Tijdschr. voor Geneeskunde, 68, nr. 9, 2012
419
doi: 10.2143/TVG.68.09.2001176
ACTUALITEIT
Stijging in de prevalentie van autismespectrumstoornissen: feit of fictie? S. HERREMANS1, 3, N. VAN GEIT1, C. BAEKEN1, 2, N. VANDERBRUGGEN1
Samenvatting Autisme is een ontwikkelingsstoornis die zich kenmerkt door tekortkomingen op het vlak van communicatie en sociale interactie, alsook door de aanwezigheid van beperkte en zich herhalende, stereotiepe patronen van gedrag en/of interesses. Een recente toename in het diagnosticeren van autismespectrumstoornissen (ASS) bij volwassenen brengt deze problematiek onder de aandacht. Mogelijke verklaringen en hypothesen voor de vastgestelde stijging in prevalentie worden toegelicht aan de hand van een literatuurstudie.
Inleiding Autisme is een pervasieve ontwikkelingsstoornis die zich kenmerkt door beperkingen op het gebied van communicatie, sociale interactie en verbeelding en door de aanwezigheid van zich herhalende, stereotiepe patronen van gedrag en/of interesses (1). „Pervasief” houdt in dat de beperkingen aanhoudend aanwezig zijn doorheen de levensloop en tot uiting komen in verschillende domeinen van het functioneren. De diagnose „autisme” kan gesteld worden bij personen met eender welk niveau van intelligentie. Naargelang de intellectuele mogelijkheden van het individu zal het klinische beeld minder of meer gekleurd worden door aangeleerde compensatievaardigheden. De mate van (dis)functioneren hangt onder andere samen met de aanwezigheid van dergelijke vaardigheden, sociale steun, contextvariabelen en eventuele psychiatrische comorbiditeit (2-4). Er bestaat aldus een grote diversiteit in de wijze waarop het klinische beeld zich manifesteert, waardoor de diagnosestelling erg bemoeilijkt wordt (5). Als voorbeeld kan de gestoorde taalontwikkeling gelden. Tekortkomingen in de taalontwikkeling komen tot uiting op verschillende manieren. Normaal tot hoogbegaafde mensen met een autismespectrumstoornis (ASS) beschikken meestal over een uitgebreide woordenschat en algemene kennis. Zij ondervinden echter moeilijkheden bij het correct gebruiken van de taal in een sociocommunicatieve context en bij het combineren van 1 2
3
Afdeling psychiatrie, Universitair Ziekenhuis Brussel. Afdeling psychiatrie en departement medische psychologie, Universitair Ziekenhuis Gent. Correspondentieadres: dr. S. Herremans, afdeling psychiatrie, Universitair Ziekenhuis Brussel, Laarbeeklaan 101, 1090 Brussel; e-mail:
[email protected]
woorden en zinnen tot een coherent en betekenisvol geheel. Er worden vaak moeilijkheden op het vlak van betekenisverlening geobserveerd: zo kunnen mensen met ASS woorden met meerdere betekenissen in een verkeerde context gebruiken of interpreteren ze soms woorden of uitspraken letterlijk. Ze hebben er dus moeite mee om de taal op een soepele, spontane en intuitieve manier te begrijpen en te gebruiken in een gepaste context. De verbale communicatie is direct en in haar geheel arm aan emotie. Deze communicatie wordt daarnaast te beperkt ondersteund door non-verbale communicatievaardigheden, zoals adequaat oogcontact, mimiek, stemintonatie en -variatie, lichaamstaal, gebaren, enz. Dit alles leidt tot een gebrek aan afstemming of wederkerigheid in de sociale interactie (2-4). Mensen met ASS beschikken over een hoge mate van detailgerichtheid. Bovendien mankeren ze meestal de vaardigheid om relevante zaken te onderscheiden van irrelevante en missen ze vaak de essentie van het verhaal. Een tekort aan „centrale coherentie” ligt hiervan aan de basis (3). Een van de centrale aspecten in de diagnostiek van ASS is het concept van de „theory of mind” (ToM) (4). Mensen met ASS kunnen zich moeilijk verplaatsen in de leefwereld, de gevoelens en de gedachten van anderen, waardoor die als onvoorspelbaar ervaren worden en dus moeilijk in te schatten zijn. Het is moeilijk voor mensen met ASS om tussen de regels te lezen en om ironie en sarcasme te begrijpen. Zij baseren zich immers op wat er gezegd wordt en niet op de manier waarop iets gezegd wordt. Hun gebrek aan inleven en aanvoelen in een steeds wisselende context maakt dat deze mensen bijzonder kwetsend kunnen overkomen. Eerlijkheid, oprechtheid, juistheid, waarheid en rechtvaardigheid worden als belangrijker beschouwd dan gevoelens of gedachten, waardoor ze ongevoelig kunnen overkomen in het contact.
420
S. Herremans, N. Van Geit, C. Baeken, et al.
Patiënten met ASS zijn rigide in hun gedrag. Ze hebben erg veel moeite met veranderingen in hun dagelijkse routine. Voorspelbaarheid is noodzakelijk voor hen (3). Door hun kwetsbaarheden zullen deze patiënten vatbaarder zijn voor psychiatrische stoornissen, zoals depressieve episoden, angststoornissen en zelfs psychotische decompensaties (3). Een valide en betrouwbaar kwantitatief diagnostisch instrumentarium voor normaal tot hoogbegaafde volwassen patiënten ontbreekt. Daarnaast bestaat er een grote overlap met andere psychiatrische stoornissen, wat de diagnosestelling verder bemoeilijkt (3). De definitieve diagnose wordt gesteld na de synthese en de integratie van informatie en testbevindingen, bekomen via gedragsobservatie, heteroanamnese, klinisch onderzoek met behulp van vragenlijsten zoals AQ (autismespectrumquotiënt) en EQ (empathiequotiënt) en neuropsychologische testen (6). Vervolgens is het van belang om comorbiditeit met de belangrijkste psychiatrische stoornissen en overlap met persoonlijkheidsstoornissen grondig te evalueren (7). Recente overzichtswerken werpen een licht op het klinische beeld en de klinische diagnostiek, ook bij volwassenen (3). Ondanks vele jaren van onderzoek is de pathogenese van ASS nog steeds onbekend (2, 8). Zowel omgevings- als genetische mechanismen zouden voor een groot deel aan de basis liggen. Aangezien een overzicht van de mogelijke oorzaken van autisme buiten de context van dit artikel ligt, wordt hiervoor verwezen naar het overzichtsartikel rond autisme en epigenetica van Grafodatskaya et al. en naar dat over genetische en nietgenetische oorzaken van autisme van Ratajczak (9, 10). Een stijging in de prevalentie van de diagnose ASS bij volwassenen wordt al jaren opgemerkt door clinici. Zowel op de opnamedienst als poliklinisch worden artsen meer en meer geconfronteerd met patiënten die ofwel zelf de vraag stellen naar een mogelijke diagnose van autisme, ofwel comorbide problemen hebben waarbij onderliggend ASS kan worden vastgesteld. Vanuit de klinische praktijk dringt de vraag zich dus op naar de mogelijke oorzaken van deze stijging.
Methode Een reeks van mogelijke verklaringen wordt toegelicht aan de hand van een literatuurstudie. Via de databanken Medline en PsycINFO werd gezocht naar reviews, gerandomiseerde gecontroleerde studies en meta-analysen. De gebruikte zoektermen in Medline waren combinaties van de zoektermen „autistic disorder” (MeSH), „child developmental disorders, pervasive” (MeSH) en „prevalence”. Dit leverde 512 resultaten op, waarvan 409 reviewartikelen. Het doorzoeken van de PsycINFO-databank met een combinatie van de zoektermen „autistic disorder” en „prevalence” leverde 140 resultaten op. Vervolgens werd de filter „adult” toegevoegd, wat geen enkel relevant artikel opleverde rond prevalentie. Wel werden twee artikelen gevonden die de prevalentie van ASS bij mentaal gehandicapten beschreven. Aangezien
deze artikelen als niet relevant werden beschouwd, werden ze niet gebruikt. Een zoektocht in de Cochranedatabank leverde geen relevante resultaten op. Bijgevolg werden relevante artikelen over de prevalentie van ASS bij kinderen gebruikt. Ter aanvulling werden artikelen geraadpleegd uit de referenties van de reeds gevonden artikelen en uit de handboeken over ASS (2-4).
Resultaten Bij kinderen en adolescenten varieert de prevalentie van ASS van 0,7 tot 72,6/10.000, afhankelijk van de studie die men raadpleegt (11). Epidemiologische studies worden vaak niet uniform uitgevoerd, waardoor ze onderling moeilijk te vergelijken zijn (11-14). Zo verschillen ze vaak in de gebruikte selectieprocedure en de aangewende meetinstrumenten voor de diagnosestelling. De uiteenlopende prevalentiecijfers kunnen verder verklaard worden door het jaartal waarin de studie uitgevoerd werd, de leeftijd waarop de patiënten gescreend werden, de gehanteerde diagnostische criteria, de duur van de follow-up en het land of de streek (landelijk of stedelijk) waarin de studie plaatsvond (15). Er bestaat een grote kans dat patiënten die voldoende goed functioneren niet of pas op latere leeftijd in aanraking komen met de gezondheidszorg, waardoor ze gemist worden in epidemiologische studies. Vaak wordt er in studies weinig onderscheid gemaakt tussen autistische stoornis, aspergersyndroom en „pervasieve ontwikkelingsstoornis niet anderszins omschreven” (16). Dikwijls wordt niet duidelijk vermeld of immigranten werden opgenomen in een studie. Mogelijk is dit van belang omdat vroegere onderzoeken een hogere prevalentie beschreven bij immigranten (17). In vergelijking met vroegere studies van ASS kan echter vastgesteld worden dat de prevalentie stijgt. In 2009 werd een gemiddelde prevalentie van 60 à 70/10.000 genoteerd door Fombonne, terwijl dezelfde onderzoeker in 1999 slechts een gemiddelde van 18,7/10.000 vaststelde (11, 18). Deze studies zijn echter niet zonder meer te vergelijken omdat de zoektermen waarmee de selectie van de studies in 1999 gebeurde niet worden toegelicht. Lazoff et al. vonden een prevalentie van pervasieve ontwikkelingsstoornissen van bijna 0,8% in een Canadese bevolkingsgroep (19). Aangezien er tot nu toe geen enkele epidemiologische studie uitgevoerd werd bij volwassenen, kan men vermoeden dat de prevalentie nog hoger ligt omdat een aantal kinderen niet gediagnosticeerd zullen zijn.
Bespreking Mogelijke verklaringen voor de waargenomen stijging in prevalentie Uitbreiding van het diagnostische concept De meeste overzichtsartikelen gaan uit van een verandering van het diagnostische concept om de toegenomen prevalentie van autisme te verklaren (20-22). Autisme
Stijging in de prevalentie van autismespectrumstoornissen: feit of fictie?
werd voor het eerst beschreven door Kanner in 1943, maar de diagnostische criteria werden rond de jaren tachtig sterk uitgebreid (1). In die tijd werd voor het eerst een verandering in de prevalentie opgemerkt. Ook de klinische praktijk veranderde met het invoeren van vragenlijsten en semigestructureerde diagnostische tools (23). De uitbreiding van het diagnostische concept leidde tot „diagnostische substitutie” (wanneer patiënten op een later ogenblik een andere diagnose krijgen dan de diagnose die aanvankelijk gesteld werd) en „accretie” (wanneer een tweede diagnose toegevoegd wordt als comorbiditeit) en zou 26,4% van de stijging in prevalentie verklaren (20). Ongetwijfeld zal de intrede van de „Diagnostic and statistical manual of mental disorders” (DSM-V) door een verdere aanpassing van het diagnostische concept een invloed hebben op de prevalentie (24). De belangrijkste voorgestelde veranderingen zijn het verwijderen van het syndroom van Rett en het samennemen van de overige vier diagnosen van autisme (autismestoornis, aspergersyndroom, desintegratiestoornis van de kinderleeftijd en pervasieve ontwikkelingsstoornis niet anderszins omschreven) zodat ze allemaal deel uitmaken van eenzelfde spectrum. Er zal vermoedelijk ook melding gemaakt worden van de mogelijkheid dat symptomen pas tot uiting kunnen komen wanneer sociale en maatschappelijke verwachtingen de capaciteiten van de patiënt overschrijden. De symptomatologie, zij het subklinisch, moet wel al vanaf de kinderleeftijd aanwezig zijn (http://www.dsm5.org/ProposedRevisions/Pages/ proposedrevision.aspx?rid=94). Een ander concept is het breed-autismefenotype (BAF), wat vooral gezien wordt bij familieleden van autistische patiënten (25). BAF komt tot uiting door milde, niet-pathologische autistische trekken die een genetische expressie van verschillende autismekenmerken weerspiegelen (26, 27). Dit leidt tot een verbreding van het concept en maakt de differentiaaldiagnose met niet-specifieke fenotypen gerelateerd aan schizofrenie, schizoïde en schizotypale persoonlijkheidsstoornis moeilijk (28). Hierdoor ontstaat het risico op overdiagnosticeren. Verhoogde bewustwording De erkenning dat ASS gediagnosticeerd kunnen worden bij normaal begaafden en dat ze kunnen voorkomen met comorbide pathologieën, wordt vermeld als beïnvloedende factor voor de stijgende prevalentiecijfers (12, 13). Bij normaal tot hoogbegaafden zal de diagnose vaker pas op volwassen leeftijd gesteld worden aangezien deze patiënten door hun intelligentie hun „autisme” langere tijd kunnen camoufleren (4). Bepaalde factoren, zoals publieke en professionele aandacht, zijn niet onbelangrijk. De grotere toegankelijkheid van de psychiatrie en de verhoogde media-aandacht spelen hier zeker een rol in (29). Ouders, familieleden, leraren, partners, enz. zoeken sneller hulp wanneer een kind of een jongvolwassene volgens hen onaangepast gedrag vertoont (24).
421
Sommige landen voorzien subsidies voor kinderen die de diagnose ASS krijgen. De nood aan extra ondersteuning in een gezin (wat ook door andere factoren wordt bepaald, zoals een tekort aan financiële middelen en sociale steun) kan dus mee bepalen dat er een diagnose binnen het autismespectrum wordt gesteld (16). In België zijn er politiek-maatschappelijke interventies die ervoor zorgen dat er financiële middelen zijn vrijgekomen voor de screening en de begeleiding (zoals opname, internaat, thuisbegeleiding, enz.) van kinderen met ASS. Er bestaan referentiecentra (referentiecentrum autisme – RCA) waarin het psychodiagnostische onderzoek dat wordt uitgevoerd grotendeels terugbetaald wordt door het RIZIV. Men kan een verhoogde kinderbijslag aanvragen bij de Federale Overheidsdienst (FOD) Sociale Zekerheid. Het Vlaams Agentschap voor Personen met een Handicap (VAPH) komt tussen bij het starten van thuisbegeleiding, een opname, een internaat, het starten van geïntegreerd onderwijs (GON), enz. GON-begeleiding houdt in dat kinderen en jongvolwassenen aanvullende schoolse begeleiding krijgen zodat ze les kunnen blijven volgen in het reguliere onderwijs. Autisme wordt in verband gebracht met een hogere socio-economische status van de moeder. Veel epidemiologen veronderstellen dat een betere opleiding en het hogere inkomen ervoor zorgen dat de diagnose bij deze kinderen sneller gesteld zal worden (16, 30). Door de hoge aanwezigheid van comorbiditeit komt een diversiteit aan professionele hulpverleners steeds meer in contact met volwassenen met ASS. Hierdoor wordt meer expertise verworven. De diagnose ASS zal op die manier sneller gesteld worden. Ook de beschikbaarheid van gespecialiseerde diensten in een bepaalde regio speelt een rol in het aantal patiënten dat wordt doorverwezen en aldus gediagnosticeerd wordt (14, 21). Daarnaast moet men aandachtig zijn voor het „overdiagnosticeren” door hulpverleners met een bijzondere interesse voor deze doelgroep. Een maatschappij in evolutie Men kan zich afvragen of de alsmaar complexer wordende maatschappij een rol speelt in het verhoogde voorkomen van ASS (4). De teloorgang van structuur is immers niet enkel merkbaar in werkfunctionaliteit, maar ook in privérelaties. Het aloude rolmodel is reeds lang verlaten en relaties zijn minder duidelijk gedefinieerd. Echtscheidingen en nieuw samengestelde gezinnen zijn eerder de regel dan de uitzondering. Werkgevers zoeken flexibele en zelfstandige werknemers die vlot in de omgang zijn (4). Geregeld van baan veranderen is ondertussen niet vreemd meer. Van kinderen wordt verwacht dat ze, naast hun studies, uitblinken in diverse naschoolse activiteiten die telkens gepaard gaan met uitgebreide sociale interacties en waarbij verwacht wordt dat men het geheel kan overzien. In het kader van deze maatschappelijke ontwikkelingen is het mogelijk dat steeds meer mensen met ASS
422
S. Herremans, N. Van Geit, C. Baeken, et al.
disfunctioneren, daar waar ze het vroeger makkelijker gehad zouden hebben om zich te handhaven (4).
Toename van risicofactoren Leeftijd van de ouders Er wordt een relatie waargenomen tussen autisme en een hoge paternale leeftijd op het moment van de geboorte (31-35). De hypothese van Penrose, die het mechanisme van mutagenese beschrijft, zou een mogelijke verklaring zijn (36). Volgens deze hypothese zouden spontane de-novomutaties ontstaan die zich vervolgens ophopen in de spermatogenese. Een ander mechanisme zou „imprinting” kunnen zijn (8, 31). Dit is een proces waarbij enkel het gen afkomstig van een bepaalde ouder tot expressie komt. Het mechanisme speelt een rol bij de hersenontwikkeling. Verouderen gaat gepaard met fouten in de DNA-methylatie, wat een belangrijk mechanisme van imprinting is. Een maternale leeftijd boven de 30 jaar wordt eveneens gekoppeld aan een verhoogde prevalentie (32-35). Aan de basis hiervan kunnen zowel chromosomale afwijkingen liggen als verwikkelingen bij de geboorte (34). Uit de Belgische statistiek van geboorten en vruchtbaarheid kan worden afgeleid dat steeds meer vrouwen op hogere leeftijd bevallen (http://statbel.fgov.be/nl/ statistieken/cijfers/bevolking/geboorten_vruchtbaarheid/leeftijd/nationaliteit/index.jsp). De online te raadplegen statistieken zijn bijgehouden sinds 1998. Volgens Reichenberg et al. zou de leeftijd van de ouders op het moment van de geboorte onderhevig zijn aan het heersende socio-culturele klimaat (31). Een verschil in socioculturele omgeving kan aldus in principe ook aanleiding geven tot een variatie in prevalentie. Toxinen Het vaccin tegen mazelen, bof en rode hond (MMR-vaccin) werd geassocieerd met een toegenomen prevalentie. In 1998 publiceerde de groep rond Wakefield voor het eerst de link tussen autisme en het MMR-vaccin. Deze publicatie had veel beperkingen, maar grote gevolgen. Er ontstond een daling in de vaccinatiefrequentie in o.a. Groot-Brittannië, met een mazelenepidemie tot gevolg (22). Latere studies hebben de link tussen het MMR-vaccin en autisme niet kunnen bevestigen (37, 38). In februari 2010 werd het artikel van Wakefield et al. teruggetrokken door The Lancet (39). Sommige zware metalen, zoals kwik (40), porfyrinen (41) en de zink-koperratio (42), worden geassocieerd met een hogere prevalentie van ASS (39-41). Deze studies zijn echter vaak methodologisch onzorgvuldig, zoals door het gebruik van foutieve statistische modellen, het aanwezig zijn van een emotionele bias en het niet uitvoeren van bloedafnamen om het toxine op te sporen, waardoor het onmogelijk is om tot een eenduidige conclusie te komen (40). Een verhoogd risico op ASS werd beschreven bij kinderen van wie de moeder werd behandeld met
thalidomide tussen de 20ste en de 24ste week van de zwangerschap (8). Astma en allergie Astma en allergie tijdens de zwangerschap worden in verband gebracht met ASS (43). Aangezien astma en allergie al jaren in opmars zijn, is het theoretisch gezien mogelijk dat de stijging in atopische reacties bijdraagt tot de toename van autisme (44-46). MTHFR 677C → T-polymorfisme Rogers formuleerde de hypothese dat er een natuurlijke selectie van kinderen met autisme ontstaat door foliumzuursupplementen toe te dienen bij zwangere vrouwen (47). Wanneer moeders met het MTHFR 677C → T-polymorfisme foliumzuursubstitutie krijgen, zullen er minder spontane abortussen optreden aangezien er een verminderd risico op trombusvorming tijdens de zwangerschap ontstaat (48-51). Hierdoor is er een stijging van overlevende foetussen met dit polymorfisme. De hypothese van een verband met ASS wordt gesteld aangezien het homozygote allel (677TT) dubbel zo vaak voorkomt bij patiënten met ASS dan bij normale controles (52). Partnerkeuze Baron-Cohen stelt als hypothese dat hoogfunctionerende patiënten met ASS „gelijksoortige” partners kiezen, waardoor er meer kinderen geboren worden met een genetische belasting om ASS te ontwikkelen (53). In Silicon Valley wordt een hoog aantal IT-ingenieurs gezien met autistische trekken door migratie in het kader van werkgelegenheid. In die streek worden veel kinderen gediagnosticeerd met autisme aangezien deze ingenieurs vaak onderling huwen (54).
Besluit Het doel van dit overzichtsartikel was om enerzijds een mogelijke stijging in de prevalentie van autismespectrumstoornissen (ASS) in kaart te brengen en anderzijds de huisarts erop attent te maken dat de diagnose ASS gesteld kan worden bij normaal begaafde volwassenen. Een correcte diagnose is ook voor deze patiëntengroep belangrijk aangezien er een beschikbaar therapeutisch aanbod bestaat dat voor een deel gesubsidieerd is door de overheid. Op basis van de huidig beschikbare literatuurgegevens kan momenteel niet met zekerheid uitgemaakt worden of er een reële toename is in de prevalentie van autisme. Indien er toch een toename is, is dit vermoedelijk te wijten aan verschillende oorzaken. Hierbij zijn de uitbreiding van het diagnostische concept, de verhoogde bewustwording en de toenemende druk op het individu door de complexer wordende maatschappij de voornaamste. Verdere epidemiologische studies in representatieve en goed gedefinieerde bevolkingsgroepen met een gestandaardiseerde diagnosestelling en een vergelijkbare methodiek zijn onontbeerlijk.
Stijging in de prevalentie van autismespectrumstoornissen: feit of fictie?
Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.
Abstract Increase in the occurrence of autism spectrum disorders: fact or fiction? Autism is a developmental disorder, featured by a deficit in communication and social interaction, as well as by the existence of restricted and repetitive, stereotyped behavior and/or interests. A recent increase in the diagnosis of autism spectrum disorders in adults emphasizes this disorder. Possible explanations and hypotheses of the observed increase in prevalence are reported by a literature study.
Literatuur 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV) (4th edition). Washington DC: Amer Psychiatric Pub, 2000. 2. VERMEULEN P. Brein bedriegt: als autisme niet op autisme lijkt. Berchem: Autisme Centraal, 1999. 3. HORWITZ EH, KETELAARS CEJ, VAN LAMMEREN AMDN. Autisme Spectrum Stoornissen Bij Normaal Begaafde Volwassenen. Assen: Van Gorcum, 2010.4. Vermeulen P. Beter vroeg dan laat en beter laat dan nooit. De onderkenning van autisme bij normaal tot hoogbegaafde personen. Berchem: EPO, 2002. 5. CARONNE EB, MILUNSKY JM, TAGER-FLUSBERG H. Autism spectrum disorders: clinical and research frontiers. Arch Dis Child 2008; 93: 518-523. 6. BARON-COHEN S, WHEELWRIGHT S, ROBINSON J, WOODBURY-SMITH M. The Adult Asperger Assessment (AAA): a diagnostic method. J Autism Dev Disord 2005; 35: 807-819. 7. PEETERS W, VERTOMMEN S. Autismespectrumstoornissen en relevante differentiaaldiagnostiek bij normaalbegaafde volwassenen. Tijdschr Klin Psych 2007; 1: 45-49. 8. NEWSHAFFER CJ, FALLIN D, LEE NL. Heritable and nonheritable risk factors for autism spectrum disorders. Epidemiol Rev 2002; 24: 137-153. 9. GRAFODATSKAYA D, CHUNG B, SZATMARI P, WEKSBERG R. Autism spectrum disorders and epigenetics. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 794-809. 10. Ratajczak HV. Theoretical aspects of autism: causes -- a review. J Immunotoxicol 2011; 8: 68-79. 11. FOMBONNE E. Epidemiology of pervasive developmental disorders. Pediatr Res 2009; 65: 591-598. 12. CHARMAN T. The prevalence of autism spectrum disorders. Recent evidence and future challenges. Eur Child Adolesc Psychiatry 2002; 11: 249-256. 13. BLAXILL MF. What’s going on? The question of time trends in autism. Public Health Rep 2004; 119: 536-551. 14. FOMBONNE E. The changing epidemiology of autism. J Appl Res in Intellect Disabil 2005; 18: 281-294. 15. WILLIAMS JG, HIGGINS JP, BRAYNE CE. Systematic review of prevalence studies of autism spectrum disorders. Arch Dis Child 2006; 91: 8-15. 16. LEONARD H, DIXON G, WHITEHOUSE AJ, et al. Unpacking the complex nature of the autism epidemic. RASD 2010; 4: 548554. 17. GILLBERG C, SCHAUMANN H, GILLBER IC. Autism in immigrants: children born in Sweden to mothers born in Uganda. J Intellect Disabil Res 1995; 39: 141-144. 18. Fombonne E. The epidemiology of autism: a review. Psychol Med 1999; 29: 769-786.
423
19. LAZOFF T, ZHONG L, PIPERNI T, FOMBONNE E. Prevalence of pervasive developmental disorders among children at the English Montreal School Board. Can J Psychiatry 2010; 55: 715-720. 20. KING M, BEARMAN P. Diagnostic change and the increased prevalence of autism. Int J Epidemiol 2009; 38: 1224-1234. 21. NASSAR N, DIXON G, BOURKE J, et al. Autism spectrum disorders in young children: effect of changes in diagnostic practices. Int J Epidemiol 2002; 38: 1245-1254. 22. WATERHOUSE L. Autism overflows: increasing prevalence and proliferating theories. Neuropsychol Rev 2008; 18: 273-286. 23. FOMBONNE E. Commentary: on King and Bearman. Int J Epidemiol 2009; 38: 1241-1242. 24. MATSON JL, KOZLOWSKI AM. The increasing prevalence of autism spectrum disorders. RASD 2011; 5: 418-425. 25. HURLEY RSE, LOSH M, PARLIER M, REZNICK JS, PIVEN J. The broad autism phenotype questionnaire. J Autism Dev Disord 2007; 37: 1679-1690. 26. SCHEEREN AM, STAUDER JEA. Broader autism phenotype in parents of autistic children: reality or myth? J Autism Dev Disord 2008; 38: 276-287. 27. LOSH M, PIVEN J. Social-cognition and the broad autism phenotype: identifying genetically meaningful phenotypes. J Child Psychol Psychiatry 2007; 48: 105-112. 28. SUGIHARA G, TSUCHIYA KJ, TAKEI N. Distinguishing broad autism phenotype from schizophrenia-spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2008; 38: 1998-1999. 29. DRAAISMA D. Stereotypes of autism. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2009; 364: 1475-1480. 30. DURKIN MS, MAENNER MJ, MEANEY FJ, et al. Socioeconomic inequality in the prevalence of autism spectrum disorder: evidence from a U.S. cross-sectional study. PLoS One 2010; 5: 1-8. 31. REICHENBERG A, GROSS R, WEISER M, et al. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1026-1032. 32. DURKIN MS, MAENNER MJ, NEWSCHAFFER CJ, et al. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 2008; 168: 1268-1276. 33. KING MD, FOUNTAIN C, DAKHLALLAH D, BEARMAN PS. Estimated autism risk and older reproductive age. Am J Public Health 2009; 99: 1673-1679. 34. GLASSON EJ, BOWER C, PETTERSON B, DE KLERK N, CHANEY G, HALLMAYER J. Perinatal factors and the development of autism. A population study. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 618-627. 35. GARDENER H, SPIEGELMAN D, BUKA SL. Prenatal risk factors for autism: comprehensive meta-analysis. Br J Psychiatry 2009; 195: 7-14. 36. PENROSE LS. Parental age and mutation. Lancet 1955; 269: 312-313. 37. BAIRD G, PICKLES A, SIMONOFF E, et al. Measles vaccination and antibody response in autism spectrum disorders. Arch Dis Child 2008; 93: 832-837. 38. MROZEK-BUDZYN D, KIE™TYKA A, MAJEWSKA R. Lack of association between Measles-Mumps-Rubella vaccination and autism in children: a case-control study. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: 397-400. 39. No author. Retraction--Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, nonspecific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 2010; 375: 445. 40. DESOTO MC, HITLAN RT. Sorting out the spinning of autism: heavy metals and the question of incidence. Acta Neurobiol Exp 2010; 70: 165-176. 41. GEIER DA, KERN JK, GEIER MR. A prospective blinded evaluation of urinary porphyrins verses the clinical severity of autism spectrum disorders. J Toxicol Environ Health A 2009; 72: 15851591. 42. FABER S, ZINN GM, KERN JC, KINGSTON HM. The plasma zinc/serum copper ratio as a biomarker in children with autism spectrum disorders. Biomarkers 2009; 14: 171-180. 43. CROEN LA, GRETHER JK, YOSHIDA CK, ODOULI R, VAN DE WATER J. Maternal autoimmune diseases, asthma and allergies and childhood autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adoles Med 2005; 159: 151-157. 44. ANDERSON HR, GUPTA R, STRACHAN DP, LIMB ES. 50 years of asthma: UK trends from 1955 to 2004. Thorax 2007; 62: 85-90. 45. PEARCE N, AÏT-KHALED N, BEASLEY R, et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC). Thorax 2007; 62: 758-766.
424
S. Herremans, N. Van Geit, C. Baeken, et al.
46. GERSHON AS, GUAN J, WANG C. Trends in asthma prevalence and incidence in Ontario, Canada, 1996-2005: a population study. Am J Epidemiol 2010; 172: 728-736. 47. ROGERS EJ. Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection and possibly autism prevalence? A closer look at a possible link. Med Hypothesis 2008; 71: 406-410. 48. DODDS L, FELL DB, DOOLEY KC, et al. Effect of homocysteine concentration in early pregnancy on gestational hypertensive disorders and other pregnancy outcomes. Clin Chem 2008; 54: 326-334. 49. SIKORA J, MAGNUCKI J, ZIETEK J, et al. Homocysteine serum concentration and uterine artery color doppler examination in cases of recurrent miscarriages with unexplained etiology. Neuro Endocrinol Lett 2007; 284: 502-506. 50. NELEN WL, BLOM HJ, THOMAS CM, STEEGERS EA, BOERS GH, ESKES TK. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms
affects the change in homocysteine and folate concentrations resulting from low dose folic acid supplementation in women with unexplained recurrent miscarriages. J Nutr 1998; 128: 1336-1341. 51. NURK E, TELL GS, REFSUM H, UELAND PM, VOLLSET SE. Associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland homocysteine study. Am J Med 2004; 117: 26-31. 52. BORIS MD, GOLDBLATT PA, GALANKO J, JAMES SJ. Association of MTHFR gene variants with autism. J Am Physic Surg 2004; 9: 106-108. 53. BARON-COHEN S. Two new theories of autism: hyper-systemising and assortative mating. Arch Dis Child 2006; 91: 2-5. 54. HUNTER A. High-tech rascality: asperger’s syndrome, hackers, geeks, and personality types in the ICT industry. New Zealand Sociology 2009; 24: 39-61.
