SEM-opname van meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA). Deze en andere antibioticaresistente bacteriestammen doen de vraag rijzen of antibiotica nog wel toekomst hebben. Foto's: CDC/J. Carr; iStockphoto
.
TvOG 5/2008
ACHTERGROND
ANTIBIOTICACRISIS
Preventie en behandeling van infectieziekten in het post-antibiotische tijdperk Door: ing. Jan Everink, wetenschappelijk publicist
Het probleem van de bacteriële resistentie-ontwikkeling krijgt tegenwoordig steeds meer aandacht. Maar de antibioticacrisis omvat ook andere problemen, zoals de ernstige bijwerkingen van antibiotica en het feit dat de farmaceutische industrie vrijwel gestopt is met de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. We bevinden ons thans waarschijnlijk in de overgang naar een post-antibiotisch tijdperk, waarin antibiotica nog uitsluitend worden toegepast bij acute levensbedreigende bacteriële infecties. Orthomoleculaire preventie en behandeling zal steeds meer doorbreken als de bewezen veilige en effectieve aanpak om infectieziekten in de samenleving terug te dringen. De vraag naar orthomoleculaire zelfzorgmiddelen voor afweerversterking zal waarschijnlijk sterk toenemen.
Resistentie-ontwikkeling Het wereldwijde probleem van de antibioticaresistente bacteriën is de afgelopen tien jaar veel ernstiger geworden. Het alarmerende boek van Geoffrey Cannon 'De nieuwe ziekteverwekkers' [ref. 1] is thans nog actueler dan toen het in 1995 verscheen. Er is inmiddels veel bekend over de wijze waarop bacteriën resistentie ontwikkelen en deze kennis stemt niet tot optimisme. Het bacteriële genoom bevat mobiele fragmenten die horizontaal kunnen worden overdragen. De genetische informatie op zo'n fragment wordt daarbij niet pas aan een volgende generatie maar aan reeds levende exemplaren doorgegeven. Het komt voor dat op een mobiel DNA-fragment genen tegen meerdere antibiotica aanwezig zijn [ref. 2].
39
Door middel van horizontale overdracht kan een verworven resistentie dus heel snel binnen een bacteriepopulatie worden verspreid. Resistentiegenen kunnen soms zelfs aan andere soorten worden overgedragen [ref. 2]. Maar antibioticaresistentie kan ook een stabiel onderdeel van het bacteriële genoom worden en dan naar volgende generaties worden doorgegeven. Zo ontstaan resistente nieuwe bacteriestammen. In het 'Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde' beschrijven Vonk en Vandenbroucke-Grauls hoe de resistentie bij de pathogene bacterie Staphylococcus aureus zich geleidelijk heeft uitgebreid: 'In de periode 1942 –1980 ontstonden epidemieën met achtereenvolgens penicillineresistente stammen, meticillineresistente stammen (MRSA) en multiresistente MRSA-stammen...'. Verder beschrijven deze auteurs hoe een nieuwe variant van de meticillineresistente Staphylococcus aureus sinds 1980 ook buiten de ziekenhuizen in opmars is. Deze nieuwe soort wordt aangeduid als CA-MRSA (CommunityAssociated MRSA) [ref. 3]. CA-MRSA is vaker PVL-positief dan de in ziekenhuizen optredende MRSA [ref. 3]. PVL (Panton Valentine Leukocidine) is een toxine dat door sommige stafylokokken wordt geproduceerd en dat zijn naam dankt aan de ontdekkers ervan, Panton en Valentine. PVL is toxisch voor leukocyten en daardoor afweerverzwakkend. Besmetting met een PVL-positieve stafylokok kan ernstig verlopende huidinfecties, weke delen infecties en longontsteking veroorzaken. Helaas blijken steeds meer MRSA-stammen PVL-positief te zijn. Van 1% in 1988 nam het percentage toe tot 15 in 2002, zo bleek uit een analyse van het RIVM [ref. 3] .
Epidemie-risico De letters MR in CA-MRSA staan thans nog voor meticillineresistent en niet voor multiresistent. Maar het lijkt onvermijdelijk dat zich vroeg of laat ook een multiresistente CA-MRSA ontwikkelt [ref. 3]. Van verschillende pathogene bacteriesoorten hebben zich inmiddels al multiresistente stammen ontwikkeld. Gevreesd wordt dat zulke stammen zich in de samenleving verspreiden en epidemieën veroorzaken. Door de IDSA (Infectious Diseases Society of America) werd in 2004 het rapport 'Bad
.
TvOG 5/2008
Bugs, No Drugs' uitgebracht [ref. 4]. In deze publicatie is onder meer een korte beschrijving te lezen van een mogelijke epidemie die kan uitbreken: een antibioticaresistente Salmonellasoort verspreidt zich snel in de VS en andere landen en veroorzaakt vele zieken en doden. Omdat geen effectieve antibiotica tegen de bacterie bestaan kan de epidemie niet worden gestopt. Dat een dergelijke ramp inderdaad werkelijkheid kan worden blijkt uit het feit dat in 1985 in de VS circa 200.000 mensen werden besmet met Salmonella typhimurium, een bacterie die resistent is tegen verschillende, maar nog niet tegen alle antibiotica. Volgens de auteurs van het rapport zal indien het resistentieprobleem niet spoedig wordt opgelost vrijwel zeker op een onvoorspelbaar tijdstip een niet te stoppen epidemie uitbreken [ref. 4]. Dat bacteriën gemakkelijk resistentie kunnen ontwikkelen was overigens al vrij snel na de eerste medische toepassingen van het door Alexander Fleming ontdekte antibioticum penicilline bekend. Fleming zelf heeft in de jaren veertig van de vorige eeuw al gewezen op het risico dat door verkeerd gebruik van het middel bacteriën zouden leren hoe er ongevoelig voor te worden.
Verstoring darmflora Dat steeds meer bacteriën resistentie tegen antibiotica ontwikkelen is slechts één aspect van de antibioticacrisis. Men is zich ook meer bewust geworden van het feit dat antibiotica vrijwel altijd bijwerkingen hebben, die soms zeer ernstig kunnen zijn. De schadelijke effecten hebben onder meer te maken met het feit dat door een antibioticakuur niet alleen de pathogene soorten maar ook veel symbionten worden vernietigd. Het lichaam van een mens bevat ongeveer tien keer zoveel bacteriën als lichaamscellen en normaliter zijn dat voornamelijk symbiotische soorten die belangrijke gezondheidsfuncties vervullen. Met name het hele spijsverteringskanaal wordt bij de gezonde mens bewoond door uiteenlopende soorten lichaamseigen bacteriën. De vernietiging door antibiotica van nuttige intestinale darmbacteriën manifesteert zich bij veel patiënten in eerste instantie als diarree. 'Bij 5 –30% van de patiënten die worden behandeld met antibiotica treedt diarree
ACHTERGROND op, hetzij meteen in het begin, hetzij tot wel twee maanden na het stoppen met de therapie', meldde het 'Geneesmiddelen Bulletin' in 2002 [ref. 5]. De oorzaak van deze klachten is bekend: 'Deze antibiotica verstoren het stabiele ecosysteem in de darm, waardoor het uitgroeien van diarree- veroorzakende micro-organismen mogelijk wordt' [ref. 5]. Verstoring van de darmflora veroorzaakt echter niet alleen relatief onschuldige diarree, maar soms ook ernstige aandoeningen. Bij sommige met antibiotica behandelde personen treedt een Clostridium difficile-infectie op. Hoewel veel mensen met Clostridium difficile zijn besmet veroorzaakt deze pathogene bacterie normaliter geen ziekte omdat hij door de symbiotische darmflora onder controle wordt gehouden. Verder kan door verstoring van de darmflora de darmwand zodanig beschadigen dat pathogenen er doorheen kunnen dringen en in het bloed terechtkomen [ref. 6]. De symbiotische bacteriën in de darm en op de huid zullen waarschijnlijk nog veel belangrijker blijken te zijn dan thans wordt beseft. Volgens de Amerikaanse hoogleraar en probiotica-onderzoeker Gary Huffnagle speelt verstoring van de lichaamseigen microflora mogelijk ook een rol bij hart- en vaatzieken, obesitas, tandbederf, astma en kanker [ref. 7].
Vrijwel geen nieuwe antibiotica De antibioticacrisis betreft nog een andere situatie die aanleiding vormt voor veel verontrusting. Terwijl er dringend nieuwe antibiotica nodig zijn waarvoor nog geen bacteriële resistentie bestaat, heeft de farmaceutische industrie de ontwikkeling van nieuwe antibiotica vrijwel stopgezet. In 2004 werd door de KNAW (Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen) de themamiddag 'De sombere toekomst van antibiotica' gehouden. Tijdens deze bijeenkomst werd onder meer gesproken over het probleem dat er vrijwel geen nieuwe antibiotica meer worden ontwikkeld [ref. 8]. Het terugverdienen van de investering van de circa 650 miljoen euro voor de ontwikkeling van een nieuw antibioticum blijkt sterk te worden bemoeilijkt door de bacteriële resistentieontwikkeling. Als tegen een middel eenmaal resistentie bestaat, zal dit product immers minder vaak worden toegepast. Maar
ook als artsen in de toekomst, om resistentievorming tegen te gaan, veel terughoudender worden wat betreft het voorschrijven van antibiotica is dat voor de farmaceutische industrie financieel ongunstig. Veel liever dan in antibiotica investeert men tegenwoordig in medicijnen tegen chronische aandoeningen. Farmaceutische bedrijven zijn commerciële organisaties die hun investeringsbeleid baseren op economische overwegingen. Het lijkt erop dat deze ondernemingen anticiperen op een toekomst waarin antibiotica geen belangrijke rol meer spelen. De auteurs van het eerdergenoemde IDSArapport 'Bad Bugs, No Drugs bepleiten financiële steun aan de farmaceutische industrie voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Ook willen ze dat de kosten voor het klinisch testen van nieuwe producten omlaag gaan doordat de FDA soepeler wordt wat betreft de bewijsplicht inzake veiligheid en effectiviteit [ref. 4]. Het lijkt echter onwaarschijnlijk dat voor zulke ideeën voldoende politiek draagvlak gevonden kan worden.
De komst van het post-antibiotische tijdperk
41
Thans wordt men zich ook in de reguliere geneeskunde meer en meer bewust van het feit dat de problemen door het gebruik van antibiotica onoplosbaar zullen blijken te zijn. Men realiseert zich, zo bleek tijdens de eerdergenoemde themabijeenkomst 'De sombere toekomst van de antibiotica', dat bacteriën Alexander Fleming, de ontdekker van penicilline, heeft in de jaren veertig van de vorige eeuw al gewaarschuwd dat door verkeerd gebruik van het middel bacteriën gemakkelijk resistentie kunnen ontwikkelen.
FIGUUR 1: Antibioticagebruik in gestandaardiseerde dagdoseringen (DDD) per duizend inwoners in verschillende Europese landen in 2001. Met zo'n 10 DDD heeft Nederland het laagste gebruik buiten het ziekenhuis van alle Europese landen. Bron: SFK/ESAC
tegen elk antibioticum resistentie kunnen opbouwen [ref. 8]. Zeer terughoudend gebruik van antibiotica is niet meer voldoende om de problemen op te lossen. Het einde van het antibiotica-tijdperk lijkt onafwendbaar. In het post-antibiotische tijdperk zullen waarschijnlijk alleen in zeer uitzonderlijke situaties en onder strenge voorwaarden nog antibiotica worden toegepast. In Nederland is het antibiotica-voorschrijfbeleid nu al tamelijk terughoudend, waardoor de resistentieontwikkeling hier nog relatief beperkt is gebleven [ref. 9]. Toch worden ook in ons land in ziekenhuizen en door huisartsen nog steeds zeer veel antibiotica voorgeschreven. Circa 80% van het antibioticagebruik wordt voorgeschreven door huisartsen [ref. 9]. Meestal gaat het daarbij om breedspectrum middelen. In het post-antibiotische tijdperk zullen in de eerstelijns gezondheidszorg waarschijnlijk vrijwel geen antibiotica meer worden toegepast. Deze middelen zullen mogelijk alleen nog bij acute levensbedreigende infecties in ziekenhuizen worden gebruikt.
.
TvOG 5/2008
Betere omgevingshygiëne In het post-antibiotische tijdperk komen er waarschijnlijk nog meer wettelijke verplichtingen om te zorgen dat door goede omgevingshygiëne besmetting met pathogene bacteriën zo weinig mogelijk kan plaatsvinden. De meeste bacteriën kunnen zich uitsluitend in een dierlijk of menselijk lichaam vermenigvuldigen, maar er kan buiten levende organismen wel voortbestaan en overdracht van kleine aantallen plaatsvinden. Hoewel lang niet elke besmetting tot een infectie leidt, kan het door goede omgevingshygiëne verminderen van de besmettingskans uiteraard sterk bijdragen tot het terugdringen van infectieziektes. Volgens de zogenoemde hygiënehypothese is overmatige hygiëne in de westerse samenleving oorzaak van veel gezondheidsproblemen. Deze hypothese lijkt echter alleen juist te zijn als het gaat om bepaalde vormen van lichaamshygiëne, met name het gebruik van antiseptische huid- en haarverzorgingsproducten. Deze tasten de lichaamseigen micro-
ACHTERGROND flora op de huid aan en dat kan inderdaad gezondheidsschade veroorzaken. Te verwachten is dat vanuit de samenleving zal worden aangedrongen op verdere verbetering van de omgevingshygiëne, als preventieve maatregel tegen infecties door pathogene bacteriën als Legionella pneumophila, die ook buiten een dierlijk of menselijk organisme kolonies kunnen vormen. Vanuit zulke kolonies kan de bacterie in de lucht terecht komen en dan via inademing infecties veroorzaken. De verschillende Legionella-epidemieën die al hebben plaatsgevonden onderstrepen de noodzaak van nog betere hygiënische maatregelen tegen deze bacterie. Aan luchtbehandelingssystemen in kantoorgebouwen, hotels en woningen zullen waarschijnlijk nog strengere eisen worden gesteld om het risico uit te sluiten dat ze pathogene bacteriën verspreiden. Door toepassing van de juiste technieken kan centrale luchtbehandeling de hygiëne van een binnenomgeving ten goede komen. Onder meer is belangrijk dat het klimaatsysteem regelmatig wordt schoongemaakt en dat de luchtfilters op tijd worden vervangen. Recirculatie van de lucht, een methode die thans soms nog wordt gebruikt om te besparen op energiekosten voor verwarming of koeling, is onhygiënisch en zal in de toekomst waarschijnlijk niet meer toegepast mogen worden. Voor het bevochtigen van de lucht zullen uitsluitend technieken in aanmerking komen die geen enkel risico opleveren wat betreft het verspreiden van pathogene micro-organismen.
Orthomoleculaire preventie en behandeling van infectiezieken Maatregelen om het besmettingsrisico te verkleinen kunnen het veelvuldig optreden van infectieziektes in de samenleving echter alleen op lange termijn sterk terugdringen, aangezien thans reeds zeer veel mensen drager zijn van pathogene bacteriën. De bacterie Clostridium difficile, die als gevolg van antibioticagebruik soms ernstige klachten kan veroorzaken, huist bij 9% van de volwassen bevolking in de darmen. Acinetobacter baumannii, een bacterie die meerdere lichaamsorganen kan infecteren, is bij circa 25% van de mensen op de huid aanwezig. En de tuberculosebacterie heeft al meer dan 2 miljard mensen op aarde besmet.
Bij een besmetting gaat het echter vrijwel altijd om slechts een gering aantal bacteriën die gemakkelijk door een gezond afweersysteem onder controle gehouden kunnen worden. Een besmetting veroorzaakt alleen een infectie als het immuunsysteem in gebreke blijft. Naarmate meer mensen gaan beseffen dat er altijd een grote kans op bacteriële besmetting bestaat, zal de vraag naar orthomoleculaire zelfzorgmiddelen voor afweerversterking verder toenemen. Het bevorderen van afweerversterking door preventieve voedingssuppletie zal waarschijnlijk in de toekomst steeds meer worden erkend als de werkelijk effectieve aanpak om infectieziektes in de samenleving terug te dringen. Alleen al door normale basissuppletie kan de weerstand tegen bacteriële infecties aanzienlijk worden verbeterd, aangezien reeds lichte voedingstekorten de goede werking van de immuunfuncties kunnen aantasten [ref. 10] . Zo bleek bij een onderzoek onder bejaarden dat het dagelijks gebruik van een relatief laag gedoseerd multipreparaat het aantal ziektedagen door een infectie met 50% verminderde [ref. 11]. Nog betere resultaten kunnen worden bereikt als boven de basissuppletie speciaal op afweerversterking gerichte voedingsstoffen worden genomen. Onder meer is extra inname van vitamine C wat dit betreft zeer werkzaam, zoals reeds lang bekend is door het werk van Linus Pauling [ref. 12]. Vitamine C is onder meer heel effectief tegen luchtweginfecties; dagelijkse inname van een relatief lage dosis (600 mg) vitamine C resulteerde bij sporters in bijna 50% vermindering van bovenste luchtweginfecties [ref. 13]. Orthomoleculaire middelen kunnen niet alleen preventief maar ook therapeutisch tegen infecties ingezet worden. Zo bleek door een onderzoek dat een Helicobacter pyloriinfectie bij 30% van een groep patiënten verdween door dagelijkse suppletie van 5 g vitamine C [ref. 14]. Ook zinksuppletie kan door versterking van het afweersysteem aan de preventie en genezing van infecties bijdragen. Zink is onder meer nodig voor de werking van het belangrijke thymushormoon thymuline, en vervult uiteenlopende andere functies in het afweersysteem. Door onderzoek is bevestigd dat zinksuppletie effectief kan zijn tegen aan-
43
Probiotica en prebiotica
Airconditioning systemen in kantoorgebouwen, hotels en woningen worden nogal eens in verband gebracht met de verspreiding van pathogene bacteriën. Regelmatig onderhoud en toepassing van de juiste technieken kunnen er echter voor zorgen dat ze de hygiëne van de binnenomgeving juist verbeteren. Foto: iStockphoto
doeningen die het gevolg zijn van verminderde weerstand [ref. 15]. Nog verschillende andere voedingsstoffen kunnen door versterking van het afweersysteem helpen tegen infectieziektes. Daartoe behoren onder meer vitamine E, bèta-caroteen, selenium, vitamine A, gamma-linoleenzuur, foliumzuur, co-enzym Q10 en L-carnosine [ref. 6, 10, 16B19]. Verder kan de thymus – vitaal orgaan in de afweer – worden versterkt met thymus-concentraat [ref. 6, 20].
.
TvOG 3/2008
Al in 1995 constateerde natuurgeneeskunde-arts Ingrid Koolsbergen dat men in de reguliere geneeskunde steeds meer begon te ontdekken wat al decennia eerder door natuurartsen was ontdekt: dat symbiotische bacteriën de groei van schadelijke bacteriën in de darm afremmen [ref. 21]. De preventieve en therapeutische effectiviteit van probiotica is inmiddels door veel onderzoek bewezen. In het boek 'De Probiotica Revolutie' staan ruim honderd literatuurverwijzingen naar publicaties betreffende de heilzame werkingen van probiotica en prebiotica [ref. 7] . Dat het belangrijk is om met probiotica-suppletie een verstoord evenwicht van de darmflora te herstellen lijkt nu in de reguliere geneeskunde algemeen aanvaard te zijn. In een artikel in het 'Pharmaceutisch Weekblad' stellen Bongaerts en Severijnen: ... 'probiotica doden de pathogenen niet primair, maar verdrijven ze en nemen de macht over. Daarnaast stimuleren ze het specifieke afweersysteem. Zo kunnen ze niet alleen voorkomen dat het lichaam ziek wordt, maar geven ze ook het zieke lichaam de kans zich te herstellen' [ref. 22]. De gezondheid van de symbiotische microflora kan ook door consumptie van prebiotica worden bevorderd. Dat zijn voedingsstoffen die een ondersteunend effect hebben op de groei van symbionten [ref. 7]. De bekendste categorie prebiotica is die van de voedingsvezels. Verder hebben ook uiteenlopende fenolen, bepaalde in planten aanwezige antioxidanten, een gunstige werking [ref. 7]. Een smakelijke bron van fenolen is chocolade met een hoog cacaogehalte. Sommige fenolen, die aanwezig zijn in thee, hebben een groeiremmend effect op vooral pathogene intestinale bacteriën en kunnen op die manier helpen om het evenwicht ten gunste van de symbiotische soorten te herstellen [ref. 23].
Nieuwe methodes tegen ziekenhuisinfecties In het post-antibiotische tijdperk zullen in ziekenhuizen voor de behandeling van acute levensbedreigende infecties waarschijnlijk nog steeds antibiotica worden toegepast. Ook zullen mogelijk uiteenlopende nieuwe
ACHTERGROND allopathische therapieën worden geïntroduceerd. Zo zijn nieuwe medicijnen in ontwikkeling die intracellulaire infecties remmen door de productie te onderdrukken van de stof AKT1, ook wel aangeduid als PKB. Deze stof blijkt het namelijk voor pathogenen gemakkelijk te maken om zich binnenin de cel te vermenigvuldigen [ref. 24]. Verder komt de reeds sinds 1921 bestaande faagtherapie voor de behandeling van infectieziektes thans weer in de belangstelling. Daarbij worden antibacteriële virussen ofwel fagen tegen pathogene bacteriën ingezet. Vergeleken met de huidige antibiotica hebben bacteriofagen het voordeel dat ze de lichaamseigen microflora niet aantasten. Een nadeel is dat het afweersysteem de toegepaste virussen soms beschouwt als antigenen en dan bestrijdt [ref. 25]. Er zijn ook nieuwe methodes ter preventie van infecties bij ziekenhuispatiënten in ontwikkeling. Infecties kunnen onder meer gemakkelijk optreden bij patiënten die om afstoting van een geïmplanteerd orgaan tegen te gaan afweer-onderdrukkende middelen hebben gekregen. Ook kunnen op intensive care-afdelingen besmettingen en infecties plaatsvinden via de daar vaak toegepaste infusen en katheters. Dat is ook het geval bij de pinnen die worden gebruikt om bij een gecompliceerde botbreuk het bot te fixeren aan een uitwendig frame. Thans is ontdekt dat door toepassing van een zwakke elektrische stroom de kans op bacteriële infecties via zulke verbindingen sterk kan verminderen. Op basis van dat fenomeen zullen mogelijk betere technieken kunnen worden ontwikkeld om dergelijke infecties te voorkomen [ref. 26]. In het post-antibiotische tijdperk zal men meer dan thans inzien dat een patiënt pas werkelijk is genezen als ook de gezondheidsschade die door de behandeling aan de darmflora is aangebracht door middel van probiotica-suppletie is hersteld. Medisch immunoloog Ger Rijkers bepleit om het in verschillende Scandinavische landen al bestaande beleid om tijdens en na een antibioticakuur ook probiotica te geven ook in Nederland in te voeren [ref. 27]. Probiotica zijn niet alleen nodig ter preventie en vermindering van de diarree die bij veel patiënten die met antibiotica
worden behandeld optreedt. Zeker zo belangrijk is het volledig herstellen van de afweerfunctie van de symbiotische darmflora.
Referenties 1. Cannon G: 'De nieuwe ziekteverwekkers'; Elmar, Rijswijk, 1995. ISBN 90389 03618. 2. Smeets LC, Vandenbroucke-Grauls CMJE: 'Horizontale overdracht van bacteriële genen en de betekenis voor antibioticaresistentie en pathogeniteit'; NTvG 151 (49):2709-2714, 8 dec 2007. 3. Vonk AG, Vandenbroucke-Grauls CMJE: 'Meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) in de gemeenschap'; NTvG 151(7):401-407, 17 febr 2007. 4. 'Bad Bugs, No Drugs'; Infectious Diseases Society of America, juli 2004. 5. 'Probiotica en door antibiotica veroorzaakte diarree'; Geneesmiddelen Bulletin 36: 118-119, 2002. 6. De Boer E: 'Orthomoleculaire conditieverbetering noodzaak in strijd tegen ziekenhuisinfecties'; De Orthomoleculaire Koerier 49, 9(6):5-9, dec. 1994. 7. Huffnagle GB, Wernick S: 'De Probiotica Revolutie'; Thoeris, Amsterdam, 2007. ISBN 978 90 72219 17 6. 8. 'De sombere toekomst van antibiotica. Samenvattingen van de lezingen'; KNAW, 2004. Als PDF te downloaden van www.knaw.nl. 9. Donker GA: 'Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland 2005'; NIVEL 2006. Als PDF te downloaden van www.nivel.nl. 10. Chandra RK: 'Nutrition and the immune system: an introduction'; Am. J. Clin. Nutr. 66(2):460S-463S, aug 1997. 11. Chandra RK: 'Effect of vitamin and trace-element supplementation on immune responses and infection in elderly subjects'; Lancet 340:1124-1127, 7 nov 1992. 12. Pauling L: 'How to live longer and feel better'; Avon Books, New York, 1987. 13. Peters EM et al: 'Vitamin C supplementation reduces the incidence of postrace symptoms of upper-respiratory-tract infection in ultramarathon runners'; Am. J. Clin. Nutr. 57(2):170-174, febr. 1993. 14. Jarosz M et al: 'Effects of high dose vitamin C treatment on Helicobacter pylori infection and total vitamin C concentration in gastric juice'; Eur. J. Canc. Prev. 7(6): 449454, dec 1998. 15. Fraker PJ et al. The dynamic link between the integrity of the immune system and zinc status. Journal of Nutrition 130(5S Suppl):1399S-1406S, mei 2000. 16. Harbige LS: 'Nutrition and immunity with emphasis on infection and autoimmune disease'; Nutrition and Health 10(4):285-312, 1996. 17. Woerlee EFG: 'L-Carnosine; ongelooflijk veelzijdige beschermer en restaurateur van vitale lichaamsprocessen'; De Orthomol. Koer. 99, 18(2):5-13, april 2003. 18. Schrauzer GN, Sacher J: 'Selenium in the maintenance and therapy of HIV- infected patients'; Chemico-Biological Interactions, 91(2-3):199-205, juni 1994. 19. Aukrust P et al: 'Decreased vitamin A levels in common variable immunodeficiency: vitamin A supplementation in vivo enhances immunoglobulin production and down-regulates inflammatory responses'; Eur. J. Clin. Invest. 30(3):252-259, maart 2000. 20. Nieuwenhuis RA: 'Orthomoleculaire voeding'; Ankh-Hermes, Deventer, 1987. ISBN 90-202-0678-8. 21. Koolsbergen IM: 'Hoe houden we de 'grasmat' van onze darm in conditie?'; De Orthomoleculaire Koerier 53, 10(4):5-9, aug 1995. 22. Bongaerts G, Severijnen R: 'Micro-organismen als medicijn'; Pharmaceutisch Weekblad 141(23):784-787, 6 juni 2006. 23. Lea HC et al: 'Effect of tea phenolics and their aromatic fecal bacterial metabolites on intestinal microbiota'; Research in Microbiology 157(9):876-884, nov. 2006. 24. Kuijl C et al: 'Intracellular bacterial growth is controlled by a kinase network around PKB/AKT1'; Nature 450:725-730, 29 nov 2007. 25. Vandamme E: 'Faagtherapie: virussen tegen bacteriën'; Het Ingenieursblad 68 (5):33-37, 1999. 26. Van der Borden AJ et al: 'Electric current-induced detachment of Staphylococcus epidermidis biofilms from surgical stainless steel'; Appl. Environm. Microbiol. 70(11):6871-6874, nov. 2004. 27. Rijkers G: 'Probiotica en de Hygiënehypothese'; Probiotica 7(12), 2007.
45
