Souãasné moïnosti monitorování glykémie

16 • 2 • 2006

Souãasné moÏnosti monitorování glykémie MUDr. Jan Brož 2. interní klinika FNKV a 3. LF UK Praha

Přehledy-názory-diskuse

Úvod Monitorování glykémie je vedle pravidelného vy‰etfiení HbA1c základním prostfiedkem kontroly optimálnosti nastavené léãby diabetu. Je dostateãnû prokázáno, Ïe chronické komplikace diabetu souvisí s mírou a délkou trvání hyperglykémie a Ïe intenzivní kontrola glykémie vhodnû zvolenou léãbou sniÏuje riziko rozvoje dlouhodob˘ch komplikací diabetu [1, 2]. Zatímco pro tuto chvíli je HbA1c nástrojem více lékafiov˘m, tíha kontroly glykemick˘ch profilÛ leÏí s v˘jimkou pfiípadn˘ch pobytÛ v nemocnici zcela na pacientovi. I pfies v˘razn˘ pozitivní posun v kompenzaci diabetu, kter˘ pfienosné glukometry a tzv. selfmonitoring pfiinesly, neposkytují ani tyto pfiístroje komplexní obraz exkurzí glykémií. Dlouhodob˘ v˘voj a v˘zkum pfiinesl v posledních letech nov˘ typ zafiízení umoÏÀující podstatnû ãastûj‰í (z pohledu souãasn˘ch moÏností témûfi spojité) sledování denních hodnot glykémií. Vidûno prizmatem kontroly glykémie, lze s mírnou nadsázkou fiíci, Ïe Ïijeme v éfie glukometrÛ a stojíme na prahu éry kontinuálních monitorÛ. Zajímavé a v dne‰ní dobû snad inspirující je, Ïe základ pro existenci dne‰ních sofistikovan˘ch pfiístrojÛ poloÏil ãesk˘ vûdec. První elektrochemickou metodu pouÏívající registraci elektrického proudu jako mûfiené veliãiny v analytické detekci – voltametrii (elektroanalytická metoda orientovaná na stanovení látek, které lze oxidovat ãi redukovat) – objevil v roce 1922 Jaroslav Heyrovsk˘. Tato metoda byla podstatou jím pozdûji vyvinuté polarografie (1924), za kterou v roce 1959 získal Nobelovu cenu.

vadÏ diabetik nemá tratiti na váze a chfiadnouti, jelikoÏ by si Ïivot ohrozil, má zejména úãast másla a tukÛ v potravû b˘ti pokud moÏno znaãná), vejce, s˘r, ãistou smetanu, rosoly, ofiechy, houby, mandle, smí píti: kávu neslazenou ãistou ãi se smetanou, podobná thé, trpká vína (napfi. rakouská), minerální vody, dále smí jísti takové zeleniny, které neobsahují cukry (‰penát, okurky, chfiest), v malém mnoÏství mrkev, jahody a maliny. Pfii takovéto dietû se v‰ak nemocnému obyãejnû po mouãné potravû zasteskne.“ [3] V té dobû byla kontrola léãby odkázána pouze na semikvantitativní nemocniãní stanovení odpadu glukózy do moãi, které mÛÏeme v tomto ohledu povaÏovat za historick˘ ekvivalent sledování hodnot glykémie, pacient sám Ïádn˘ kontrolní mechanismus k dispozici nemûl. Principiálnû první mûfiení glykosurie pouÏil v roce 1780 ve formû fermentaãního testu, kter˘ sám vyvinul, skotsk˘ lékafi Francis Home [4]. MoÏnost rutinního stanovení koncentrace glukózy v krvi se objevila mezi svûtov˘mi válkami, byla ov‰em vázána na laboratofi, tedy na dostupnost vût‰ího nemocniãního zafiízení. V bûÏném Ïivotû kontroloval pacient nastavení léãby stále vy‰etfiováním glykosurie. Nepraktické chemické zkou‰ky (objevené v první polovinû 19. století Fehlingem) byly postupnû vystfiídány prefabrikovan˘mi tabletov˘mi a v dal‰ím kroku posléze papírkov˘mi testy [4]. Zásadním krokem znamenajícím posun kontroly v˘sledkÛ léãby smûrem k dne‰nímu stavu bylo v roce 1965 dokonãení v˘voje prvního pfienosného pfiístroje Ames Dextrostix (E. C. Adams). Na prouÏek byl kápnut vzorek krve, po 60 sekundách

prudce spláchnut proudem vody a v˘sledné zbarvení pacient porovnal s pfiiloÏenou barevnou ‰kálou. V˘sledkem byla pfiibliÏná hodnota glykémie. První glukometr vyvinut˘ A. H. Clemensem (Ames Reflectance Meter, obr. 1) byl patentován v roce 1971. Pfiístroj navazoval na typ Dextrostix, av‰ak odeãet v˘sledné hodnoty koncentrace glukózy jiÏ nebyl provádûn subjektivnû pacientem, ale byl stanoven pfiístrojovû fotometrickou metodou. Tento glukometr mûfiil glykémie v rozpûtí 0,6–22 mmol/l, byl napájen ze sítû a pfied pouÏitím bylo tfieba 30minutové „zahfiátí“ [5].

Metody pouÏívané ke stanovení koncentrace glukózy V historii byla vyuÏita celá fiada technik vy‰etfiení koncentrace krevního cukru. Spoleãn˘m jmenovatelem první skupiny metod moderní éry je fotometrick˘ princip, kdy je veliãina stanovena nepfiímo jako barevn˘ v˘sledek detekce produktu reakce glukózy s pfiíslu‰n˘mi látkami (tab. 1) [6, 7]. MoÏnost kontroly glykémie pacientem, kdekoliv je tfieba, byla umoÏnûna nejenom rychlou miniaturizací v elektrotechnice a vznikem pfienosn˘ch mûfiicích pfiístrojÛ – glukometrÛ, ale zejména v˘vojem tzv. suché metody stanovení glukózy, kdy byly reagující látky stabilizovány do suché vrstvy a naneseny na testaãní prouÏky v podobû, jak je známe dnes. První typy glukometrÛ vyuÏívaly nûkterou z fotometrick˘ch cest stanovení koncentrace krevního cukru, dne‰ní glukometry vyuÏívají jiÏ prakticky v‰echny tzv. elektrochemické metody detekce se specifick˘mi enzymatick˘mi metodami [8].

Struãnû z historie Souãasné moÏnosti terapie i její kontroly s vyuÏitím moderních technologií a pfiedev‰ím rychlost, se kterou jsou vyvíjeny a zpfiístupÀovány, více vyniknou v porovnání s moÏnostmi léãby pfied sto lety. Pro zajímavost krátk˘ text z Thomayerovy uãebnice vnitfiního lékafiství vydané v roce 1909: „Léãení. Rollo doporuãil v r. 1797 pfii diabetu pfiísnou masitou stravu. Tohoto druhu dieta je dodnes hlavním terapeutick˘m v˘konem na‰ím pfii nemoci této. Pfii masité stravû ve veliké vût‰inû pfiípadÛ mnoÏství vylouãeného cukru se zmen‰í, v mnoh˘ch pak pfiípadech úplnû z moãi vymizí. Jísti tedy smí ãisté masité polévky, v‰eho druhu maso, máslo, slaninu (ponû-

178

Současné možnosti monitorování glykémie

Tab. 1 CHEMICKÉ METODY DETEKCE GLUKÓZY metoda

princip reakce

Hagedorn-HalstrŒm-Jensen

redukce ferrikyanidu

detekãní ãinidlo

poznámka jodometrické stanovení

Hovorková, Krajtl

redukce ferrikyanidu

berlínská modfi

Foli, Wu

redukce mûìnaté soli

kys. fosfomolybdenová

Somogyi, Nelson


kys. arsenomolybdenová

Benedict


v˘sledn˘ oxid mûìn˘

o-toludinová metoda

glukóza + o-toludin

anthronová metoda

rozklad hexóz siln˘mi kyselinami

v alkalickém prostfiedí v kyselém prostfiedí, kancerogen

fenoly, aminy

16 • 2 • 2006

zpfiesnûní uÏívan˘ch metod. V˘robci nûkter˘ch glukometrÛ dokonce deklarují men‰í mnoÏství krve potfiebné k mûfiení (0,3 µl) [11]. V nûkter˘ch tûchto pfiístrojích je bûÏná amperometrická metoda stanovení velikosti elektrického proudu nahrazena metodou coulometrickou (obr. 3).

Obr. 1 Glukometr AMES Reflectance Meter

Historicky nejstar‰ím a dodnes ve vût‰inû pfiístrojÛ vyuÏívan˘m enzymem je glukózooxidáza, která katalyzuje reakci glukózy a kyslíku. Sledovan˘m produktem této reakce je peroxid vodíku, kter˘ byl ve star‰ích pfiístrojích pomocí detekãního ãinidla stanovován fotometricky (Trinderova metoda) [9], v novûj‰ích pak elektrochemicky (obr. 2A), kdy velikost zaznamenávaného elektrického proudu vznikajícího jeho rozkladem je pfiímo úmûrná koncentraci glukózy. Urãit˘ zkreslující vliv v této metodû má téÏ rozpadem peroxidu vznikající kyslík, kter˘ není kvantifikován. Jednou z modifikací metody je sledování konsumpce kyslíku v reakci. Tato metoda je vyuÏívána v nitroÏilních senzorech dostupn˘ch zatím pouze pro klinické vyuÏití v rámci experimentu [10]. Dal‰í modifikací této metody je pfiímé mûfiení proudu elektronÛ z reakce cestou mediátoru (obr. 2B) bez vzniku peroxidu vodíku. Odpadá tak znepfiesÀující vliv unikajícího kyslíku. Základem novûj‰í metody pouÏívané pro nûkteré glukometrové testaãní prouÏky je reakce katalyzovaná enzymem glukózodehydrogenázou. Zatímco ve velk˘ch laboratorních pfiístrojích uÏívajících tuto metodu je vznikl˘ NADH odpovídající koncentraci glukózy stanovován fotometricky, v pfienosn˘ch glukometrech jde opût o elektrochemick˘ proces (obr. 2C). Principiální v˘hodou metody oproti glukózooxidázové reakci je pfiímé mûfiení elektronového toku bez zkreslujících vedlej‰ích produktÛ (kyslíku). V˘znamnou otázkou rutinního domácího monitorování je mnoÏství krve potfiebné k získání dostateãné pfiesnosti mûfiení. Na konci 60. let bylo mnoÏství krve potfiebné k stanovení koncentrace glukózy okolo 100 µl, dnes se pohybuje mezi 1–10 µl. Tento pokles byl samozfiejmû zpÛsoben technologick˘m postupem umoÏÀujícím

Pfiesnost v˘sledkÛ mûfiení osobními glukometry samozfiejmû nedosahuje standardÛ velk˘ch referenãních laboratorních pfiístrojÛ. Pfiesto musí b˘t dostateãnû vysoká, aby byla zaji‰tûna smysluplnost jejich pouÏití pro rozhodování o úpravû terapie, a pfiedev‰ím minimalizováno riziko hypoglykémie z pfiíli‰ velké diskrepance mezi v˘sledkem mûfiení a skuteãnou hodnotou v pásmu glykémií pfii dolní hranici normy. KaÏd˘ systém, neÏ je uveden na trh, musí v˘‰e uvedené poÏadavky deklarovat. Sledování pfiesnosti glukometrÛ uÏívan˘ch v letech 1989–1999 oproti standardní laboratorní metodû (21 950 jednotliv˘ch mûfiení odebran˘ch za kontrolovan˘ch podmínek ‰kolen˘m personálem) prokázalo její pokles v letech 1990–1997 (Clar-


Pfiesnost pfienosn˘ch glukometrÛ

kova anal˘za odchylek > 90 % v letech 1989, 1997, 1998, 1999) a návrat k pfiedpokládan˘m parametrÛm aÏ v roce 1999 [12]. Závûry této práce vybízejí vûnovat urãitou pozornost mífie pfiesnosti rovnûÏ u pfiístrojÛ pouÏívan˘ch v souãasnosti. Vût‰í neÏ deklarovaná chyba mûfiení mÛÏe b˘t téÏ zpÛsobena ‰patnou technikou odbûru (men‰í mnoÏství krve [13], neãistota na povrchu kÛÏe apod.) ãi neãistotou pfiístroje: moderní pfiístroje jsou vybaveny celou fiadou kontrolních mechanismÛ, z nichÏ nûkteré dokáÏou ãást tûchto faktorÛ eliminovat ãi na nû alespoÀ upozornit. Nutná je i edukace pacienta o správném pouÏití pfiístroje a pravideln˘ch kalibracích a kontrolách pfiesnosti pfii ranních odbûrech v laboratofii [12].

Selfmonitoring – schémata mûfiení Selfmonitoring glykémií je díky existenci pfienosn˘ch glukometrÛ základním nástrojem kontroly léãby. UmoÏÀuje okamÏité odhalení hyperglykémie i hypoglykémie, je potvrzením správnosti léãby ãi upozorÀuje na její nesprávné nastavení a v del‰ím ãasovém horizontu poskytuje

Obr. 2 Principy reakcí sloužících v současnosti ke stanovení koncentrace glukózy v krvi;

glu – glukóza


179


16 • 2 • 2006

data potfiebná k její optimalizaci. Ze v‰ech v˘‰e uveden˘ch dÛvodÛ je patrná i jeho v˘znamná role motivaãní [14]. Stojí za pozornost, Ïe ze zjevn˘ch historick˘ch, sociopsychologick˘ch a v neposlední fiadû i ekonomick˘ch dÛvodÛ byl selfmonitoring glykémií nejenom u nás dlouho doménou témûfi v˘hradnû pacientÛ léãen˘ch intenzifikovan˘m inzulinov˘m reÏimem ãi pomocí inzulinové pumpy. Zejména díky v˘sledkÛm nûkolika epidemiologick˘ch studií aÈ jiÏ v USA (období 1988–2000) [15] ãi v nûkter˘ch evropsk˘ch zemích [16–18], které i pfies v˘znamné posuny v moÏnostech terapie neukázaly zlep‰ení kompenzace u pacientÛ s DM 2. typu, je vyvíjen stále vût‰í tlak na implementaci selfmonitoringu i do terapie pacientÛ s diabetem 2. typu neléãen˘ch inzulinem a díky posledním zmûnám v úhradách testaãních prouÏkÛ bude snadnûj‰í stupÀovat tento tlak i na na‰e pacienty. Odhlédneme-li od ekonomick˘ch faktorÛ, je zásadním dÛvodem pro nízkou frekvenci mûfiení na‰ich pacientÛ vedle urãité namáhavosti procedury bolestivost v místû vpichu. Tomu lze pfiedejít dÛslednou edukací o technice odbûru – v˘bûr laterálních stran prstu, odbûry pfiedev‰ím z 3–5 prstÛ a v posledních letech i odbûry z alternativních míst – pfiedloktí, paÏe,

stehna [19], o nichÏ bude zmínka v následující kapitole. Doporuãení ohlednû frekvence selfmonitoringu jsou kvÛli nedostatku konkrétních dat nejednoznaãná. Pro srovnání uvádíme v tab. 2 pravidla selfmonitoringu glykémií nûkter˘ch v˘znamn˘ch profesních organizací [20]. Otázkami monitorování v˘sledkÛ terapie a pfiedev‰ím selfmonitoringem glykémií se v fiíjnu 2004 zab˘vala mezinárodní konference za úãasti expertÛ WHO, International diabetes center, Americké asociace diabetologick˘ch edukátorÛ a V˘bor pro diabetologick˘ v˘zkum a edukaci (CADRE). I pfies ãásteãnou obecnost jsou závûry tohoto jednání pfiínosem jak pro kaÏdodenní diabetologickou praxi, tak i pro obecné úvahy o vztahu pacient-lékafi, zejména co se t˘ãe dostateãné edukace a tedy samostatnosti pacientova rozhodování o terapii [14]. Vybrané závěry a doporučení týkající se selfmonitoringu glykémií 1. Vy‰etfiení HbA1c i selfmonitoring glykémií jsou základními pfiedpoklady dosaÏení kompenzace diabetu (HbA1c hodnotí dlouhodobou kompenzaci, glykemické profily ukazují aktuální vzorec prea postprandiálních glykémií).

2. Selfmonitoring glykémií se musí stát integrální souãástí léãby v‰ech pacientÛ s diabetem bez ohledu na typ onemocnûní. 3. Selfmonitoring je základní komponentou péãe o diabetiky léãené inzulinem, u kter˘ch sniÏuje riziko hypoglykémie a umoÏÀuje rychlou optimalizaci terapie. 4. Vy‰etfiení glykosurie nenahrazuje selfmonitoring glykémií a mûlo by b˘t omezeno pouze na situace, kdy je glukometr nedostupn˘. 5. Frekvence monitorování glykémií pro pacienty nad horní hranicí doporuãen˘ch hodnot HbA1c: a) pacienti s intenzifikovan˘m inzulinov˘m reÏimem ãi inzulinovou pumpou: minimálnû 3–4x dennû, optimálnû laãné hodnoty doplnit postprandiálními (1–2 hod. po jídle), pfied spaním (7bodov˘ profil) a pfiíleÏitostnû noãní hodnoty (02.00–03.00); b) pacienti léãení nefarmakologicky: 7bodov˘ profil alespoÀ 1x t˘dnû, noãní kontrola dle potfieby; c) pacienti léãení perorálními antidiabetiky + 1 denní dávkou inzulinu: alespoÀ 2x dennû. 6. Frekvence monitorování glykémií pro pacienty dosahující cílov˘ch hodnot HbA1c:

Tab. 2 SELFMONITORING GLYKÉMIÍ – DOPORUâENÍ NùKTER¯CH PROFESNÍCH ORGANIZACÍ obecné

DM 1

DM2 – inzulin

DM2 – PAD

DM2 – dieta

zmûna terapie, nemoc

tûhotenství

ADA

dle potfieb pacienta a dosaÏení cíle terapie

≥ 3x dennû

frekvence dostateãná k dosaÏení cíle, optimum frekvence neznámo

frekvence dostateãná k dosaÏení cíle, optimum frekvence neznámo

u stabilních pacientÛ na cílové kompenzaci role monitorování neznáma

ãastûj‰í neÏ obvykle

≥ 3x dennû, monitorování glykosurie není pfiínosem

AACE/ACE

–

frekventní monitorování sniÏuje riziko hypoglykémie, pacient musí b˘t schopen mûnit sám dávkování inzulinu

dostateãné k pochopení vlivu rÛzn˘ch jídel a cviãení na hladiny glykémie

dostateãné k pochopení vlivu rÛzn˘ch jídel, cviãení a PAD na hladiny glykémie

pacienti kontrolující pfiíjem potravy hladinami glykémie dosahují lep‰í kompenzace

ãastûji pfii bez doporuãení zmûnách terapie, cviãení, cestování a nemoci (á 3–4 hod.)

AAFP

sefmonitoring – nástroj k dosaÏení cílÛ terapie

≥ 3x dennû, ãastûji ve specifick˘ch situacích

pro vût‰inu pacientÛ ≥ 3x dennû

pacienti nedosahující cíle 2–4x dennû

vût‰inou není tfieba

ãastûji pfii nemoci ãi zmûnû terapie

≥ 3x dennû, ≥ 4x dennû pfii inzulinoterapii

CDA

–

≥ 3x dennû

≥ 1x dennû

optimum frekvence neznámo, ≥ 1x dennû

optimum frekvence neznámo

bez doporuãení

základem je pre i postprandiální monitorování ãasto i ≥ 4x dennû

ALFEDIAM

selfmonitoring ≥ 4x dennû – nástroj k samostatnému ovládání terapie

≥ 4x dennû

edukace o dietû, cviãení, zmûnách dávek inzulinu a PAD

edukace o dietû a cviãení

edukace o zmûnách dávkování inzulínu a PAD pfii nemoci

bez doporuãení

ADA – American Diabetes Association AACE/ACE – American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology AAFP – American Academy of Family Physicians CDA – Canadian Diabetes Association ALFEDIAM – Francouzská diabetologická asociace

180


16 • 2 • 2006

Tab. 3 CÍLE LÉâBY DOPORUâENÉ DIABETOLOGICKOU SPOLEâNOSTÍ âLSJEP (2004) kompenzace

v˘borná

uspokojivá

neuspokojivá

glykémie nalaãno (mmol/l)

4,0–6,0

6,0–7,0

> 7,0

glykémie 1–2 hod. po jídle (mmol/l)

5,0–7,5

7,5–9,0

> 9,0

HbA1c ( %)

< 4, 5

4,5–6,0

> 6, 0

Alternativní místa měření Krev pro stanovování koncentrace glukózy je získávána nejãastûji z koneãkÛ prstÛ, kde se glykémie pohybuje v hodnotách blízk˘ch hodnotám v krvi arteriální. Vzhledem k vysoké hustotû nervov˘ch zakonãení v tûchto oblastech je v‰ak odbûr pro pacienta obvykle velmi bolestiv˘ a to b˘vá pfiekáÏkou ãastûj‰ích kontrol glykémií. Limitujícím faktorem pro odbûr z jin˘ch míst tûla, kde je ménû nepfiíjemn˘ (tzv. alternativní místa) [21, 22], bylo mnoÏství krve potfiebné pro vyhodnocení vzorku. Vzhledem k malému objemu takto získané krve (≤ 0,3 µl/min.) bylo vyuÏití alternativních bodÛ donedávna nepraktické aÏ nemoÏné. Zlom pfiinesl v˘voj nûkolika glukometrÛ pro stanovení glykémie ze vzorku o velikosti 0,3–2,6 µl, které umoÏnily odbûr z pfiedloktí, paÏí, bfiicha, stehen ãi l˘tek [11]. Díky odli‰né cirkulaci v dermálním obûhu mezi prsty a tûmito alternativními místy (aÏ 5x vût‰í prÛtok v oblasti prstÛ v porovnání s pfiedloktím) prokázala fiada autorÛ signifikantní rozdíl v koncentracích glykémií ve chvílích její rychleji se mûnící koncentrace. V˘sledkem mûfiení glykémie v alternativním místû mÛÏe tedy b˘t vy‰‰í riziko hypoglykémie v dÛsledku je‰tû rela-

tivnû vysoké koncentrace glukózy v odebrané kapilární krvi v porovnání s krví arteriální [11, 23, 24]. Z tûchto dÛvodÛ se odbûr z alternativních míst ve chvílích zv˘‰eného rizika hypoglykémie (potvrzení klinick˘ch pfiíznakÛ hypoglykémie, sport, del‰í laãnûní apod.) nedoporuãuje. Preprandiální a postprandiální měření glykémie DÛraz kladen˘ v posledních letech na ãastûj‰í kontrolu postprandiální glykémie u pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu má dvû základní pfiíãiny. První z nich bylo zji‰tûní, Ïe postprandiální hyperglykémie je spojena se zv˘‰en˘m kardiovaskulárním rizikem [25–28]. Je téÏ prokázáno, Ïe hyperglykémie v období akutního infarktu myokardu [29, 30] i cévní mozkové pfiíhody [31, 32] má nepfiízniv˘ vliv na prognózu pacienta. Existuje nûkolik intervenãních studií ukazujících pozitivní vliv sníÏení postprandiálních glykémií jednak na kardiovaskulární riziko (léãba acarbosou) [33], jednak na zlep‰ení rizikov˘ch faktorÛ aterosklerózy, jako je tlou‰Èka intimy/medie a. carotis pfii léãbû acarbosou


a) pacienti léãení perorálními antidiabetiky ãi jednou dávkou inzulinu: alespoÀ 1x dennû + 8bodov˘ profil 1x t˘dnû (v˘‰e uveden˘ 7bodov˘ profil + noãní kontrola); b) pacienti léãení perorálními antidiabetiky a 1 dávkou inzulinu dennû: alespoÀ 1x dennû + 8bodov˘ profil alespoÀ 2x t˘dnû; c) pacienti s intenzifikovan˘m inzulinov˘m reÏimem ãi inzulinovou pumpou: ve stejném schématu jako v bodû 5a. 7. Doporuãené frekvence mûfiení musí b˘t optimalizovány vzhledem k dosaÏené kompenzaci diabetu a zvlá‰tním klinick˘m situacím (frekvence hypoglykémií, ménû obvyklé inzulinové reÏimy apod.). 8. Kontrola glykémií by mûla probíhat v rÛzné denní doby, preprandiálnû a 1–2 hodiny postprandiálnû. 9. Jsou-li laãné glykémie v doporuãen˘ch mezích, ale kompenzace diabetu (HbA1c) není uspokojivá, tûÏi‰tû selfmonitoringu by se mûlo posunout smûrem k postprandiálnímu mûfiení.

[34] ãi repaglinidem a glibenclamidem [35]. Byl téÏ podán dÛkaz redukce tlou‰Èky intimy/medie a. carotis signifikantnû spojené s poklesem postprandiální, a ne laãné glykémie [35]. Druhou pfiíãinou zv˘‰eného zájmu o postprandiální kontrolu glykémií byly v˘sledky studií prokazující, Ïe mûfiení koncentrace glykémie v tûchto ãasov˘ch bodech koreluje s kompenzací choroby (HbA1c), a to v nûkter˘ch pfiípadech lépe neÏ hodnoty laãné glykémie [36, 37]. Nûkolik studií téÏ ukázalo zlep‰ení kompenzace pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu (HbA1c), je-li cílem terapie minimalizace hodnot postprandiálních glykémií [38–40]. Nedávno publikovaná studie dokonce naznaãila, Ïe riziko v˘voje diabetické retinopatie mÛÏe b˘t zohlednûno hodnotami postprandiálních koncentrací glykémie lépe neÏ hodnotami HbA1c [41]. Cílové hodnoty koncentrací glukózy jsou uvedeny v tab. 3.

Monitorování glykémie in vivo DosaÏení spojité ãi blízce spojité kontroly glykemick˘ch hodnot bylo cílem práce fiady vûdeck˘ch t˘mÛ. První reálné klinické v˘sledky pfiinesl kontinuální monitorovací systém CGMS (graf 1) [42]. V souãasné dobû existuje 5 systémÛ kontinuálního monitorování certifikovan˘ch ke klinickému pouÏití v USA ãi Evropû. Jsou to CGMS GOLD (Medtronic MiniMed Inc.), GLUCOWATCH (Biografer, Cygnus Inc.), GUARDIAN REAL TIME GLUCOSE MONITORING SYSTEM (Medtronic MiniMed Inc.), GLUCODAY (A. Menarini Diagnostic)

Obr. 3 Srovnání amperometrického a coulometrického principu měření Amperometrie hodnotí okamžitou velikost elektrického proudu (množství elektronů) uvolňovaného v probíhající reakci. Coulometrie je metodou, v níž je reakce aktivně ovlivňována elektroforézou (do prostoru je přiváděn elektrický proud) a hodnocena je celková velikost elektrického proudu, kterou bylo nutno do reakce dodat, než byl celý hodnocený vzorek spotřebován. Výhodou metody je vyšší rychlost a menší množství hodnoceného vzorku.


181


16 • 2 • 2006

Graf 1 Příklad grafického výstupu kontinuálního monitorovacího systému

a PENDRA (Pendragon Medical). Dal‰í systém FREESTYLE NAVIGATOR GLUCOSE MONITORING SYSTEM (Abbott Laboratories) je posuzován v rámci schvalování FDA [43], recentnû byla publikována studie prokazující bezpeãnost a pfiesnost kontinuálního monitoru DEXTECH

GMS [44]. Srovnání základních parametrÛ uveden˘ch zafiízení shrnuje tab. 4. 1. CGMS GOLD umoÏÀuje aÏ 5denní mûfiení glykémií (jedna hodnota glykémie á 5 minut získaná prÛmûrem velikosti elektrického proudu odeãtené á 10 s). Pfiístroj neposkytuje aktuální hodnoty koncentra-

ce glukózy, ty jsou po skonãení mûfiení zobrazeny v pfiíslu‰ném poãítaãovém programu. Zafiízení pracuje na bázi reakce katalyzované glukózooxidázou (obr. 2A). Jednorázovû pouÏívan˘ senzor (deklarovaná pfiesnost mûfiení po dobu 5 dnÛ) je zaveden do podkoÏí a snímá koncentraci glukózy v intersticiální tekutinû. Zde je tfieba upozornit na odstup v koncentraci glukózy mezi intersticiálním prostfiedím a arterií pfii rychlé zmûnû (napfi. postprandiálnû). Tento odstup dle rÛzn˘ch prací dosahuje 5–30 minut [45, 46]. Pfiístroj je nutno kalibrovat zadáním 4 hodnot glykémií dennû. 2. GLUCOWATCH je systém zaloÏen˘ na principu reverzní iontoforézy (obr. 4). Elektrick˘ proud probíhající mezi 2 elektrodami pfiiloÏen˘mi na kÛÏi pfiivádí intersticiální tekutinu k povrchu a zde z ní glukóza pfiestupuje do hydrogelového pol‰táfiku obsahujícího glukózooxidázu, kde probíhá obvyklá reakce (obr. 2A) [47]. Poslední verze pfiístroje zobrazí aktuální hodnotu glykémie kaÏd˘ch 10 minut. Urãit˘m nedostatkem pfiístroje je relativnû dlouhá iniciaãní doba (3 hod.), ãasté iritace kÛÏe a v˘padky mûfiení pfii pocení a chladu. 3. GLUCODAY je systém zaloÏen˘ na mikrodialyzaãní technice, kdy je z podkoÏí speciálním roztokem intersticiální tekutina vym˘vána a vyvedena k mimotûlnû umístûnému senzoru. Zde je opût na principu glukózooxidázové reakce (obr. 2A) stanovena koncentrace glukózy v krvi. ZpoÏdûní stanovení v˘sledku nepfiekraãuje oproti dobû odbûru vzorku 2 minuty. V˘hodou je okamÏitá inicializace pfiístroje. 4. GUARDIAN REAL TIME GMS je novûj‰í variantou CGMS Gold, která v bezdrátovém provedení poskytuje aktuální

Tab. 4 SROVNÁNÍ EXISTUJÍCÍCH P¤ÍSTROJÒ PRO KONTINUÁLNÍ Mù¤ENÍ GLYKÉMIE schválení certifikace typ FDA CE senzoru

princip mûfiení

umístûní senzoru

„zahfiívání“ senzoru (hod.)

Ïivotnost senzoru (hod.)

poãet kalibrací/ Ïivotnost

frekvence mûfiení (min.)

aktuální hodnoty

alarm

ano

ano

minimálnû invazivní

glukózooxidáza

podkoÏí bfiicha

2

72

12

5

retrospektivní

ne

GLUCOWATCH ano

ano


glukózooxidáza

pfiedloktí, paÏe

2

13

1

10

aktuální

ano

GLUCODAY

ne

ano


glukózooxidáza, mikrodial˘za

podkoÏí bfiicha

0

48

1

3

aktuální ãi retrospektivní

ano

GUARDIAN

ano

ano


glukózooxidáza

podkoÏí bfiicha

2

72

12

5

aktuální

ano

PENDRA

ne

ano

neinvazivní

impedanãní spektroskopie

zápûstí

1

3 mûs.

20

1

aktuální

ano

FREESTYLE

ne

ne


glukózooxidáza

podkoÏí paÏe

1

72

1

1

aktuální

ano

DEXTECH

ne

ne


glukózooxidáza

podkoÏí bfiicha

1

72

6

5

aktuální

ano

CGMS GOLD

podle [43, 44] – Klonoff, 2005; Garg, 2006

182



16 • 2 • 2006

hodnoty glykémie. Je vybavena alarmem a ve verzi spojené s inzulinovou pumpou MiniMed Paradigm 522, 722 umoÏÀuje i aktuální zobrazení trendu glykémie v dobû mezi vygenerovan˘mi hodnotami (á 5 minut), coÏ je v˘hodné z hlediska prevence hypoglykémie (napfi. pfii vût‰í tûlesné aktivitû). Doporuãená frekvence kalibrací získan˘ch hodnot glykémie vloÏením z glukometru je 4x dennû. Pfii frekvenci kalibrací 2–3x dennû je pfiesnost pfiístroje dle v˘robce je‰tû dostateãná. 5. PENDRA je neinvazivní systém mûfiící elektroimpedanci elektrolytového prostfiedí intersticiální tekutiny v podkoÏí a v˘poãtem urãuje hodnotu glykémie. Je vyrábûn ve formû náramkov˘ch hodinek. V˘hodou je neinvazivnost a dlouhá doba Ïivotnosti senzoru (mûsíce). 6. FREESTYLE NAVIGATOR GMS je systém pro kontinuální mûfiení umoÏÀující aktuální zobrazení glykémií. Jeho v˘hodou je minimální poãet kalibrací nutn˘ch pro ãinnost systému. 7. DEXTECH GMS je minimálnû invazivní systém urãující koncentraci glykémie v intersticiálním prostfiedí. V˘hodou jsou pouze 2 poÏadované kalibraãní hodnoty dennû [44]. V této chvíli jiÏ donedávna ãistû experimentální stadium v˘voje kontinuálních monitorÛ pfiineslo klinické v˘sledky a k dispozici je nûkolik pfiístrojÛ poskytujících podrobnûj‰í obraz exkurzí glykémií v prÛbûhu dne. I pfies obãasné v˘hrady k jejich pfiesnosti poskytují lep‰í vhled do tajÛ exkurzí glykémií [43, 48] a moÏnost jejich vyuÏití je pro pacienty velmi povzbuzující [44].

Budoucnost monitorování glykémie in vivo Alternativními cestami v oblasti minimálnû invazivních senzorÛ jsou dlouhodobû pracující do podkoÏí implantované senzory radiovû pfiená‰ející data do zobrazovacího pfiístroje. Miniaturní verze tûchto pfiístrojÛ pfiibliÏnû velikosti malého monoãlánku jsou zkou‰eny firmou DexCom, Inc. [49]. Existuje jiÏ i nitroÏilní systém, jehoÏ senzor je zaveden do horní duté Ïíly, kde vyhodnocuje glykémii kaÏdou minutu. Tento systém je s prokázanou dostateãnou pfiesností funkãní po fiadu mûsícÛ a je testován jako detekãní zafiízení koncentrace glykémie v Ïilní krvi pro uzavfiené okruhy s vyuÏitím implantabilní inzulinové pumpy [10]. Neinvazivní typy senzorÛ vyuÏívající infraãervenou spektroskopii mají zatím pro svoji

nepfiesnost daleko ke klinickému pouÏití. Mnohem slibnûj‰í se nyní zdají b˘t fluorescenãní metody, které vyuÏívají rÛzn˘ch mediátorÛ mûnících s koncentrací glukózy své fluorescenãní vlastnosti [50]. Nûkteré pfiístroje jiÏ byly testovány na zvífiatech, fluorescenãní zmûny podkoÏnû zaveden˘ch senzorÛ jsou snímány speciálním zafiízením transdermálnû. V˘znamn˘m krokem je objevení autofluorescenãních vlastností NADPH (na rozdíl od nefluorescenãního NADP), které potenciálnû umoÏÀuje neinvazivní transdermální monitorování glykémie, studie in vitro prokázaly u nûkter˘ch bunûk (fibroblasty) moÏnost detekce koncentrace glykémie na nitrobunûãné úrovni [51]. Práce byla podpofiena grantem IGA NR/8226-3 a MSM 0021620814.

Obr. 4 Schéma principu reverzní iontoforézy

Elektrický proud probíhající mezi 2 elektrodami přiloženými na kůži přivádí intersticiální tekutinu k povrchu, kde v tekutině obsažená glukóza přestupuje do hydrogelového polštářku obsahujícího glukózooxidázu.

Literatura [1] The diabetes control a complication trial research group: the effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of long term complications in insulin-dependent patients. N Engl J Med;1993; 329: 977–986. [2] UK Prospective diabetes study group, UKPDS 33. Lancet 1999; 352: 837–853. [3] Thomayer J. Pathologie a Therapie nemocí vnitfiních. Bursík a Kohout, 1909. [4] Schadewaldt H. Die Geschichte des Diabetes. Allergie Immun Forsch 1968; S 9–22. [5] United States Patent 3; 604: 815. [6] Burrin JM, Alberti KGMM. What is blood glucose: can it be measured? Diabet Med 1990; 7: 199–206. [7] Syllaba J. Diabetes mellitus. Praha, Avicenum, 1972; 85–86. [8] Pickup J, et al. Textbook of diabetes mellitus. Blackwell Science 1998; 30. 3. [9] Trinder P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem 1969; 6: 24–27. [10] Renard E, Shah R, Miller M, et al. Accuracy of real time blood glucose measurement by longterm sensor system allows automated insulin delivery in diabetic patiente. Diabetes 2002; 51 (suppl2): 126A.

184


[11] Jungheim K, Koschinsky T. Risk delay of hypoglycemia detection by glucose monitoring at the arm. Diabetes Care 2002; 25: 956–960. [12] Bohme P, Flotiot M, Sirceaux M, et al. Evolution of analytical performance in portable glucose meters in the last decade. Diabetes Care 2003; 26: 1170–1176. [13] Yared Z, Aljaberi K, Renouf N, et al. The effect of blood sample volume on 11 glucose monitoring system. Diabetes Care 2005; 28: 1836. [14] Bergenstal RM, Gavin III. JR. The role of selfmonitoring of blood glucose in the care of people with diabetes: report of global consensus conference. Am J Med 2005; 118: 1S–6S. [15] Koro CE, Bowlin SJ, Burgeois, et al. Glycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with Type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 291: 335–342. [16] Ubink-Veltmaat LJ, Bilo HJ, Groenier KH, et al. Prevalence, incidence and mortality of type 2 diabetes mellitus revisited: a prospective population-based study in the Neatherlands. Eur J Epidemiol 2003; 18: 793–800. [17] Gatling W, Budd S, Walter D, et al. Evidence proof an increasing prevalence of diagnosed diabetes mellitus in the Poole area from 1983 to 1996. Diabetes Med 1998; 15: 1015–1021. [18] Berger B, Stenstrom G, Sundkvist G. Incidence, prevalence, and mortality of diabetes in a large

population: a report from Skaraborg diabetes registry. Diabetes Care 1999; 22: 773–778. [19] Maydfield J, Havas S. A physician’s guide to blood glucose monitoring, 2005. [20] Renard E. Monitoring glycemic control: the impertence of self-monitoring of blood glucose. The Am J Med 2005; 118 (12–19S). [21] Cunningham DD, Henning TP, Shain EB, et al. Vacuum-assisted lancing of the forearm: an effective a less painful approach to blood glucose monitoring. Diabetes Technol Ther 2001; 2: 541–548. [22] Fineberg SE, Bergenstal RM, Bernstein RM, et al. Use of an automated device for alternative site blood glucose monitoring. Diabetes Care 2001; 24: 1217–1220. [23] Ellison JM, Janet M, Stegmann MS, et al. Rapid changes in postprandial blood glucose produce concentration differences at finger, forearm, and thigh sampling sites. Diabetes Care 2001; 24: 1303–1304. [24] Lucidarme NC, Alberti CI, Zaccaria I, et al. Alternate-site testing is reliable in children and adolescents with type 1 diabetes, except at the forearm for hypoglycemia detection. Diabetes Care 2005; 28: 710–711. [25] De Vegt F, Dekker JM, Ruhe` HG, et al. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 1999; 42: 926–931.

16 • 2 • 2006 [26] Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, et al. Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry: Honolulu Heart Program. Diabetes 1987; 46: 669–689.

[34] Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, et al. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004; 35: 1073–1078.

[27] The DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association Diagnostic Criteria. Lancet 1999; 354: 617–621.

[35] Esposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella R. Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004; 29: 2978 –2984.

[29] Bellodi G, Manicardi V, Malavasi V, et al. Hyperglycemia and prognosis of acute myocardial infarction in patients without diabetes mellitus. Am J Cardiol 1989; 64: 885–888. [30] O’ Sullivan JJ, Conroy RM, Robinson K, et al. In hospital prognosis of patients with fasting hyperglycemia after first myocardial infarction. Diabetes Care 1991; 14: 758–760. [31] Gray CS, Taylor R, French JM, et al. The prognostic value of stress hyperglycaemia and previously unrecognized diabetes in acute stroke. Diabet Med 1987; 4: 237–240. [32] Gray CS, French JM, Bates D, et al. Increasing age, diabetes mellitus and recovery from stroke. Postgrad Med J 1989: 65; 720–742. [33] Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. The STOP-NIDDM Trial Research Group: Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486–494.

[36] Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care, 1997; 20: 1822–1826. [37] Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA 1c. Diabetes Care 2003; 26: 881–885. [38] Feinglos MN, Thacker CH, English J, et al. Modification of postprandial hyperglycemia with insulin lispro improves glucose control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1997; 20: 1539–1542. [39] Bastyr EJ, Stuart CA, Brodows RG, et al. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c. Diabetes Care 2000; 23: 1236–1241. [40] De Veciana M, Major CA, Morgan MA, et al. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333:1239–1241. [41] Toshihiko S, Hideaki K, Takeshi M, et al. Postprandial hyperglycaemia is a better predictor of the progression of diabetic retinopathy than HBA1c in japanese type 2 diabetic patiens. Diabetes Care 2005; 28: 2806–2807.

[43] Klonoff D. Continuous glucose monitoring. Diabetes Care 2005; 28: 1231–1239. [44] Garg SK, Zisser H, Schwartz S, et al. Improvement in glycemic excursions with a transcutaneous, real-time continuous gluxose sensor. Diabetes Care 2006; 29: 44–51. [45] Claremont J, Sambrook IE, Penton C, et al. Subcutaneous implantation of ferrocene –mediated glucose sensor in pigs. Diabetologie 1986; 29: 217–218. [46] Aussedat B, Dupirie-Angel M, Gifford R, et al. Intersticial glucose concentration and glycaemia: implication for continuous glucose monitoring. Am J Physiol 2000; 278: E 716-E 728. [47] Tamada JA, Garg S, Jovanovic L, et al. Noninvasive glucose monitoring. Comprehensive clinical results. JAMA 1999; 282: 1839–1844.


[28] Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233–240.

[42] Mastrototare J, et al. The Mini Med Continuous Glucose monitoring System. Diab Technol Ther 2002; (Suppl 1): 13–18.

[48] Pickup J, Hussain F, Evans N, et al. In vivo glucose monitoring: the clinical reality and the promise. Biosensors and Bioelectronics 2005; 20: 1897–1902. [49] Garg SK, Potts RO, Ackerman NR, et al. Improved glucose excursion using an implantable realtime continuous gluxose sensor in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 734–738. [50] Lakowitz JR. Principles of Fluorescence Spectroscopy 1999; Plenum press, New York. [51] Evans ND, Gnudi L, Rolinski OJ, et al. Non-invasive glucose? Monitoring by NAD (P)H autofluorescence spectroscopy in fibroblasts and adipocytes: a model for skin glucose sensing. Diab Technol Ther 2003; 5: 807–816.

Aktuálnû z klinick˘ch studií Farmakoterapie sniÏování tûlesné hmotnosti u dospûl˘ch pacientÛ s diabetem 2. typu Zhodnocení úãinnosti farmakoterapie nadváhy nebo obezity u diabetikÛ 2. typu. Fluoxetin, orlistat a sibutramin jako primární léãba farmakoterapie obezity mohou dosáhnout mírného a krátkodobého sníÏení tûlesné hmotnosti u pacientÛ s diabetem 2. typu. Nejsou k dispozici data z del‰ího sledovacího období. Poskrovnu je dat o jin˘ch látkách v této indikaci.

Randomizované kontrolované studie (publikované, nepublikované, jakýkoliv jazyk), ve kterých byla užita farmakoterapie jako primární strategie snižování tělesné hmotnosti u diabetiků 2. typu, byly vyhledávány v následujících databázích: Medline (1966–2004), Embase (1974–2004), Web of Science (1981–May 2004, dal‰í blíÏe nespecifikované bibliografické databáze a dohledání referencí). Autofii vyhledali 22 studií s fluoxetinem (n = 296), orlistatem (n = 2036) a sibutraminem (n = 1047). Fluoxetin mírnû sníÏil tûlesnou hmotnost, a to o 5,1 kg (95% CI: 3,3–6,9) po 24–26 t˘dnech sledování, orlistat o 2,0 kg (95% CI: 1,3–2,8) po 12–57 t˘dnech sledování a sibutramin o 5,1 kg (95% CI: 3,2–7,0) po 12–52 t˘dnech sledování. Hladiny glykovaného hemoglobinu byly rovnûÏ signifikantnû mírnû sníÏeny pfii terapii fluoxetinem a orlistatem. Bezpečnost léčby: pfii terapii orlistatem se ãasto vyskytovaly gastrointestinální neÏádoucí úãinky, tremor, somnolence, pocení pfii terapii fluoxetinem a palpitace u sibutraminu. Ve tfiech studiích byl dosaÏen signifikantní pokles tûlesné hmotnosti pfii terapii mazindolem, v jedné studii phenmetrazinem a ve dvou studiích phenterminem. Norris SL, Zhang X, Avenell A, et al. Pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 1.


185

Souãasné moïnosti monitorování glykémie

Recommend Documents