ABSTRAK Latar Belakang: Non-Alcoholic fatty liver disease (NAFLD) merupakan salah satu penyakit hati kronik yang sering ditemukan di dunia. Sekitar 20% pasien dengan NASH akan menjadi sirosis kriptogenik dan hepatoceluler carcinoma sehingga diperlukan ketepatan dalam mendiagnosis steaotosis hati. Biopsi hati merupakan baku emas dalam mendiagnosis steatosis hati. Namun pemeriksaan ini invasif sehingga diperlukan pemeriksaan non invasif ideal lainnya. Salah satunya dengan CT scan, pada CT scan nilai attenuation hati lebih tinggi dari pada spleen, jika rasionya terbalik maka dapat digunakan untuk mendiagnosis adanya steatosis hati. Dikatakan steatosis hati jika liver/spleen rasio (L/S rasio) pada CT scan bernilai kurang dari 1. CT L/S rasio adalah nilai rata attenuation hati dibagi dengan nilai rata-rata attenuation spleen. Namun penelitian yang membandingkan L/S rasio dengan temuan histologis pada pasien NAFLD sangat jarang. Metode: Untuk menentukan apakah L/S ratio pada CT scan nonkontras dapat mendiagnosis adanya steatosis hati pada pasien dengan NAFLD, kami menjalankan lima langkah kedokteran berbasis bukti yaitu: (1) memformulasikan pertanyaan klinis; (2) mencari bukti; (3) menelaah penelitian yang terkumpul; (4) mengaplikasikan jawaban; (5) dan mengkaji luaran. Terminologi penelusuran yang digunakan secara umum adalah : (“non alcoholic fatty liver disease”) AND (“liver/spleen ratio on CT” OR “liver/spleen index on CT) AND (“liver biopsy”) Penelusuran dibatasi pada artikel yang dipublikasikan dalam 5 tahun. Hasil: Dua artikel terkumpul. Kedua artikel tersebut kami kaji. Kami mengeksklusikan artikel yang tidak menjawab pertanyaan klinis kami. Tiga artikel dikaji, karena dapat menjawab pertanyaan klinis kami. Dari kedua artikel tersebut, hanya satu artikel yang menyebutkan adanya sensitivitas dan spesifisitas. Kesimpulan: Secara umum, dapat ditarik kesimpulan bahwa L/S rasio pada CT scan dapat mendiagnosis adanya steatosis pada pasien NAFLD. Nilai optimum L/S rasio untuk mengekslusikan steatosis adalah 1.1 dan kurang dari 1 untuk mendiagnosis steatosis hati. Namun perlu diingat bahwa CT scan ini tidak dapat digunakan secara luas pada populasi umum, mengiangat harganya yang mahal dan juga bahayanya paparan radiasi. Kata Kunci : NAFLD, L/S ratio on CT, liver biopsy, steatosis
1
BAB I PENDAHULUAN
Non-Alcoholic fatty liver disease (NAFLD) merupakan salah satu penyakit hati kronik yang sering ditemukan di dunia.1 Prevalensi NAFLD meningkat dalam dua dekade terakhir, hampir 30 % orang dewasa di Jepang (Japanese annual health check) dan Amerika serikat terdiagnosis NAFLD.2 Prevalensi NAFLD juga tinggi di negara barat, dikarenakan peningkatan angka obesitas, resistensi insulin, diabetes dan dislipidemia. 1,3 NAFLD ditandai dengan adanya steatosis hati tanpa adanya riwayat konsumsi alkohol (>10 g/ hari untuk wanita dan 20 g/hari untuk pria) ataupun penyakit hati yang lain.2 NAFLD merupakan sekelompok gejala yang dimulai dari steatosis hati yang sederhana biasanya tidak bergejala, jinak dan tidak progresif hingga menjadi non-alcoholic steatohepatitis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan hepatocellular carcinoma. Sekitar 20% pasien dengan NASH akan menjadi sirosis kriptogenik dan penyakit hati tahap akhir.2 Oleh karena itu, ketepatan dalam mendiagnosis steaotosis hati sangat penting dalam penatalaksanaan pasien secara klinis. 1 Biopsi hati merupakan pemeriksaan penting dan baku emas dalam mendiagnosis steatosis, derajat aktivitas peradangan, kerusakan sel dan derajat fibrosis dari NAFLD. 1,4 Derajat steatosis hati adalah minimal jika steatosis < 5%, grade 1 sebesar 5-33%, grade 2 33-66%, grade 3 jika lebih dari 66%. Meskipun merupakan baku emas, biopsi hati merupakan pemeriksaan invasif yang memiliki resiko perdarahan pada pasien dan memungkinkan adanya perbedaan pendapat dari ahli patologi anatomi dalam memeriksa jaringan. Sehingga diperlukan pemeriksaan non invasif ideal yang sederhana, murah dan mampu memperkirakan derajat fibrosis dan steatosis. 1 Beberapa pemeriksaan laboratorium, serum penanda fibrogenesis telah dievalusi untuk menggantikan biopsi hati dalam mendiagnosis NAFLD, dan telah menunjukkan tingkat ketepatan bila dibandingkan dengan biopsi hati. Pada pemeriksaan radiologis yang sering digunakan adalah ultrasonography (USG), computed tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI) mampu mendianosis infiltrasi lemak pada hati. 1,3 USG merupakan pemeriksaan yang murah untuk mendiagnosis steatosis hati, terutama untuk sceening awal pada populasi yang beresiko NAFLD. USG cukup akurat dalam mendeteksi steatosis yang moderate hingga berat, namun kurang akurat untuk mendiagnosis steatosis hati 2
yang ringan. Selain itu USG sangat bergantung pada kemampuan dari operator. Magnetic resonance spectroscopy dan MRI merupakan pemeriksaan yang akurat dalam mengukur lemak hati terutama untuk follow up pasien dengan NAFLD. Ultrasound elastography dan magnetic resonance elastography digunakan untuk mengevaluasi derajat fibrosis hati pada pasien NAFLD dan dapat membedakan antara NASH dengan steatosis sederhana. CT scan tidak sesuai jika digunakan pada populasi umum untuk mendiagnosis steatosis, selain karena kurang akurat dalam mendiagnosis steatosis yang ringan juga bahaya dari radiasinya. Tetapi CT scan dapat digunakan pada beberapa kondisi tertentu, misalnya untuk evaluasi hati dari kandidat donor pada transpantasi hati. Attenuation hati pada CT scan biasanya lebih tinggi dari pada spleen, jika rasionya terbalik maka dapat digunakan untuk mendiagnosis adanya perlemakan hati. Dikatakan perlemakan hati jika liver/spleen ratio (L/S ratio) pada CT scan bernilai kurang dari 0.9 atau kurang dari 1.
1,4
CT L/S rasio adalah nilai rata attenuation hati dibagi dengan nilai rata-rata
attenuation spleen dan CT L-S merupakan pengurangan rata-rata nilai attenuation hati dengan nilai rata-rata attenuation spleen. Namun penelitian yang membandingkan L/S ratio dengan temuan histologis pada pasien NAFLD sangat jarang. 1 Pada makalah ini kami akan memformulasikan pertanyaan klinis untuk mengetahui akurasi diagnosis steatosis hati dengan L/S ratio pada CT scan dibandingkan dengan biopsi hati, mencari artikel yang relevan, kemudian melakukan telaah kritis.
3
BAB II ILUSTRASI KASUS II.1 Ilustrasi kasus Wanita usia 46 tahun datang ke poli hepatologi, konsulan dari poli endokrin dengan peningkatan transaminase. Tidak ada keluhan mual maupun muntah pada pasien, pasien hanya merasakan perut terasa begah. Mata kuning tidak ada, bak seperti teh tidak ada, bab dempul atau hitam tidak ada. Sejak satu tahun yang lalu, pasien diketahui DM dan dislipedemia, pasien rutin minum gliquidone 2 x 15 mg dan simvastatin 1 x 20 mg. Tidak ada hipertensi, sakit jantung, sakit ginjal maupun alergi. Ayah pasien menderita diabetes dan hipertensi. Pasien adalah ibu rumah tangga dengan pembiayaan BPJS Pada pemeriksaan fisik vital sign normal dan IMT 24.2 kg/m 2(obesitas). Pemeriksaan fisik lainnya didapatkan dalam batas normal. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan DPL 12,4/37,8/6010/281.000. Diff count 1,6/7,2/26,9/53,1/11,2 PT 11,8 (11,2), APTT 36,3(32,2), SGOT/SGPT 83/102, albumin 4,11, Bilirubin total/direk/indirek 0,59/0,32/0,27. ureum 34,creatinin 0,7. Na/K/Cl 142/4,8/106,9 trigliserida 93, kolesterol total 205, HDL 68, dan LDL 127. USG abdomen menunjukkan fatty liver, fibroscan nilai stiffnes 8.3 KPa, dengan succes rate 91% sesuai F1-F2. Pasien mendapat simvastatin 1 x 20 mg, Vitamin E 1 x 400 u dan curcuma 3 x 200 mg.
II.2 Masalah klinis Dari kasus tersebut dirumuskan masalah klinis bagaimanakah akurasi liver/spleen ratio dengan CT scan dibandingkan dengan biopsi hati dalam mendiagnosis perlemakan (steatosis) hati. P
: non alcoholic fatty liver disease
I
: CT liver/spleen ratio CT
C
: biopsi hati
O
: steatosis
4
BAB III METODE
III.1 Metode Penelusuran Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan menyusuri pustaka secara on-line dengan menggunakan instrumen pencari Pubmed, dan Cohrane. Kata kunci yang digunakan adalah: (“non alcoholic fatty liver disease”) AND (“liver/spleen ratio on CT” OR “liver/spleen index on CT) AND (“liver biopsy”)
dengan
menggunakan batasan publikasi bahasa Inggris antara tahun 2010-2015. Pada penelusuran awal didapatkan 35 artikel. Kriteria inklusi meliputi jenis publikasi, berbahasa Inggris, berhubungan dengan masalah klinis, dan publikasi dalam 5 tahun . Berdasarkan kriteria inklusi tersebut tidak didapatkan artikel metanalisis, didapatkan 4 artikel berbahasa jepang dan 2 artikel yang relevan dengan pertanyaan klinis. Artikel tersebut adalah: Kan dkk1, “Non-invasive assessment of liver steatosis in non-alcoholic fatty liver disease”; Shores dkk4, “Non-contrasted computed tomography for the accurate measurement of liver steatosis in obese patients”. Skema Skema 1. Proses Pencarian Bukti Pubmed
Cochrane
38
0
kriteria inklusi : dalam bahasa Inggris, publikasi dalam 5 tahun
2 study : Kan dkk, Shores dkk 5
III.2 Telaah Kritis Praktik kedokteran berbasis bukti membutuhkan kemampuan untuk mencari penelitian terbaik untuk proses pengambilan keputusan. Oleh karenanya, pertanyaan klinis yang dirancang dengan baik dibutuhkan. PICO merupakan singkatan yang digunakan untuk mendeksripsikan empat elemen dari pertanyaan klinis dasar yang baik, terdiri atas: Patient, Intervention, Comparison, dan Outcome. Tabel 1 Empat komponen dari pertanyaan klinis yang baik dari masing-masing artikel penelitian Patients
Intervention
Comparison
Outcome
Liver/spleen ratio on CT
Biopsi hati
Steatosis hati
Liver/spleen ratio on CT
Biopsi hati
Steatosis hati, kadar trigliserida, BMI
Kan dkk (2014) 1 67 pasien dengan NAFLD
Shores dkk (2011)4 15 pasien obesitas dengan NAFLD yang akan menjalani operasi penurunan Berat badan
Pada makalah ini, kami menggunakan piranti yang telah dijabarkan oleh Centre for Evidence Based Medicine Toronto dan Canadian Institute of Health Research untuk menilai bukti yang telah dikumpulkan. Penilaian atas penelitian-penelitian ini terfokus pada tiga aspek , yaitu validitas, importance, and applicability. 5
Tabel 2. Piranti penilaian standard untuk artikel terapi5 6
Kan dkk
Shores dkk
Yes
Yes
Was the diagnostic test evaluated in an appropriate spectrum of patients (like those in whom it would be used in practice)?
Yes
Yes
Was the reference standard applied regardless of the diagnostic test result?
Yes
Yes
Was the test (or cluster of tests) validated in a second, independent group of patients?
Yes
Not stated
Sensitivity 83.3%, specificity 93.3%, PPV 97.6% dan NPV 63.3%
Sensitivity specificity PPV dan NPV can not be evaluated
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
No
No
VALIDITY Was there an independent, blind comparison with a reference (“gold”) standard of diagnosis?
IMPORTANCE Are the valid results of this diagnostic study important?
APPLICABILITY Is the diagnostic test available, affordable, accurate, and precise in your setting? Can you generate a clinically sensible estimate of your patient’s pre-test probability (from personal experience, prevalence statistics, practice databases, or primary studies)? Are the study patients similar to your own? Is it unlikely that the disease possibilities or probabilities have changed since the evidence was gathered?
7
Will the resulting post-test probabilities affect your management and help your patient? Could it move you across a test-treatment threshold? Would your patient be a willing partner in carrying it out? Would the consequences of the test help your patient?
No
No
No
No
No
No
No
Yes
BAB IV HASIL
Pada penelitian Kan dkk, melalui analisis multivariate didapatkan hubungan yang signifikan antara L/S ratio dengan steatosis hati (P = 0.012; OR, 0.501; CI, 0.29–0.86). AUROC (Area Under Receiver Operating Characteristic) untuk mendiagnosis steatosis adalah 0.886 untuk L/S ratio. Nilai optimum L/S rasio untuk mengekslusikan steatosis adalah 1.1 dengan nilai sensitivitas 83.3% dan spesifisitas 93.3%, dengan positive predictive value 97.6% dan negative predictive value 63.3%. Jika L/S rasio adalah 1.296 menunjukkan tidak adanya steatosis pada hati. Sehingga L/S rasio ekuivalen dengan gambaran histologi dalam mendiagnosis derajat steatosis. L/S rasio dengan CT bermanfaat untuk mendeteksi steatosis, memperkirakan derajat steatosis dan memonitor progresivitas penyakit dan menilai responnya terhadap pengobatan. 1
8
Gambar 1. Kurva L/S rasio. Area di bawah kurva adalah 0.886
Gambar 2. Korelasi antara persentase steatosis dengan L/S rasio pada stadium awal dari NASH (F0-2) (a) dan stadium lanjut NASH (F3,4) (b). Pada penelitian Shores dkk, didapatkan hubungan yang kuat antara L/S rasio dengan kadar trigliserida pada hati (p < 0.001). Adanya korelasi yang signifikan antara steatosis hati (%) dengan kadar trigliserida pada hati (p < 0.0001). CT L/S rasio berkolerasi secara signifikan dengan steatosis hati (p < 0.001). Namun pada penelitian ini tidak menjelaskan tentang sensitivitas dan spesifisitas L/S rasio dalam mendiagnosis steatosis hati. Penelitian ini hanya meneliti tentang kegunaan CT scan tanpa kontras dalam mengeavaluasi seberapa besar kadar trigliserida dan steatosis hati pada pasien dengan BMI tinggi. 4 9
BAB V DISKUSI
Saat ini modalitas radiologi seperti USG, CT dan MRI mampu untuk mendeteksi adanya fatty liver. CT merupakan salah satu alat yang bermanfaat untuk menilai steatosis hati. Tetapi hubungan antara L/S rasio yang dihitung dengan CT scan dan gambaran histologis masih jarang dilaporkan. CT scan sudah lama digunakan untuk mendiagnosis perlemakan hati secara non invasif, meskipun prosedur ini mahal dan mengandung paparan radiasi. 1 Tabel 3. Manfaat klinis dan resiko pemeriksaan radiologi dalam menilai steatosis hati 3
10
Saadeh dkk melaporkan sensitivitas CT scan dalam mendiagnosis steatosis yang lebih dari 33% sebesar 93% dengan positive predictive value 76%. Tetapi tidak sensitif dalam mendeteksi steatosis ringan hingga sedang antara 5% and 30%.6 Pada penelitian Shores dkk, CT scan bermanfaat dalam mendiagnosis perlemakan hati jika didapatkan lebih dari 30% steatosis hati.4 Ct scan dapat digunakan untuk mendeteksi steatosis hati sedang hingga berat pada donor untuk transplantasi hati dan CT scan juga dapat digunakan untuk pasien yang beresiko terkena sindrom metabolik.3 Iwasaki dkk yang meneliti 266 donor transpalantasi hati yang melakukan biopsi dan CT scan, didapatkan nilai optimal L/S rasio untuk mengekslusi steatosis hati adalah 1,1. 7 Pada penelitian Kan dkk, L/S rasio yang menunjukkan S0 adalah 1.16 ± 0.20, S1 0.88 ± 0.28, S2 0.76 ± 0.20 dan S3 0.40 ± 0.18. Derajat fibrosis tidak mempengaruhi L/S rasio, tetapi L/S rasio cenderung meningkatkan nilai dari NASH. Berdasarkan penelelitian ini, L/S rasio dengan CT scan dapat digunakan untuk mendeteksi steatosis, memperkirakan derajat steatosis dan bahkan mampu menilai progresivitas penyakit dan responnya terhadap terapi. Namun, keterbatasan dari penelitian ini adalah jumlah sampel yang kecil. 1 Tabel 4 . Diagnosis NAFLD dengan metode noninvasif 2
. Penilaian CT scan untuk menilai steatosis hati berdasarkan pada nilai attenuation dari parenkim hati yang dinilai sebagai Hounsfield units (HUs), dan bergantung pada komposisi jaringan.8 Attenuation spleen sekitar 8–10HUs lebih rendah dibandingkan dengan hati normal (< 40HU) atau perbedaan attenuation liver-to spleen lebih besar dari −10Hus menunjukkan adanya hepatosteatosis. Nilai attenuation jaringan lemak sekitar -100 HU lebih rendah dibandingkan dengan jaringan lunak, steatosis hati menunjukkan attenuation yang lebih rendah dari parenkim
11
hati. Karena densitas hati yang terlihat pada CT scan dapat menurun akibat adanya steatosis hati.2 Beberapa penelitian menyebutkan bahwa diagnosis steatosis hati dapat dengan CT scan baik dengan ataupun tanpa kontras. Ct scan tanpa kontras lebih sering digunakan karena dapat mencegah eror pada CT scan dengan kontras yang menyebabkan bervariasinya attenuation hati yang berkaitan dengan waktu pemberian injeksi kontras dan pengambilan dari scan.3 Meskipun HU hati menunjukkan hubungan yang kuat antara derajat steatosis hati dan CT L/S, HU hati juga dapat memberikan hasil yang salah karena adanya variasi dari nilai attenuation. Beberapa faktor yang mempengaruhi attenuation hati pada CT scan adalah adanya kelebihan zat besi pada hati dan konsumsi beberapa obat seperti amiodaron. CT scan dual-energy bisa membedakan beberapa komponen kimia pada jaringan, sehingga dapat mendiagnosis secara akurat steatosis hati. CT scan hanya mampu mendiagnosis pada steatosis ringan, sehingga kurang tepat digunakan untuk menilai NAFLD karena pasien dengan NAFLD biasanya memiliki derajat steatosis yang ringan. Selain itu adanya radiasi ionisasi menyebabkan CT scan tidak sesuai untuk digunakan pada anakanak dan untuk mengevaluasi pasien NAFLD dalam jangka lama. Nilai ambang CT scan untuk mendiagnosis steatosis
hati sangat beragam, bergantung pada populasi dan metode yang
digunakan. 3 L/S rasio kurang dari 1 digunakan untuk mendiagnosis fattly liver.2,9 Namun, ada juga beberapa yang menyebutkan L/S rasio kurang dari 0.9, namun sensitivitas dari L/S rasio ini rendah dan diagnosis fatty liver tidak dapat disingkirkan jika L/S rasio lebih besar atau sama dengan 0.9. 10
12
Gambar 3. Evaluasi steatosis hati dengan CT L/S rasio. A : Gambaran CT pada liver normal, menunjukkan attenuation liver (65 HU) yang diukur pada regions-of-interest (dilingkari) lebih tinggi dibandingkan dengan attenuation spleen (50 HU); B: Gambaran CT pada steatosis hati, menunjukkan attenuation liver (10.5 HU) lebih rendah dibandingkan dengan attenuation spleen (51 HU) 3 Berdasarkan literatur di atas, dapat menjawab pertanyaan klinis bahwa untuk populasi umum dalam mendiagnosis steatosis hati pada tahap awal dapat dengan menggunakan USG. CT L/S rasio dapat digunakan untuk mendeteksi steatosis hati sedang hingga berat pada donor untuk transplantasi hati dan juga untuk pasien yang beresiko terkena sindrom metabolik.3 CT scan tanpa kontras lebih baik dibandingkan dengan kontras. Namun CT scan tidak dapat digunakan untuk screening awal pada populasi secara umum dikarenakan mahal, dan juga adanya paparan radiasi terhadap pasien. Nilai ambang batas yang digunakan CT L/S rasio untuk mendiagnosis fatty liver adalah kurang dari 1.
BAB VI KESIMPULAN Biopsi hati merupakan baku emas dalam mendiagnosis steatosis hati. Namun pemeriksaan ini invasif sehingga diperlukan pemeriksaan non invasif ideal lainnya. Salah satunya dengan CT scan, pada CT scan nilai attenuation hati lebih tinggi dari pada spleen, jika rasionya terbalik maka dapat digunakan untuk mendiagnosis adanya steatosis hati. Dikatakan steatosis hati jika liver/spleen rasio (L/S rasio) pada CT scan bernilai kurang dari 1. CT L/S rasio adalah nilai rata attenuation hati dibagi dengan nilai rata-rata attenuation spleen. Namun CT L/S rasio ini tidak dapat digunkan untuk populasi secara umum selain mahal, juga adanya bahaya paparan radiasi terhadap pasien.
CT L/S rasio lebih sering
digunakan untuk mendeteksi
steatosis hati sedang hingga berat pada donor untuk transplantasi hati dan juga untuk pasien yang beresiko terkena sindrom metabolik.3
13
BAB VII DAFTAR PUSTAKA
1. Kan H, Kimura Y, Hyogo H, Fukuhara T, Fujino H, Naeshiro N, dkk. Non-invasive assessment of liver steatosis in non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology Research 2014; 44: 420–7 2. Braticevici CF, Dina I, Petrisor A, Tribus L, Negreanu L, Carstoiu C. Noninvasive investigations for non alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis. World J Gastroenterol 2010 October 14; 16(38): 4784-91 3. Lee SS, Park SH. Radiologic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2014 June 21; 20(23): 7392-402 4. Shores NJ, Link K, Fernandez A, Geisinger KR, Davis M, Nguyen T, dkk. Noncontrasted Computed Tomography for the Accurate Measurement of Liver Steatosis in Obese Patients. Dig Dis Sci (2011) 56:2145–2151 5. Canadian Institute of Health Research. Diagnosis Critical Appraisal Worksheet. Centre for Evidence Based Medicine Toronto 2014. 14
6. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM dkk. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123: 745–50 7. Iwasaki M, Takada Y, Tanaka K dkk. Noninvasive evaluation of graft steatosis in living donor liver transplantation. Transplantation 2004; 78: 1501–05. 8. Park AS , Park SH, Lee SS , Kim
DY, Shin MY, Lee W dkk. Biopsy-proven
Nonsteatotic Liver in Adults: Estimation of Reference Range for Difference in Attenuation between the Liver and the Spleen at Nonenhanced CT. Radiology 2011; 258: 760-6. 9. Obika M, Noguchi H. Diagnosis and Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hindawi Publishing Corporation 2012 ;145754 : 1- 12 10. Sumida Y, Nakajima A, Itoh Y. Limitations of liver biopsy and non-invasive diagnostic tests for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease/ nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2014 January 14; 20(2): 475-85
15
