SEPSE VE STÁŘÍ M. FRIC

SEPSE VE STÁŘÍ M. FRIC

SOUHRN Septické stavy jsou frekventním medicínským problémem prakticky všech klinických oborů. Jejich incidence a mortalita narůstá s věkem. Frustrace z neuspokojivých výsledků léčby vedla odbornou veřejnost k odstartování celosvětové kampaně za přežití sepse. Tento článek prezentuje přehledně informace týkající se sepse se zaměřením na starší pacienty.

KLÍČOVÁ SLOVA sepse – orgánová dysfunkce – stáří – infekce – balíček

ABSTRACT Sepsis is a common medical problem across all clinical fields. Incidence and mortality of sepsis rise with age. Frustration from unsatisfactory outcome of sepsis treatment contributed to starting the Surviving Sepsis Campaign worldwide. This article presents review of information about sepsis management with focus on elderly patients.

KEY WORDS sepsis – organ dysfunction – old-age – infection – bundle

JAK DEFINOVAT SEPSI? Zpočátku je nutno připomenout, že neexistuje jednotná, všeobecně uznávaná definice sepse. Jde o komplexní syndrom podmíněný řadou dějů a změn v lidském organizmu v průběhu reakce těla na infekci. Nejčastěji je sepse definována jako systémová zánětlivá reakce vyvolaná infekcí. Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (Systemic Inflammatory Response Syndrome – SIRS) vzniká jako „univerzální” stresová reakce organizmu na závažné podněty (infekce, polytrauma, popáleniny, akutní pankreatitida, ...). O SIRS hovoříme, jsou-li přítomny minimálně dva z níže popsaných příznaků: • alterace teploty (> 38,3 °C, nebo < 36 °C), • tachykardie > 90/min, • tachypnoe > 20/min, • alterace v počtu leukocytů (> 12 000 nebo < 4 000 nebo > 10 % nezralých forem leukocytů). Sepse se může rozvinout do obrazu těžké sepse či septického šoku (je-li přítomna hypotenze). Tento stav je spojen s tkáňovou hypoperfuzí vedoucí k dysfunkci nebo selháním jednoho či více orgánů. Kaskáda sepse – septický šok – multiorgánová dysfunkce – selhání je častým a významným medicínským problémem s vysokou mortalitou. Riziko progrese sepse do těžké sepse a septického šoku existuje u všech postižených. Dle dostupných dat z jednotek intenzivní péče je tomu tak u každého čtvrtého pacienta. K rizikovým faktorům rozvoje sepse patří dlouhodobá hospitalizace, polytrauma,

ČES GER REV 2008; 6(4): 249– 256

popáleniny, pooperační stav, maligní onemocnění, malnutrice, alterace imunity a věk. Náklady spojené s léčbou septických pacientů činí každoročně 7,6 miliard eur v Evropě a v 17,4 miliard eur v USA a dále narůstají. To představuje kolem 40 % celkových výdajů jednotek intenzivní péče. Diagnostikovat sepsi může být obtížné, neboť některé příznaky sepse, jako horečka, zrychlený puls, změna počtu bílých krvinek a dýchací problémy nacházíme často u řady jiných nemocí jako je například srdeční selhávání či úraz (bez přítomnosti infekce). Navíc neexistuje žádný jednoznačný laboratorní ukazatel nebo test, který by spolehlivě sepsi diagnostikoval. Klinický obraz sepse může být velmi variabilní. Mezi hlavní příznaky sepse patří horečka nebo hypotermie, zimnice, třesavka, tachykardie, tachypnoe, zažívací obtíže, kožní změny či alterace stavu vědomí [1–6]. V geriatrii je klinický průběh zánětlivého onemocnění často mitigovaný, častěji se setkáváme s oligosymptomatickým pacientem a do popředí vystupují zejména neuropsychické změny. Dalším problémem je široké spektrum lékařských specializací, jejichž zástupci se v praxi se sepsí potýkají. Variabilita klinických projevů septických stavů je velká a nedostatečně erudovaný lékař nemusí včas rozpoznat naléhavost situace a mnohdy dochází k významné prodlevě v zahájení diagnosticko-terapeutických intervencí. Léčbu sepse vede většinou inzenzivista. Podmínkou kvalitní péče je technické zázemí umožňující aplikovat sofistikované postupy orgánové podpory, nezbytná je dostupnost palety komplementárních vyšetření a úzká mezioborová spolupráce.

249

1 400

45

1 200

40 35

1 000

30 procenta

incidence (x/100 000)

SEPSE VE STÁŘÍ

800 600

20 15

400

10

200 0 1979

25

5 1983

1987

1991 1995 rok věk ≥ 65 let věk < 65 let

1999

2001

0 1979

1983

1987

1991 1995 rok věk ≥ 65 let věk < 65 let

1999

2001

Obr. 1. Incidence sepse.

Obr. 2. Mortalita sepse.

INCIDENCE SEPSE

Mortalita sepse stoupá s věkem. Vysoká mortalita starších pacientů souvisí s nízkou fyziologickou rezervou adaptačních mechanizmů a nízkou tolerancí kardiovaskulárního systému ke stresu. K vysoké kardiovaskulární morbiditě se přidružuje fenomén septické kardiomyopatie, který je ve velkých souborech popisován až u 40 % kriticky nemocných [8–10].

Roční výskyt těžké sepse představuje dle dostupných údajů přibližně 3 případy na 1 000 obyvatel – to je celosvětově přes 18 mili onů případů. Pro představu to je každý rok tolik, jako celá populace Dánska, Finska, Irska a Norska dohromady. Předpokládá se, že počet případů těžké sepse vzroste každoročně o 1,5 % [7]. Ve vyspělých zemích je jedno u z příčin stárnutí populace, protože výskyt septických případů vzrůstá se vzrůstajícím věkem (obr. 1). Též narůstá počet paci entů s porucho u imunity či imunosupresivní léčbo u a snižuje se citlivost bakteri í na antibi otika. To vše vede k dalšímu zvýšení počtu lidí, u kterých se může sepse vyvino ut.

MORTALITA SEPSE Na sepsi umírá denně na celém světě přibližně 1 400 lidí, což znamená asi 135 000 Evropanů a 215 000 Američanů ročně. Celkový počet úmrtí paci entů na těžko u sepsi každým rokem sto upá. Je to dáno sto upající incidencí tohoto onemocnění (meziroční nárůst 1,5 %), nepřijatelně vysoko u mortalito u (28– 50 %) a omezeno u možností efektivních di agnosticko-terape utických intervencí. Skutečný počet usmrcených může být až o 50 % vyšší než jso u so učastné odhady, protože mnoho septických paci entů trpí alespoň jedno u další chorobo u (jako je rakovina nebo zápal plic) a úmrtí bývá často přisuzováno spíše těmto chorobám než sepsi. Počet úmrtí následkem sepse je srovnatelný s počtem úmrtí na rakovinu plic, tlustého střeva a prsu dohromady, a to jak v Evropě tak i v USA. Sepse je nejčastější příčino u smrti na nekoronárních jednotkách intenzivní péče. Kolem 30 % paci entů umírá během prvního měsíce od stanovení di agnózy a šestiměsíční mortalita se pohybuje kolem 50 %. 28denní mortalita na sepsi je srovnatelná s mortalito u na akutní infarkt myokardu v období šedesátých let minulého století. Zatímco léčba akutních koronárních syndromů doznala významných pokroků vedo ucích k redukci mortality, sepse zůstává nedoznaným zabijákem, který je zodpovědný za zhruba 20 % úmrtí v nemocnicích (obr. 2).

250

SEPSE A VĚK Pro ilustraci – Americká populace vzrostla v letech 1990– 2000 o 13,2 %. 12 % Američanů (35 mili ónů) je starších 65 let a počet lidí starších 90 let narostl disproporci onálně v těchto letech o 42 %. Výdaje na intenzivní péči trvale narůstají a spotřebují kolem 30 % nákladů na nemocniční zdravotní péči. Finanční náročnost intenzivní péče narůstá s věkem a polovina všech dní na jednotkách intenzivní péče je konzumována geri atrickými paci enty. Vzhledem k rosto ucí incidenci sepse s věkem při předpokladu stárnutí populace budo u tyto nároky v budo ucnu dále vzrůstat. Sepse se stává nemocí vyššího věku. Dle analýzy dat z 1995 nemocnic v 7 amerických státech přesáhl po roce 2000 průměrný věk paci enta s těžko u sepsí 65 let. Ke stejným výsledkům dospěly práce z Evropy. Observační studi e prof. Martina publikovaná v lednu 2006 v Critical Care Medicine analyzovala 10 422 301 dospělých paci entů hospitalizovaných pro sepsi v USA v letetech 1979– 2002 (1,6 % ze všech hospitalizací). Za 24 let v této skupině vzrostl průměrný věk z 64,1 na 68,2 roku (medi án z 67 na 71 let). Kumulativní 24letá věkově specifická incidence sepse narůstala exponenci álně s dekádami věku – od 29,6/ 100 000 ve skupině 18– 29letých po 2 422,3/ 100 000 ve skupině 90– 99letých [11]. Relativní riziko sepse bylo 13,1krát vyšší pro 65leté a starší. Tito pacienti tvořili 37,3 % všech hospitalizovaných a 64,9 % všech případů sepse. Z analýzy tohoto souboru vyplynulo, že u 45 % infekcí nebyl identifikován patogen. Z případů sepse s identifikovaným původcem tvořily gram-pozitivní bakterie 51 %, gram-negativní 43,4 %, 1,9 % anaeroby a 3,7 % mykotičtí původci. Starší pacienti měli 1,31krát vyšší incidenci gram-negativní infekce, zatímco ve skupině do 65 let

ČES GER REV 2008; 6(4): 249–256

SEPSE VE STÁŘÍ

40 35 30 procenta

25 20 15 10 5 0 respirační systém

urogenitální kůže, měkké gastrojiná systém tkáně, kost intestinální lokalizace systém lokalizace

věk ≥ 65 let věk < 65 let

Obr. 3. Distribuce zdrojů infekce. byla četnost gram-pozitivní infekce 1,19krát vyšší a mykotické 1,78krát vyšší. Ve skupině seniorů byly nejčastějšími příčinami sepse infekce respiračního traktu následované genitourinárními infekty. U seniorů s pneumonií převažovaly gram-negativní patogeny oproti mladším pacientům (34,1 % vs 20,5 %) (obr. 3). Vyšší komorbidita byla shledána ve skupině starších 65 let, ale nebyly nalezeny významné rozdíly v imunitu alterujících komorbidit (HIV, malignity, chronická renální insuficience a diabetes). Úmrtnost vzrůstala lineárně s věkem, průměrná 27,7% ve skupině starších 65 let oproti 17,7% ve skupině do 65 let. Věk ≥ 65 let byl nezávisle asociovaný s 2,3krát vyšším rizikem smrti u septických pacientů. Starší pacienti měli ve skupině nepřeživších o 26 % vyšší pravděpodobnost úmrtí během prvního týdne hospitalizace (51,3 % vs 40,6 %). Ve skupině přeživších měli starší pacienti mnohem menší pravděpodobnost návratu do domácího prostředí (54 % vs 76 %) a ve vyšší míře potřebovali následnou zdravotní péči včetně rehabilitační (37 % vs 15 %). Během sledovaného období navíc vzrostla populace starších pacientů o 44 % oproti 26% nárůstu ve skupině mladších septických pacientů. Tyto údaje jsou alarmující. Disproporcionální nárůst incedence sepse u seniorů a identifikace věku jako nezávislého prediktoru mortality vyvolává potřebu hlubšího studia problematiky sepse.V minulosti geriatriční pacienti nebyli vzhledem ke komorbiditě a vysokému riziku úmrtí často zařazováni do klinických studií. Nyní právě tato věková skupina vyžaduje extenzivní výzkum k pochopení specifických etio-patogenetických pochodů, které by umožnily optimalizaci diagnosticko-terapeutických intervencí. V kontextu stárnutí populace, finanční nákladnosti a neutěšených výsledků léčby septických stavů zaujímá tato problematika přední místa zájmu nejen v intenzivní medicíně, ale i v gerontologii.

PATOFYZI OLOGI E SEPSE, MEDI ÁTORY ZÁNĚTU Těžká infekce (či jiný nadprahový insult jako např. polytra uma, velký chirurgický výkon, akutní pankre atitida, ne-

ČES GER REV 2008; 6(4): 249– 256

krózy tkání, ^e) může spustit masivní zánětlivo u odpověď (SIRS) se systémovo u aktivací endotelu, makrofágů, ne utrofilů a s uvolněním celé řady medi átorů. Pro organizmus je tato re akce nezbytná a přínosná, je-li lokalizovaná na daný kompartment. Generalizace této odpovědi ale vede ke změnám na úrovni makro- i mikrohemodynamiky, dodávky a utilizace kyslíku, metabolických změn a porušení mitochondri álních funkcí. Tento proces může vyústit do syndromu multi orgánové dysfunkce (Multiple Organ Dysfuncti on Syndrome = MODS). V sepsi je triggerem zánětlivé odpovědi přítomnost mikro organizmů nebo jejich exo- či endotoxinů v krvi. V následující kaskádě re akcí již nehraje roli konkrétní spo uštěč a hemodynamické změny, které následují, jso u v podstatě totožné při gramnegativní i gram-pozitivní sepsi („všichni bro uci ko usají stejně”). Důležitými mediátory systémové zánětlivé reakce jsou cytokiny – polypeptidy uvolňované z makrofágů, lymfocytů a endotelií. Iniciálními cytokiny SIRS jsou TNF-alfa (Tumour Necrosis Factor), IL-1 a IL-6 (interleukiny). Ovlivňují termoregulaci, endokrinní a metabolické funkce a obranyschopnost organizmu. Řada jejich účinků je zprostředkována metabolity kyseliny arachidonové (prostaglandiny, leukotrieny), oxidem dusnatým (NO) či reaktivními formami kyslíku. Významnou a doposud jen okrajově probádanou oblastí je genetická predispozice k určitému typu reakce na daný podnět. Jedná se zejména o up-regulaci exprese prozánětlivých mediátorů (TNF, IL-1, IL-6,8, ^e), které narušují rovnováhu proti- a pro-inflamatorní odpovědi. Systém regulace jednotlivých cytokinů je velmi komplexní a je ovlivňován celou řadou interakcí. Kriticky nemocný pacient má sníženou schopnost autoregulace zánětlivé odpovědi. Ta je nahlížena jako složitý dynamický děj, ve kterém se uplatňují jak mediátory SIRS, tak kompenzatorní anti-inflamatorní děje (Compensatory Anti-inflamatory Response Syndrom = CARS), manifestující se alterací imunitních pochodů. Zdá se, že genetická predispozice je výraznější u některých infekčních onemocnění jako zejména meningokokcemie. Polymorfizmus genu pro TNF-alfa může ale hrát mnohem obecnější roli v otázce mortality septického šoku. Podobně i snížená exprese HLA DR antigenů na povrchu monocytů, která je jakožto obraz imunoparalýzy považována za nepříznivý prognostický marker. Ve vyšším věku dochází k dysbalanci v regulaci zánětlivé odpovědi s tendencí k přehnané odpovědi a vyšší sekreci hlavních prozánětlivých cytokinů – IL-1, IL-6 a TNF-alfa. Toto „přestřelení” zánětlivé reakce má autoagresivní charakter a ve svém důsledku vede k protrahovanému a závažnějšímu klinickému obrazu sepse, která u seniorů naráží na nízkou fyziologickou rezervu a limitace orgánových systémů, především kardiovaskulárního. V sepsi je aktivována sympato-adrenální osa i neuroendokrinní systém. Dochází ke zvýšení aktivity sympatiku a uvolňování katecholaminů do oběhu. Hypoperfuze ledvin stimuluje juxtaglomerulární aparát k uvolňování reninu, který přes angiotenzin II jednak stimuluje sekreci aldosteronu, jednak sám působí vazokonstrikčně. Ve vyšší míře jsou uvolňovány

251

SEPSE VE STÁŘÍ

kortikotropní, růstový a antidiuretický hormon. Při šoku se významně zvyšuje plazmatická hladina kortizolu a hrozí nebezpečí nadledvinové insuficience ať už z důvodu sekrečního vyčerpání, hypoperfuze a ischemie, či prokrvácení nadledvin (Waterhouse-Friderichsenův syndrom). Hladina kortizolu a změna jeho cirkadiální pulsatility je v přímém vztahu k závažnosti onemocnění. Panendoteliální trauma při SIRS (hmotnost endotelu dospělého člověka je 1–1,5 kg a kryje plochu přibližně 700 m2) ve svém důsledku vede k poruchám mikrocirkulace s aktivací protrombotických pochodů (tkáňový faktor, ^e), snížení účinnosti fibrinolytického systému (anti-trombin III, aktivovaný protein C, PAI-1, ^e) a k tvormě mikrotrombů. Ty dále zhoršují již alterovanou perfuzi tkání, prohlubují buněčnou hypoxii s narůstajícím kyslíkovým dluhem a uzavírají „circulus vitiosus”. Diseminovaná intravaskulární koagulace je obligátní součástí těžké sepse. Je různou měrou vyjádřená v dané klinické situaci a hraje klíčovou roli v genezi multiorgánové dysfunkce. Ke komplexu etiopatogenetických pochodů během sepse patří i aktivace kalikrein-kininového systému, aktivace komplementu a řada dalších změn. Jednotlivé změny neprobíhají autonomně a tvoří složitou síť procesů, jejichž dysregulace vede k poruše homeostázy organizmu. Společným jmenovatelem celé řady těchto pochodů je epiteliální dysfunkce. „Tight junctions” mezi epiteliálními buňkami jsou postižené v experimentálních modelech sepse. Tyto změny jsou relevantní zejména v gastrointestinálním traktu, který je mnohými považován za „sídlo” sepse a označován za „motor multiorgánového selhání”. Mechanismus poškození střevní sliznice je multifaktoriální, jistě zahrnuje redukci krevního průtoku a tkáňovou hypoxii. Při porušení střevní bariéry dochází k translokaci bakterií ze střevního lumen do splanchnické cirkulace. Tento proces je pravděpodobně zodpovědný za iniciaci a propagaci septické reaktivity i na vzdálený inzult. Převažující teorie o sepsi jako nekontrolované odpovědi na zánět, které vycházejí z animálních studií, nereflektují věrně obraz sepse v humánní medicíně. Na zvířecích modelech byly používány relativně vysoké dávky bakterií nebo endotoxinu a smrt přicházela jako výsledek „bouře cytokinů”, jejichž blokádou se dosahovalo zlepšení v přežívání. Optimizmus pramenící z těchto experimentálních prací však nepotvrdily humánní klinické studie. Je řada důkazů o imunosupresi během sepse. Jedním z nich je in-vivo demonstrovaná neodpovídavost na antigen zprostředkovaná apoptózou lymfocytů. Diskordance mezi histologickými nálezy a stupněm orgánové dysfunkce u pacientů zemřelých na sepsi vedla k domněnce o jakési buněčné hibernaci či „omráčení” podobně jako při ischemii myokardu.

IMUNOLOGICKÉ POZNÁMKY Stárnutí jako fyzi ologický proces vede k postupným změnám i v imunologické odpovídavosti jedince. Tyto změny imunitní re aktivity u osob vyššího věku označujeme termínem imuno-

252

senescence. Jak již bylo rozebíráno výše, osoby v období seni a, tj. nad 65 let věku, mnohem častěji podléhají infekčním onemocněním, často s fatálním koncem. Geri atrická populace je vnímavější vůči virovým i bakteri álním infekcím. Pokusím se dotkno ut některých změn na úrovni přirozené i adaptivní imunity, které přispívají k objasnění tohoto fenoménu. Počet monocytů-makrofágů se během života nemění, v experimentu ale byla prokázána snížená produkce kyslíkových radikálů u starých zvířat po stimulaci monocytů interferonem-gama. Pokles schopnosti intracelulárního zabíjení je považován za jednu z příčin reaktivace překonaných infekčních procesů u starých osob, jakými jsou např. tuberkulóza nebo herpetické infekce. Zdá se, že hlavní změny ve funkci monocyto-makrfoágů jsou dány snížením citlovosti k stimulaci působením interferonem-gama. Neutrofilní granulocyty jsou zodpovědné za bezprostřední odpověď na mikrobiální a mykotické infekce. Na snížené odolnosti u starých lidí vůči těmto infekcím se podílí snížená schopnost odpovídat na aktuální potřebu zvýšením počtu neutrofilních granulocytů v periferní krvi s následnou akumulací v místě zánětu. Navíc mají granulocyty sníženou schopnost usmrcovat mikroby – jak porucha ingesce, tak snížená mobilita i schopnost metabolického vzplanutí neutrofilů. Porucha tohoto procesu limituje schopnost organizmu vypořádat se s infekcí v místě jejího vzplanutí a tvoří předpoklad pro dekompartmentizaci zánětlivé odpovědi projevující se klinickým obrazem sepse. Zvýšená vnímavost starých lidí vůči virovýcm infekcím je nepochybně komplexní a zahrnuje poruchy specifické T lymfocytární imunity i změny v tvorbě specifických protilátek nalézané u starých osob. První obrannou bariérou vůči virovým infekcím je však tvorba interferonů a cytotoxická aktivita NK-buněk. Cytotoxická aktivita NK-buňky je u starších osob prokazatelně snížená. NK-buňky rovněž neposkytují optimální podněty pro další složky imunity, zvláště monocyt-makrofágové buňky. Tvoří v nižším množství cytokiny, např. interferon-gama a v nižsí míře produkují i některé chemokiny nezbytné pro rozvoj obranné reakce, např. IL-8. Se stářím dochází též k postupnému vymizení opožděné kožní reaktivity po aplikaci na thymu závislých antigenů (thymus, ve kterém dochází k vyzrávání z prekurzovorých buňek ve zralé T lymfocyty, podléhá involuci s dosažením sexuální zralosti a k úplnému zániku thymu dochází pravděpodobně ve 4. deceniu). Hodnocení pozdní kožní přecitlivělosti je vhodným a málo invazivním testem in vivo, který hodnotí specifickou buněčnou imunitu v jejím celém komplexu. Jsou dostupná data, že geronti, kteří mají sníženou kožní reaktivitu, jsou ve vyšším riziku infekce, především virové, a mají sníženou délku života. Zvláště významné je riziko reaktivace latentní infekce TBC. Důvodem je omezování aktivity TH1 T lymfocytů a přesmyk k TH2 subsetu T lymfocytů ve stáří. T lymfocyty ze subsetu TH1 tvoří interferon-gama a ten je zásadně důležitý pro aktivací makrofágů, které jsou součástí granulomu, ohraničujícího infekci pato-

ČES GER REV 2008; 6(4): 249–256

SEPSE VE STÁŘÍ

genními mykobakteriemi. K udržení integrity granulomů jsou nezastupitelné právě TH1 T lymfocyty. Přesmyk do TH2 subsetu vyjadřuje adaptační změny specifické imunity ve stáří. Umožňuje jakousi vyšší toleranci a nižší destruktivitu imunitních reakcí na celou řadu fyziologických změn provázejících stárnutí. Hodnoty sérových imunoglobulinů IgG, IgA a IgM jsou u gerontů ve fyziologickém rozmezí a v některých případech dokonce zvýšené. Důležitou otázkou zůstává ale specifita takto produkovaných protilátek. U zhruba 60 % starých zdravých osob byly nalezeny autoprotilátky, ale ve většině případů nejsou provázeny klinickou manifestací autoimunitního onemocnění, které se obvykle manifestuje u mladších osob. Tuto skutečnost lze vysvětlit přesmykem do TH2 a oslabením TH1 T lymfocytů, které mají nejvyšší potenciál poškozovat vlastní struktury. Změnami v imunitních pochodech lze vysvětlit i poruchy proliferace B lymfocytů a změnu klonální odpovědi (mnohočetný myelom, chronická lymfatická leukemie, …) a obecně vyšší četnost maligních onemocnění ve stáří. Důležitá je i snížená protilátková odpověď po vakcinaci starých osob a nutnosti opakovaného podání k dosažení protekce. Po podání vakcíny též dochází k vzestupu hladin autoprotilátek (zejména u antigenů, vůči kterým je protilátková odpověď závislá na thymu – tj. většina vakcín). Naproti tomu, protilátková odpověď po vakcinaci antigeny nezávislými na thymu, jakými je např. pneumokoková polysacharidová vakcína, je věkem nenarušena [12–14]. Zánětlivá imunitní reakce je energeticky náročný proces. Protein-energetická malnutrice zhoršuje efektivitu imunitních pochodů a odráží se ve vyšší úmrtnosti malnutričních pacientů. Negativní dusíková bilance je obligátním a jen parciálně ovlivnitelným jevem každého kritického stavu, sepse obzvláště. V populaci seniorů se k vyšší četnosti malnutrice přidává i fyziologická sarkopenie. Snížená rezerva organizmu včetně křehkosti vnitřního prostředí přispívá k negativním výsledkům léčby septických stavů. Důležité je rozpoznání nutričního stavu již při přijetí pacienta – dle místních zvyklostí bývá prováděn nutriční screening. Správně aplikovaná nutriční podpora včetně imunonutrice a kontroly homeostázy organizmu patří k základním kamenům péče o kriticky nemocného. Lékař aktivně vstupuje do této problematiky volbou adekvátního složení a dávky nutričních substrátů včetně výběru podílu substituovaných aminokyselin či modulace zánětlivé reaktivity podáváním lipidových emulzí s vyšším podílem omega-3 nenasycených mastných kyselin [15–17]. Další podrobné studium imunitního systému ve stáří by mělo přinést poznatky využitelné k pozitivnímu ovlivnění kvality života stárnoucí populace.

DI AGNÓZA A TERAPI E SEPSE BARCELONSKÁ DEKLARACE Barcelonskou deklarací byla oficiálně zahájena „Kampaň za přežití sepse” (Surviving Sepsis Campaign). Deklarace byla přijata v průběhu 15. kongresu ESICM (European Society of

ČES GER REV 2008; 6(4): 249– 256

Intensive Care Medicine), který se konal v Barceloně na podzim roku 2002. Dokument má tři části. První obsahuje alarmující popis současných problémů ve vztahu k sepsi. Ve druhé části je prohlášení o záměru „Kampaně za přežití sepse” a ve třetí pak výzva k akci pro naplnění hlavního cíle kampaně – snížení úmrtnosti na toto onemocnění o 25 % v průběhu následujících pěti let (později prodlouženo do roku 2009). Barcelonská deklarace je výzvou všem zdravotníkům, organizátorům a poskytovatelům zdravotnické péče, vládním strukturám a veřejnosti k podpoře „Kampaně za přežití sepse”. Kampaň je společným projektem tří největších světových odborných společností zabývajících se intenzivní péčí – The European Society od Intensive Care Medicine (ESCIM), The Society of Critical Care Medicine (SCCM), The International Sepsis Forum (ISF). Hlavními cíli kampaně za přežití sepse bylo zvýšit úroveň celospolečenského povědomí o závažnosti onemocnění spolu se zlepšením (především včasnosti a přesnosti) diagnostiky a terapie [7]. V roce 2004 byla publikována doporučení pro diagnostiku a léčbu těžké sepse, která byla revidována v lednu 2008 [5,6].

DI AGNÓZA TĚŽKÉ SEPSE Di agnóza těžké sepse je velmi pravděpodobná při splnění následujících kritéri í: I. Anamnéza pacienta svědčí pro novou infekci. II. Přítomnost 2 nebo více z příznaků SIRS, které nelze vysvětlit jinak než infekcí: • alterace teploty (> 38,3 °C, nebo < 36 °C), • tachykardie > 90/min, • tachypnoe > 20/min, • alterace v počtu leukocytů (> 12 000 nebo < 4 000 nebo > 10 % mladých forem). III. Aktivně pátráme po známkách orgánové dysfunkce, které si nedokážeme vyslvětlit jinak než přítomností infekce: • alterace vědomí, • hypotenze (systolický krevní tlak (Systolic Blood Pressure – SBP) < 90 mm Hg, nebo střední arteriální tlak (Mean Arterial Pressure – MAP) < 65 mmHg), • saturace hemoglobinu kyslíkem (SpO2 nebo SaO2) < 90 % a to bez ohledu na oxygenoterapii, • pokles diurézy (< 0,5 ml/kg/hod) po dobu 2 hodiny a více, • vzestup kreatininu v séru (> 176,8 μmol/l), • hyperbilirubinemie (> 34,2 mmol/l), • trombocytopenie (< 100 000), • vzestup laktátu v séru (> 2 mmol/l). Diagnostický proces nesmí trvat déle než 2 hodiny! TERAPI E SEPTICKÝCH STAVŮ Léčba septického paci enta obvykle vyžaduje více léčebných postupů. Základem je včasná identifikace paci enta, rozpoznání zdroje infekce a vhodná léčba vedo ucí k její eliminaci. Ne odmyslitelno u so učástí terape utického postupu při prokázaném ohraničeném infekčním fokusu (absces) je chirurgická sanace, nekrektomi e, event. drenáž s využitím zobrazovacích

253

SEPSE VE STÁŘÍ

metod (rozmach intervenční radi ologi e). Přínosem pro praxi postulovano u „Kampaní za přežití sepse” bylo vytvoření tzv. balíčků péče. Balíčky péče pro těžko u sepsi (The Severe Sepsis Bundles) Balíček péče je jednoduchým návodem k praktické re alizaci doporučení založených na důkazech tak, aby vedly ke zlepšení prognózy paci entů. Jde o vybrano u skupinu di agnosticko-terape utických intervencí určených pro těžko u sepsi, které se mají aplikovat společně. Jejich izolované po užití má jen malo u šanci na úspěch. Intervence tvořící konkrétní balíčky péče vycházejí ze „Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock“ [5–6]. Nemocniční protokoly založené na balíčcích péče se mohou lišit pouze po stránce jejich organizačního zajištění. Obsahově musí mít tyto protokoly vždy všechny intervence, které tvoří konkrétní balíček péče. Již první zkušenosti s praktickou aplikací balíčků péče pro těžkou sepsi ukázaly, že tento styl práce je schopný významně snížit úmrtnost pacientů. Pro léčbu těžké sepse byly vytvořeny dva odlišné balíčky péče. Každý z nich představuje skupinu intervencí zaměřených na dosažení specifických cílů v průběhu specifických časových intervalů. Balíček péče pro prvních 6 hodin od stanovení di agnózy těžké sepse (The Severe Sepsis Resuscitati on Bundle) Obsahuje intervence, jejichž plnění se musí zahájit okamžitě, jakmile je stanovena di agnóza těžká sepse. Všechny úkoly musí být splněny na 100 % do 6 hodin od stanovení di agnózy těžké sepse: • Vyšetření a monitorace hladin sérového laktátu. • Odběr krve na mikrobiologické vyšetření před zahájením léčby antibiotiky. • Podání vhodného antibiotika se širokým spektrem nejpozději do 1 hodiny od stanovení diagnózy (tj. do 3 hodin od příjetí pacienta). • V situaci s hypotenzí (systolickým krevním tlakem – SBP < 90 mm Hg nebo středním arteriálním tlakem – MAP < 65 mm Hg) nebo sérovým laktátem > 4 mmol/l: – začít neprodleně s tekutinovo u resuscitací – na úvod podat minimálně 20 ml/ kg krystalo idů (nebo ekvivalentní objem kolo idů), – pokud přetrvává hypotenze navzdory tekutinové resuscitaci, začít neprodleně s aplikací vazopresorů s cílem dosáhno ut MAP ≥ 65 mmHg. • V situaci s přetrváváním elevace laktátu > 4 mmol/l navzdory tekutinové resuscitaci: – pokračování v tekutinové resuscitací a udržování centrálního žilního tlaku (Central Veno us Pressure – CVP) ≥ 8 mmHg nebo ≥ 12 mmHg při umělé plicní ventilaci, – optimalizace systémové dodávky kyslíku tak, aby bylo dosaženo saturace hemoglobinu kyslíkem v centrální žilní krvi (ScvO2) ≥ 70 %.

254

Blíže k di agnosticko-terape utickým intervencím v balíčku péče pro prvních 6 hodin od stanovení dg. těžké sepse:

• Vyšetření a sledování hladiny sérového laktátu: Znalost sérového laktátu je nezbytná pro rozpoznání tkáňové hypoperfuze a šoku a to především v situ aci, kdy je paci ent ještě normotenzní. Elevace sérového laktátu a přetrvávání zvýšených hodnot jso u spojené se špatno u prognózo u. Naopak, hemodynamická intervence spojená s poklesem sérového laktátu (< 2 mmol/ l) vede ke snížení úmrtnosti. Všichni paci enti s hodnoto u laktátu > 4 mmol/ l musí být podrobeni včasné a cílené hemodynamické optimalizaci (Early Go al- directed Therapy) a to bez ohledu na to jestli jso u, nebo nejso u hypotenzní. Tento postup k dosažení předem definovaných cílů v průběhu 6 hodin od stanovení di agnózy snížil relativní úmrtnost paci entů s těžko u sepsí a septickým šokem o 34 %. Výsledky vyšetření sérového (doporučené arteri álního) laktátu musí být k dispozici v průběhu několika minut. • Odběr krve na mikrobi ologické vyšetření před zahájením léčby antibi otiky: Incidence bakteri emi e u kriticky nemocných paci entů je vysoká a udává se, že 30– 50 % paci entů s těžko u sepsí a septickým šokem má pozitivní hemokultury. Krev na mikrobi ologické vyšetření se musí odebrat okamžitě, jakmile je stanovená di agnóza těžké sepse. Odběr krve na mikrobi ologické vyšetření před zahájením léčby antibi otiky je nejlepším předpokladem pro přesno u identifikaci vyvolávajícího agens. To umožní včas a cíleně změnit antibi oticko u léčbu, což vedlo k poklesu úmrtnosti u celé řady infekčních onemocnění. Je doporučen odběr minimálně dvo u krevních vzorků. V případě podezření na katetrovo u infekci vždy simultánně z katetru a z periferního žilního přístupu. • Podání vhodného antibi otika se širokým spektrem nejpozději do 1 hodiny od stanovení di agnózy: Ne adekvátní antibi otická léčba – nevhodná volba antibi otika nebo opožděné podání jinak vhodného antibi otika – je spojená s několikanásobně vyšší úmrtností paci entů s těžko u sepsí. Volba antibi otika, nebo jejich kombinace se řídí epidemi ologicko u situ ací a mikrobi ální citlivostí v daném zařízení. Úvodní antibi otické spektrum musí pokrýt všechny předpokládané patogeny (gram-pozitivní a gram- negativní). Jakmile je známo vyvolávající agens (po uplynutí 48– 72 hodin) potom je potřeba situ aci přehodnotit a event. antibi otické spektrum zúžit. Tento postup je prevenci vývoje multirezistentních kmenů a je spojen s významným snížením léčebných nákladů. • V situaci I. – s hypotenzí (SBP < 90 mmHg nebo MAP < 65 mmHg) nebo II. – se sérovým laktátem > 4 mmol/l: Paci enti v septickém šoku potřebují tekutiny z důvodu expanze cirkulujícího objemu, obnovy efektivního perfuzního

ČES GER REV 2008; 6(4): 249–256

SEPSE VE STÁŘÍ

tlaku a tkáňového krevního průtoku. Celkový objem tekutin k dosažení těchto cílů není limitován. Při výběru tekutin se má přihlížet k hematokritu. Pokud je hematokrit < 30 % (event. hladina hemoglobinu < 70 g/ l), potom má být podána transfuze krve [18]. I. V případě, že v klinickém obrazu dominuje hypotenze: • Je nutné podat neprodleně již před přijetím pacienta na JIP iniciální tekutinový bolus – 20 ml/kg krystaloidů (nebo ekvivalentní množství koloidů). Tendence ke vzestupu krevního tlaku a poklesu pulsové frekvence nasvědčují, že léčba tekutinami bude efektivní. • Pokud je hypotenze na iniciální bolus tekutin rezistentní, potom je nutné zavést centrální žilní katetr k monitorování tekutinové léčby. Cílem je dosažení centrálního žilního tlaku (CVP) ≥ 8 mmHg (≥12 mmHg při umělé plicní ventilaci). II. V případě, že v klinickém obrazu dominuje laktát > 4 mmol/l: • Je nutné neprodleně zavést centrální žilní katetr k monitorování tekutinové léčby a ScvO2. Cílem je CVP ≥ 8 mmHg a ScvO2 ≥ 70 %. Pokud přetrvává hypotenze navzdory tekutinové resuscitaci, začít neprodleně s aplikací vazopresorů s cílem dosáhnout MAP ≥ 65 mmHg. Adekvátní tekutinová resuscitace je základním předpokladem pro úspěšné a bezpečné použití vazopresorů. Pokud nebylo adekvátní tekutinovou léčbou dosaženo vzestupu MAP na cílovou hodnotu (typicky: CVP je ≥ 8 mmHg a MAP je < 65 mmHg), potom je nutné neprodleně začít s podporou vazopresory. Lékem volby je noradrenalin nebo dopamin. Noradrenalin je efektivnější a má méně nežádoucích účinků. V průběhu vazopresorické podpory je vhodné zavést kontinuální monitorování arteriálního tlaku. Přístup slouží také k odběrům vzorků na biochemické vyšetření, zejména arteriálního laktátu. V situaci život ohrožující hypotenze je nutné zahájit podporu vazopresory, i když není tekutinová resuscitace ukončena, pro podporu vazopresory je potřebné zavést centrální žilní katetr.

• V situ aci s přetrváváním elevace laktátu > 4 mmol/ l navzdory tekutinové resuscitaci: – Pokračování v tekutinové resuscitaci a udržování centrálního žilního tlaku (CVP) ≥ 8 mmHg nebo ≥ 12 mmHg při umělé plicní ventilaci. – Optimalizace systémové dodávky kyslíku tak, aby bylo dosaženo saturace hemoglobinu kyslíkem v centrální žilní krvi (ScvO2) ≥ 70 %. Tato situace s největší pravděpodobností signalizuje přetrvávání tkáňové hypoxie a je spojena s vysokou úmrtností. • Monitorace ScvO2: Pokud je ScvO2 < 70 %, zahájení inotropní podpory – infuzi dobutaminu s titrací až do dávky 20 μg/ kg/ min. Včasné splnění těchto úkolů a dosažení pásma ScvO2 ≥ 70 % do

ČES GER REV 2008; 6(4): 249– 256

6 hodin od stanovení di agnózy těžké sepse/ septického šoku vedlo k poklesu úmrtnosti paci entů o 34 % [19]. Balíček péče pro prvních 24 hodin od stanovení di agnózy těžké sepse (The Severe Sepsis Management Bundle) Obsahuje 4 intervence, jejichž plnění se má také zahájit okamžitě, nicméně pro zahájení jejich plnění je určen časový interval do 24 hodin od stanovení di agnózy těžké sepse. Jedná se o tyto postupy: • Kortikosteroidy v substituční stresové dávce (Hydrocortison 200–300 mg/den pod dobu 7 dní, možno s přidáním fludrocortisonu 50 μg/den). Jsou indikované v případě, kdy i při adekvátně vedenou volumovou resuscitaci je nutno zvyšovat dávky katecholaminů. Předpokládá se relativní nadledvinová insuficience v kritickém stavu a substituce steroidů může zlepšit klinický výsledek [20]. Recentnější studie tyto závěry nepotvrdila [21]. • Aktivovaný protein C – může být přidán k nejlepší standardní terapii pacientů se sepsí indukovaným multiorgánovým selháním (u pacientů s vysokým rizikem smrti, APACHE II skóre ≥ 25, při dodržení stanovených indikací a kontraindikací). Benefit to léčby byl prokázán i u starších pacientů, kde je ovšem vyšší riziko krvácení [22]. Jednou z limitací je zde i značná finanční náročnost. • Kontrola hladiny glukózy v krvi – udržovat glykemii pod 8,3 mmol/l. • Netraumatizující umělá plicní ventilace – použití adekvátního pozitivního end-expiračního tlaku (Positive End-Expired Pressure – PEEP), shaha nepřekračovat vrcholový tlak 30 cm H2O, při ARDS dechový objem 5–7 ml/kg ideální váhy a další zásady tzv. „ventilátorového balíčku“ – semi-rekumbentní poloha (elevace trupu 30–45 ° nad podložku), snižování analgosedace během dne, snaha o vyhnutí se arteficiální neuromuskulární blokádě, profylaxe hluboké žilní trombózy, gastroprotekce, časná enterální výživa, … [23–29]. Samostatnými kapitolami, které přesahují rámec tohoto sdělení, jsou zásady postupů orgánové podpory, monitorace hemodynamiky, nutriční metabolické péče a další atributy intenzivní péče.

ZÁVĚR Sepse je velkým medicínským problémem akcentovaným stárnutím populace. Neexistuje jednotná, vše obecně uznávaná definice sepse. Jedná se o komplexní syndrom, který je podmíněn klinicko u manifestací systémové zánětlivé re akce (SIRS) při infekci. Sepse se může rozvino ut do obrazu těžké sepse či septického šoku. Tento stav je spojen s tkáňovo u hypoperfuzí vedo ucí k dysfunkci jednoho či více orgánů. K hlavním rizikovým faktorům rozvoje sepse patří mj. vysoký věk. Relativní riziko sepse je 13krát vyšší ve věku nad 65 let. Incidence sepse sto upá s věkem. Po roce 2000 přesáhl průměrný věk nemocného s těžko u sepsí věk 65 let v USA i v Evropě. Celkový počet úmrtí paci entů na těžko u sepsi každým rokem

255

SEPSE VE STÁŘÍ

sto upá. Je to dáno sto upající incidencí tohoto onemocnění (průměrně 3/ 1 000 obyvatel, meziroční nárůst 1,5 % způsobený zejm. stárnutím populace), nepřijatelně vysoko u mortalito u (28– 50 %) a omezeno u možností efektivních di agnosticko-terape utických intervencí. Sepse je nejčastější příčino u smrti na nekoronárních jednotkách intenzivní péče. 28denní mortalita na sepsi je srovnatelná s mortalito u na akutní infarkt myokardu v období šedesátých let minulého století. Zatímco léčba akutních koronárních syndromů doznala významných pokroků vedo ucích k redukci mortality, sepse zůstává nedoznaným zabijákem, který je zodpovědný za zhruba 20 % úmrtí v nemocnicích. Tato ne utěšená situ ace vyústila v tzv. Barcelonsko u deklaraci, jíž byla v roce 2002 zahájena celosvětová kampaň za přežití sepse. Vzhledem k rosto ucímu zasto upení geri atrické populace mezi septickými paci enty se management septických stavů stává jedno u z pri orit v oboru geri atri e.

LITERATURA 1. Ševčík P, Černý V, Vítovec J et al. Intenzivní medicína. 2. vyd. Praha: Galén 2003. 2. Závada J. Syndrom multiorgánové dysfunkce. Praha: Grada 2001. 3. Černý V, Kula R, Novák I et al. Sepse v intenzivní péči. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2005. 4. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. Definiti ons for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapi es in sepsis. The ACCP/ SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physici ans/ Soci ety of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101(6): 1644– 1655. 5. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004; 30(4): 536– 555. 6. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al. Surviving Sepsis Campaign: Internati onal guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2008. Critical Care Med 2008; 36(1): 296– 327. 7. The Surviving Sepsis Campaign. [http://www.survivingsepsis.org]. 8. Singh S, Evans TW. Organ dysfuncti on during sepsis. Intensive Care Med 2006; 32(3): 349– 360. 9. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006; 34(2): 552–554. 10. Angstwurm MW, Gaertner R, Schopohl J. Outcome in elderly pati ents with severe infecti on is influenced by sex hormones but not gender. Crit Care Med 2005; 33(12): 2786– 2793. 11. Martin GS, Mannino DM, Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis. Crit Care Med 2006; 34(1): 15–21. 12. Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologi e. Hradec Králové: Nucle us 2004. 13. Erbes R, Oettel K, Raffenberg M et al. Characteristics and o utcome of pati ents with active pulmonary tuberculosis requiring intensive care. Eur Respir J 2006, 27(6): 1223– 1228.

14. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R et al. Geri atri e a gerontologi e. 1. vyd. Praha: Grada 2004. 15. Sobotka L et al. Basics in clinical nutriti on. 3rd ed. Praha: Galén 2004. 16. Zadák Z. Výživa v intenzivní péči. Praha: Grada 2002. 17. Jurašková B, Hrnči ariková D, Holmerová I et al. Poruchy výživy ve stáří. In: Medicína pro praxi. Olomo uc: Solen 2007: 443– 446. 18. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA et al. A multicenter, randomized, controlled clinical tri al of transfusi on requirements in critical care. N Engl J Med 1999; 340(6): 409– 417. 19. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early go al- directed therapy in the tre atment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345(19): 1368– 1377. 20. Annane D, Sébille V, Charpenti er C et al. Effect of tre atment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in pati ents with septic shock. JAMA 2002; 288(7): 862– 871. 21. Sprung ChL, Annane D et al. Hydrocortison Therapy for Pati ent with Septic Shock. N Engl J Med 2008; 358: 111– 124. 22. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344(10): 699– 709. 23. Heyland DK, Co ok DJ, Dodek PM. Preventi on of ventilator-associ ated pne umoni a: current practice in Canadi an intensive care units. J Crit Care 2002; 17(3): 161– 167. 24. Co ok DJ, Me ade MO, Hand LE et al. Toward understanding evidence uptake: Semirecumbency for pne umoni a preventi on. Crit Care Med 2002; 30(7): 1472– 1476. 25. Heyland DK, Cook DJ, Schoenfeld PS et al. The effect of acidifi ed enteral feeds on gastric colonisation in critically ill patients: results of multicenter randomised trial. Crit Care Med 1999; 27: 2399– 2406. 26. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF et al. Daily interrupti on of sedative infusi ons in critically ill pati ents undergo ing mechanical ventilati on. N Engl J Med 2000; 342(20): 1471– 1477. 27. Ventilati on with lower tidal volumes as compared with traditi onal tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000; 342(8): 1301– 1308. 28. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345(19): 1359–1367. 29. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G et al. Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU. N Engl J Med 2006; 354: 449– 461. doručeno do redakce 5. 10. 2008 přijato k publikaci 25. 11. 2008

MUDR. MILAN FRIC KLINIKA GERONTOLOGICKÁ A METABOLICKÁ, FN HRADEC KRÁLOVÉ [email protected]

MUDR. MILAN FRIC (1973) Promoval v roce 1998 na 3. LF UK Praha. Od roku 1999 pracuje ve FN Hradec Králové, zpočátku na Plicní klinice, od roku 2002 na Klinice gerontologické a metabolické – se zaměřením na intenzivní péči – na geriatrické JIP a od roku 2003 na metabolické (později interní) JIP. V roce 2002 složil atestaci I. stupně z vnitřního lékařství a v roce 2006 nástavbovou specializační atestaci z geriatrie. Nyní se připravuje ke složení atestace v oboru intenzivní péče.

256

ČES GER REV 2008; 6(4): 249–256