FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 - 2010
SCHILDKLIERLIJDEN, ZWANGERSCHAP EN FERTILITEIT. NOOD AAN UNIVERSELE SCREENING?
Stephanie PAUWELS
Promotor: Prof. Dr. De Sutter
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 - 2010
SCHILDKLIERLIJDEN, ZWANGERSCHAP EN FERTILITEIT. NOOD AAN UNIVERSELE SCREENING?
Stephanie PAUWELS
Promotor: Prof. Dr. De Sutter
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
VOORWOORD Deze scriptie werd tot stand gebracht in het kader van de Masterproef in de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. De thesis omvat een literatuurstudie aangaande schildklierlijden tijdens zwangerschap of bij infertiliteit. Zonder de steun en hulp van enkele mensen was het niet mogelijk geweest dit werkstuk tot een goed einde te brengen. Speciale dank gaat dan ook uit naar deze personen. Allereerst wens ik mijn promotor Prof. Dr. P. De Sutter te bedanken voor de tijd die zij in mij geïnvesteerd heeft. Ook voor de hulp en het advies dat ze mij hierbij gegeven heeft. Daarnaast wil ik eveneens mijn familieleden, vrienden en medestudenten bedanken voor de nuttige tips en de steun die ze mij gegeven hebben tijdens de realisatie van deze thesis. Bijzondere dank gaat daarbij uit naar Sofie De Becker voor het nalezen van mijn scriptie en het geven van de nodige opmerkingen bij de lay-out en inhoud. Stephanie Pauwels
INHOUDSTAFEL ABSTRACT ........................................................................................................................................... 1 INTRODUCTIE .................................................................................................................................... 3 METHODOLOGIE .............................................................................................................................. 5 RESULTATEN...................................................................................................................................... 6 1. DE SCHILDKLIER .............................................................................................................................. 6 1.1. Anatomie en histologie:............................................................................................................ 6 1.2. Schildklierhormonen ................................................................................................................ 7 1.3. Synthese van de schildklierhormonen ...................................................................................... 8 1.4. Schildklierdysfunctie................................................................................................................ 8 1.4.1. Thyreotoxicose................................................................................................................... 8 1.4.1.1. Ziekte van Graves-Basedow ........................................................................................... 9 1.4.1.2. Toxisch adenoom .......................................................................................................... 9 1.4.2. Hypothyroidie.................................................................................................................. 10 2. FYSIOLOGISCHE VERANDERINGEN TIJDENS DE ZWANGERSCHAP .................................................. 11 3. ASSOCIATIE MET FOETALE ONTWIKKELING .................................................................................. 12 3.1. Hypothyroidie......................................................................................................................... 12 3.2. Hyperthyroidie........................................................................................................................ 14 4. ASSOCIATIE MET OBSTETRISCHE COMPLICATIES EN MATERNALE MORBIDITEITEN ...................... 17 4.1. Thyroid Stimulerend Hormoon (TSH) als voorspellende factor voor complicaties............... 19 4.2. Schildklierantilichamen als voorspellende factor voor complicaties. .................................... 20 5. ASSOCIATIE MET INFERTILITEIT .................................................................................................... 23 6. SCREENING .................................................................................................................................... 28 DISCUSSIE.......................................................................................................................................... 32 REFERENTIELIJST.......................................................................................................................... 35 BIJLAGEN .............................................................................................................................................I BIJLAGE 1 ............................................................................................................................................. I BIJLAGE 2 ............................................................................................................................................II BIJLAGE 3 .......................................................................................................................................... III
ABSTRACT Schildklierlijden is een frequente aandoening die zich voornamelijk manifesteert bij vrouwen. Schildklierdysfunctie kan het verloop van de zwangerschap en fertiliteit van de vrouw ernstig beïnvloeden. Zowel de moeder als de ontwikkelende foetus kunnen hier schadelijke effecten van ondervinden. De laatste jaren bestond er een sterke uitbreiding van de informatie aangaande schildklierdysfunctie bij zwangerschap en fertiliteit. Er is echter controverse ontstaan omtrent optimale detectie en aanpak van deze aandoeningen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen met zwangerschapswens. Het doel van deze literatuurstudie is een beschrijving te geven van de verschillende studies aangaande dit onderwerp. Hierbij zal de associatie van schildklierlijden met maternale en foetale complicaties worden nagegaan. Eveneens de associatie met infertiliteit zal worden onderzocht. De hoofdvraag van deze literatuurstudie is of screening, en meer bepaald universele screening dan wel case-finding, dient te worden aanbevolen. Deze vragen werden onderzocht aan de hand van een literatuurstudie waarbij verschillende artikels van relevante studies werden geraadpleegd. Deze artikels werden gezocht aan de hand van de online zoekmachines Pubmed, Web of Science en Google Advanced Scholar Search. De termen ‘Thyroid’, ‘Pregnancy’, ‘Screening’, ‘Cost-effectiveness’, ‘IVF’, ‘Fertility’ en ‘Poppe’ werden hiervoor ingegeven. Uit de gevonden artikels werden de meest relevante en zo mogelijk de meest recente artikels geselecteerd en grondig nagelezen. Schildklierdysfunctie en autoimmune schildklieraandoeningen hebben belangrijke neveneffecten op de foetale ontwikkeling en het maternale welzijn. Eveneens obstetrische complicaties zijn een frequenter fenomeen bij deze patiënten. Zo heeft de foetus van een hypothyroide moeder een verhoogd risico op neuropsychologische onderontwikkeling. Ook vroeggeboorte, zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie, pre-eclampsie, intra-uteriene groeiretardatie en miskramen bleken gevolgen van schildklierlijden tijdens de zwangerschap. Behalve deze effecten bij de zwangere vrouw ziet men ook associaties met infertiliteit. Abnormale schildklierhormoonconcentraties kunnen de duur van infertiliteit doen toenemen. Daarnaast kan aanwezigheid van schildklierantilichamen de kans op negatieve zwangerschapsresultaten vergroten. Men zag echter dat door adequate behandeling van deze patiënten deze negatieve invloed op infertiliteit en zwangerschapsresultaten teniet werd gedaan. Uit kosteneffectiviteitstudies bleek dat onder vele omstandigheden vroege universele screening voor subklinische hypothyroidie wel degelijk kosteneffectief is en zelfs potentieel kostenbesparend zou
1
zijn. Daarnaast zou men tot één derde van de patiënten kunnen missen wanneer men enkel screening volgens de case-finding strategie toepast in plaats van universele screening. De bevonden resultaten pleiten voor het invoeren van een universele screeningsstrategie aangaande schildklierlijden bij zwangere vrouwen of vrouwen met zwangerschapswens. Er staan echter nog heel wat uitdagingen te wachten om deze screeningsstrategie volledig uit te werken. Zo zijn het volledig op punt stellen van de juiste referentiewaarden, bepaling van de juiste timing voor screening, bepaling van universele schildkliertesten en definiëring van behandelingsgroep nog belangrijke onderzoekspunten voor de toekomst.
2
INTRODUCTIE Schildklieraandoeningen worden meer frequent aangetroffen in vrouwen en dan voornamelijk tijdens de zwangerschapsperiode. Zwangerschap kan het verloop van schildklieraandoeningen veranderen en omgekeerd kunnen schildklieraandoeningen het verloop van de zwangerschap beïnvloeden. Dit kan gepaard gaan met obstetrische complicaties, ongunstige invloeden op de ontwikkeling van de foetus, negatieve gevolgen voor de moeder en dergelijke meer. Het is daarom niet onbelangrijk om onze kennis betreffende de pathofysiologische processen, die aan de grond liggen van de veranderingen in schildklierfunctie gerelateerd aan de zwangerschap, uit te breiden. De fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap maken het vaak moeilijk om trimesterspecifieke normatieve waarden op te stellen voor het testen van de schildklierfunctie. Deze veranderingen omvatten onder andere een stijging in thyroxine bindend globuline, een gestegen vrijstelling van thyroxine en trijodothyronine omwille van het zwakke agonistische effect op de schildklier van hCG. Er treedt eveneens een daling op in de concentratie van thyroid stimulerend hormoon als gevolg van de negatieve feedback. Guidelines betreffende screening voor schildklierdeficiëntie bij zwangere vrouwen of vrouwen met zwangerschapswens, worden vaak betwist. Primaire screening kan men definiëren als het testen voor een aandoening wanneer er geen tekenen of symptomen aanwezig zijn, met de bedoeling de gezondheid te bevorderen door vroege diagnose, gevolgd door behandeling of monitoring. Screening vereist echter wel enkele voorwaarden. De prevalentie van de te screenen aandoening moet hoog genoeg zijn. De screeningstesten moeten nauwkeurig, reproduceerbaar en toepasbaar zijn in de dagelijkse praktijk en mag geen gezondheidsrisico’s inhouden. Een derde vereiste is dat er een effectieve behandeling kan worden ingesteld indien de ziekte wordt gediagnosticeerd. De hamvraag van deze literatuurstudie is of case-finding dan wel universele screening moet worden toegepast betreffende screening van schildklieraandoeningen tijdens zwangerschap en bij zwangerschapswens. Daarnaast wordt antwoord gezocht op de hieraan gekoppelde vragen. Is de prevalentie van schildklieraandoeningen bij vrouwen hoog genoeg? Zijn de screeningstesten goed gedefinieerd en reproduceerbaar? Is er een toepasbare en veilige behandelingsstrategie voor patiënten die positief testen op de screeningsonderzoeken? De literatuurstudie wordt gestart met een algemene beschrijving van de schildklier, zijn anatomie en fysiologie. Vervolgens zullen de verschillende ziektebeelden worden uitgelegd. Alvorens dieper in te gaan op de gevolgen van schildklierlijden tijdens de zwangerschap, wordt eerst
3
kort ingegaan op de aanpassingen van de normale schildklier bij de zwangere vrouw. De associatie van schildklieraandoeningen met zwangerschapscomplicaties en infertiliteit zal hierna worden besproken, om aansluitend de studies betreffende screening te behandelen. Een algemene discussie besluit de literatuurstudie.
4
METHODOLOGIE Bij aanvang van deze literatuurstudie heb ik een eerste afspraak gemaakt met mijn promotor, Prof. Dr. De Sutter. Hierbij werd het onderwerp verder uitgediept en de verwachtingen daaromtrent besproken. Ik heb hierna getracht de essentiële basisinformatie rondom schildklierlijden op te zoeken. Dit betreft de normale werking van de schildklier met zijn hormonen en dergelijke. Daarvoor heb ik eerder verkregen lesmateriaal opnieuw nagelezen en bestudeerd. Nadat ik deze algemene achtergrondinformatie onder de knie had, heb ik gezocht naar relevante artikels op Pubmed, Web of Science en Google Advanced Scholar Search. Hierbij werden de termen ‘Thyroid’ en ‘Pregnancy’ opgegeven. De meest relevante en recente reviews en studies werden opgeslagen om nadien te bekijken. Naar aanleiding van de verkregen informatie van Prof. Dr. De Sutter werden eveneens de termen ‘K. Poppe’ en ‘Thyroid’ ingegeven. Afhankelijk van de nodige informatie werden nog extra termen toegevoegd zoals ‘Screening’, ‘Costeffectiveness’, ‘IVF’ en ‘Fertility’. Uit de gevonden artikels werd, op basis van het nalezen van het abstract, een selectie gemaakt. Uit enkele reviews werden de belangrijkste studies, waarnaar in het artikel werd gerefereerd, nagekeken. Indien ze relevant bleken voor deze literatuurstudie werden ze bewaard. De meest recente en belangrijke studies werden grondig nagelezen, kort samengevat en geëvalueerd op basis van studiemethode en grootte van de onderzochte populatie. Vervolgens werd een voorlopige inhoudstabel opgesteld en aan de hand daarvan werden de artikels gesorteerd bij het juiste onderdeel, om aansluitend daarop aan het uitschrijven van de thesis te kunnen starten.
5
RESULTATEN
1. DE SCHILDKLIER De schildklier is een endocriene klier die zich bevindt ter hoogte van het strottenhoofd, tegen de trachea. Het is zowel op anatomisch als op functioneel vlak een unieke klier: het is de enige endocriene klier die kan gepalpeerd worden, bovendien worden de gesynthetiseerde schildklierhormonen extracellulair opgestapeld in follikels. 1.1. Anatomie en histologie De schildklier is een vast rood-bruin orgaan dat in het onderste gedeelte van de hals ligt, in de onmiddellijke nabijheid van het schildkraakbeen. De klier bestaat uit een rechter en linker lob die over de middellijn verbonden worden door een nauwe isthmus. Deze ligt gewoonlijk voor de 2de, 3de en 4de kraakbeenring van de trachea. De klier weegt zo’n 20 tot 25 gram en is relatief groter bij kinderen en bij vrouwen dan bij mannen. Hij kan eventueel wat vergroten tijdens de zwangerschap en ook bepaalde pathologische processen kunnen de schildklier in grootte doen toenemen of afnemen. Embryologisch ontwikkelt de schildklier zich uit een uitgroeiing van endoderm die vanuit de wortel van de tong omlaag loopt: de ductus thyroglossus. Deze atrofieert en laat een nodule van schildklierweefsel achter. Soms echter ondergaat de ductus geen volledige atrofie en persisteert er weefsel in het midden van de hals. Deze vormt dan een cyste of fistel, de thyroglossuscyste. De kliercomponent van de schildklier wordt gevormd door epitheel dat is georganiseerd als dicht opeengepakte ronde eenheden die acini of follikels worden genoemd. Iedere acinus wordt omringd door een laag gespecialiseerd schildklierepitheel. Deze cellen omsluiten een lumen dat gevuld is met schildkliercolloïd, een eiwitoplossing rijk aan thyroglobuline. Thyroglobuline, een gejodeerd glycoproteïne, is de opslagvorm van thyroxine. De synthese van thyroglobuline wordt gestuurd door de hypothalamus en de hypofyse. Een lage thyroxine bloedspiegel stimuleert in de hypothalamus de productie van thyrotropine releasing hormone (TRH), dat vervolgens de vorming van thyroid stimulating hormone (TSH) in de anterieure hypofyse stimuleert. TSH stimuleert op zijn beurt de schildklier waardoor de afgifte aan de capillaire circulatie toeneemt. Wanneer de thyroxine-spiegel in het
6
bloed stijgt, neemt de productie van TRH en TSH af. (Stevens en Lowe, 1997) (Boron en Boulpaep, 2005)
Fig. 1: Bouw van de schildklier (Boron en Boulpaep, 2005)
1.2. Schildklierhormonen (Bijlage 1) De twee belangrijkste schildklierhormonen zijn trijodothyronine (T3) en thyroxine (tetrajodothyronine T4), beide gejodeerde derivaten van thyrosine. Hiernaast bestaat er ook een 3de schildklierhormoon, het reverse T3, dit hormoon heeft echter geen biologische activiteit. De folliculaire cellen van de schildklier produceren voornamelijk T4. T3 vormt slechts 5 tot 10 procent van de output van de schildklier, maar is functioneel echter veel krachtiger dan T4. Het grootste deel van T3 ontstaat in ander weefsel door afsplitsing van een jodidemolecuul van T4. Er zijn 2 verschillende dejodinasen die zorgen voor deze omzetting. De dejodinaseenzymen, aanwezig op verschillende plaatsen in het lichaam zijn hiervoor verantwoordelijk. Voornamelijk de nier en de lever spelen een belangrijke rol in deze afsplitsing. 5’/3’dejodinase verwijdert een jodidemolecuul van de buitenste benzylring en vormt zo T3. 5/3dejodinase daarentegen verwijdert een jodidemolecuul van de binnenste benzylring en vormt zo het inactieve rT3. In het plasma is het grootste deel van T3 en T4 aan het eiwit thyroxinebindend globuline (TBG) gebonden. Echter alleen de vrije niet gebonden hormonen zijn fysiologisch het meest actief. (Porterfield en White, 2007 ) (Boron en Boulpaep, 2005)
7
1.3. Synthese van de schildklierhormonen (Bijlage 2) De synthese van de schildklierhormonen bestaat uit een proces dat verschillende stappen omvat. Thyroglobuline wordt geproduceerd door de epitheliale schildkliercellen en via exocytose wordt het naar het lumen getransporteerd. Kort na afgifte wordt jodide toegevoegd aan het thyrosyldeel van thyroglobuline, dat in het cytoplasma van de eptiheelcellen wordt gevormd door oxidatie van jodide. Dit jodide is afkomstig van de circulatie. Thyroglobuline dient als een soort reservoir waaruit thyroxine kan worden gevormd dat, wanneer nodig, uitgescheiden wordt in de capillaire circulatie. Bij de secretie van schildklierhormonen zal er colloïd via vacuolen opgenomen worden in de epitheelcel. Hierin fuseren lysosomen met deze kleine vacuolen waarna hydrolyse en proteolyse van het thyroglobuline optreedt. Kleinere moleculen waaronder T4 en T3 worden hiermee gevormd en aan de capillaire circulatie afgegeven. (Boron en Boulpaep, 2005) (Porterfield en White, 2007) 1.4. Schildklierdysfunctie De schildklier regelt de activiteit van vrijwel alle processen in het lichaam die te maken hebben met metabolisme, groei en rijping. Deze laatste twee voornamelijk met betrekking tot het zenuwstelsel en het skelet. Een normale werking van de schildklier is daarom een voorwaarde voor het goed functioneren van elk individu. Wanneer men te maken heeft met een overmaat aan schildklierhormonen, spreekt men van thyreotoxicose. Dit kan al dan niet te wijten zijn aan een overmatige werking van de schildklier zelf, indien dit zo is spreekt men van hyperthyroidie. Indien de overmaat aan hormonen niet te wijten is aan de schildlkier zelf, kan dit afkomstig zijn van een exogene secretie. Bijvoorbeeld als gevolg van een adenoom. Bij een tekort aan schildklierhormonen ontwikkelt men symptomen van hypothyroidie. Hieronder worden de voornaamste schildklieraandoeningen besproken.
1.4.1.
Thyreotoxicose Zoals reeds vermeld, gaat het hierbij om een overmaat aan schildklierhormonen. Dit geeft een algemeen beeld van hypermetabolisme met verschillende symptomen. De patiënt ervaart klachten van nervositeit en hartkloppingen, tremoren, warmte intolerantie en zweten. Ondanks een bewaarde eetlust zal hij/zij toch vermageren. De patiënt ervaart concentratiestoornissen, slapeloosheid, moeheid, spierzwakte, verminderd inspanningsvermogen en emotionele labiliteit. Daarnaast komen ook haaruitval, stoornissen in de menstruele cyclus en een toegenomen stoelgangfrequentie voor.
8
Wanneer men in deze patiënt de bloedspiegel voor de schildklierhormonen nagaat, ziet men een onderdrukt TSH met een verhoogd vrij T4 en vrij T3. De behandeling van deze aandoening is afhankelijk van de etiologie. Men kan opteren voor een medicamenteuze therapie waarbij via antithyroidea de hormoonsynthese wordt geïnhibeerd. Daarnaast kan men ook opteren voor de reductie van de massa functioneel schildklierweefsel aan de hand van heelkunde of ablatie met radioactief jodium.
1.4.1.1.
Ziekte van Graves-Basedow
De ziekte van Graves is een vorm van thyreotoxicose als gevolg van een autoimmune stoornis. Hierbij wordt de schildklier overmatig gestimuleerd door schildklierstimulerende antilichamen (TS-antilichamen) welke sterk binden aan het TSH-receptor complex. Naast de eerder opgenoemde klassieke symptomen van thyreotoxicose vind men bij deze patiënten een licht opgezette schildklier met soms een voelbare thrill. Opvallend is het voorkomen van een endocriene oftalmopathie, meer bepaald exoftalmie. Eveneens ooglidzwelling en parese van de oogspieren kan optreden. Bij ernstige vormen ziet men soms visusdaling en niet zelden ook diplopie. Geassocieerd aan de autoimmune aandoening kan bij deze patiënten ook vitiligo worden waargenomen. Wanneer men naast deze klinische bevindingen en het vaststellen van een biochemische thyreotoxicose twijfelt aan de diagnose, kan men een schildklierscan uitvoeren. Hierbij zal de tracer over beide kwabben homogeen zijn verdeeld. Ook kan men via laboratorisch onderzoek een verhoogde concentratie aan schildklierstimulerende antilichamen aantonen in het serum van de patiënt.
1.4.1.2.
Toxisch adenoom
Het toxisch adenoom is een autonoom functionerend adenoom van de schildklier dat verantwoordelijk is voor een overmaat aan schildklierhormoon. Hierdoor wordt het TSH onderdrukt en zal het overige schildklierweefsel minder hormoon kunnen produceren. Ook hier ziet men gelijkaardige symptomen zoals bij de ziekte van Graves, maar minder uitgesproken. De diagnose berust voornamelijk op de bevindingen van een schildklierscan. Hierop ziet men een beperkte captatie van de tracer op de schildklier, exact ter hoogte van het adenoom.
9
1.4.2.
Hypothyroidie In deze groep onderscheid men de congenitale vormen met een onvoldoende of afwezige aanleg van de schildklier bij pasgeborenen, de spontane hypothyreose bij volwassenen en de iatrogene hypothyreose. Klassiek klaagt de patiënt van koude-intolerantie, anorexie, moeheid en apathie, verminderd concentratievermogen, constipatie, haaruitval, gewichtstoename en pijnlijke spierstijfheid. Bij vrouwen ziet men soms menometrorragieën. Cardiovasculair heeft de patiënt vaak hypertensie en een trage pols. Typisch ziet men bij sommige patiënten veralgemeend myxoedeem. Men spreekt van primaire en secundaire hypothyroidie: dit is een etiologische indelingsvorm waarbij primaire hypothyroidie slaat op deze aandoeningen waarin er primair iets fout loopt in de schildklier zelf. Secundaire hypothyroidie omvat deze aandoeningen waarbij men primair geen fout van de schildklier ondervindt, maar bijvoorbeeld wel ter hoogte van de hypothalamus. Biochemisch kan men een primaire hypothyroidie diagnosticeren aan de hand van een hoge TSH concentratie in het serum en verlaagde vrij T4 bloedspiegels. Als gevolg van hoge TSH-concentratie wordt de schildklier sterk gestimuleerd wat een vergroting van deze klier kan veroorzaken. Hierdoor kan een struma of goiter ontstaan. Bij de secundaire vorm zal men verlaagde vrij T4 spiegels met normale of verlaagde TSH spiegels waarnemen. Naast de eerder vermelde congenitale hypothyreosen, kan de Hashimoto thyroiditis eveneens verantwoordelijk zijn voor hypothyroidie. Deze aandoening kent een autoimmune etiologie waarbij de schildklierfollikels progressief worden vernietigd door lymfocytaire infiltratie. Men ziet hierbij dan ook sterk positieve antilichaamtiters. Er kan bij deze patiënt een progressieve diffuse vergroting van de schildklier optreden. Behalve deze autoimmune aandoening kan er eveneens idiopathische atrofie van de schildklier optreden. Hierbij ziet men echter geen positieve titers voor schildklierantilichamen. Ook iatrogene hypothyroidie kan bestaan, dit bijvoorbeeld ten gevolge van overdosering of laattijdig starten van schildklierhormoonsubstitutie bij behandeling van thyreotoxicose met antithyroidea. Ook verwikkelingen van behandeling met radiojood of (sub)totale thyroidectomie kunnen oorzaak zijn voor iatrogene hypothyroidie. (Porterfield en White, 2007) (Kaufman, 2009) (Boron en Boulpaep, 2005)
10
2. FYSIOLOGISCHE VERANDERINGEN TIJDENS DE ZWANGERSCHAP Tijdens de normale zwangerschap treden er allerhande fysiologische veranderingen op met betrekking tot de schildklierfunctie. De belangrijkste veranderingen hieromtrent zijn een stijging in de bloedspiegel van Thyroxine Bindend Globuline (TBG), stimulatie van de TSH-receptor door hCG, een verhoogde nood aan jodium in het dieet en veranderingen in het perifere metabolisme van de maternale schildklierhormonen. (Glinoer, 1997) De stijging van de TBG spiegels in het bloed kan men wijten aan de verhoogde concentratie aan oestrogenen tijdens de zwangerschap. Ook een verminderde renale klaring, als gevolg van sialylatie van het TBG, kan deze stijging verklaren. Dit brengt met zich mee dat er een grotere bindingscapaciteit beschikbaar is voor de hormonen. Hierdoor zullen de totale concentraties aan T4 en T3 stijgen om op die manier de vrije, en dus meest fysiologisch actieve, concentraties op peil te kunnen houden. Men ziet eveneens een transiënte elevatie van humaan choriongonadotrofine tijdens het eerste trimester. Dit hCG oefent een direct thyrotroop effect uit op de thyrocyten. Wanneer het dus in hoge concentraties aanwezig is, zorgt ook dit voor een stijging van de hormoonproductie door de schildklier. Het perifeer metabolisme van de schildklierhormonen ondergaat aanpassingen en dit voornamelijk tijdens de tweede helft van de zwangerschap. In de placenta bevindt zich een grote hoeveelheid 5/3dejodinase. Dit zorgt voor de afbraak van T4 naar rT3 en beschermt op die manier de foetus tegen overmatige hoeveelheden aan T4 en T3. Nochtans blijft er toch nog een passage over de placenta heen bestaan. Deze transplacentale passage, de gestegen omzetting van maternaal T4 en de verhoogde maternale renale klaring, onderhouden deze verhoogde nood aan schildklierhormoon tijdens de zwangerschap. De zwangere vrouw heeft eveneens een verhoogde nood aan jodium. Als gevolg van stimulatie van de schildklier, door ondermeer hCG, ontstaat er een gestegen thyroidale opname. Daarbijkomend zorgen ook de verhoogde renale klaring en het feit dat jodium zich preferentieel naar de foetus begeeft voor deze hogere nood hieraan tijdens de zwangerschap. Echter, overmatige jodium-inname kan leiden tot foetale hypothyroidie en goiter, terwijl maternale jodiumdeficiëntie tijdens de zwangerschap kan resulteren in cretinisme en mentale retardatie. Jodiumsupplementen kunnen aldus een divergent effect hebben op de maternale en foetale schildklierfunctie. De supplementen zijn dan ook voornamelijk van toepassing in regio’s die kampen met een deficiënte inname.
11
3. ASSOCIATIE MET FOETALE ONTWIKKELING Reeds vele jaren veronderstelt men een link tussen schildklierlijden en foetale onderontwikkeling. (Haddow et al., 1999) Wanneer men zich de vraag stelt of screening betreffende schildklierlijden tijdens de zwangerschap routinematig zou moeten worden toegepast, is het dan ook belangrijk op de hoogte te zijn van deze ongunstige zwangerschapsresultaten. De hypofyse-schildklier as komt bij de foetus langzaam tot ontwikkeling vanaf de 12de week van de zwangerschap. Voor de eerste 10 tot 12 weken is de foetus dus volledig afhankelijk van de moeder voor de productie van schildklierhormonen. Echter voor de opname van jodium blijft de baby afhankelijk van de moeder. Een voldoende hoge jodium inname tijdens de zwangerschap is dus van groot belang. Sinds 2005 schommelt de aanbevolen hoeveelheid voor jodium inname volgens de World Health Organisation tussen de 200 en 300 microgram per dag, met een gemiddelde van 250 microgram per dag. (Glinoer, 2008) 3.1. Hypothyroidie Wanneer maternale hypothyroidie niet adequaat wordt behandeld, blijkt dit geassocieerd aan een neuropsychologische onderontwikkeling van het kind. Dit zowel bij klinische als bij subklinische hypothyroide zwangere vrouwen. Dit wordt onder andere aangetoond in een studie van Pop et al. uit 1999. Hierbij werden 220 gezonde vrouwen en hun kinderen onderzocht. De schildklierfunctie werd nagegaan aan de hand van meting van TSH, vrij T4 en TPO-antilichamen in het serum van de moeder. De neurale ontwikkeling van het kind werd gescoord aan de hand van de MDI-schaal (Mental development Index) waarbij oog-hand coördinatie, manipulatie, begrijpen van relaties, imitatie en vroege taalontwikkeling worden nagegaan. Ook de Psychomotor Development Index Scale (PDI) werd gebruikt om de globale motorische ontwikkeling van het kind vast te stellen. De PDI-scores van kinderen van moeders met lage vrij T4 concentraties in het laagste 5de (minder dan 9,8 pmol/l) en 10de (minder dan 10,4 pmol/l) percentiel op 12 weken zwangerschap waren significant lager dan de scores in de rest van de groep. Hoe lager de maternale concentratie van vrij T4, hoe lager de PDI-score van het kind. Op 32 weken kon men geen verschil in scores aantonen tussen de subgroepen. Eveneens kinderen van moeders met vrije T4 waarden in het laagste 5de en 10de percentiel hadden lagere scores op de MDI-test, hoewel deze verschillen niet significant werden bevonden.
12
Het relatieve risico voor vrouwen met TPO-antilichaam waarden van meer dan 50 mIU/l op 12 weken zwangerschap en voor vrije T4 waarden groter dan het 10de percentiel op 12 weken zwangerschap bedroeg 3,1. Het relatieve risico voor vrouwen met gestegen TPO-antilichaam waarden op 32 weken en voor lage vrij T4 waarden op 12 weken zwangerschap bedroeg 6,0. Een vrije T4-waarde van minder dan 10,4 pmol/l op 12 weken zwangerschap, alcoholinname door de moeder tijdens zwangerschap, maternale depressie tijdens zwangerschap en optreden van negatieve gebeurtenissen, werden allen significant gerelateerd aan een lage score op de PDI-schaal. Opnieuw een vrije T4-waarde van minder dan 8,4 pmol/l op 32 weken zwangerschap bleek niet significant gerelateerd aan een gedaalde psychomotorische ontwikkeling, evenals hoge waarden van TPO-antilichamen tijdens de zwangerschap. Men concludeerde uit deze studie dat na het eerste trimester van de zwangerschap, indien er voldoende jodium inname is, de gestegen foetale schildklierhormoon productie langzamerhand verantwoordelijk zal worden voor de foetale groei en ontwikkeling. Lage maternale vrij T4 waarden bij vrouwen tijdens de vroege zwangerschap zijn dan ook geassocieerd aan een significant gestegen risico voor neurale onderontwikkeling van het kind. Men kan aannemen dat bij lagere waarden van maternale vrije T4 concentraties tijdens de vroege zwangerschap de psychomotorische ontwikkeling van het jonge kind direct gerelateerd is aan de maternale schildklierhormoonstatus. (Pop et al., 1999) The New England Journal of Medicine publiceerde in datzelfde jaar een gelijkaardige studie, uitgevoerd door Haddow et al., waarin werd nagegaan of niet gedetecteerde of inadequaat behandelde maternale schildklierdysfunctie tijdens de zwangerschap geassocieerd is met lagere IQ-scores van nakomelingen met afwezigheid van neonatale hypothyroidie. 62 kinderen, met een leeftijd van 7 tot 9 jaar, waarvan de moeders leden aan hypothyroidie, gedetecteerd uit serum dat werd afgenomen in het tweede trimester van de zwangerschap, werden aan neuropsychologische testen onderworpen. Hierbij werd aangetoond dat hypothyroidie bij zwangere vrouwen een ietwat negatieve invloed heeft op de prestaties van hun nakomelingen op deze testen, in vergelijking met 124 kinderen waarvan de moeder een normale schildklierfunctie genoot. Daarenboven zag men dat van deze kinderen waarvan de moeder hypothyreoot was, de laagste scores afkomstig waren van de 48 kinderen waarvan de moeder geen thyroxine behandeling had verkregen. De onderzoekers concludeerden hieruit dat systematische vroege screening in de zwangerschap voor hypothyroidie waardevol kan zijn, zelfs wanneer het gaat om slechts een milde graad van deficiëntie. (Haddow et al., 1999)
13
3.2. Hyperthyroidie Niet behandelde maternale hyperthyroidie kan ook foetale en neonatale schade teweegbrengen. Deze complicaties omvatten doodgeboorte en laag geboortegewicht (‘Small For Gestational Age’). Ook hyperthyroidie, hypothyroidie en optreden van een goiter bij de neonatus kunnen veroorzaakt worden door deze maternale schildklierdysfunctie. (Millar et al.) Kriplani et al. beschreven in 1994 een onderzoek waarbij tweeëndertig hyperthyroide vrouwen werden gevolgd over een periode van zeven jaar. Zesentwintig van deze vrouwen werden reeds vóór hun zwangerschap gediagnosticeerd met hyperthyroidie en verkregen een aangepaste behandeling met Carbimazol en Propylthyouracil. Deze medicatie werd indien nodig aangepast gedurende het verdere verloop van de zwangerschap. Voor de andere zes werd de diagnose pas tijdens de zwangerschap gesteld. Men zag hierbij dat hyperthyroidie geassocieerd kon worden aan maternale en foetale complicaties. Bij vijfentwintig percent trad vroeggeboorte op, tweeëntwintig percent vertoonde zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie en negen percent evolueerde naar thyrotoxische crisis. Dertien percent van de zwangere vrouwen kreeg te maken met intra-uteriene groeiretardatie. Ook verschillende gevallen van schildklierdysfunctie bij de neonatus werden beschreven. Kriplani et al. concludeerden uit dit kleinschalig onderzoek dat naaste opvolging van de schildklierstatus tijdens zwangerschap noodzakelijk is voor een goed maternaal en perinataal resultaat. (Kriplani et al., 1994) In datzelfde jaar voerden Millar et al. onderzoek uit naar de mogelijke controle van hyperthyroidie tijdens de zwangerschap. Meer bepaald of het mogelijk is om met behandeling het risico op laag geboortegewicht en ernstige pre-eclampsie te doen dalen. Hierbij werden 181 hyperthyroide vrouwen gereviseerd naar maternale en foetale resultaten. Men deelde hen in in drie groepen naargelang hun schildklierstatus. Vierendertig patiënten behoorden tot de ‘controlled’ groep. Dit zijn vrouwen welke euthyroid bevonden werden zowel bij het eerste gynaecologisch bezoek als bij de bevalling. Negentig vrouwen behoorden tot de groep ‘controlled tijdens de zwangerschap’, waarbij de vrouwen hyperthyreoot geacht werden bij het eerste bezoek en euthyreoot bij bevalling. De laatste groep, de ‘uncontrolled’ groep omvatte zevenenvijftig vrouwen die zowel tijdens het eerste bezoek als bij bevalling hyperthyreoot werden bevonden. Deze werden vergeleken met een algemene ‘controlegroep’ bestaande uit 240813 gezonde vrouwen. De referentiewaarden bij deze studie voor vrij T4 varieerden tussen 4,5 en 13,2 µg/dl en voor TSH tussen 0,4 en 5,0 IU/l.
14
De resultaten van dit onderzoek suggereerden dat ongecontroleerde hyperthyroidie geassocieerd is met maternale en foetale complicaties. Kinderen van moeders uit de groep ‘uncontrolled’ hadden een negen maal grotere incidentie van laag geboortegewicht in vergelijking met de gemiddelde incidentie van de controlegroep. Moeders uit de groep ‘controlled tijdens de zwangerschap’ hadden een significant verhoogd risico op het baren van een kind met laag geboortegewicht. Echter, hun risico was veel lager dan dat van de moeders uit de ‘uncontrolled’ groep. Kinderen van vrouwen uit de ‘controlled’ groep hadden een verminderd risico op laag geboortegewicht in vergelijking met het gemiddelde van de controlegroep. Dit laatste werd echter niet significant bevonden. Daarenboven werd de kans op premature geboorte bij vrouwen uit de ‘uncontrolled’ groep wel significant groter bevonden dan de kans hierop bij vrouwen uit de andere 2 groepen. Wat betreft het optreden van ernstige pre-eclampsie zag men een verhoogde incidentie bij moeders met ongecontroleerde hyperthyrodie. Het optreden van deze hypertensieve aandoening gebeurde bij de ‘uncontrolled’ groep vroeger in de zwangerschapsperiode dan bij de andere 2 groepen. Conclusie van deze studie was dat gebrek aan controle van hyperthyroidie het risico op laag geboortegewicht van de nakomelingen en het risico op ernstige pre-eclampsie aanzienlijk verhoogd. Millar et al. raden op basis van deze bevindingen dan ook aan om gecontroleerde behandeling bij zwangere hyperthyroide patiënten op te starten. (Millar et al., 1994) Het handelt in bovengaande studies echter steeds over klinische hyperthyroidie. Wat betreft de complicaties aangaande subklinische hyperthyroidie zijn er minder bewijzende studies die ongunstige zwangerschapsresultaten kunnen aantonen. Casey et al. rapporteerden in 2006 daarenboven dat subklinische hyperthyroidie zelfs protectieve effecten zou kunnen hebben tegen het optreden van hypertensie tijdens de zwangerschap. Hoewel dit erg tegenstrijdig klinkt zou de oorzaak hiervan mogelijks liggen in het vasodilaterende effect van schildklierhormonen. (Casey et al., 2006) Vrouwen met schildklierhormoonresistentiesyndroom (SRS) worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een hoge concentratie aan vrij T4 en een normale tot licht gestegen TSH secretie. Oorzaak hiervoor is een mutatie in het gen dat codeert voor de schildklierhormoonreceptor, waardoor deze een verminderde gevoeligheid voor de hormonen ontwikkelt. (Van Dongen-Van Baal en Oostdijk., 2002) Anselmo et al. onderzochten in 2004 de effecten van overmatige blootstelling van foetussen aan schildklierhormoon bij moeders met SRS. Hierbij zag men een significant lager geboortegewicht en een onderdrukte TSH secretie bij de kinderen die geen SRS hadden ontwikkeld. Dit gaf aan dat hoge maternale concentraties van schildklierhormoon foetale
15
thyrotoxicose kan veroorzaken en er dus een direct toxisch effect van thyroxine kan optreden bij de foetus. In dezelfde studie toonde men een significant hogere incidentie aan van miskramen bij de aangetaste moeders. (Anselmo et al., 2004)
16
4. ASSOCIATIE MET OBSTETRISCHE COMPLICATIES EN MATERNALE MORBIDITEITEN Naast het optreden van complicaties voor de foetus ziet men bij schildklierlijden eveneens associaties met obstetrische complicaties. Zoals reeds aangehaald zijn het optreden van miskramen, vroeggeboorte, zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie en pre-eclampsie hier enkele voorbeelden van. Ook het optreden van abruptio placentae werd bij sommige studies geassocieerd aan schildklierlijden. Naast deze obstetrische complicaties kunnen op latere leeftijd ook maternale morbiditeiten ontwikkelen. (Davis et al.,1988) (Leung et al., 1993) (Männisto et al., 2010) Een recente Finse studie onderzocht of schidklierdysfunctie of –antilichamen tijdens de vroege zwangerschap geassocieerd kan worden aan zwangerschapscomplicaties en latere maternale morbiditeiten betreffende schildklierlijden, hypertensie of diabetes. (Männisto et al., 2010) Hierbij analyseerde men 5805 serumstalen van zwangere vrouwen welke gemiddeld rond de elfde zwangerschapsweek werden afgenomen. De moeders werden over een periode van 20 jaar opgevolgd. De referentiegroep bestond uit 4719 euthyroide vrouwen. De groep met schildklierdysfunctie werd in vijf subgroepen verdeeld naargelang de schildklierhormoonconcentraties: klinische hypothyroidie, subklinische hypothyroidie, subklinische hyperthyroidie, klinische hyperthyroidie en hypothyroxinemie. De referentiewaarden hiervoor zijn weergegeven in onderstaande table. (Tabel 1) Deze 5 groepen met schildklierdysfunctie werden vergeleken met de controlegroep. Dit eerst met de gehele groep. Vervolgens na exclusie van patiënten die positief testten voor schildklierantilichamen. Ook omgekeerd, de moeders positief voor schildklierantilichamen werden vergeleken met moeders negatief voor schildklierantilichamen. Dit eerst met de gehele populatie. Vervolgens na exclusie van de patiënten met schildklierdysfunctie.
17
Tabel 1: Subgroepering betreffende de groep vrouwen met dysfunctionele schildklier volgens de prospectieve populatie-gebaseerde cohortstudie van Männistö et al, 2010.
TSH (mIU/l)
Klinische hypothyroidie
Vrij T4 (pmol/l)
Aantal patiënten
Aantal patiënten
TPO-Al positief
TG-Al positief 8
> 3,60
< 11,96
17
> 3,60
11,96 – 20,50
45
(n = 54) Subklinische hypothyroidie
7 zowel TPO-Al als TG-Al
18 27 zowel TPO-Al als TG-Al
(n = 224) Klinische hyperthyroidie
< 0,19
> 20,50
1
5 1 zowel TPO-Al als TG-Al
(n = 77) Subklinische hyperthyroidie
< 0,19
11,96 – 20,50
1
5 0 zowel TPO-Al als TG-Al
(n = 204) Hypothyroxinemie
0,19 – 3,60
< 11,96
10
6 5 zowel TPO-Al als TG-Al
(n = 227) Controlegroep
0,19 – 3,60
11,96 – 20,50
(n = 4719)
100
129 63 zowel TPO-Al als TG-Al
De resultaten toonden aan dat hypothyroidie of aanwezigheid van schildklierantilichamen, gedetecteerd tijdens de vroege zwangerschap, voorspellend kunnen zijn voor de ontwikkeling van schildklierlijden op latere leeftijd. Wanneer deze condities tegelijk aanwezig zijn, is de kans hierop nog verhoogd. Daarenboven bleek klinische hypothyroidie geassocieerd te zijn aan de ontwikkeling van diabetes op latere leeftijd. Het risico hiervoor bleek met een factor zes verhoogd, zelfs na correctie voor leeftijd, BMI, pariteit en aanwezigheid van zwangerschapsdiabetes. Mogelijke oorzaak hiervoor wijten de onderzoekers aan de mogelijke autoimmune werking en ontwikkeling van insulineresistentie door de aanwezigheid van antilichamen bij klinische hypothyroidie. Hoewel men in deze studie geen associatie tussen schildklierdysfunctie of –antilichamen en zwangerschapscomplicaties kon vinden, concludeerden de onderzoekers toch dat de bevonden resultaten routinematige screening voor schildklierhormonen en voornamelijk antilichamen tijdens de zwangerschap ondersteunt.
18
4.1. Thyroid Stimulerend Hormoon (TSH) als voorspellende factor voor complicaties. Hoge maternale concentraties aan TSH zouden een belangrijke rol kunnen spelen in deze verhoogde incidentie aan miskramen en doodgeboorte bij zwangere vrouwen met schildklierdysfunctie. In een cohortstudie uit 2000 met 9403 vrouwen bestudeerden Allan et al. de relatie tussen bepaalde zwangerschapscomplicaties en TSH concentraties. Informatie werd nagevraagd over onder andere graviditeit, pariteit, vaginale bloeding, roken en diabetes mellitus type 1. Ook informatie over viabiliteit, duur van zwangerschap, geboortegewicht en de Apgar score werd nadien bekomen. Men bepaalde de TSH concentratie in het serum tijdens de eerste maand na aanvang van de studie en later werden nog additionele schildklierfunctietesten uitgevoerd op alle stalen met een TSH hoger dan of gelijk aan 6mIU/l. Deze waarde werd aangenomen als de referentiewaarde ter definiëring van schildklierdysfunctie in deze studie. In 209 vrouwen zag men TSH metingen hoger dan of gelijk aan 6 mIU/l. De graad van foetale sterfte was significant hoger bij deze vrouwen met schildklierdysfunctie dan in de vrouwen met een TSH concentratie van minder dan 6mIU/l. Respectievelijk 3,8 percent ten opzichte van 0,9 percent. Uit huidige studie kon men concluderen dat foetale sterfte frequenter optreedt in vrouwen met gestegen TSH waarden. Allan et al. besloten hieruit dat de bevonden resultaten pleiten voor een routinematige screening aan de hand van TSH, om zo de zwangerschapsresultaten en het maternale welzijn potentieel gunstig te kunnen beïnvloeden. (Allan et al., 2000) Negen jaar later, in 2009, rapporteerden Benhadi et al. over een cohortstudie waarbij de relatie tussen maternaal TSH en vrij T4 in de vroege zwangerschap met het risico op miskraam, foetale of neonatale dood werd nagegaan. Deze studie werd uitgevoerd bij 2497 Nederlandse vrouwen. Aan de hand van een vragenlijst werd informatie verzameld over het gebruik van tabak tijdens de zwangerschap, pariteit, leeftijd, BMI, aanwezigheid van hypertensie en diabetes mellitus. Ook werd er rekening gehouden met eerdere miskramen, doodgeboorte of vroeggeboorte. Miskraam werd hierbij gedefinieerd als dood van de foetus vóór 22 weken zwangerschap. Foetale dood komt overeen met sterfte van de foetus na 22 weken zwangerschap en vóór bevalling. Neonatale dood werd omschreven als het overlijden van de baby tussen 0 en 7 dagen na de bevalling. Vrouwen met gekend schildklierlijden of klinische hyper- of hypothyroidie werden uit de studie verwijderd. De referentiewaarden hiervoor werden als volgt beschreven: klinische hyperthyroidie was aanwezig vanaf een TSH concentratie lager dan 0,34 mIU/l in combinatie met een concentratie aan vrij T4 groter van 21,1 pmol/l, en klinische hypothyroidie werd 19
gedefinieerd als een TSH boven 5,6 mIU/l in combinatie met een concentratie aan vrij T4 van minder dan 7,5 pmol/l. In tegenstelling tot de studie van Allan et al. werd hier dus wel onderscheid gemaakt tussen klinisch en subklinisch schildklierlijden. Uit de resultaten zag men ook hier dat het risico op miskraam, foetale of neonatale dood bleek toegenomen bij een stijging van de TSH concentratie tijdens vroege zwangerschap. Ook na correctie voor pariteit, tabakgebruik, diabetes mellitus, hypertensie, eerdere miskramen of doodgeboorte, eerdere vroeggeboorte en aanwezigheid van TPO-antilichamen, zag men deze associatie. (Benhadi et al., 2009) 4.2. Schildklierantilichamen als voorspellende factor voor complicaties. Naast de mogelijke associaties voor TSH in de aanwezigheid van complicaties, speculeert men eveneens dat de aanwezigheid van schildklierantilichamen in het serum gerelateerd kan zijn aan het optreden van deze ongewenste zwangerschapsresultaten. Thyroid peroxidase antilichamen (TPO-antilichamen) zijn autoantilichamen die ingrijpen op het schildklierenzym peroxidase. Dit enzym is van belang bij de oxidatie van jodide-ionen in het syntheseproces van de schildklierhomonen. De antilichamen worden vaak gezien bij verschillende autoimmune aandoeningen, waaronder de schildklieraandoening Hashimoto thyroiditis. Een kleine minderheid van patiënten heeft een TPO-antilichaam positieve test zonder dat daarbij een onderliggend lijden vast te stellen is. In een cohortstudie uit 2004 met 534 zwangere vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 23,5 wilde men de associatie tussen autoimmuun schildklierlijden en miskramen nagaan. (Seiro Netto et al., 2004) Hierbij vond men dat het risico op miskramen significant hoger was in vrouwen ouder dan 35 jaar, TPO-antilichaam positieve vrouwen en bij vrouwen met hoge TSH waarden. Daaruit kon geconcludeerd worden dat er een positieve associatie was tussen de aanwezigheid van schildklierantilichamen en miskramen, onafhankelijk van de leeftijd. Hierbij hanteerde men twee hypothesen: de biochemische interactie tussen hormonen en verhoogde schildklierantilichamen kan direct resulteren in miskramen; of TSH en TPOantilichamen zijn secundaire markers van autoimmune aandoeningen, in plaats van de oorzaak van miskramen. De abnormale immunologische respons zou hierbij dan in miskraam resulteren.
20
Een meer recente studie uit 2006, onderzocht 984 kaukasische zwangere vrouwen. (Negro et al., 2006) Hiervan was 11,7% positief voor schildklierantilichamen. Men wilde onderzoeken of TPOantilichaam positieve zwangere vrouwen een verhoogd percentage aan obstetrische complicaties vertoonde in vergelijking met deze zonder de antilichamen. Ook het effect van levothyroxine behandeling werd hierbij nagegaan. Hiervoor werden de vrouwen in 3 groepen verdeeld. Tot groep A behoorden 57 TPOantilichaam positieve vrouwen. Deze verkregen een aangepaste therapie met levothyroxine. Groep B bestond uit 58 TPO-antilichaam positieve vrouwen die placebo kregen toegediend. De controlegroep (C) bestond uit 869 TPO-antilichaam negatieve vrouwen. De levothyroxine therapie werd zo toegepast dat de patiënten met een TSH< 1,0 mIU/l een dosis van 0,5 µg/kg per dag ontvingen. Patiënten uit groep A met TSH tussen 1,0 mIU/l en 2,0 mIU/l kregen een dosis van 0,75 µg/kg per dag. Indien TSH> 2,0 mIU/l of TPOantilichaamniveau >1500 kIU/l dan kreeg de patiënt een dosis van 1,0 µg/kg per dag toegediend. Uit deze studie kon men concluderen dat aanwezigheid van TPO-antilichamen geassocieerd is met gedaalde fertiliteit. Vrouwen met autoimmuun schildklierlijden hebben een verhoogd risico op subfertiliteit waardoor hun zwangerschap gemiddeld later optreedt dan bij vrouwen zonder autoimmuun schildklierlijden. De vrouwen zijn dus ouder waardoor een grotere kans op complicaties ontstaat. Hoewel de invloed van leeftijd en autoimmuniteit op obstetrische complicaties niet kon worden uitgesloten, kan uit deze studie toch aangenomen worden dat euthyroide zwangere vrouwen met autoimmune schildklieraandoeningen geneigd zijn schildklierdysfunctie tijdens de zwangerschap te ontwikkelen. De ontwikkeling van hypothyroidie kon algemeen worden voorspeld aan het begin van de zwangerschap, op basis van de TSH-waarde en TPO antilichaam concentraties. Patiënten met TSH waarden in het serum hoger dan 2,0 mIU/l en/of TPO antilichaamwaarden hoger dan 2000 kIU/l hadden een verhoogde kans op ontwikkeling van klinische schildklierdysfunctie tijdens de zwangerschap. Zoals reeds aangehaald kan dit ernstige complicaties veroorzaken. Door toediening van levothyroxine was het mogelijk om de TPO antilichaam positieve vrouwen in een euthyroide status te behouden, met TSH en vrij T4-waarden gelijkwaardig aan deze van de TPO antilichaam negatieve vrouwen. Daarenboven heeft behandeling met levothyroxine op die manier een positief effect op de daling van het aantal miskramen en premature geboorten. Timing van de behandeling blijkt echter wel cruciaal: de meeste miskramen gebeurden in de studie tijdens het eerste trimester waardoor behandeling tijdens het eerste trimester het meest effectief blijkt. Euthyroxinemie is dus hoofdzakelijk belangrijk in de vroege zwangerschap, ter preventie van
21
miskramen. Ook ter behoud van de normale placentale ontwikkeling en functie tijdens de zwangerschap, waardoor premature geboorten kunnen worden vermeden. Niet enkel TSH, maar ook vrij T4 moet worden opgevolgd en indien nodig aangepast tijdens de hele zwangerschapsperiode. Aan de hand van de resultaten van deze studie kan men aannemen dat algemene screening van vrouwen vroeg tijdens de zwangerschap voor TPO antilichamen en schildklierfunctie dient te worden aanbevolen. Daarenboven wordt door de onderzoekers eveneens aanbevolen om levothyroxine therapie te starten bij vrouwen met een TSH-waarde groter dan 2,0 mIU/l en/of met een hoge schildklierantilichaam titer.
22
5. ASSOCIATIE MET INFERTILITEIT Infertiliteit is het onvermogen van een vrouw of man om kinderen te verwekken na 1 jaar regelmatig gemeenschap te hebben gehad, zonder enige vorm van contraceptie. Bij 35 percent van de koppels bestaat er een vrouwelijke oorzaak voor de onvruchtbaarheid. Ongeveer 30 percent kent een mannelijke oorzaak en in 20 percent gaat het om een combinatie van beide. De overige 15 percent wordt gecatalogeerd onder idiopathische infertiliteit. Voorname oorzaken van onvruchtbaarheid bij de vrouw omvatten endometriose, occlusie van de tubae en ovulatoire dysfuncties. Uit een aantal studies kan men veronderstellen dat bepaalde schildklieraandoeningen geassocieerd zijn aan infertiliteit. In een prospectieve case-control studie van Poppe et al., die werd gepubliceerd in 2002, deed men onderzoek naar de prevalentie van schildklierdysfunctie en autoimmuniteit in een grote groep koppels die consulteerden voor infertiliteit. Hiernaast trachtte men potentiële targetgroepen af te bakenen. De onderzoeksgroep bestond uit 438 vrouwen met verschillende oorzaken van infertiliteit. Deze werden gecatalogeerd onder endometriose, tubaire aandoeningen, ovariële dysfunctie, idiopatische infertiliteit en infertiliteit van de mannelijke echtgenoot. De gemiddelde leeftijd in deze onderzoeksgroep bedroeg 32 (± 5) jaar. De controlegroep bestond uit 100 gezonde vrouwen met reeds 1 of meer spontane zwangerschappen zonder miskramen in het verleden en zonder voorgeschiedenis van reproductieve problemen. De gemiddelde leeftijd in deze groep bedroeg 33 (±4) jaar. Op de derde dag van de menstruele cyclus werd bij alle deelnemers een bloedonderzoek verricht. TSH, vrij T4 en TPO-antilichamen werden gemeten met als referentiewaarden: TSH tussen 0,27 en 4,2 mIU/l; vrij T4 tussen 9,3 en 18,0 mIU/l; TPO-antilichamen werden positief bevonden vanaf meer dan 100 kIU/l. Vervolgens werden de vrouwen aan een gedetailleerde gynaecologische evaluatie onderworpen om mogelijke infertiliteitsoorzaken na te gaan. Uit de resultaten bleek dat 17 % zich in de categorie van idiopathische oorzaken bevond. Bij 38% lag de oorzaak van de infertiliteit bij de mannelijke echtgenoot. Van de overblijvende 45% vond men in 11% endometriose, in 30% tubaire aandoeningen en in 59% ovariële dysfunctie als oorzaak voor de onvruchtbaarheid. De gemiddelde TSH-waarde bleek significant verhoogd bij patiënten met infertiliteit, in vergelijking met de controlegroep, respectievelijk 1,3 mIU/l versus 1,1 mIU/l. Echter concentraties van TSH in het serum met waarden groter dan 4,2 mIU/l of waarden kleiner dan 0,27 mIU/l werden niet frequenter bevonden in de infertiele groep dan in de controlegroep. De prevalentie van TPO-antilichaam positieve patiënten was hoger in alle onderzochte vrouwen van de infertiele groep, vergeleken met de controlegroep, respectievelijk 14% versus 8%, maar dit verschil werd echter niet significant bevonden.
23
Bij infertiliteit die te wijten was aan een vrouwelijke oorzaak en niet idiopatisch was, zag men daarentegen wel een significant hogere prevalentie aan TPO-antilichaam positieve patiënten, respectievelijk 18% versus 8%. De hoogste prevalentie van TPO-antilichamen werd daarbij gevonden in de categorie met endometriose als infertiliteitsoorzaak. Hypothyroidie en hyperthyroidie waren desondanks niet significant frequenter in de infertiele populatie vergeleken met de controlegroep, zelfs niet wanneer men rekening hield met de antilichaam status. Desalniettemin moet men wel weten dat het aantal antilichaam-positieve controle patiënten in deze studie aan de lage kant was. Bij meer gedetailleerd individueel onderzoek presenteerden 4 patiënten zich met gestegen serum TSH, twee hiervan hadden klinische hypothyroidie en de twee andere vertoonden subklinische hypothyroidie. Alle vier patiënten hadden positieve TPOantilichamen. Bovendien beschikten negen patiënten over een gedaald serum TSH waaronder 2 met klinische hyperthyroidie. Men kan uit deze studie concluderen dat het relatief risico voor infertiliteit significant gestegen blijkt in vrouwen die positief testen voor TPO-antilichamen. Dit daarenboven voornamelijk voor onvruchtbaarheid als gevolg van endometriose. Daarnaast kunnen we ook hieruit aannemen dat hoge waarden voor TPO-antilichamen geassocieerd kunnen worden aan een hoge prevalentie van schildklierdysfunctie, met name hypothyroidie. Men komt tot de conclusie dat een systematische screening van TSH, vrij T4 en de aanwezigheid van schildklierantilichamen zou moeten worden overwogen in alle vrouwen waarbij de infertiliteitsoorzaak niet idiopathisch is en niet toe te schrijven aan de man. Daarenboven voornamelijk in het geval van endometriose. (Poppe et al., 2002) Grassi et al. publiceerden in 2001 een studie waarbij de prevalentie van schildklierautoimmuniteit bij infertiele vrouwen werd nagegaan. Men onderzocht tevens de invloed van schildklierdysfunctie op de kans voor zwangerschap bij 129 infertiele patiënten, waarvan de gemiddelde leeftijd 32,5 jaar bedroeg. In deze prospectieve studie was de oorzaak voor infertiliteit bij 44 patiënten te wijten aan de man. 39 koppels hadden te maken met ovulatoire dysfunctie en voor 46 koppels werd de oorzaak idiopathisch bevonden. Bij 72,1 percent van de patiënten ging het om primaire infertiliteit, bij de overige 27,9 percent had men te maken met secundaire infertiliteit. Serumstalen werden afgenomen en metingen van TSH, vrij T4, TPO-antlichamen en Thyroglobulineantilichamen werden hierop uitgevoerd. Voor TSH nam men referentiewaarden tussen 0,2 en 4,5 mIU/liter. Voor vrij T4 lag dit tussen 6,6 en 15,5 pg/ml. Indien de schildklierfunctie abnormaal werd bevonden en/of schildklierantilichamen aanwezig waren werd een extra echografisch onderzoek gestart. Ook bij patiënten met schildklierabnormaliteiten in de voorgeschiedenis, werd deze echografie uitgevoerd. Referentiewaarden hiervoor waren de volgende: longitudinaal 40-60 mm, transversaal 20-25 mm en anteroposterior 10-20 mm. Indien de patiënten
24
positief waren voor schildklierantilichaam, werd tevens een complete evaluatie van het autoantilichamenprofiel uitgevoerd. Er was een statistisch significante stijging in duur van infertiliteit in patiënten met schildklierabnormaliteiten, voornamelijk bij deze die leden aan ovulatoire dysfunctie. In deze studie had echter de aanwezigheid van schildklierautoantilichamen per se geen effect op de fertiliteit indien er geen subklinische hypo- of hyperthyroidie bestaat. Men concludeerde hieruit dat normale schildklierfunctie nodig blijkt voor conceptie. Het is daarom van belang dat de functionele schildklierveranderingen worden aangepast, eventueel farmacologisch, opdat de kans voor zwangerschap van infertiele patiënten zou stijgen. De resultaten van deze studie pleiten voor een meting van serum TSH en vrij T4 in diagnostische screeningsprogramma’s voor infertiliteit, voornamelijk wat betreft patiënten met ovulatoire dysfunctie. (Grassi et al., 2001) Hiernaast is het eveneens van belang op de hoogte te zijn van invloeden van schildklierlijden op de resultaten van kunstmatige bevruchtingstechnieken, ‘assisted reproductive technologies’ (ART). ART omvat zowel ‘in vitro fertilisatie’ (IVF) als ‘intracytoplasmatische sperma-injectie’ (ICSI). In 2003 rapporteerden Poppe et al. over een studie waarbij werd nagegaan of de aanwezigheid van schildklierantilichamen, gemeten vóórdat een eerste poging tot kunstmatige bevruchting werd toegepast, een invloed heeft op de resultaten hiervan. Voornamelijk de incidentie van zwangerschap en miskramen werd hierbij nagegaan. Deze prospectieve studie werd uitgevoerd bij 234 vrouwen van koppels die consulteerden voor fertiliteitsproblemen. De gemiddelde leeftijd van deze groep vrouwen bedroeg 32. Bij 19 percent kon de oorzaak voor de infertiliteit toegeschreven worden aan ovariële dysfunctie, bij 15 percent als gevolg van tubaire aandoeningen en in 5 percent was endometriose de oorzaak voor de fertiliteitsproblemen. Daarnaast werd bij 11 percent een idiopathische oorzaak bevonden en bij 50 percent een mannelijke oorzaak. Alle patiënten werden gescreend voor de aanwezigheid van TPO-antilichamen, TSH concentratie en vrij T4 concentratie. Dit gebeurde vóórdat kunstmatige reproductietechnieken werden toegepast. De referentiewaarden voor TSH werden vastgesteld tussen 0,27 en 4,20 mIU/liter. Voor vrij T4 was dit tussen 9,3 en 18,0 ng/liter en TPO-antilichaam positief werd toegeschreven vanaf een waarde van meer dan 100 kIU/liter. 32 van de 234 vrouwen behoorden tot deze TPO-antilichaam positieve groep. Enkel vrouwen die voor het eerst deze reproductietechnieken ondergingen en vrouwen zonder klinische schildklierdysfunctie werden in de studieresultaten opgenomen. In vitro fertilisatie (IVF) werd toegepast en minimaal tien dagen na het uitvoeren van deze kunstmatige bevruchtingstechniek werd nagegaan of de hCG-waarde in het serum was gestegen, en dus of zwangerschap was bekomen. Na 5 weken werd eveneens een echografie uitgevoerd om klinische zwangerschap te diagnosticeren. Het aantal zwangerschappen, miskramen en bevallingen werden vervolgens nagegaan, zowel in de
25
antilichaam positieve als in de antilichaam negatieve groep. De resultaten staan in tabelvorm genoteerd in bijlage 3. Uit de resultaten kon men concluderen dat vrouwen die TPO-antilichaam positief zijn, nog voordat een eerste reproductieve techniek werd toegepast, een significant verhoogd risico hebben op miskramen. Dit bleek daarenboven onafhankelijk van de leeftijd van de vrouw. Wat betreft het aantal zwangerschappen, was er echter geen verschil tussen de antilichaam positieve en antilichaam negatieve groep. Dit geeft aan dat schildklierautoimmuniteit niet interageert met de implantatie. Algemene conclusie van deze bevindingen is dat schildklierhormonen en schildklierantilichamen zouden moeten worden nagekeken bij infertiele vrouwen vóór aanvang van de reproductieve technieken, om zo vrouwen met verhoogd risico op miskramen te kunnen detecteren. (Poppe et al., 2004) De vraag die men zich hierbij kan stellen is of er naast detectie ook een manier is om dit verhoogde risico te doen afnemen. Dit bijvoorbeeld aan de hand van medicamenteuze therapie. Een recente Italiaanse studie van Revelli et al. onderzochten dit gegeven. Er werd hierbij de prevalentie van schildklierantilichamen bij infertiele vrouwen gemeten en vergeleken met de prevalentie bij fertiele controlevrouwen van dezelfde leeftijd. Daarnaast werden de resultaten van IVF bij euthyroide schildklierantilichaam positieve (ATA+) vrouwen gemeten en vergeleken met die van schildklierantilichaam negatieve (ATA-) controlevrouwen. Behalve deze doelstellingen werd eveneens de effectiviteit van adjuvante behandelingen, ter verbetering van de resultaten van IVF bij ATA+ patiënten, nagegaan. Deze behandelingen omvatten adjuvante therapie met levothyroxine of met een combinatie van levothyroxine, acetylsalicylzuur en prednisolone. Een vrouw werd ATA+ bevonden wanneer de thyroglobuline-antilichaam waarden boven de 40 IU/ml en de waarden voor TPO-antilichamen boven de 35 IU/ml waren. Hierbij werden 129 euthyroide ATA+ patiënten geselecteerd en verdeeld in 3 subgroepen. Groep A bevatte 38 patiënten die geen adjuvante medicatie namen, maar enkel een standaard IVF-behandeling ondergingen. Groep B omvatte 55 euthyroide patiënten die een levothyroxine therapie verkregen tijdens de IVF-behandeling, met een dosis van 50 microgram per dag. Groep C bevatte 36 euthyroide patiënten welke een medicamenteuze combinatietherapie verkregen van levothyroxine, acetylsalicylzuur en prednisolone. Hiernaast was er nog een groep D met 200 euthyroide, ATA negatieve controlepatiënten die, zoals groep A, enkel de standaard IVF-behandeling verkreeg. In deze studie zag men dat ATA-positiviteit bij infertiele patiënten even frequent was als bij euthyroide fertiele vrouwen van vergelijkbare leeftijd. Dit gold niet voor patiënten met endometriose, gedaalde ovariële reserve of hyperprolactinemie, waarbij ATA-positiviteit wel degelijk significant hoger lag in vergelijking met de fertiele controlegroep. Wat betreft de IVF-resultaten zag men, overeenstemmend met de studie van Poppe et al., dat deze significant slechter waren voor ATA-positieve patiënten dan voor ATA-negatieve patiënten.
26
Bij de patiënten uit groep B, waarbij adjuvante therapie met levothyroxine werd toegepast, zag men een lichte verbetering van de ovariële responsiviteit na stimulatie. Dit had echter geen verbetering op de resultaten van de IVF-behandeling in vergelijking met de patiënten uit groep A. Bij adjuvante behandeling met levothyroxine, acetylsalicylzuur en prednisolone (groep C) zag men wel een significant hogere zwangerschaps- en implantatiekans in vergelijking met ATA-positieve patiënten zonder adjuvante therapie. De resultaten waren vergelijkbaar met de ATA-negatieve groep. Echter de abortusratio (aantal abortussen per aantal zwangerschappen per groep) bleef bij deze groep nog steeds hoger dan in de ATA-negatieve controlegroep. Deze bevindingen suggereren dat wanneer euthyroide schildklierantilichaam-positieve patiënten IVF ondergaan, een beter resultaat zouden kunnen behalen indien ze een adjuvante combinatietherapie van levothyroxine, acetylsalicylzuur en prednisolone ondergaan. Echter, Revelli et al. wijzen erop dat deze hypothese nog verder zal moeten worden onderzocht aan de hand van gerandomiseerde prospectieve studies. (Revelli et al., 2009)
27
6. SCREENING Screening kan men definiëren als het testen voor een aandoening wanneer er nog geen tekenen of symptomen aanwezig zijn, met de bedoeling de gezondheid te bevorderen door vroege diagnose, gevolgd door behandeling of opvolging. Screening vereist echter wel enkele voorwaarden. De prevalentie van de te screenen aandoening moet hoog genoeg zijn. Wat betreft schildklierlijden bij zwangere vrouwen wordt aan deze voorwaarde voldaan. (Klein et al., 1991) De screeningstesten moeten tevens eenvoudig, reproduceerbaar en toepasbaar zijn in de dagelijkse praktijk en mag geen gezondheidsrisico’s inhouden. Een daarbijkomende vereiste is dat er een effectieve behandeling kan worden ingesteld indien de ziekte wordt gediagnosticeerd. De eerder beschreven studies tonen aan dat er associaties zijn tussen schildklierlijden tijdens de zwangerschap en foetale, neonatale of maternale complicaties. Belangrijk discussiepunt, en daarenboven ook erg controversieel, is hierbij dat routinematige universele screening dan wel selectieve screening zou moeten worden overwogen bij vrouwen die zwanger willen worden of reeds zwanger zijn. Er zijn hieromtrent dan ook veel vragen waarnaar extra onderzoek vereist wordt. Welke labotesten moeten worden uitgevoerd en wanneer? Wat zijn de criteria voor behandeling? Welke doelen worden gesteld voor behandeling? En dergelijke. In 2006 voerden Haddow et al. een onderzoek naar de omvang van screening in Maine, gelegen in de Verenigde Staten. Uit de resultaten bleek dat er reeds in vele praktijken routine-TSH testen tijdens de zwangerschap werden uitgevoerd. Dit voornamelijk in stedelijke gynaecologische praktijken, waar in 76% screening werd aangeboden. Er bleek echter nood aan het definiëren van de trimesterspecifieke referentiewaarden voor TSH en men merkte grote variabiliteit in commerciële TSH reagentia. In Maine werd meestal als TSHbovengrens tussen 4 en 5 mIU/l genomen. (Haddow et al., 2006) The National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) guidelines bevelen echter een bovengrens van 2,5 mIU/l aan. Dit werd gebaseerd op het feit dat bij meer dan 95 percent van nauwkeurig gescreende, gezonde, euthyroide vrijwilligers de serum TSH-waarde tussen de 0,4 en 2,5 mIU/l ligt. (Demers et al.,2002) De resultaten van dit onderzoek bevestigen de nood aan extra onderzoek wat betreft screening voor schildklierlijden tijdens de zwangerschap. En dan vooral wat betreft de nood aan trimesterspecifieke referentiewaarden.
28
In september 2002 werd een congres gehouden door vertegenwoordigers van ‘The American Thyroid Association’ (ATA), ‘The American Association of Clinical Endocrinologists’ (AACE) en ‘The Endocrine Society’. De hieruit voortvloeiende guidelines pleiten niet voor universele screening tijdens de zwangerschap, maar voor agressieve case-finding bij zwangere vrouwen met hoog risico. Dit zijn vrouwen met een persoonlijke voorgeschiedenis van schildklierlijden, diabetes mellitus type 1 of andere autoimmune aandoeningen. Evenals vrouwen met klinische symptomen suggestief voor schildklierlijden. Vaidya et al. deden onderzoek naar de doeltreffendheid van deze ‘targeted high-risk case-finding’ aanpak. In deze cohortstudie werd bij 1560 zwangere vrouwen een analyse van TSH, vrij T4 en vrij T3 verricht tijdens het eerste antenatale bezoek. Dit kwam overeen met een gemiddelde van 9 weken zwangerschap. 1327 van deze vrouwen werden eveneens getest op aanwezigheid van TPOantilichamen in het serum. 413 vrouwen, ofwel 26,5 percent werden geclassificeerd als high-risk conform de eerder vernoemde guidelines. Vrouwen met abnormale schildklierfunctie kregen endocrinologisch nazicht en indien de concentratie van TSH groter was dan 4,2 mIU/liter werden ze op levothyroxine behandeling geplaatst. Ofwel werd de dosis ervan verhoogd indien ze reeds in behandeling waren. De studie resulteerde in 40 patiënten met gestegen TSH en de prevalentie van gestegen TSH was significant groter in de high-risk groep. Daarbij hadden patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van schildklierlijden of andere autoimmune aandoeningen, aanwezigheid van TPO-antilichamen en familiale voorgeschiedenis van schildklierlijden, een significant hoger risico op aanwezigheid van verhoogd serum TSH. Echter 12 van de 40 vrouwen met gestegen TSH behoorden tot de laag-risico groep! Vaidya et al. tonen hiermee aan dat enkel screenen van de hoog-risico patiënten tot één derde van de zwangere vrouwen met klinische/subklinische hypothyroidie kan missen. (Vaidya et al., 2006) Uit een gelijkaardige, meer recente studie van Negro et al. werd eveneens de geschiktheid van universele screening versus case finding onderzocht. Daarnaast werd ook nagegaan of behandeling van schildklierlijden tijdens zwangerschap de incidentie van ongunstige gevolgen doet dalen. De gerandomiseerde studie werd uitgevoerd bij 4562 vrouwen in hun eerste trimester van de zwangerschap in 2 ambulante klinieken in Zuid-Italië. De vrouwen werden willekeurig verdeeld in een universele screeningsgroep of een case-finding groep en vervolgens gedetecteerd als hoog-risico of laag-risico, gebaseerd op risicofactoren voor schildklierlijden. Deze risicofactoren omvatten in deze studie: familiale geschiedenis van autoimmuun schildklierlijden, aanwezigheid van goiter, tekenen en symptomen suggestief voor schildklierdysfunctie, persoonlijke voorgeschiedenis van type 1 diabetes of andere autoimmune aandoeningen en voorgeschiedenis van bestraling van de hals, miskramen of vroeggeboorten. Alle vrouwen uit de universele groep en de hoog-risico vrouwen uit de case-finding groep werden onmiddellijk getest voor vrij T4, TSH en TPO-antilichamen. Het serum van de vrouwen uit de case29
finding groep die laag-risico werden bevonden werd ingevroren op -70°C en pas postpartum op deze elementen getest. Vrouwen met een TSH concentratie hoger dan 2,5 mIU/liter en TPO-antilichaam positief, werden behandeld met levothyroxine. Vrouwen met een onmeetbaar laag TSH en verhoogde vrij T4 concentratie kregen methimazole of propylthiouracil toegediend. Universele screening vergeleken met case-finding resulteerde in deze studie niet in een vermindering van het aantal ongunstige zwangerschapsresultaten. Echter, laag-risico vrouwen in de universele screeningsgroep hadden globaal minder ongunstige resultaten dan de laag-risico vrouwen in de casefinding groep met abnormale schildklierfunctie. Dat universele screening in deze studie niet voordeliger is dan case-finding, is zeer waarschijnlijk te wijten aan het feit dat de meerderheid van de ongunstige zwangerschapsresultaten aanwezig was in 95% bij euthyroide vrouwen. Desondanks resulteerde het behandelen van vrouwen met schildklierdysfunctie in een significante daling van ongunstige zwangerschapsresultaten. Op basis van de resultaten zag men dat de screening van laag-risico vrouwen geassocieerd was met 2,48% minder ongunstige uitkomsten dan anders zou worden verwacht. Deze studie bevestigt dus dat behandeling van herkend schildklierlijden tijdens de zwangerschap resulteert in een significante daling van ongunstige zwangerschapsresultaten. Ondanks het feit dat universele screening op zich hier niet resulteerde in een daling hiervan. Men kan echter wel opnieuw aannemen dat met case-finding alleen, men er niet in slaagt om de meerderheid van zwangere vrouwen met schildklierlijden te detecteren. Negro et al. vermelden hierbij dat een uitvoerige kosteneffectiviteitsstudie nodig is om het voordeel van screening en behandeling van laag-risico vrouwen ter preventie van ongunstige zwangerschapsresultaten te ondersteunen. (Negro et al., 2010) Dosiou et al. voerden reeds onderzoek naar de kosteneffectiviteit van screening bij zwangere vrouwen met autoimmune schildklieraandoeningen. Men definieerde kosteneffectief hierbij als marginale kost per QALY kleiner dan 50000 dollar. Er werden drie verschillende methoden vergeleken: geen screening, eenmalige screening met TPOantlichamen en eenmalige screening met TSH. Deze metingen werden tijdens het eerste prenatale consult uitgevoerd. Indien hierbij hypothyroidie werd ontdekt werden deze vrouwen op levothyroxine behandeling geplaatst. Screenen van zwangere vrouwen in het eerste trimester aan de hand van TSH bleek kostenbesparend in vergelijking met de groep die niet werd gescreend. Indien de screening gebeurde aan de hand van TPO-antilichamen bleek dit eveneens kosteneffectief in vergelijking met TSH-screening, en dit met een marginale kosteneffectiviteitsratio van 15182 dollar per QALY. Screening door middel van TSH bleef kostenbesparend, zelfs wanneer er grote verschillen bleken in leeftijd op tijdstip van screening, in kosten van behandeling en in de kans op optreden van ongunstige zwangerschapsresultaten.
30
De kosteneffectiviteit van de anti-TPO screening in vergelijking met TSH screening werd het meest beïnvloed door variatie in de kans op diagnosticeren van hypothyroidie in niet gescreende personen of in personen met een normale screeningstest. Screening bleef eveneens hoog kosteneffectief zelfs wanneer er geen verbetering van het IQ van het kind, door behandeling met levothyroxine van de moeder, werd verondersteld! Men kan hieruit concluderen dat screenen van zwangere vrouwen met TSH in het eerst trimester van de zwangerschap kostenbesparend is in vergelijking met niet screenen. Terwijl screening aan de hand van TPO-antilichamen een economisch meer voordelige strategie is. Dosiou et al. benadrukken hierbij dat de gezondheidszorg ten zeerste zou moeten overwegen om zwangere vrouwen te screenen voor autoimmune schildklieraandoeningen aan de hand van TPOantilichaam of TSH metingen tijdens het eerste prenatale consult. (Dosiou et al., 2008) Naast voorgaande studie werd door Thung et al. eveneens onderzoek gevoerd naar de kosteneffectiviteit van universele screening. Dit keer voor screening naar subklinische hypothyroidie bij zwangere vrouwen. Er werd nagegaan of en onder welke omstandigheden routinematige screening kosteneffectief is. Thung et al. vergeleken hierbij twee verschillende methoden: geen screening voor de asymptomatische vrouwen zonder voorgeschiedenis van schildklierlijden, en routinematige screening voor alle asymptomatische vrouwen zonder voorgeschiedenis van schildklierlijden. Dit gebeurde in het eerste trimester van de zwangerschap. Ook hier kregen patiënten die werden gediagnosticeerd met klinische of subklinische hypothyroidie een aangepaste hormoon-replacement therapie. En idem dito als in de studie van Dosiou et al., werd kosteneffectiviteit gedefinieerd als marginale kost per QALY kleiner dan 50000 dollar. Screening van 100000 vrouwen resulteerde in een winst van 589,3 QALY’s. De resultaten van de studie voorspelden dat een universele screening tijdens de zwangerschap aan de hand van serum TSH waarden minder duur is dan wanneer geen screening wordt gedaan. En dit kon resulteren in een besparing van meer dan 8 miljoen dollar. Dit betrof telkens screening voor subklinische hypothyroidie, echter de screeningsstrategie bleek eveneens kosteneffectief wanneer het ging om klinische hypothyroidie. Uit de studie kan worden geconcludeerd dat er vele omstandigheden zijn waaronder universele screening voor subklinische hypothyroidie kosteneffectief is. (Thung et al., 2009) Het team van dr. Stagnaro-Green, MD aan Touro University College of Medicine in Hackensack, New Jersey, werkt momenteel ook aan een kosten-effectiviteitsstudie. Dr. Stagnaro-Green hoopt de resultaten van deze studie te kunnen voorstellen op het ‘International Thyroid Congress’ te Parijs in september 2010.
31
DISCUSSIE Bij aanvang van deze literatuurstudie werden reeds enkele belangrijke vragen vermeld. Is de prevalentie van schildklieraandoeningen bij vrouwen hoog genoeg om screening te verantwoorden? Zijn de screeningstesten goed gedefinieerd en reproduceerbaar? Is er een toepasbare en veilige behandelingsstrategie voor patiënten die positief testen op de screeningsonderzoeken? En hoofdvraag hierbij: Is universele screening naar schildklierlijden, eerder dan case-finding, aan te bevelen voor vrouwen die zwanger willen worden of reeds zwanger zijn? Wat de prevalentie van schildklierdeficiëntie bij zwangere vrouwen betreft, kan men aannemen dat deze hoog genoeg is om screening te verantwoorden. (Klein et al., 1991) Is de impact van deze deficiënte maternale schildklierwerking dan ook in dergelijke mate ernstig dat screening hiernaar dient te worden aanbevolen? Uit verschillende studies is gebleken dat dit wel degelijk het geval is. Niet enkel ondervindt de foetus hier negatieve effecten van, maar ook de moeder kan na enige tijd morbiditeiten ontwikkelen. Lage maternale vrij T4 waarden tijdens vroege zwangerschap bleken geassocieerd aan een gestegen risico voor neurale onderontwikkeling van het kind. Behalve deze neveneffecten van maternale hypothyroidie is ook aanwezigheid van klinische hyperthyroidie bij de moeder geassocieerd aan maternale en foetale complicaties. Ook de aanwezigheid van schildklierantilichamen zijn geassocieerd aan het optreden van obstetrische complicaties en ontwikkeling van maternale morbiditeiten op latere leeftijd. Dit zijn belangrijke argumenten die pleiten voor screening naar schildklierdysfunctie bij vrouwen met kinderwens of reeds zwangere vrouwen. Zoals eerder al aangehaald is de foetus in de eerste 10 tot 12 weken volledig afhankelijk van de moeder voor de productie van schildklierhormonen. Euthyroidie is dus uitermate belangrijk tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Voor de jodiumopname blijft de baby echter afhankelijk van de moeder. Het is daarom belangrijk dat de moeder beschikt over een voldoende jodiuminname. Vroegtijdige screening en toezicht op een voldoende jodiuminname dient dus te worden aanbevolen. Behalve de foetale, maternale en obstetrische complicaties ziet men ook associaties met infertiliteit. Een normale schildklierfunctie blijkt noodzakelijk voor conceptie. Abnormale schildklierhormoonconcentraties kunnen de duur van infertiliteit doen toenemen. Wanneer vrouwen schildklierantilichamen in hun serum hebben, ziet men daarenboven dat het risico op infertiliteit voor deze vrouwen sterk is gestegen. En dit voornamelijk bij aanwezigheid van endometriose. Deze bevindingen brengen met zich mee dat screening naar schildklierdysfunctie voor vrouwen die consulteren voor infertiliteit, sterk dient te worden aanbevolen. Ook bij toepassing van reproductieve bevruchtingstechnieken moet men zich bewust zijn van de effecten van schildklierlijden op de
32
uitkomsten hiervan. Screening vóór aanvang van deze technieken en indien nodig aangepaste therapie, zijn daarom ook zeker te verantwoorden. Welke markers zijn belangrijk bij screening naar schildklierlijden? Zoals reeds aangehaald hebben zowel gestegen TSH en TPO-antilichamen een belangrijke impact op de zwangerschapsuitkomsten. Om complete testing te volbrengen zou behalve deze twee markers ook meting naar vrij T4 en TGantilichamen kunnen worden uitgevoerd. Echter tijdens de zwangerschap treden allerlei veranderingen in schildklierhormoonstatus op. Deze omvatten onder andere een stijging in thyroxine bindend globuline, een gestegen vrijstelling van thyroxine en trijodothyronine omwille van het zwakke agonistische effect van hCG op de schildklier. Er treedt eveneens een daling op in de concentratie van thyroid stimulerend hormoon als gevolg van de negatieve feedback. Hiermee dient dan ook rekening te worden gehouden bij meting van de markers. Er is nood aan trimester-specifieke normatieve waarden die de grenswaarden voor deze markers aanduiden. Ook het gebruik van universeel standaard meetapparatuur is belangrijk om verschil in meetresultaten, te wijten aan de apparatuur, te voorkomen. Daarenboven is de invloed van omgeving op de referentiewaarden eveneens van belang. Jodiumdeficiënte regio’s hebben andere limietwaarden dan regio’s die niet kampen met een deficiënte jodiuminname. Wat betreft het gebruik van trimester-specifieke referentiewaarden voor TSH, werd onlangs een ‘nomogram’ gepubliceerd. (Dashe et al., 2005) De referentiewaarden voor TSH bij niet zwangere vrouwen zijn vastgesteld op 0,4 – 4,0 mIU/l. Uit het onderzoek van Dashe et al. bleek dat 28 percent van de eenlingzwangerschappen met een serum TSH groter dan 2 standaarddeviaties boven het gemiddelde, niet zouden worden geïdentificeerd aan de hand van de referentiewaarden voor nietzwangere vrouwen. Voor eenlingzwangerschappen werd daarom aangeraden om de bovenste limiet voor TSH tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te stellen op 2,5 mIU/l. Het effect van levothyroxine-substitutie behandeling werd gunstig bevonden ter vermindering van de kans op maternale en foetale complicaties. Eveneens het positief effect op fertiliteit werd door verschillende studies bevestigd. De studie van Negro et al. uit 2006 adviseerde zelfs een levothyroxinetherapie voor zwangere vrouwen met een TSH groter dan 2,0 mIU/l en met hoge schildklierantilichaamconcentraties in het serum. Dit is echter een lage TSH waarde die, conform Dashe et al., zelfs in het eerste trimester nog beneden de grens voor identificatie van subklinische hypothyroidie ligt. Toch werd deze grenswaarde voor behandeling met levothyroxine al reeds aangehaald door Poppe en Glinoer in 2003. (Poppe en Glinoer, 2003)
33
Is daarnaast universele screening wel degelijk aan te raden boven hoog risico case-finding conform de guidelines? Wanneer men de resultaten van de studie van Vaidya et al. nagaat ziet men dat tot één derde van de patiënten met subklinische hypothyroidie kan worden gemist. Daarenboven rapporteerden Dosiou et al. en Thung et al. reeds dat onder vele omstandigheden vroege universele screening voor subklinische hypothyroidie wel degelijk kosteneffectief is en zelfs potentieel kostenbesparend zou zijn. Dit, en de hierboven aangehaalde punten, zijn krachtige argumenten voor het invoeren van een universele screeningsstrategie aangaande schildklierlijden bij zwangere vrouwen of vrouwen met zwangerschapswens. Er staan echter nog heel wat uitdagingen te wachten om deze screeningsstrategie volledig uit te werken. Zo zijn het volledig op punt stellen van de juiste referentiewaarden, bepaling van de juiste timing voor screening, bepaling van universele schildkliertesten en definiëring van behandelingsgroep nog belangrijke onderzoekspunten voor de toekomst.
34
REFERENTIELIJST ALLAN W.C., HADDOW J.E., PALOMAKI G.E., WILLIAMS J.R., MITCHELL M.L., HERMOS R.J., FAIX J.D., KLEIN R.Z. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J. Med. Screen. 2000; 7: 127-130. ANSELMO J., CAO D. KARRISON T., WEISS R.E., REFETOFF S. Fetal Loss Associated With Excess Thyroid Hormone Exposure. J. Amer. Med. Assoc. 2004; 292(6): 691 – 695. BENHADI N., WIERSINGA W.M., REITSMA J.B., RIJKOTTE T.G.M., BONSEL G.J. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal of neonatal death. Eur. J. Endocrinol. 2009; 160: 985-991. BORON F.W., BOULPAEP E.L. Medical physiology. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005. CASEY B.M., DASHE J.S., WELLS C.E., McINTIRE D.D., LEVENO K.J., CUNNINGHAM F.G. Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet. Gynecol. 2006; 107: 337-341. DASHE J.S., CASEY B.M., WELLS C.E., McINTIRE D.D., BYRD E.W., LEVENO K.J., CUNNINGHAM F.G. Thyroid stimulating hormone in singleton and twin pregnancy: importance of gestational age-specific reference ranges. Obstet. Gynecol. 2005; 106: 753-756. DAVIS LE, LEVENO KJ, CUNNINGHAM FG. Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet. Gynecol. 1988; 72: 108–12. DEMERS LM, SPENCER CA. 2002 published guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. The National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines. DOSIOU C., SANDERS G.D., ARAKI S.S., CRAPO L.M. Screening pregnant woman for autoimmune thyroid disease: a cost-effective analysis. Eur. J. Endocrinol. 2008; 158: 841 – 851. GLINOER D. The regulation of thyroid function in pregnancy: Pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr. Rev. 1997; 18 (3): 404 – 433.
35
GLINOER D. Thyroid Regulation and Dysfunction in the Pregnant Patient. Thyroid Manager. Online 2008, Opgehaald op 6 maart 2009, van http://www.thyroidmanager.org/Chapter14/14frame.htm GRASSI G., BALSAMO A., ANSALDI C. BALBO A., MASSOBRIO M., BENEDETTO C. Thyroid autoimmunity and infertility. Gynecol. Endocrinol. 2001; 15: 389 – 396. HADDOW J.E., McCLAIN M.R., PALOMAKI G.E., KLOZA E.M., WILLIAMS J. Screening for thyroid disorders during pregnancy: Results of a survey in Maine. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194: 471-474. HADDOW J.E., PALOMAKI G.E., ALLAN W.C., WILLIAMS J.R., KNIGHT G.J., GAGNON J; O’HEIR C.E., MITCHELL M.L., HERMOS R.J., WISBREN S.E., FAIX J.D., KLEIN R.Z. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. New Engl. J. Med. 1999; 341 (8): 549 – 555. KAUFMAN J. Schildklieraandoeningen. In: Blokboek Blok II: Problemen van digestief stelsel, endocrien stelsel en voeding, partim Endocrinologie. Gent. UGent; 2009, 64 – 80. KLEIN R.Z., HADDOW J.E., FAIX J.D., BROWN R.S., HERMOS R.J., PULKKINEN A., MITCHELL M.L.. Prevalence of thyroid deficiency in pregnant women. Clin. Endocrinol. 1991; 35: 41-46.
KRIPLANI A, BUCKSHEE K, BHARGAVA VL, TAKKAR D, AMMINI AC. Maternal and perinatal outcome in thyrotoxicosis complicating pregnancy. Eur. J. Obstet. Gyn. R. B. 1994; 54(3):159-63. LEUNG AS, MILLAR LK, KOONINGS PP, MONTORO M, MESTMAN JH. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies. Obstet. Gynecol. 1993; 81: 349 –53. MÄNNISTO T., VÄÄRÄSMÄKI M., POUTA A., HARTIKAINEN A., RUOKONEN A., SURCEL H., BLOIGU A., JÄRVELIN M., SUVANTO E. Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications and maternal morbidity in later life. J. Clin. Endocr. Metab. 2010; 95 (3): 1084-1094.
36
MILLAR LK, WING DA, LEUNG AS, KOONINGS PP, MONTORO MN, MESTMAN JH. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet. Gynecol. 1994; 84(6): 946-949. NEGRO R., FORMOSO G., MANGIERI T., PEZZAROSSA A., DAZZI D., HASSAN H. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. J. Clin. Endocr. Metab. 2006; 91: 2587-2591. NEGRO.R., SCHWARTZ. A.S., GISMONDI. R., TINELLI.A., MANGIERI.T., STAGNARO-GREEN.A. Universal Screening Versus Case Finding For Detection And Treatment of Thyroid Hormonal Dysfunction During Pregnancy. J. Clin. Endocr. Metab. 2010; 95(4): 1699-1707. POPPE K., GLINOER D. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy. Hum. Reprod. Update. 2003; 9: 149 – 161. POPPE K., GLINOER D., TOURNAYE H., DEVROEY P., VAN STEIRTEGHEM A., KAUFMAN L., VELKENIERS B. Assisted Reproduction and Thyroid Autoimmunity: An Unfortunate Combination? J. Clin. Endocr. Metab. 2003; 88(9): 4149 – 4152. POPPE K., GLINOER D., VAN STEIRTEGHEM A., TOURNAYE H., DEVROEY P., SCHIETTECATTE J., VELKENIERS B. Thyroid dysfunction and autoimmunity in infertile women. Thyroid. 2002; 12: 997 – 1001. POP J.V., KUIJPENS J.L., VAN BAAR A.L., VERKERK G., VAN SON M.M., DE VIJLDER J.J., VULSMA T., WIERSINGA M.W., DREXHAGE H.A., VADER H.L. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin. Endocrinol. 1999; 50: 149-155. PORTERFIELD S.P., WHITE B.A., Endocrine physiology, Mosby Elsevier, Philadelphia, 2007. REVELLI A., CASANO S., DELLE PIANE L., GRASSI G., GENNARELLI G., GUIDETTI D., MASSOBRIO M. A retrospective study on IVF outcome in euthyroid patients witch antithyroid antibodies: effects of levothyroxine, acetyl-salicylic acid and prednisolone adjuvant treatments. Reprod. Boil. Endocrin. 2009; 7:137. 37
SIEIRO NETTO L., MEDINA COELI C., MICMACHER E., MAMEDE DA COSTA S., NAZAR L., GALVAO D., BUESCU A., VAISMAN M. Influence of thyroid autoimmunity and maternal age on the risk of miscarriage. Am. J. Reprod. Immunol. 2004; 52: 312-316. STEVENS A., LOWE J. Histologie van de mens. Bohn Stafleu Van Loghum, Houten/Diegem, 1997. TAN T.O., CHENG Y.W., CAUGHEY A.B. Are woman who are treated for hypothyroidism at risk for pregnancy complications. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194: e1-e3. THUNG S.F., FUNAI E.F., GROBMAN W.A. The cost-effectiveness of Universal screening in pregnancy for subclinical hypothyroidism. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 200: 267.e1267.e7 VAIDYA B., ANTHONY S, BILOUS M., SHIELDS B., DRURY J., HUTCHINSON S., BILOUS R. Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy: Universal screening of targeted high-risk case finding. J. Clin. Endocr. Metab. 2006; 92: 203-207. VAN DONGEN-VAN BAAL M., OOSTDIJK W. Het schildklierresistentiesyndroom. Tijdschrift voor kindergeneeskunde. 2002, 70, 217-221.
38
BIJLAGEN BIJLAGE 1:
De structuur van thyroxine (T4), triiodothyronine (T3), en reverse T3 (rT3). T4, T3 en rT3 zijn allen producten gevormd uit de koppeling van 2 geiodineerde thyrosine derivaten. Enkel T4 en T3 zijn biologisch actief. T3 is echter meer actief van T4 omwille van een hogere affiniteit voor de schildklierhormoon receptoren. rT3 ontstaat wanneer een iodine wordt verwijdert van de binnenste benzylring van T4. rT3 komt ongeveer evenveel voor als T3, echter rT3 bevat zoals reeds vermeld geen biologische activiteit. (Boron en Boulpaep, 2005)
I
BIJLAGE 2:
De folliculaire epitheelcel en zijn rol in de synthese van T4 en T3. De synthese en vrijstelling van T4 en T3 gebeurt in 7 stappen. DIT: dijodothyronine MIT: monojodothyronine (Boron en Boulpaep, 2005)
II
BIJLAGE 3: Alle patiënten (n = 234)
TPO-Antilichaam + (n = 32)
TPO-Antilichaam – (n = 202)
TPO+
TPO-
Niet Zwanger
Miskraam
Bevallen
Niet Zwanger
Miskraam
Bevallen
n (%)
32 (14%)
202 (86+%)
15 (47%)
9 (28%)
8 (25%)
115 (57%)
20 (10%)
67 (33%)
Leeftijd (jaar)
33,2 ± 4,6
31,6 ± 5,4
33,5 ± 3,8
34,3 ± 6,4
31,3 ± 3,6
32,7 ± 5,5
31,2 ± 6,7
29,7 ± 4,0
TSH (mU/l)
1,6 (0,02–4,1)
1,3 (0,05-3,6)
1,0 (0,1-1,9)
1,9 (0,02-4,1)
2,5 (1,0-3,0)
1,4 (0,05-3,6)
1,2 (0,4-3,4)
1,2 (0,5-3,3)
2
1
2
0
2
0
0
200
14
7
8
113
20
67
0
0
0
0
0
0
0
11,7 (9,1-18,0)
12,2 (10,3-14,3)
12,2 (9,1-18,0)
11,8 (10,5-14,9)
11,6 (9,5-18,0)
11,5 (9,1-16,5)
12,2 (9,1-15,6)
Aantal vrouwen met TSH: < 0,27 3 0,27 – 4,20 29 > 4,20 0 Vrij T4 (ng/l)
12,2 (9,1-18,0)
Tabel: Leeftijd en schildklierparameters van vrouwen met en zonder schildklierautoimmuniteit en met verschillende resultaten van IVF. Uit een studie van Poppe et al. uit 2003.
III
