 127 (3,1%) 161 (3,9%) 3811 (91,8%) 3659 (88,1%)

TKS - systolický krevní tlak; TKD - diastolický krevní tlak

Nejčetnější komorbiditou, jak je uvedeno v tabulce 9, byla hypertenze (69,3%), velmi častá byla i přítomnost ICHS (50,2%) nebo diabetes mellitus (40,4%).

39

Tabulka 9 Komorbidity srdečního selhání

Komorbidity Hypertenze Diabetes mellitus CHOPN ICHS ICHDK Anémie Akutní selhání ledvin Akutní selhání jater Akutní selhání plic

Celkem (n = 4153) 2876 (69,3%) 1677 (40,4%) 642 (15,4%) 2086 (50,2%) 448 (10,8%) 1428 (34,4%) 198 (4,8%) 63 (1,5%) 105 (2,5%)

Nevyplněno 218 (5,2 %) 213 (5,1 %) 210 (5,1 %) 1503 (36,2 %) 209 (5,0 %) 161 (3,9 %) 90 (2,2 %) 92 (2,2 %) 90 (2,2 %)

CHOPN - chronická obstrukční plícní nemoc; ICHS – ischemická choroba srdeční, ICHDK – ischemická choroba dolních končetin

Medikace při přijetí a při propuštění z nemocnice jsou uvedeny postupně v tabulce 10 a v tabulce 12. Při přijetí do nemocnice téměř polovina pacientů užívala diuretika, dalšími nejužívanějšími léky byly β-blokátory (46,3%), inhibitory ACE (43,1%) či antiagregace (40,7%). Tento stav se nezměnil ani při propuštění, pouze se zvýšily procentuální četnosti postupně na 81,5%, 74,8%, 67,6% a 65,6%. Během hospitalizace pacienti podstupovali jak farmakologickou, tak nefarmakologickou léčbu (tabulka 11). Nejčastěji podávanými léky byla diuretika (85,7%), téměř třetina pacientů (30,1%) dostávala nitrožilně nitráty a stresový hormon noradrenalin užívalo 18,5% pacientů a adrenalin 8,7% pacientů. Jako nefarmakologická léčba u ASS byla nejčastěji použita PCI (25,3%). Při tomto zákroku je zúžené místo koronární tepny rozšířeno balónkem a zpevněno koronárním stentem (výztuží). Zejména u pacientů s plicními potížemi byly časté plicní ventilace a to jak invazivní (16,1%), tak neinvazivní (11,1%), mezi další léčebné postupy patřila dočasná nebo trvalá kardiostimulace (6% a 3,4%) nebo bypass (4,1%). Tabulka 10 Medikace při příjmu

Celkem Nevyplněno (n = 4153) Antiagregace 1692 (40,7%) 384 (9,2%) Antikoagulace 669 (16,1%) 385 (9,3%) Inhibitory ACE 1788 (43,1%) 386 (9,3%) Blokátory AT2 466 (11,2%) 385 (9,3%) β-blokátory 1922 (46,3%) 385 (9,3%) Blokátory vápníkových kanálů 881 (21,2%) 385 (9,3%) Diuretika 2073 (49,9%) 385 (9,3%) Verospiron 864 (20,8%) 386 (9,3%) Statiny 1201 (28,9%) 386 (9,3%) Fibráty 93 (2,2%) 387 (9,3%) PAD 740 (17,8%) 386 (9,3%) Inzulin 518 (12,5%) 387 (9,3%) Antiarytmika 438 (10,5%) 386 (9,3%) Milurit 575 (13,8%) 386 (9,3%) Digoxin 638 (15,4%) 389 (9,4%) Nitráty 731 (17,6%) 388 (9,3%) Medikace/příjem

ACE - angiotenzin konvertující enzym; PAD - perorální antidiabetika

40

Tabulka 11 Léčba při hospitalizaci

Celkem (n = 4153 )

Léčba/hospitalizace

Farmakologická: Noradrenalin 770 (18,5%) Adrenalin 360 (8,7%) Dobutamin 407 (9,8%) Dopamin 352 (8,5%) Levosimendan 148 (3,6%) Nitráty i.v. 1252 (30,1%) Diuretika 3559 (85,7%) Nefarmakologická: Neinvazivní plicní ventilace 462 (11,1%) Invazivní plicní ventilace 669 (16,1%) IABP 144 (3,5%) Trvalá kardiostimulace 142 (3,4%) Dočasná kardiostimulace 250 (6,0%) PCI 1049 (25,3%) CABG (bypass) 171 (4,1%) ICD 91 (2,2%)

Nevyplněno 96 (2,3%) 95 (2,3%) 96 (2,3%) 97 (2,3%) 98 (2,4%) 102 (2,5%) 98 (2,4%) 91 (2,2%) 90 (2,2%) 95 (2,3%) 92 (2,2%) 92 (2,2%) 91 (2,2%) 90 (2,2%) 90 (2,2%)

i.v. – nitrožilně, IABP – intraaortální balónková kontrapulzace, PCI – perkutánní koronární intervence, ICD - defibrilátor

Tabulka 12 Medikace při propuštění

Celkem Nevyplněno (n = 3627)* Antiagregace 2379 (65,6%) 94 (2,6%) Antikoagulace 1037 (28,6%) 95 (2,6%) Inhibitory ACE 2452 (67,6%) 95 (2,6%) Blokátory AT2 362 (10,0%) 96 (2,6%) β-blokátory 2712 (74,8%) 94 (2,6%) Blokátory vápníkových kanálů 621 (17,1%) 95 (2,6%) Diuretika 2957 (81,5%) 94 (2,6%) Verospiron 2011 (55,4%) 94 (2,6%) Statiny 2041 (56,3%) 94 (2,6%) Fibráty 40 (1,1%) 94 (2,6%) PAD 597 (16,5%) 94 (2,6%) Inzulin 615 (17,0%) 94 (2,6%) Antiarytmika 598 (16,5%) 94 (2,6%) Milurit 597 (16,5%) 94 (2,6%) Digoxin 691 (19,1%) 96 (2,6%) Nitráty 466 (12,8%) 97 (2,7%) Medikace/propuštění

ACE - angiotenzin konvertující enzym; PAD - perorální antidiabetika * zahrnuti pacienti, kteří nezemřeli během hospitalizace

41

5.3. Faktory ovlivňující hospitalizační mortalitu 5.3.1. Jednorozměrná analýza Nejprve byla provedena jednorozměrná analýza pro jednotlivé proměnné, nevyplněné hodnoty byly z analýzy vyřazeny. Statisticky významné proměnné s OR ˃ 1 spojené s hospitalizační mortalitou jsou uvedené v tabulce 13. Mezi nejrizikovější faktory pro pacienty s ASS z registru AHEAD patří kardiogenní šok a s ním spojená hypotenze, různé druhy komorbidit, jako např. akutní selhání jater, které u pacientů způsobuje 11 krát větší šanci na hospitalizační úmrtí než u pacientů bez tohoto syndromu. Velký vliv na mortalitu má také řada biochemických faktorů, které po zvýšení nad určité hodnoty nebo naopak snížení pod určitou hodnotu zvyšují možnost úmrtí, než při běžných fyziologických hodnotách. Mezi nejrizikovější etiologie patří AKS, kde OR = 2,018 a 95% IS = (1,677; 2,428), p<0.001. Nejrizikovějším syndromem je jednoznačně kardiogenní šok s OR = 38,081 a 95% IS = (30,178; 48,054), p<0.001, což naznačuje i velmi vysoká mortalita ve skupině (62,7%). Rizikovým faktorem je i věk, kde OR = 1,281, IS = (1,180; 1,390), p<0,001 pro věk vzrůstající o 10 let. Tabulka 13 Rizikové faktory pro ASS

Rizikové faktory Kardiogenní šok Hypotenze Akutní selhání jater Akutní selhání ledvin Akutní selhání plic DTK pod 60 mmHg BNP nad 2000 pg/ml STK pod 120 mmHg CRP nad 10 mg/l NT-proBNP nad 10000 pg/ml Kreatinin nad 120 μmol/l Glykémie nad 20 mmol/l Mitrální stenóza Akutní koronární syndrom Hemoglobin pod 100 g/l Ejekční frakce pod 40% Aortální stenóza Mitrální regurgitace Draslík Diabetes Věk (vzrůstající o 10 let) Kyselina močová (vzrůstající o 100 μmol/l) Celková hospitalizační mortalita souboru

N1*

N2**

4153 4061 4061 4063 4063 4107 342 4111 3314 494 4053 3921 3441 4062 3992 3774 3447 3444 4055 3940 4153

OR

95% IS pro OR

p

600 1013 63 198 105 1509 60 1521 2418 135 1617 1289 51 1473 303 2229 319 1512 1677 -

Mortalita (%) 62,7 42,4 60,3 51,0 51,4 21,4 15,0 21,3 13,4 18,5 17,6 18,2 15,7 18,1 19,1 12,6 12,9 9,7 11,4 13,7 12,7

38,081 23,967 11,036 8,473 7,877 4,333 3,971 3,646 3,412 3,036 2,753 2,361 2,194 2,018 1,991 1,893 1,816 1,531 1,415 1,285 1,281

(30,178; 48,054) (18,797; 30,558) (6,603; 18,444) (6,300; 11,395) (5,308; 11,688) (3,556; 5,280) (1,591; 9,910) (2,999; 4,432) (2,425; 4,801) (1,675; 5,504) (2,253; 3,363) (1,940; 2,874) (1,021; 4,715) (1,677; 2,428) (1,468; 2,701) (1,501; 2,386) (1,275; 2,586) (1,195; 1,961) (1,240; 1,615) (1,061; 1,557) (1,180; 1,390)

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,003 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,044 <0,001 <0,001 <0,001 0,001 0,001 <0,001 0,010 <0,001

2389

-

10,1

1,242

(1,140; 1,352)

<0,001

4153

-

12,7

-

-

-

* N1 – celkový počet pacientů zahrnutých do analýzy vzhledem k vyplněnosti proměnné, **N2 – počet pacientů majících danou vlastnost v případě binární proměnné (pozn. N1 – N2 = počet pacientů, kteří danou vlastnost nemají) STK – systolický krevní tlak, DTK – diastolický krevní tlak, CRP – C-reaktivní protein, OR – odds ratio, IS – interval spolehlivosti

42

5.3.2. Vícerozměrná analýza Následně byla provedena vícerozměrná analýza, zvlášť pro pacienty s kardiogenním šokem a pro pacienty bez kardiogenního šoku. Nejprve byly z modelu vyřazeny všechny proměnné s malou vyplněností (BNP, NT-proBNP a kyselina močová) a také redundantní proměnné. Zbylé proměnné byly vyhodnoceny zpětnou eliminační metodou v logistické regresi. K identifikaci redundantních proměnných byla použita metoda tolerance (1 - redundance), která nám říká, kolik unikátní variability připadá na danou proměnnou. Pacienti s kardiogenním šokem Pacientů s kardiogenním šokem bylo v databázi celkem 600, do analýzy jich však vzhledem k vyplněnosti proměnných bylo zařazeno 362 (60,3%). Vyhodnocení rizikových faktorů pro tyto pacienty je zobrazeno pomocí forest plotu na obrázku 13. Největšímu riziku jsou vystaveni pacienti s aortální stenózou s poměrem šancí 3,8 a pacienti s akutním selháním ledvin, u kterých je šance na úmrtí téměř třikrát vyšší než u pacientů bez této komorbidity. OR s 95% IS 3,77 (1,466; 9,692)

Aortální stenóza

2,942 (1,613; 5,368)

Akutní selhání lednin Hemoglobin pod 100 g/l

1,81 (0,886; 3,699)

Věk vzrůstající o 10 let

1,437 (1,182; 1,747)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Poměr šancí (OR)

Obrázek 13 Rizikové faktory mortality u pacientů s kardiogenním šokem

Pacienti bez kardiogenního šoku Těchto pacientů bylo v databázi 3553, do analýzy jich bylo vzhledem k vyplněnosti proměnných zařazeno 2626 (73,9%) a vyhodnocené rizikové faktory jsou opět zobrazeny pomocí forest plotu na obrázku 14. Mezi ty nejrizikovější patří opět akutní selhání ledvin s poměrem šancí 7,5 a také zvýšené hodnoty C-reaktivního proteinu v krvi nad 10 mg/l, tito pacienti mají až 5 krát vyšší šanci na úmrtí.

43

OR Akutní selhání ledvin

7,459 (4,057; 13,715)

CRP nad 10 mg/l

5,035 (2,166; 11,703)

STK pod 120 mmHg

2,086 (1,325; 3,284)

Kreatinin nad 120 umol/l

1,476 (0,927; 2,351)

Věk vzrůstající o 10 let

1,372 (1,107; 1,701)

EF pod 40%

1,191 (0,752; 1,884) 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

Poměr šancí

Obrázek 14 Rizikové faktory mortality u pacientů bez kardiogenního šoku

44

5.4. Dlouhodobé přežití K hodnocení dlouhodobého přežití byla použita landmark analýza Kaplan-Meierova odhadu (tzn., že odhady přežití se počítají od určitého, pevně daného časového okamžiku a pacienti, kteří zemřou před tímto landmark časovým bodem, jsou z analýzy vyloučeni). Nejprve bylo vyhodnoceno dlouhodobé přežití od přijetí do nemocnice a poté po 30 dnech od přijetí. Na obrázku 15 a na obrázku 16 můžeme vidět takovéto srovnání celkové funkce přežití. Rozdíl v těchto dvou grafech je v počátečním prudkém klesání, kdy na obrázku 15 nejprve pravděpodobnost přežití po zjištění onemocnění velmi prudce klesá na hodnotu 0,8, po roce dosahuje hodnoty okolo 0,65, pak začíná být klesání pozvolnější a do tří let přežívá asi polovina pacientů. Na obrázku 16 si můžeme všimnout, že prudký počáteční pokles chybí, z toho lze usoudit, že značná část pacientů zemře hned za hospitalizace. Funkce přežití byla vyhodnocena i pro jednotlivé etiologie a základní syndromy metodou Kaplan-Meiera a log rank testem. Opět nejprve hned od začátku hospitalizace a potom od 30 dnů po přijetí. Na obrázku 17 a na obrázku 18 můžeme vidět funkce přežití, které jsou stratifikované podle etiologií selhání. Z obrázků je vidět, že zpočátku jsou na tom velmi špatně pacienti s AKS a jejich křivka přežití prudce klesá. Později se však tato křivka vyrovnává s ostatními a nejrizikovějšími faktory se pak stávají chlopenní vady a chronická ICHS. Log rank test vyhodnotil za shodné křivky přežití od přijetí do nemocnice u AKS s chlopenními vadami a s chronickou ICHS a také křivku hypertenzní krize s arytmiemi. Nejvíce se od sebe liší křivka chronické ICHS a arytmií. Hodnotímeli od 30 dnů po přijetí, výsledek je jiný. Podle log rank testu se shodují křivky AKS, arytmií, hypertenzní krize a jiné etiologie a křivky AKS s chronickou ICHS. Nejvíce jsou od sebe odlišné křivky AKS a chronické ICHS. Na obrázku 19 a na obrázku 20 jsou zobrazeny funkce přežití stratifikované podle základních syndromů. Z rozdílu mezi obrázky můžeme usoudit, že nejvíce umírají pacienti hned během hospitalizace díky kardiogennímu šoku. Pokud přežijí prvních 30 dní, není vidět už žádný výrazný vztah k syndromům. Tato vysoká úmrtnost pacientů s kardiogenním šokem hned za hospitalizace nám také vysvětluje rychlý pokles celkové křivky přežití na obrázku 15. I podle log rank testu hodnoceného od přijetí vyšel kardiogenní šok odlišný od všech ostatních křivek a při vyhodnocení od 30 dnů po přijetí se významně neodlišoval od žádné z nich. Po 30 dnech už se celkově stírá rozdíl mezi všemi syndromy a za odllišné jsou považovány pouze křivky plícního edému s hypertenzní krizí a plicního edému s pravostranným srdečním selháním.

45

Obrázek 15 Celkový odhad funkce přežití od přijetí do nemocnice (n = 4153)

Obrázek 16 Celkový odhad funkce přežití po 30 dnech od přijetí (n = 3097)

46

Arytmie Jiné AKS Hypertenzní krize ICHS chronická Vady

Obrázek 17 Odhad funkce přežití podle etiologií selhání od přijetí do nemocnice (n = 4153)

Arytmie AKS Jiné Hypertenzní krize ICHS chronická Vady

Obrázek 18 Odhad funkce přežití podle etiologií selhání po 30 dnech od přijetí (n = 3097)

47

Hypertenzní krize ASS mírné Pravostranné srdeční selhání ASS s vysokým výdejem Plícní edém Kardiogenní šok

Obrázek 19 Odhad funkce přežití podle základních syndromů od přijetí do nemocnice (n = 4153)

Pravostranné srdeční selhání Hypertenzní krize Kardiogenní šok ASS s vysokým výdejem ASS mírné Plícní edém

Obrázek 20 Odhad funkce přežití podle základních syndromů po 30 dnech od přijetí (n = 3097)

48

Z funkce přežití můžeme také odhadnout mortalitu s intervalem spolehlivosti v jakémkoliv časovém období. Pro výpočet potřebujeme odhad funkce přežití a jeho chybu. Oba tyto údaje pro každý čas, kdy nastala daná událost, poskytuje program SPSS ve své výstupní tabulce. Vypočítané odhady pro jednoletou a tříletou mortalitu s 95% IS jsou uvedeny v tabulce 14. Tabulka 14 Odhad mortality s intervalem spolehlivosti z Kaplan-Meierovy křivky přežití

Mortalita Odhad z křivky přežití Dolní hranice 95% IS Horní hranice 95% IS Od přijetí: Jednoletá 34,2% 32,6% 35,8% Tříletá 46,8% 45,0% 48,6% Od 30 dnů po přijetí: Jednoletá 19,3% 17,9% 20,7% Tříletá 34,7% 32,7% 36,7%

49

6. Diskuse Vzhledem k tomu, že některé registry mají různá vstupní kritéria, liší se v primárních cílech hodnocení (sledují pouze profil hospitalizovaných pacientů, management léčby a její vliv na hospitalizační mortalitu, jiné registry se navíc ještě zabývají i dlouhodobou mortalitou po propuštění), mají odlišnou délku sledování pacientů, typy zpracování dat a individuálně nastavené cut-off hodnoty, je velmi složité a mnohdy i nemožné registry navzájem porovnávat. Review registrů zahrnuje i registry z jiných kontinentů, kde se struktura pacientů liší i svým etnickým původem, což může mít vliv na výsledky, jak ukázal registr OPTIMIZ-HF. Registr AHEAD se od ostatních neliší v poměru pohlaví (42% žen), v průměrném věku pacientů (71,5 let), ani v procentuelním zastoupení jiných komorbidit, jako např. ICHS (50%) nebo hypertenze (69%). Celkem odlišné jsou registry v hodnotách doby pobytu v nemocnici nebo v poměru dvou základních typů srdečního selhání. U registru AHEAD byl medián délky pobytu v nemocnici 7 dnů, podobně tomu bylo i u pacientů z registru FINN-AKVA (7 dnů), OPTIMIZE-HF (6,4 dnů) nebo Thai ADHERE (7,5 dnů). Nejnižší medián délky pobytu udává registr ADHERE (4,3 dnů) a naopak nejvyšší hodnoty měl registr EFICA (14,5 dnů) a dokonce 21 dnů japonský registr ATTEND. V případě registru EFICA, se dala vyšší hodnota oproti ostatním registrům očekávat, protože do tohoto registru byli zařazeni pouze pacienti s těžšími formami ASS. U registru ATTEND je tato hodnota vysvětlena jiným zdravotním systémem v zemi. Ve většině registrů převažovali pacienti, kteří již dříve nějaké srdeční problémy měli, tedy pacienti s akutní dekompenzací srdečního selhání. Srdeční selhání de-novo převažovalo pouze ve třech registrech, mezi kterými byl i AHEAD (57 % de-novo). Větší zastoupení už bylo pouze v registru ATTEND (62,6%) a v registru EFICA (65%). Nejméně de-novo pacientů bylo v amerických registrech OPTIMIZE-HF (12%) a ADHERE (25%). Rozdíly jsou tedy značné a otázkou zůstává, co je jejich příčinou, zda mají nějaké opodstatnění a jestli ovlivňují celkovou mortalitu a tím i srovnatelnost mezi registry. Příčiny ASS jsou také v registrech odlišné. Zatímco v registru AHEAD byl jednoznačně nejčastější příčinnou AKS (36%) a srdeční arytmie byly jednou z nejméně častých příčin (8%), u ostatní registrů tomu bylo jinak a právě srdeční arytmie byly v registrech EHFS II nebo FINNAKVA tou nejčastější příčinnou tohoto onemocnění (postupně 32,4% a 34%). Základní syndromy nebyly v registrech moc uváděny. Tyto údaje byly dostupné pouze z registrů EHFS II, EFICA, FINN-AKVA, Zurich a Helsinky. ADHERE nehodnotil vůbec ani etiologii ani syndromy. Nejčastějším syndromem v AHEADu bylo mírné ASS (54%), stejně tomu bylo i v EHFS II (65,4%), v ostatních registrech však tento syndrom nebyl vůbec definován a nejčastějším syndromem u nich byl plícní edém, který byl v AHEADu druhým nejvyskytovanějším (18%). Registr EFICA udává pouze hodnoty plícního edému (82 %) a kardiogenního šoku (29%). V AHEADu mělo kardiogenní šok 14,4% pacientů, u ostatních bylo jeho zastoupení menší – EHFS II 4%, FINN-AKVA 2,3%, Zurich 8,3% a Helsinky 2,3%, což může mít dopad na výsledné hodnoty mortality. Hospitalizační mortalita byla nejvyšší v registru AHEAD (12,7%), u ostatních registrů dosahovala hospitalizační mortalita maximálně 8%. Jak ale bylo výše zmíněno, tato hodnota může být velmi ovlivněna různým poměrem syndromů u pacientů v jednotlivých registrech, zvláště pak poměrem pacientů s kardiogenním šokem, který je hlavní příčinou hospitalizačního úmrtí a může tuto hodnotu nejvíce ovlivnit. Některé registry uvádějí také rizikové faktory mortality, ale jejich srovnání s registrem AHEAD musíme brát s ohledem na to, že u většiny registrů byly tyto faktory vyhodnoceny v souvislosti s roční mortalitou. Z jednorozměrné analýzy je nejrizikovějším faktorem kardiogenní šok, což potvrzují informace z dostupné literatury, a pro vícerozměrnou analýzu byl pak soubor pacientů rozdělen do dvou podskupin právě podle diagnózy kardiogenního šoku.

50

Nejčastěji uváděnými rizikovými faktory z ostatních registrů byly vysoký věk, zvýšená hladina kreatininu a snížený systolický krevní tlak. Všechny tyto faktory byly zařazeny mezi rizikové také u pacientů bez kardiogenního šoku z registru AHEAD a u pacientů s kardiogenním šokem byl z těchto faktorů označen za rizikový vysoký věk. U obou těchto skupin bylo za velmi rizikové označeno akutní selhání ledvin. Rizikovou renální dysfunkci vyhodnotil také registr EFICA a studie z Zurichu a Helsinek. Pro pacienty s kardiogenním šokem je však nejrizikovější aortální stenóza, která nebyla v žádném z jiných registrů uvedena. Žádný z těchto registrů totiž ani neuváděl zvlášť hodnocení pro pacienty s touto diagnózou, ale pouze celkově pro celý soubor, u kterého ani v AHEADU nevyšla aortální stenóza jako riziková.

51

7. Závěr Logistická regrese a metody analýzy přežití jsou důležitým statistickým postupem v hodnocení mortality a přežití nejen u pacientů s akutním srdečním selháním. Nicméně právě u tohoto onemocnění vzhledem k jeho závažnosti nabývají stále více na své významnosti. Tato práce měla za cíl nejprve uvést čtenáře do problematiky samotného onemocnění, metod použitelných na hodnocení hospitalizační mortality a dlouhodobého přežití a potom aplikovat tyto metody na reálná data, která poskytl český registr AHEAD zabývající se právě problematikou akutního srdečního selhání. Nejprve bylo provedeno základní statistické hodnocení datového souboru, pomocí popisných statistik byla zjištěna struktura pacientů v registru - jejich průměrný věk, převažující pohlaví, etiologie a syndromy, základní klinické údaje o krevním tlaku, ejekční frakci, BMI a zastoupení jednotlivých lékových skupin používaných při léčbě ASS. Dále bylo provedeno hodnocení hospitalizační mortality za použití logistické regrese, pomocí níž byly zjištěny rizikové faktory krátkodobé mortality, které nejen samostatně, ale zejména v různých rizikových kombinacích mohou působit na její zvýšení. Pomocí jednorozměrné analýzy logistické regrese a křivek přežití podle Kaplan-Meiera patří k nejrizikovější skupině jednoznačně pacienti s diagnózou kardiogenní šok, což potvrzuje i většina ostatních registrů a studií. Hospitalizační mortalita těchto pacientů dosahuje 63% a ve srovnání s ostatními syndromy je extrémně vysoká. Proto by mohlo být vhodné všechny analýzy provádět po stratifikaci souboru do dvou podskupin, podle toho zda byl pacientovi diagnostikován kardiogenní šok či nikoliv a výsledky pak mohou být výrazně odlišné. Ve vícerozměrné analýze byla nastíněna tvorba základního modelu, který je však ještě nutno lépe zpracovat a prokonzultovat s lékaři, aby mohl mít i funkci prediktivního modelu. Prediktivní modely mohou lékařům pomoci při určování pacientů s nízkým či naopak vysokým rizikem úmrtí. Pacientům ve vysokém riziku pak může být věnována zvýšená pozornost, budou umístěni na kardiologické oddělení nebo na jednotku intenzivní péče a jejich stav bude plně monitorován. Predikce pravděpodobné příčiny smrti u jednotlivých pacientů se srdečním selháním, relativní a absolutní riziko různých příčin úmrtí by mohly umožnit racionálnější nebo nákladově efektivnější využívání specifických léků srdečního selhání nebo zařízení. Logistická regrese však není v tomto směru jediným nástrojem k analýze, v úvahu přichází aplikovat na data i jiné alternativní metody např. neparametrickou CART analýzu (Classification and regression trees) a výsledky porovnat. Možností je mnoho a tato práce může sloužit jako podklad pro další analýzy v průběhu plánované diplomové práce.

52

8. Seznam literatury ADAMS, K. F., FONAROW, G. C., EMERMAN, C. L., LEJEMTEL, T. H., COSTANZO, M. R., ABRAHAM, W. T., BERKOWITZ, R. L., GALVAO, M., HORTON, D.P., 2005: Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). American Heart Journal, vol. 149, pp. 209-216. ANDĚL, J., 2005: Základy matematické statistiky. Matfyzpress, Praha, pp. 358. ARTS, D. G. T., DE KEIZER, N. F., SCHEFFERM G.-J., 2002: Defining and Imoroving Data Quality in Medical Registries: A literature Review, Case Study, and Generic Framework. Journal of the American Medical Informatics Association, vol. 9, pp. 600-611. AUSTIN, P. C., TU, J. V., LEE, D. S., 2010: Logistic regression had superior performance compared with regression trees for predicting in-hospital mortality in patients hospitalized with heart failure. Journal of Clinical Epidemiology, vol. 63(10), pp. 1145-1155. BEWICK, V., CHEEK, L., BALL, J., 2005: Statistic review 14: Logistic regression. Critical Care, vol. 9(1), pp. 112-118. BREIMAN, L., FRIEDMAN, J. H., OLSHEN, R. A., STONE, C. J., 1993: Classification and Regression Trees. Chapman and Hall, New York, pp. 358. BRIŠ, R., 2006: Modelování rizika morbidity laparoskopických operací pomocí logistické regrese. Vysoké učení technické, Brno. BRIŠ, R., LITSCHMANNOVÁ, M., 2007: Statistika II. VŠB – Technická univerzita, Ostrava, 149 pp. BUDÍKOVÁ, M., LERCH, T., MIKOLÁŠ, Š., 2005: Základní statistické metody. Masarykova univerzita, Brno, 170 pp. BUDÍKOVÁ, M., MIKOLÁŠ, Š., OSECKÝ, P., 2001: Popisná statistika. Masarykova univerzita, Brno, 48 pp. BUDÍKOVÁ, M., MIKOLÁŠ, Š., OSECKÝ, P., 2001: Teorie pravděpodobnosti a matematická statistika: Sbírka příkladů. Masarykova univerzita, Brno, pp. 116. DOUGLAS, S.L., STUKEL, T. A., AUSTIN, P. C., ALTER, D. A., SCHULL, M. J., YOU, J. J., CHONG, A., HENRY, D., TU, J. V., 2010: Improved Outcomes With Early Collaborative Care of Ambulatory Heart Failure Patients Discharged From the Emergency Department. Circulation, vol. 122, pp. 1806-1814. GHEORGHIADE, M., ABRAHAM, W. T., ALBERT, N. M., GREENBERG, B. M., O´CONNOR, C. M., SHE, L., STOUGH, W. G., YANCY, C. W., YOUNG, J. B., FONAROW, G. C., 2006: Systolic Blood Pressure at Admission, Clinical Characteristics, and Outcomes in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure. JAMA, vol. 296, pp. 2217-2226.

53

GOLDBERG, R. J., GOLDBERG, J. H., PRUELL, S., YARZEBSKI, J., LESSARD, D., SPENCER, F. A., GORE, J. M., 2008: Delays in Seeking Medical Care in Hospitalized Patients with Decompensated Heart Failure. The American Journal of Medicine, vol. 121, pp. 212-218. HEBÁK, P., HUSTOPECKÝ, J., MALÁ, I., 2005: Vícerozměrné statistické metody [2]. Informatorium, Praha, pp. 239. HENDL, J., 2004: Přehled statistických metod zpracování dat. Portál, Praha, pp. 584. HOSMER, D. W., LEMESHOW, S., 2000: Applied logistic regression. John Wiley & Sons, New York, pp. 375. HUTYRA, M., 2009: Léčba akutního srdečního selhání. Klinická farmakologie a farmacie, vol. 23(2), pp. 59-63. JANOTA, T., 2010: Betablokátory v léčbě akutního srdečního selhání. Interní medicína, vol. 12(9), pp. 431-433. KLASCHKA, J., KOTRČ, E., 2004: Klasifikační a regresní lesy. Robust´2004, pp. 177-184. KLEINBAUM, D. G., KLEIN, M., 2005: Survival analysis: a self-learning text. Springer, New York, pp. 595 LAOTHAVORN, P., HENGRUSSAMEE, K., KANJANAVANIT, R., MOLEERERGPOOM, W., LAORAKPONGSE, D., PACHIRAT, O., BOONYARATAVEJ, S.,SRITARA, P., 2010: Thai Acute Decompensated Heart Failure Registry (Thai ADHERE). CVD Prevention and Control, vol. 5, pp. 89-95. LETTE, J., COLLETTI, B. W., CERINO, M., MCNAMARA, D., EYBALIN, M. C., LEVASSEUR, A., NATTEL, S., 1994: Artificial Intelligence Versus Logistic Regression Statistical Modelling to Predict Cardiac Complications after Noncardiac Surgery. Clinical Cardiology, vol. 17, pp. 609-614 LEWIS, S., CLARKE, M., 2001: Forest plots: trying to see the wood and the trees. BMJ, vol. 322, pp. 1479 – 1480. LIP, G. Y. H., GIBBS, C. R., BEEVERS, D. G., 2000: ABC of heart failure: Aetiology. BMJ Journals, vol. 320, pp. 104-107. MARUBINI, E., VALSECCHI, M. G., 2004: Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies. Wiley, New York, pp. 417. MIKLÍK, R., 2010: AHEAD – Pilotní registr akutního srdečního selhání: disertační práce, Brno. MOLNÁR, K., 2000: Úvod do problematiky umělých neuronových sítí. Elektrorevue, vol. 13. MOSTOFSKY, E., LEVITAN, E. B., WOLK, A., METTLEMAN, M. A., 2010: Chocolate Intake and Incidence of Heart Failure: A Population-Based, Prospective Study of Middle-Aged and Elderly Women. Circulation: Heart Failure, vol. 3, pp. 612-616.

54

NELSON, F. D., ALDRICH, J. H., 1984: Linear Probablity, Logit and Probit Models. Sage Publication, London, pp. 97. NIEMINEM, M. S., BRUTSAERT, D., DICKSTEIN, K., DREXLER, H., FOLLATH, F., HARJOLA, V. P., HOCHADEL, M., KOMAJDA, M., LASSUS J., LOPEZ-SENDON, J. L., PONIKOWSKI, P., TAVAZZI, L., 2006: EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. European Heart Journal, vol. 27, pp. 2725-2736. PĚCHOTOVÁ, B., 2009: Srovnání klasifikačních metod pro aplikaci na biologických datech: bakalářská práce. Masarykova univerzita, Brno. PHILLIPS, K. T., STREET, W. N., 2005: Predicting Outcomes of Hospitalization for Heart Failure Using Logistic Regression and Knowledge Discovery Methods. American Medical Informatics Association, pp. 1080. ROSAMOND, W., FLEGAL, K., FURIE, K., GO, A., GREENLUND, K., HAASE, N., HAILPERN, S. M., HO, M., HOWARD, V., KISSELA, B., KITTNER, S., LLOYD-JONES, D., MCDERMOTT, M., MEIGS, J., MOY, C., NICHOL, G., O´DONNELL, C., ROGER, V., SORLIE, P., STEINBERGER, J., THOM, T., WILSON, M., HONG, Y., 2008: Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update. Circulation, vol. 117, pp. e25-e146. RUDIGERA, A., HARJOLAB, V. P., MÜLLERA, A., MATTILAB, E., SÄILAB, P., NIEMINEM, M., FOLLATH, F., 2005: Acute heart failure: Clinical presentation, one-year mortality and prognostic factors. European journal of Heart Failure, vol. 7, pp. 662-670. ŘEHÁKOVÁ, B., 2000: Nebojte se logistické regrese. Sociologický časopis, vol. 36, pp. 475-492. SATO, N., KAJIMOTO, K., ASAI, K., MIZUNO, M., MINAMI, Y., NAGASHIMA, M., MURAI, K., MUANATAKA, R., YUMINO, D., MEGURO, T., KAWANA, M., NEJIMA, J., SATOH, T., MIZUNO, K., TANAKA, K., KASANUKI, H., TAKANO, T., 2010: Acute decompensated heart failure syndromes (ATTEND) registry. A prospective observational multicenter cohort study: Rationale, design, and preliminary data. American Heart Journal, vol. 159, pp. 949-955.e1. SHAHIAN, D. M., BLACKSTONE, E. H., EDWARDS, F. H., GROVER, F. L., GRUNKEMEIER, G. L., NAFTEL, D. C., NASHEF, S. A. M., NUGENT, W. C., PETERSON, E. D., 2004: Cardiac Surgery Risk Models: A Position Article. Ann Thorac surg., vol. 78, pp. 1868-1877. SIIRILA – WARIS, K., LASSUS, J., MELIN, J., PEUHKURINEN, K., NIEMINEM, M. S., HARJOLA, V. P., 2006: Characteristics, outcomes, and predictors of 1-year mortality in patients hospitalized for acute heart failure. European Heart Journal, vol. 27, pp. 3011-3017. SOSIN, M.D., BHATIA, G. S., ZARIFIS, J., DAVIS, R. C., LIP, G. Y. H., 2003: An 8-year followup study of acute admissions with heart failure in a multiethnic population. European Journal of Heart Failure, vol. 6, pp. 669-672. STEYERBERG, E. W., 2009: Clinical Prediction Models. Springer, New York, pp. 496. ŠEBKOVÁ, S., 2005: Srdeční selhání (1. díl), Mednet – elektronický magazín, [online] dostupný na www.medicina.cz.

55

ŠPINAR, J., ASCHERMANN, M., AL-HITI, H., BĚLOHLÁVEK, J., DUŠEK, L., HLINOMAZ, O., KETTER, J., LINHART, A., MÁLEK, I., MIKLÍK, R., NOVÁK, M., PARENICA, J., VÍTOVEC, J., 2008a: Databáze akutního srdečního selhání na specializovaných kardiologických klinikách. Cor et Vasa, vol. 50(1), pp.12-21. ŠPINAR, J., JANSKÝ, P., KETTNER, J., MÁLEK, I., 2006: Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního srdečního selhání. Cor et Vasa, vol. 48(1), pp. K3-K31. ŠPINAR, J., ŠPINAROVÁ, L., VÍTOVEC, J., 2008b: Diagnostika, epidemiologie a prognóza akutního srdečního selhání. Cor et Vasa, vol. 50(4), pp. 171-175. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J., HLINOMAZ, O., JURÁŇ, F., KOZÁK, M., OLŠOVSKÝ, J., PENKA, M., PILER, P., PRUDIL, L., SUCHOPÁR, J., ŠPINAROVÁ, L., TOMAN, O., VLAŠÍNOVÁ, J., HRBKOVÁ, H., 2007: Jak dobře žít s nemocným srdcem. Grada Publishing, a.s., Praha, pp. 256. ŠTEJFA, M., HLINOMAZ, O., ŠPINAR, J., 2007: Kardiologie. Grada Publishing, a.s., Praha, pp.722. VITTINGHOFF, E., GLIDDEN, D. V., SHIBOSKI, S. C., MCCULLOCH, C. E., 2005: Regression Methods in Biostatistics. Springer, New York, pp. 340. WAGNER, P., 2000: Laboratorní referenční hodnoty. Tritron, Praha, pp. 117. WIENDL, M., KOHOUTEK, J., ŠOCHMAN, J., 2010: Léčba akutního srdečního selhání. Zdravotnické noviny, vol. 15, pp. 6-8. ZANNAD, F., MEBAZZA, A., JUILLIÉRE, Y., COHEN-SOLAL, A., GUIZE, L., ALLA, F., ROUGÉ, P., BLIN, P., BARLET, M. H., PAOLOZZI, L., VINCENT, C., DESNOS, M., SAMII, K., 2005: Clinical profile, contemporary management and one-year mortality in patients with severe acute heart failure syndromes:The EFICA study. European Journal of Heart Failure, vol. 8, pp. 697705. ZIMA, T., TEPLAN, V., TESAŘ, V., RACEK, J., SCHÜCK, O., JANDA J., FRIEDECKÝ, B., KUBÍČEK, Z., KRATOCHVÍLA, J., 2009: Doporučení České nefrologické společnosti a České společnosti klinické biochemie ČLS JEP k vyšetřování glomerulární filtrace. Klinická biochemie a metabolismus, vol. 2. pp. 109 – 117. ZVÁRA, K., ŠTĚPÁN, J., 2002: Pravděpodobnost a matematická statistika. MATFYZPRESS, Praha, 230 pp.

56

9. Internetové zdroje URL 1: http://www.ikem.cz/www?docid=1005971, IKEM, 2006 URL 2: http://nemoci.vitalion.cz/srdecni-selhani, 2011 URL 3: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Srdeční_selhání_(pediatrie), 2011 URL 4: http://www.podhorska.cz/obsah/oddeleni/okbh_bruntal/_downloads/LP-OKBH-092010.pdf, Soušek, J., 2010 URL 5: http://cs.wikipedia.org/wiki/úmrtnost URL 6: http://meloun.upce.cz/docs/lecture/chemometrics/slidy/65model.pdf, Meloun, M., 2010 URL 7: http://www.iba.muni.cz/esf/res/file/bimat-prednasky/vicerozmerne-statisticke-metody/VSM08.pdf, Jarkovský, J., Littnerová, S. URL 8: http://iss.unas.cz/, 2006 URL 9: http://www.fit.vutbr.cz/~rychly/docs/classification-and-prediction/classification-andprediction.pdf , Rychlý, M. URL 10: http://scienceworld.cz/technologie/co-jsou-to-umele-neuronove-site-4077, Kay, A., 2001

57

10. Seznam použitých zkratek ANN - umělá neuronová síť (artificial neural network) ADCHF – akutní dekompenzace chronického srdečního selhání ADHERE – The Acute Decompensated Heart Failure National Registry AHEAD – Český registr akutního srdečního selhání (acute heart failure database) AIM – akutní infarkt myokardu AKS – akutní koronární syndrom ASS – akutní srdeční selhání BMI – body mass index BNP – mozkový natriuretický peptid CART – klasifikační a regresní stromy (Classification and Regression Tree) ČKS – Česká kardiologická společnost CRP – C-reaktivní protein EF – ejekční frakce EFICA – Etude Française de l'Insuffisance Cardiaque Aiguë EHFS II – EuroHeart Failure Survey II ECHO – echokardiografie EKG – elektrokardiogram ESC – European Society of Cardiology FINN–AKVA – Finnish Acute Heart Failure Study GLM – zobecněné lineární modely (Generalized Linear Model) IABP – intraaortální balónková kontrapulzace ICHS – ischemická choroba srdeční IM – infarkt myokardu IS – interval spolehlivosti JIP – jednotka intenzivní péče NIV – neinvazivní ventilace NT-proBNP – N-terminální propeptid BNP NYHA – New York Heart Association OLS – metoda nejmenších čtverců (Ordinary Least Squares) OPTIMIZE-HF – Organized program to initiate life-saving treatment in hospitalized patients with Heart Failure OR – poměr šancí (odds ratio) PCI – perkutánní koronární intervence ROC – receiver operating characteristic RTG – rentgen TK – tlak krve UPV – umělá plícní ventilace

58

11. Seznam obrázků Obrázek 1 Vlevo: zdravé srdce, vpravo: postižené srdce..................................................................9 Obrázek 2 Echokardiografie ..........................................................................................................12 Obrázek 3 Vlevo: normální velkost srdce, vpravo: abnormálně zvětšené srdce ..............................13 Obrázek 4 EKG vyšetření ..............................................................................................................13 Obrázek 5 Angiografie srdce .........................................................................................................13 Obrázek 6 Diferenciální diagnostika ASS pomocí hodnot BNP .....................................................15 Obrázek 7 Mortalita versus přežití .................................................................................................21 Obrázek 8 Příklad regresního stromu .............................................................................................29 Obrázek 9 Model neuronu .............................................................................................................30 Obrázek 10 Členění datových formulářů registru AHEAD.............................................................33 Obrázek 11 Management dat registru AHEAD ..............................................................................33 Obrázek 12 Rizikové faktory mortality u pacientů s kardiogenním šokem .....................................43 Obrázek 13 Rizikové faktory mortality u pacientů bez kardiogenního šoku ...................................44 Obrázek 14 Celkový odhad funkce přežití od přijetí do nemocnice ................................................46 Obrázek 15 Celkový odhad funkce přežití po 30 dnech od přijetí...................................................46 Obrázek 16 Odhad funkce přežití podle etiologií selhání od přijetí do nemocnice ..........................47 Obrázek 17 Odhad funkce přežití podle etiologií selhání po 30 dnech od přijetí.............................47 Obrázek 18 Odhad funkce přežití podle základních syndromů od přijetí do nemocnice..................48 Obrázek 19 Odhad funkce přežití podle základních syndromů po 30 dnech od přijetí ....................48

59

12. Seznam tabulek Tabulka 1 Diagnostické normy pro NTproBNP .............................................................................14 Tabulka 2 Možné situace při statistickém rozhodování ..................................................................20 Tabulka 3 Statistiky pro ohodnocení logistického modelu..............................................................25 Tabulka 4 Čtyřpolní tabulka ..........................................................................................................26 Tabulka 5 Srovnání registrů...........................................................................................................35 Tabulka 6 Rizikové faktory mortality ............................................................................................37 Tabulka 7 Základní charakteristiky................................................................................................38 Tabulka 8 Charakteristiky při přijetí ..............................................................................................39 Tabulka 9 Komorbidity srdečního selhání......................................................................................40 Tabulka 10 Medikace při příjmu....................................................................................................40 Tabulka 11 Léčba při hospitalizaci ................................................................................................41 Tabulka 12 Medikace při propuštění..............................................................................................41 Tabulka 13 Rizikové faktory pro ASS ...........................................................................................42 Tabulka 14 Odhad mortality s intervalem spolehlivosti z Kaplan-Meierovy křivky přežití.............49

60