ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS. A kompetitív ösztrogénreceptor- (ER, estrogen-receptor)

5.

ÉVFOLYAM,

JOURNAL

1.

OF

SZÁM

–

2009.

FEBRUÁR

CLINICAL ONCOLOGY

E R E D E T I

K Ö Z L E M É N Y

Az exemestan és a tamoxifen III. fázisú, összehasonlító vizsgálata posztmenopauzában lévô, metasztatikus emlôrákos nôk elsô vonalbeli hormonkezelésében: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group Robert J. Paridaens, Luc Y. Dirix, Louk V. Beex, Marianne Nooij, David A. Cameron, Tanja Cufer, Martine J. Piccart, Jan Bogaerts és Patrick Therasse Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg, Leuven; Algemeen Ziekenhuis Sint Augustinus, Antwerp; Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Data Centre, Brüsszel, Belgium; Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen; Leiden University Medical Centre, Leiden, Hollandia; University of Edinburgh & Western General Hospital, Edinburgh, Egyesült Királyság; The Institute of Oncology, Ljubljana, Szlovénia. Közlésre benyújtva: 2007. szeptember 19-én; elfogadva: 2008. június 4-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2008. szeptember 15-én jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény megjelenéséhez a Pfizer Inc., valamint National Cancer Institute (Bethesda, MD) ösztöndíja (No. 2U10 CA11488-25 5U10 CA11488-34) nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (New Orleans, 2004. június 5–8.). A cikkben foglaltak a szerzôk saját véleményét tükrözik, mely nem szükségképpen egyezik a National Cancer Institute hivatalos álláspontjával. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Robert J. Paridaens, MD, PhD, University Hospital Gasthuisberg Katholieke Universiteit Leuven, B-3000 Leuven, Belgium; e-mail: [email protected].

Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés A III. fázisú, véletlen besorolásos, nyílt jelölésû klinikai vizsgálatot a szteroid aromatáz-inaktivátor exemestan és az antiösztrogén tamoxifen hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítására terveztük posztmenopauzában lévô, metasztatikus emlôrákos (MBC, metastatic breast cancer) nôk elsô vonalbeli kezelésében. Betegek és módszerek A 81 központban végzett vizsgálatba olyan, posztmenopauzában lévô betegeket vontunk be, akiknél mérhetô nagyságú, hormonérzékeny metasztatikus vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák igazolódott. A korábbi adjuváns kemoterápia és/vagy tamoxifenkezelés nem számított kizárási kritériumnak. Elôrehaladott betegség esetében korábbi hormonterápia nem volt megengedett, egy kemoterápiás ciklus viszont igen. A betegek véletlen besorolás alapján, szájon át, naponta egyszer 25 mg exemestant vagy 20 mg tamoxifent kaptak, amíg a betegség nem progrediált vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezett. Eredmények Hetvenkilenc központból összesen 371 beteget (182 exemestannal és 189 tamoxifennel kezelt beteget) vontunk be az elemzésbe. A résztvevôk általában mindkét kezelést jól tolerálták, jelentôs toxicitás nem jelentkezett. Exemestankezelés mellett nagyobb a teljes válaszarány, mint tamoxifenkezelés kapcsán (46% vs 31%; esélyhányados = 1,85; 95% CI, 1,21–2,82; p = 0,005). Az exemestankezelés alatt hosszabb volt a medián progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) (9,9 hónap; 95% CI, 8,7–11,8 hónap), mint a tamoxifenkezelés alatt (5,8 hónap; 95% CI, 5,3–8,1 hónap). E kezdeti különbségek (Wilcoxon p = 0,028) azonban hosszabb távon nem javították a PFS-t, ami a vizsgálat elsôdleges végpontja volt (log-rank p = 0,121). A túlélésben sem mutatkozott eltérés a két vizsgálati csoport között. Következtetések Az exemestan hatásos és jól tolerálható szer a posztmenopauzában lévô, metasztatikus emlôrákos nôk elsô vonalbeli hormonkezelésében, és a korai idôszakban jelentôsen javítja a tumorprogresszióig eltelt idôt a tamoxifenhez képest. J Clin Oncol 26:4883-4890. © 2008 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS

© 2008 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/08/2630-4883/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.14.4659

A kompetitív ösztrogénreceptor- (ER, estrogen-receptor) antagonista hatású tamoxifen korábban elsôként választott szernek számított a posztmenopauzális, hormon-

receptor-pozitív metasztatikus emlôrák (MBC) standard hormonkezelésében.1 A tamoxifenrezisztencia kialakulása és a hosszú távú toxicitások (pl. thromboemboliás események, méhtestrák) miatt egyre terjed más hormonterápiás szerek (köztük a szte-

43

Downloaded from jco.ascopubs.org on July 18, 2016. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

Paridaens és mtsai

roid aromatáz-inaktivátor exemestan) (Aromasin; Pfizer Inc, New York, NY) vagy egyéb aromatázgátlók (AI, aromatase inhibitor) alkalmazása. Az AI-szerek gátolják az androgének ösztrogénekké való átalakulását, ezáltal posztmenopauzában jelentôsen csökkentik az ösztrogének plazmaszintjét, és bizonyítottan hatásosak az emlôrák kezelésében.2 A jelenleg forgalomban lévô AI-szerek közé tartozik a szteroid exemestan, valamint nem szteroid vegyületek (pl. anastrozol, letrozol).3–5 Az exemestant kiterjedten tanulmányozták a posztmenopauzális hormonreceptorpozitív emlôrák teljes spektrumában, és II. fázisú vizsgálatokban kimutatták, hogy a szer a tamoxifen- és nem szteroid AI-szer kezelés után progrediáló emlôrákos esetek harmadik vonalbeli kezelésében is eredményes lehet.4,6,7 Az exemestan a megestrol-acetátot is felülmúlja a progresszióig eltelt idô, sôt a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében.8 A European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Breast Cancer Cooperative Group az exemestan és a tamoxifen hatékonyságát és tolerálhatóságát hasonlította össze posztmenopauzában lévô, hormonérzékeny MBC-ben szenvedô nôk elsô vonalbeli kezelésében. A vizsgálat II. fázisát az exemestan hatásosságának és biztonságosságának felmérésére terveztük azzal a szándékkal, hogy ígéretes eredmények esetén a vizsgálatot véletlen besorolásos III. fázisra terjesztjük ki.9 Ezzel párhuzamosan más biztonságossági vizsgálatok is folytak, amelyek középpontjában a lipidek és az endometrium állt.10,11 Az exemestannal kezelt 62 beteg 41%-ánál (95% CI, 29–53%) objektív teljes vagy részleges válasz jelentkezett, míg a tamoxifennel kezelt 60 betegnél 17% (95% CI, 7–27%) volt a remissziós arány.9 Klinikailag jelentôs toxicitás ritkán fordult elô, és teljesültek a vizsgálat (randomizált, III. fázisra való) kiterjesztésének kritériumai. A most közölt III. fázisú vizsgálatot kifejezetten az exemestan és a tamoxifen hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására terveztük a posztmenopauzális MBC elsô vonalbeli kezelésében. A vizsgálat elsôdleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Vizsgálati elrendezés

A véletlen besorolásos, nyílt jelölésû II/III. fázisú vizsgálatban 81 központ vett részt. A közleménybe minden II. fázisú adatot bevontunk. A beválasztott betegek véletlenszerû besorolás alapján, szájon át naponta egyszer exemestant (25 mg) vagy tamoxifent (20 mg) kaptak. A központi randomizálást az EORTC adatfeldolgozó központjában végeztük 1:1 arányban, a minimalizálási módszer segítségével,12 az alábbi alcsoportok szerinti felosztásban: intézmény, korábbi adjuváns tamoxifenkezelés (igen vagy nem), metasztatikus betegség korábbi kemoterápiája (igen vagy nem) és a fô metasztázis helye (viszcerális ± más szervek vagy csak csont vagy csont és lágyszövet vagy csak lágyszövet). A betegek addig kapták a kijelölt kezelést, amíg a betegség nem progrediált, vagy elfo-

44

gadhatatlan toxicitás nem jelentkezett. A vizsgálat összhangban volt a Helsinki Nyilatkozattal, és a protokollt jóváhagyták a helyi etikai bizottságok is. Betegek

A beválasztási kritériumok hasonlóak voltak a vizsgálat II. fázisában alkalmazott kritériumokhoz.9 A betegeknek írásban bele kellett egyezniük a vizsgálatban való részvételbe. Azokat az áttétes vagy lokálisan recidiváló, inoperábilis emlôrákos nôket választottuk be, akiknek legalább egy, két dimenzióban mérhetô léziója volt, és akik – akár természetes, akár mûvi úton – posztmenopauzában voltak. A sugárterápia vagy kemoterápia miatt legalább egy éve amenorrhoeás betegek is alkalmasak voltak a részvételre, de az ô esetükben, továbbá minden 56 évesnél fiatalabb beteg esetében a posztmenopauzára jellemzô tartományon belül kellett lennie a follikulus-stimuláló hormon (FSH), a luteinizáló hormon (LH) és az ösztradiol plazmaszintjének. A céllézióknak két egymásra merôleges átmérôben mérhetônek kellett lennie, és legalább az egyik átmérônek el kellett érnie a 2,5 cm-t, elôzetes besugárzás nélkül. A kivételek közé tartoztak a legalább 2,0 cm-es, CT-felvételen látható máj- és extraabdominális léziók, a legalább 1,5 cm-es, mellkasi röntgenfelvételen ábrázolódó léziók, a legalább 1 cm-es, fényképen dokumentált bôrléziók, valamint a röntgen- vagy CT-vizsgálattal kimutatott, legalább 1 cm átmérôjû, meszes csonttal körülvett, korábban nem irradiált, tisztán litikus csontléziók, hacsak azóta nem progrediáltak, és a besugárzás legalább 3 hónappal korábban történt. A primer tumoroknak vagy metasztázisoknak hormonreceptor-pozitívnak kellett lenniük. Ismeretlen hormonreceptor-státuszú betegeket is beválasztottunk, ha az adjuváns terápia befejezése óta (vagy a mûtét után adjuváns terápia nélkül) legalább 2 évig betegségmentesek voltak. Korábbi adjuváns kemoterápia és/vagy tamoxifenkezelés megengedett volt, de a tamoxifenkezelés utáni recidívamentes idôszaknak legalább 6 hónapnak kellett lennie. Az MBC korábbi hormonkezelése kizárási kritériumnak számított. Áttétes betegség esetén korábbi sugárterápia és legfeljebb egy korábbi kemoterápiás ciklus megengedett volt, amennyiben a beteg teljesen felépült a kezeléssel kapcsolatos akut toxicitásokból. A gyorsan progrediáló eseteket, a kiterjedt viszcerális áttéteket és az agyi metasztázisokat kizártuk. Terápiás protokoll és értékelés

A betegek azt az utasítást kapták, hogy naponta egyszer, reggeli után, szájon át vegyék be az exemestant vagy tamoxifent, amíg a betegség nem progrediál, vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. A vizsgálat kezdetén, a 8., 16. és 24. héten, majd a 96. hétig 12 hetente, késôbb 24 hetenként értékeltük a betegek állapotát. Az elsô vizsgálat során részletes kórelôzményt vettünk fel a korábbi kezelésekrôl. Az elsô vizsgálat és az egyes kontrollvizsgálatok teljes fizikális vizsgálatot és laboratóriumi vizsgálatokat foglaltak magukban. A nemkívánatos mellékhatásokat a National Cancer Institute of

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY


Exemestan emlôrákos nôk elsô vonalbeli hormonkezelésében

Canada Common Toxicity Criteria (NCIC-CTC; 1994. decemberi verzió) alapján osztályoztuk. A tumor elsô vizsgálata mellkasi röntgenfelvételt, csontszcintigráfiát és a célléziók képalkotó vizsgálatát jelentette. A tumort 8 hetenként kontrolláltuk ugyanezekkel a módszerekkel. Túlságosan sok mérhetô elváltozás esetén legfeljebb nyolc reprezentatív léziót választottunk ki. A tumorválaszokat a WHO-kritériumok szerint osztályoztuk.13 A vizsgálat II. fázisában egy független radiológusokból álló bizottság ítélte meg az objektív választ. A III. fázisú vizsgálat alatt, amelynek fókuszában a PFS állt, az EORTC adatfeldolgozó központja, illetve a vizsgálat koordinátora (R. J. P) vagy az EORTC igazgatója (P. T.) értékelte az összes esetlapot. A tanulmány végpontjai

A III. fázisú vizsgálat elsôdleges hatékonysági végpontja a PFS volt, ami definíció szerint a véletlen besorolás és a betegség progressziójának kezdete vagy a beteg halála között eltelt idô. A progresszió meghatározása során a progresszióig eltelt idôt a véletlen besorolás idôpontja és a progresszió gyanújának és dokumentálásának napja között eltelt idônek tekintettük. A progresszió (PD, progressive disease) definíció szerint legalább egy, két vagy egy dimenzióban mérhetô lézió méretének legalább 25%-os növekedése, vagy egy új elváltozás megjelenése. A pozitív citológiai leletet adó pleurális folyadékgyülemet vagy ascitest szintén PD-nek minôsítettük. A patológiás törések vagy a csontok összeroppanása nem feltétlenül utalt progresszióra. Agyi metasztázisok kialakulását még akkor is PDként soroltuk be, ha máshol a betegség reagált a kezelésre. Másodlagos végpontnak választottuk a teljes túlélést (halálesetek száma a végsô elemzésben) és a biztonságosságot. A fô biztonságossági végpont az NCIC-CTC osztályozás alapján meghatározott mellékhatások gyakorisága és súlyossága volt.

Statisztikai szempontok

Korábbi III. fázisú adatok és azon feltevés alapján, hogy a medián PFS tamoxifenkezelés alatt 7,14 hónap, exemestankezelés alatt 10,0 hónap lesz, feltételeztük, hogy a kockázati arány (HR, hazard ratio) 0,71-nak adódik az exemestan javára.14–16 A vizsgálatot úgy terveztük, hogy kétoldalas logrank teszttel (alfa = 5%), 80%-os erôvel mutassa ki a PFS 0,71%-os HR-értékét. Ilyen statisztikai erô eléréséhez 278 eseményre volt szükség, ezért a várt medián PFS alapján 342 beteget kellett bevonni a vizsgálatba. Az elemzéshez összesítettük a vizsgálat II. és III. fázisának adatait. Az összes statisztikai elemzés az eredeti besoroláson (ITT, intention-to-treat) populáción alapult. A PFS-t Kaplan– Meier-módszerrel számítottuk a véletlen besorolás idôpontja és a dokumentált progresszió vagy halál között eltelt idô alapján. A statisztikai vizsgálathoz log-rank tesztet használtunk; az 1-nél kisebb HR-értékek az exemestan mellett szóltak. A teljes túlélés kiszámításához is hasonló statisztikai módszereket alkalmaztunk. A PFS utólagos összehasonlítását a Wilcoxon-teszttel végeztük. A válaszarányokat a x2-próbával és az esélyhányadosokkal hasonlítottuk össze. Az 1-nél nagyobb értékek az exemestan hatásának nagyobb valószínûségét tükrözik. Az elemzéshez a Cox-féle arányos kockázati modellt használtuk (elôre és hátrafelé irányuló kiválasztás), és a prognosztikus modell kiválasztásához terápiás alcsoportokat képeztünk. A vizsgálat során – a feltáró elemzéseket is beleértve – az 5%-os szintet jelöltük ki a statisztikai szignifikancia határértékeként. Ha egy betegnél az elemzés idôpontjáig nem következett be esemény (progresszió és/vagy halál), akkor a beteget az utolsó ismert kontroll idôpontjában cenzoráltuk. A mellékhatások elemzése leíró jellegû volt, és az egyes betegeknél a legsúlyosabb toxicitást vettük figyelembe.

Véletlenszerûen besorolt betegek (n = 382)

Exemestan (n = 190)

Tamoxifen (n = 192)

Az elemzésbôl nem megfelelô dokumentáció miatt kizárt betegek (n = 8)

Az elemzésbôl nem megfelelô dokumentáció miatt kizárt betegek (n = 3)

(n = 182)

ITT populáció

Nem fejezte be a protokoll szerint, n (%): 13 (6)* Nem volt mérhetô betegsége: 2 (1) Nem volt dokumentált MBC: 1 (< 1) A protokoll súlyos megszegése: 8 (4) ER- és PgR-negatív: 1 (< 1) A kezelés a véletlen besorolás elôtt kezdôdött: 1 (< 1)

Nem fejezte be a protokoll szerint, n (%): 17 (10)* Nem volt mérhetô betegsége: 6 (3) Nem volt dokumentált MBC: 3 (2) A protokoll súlyos megszegése: 8 (4)

(n = 164)

(n = 189)

1. ábra. A vizsgálat folyamata. ER, ösztrogénreceptor; PgR, progeszteronreceptor; ITT, eredeti besorolás szerinti elemzés; MBC, metasztatikus emlôrák; PP, protokoll szerint. (*) A betegeknek egynél több okuk is lehetett a kezelés abbahagyására.

PP populáció

(n = 176)

45

www.jco.org


Paridaens és mtsai

1. táblázat. Kiindulási jellemzôk Kezelés Exemestan (n = 182) No.

Jellemzô Életkor (év) Mediánérték Tartomány Betegségmentes idôszak (hónap) Átlagérték Tartomány WHO funkcionális státus 0 1 2 Fô metasztázis lokalizációja Viszcerális Csak csont Csont + lágyszövet Lágyszövet ER/PgR-státus ER+/PgR+ ER+/PgR– ER+/PgR nem ismert ER–/PgR+ ER–/PgR– Mindkettô ismeretlen Korábbi kezelések Korábbi sugárterápia Korábbi szisztémás terápia Csak kemoterápia Csak hormonterápia Kemoterápia és hormonterápia Korábbi kemoterápia Csak adjuváns kezelés Csak metasztatikus betegség Adjuváns és metasztatikus Korábbi adjuváns tamoxifen

Tamoxifen (n = 189) %

No.

Összes beteg (n = 371) %

No.

%

63 37–86

62 37–87

63 37–87

46 0–378

47 0–491

46 0–491

84 79 19

46,2 43,4 10,4

80 84 25

42,3 44,4 13,2

164 163 44

44,2 43,9 11,9

87 21 43 31

47,8 11,5 23,6 17,0

88 22 45 34

46,6 11,6 23,8 18,0

175 43 88 65

47,2 11,6 23,7 17,5

104 42 14 8 0 14

57,1 23,1 7,7 4,4 0,0 7,7

106 52 11 9 1 10

56,1 27,5 5,8 4,8 0,5 5,3

210 94 25 17 1 24

56,6 25,3 6,7 4,6 0,3 6,5

75 76 38 21 17 55 44 8 3 38

41,2 41,7 20,9 11,5 9,3 30,2 24,2 4,4 1,6 20,9

79 79 38 16 25 63 51 8 4 39

41,8 41,8 20,1 8,5 13,2 33,3 27,0 4,2 2,1 20,6

154 154 76 36 42 118 95 16 7 77

41,5 41,5 20,5 9,7 11,3 31,8 25,6 4,3 1,9 20,8

Rövidítések: ER, ösztrogénreceptor; PgR, progeszteronreceptor.

EREDMÉNYEK Betegek

Az 1996 októbere és 2002 decembere közötti idôszakban 382 beteg véletlenszerû besorolás szerint exemestant (n = 190) vagy tamoxifent (n = 192) kapott. Két központ 11 betegét nem megfelelô dokumentálás miatt kizártuk az elemzésbôl. Ezáltal 79 központban 371 értékelhetô beteg maradt (182 exemestannal, 189 tamoxifennel kezelt), akiket ITT populációként elemeztünk. Az 1. ábra a vizsgálat folyamatát mutatja be. Az 1. táblázat az ITT populáció kiindulási jellemzôit foglalja össze. A demográfiai adatok hasonlóak voltak a két csoportban. A tumorok többsége (93%) ER- és/vagy progeszteronreceptor-pozitívnak bizonyult. Többnyire (73%) két vagy több áttét állt fenn. Mindkét terápiás csoportban a betegek azonos hányada (58%) nem részesült korábban szisztémás terápiában.

46

A betegek adatait 2004. május 12-ig gyûjtöttük, a medián követési idô 29 hónap volt (interkvartilis tartomány 20–53 hónap). A medián kezelési idô a tamoxifen esetében 6,57 hónapnak (95% CI, 5,78–10,91 hónap), az exemestan esetében 11,50 hónapnak (95% CI, 10,18–13,54 hónap) adódott. Az exemestannal és a tamoxifennel kezelt csoportban 159 beteg (87,4%) illetve 168 beteg (88,9%) hagyta abba a kezelést. Az exemestancsoportban 136 betegnél (74,7%), a tamoxifencsoportban 138 betegnél (73%) erre progresszió miatt került sor. A többi beteg más ok miatt szakította meg a kezelést, de az exemestannal kezelt csoportban csak egy beteg, a tamoxifennel kezelt csoportban pedig ketten hagyták abba a kezelést toxicitás miatt. Negyvennégy beteg esetében nem erôsítették meg a kezelés abbahagyását, és adataikat a kezelés utolsó ismert idôpontjában cenzorálták.




A

100 Kezelés Exemestan Tamoxifen

90 80 70 60 50 40 30 20 10

Log-rank p = 0,121 Wilcoxon p = 0,0282

0

1

2

3

Idô (év) Kezelés Tamoxifen Exemestan

O n 161 189 158 182

B

100

Veszélyeztetett betegek száma 56 17 75 25

Kezelés Exemestan Tamoxifen

90 80

Teljes túlélés (%)

Progressziómentes túlélés (PFS). Összesen 319 eseményt (progresszió vagy halál) észleltünk: a tamoxifencsoportban 161-et (85%), az exemestancsoportban 158-at (87%). A HR érték 0,84-nak adódott az exemestan javára (95% CI, 0,67–1,05). A korábban hormonnal nem kezelt betegek 79%-ánál 0,83-os HR-t kaptunk az exemestan javára. Ráadásul az exemestancsoportban mind a 6., mind a 12. hónapban nagyobbnak bizonyult azon betegek aránya, akiknél nem következett be progresszió (66,2% [95% CI, 59,3–73,1%] és 41,7% [95% CI, 34,5–48,9%], mint a tamoxifencsoportban (49,5% [95% CI, 42,2–56,6%] és 31,2% [95% CI, 24,4–37,9%]). Habár a log-rank teszt eredményei nem voltak statisztikailag szignifikánsak (p = 0,121), a Kaplan–Meier-görbék (2A ábra) arra utaltak, hogy a HR nem volt idôben állandó, és láthatóan nagyobb különbségek mutatkoztak a követési idôszak elején. A medián PFS terápiás csoportok között észlelt 4,1 hónapos különbsége (2. táblázat) a Wilcoxon-teszt alapján statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,028), ami a korai események nagyobb jelentôségét tükrözi. A fô végpontok mediánértékben 46 hónapos követése után a PFS HR-értéke hasonlónak bizonyult (0,87 [95% CI, 0,70–1,08]). A PFS-t a potenciális prognosztikai tényezôk szerint is elemeztük. A kezeléstôl függetlenül azon betegeknél regisztráltunk hosszabb PFS-t, akiknek tumora egyetlen helyre lokalizálódott (p = 0,0001), és akik 65 évesnél idôsebbek voltak (p = 0,014). A fô áttét helyének, a kettôs receptorstátussal jellemzett fenotípusnak, a korábbi kemoterápiának, a korábbi hormonterápiának, a betegségmentes intervallumnak (DFI, disease-free interval), a funkcionális státusnak és a testtömegindexnek nem volt prognosztikai jelentôsége. Az érzékenységi elemzés eredményei – beleértve a nem megfelelô dokumentáció miatt kizárt 11 beteget – nem különböztek a 371 értékelhetô beteg adataitól (az adatokat nem tüntettük fel). Teljes túlélés. Ahogy a 2. táblázatban és a 2B ábrán látható, a teljes túlélés tekintetében nem észleltünk különbséget a terápiás csoportok között (log-rank p = 0,821). Az egyéves túlélési arány a tamoxifencsoportban 82%-nak, míg az exemestancsoportban 86%-nak adódott. A teljes túlélés HRértéke 29 hónapos követés után 1,04 volt (95% CI, 0,76–1,41). A 49. hónapban készült újabb elemzés szerint 163 beteg meghalt (81-en a tamoxifencsoportból, 82-en az exemestancsoportból), és a HR lényegében változatlan maradt (HR = 1,13; 95% CI, 0,85–1,50).

Progressziómentes túlélés (%)

A hatásosság elemzése

70 60 50 40 30 20 10 0

Log-rank p = 0,821

1

2

3

4

5

6

7

Idô (év) Kezelés Tamoxifen Exemestan

O n 81 189 82 182

148 150

71 71

Veszélyeztetett betegek száma 39 22 8 36 17 11

1 3

2. ábra. (A) Progressziómentes és (B) teljes túlélés. O, megfigyelt események teljes száma; n, betegek teljes száma

az exemestancsoportban kevesebb betegnél észleltünk progressziót (33 beteg [18,1%]), mint a tamoxifennel kezelt csoportban (54 beteg [28,6%]). A 3. táblázat a válaszarányokat mutatja be a prognosztikai faktorok és a terápiás csoportok szerinti felosztásban. A korábbi adjuváns tamoxifenkezelésben részesülô betegek kivételével – akiknél a válaszarányok közel egyformának bizonyultak a két terápiás csoportban – az exemestannal kezelt betegeknél a válaszarányok mindegyik prognosztikai alcsoportban nagyobbak voltak, mint a tamoxifennel kezelt betegeknél.

Tumorválasz és prognosztikai tényezôk

Biztonságosság

A 2. táblázatból kitûnik, hogy az objektív válaszarány (teljes válasz + részleges válasz) 46% volt az exemestan- és 31% a tamoxifencsoportban. Az exemestanhoz tartozó nagyobb válaszaránnyal összhangban (esélyhányados = 1,85; 95% CI, 1,21–2,82; egzakt x2 p = 0,005), a 29 hónapos kontroll során

A betegek általában mindkét kezelést jól tolerálták, és kezeléssel kapcsolatos haláleset nem fordult elô. A 4. táblázat a mellékhatások gyakoriságát mutatja, minden betegnél a legsúlyosabbat figyelembe véve. A tamoxifencsoportban összesen 61, 3/4. súlyossági fokú, nem hematológiai mellék-

47

www.jco.org


Paridaens és mtsai

2. táblázat. Hatékonysági eredmények Tamoxifen (n = 189)

Exemestan (n = 182) Eredmény PFS események Medián PFS (hónap) 95% CI PFS a 6. hónapban 95% CI PFS a 12. hónapban 95% CI OS események Medián OS (hónap) 95% CI OS a 12. hónapban 95% CI Teljes válasz Részleges válasz Nincs változás Progresszió Korai halál/malignus betegség Korai halál/egyéb Nem értékelhetô

No. 158

%

No.

87

161

9,9 8,7–11,8 66,2 59,3–73,1 41,7 34,5–48,9

% 85 5,8 5,3–8,1 49,4 42,2–56,6 31,2 24,24–37,9

82

45

81

37,2 29,2–45,5 86,4 81,3–91,5

43 43,3 32,8–51,6 82,0 76,4–87,6

15 68 54 33 0 3 9

8,2 37,4 29,7 18,1 0,0 1,6 4,9

6 53 67 54 1 1 7

3,2 28,0 35,4 28,6 0,5 0,5 3,7

Rövidítések: OS, teljes túlélés; PFS, progressziómentes túlélés.

hatást észleltünk, míg az exemestancsoportban 41-et. A tamoxifencsoportban 21, az exemestancsoportban 30, 3/4. fokú, laboratóriumi vizsgálattal kapcsolatos (hematológiai vagy kémiai) eseményt dokumentáltunk. Súlyos mellékhatás ritkán lépett fel, és alig találtunk oki kapcsolatot a kezeléssel. Mindkét vizsgálati csoportban jelentkeztek ösztrogén-szuppresszióval kapcsolatos tünetek, azonban ezek többsége enyhe vagy mérsékelt fokú volt. Az exemestannal kezelt betegek ritkábban panaszoltak 2/3. fokú hôhullámo-

kat (6,5% vs 12,2%), de gyakrabban fordult elô 1/2. fokú ízületi/izomfájdalom, szívritmuszavar és szívelégtelenség, valamint 1. fokú hasmenés. A tamoxifennel kezelt betegek nagyobb hányada számolt be hüvelyi folyásról vagy enyhe hüvelyi vérzésrôl, valamint 2. fokú oedemáról. Testsúlyváltozást egyik csoportban sem észleltünk. Phlebitist és mélyvénás thrombosist alig regisztráltunk. Az exemestancsoport egyik betegénél tüdôembólia jelentkezett, amelyet a betegséggel hoztunk kapcsolatba.

3. táblázat. Válaszarányok a prognosztikai tényezôk szerinti csoportosításban Exemestan (n = 182) Prognosztikai faktor Fô metasztázis helye Viszcerális Csak csont Csont és lágyszövet Csak lágyszövet Receptorstátus ER+ és PgR+ ER+ vagy PgR+ Korábbi terápia Nem volt Hormonális (adjuváns tamoxifen) Kemoterápia Hormon- és kemoterápia

Válaszok száma

Betegek száma

Tamoxifen (n = 189) %

Válaszok száma

Betegek száma

%

38 10 18 17

87 21 43 31

44 48 42 55

27 3 16 13

88 22 45 34

31 14 36 38

51 22

104 50

49 44

43 13

106 61

41 21

52 7 17 7

106 21 38 17

49 33 45 41

35 6 14 4

110 16 38 25

32 38 37 16

Rövidítések: ER, ösztrogénreceptor; PgR, progeszteronreceptor.

48




MEGBESZÉLÉS

A bemutatott III. fázisú vizsgálat az exemestant és a tamoxifent hasonlította össze a posztmenopauzális BMC elsô vonalbeli kezelésében. A medián PFS az exemestancsoportban 9,9 hónapnak (95% CI, 8,7–11,8 hónap), míg a tamoxifencsoportban 5,8 hónapnak (95% CI, 5,3–8,1 hónap) adódott. A log-rank teszt nem mutatott ki statisztikailag szignifikáns különbséget a két PFS-görbe között, és a Kaplan–Meierelemzés (2A ábra) szerint a HR nem volt idôben állandó. A korai eseményekre érzékenyebb Wilcoxon-teszt – amely a várhatóan viszonylag rövid túlélésû MBC-betegek populációjában nagyobb klinikai jelentôségû – szignifikánsnak jelezte a terápiás csoportok között mutatkozó 4,1 hónapos PFS-különbséget (p = 0,028). Ez összhangban áll azzal, hogy az exemestankezelés alatt szignifikánsan nagyobb volt a válaszarány, mint a tamoxifenkezelés alatt (46% vs 31%). A potenciális prognosztikai tényezôk szerint csoportosított válaszarányok mindig jobbnak bizonyultak az exemestancsoportban, de nem változtak szignifikánsan a prognosztikai faktorok függvényében. A két terápiás csoport között nem igazolódott eltérés a teljes túlélés tekintetében. Habár a betegek mindkét kezelést jól tolerálták, az exemestannal kezelt betegek gyakrabban számoltak be 1/2. fokú ízületi/izomfájdalomról és kardiális mellékhatásról, míg a tamoxifennel kezelt betegek gyakrabban panaszoltak hüvelyi folyást, enyhe hüvelyi vérzést és 2. fokú oedemát. Meg kell jegyezni, hogy a mediánértékek javulása megerôsítette hipotézisünket. A mediánértékeknek megfelelôen a betegek többségénél az elsô éven belül valamilyen esemény következett be (progresszió vagy halál). A Kaplan–Meiergörbék elemzésekor célszerû a véletlen besorolás utáni elsô két évre összpontosítani, mert addigra majdnem az összes beteg súlyosabb állapotba kerül (progresszió) vagy meghal. Eredményeink összhangban vannak más véletlen besorolásos, III. fázisú tanulmányok megfigyeléseivel, amelyek aromatázgátlókat (AI) és a tamoxifent hasonlították össze a MBC elsô vonalbeli kezelésében (5. táblázat).14,15,17 A korábbi kutatásokkal ellentétben a mi vizsgálatunkban olyan betegek vettek részt, akiknek mérhetô tumoruk volt. A PFS-ben észlelt különbséget, ami az exemestan mellett szól, a szignifikánsan jobb tumorválasz is támogatja, és ez a különbség mindegyik alcsoportelemzésben megmaradt. A metasztatikus emlôrák kezelésében elért eredményeink tovább bôvítik azokat az adatokat, melyek szerint az AI-szerek az emlôrák teljes spektrumában használhatók, és klinikailag elônyösebbek is lehetnek, mint a tamoxifen. Az exemestan kiválóan tolerálhatónak és biztonságosnak bizonyult. Mivel a nem szteroid AIszerektôl (pl. anastrozol, letrozol) abban különbözik, hogy az aromatáz enzimet irreverzibilisen gátolja,4 és azon MBC-betegeknél is hatékony, akiknek tumora a nem szteroid AI-szer kezelés alatt progrediál,7 a hormonérzékeny emlôrákok kezelési lehetôségei bôvülnek.

4. táblázat. A kezelések mellékhatásprofilja (1–4. súlyossági fok) % Exemestan (n = 182) Mellékhatás Nem hematológiai események Alopecia Anorexia Szorongás Ízületi fájdalom Ritmuszavar Szívelégtelenség Székrekedés Köhögés Mélyvénás thrombosis Depresszió Hasmenés Dyspnoe Oedema Fáradékonyság/ gyengeségérzés/letargia Gasztrointesztinális Húgy-ivarszervi Hôhullámok Hipertónia Fertôzés Álmatlanság Váz-izomrendszeri Hányinger Neurológiai, szédülés Neurológiai, szenzoros Fájdalom, csont Fájdalom, egyéb Phlebitis Bôr Izzadás Hüvelyi vérzés Hüvelyi folyás Hányás Testsúlycsökkenés Testsúlygyarapodás Hematológiai események* Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia Anaemia Biokémiai eltérések* Kreatinin Bilirubin GOT GTP

Tamoxifen (n = 189)

1/2. fok

3/4. fok

1/2. fok 3/4. fok

3,8 10,4 11,0 11,5 5,4 4,4 8,2 14,8 1,6 7,7 8,8 13,7 9,9 35,7

0 0,5 0 0 1,6 0,5 0 0 0 0,5 0 1,6 1,1 1,1

1,1 9,5 7,4 5,3 1,6 3,2 12,2 15,9 1,6 6,9 2,6 13,2 10,1 35,4

0 1,1 0 0 1,1 0,5 0 0 0,5 0,5 0 2,6 1,1 1,1

8,2 4,9 34,6 8,2 15,4 9,9 4,9 17,0 11,5 8,8 29,1 31,9 0 11,0 10,4 1,1 2,2 8,2 16,5 17,6

0 0 0,5 3,3 1,1 0 0,5 0 0 0,5 3,8 2,7 0 0,5 0 0 0 0 0,5 1,1

11,6 5,3 38,1 2,6 12,2 5,3 0,5 19,0 10,1 9,5 29,1 27,5 0,5 9,5 9,0 3,2 6,9 6,9 14,8 12,2

0,5 0 0 3,2 0 0 1,1 0,5 0 1,1 5,8 3,2 0,5 0 0 0,5 0 0 1,1 0,5

17,6 9,9 4,4 28,0

0 1,1 1,6 1,1

18,0 13,8 11,6 34,9

0 0 0,5 1,1

7,1 11,5 49,5 56,6

1,6 3,3 4,9 7,7

4,2 1,1 50,8 46,0

0 1,6 4,8 4,2

*A betegek kevesebb mint 10%-ának adatai hiányoznak.

Több nagy véletlen besorolásos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálat is bizonyította az AI-szerek elônyeit, amelyekben az anastrozolt, letrozolt vagy az exemestant hasonlították össze a tamoxifennel.18–22 Egy újabb metaanalízisbe

49

www.jco.org


Paridaens és mtsai

5. táblázat. Az aromatázgátlók és a tamoxifen összehasonlítása a metasztatikus emlôrák elsô vonalbeli kezelésével kapcsolatos véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálatok Vizsgálat jellemzôje

Anastrozol vs tamoxifen*

Betegek száma Teljes válasz (%) TTP/PFS (hónap) ER nem ismert (%)

170 vs 182 21 vs 17 11 vs 6 || 11 vs 11

Anastrozol vs tamoxifen† 340 33 8 56

vs vs vs vs

328 33 8 54

Letrozol vs tamoxifen‡

Exemestan vs tamoxifen§

453 vs 454 32 vs 21|| 9 vs 6 || 34 vs 33

182 vs 189 46 vs 31|| 10 vs 6 || 14 vs 11

Rövidítések: TTP, progresszióig eltelt idô; PFS, progressziómentes túlélés; ER, ösztrogénreceptor. *Nabholtz, 2000.14 † Bonneterre, 2000.15 ‡ Mouridsen, 2003.17 §Jelenlegi vizsgálat. ||Szignifikáns statisztikai különbség az aromatázgátló javára (p < 0,05).

olyan III. fázisú klinikai vizsgálatokat vontak be, amelyek korai stádiumú emlôrákban hasonlították össze az AI-szereket és a tamoxifent. Az eredmények azt jelezték, hogy AI-kezelés alatt gyakoribbak voltak a nemkívánatos kardiovaszkuláris események, bár az abszolút különbség csekély volt (körülbelül 0,50%), és a nemkívánatos esemény bekövetkeztéhez szükséges minimális esetszám (number needed to harm) meghaladta a 180 beteget.23 Ezzel az eredménnyel összhangban a mi adataink is azt mutatták, hogy az exemestannal kezelt csoportban gyakoribbak voltak a kardiális mellékhatások, de egyik kardiális esemény sem volt életveszélyes, és nem lehetett pontosan elkülöníteni az AI-terápiával valóban kapcsolatos kardiotoxicitást és a pusztán véletlenül elôforduló kardiális eseményeket. Feltételezik, hogy egyes adjuváns terápiás vizsgálatokban az AI-kezeléssel kapcsolatos kardiotoxicitás nagyobb aránya valójában a tamoxifen kardioprotektív hatását tükrözte, ami az AI-szerekkel kezelt betegeknél nem volt észlelhetô.21 Bizakodásra adhat okot, hogy a hormonérzékeny emlôrák minden stádiumában bôvülnek a hormonterápiás lehetôségek. Az exemestan és más AI-szerek hatékonysági, biztonságossági és tolerálhatósági profiljának leírását célzó, jelenleg is zajló kutatások segíteni fognak meghatározni a legmegfelelôbb szereket és az optimális adagolási szekvenciát a betegség különbözô stádiumaiban. A MBC elsô vonalbeli kezelésével kapcsolatos vizsgálatunk eredményei kiegészítik a korábbi pozitív adatokat a túléléssel kapcsolatban, amelyeket az exemestan és a megestrol-acetát összehasonlító vizsgálataiból nyertek elôrehaladott betegség tamoxifenkezelésének kudarca után.8 Azonban a nem szteroid AI-szerek korábbi vizsgálataihoz hasonlóan az exemestan elsô vonalbeli (tamoxifen helyetti) használatától sem várható a túlélés javulása a palliatív kezelésben. Ezért a PFS meghosszabbításának akkor van értelme, ha az életminôség fenntartását vagy javítását szolgálja. Az életminôség ezért fontos végpont, amelyet érdemes lenne bevonni az AIszerek jövôbeli vizsgálataiba a hormonérzékeny MBC elsô vonalbeli kezelésében.

50

NYILATKOZAT

Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az „U” jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: David A. Cameron, Pfizer Inc (C), Novartis (C), Astra Zeneca (C) Részvényes: N/A Díjazás: Robert J. Paridaens, Pfizer Inc, Novartis; Louk V. Beex, Pfizer Inc, David A. Cameron, Pfizer Inc, Novartis, Astra Zeneca Kutatási támogatás: Robert J. Paridaens, Pfizer Inc, Novartis; David A. Cameron, Pfizer Inc, Novartis Szakvélemény: N/A Egyéb díjazás: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ

A vizsgálat ötlete és megtervezése: Robert J. Paridaens, Luc Y. Dirix, Louk V. Beex, Marianne Nooij, Patrick Therasse A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Robert J. Paridaens, Luc Y. Dirix, Louk V. Beex, Marianne Nooij, David A. Cameron, Tanja Cufer Adatgyûjtés és -rendszerezés: Robert J. Paridaens, Luc Y. Dirix, Marianne Nooij, Tanja Cufer, Jan Bogaerts, Patrick Therasse Adatelemzés és az eredmények értékelése: Robert J. Paridaens, Luc Y. Dirix, Marianne Nooij, Jan Bogaerts, Patrick Therasse A kéziratot elkészítette: Robert J. Paridaens, Luc Y. Dirix, David A. Cameron, Tanja Cufer, Martine J. Piccart, Jan Bogaerts, Patrick Therasse A kézirat végsô jóváhagyása: Robert J. Paridaens, Luc Y. Dirix, Louk V. Beex, Marianne Nooij, David A. Cameron, Tanja Cufer, Martine J. Piccart, Jan Bogaerts, Patrick Therasse




HIVATKOZÁSOK 1. Jaiyesimi IA, Buzdar AU, Decker DA, et al: Use of tamoxifen for breast cancer: Twenty-eight years later. J Clin Oncol 13:513-529, 1995 2. Dixon JM: Exemestane and aromatase inhibitors in the management of advanced breast cancer. Expert Opin Pharmacother 5:307-316, 2004 3. Paridaens R, Thomas J, Wildiers J, et al: Safety, activity and estrogen inhibition by exemestane in postmenopausal women with advanced breast cancer: A phase I study. Anticancer Drugs 9:675-683, 1998 4. Jones S, Vogel C, Arkhipov A, et al: Multicenter, phase II trial of exemestane as third-line hormonal therapy of postmenopausal women with metastatic breast cancer: Aromasin Study Group. J Clin Oncol 17:3418-3425, 1999 5. Hamilton A, Piccart M: The third-generation non-steroidal aromatase inhibitors: A review of their clinical benefits in the second-line hormonal treatment of advanced breast cancer. Ann Oncol 10:377-384, 1999 6. Thürlimann B, Paridaens R, Serin D, et al: Third-line hormonal treatment with exemestane in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing on aminoglutethimide: A phase II multicentre multinational study—Exemestane Study Group. Eur J Cancer 33:17671773, 1997 7. Lønning PE, Bajetta E, Murray R, et al: Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: A phase II trial. J Clin Oncol 18:22342244, 2000 8. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al: Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phase III randomized double-blind trial—The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 18:13991411, 2000

9. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al: Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann Oncol 14:1391-1398, 2003 10. Atalay G, Dirix L, Biganzoli L, et al: The effect of exemestane on serum lipid profile in postmenopausal women with metastatic breast cancer: A companion study to EORTC Trial 10951, ‘Randomized phase II study in first line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients’. Ann Oncol 15:211-217, 2004 11. Morales L, Timmerman D, Neven P, et al: Third generation aromatase inhibitors may prevent endometrial growth and reverse tamoxifeninduced uterine changes in postmenopausal breast cancer patients. Ann Oncol 16:70-74, 2005 12. Pocock SJ, Simon R: Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics 31:103115, 1975 13. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, et al: Reporting results of cancer treatment. Cancer 47:207-214, 1981 14. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: Results of a North American multicenter randomized trial—Arimidex Study Group. J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 15. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, et al: Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: Results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 16. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al: Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women

with advanced breast cancer: Results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 19:2596-2606, 2001 17. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: Analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003 18. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomised trial. Lancet 359: 2131-2139, 2002 19. Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with earlystage breast cancer: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 98:1802-1810, 2003 20. Coombes RC, Paridaens R, Jassem J, et al: First mature analysis of the Intergroup Exemestane Study. J Clin Oncol 24:9s, 2006 (suppl; abstr LBA527) 21. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005 22. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al: Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): A randomised controlled trial. Lancet 369:559-570, 2007 23. Cuppone F, Bria E, Verma S, et al: Do adjuvant aromatase inhibitors increase the cardiovascular risk in postmenopausal women with early breast cancer: Meta-analysis of randomized trials. Cancer 112:260- 267, 2008

■ ■ ■

Köszönetnyilvánítás

A köszönetnyilvánítás a cikk teljes szövegû változatában található, amely online a www.jco.org honlapon érhetô el. A PDF verzió nem tartalmazza (Adobe® Reader ®).

51

www.jco.org


ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS. A kompetitív ösztrogénreceptor- (ER, estrogen-receptor)

Recommend Documents