Hepatitis Virus Akut Dr. Hery Djagat Purnomo,SpPD
Sub Bagian Gastroentero Hepatologi Ilmu Penyakit Dalam FK UNDIP / RS. Dr. Kariadi Semarang
Pendahuluan Definisi : Proses inflamasi/infeksi sistemik oleh virus yang menyebabkan kematian sel hepatosit (nekrosis) atau merangsang apoptosis (kematian sel terprogram). Epidemiologi : Hepatotrophic virus ditemukan di seluruh dunia perbedaan geografik ~ endemisitas.
~
~ distribusi virus (Endemisitas) HAV & HEV (Enterically) >> sanitasi & air bersih HBV, HCV, HDV(parenterally) >> Kebiasaan/Gaya hidup masyarakat mis; HCV >> pengguna Obat/Alkohol/Narkotik Pola penyebaran virus
Etiologi Virus Hepatotrophic; bermacam2 : A-G A : Self Limited, Faecal Spread B : Parenteral, Sering kronis C : Parenteral, Angka kronisitas tinggi D : Parenteral, Bersama hep B E : Enterically Spread,Water, Self limited, negara berkembang CDC : hep A ± 50%, hep B ± 33%, hep C ± 15%
Patogenesis Infeksi akut ~ spektrum klinik (hati manifestasi sistemik) dari infeksi asimtomatik-self limiting hepatitis sampai hepatitis fulminan. Virus B, C, D infeksi persisten-hepatitis kronis dengan manifestasi klinis bervariasi. Manifestasi klinis hepatitis akut bergantung kepada interaksi faktor virus dan host. Infeksi primer : Virus msk ke host blood liver (organ target pertumbuhan virus) HAV dan HEV msk via epitel gastrointestinal HCV,HDV,HBV msk via blood/cairan tubuh HVC & HBV noncytopathic virus pada hepatosit. Respon Imun : infeksi virus pertamakali aktifasi dari innate imunity di liver. Pengenalan hepatosit terinfeksi oleh rNK Sel / Sel TNK dan induksi antiviral sitokin mis; interferon.
Fase ini (innate immunity) kontrol virus replikasi ~ mekanisme noncytopathic maka sdkt/tak ada lesi hepatoseluler. Innate immunity meng aktivasi adaptive immunity respon seluler dan humoral. Respon humoral : prod.antibodi netralisasi mencegah penyebaran virus dan eliminasi virus di sirkulasi. Pada HAV, HBV, HDV, HEV– IgM + marker infeksi akut. Pada infeksi HCV ab netralisasi peranannya kecil pada clearance dan eliminasi virus. Untuk HBV; respon antibodi pada envelope protein prosesnya tergantung pada sel T. Sebagian pasien tak mampu memproduksi antibodi antienvelope infeksi persisten. Manifestasi ekstra hepatik infeksi HBV, HCV penyakit imun kompleks dg fiksasi komplemen mis; glomerulonefritis, vasculitis, cryoglobulinemia.
Respon imun yang lain : CMI (Cell mediated immunity) kontrol infeksi virus jangka panjang. (lebih detail untuk infeksi HBV & HCV) Respon limfosit T helper - CD4 - mol HLA class II dan Limfosit T cytotoksik- CD8 - mol HLA class I bereaksi dengan antigen presenting sel meghasilkan sitokin keradangan, mengundang sel radang nonspesifik, NK, NKTsel necroinflamasi hepatosit apoptosis /clearance
Patogenesis Hep B
Eradication of HBV infection depends on the coordinate and efficient development of humoral and cell-mediated immune responses against HBV proteins. Antibodies secreted by plasma cells (PC) derived from antigen-specific B cells (which usually recognize viral antigens in their native conformation) are mostly responsible for the neutralization of free circulating viral particles, Cytotoxic T cells (CTL) that recognize endogenous viral antigens in the form of short peptides associated with human leukocyte antigen (HLA) class I molecules on the surface of the infected hepatocytes (HC) are the main effectors for the elimination of intracellular virus. They can do this by at least two different mechanisms: direct attachment to the cell membrane, causing the infected cell to undergo apoptosis; and the release of soluble cytokines that can downregulate viral gene expression, leading to the elimination of intracellular virus without destruction of the infected cell. Both humoral and cytotoxic functions are more or less stringently regulated by the helper effect of the CD4+ T cells (TH) that recognize exogenous viral antigens, released or secreted by liver cells, in the form of short peptides that associate with HLA class II molecules in the endosomal compartment of professional antigen-presenting cells such as B cells, macrophages (Mø), and dendritic cells.
Patologi Inflamasi akut, necrosis sel hati tu zone 3 dan selularitas plg tinggi pada portal tracts. Sinusoid : Infiltrasi sel mononuklear, PMN, eosinofil Zone 3 kolestasis. Zone 3 perub eosinofilik, balooning, pleomorfisme, hialinisasi, sel multinukleated raksasa. Nekroses confluent (sub massive) Massive fulminan nekroses. Bridging nekroses (zone 1-3)
Perubahan2 Organ Lain Infeksi multi sistem Pemb limfonodi regional, splenomegali, sumsum tulang hipoplastik, ulcer git tu caecal ulcer (15% pada kasus berat/fatal) Degenerasi sel ganglion otak, pankreatitis akut, miokarditis
Manifestasi Klinis Gejala klinis : bervariasi dan nonspesifik, tdk mungkin bisa menentukan penyebab virus hanya berdasarkan gx.klinis. Asimtomatik (hanya kenaikan aminotransferase) Hepatitis fulminan dg jaundice dan koma. Kira-kira 20% kasus ikterus Masa inkubasi 1 minggu-6 bulan Klinis tergantung : usia, integritas sistem imun, adea tidak penyakit dasar liver, kadar virus yg masuk. Angka mortalitas : rendah Gambar : tabel 1
Hepatitis Virus A,B,C,D,E HVA Genom Keluarga Ms tunas (hari) Penularan Ser.akut Dx
RNA Picorna 15-45 fekal-oral trgt usia anti HVA IgM
Puncak SGPT Naik/turun TX
800-1000 tidak simtomatik
HVB DNA hepadna 30-180 drh-saliva rgn/prh anti-HBC Hbs Ag 1000-1500 tidak simtomatik anti viral
HCV
HVD
RNA RNA Flavi-pesti viroid 15-150 30-180 rh-slv arah ringan gn/prh antiHCV IgMAntiHVD
HVE
RNA Calici 15-60 f ek-orl rgn Igm Anti HEV 300-800 1000-1500 800-1000 ya tdk tdk simtomatik simtomatik simtomatik antiviral anti virus
1. Hepatitis Akut Fase Prodromal 1 hari – 2 minggu (rerata 5-7hari) Gejala konstitusi nonspesifik; >> hilangnya nafsu makan (anoreksia), 90% lemah dan cepat capek (Fatique), 60-75 % panas nglemeng, gx.spt influensa. 50-70% skt kepala ringan . Bbrpa pasien nausea , vomitus. Diare <25% pasien dg infeksi HAV. Nyeri hipokondrium kanan ikterus- urin berwarna gelap. Fase Ikterus Jaundice + puncak tingginya serum ALT. Lama ikterus bervariasi ; 4 hari - bbp bln rerata 2-3 minggu. sclera-mucous membran-kulit. Urin gelap, faesces pucat 50% pasien merasa sakit, ringan dan transien, sebagian kecil pasien depresi. Sakit kepala, kaku pada leher, protein dan limfosit CSF meningkat
Pemeriksaan Fisik Mungkin normal, hampir semua pasien mengeluh nyeri tekan hepar. Hepatomegali (12-14 cm), tepi tajam, lunak dan permukaan halus/rata. Splenomegali dan spider angiomata jarang terjadi. Ikterus sclera-kulit
Fase Konvalesen Semua gejala membaik, ikterus menghilang, normal pada kulit, urine dan faesces. Nafsu makan membaik dan BB naik Fatique bisa menetap 2-6 bulan Biokimia dan klinis recoveri dalam 6 bln dari onset. Komplikasi Neurologi : Sindrome Guillain-Barre dapat mengenai pada semua virus hepatitis.
Predicted outcome of HAV infection
Predicted outcome
Parameter Inapparent infection Anicteric or icteric disease Complete recovery Chronic disease Mortality rate: <14 years 15-39 years >40 year
Children (<5 years) 80-95% 5-20% 99+% none 0.1% 0.3% 2.1%
Adults 10-25% 75-90% 98+%
2. Kolestasis Memanjang (Prolonged Cholestasis) Ikterus berlangsung lama 8-29 minggu meski tanda2 lain sudah membaik. Terutama terjadi pada Hepatitis A Pada pemeriksaan Biopsi hati : Conspicuous cholestasis ~ mild hepatitis Tipe ini harus dibedakan dengan surgical ikterus obstruktif (onset akut dengan , hepatomegali moderat) Prognosis : baik
3. Relapses Terjadi pada 1,8-15% kasus terutama infeksi hepatitis A Ditandai dengan transaminase dan kdg bilirubin. Dipresipitasi oleh aktivitas dini, episode multipel bisa terjadi. Penyembuhan sempurna. Bbrpa pasien dengan relaps menunjukkan progresi ke hepatitis kronis.
4. Hepatitis Fulminan Jarang Terjadi dalam 10 hari, mirip dengan psikosis
akut/meningoencefalitis. Onset akut ikterus nyata Tanda ominous : muntah berulang, fetor hepatikum, konfusio, drowsiness, flapping tremor transien, rigiditas, coma gagal hati akut Febris, ikterus, liver shrinks, perdarahan Lekositosis (X hepatitis akut ~ lekopenia) Perub.biokoimia ~ ggl hati akut bilirubin transaminase indikator jeleknya prognosis Kondisi klinik memburuk transaminase bisa Gangguan koagulasi : protrombin (indikator terbaik untuk prognosis.)
5. Sindrom Paska Hepatitis Pasien tetap merasa lemah badan bbrp waktu setelah sembuh dari hepatitis akut Gejala : Ansietas, lemah, BB tidak naik, anoreksia, intolerans alkohol, Right upper abd.discomfort, liver teraba dan nyeri tekan. Transaminase serum smp 3x lipat. ALT naik fluktuatif terus menerus perk.hepatitis kronis C Histologi : Hati selularitas z.portal ringan & fibrosis,bbrpa perlemakan sel hati ~= pasien yg sembuh normal <1th. Biopsi seyogyanya setelah 6 bln (Ddx.hepatitis kronik) Terapi : Reassurance
Hubungan Onset Hep.Fulm ~ Kausa Virus dan Survival A Frekuensi (%) Durasi onset (hari) Survival (%)
B
Non A,B,C
31.5
24.7
43.8
10 43.4
7 16.6
21 9.3
Perbedaan klinis ~ kausa Pireksia >> hepatitis A Lama sakit sebelum encefalopati terjadi lebih lama pada hepatitis Non A,B,C Protrombin Time >>> Pada Hepatitis B
PemeRiksaAn LaborAtorium Urin dan Tinja
Bilirubinuria sebelum ikterus kemudian negatif meski serum bil tetap naik. Urobilinogen uria + pada fase late-preikterik ikterus sedikit bilirubin mencapai intestine urobilinogen negatif Positip menunjukkan perbaikan Onset ikterus ditandai oleh faesces pucat, moderate steatorrhea warna normal perbaikan.
Darah Total serum bilirubin ~ perjalanan klinis yg memanjang, bilirubin konjugasi meningkat meski total bil masih normal. ALP < 3x ban albumin dan globulin tak berubah serum iron dan feritin Ig G dan IgM meningkat Transaminase (kadar puncak 1-2 hr sblum/ssdh timbul ikterus). Tidak berhubungan dengan prognosis
Perub Hematologi Fase Preikterik : lekopenia, limfopenia & netropenia 5-28% atipikal limfosit (virucytes) menyerupai infeksi mononukleosis hemolitic anemia ; akut coombs tes + (jarang) terutama pada G6PD defisiensi Aplastik anemia (sgt jarang) bukan ok virus A,B.C terjadi bbrp minggu/bulan setelah episode akut; berat dan ireversibel Terapi : Transplan ssm.tlg Protrombin time pd kasus berat & tdk kembali N dg Tx Vit K LED fase pre ikterus N saat ikterus naik lagi ikterus berkurang normal saat sembuh sempurna.
Biopsi Hati
Jarang stadium akut, DDx penyebab lain (kolestatik ekstra hepatik, kol intra hep lain, obat) perlu untuk komplikasi hep kronis.
TYPICAL SEROLOGIC COURSE : HEPATITIS VIRUS ACUTE A
Diagnosis Serologi Hepatitis B Akut
Serologi Infeksi Hepatitis Akut C
Serologi Hepatitis Akut D co Infeksi
Serologi Infeksi Hepatitis Akut E
Serologi Hepatitis D Akut Superinfeksi
Serologi Infeksi Hepatitis Akut E
DDx; Pre Ikterik : Penyakit Infeksi Akut Lain : Apendisitis Akut, Gastroenteritis Akut, Infeksi Mononukleosis Ikterik : Kolestatik obstruktif yg perlu di bedah
Pengelolaan Pencegahan : Penyuluhan : Deteksi dini, Transmisi (makanan, hub seksual, darah) Pengobatan Serangan Akut Efek sedikit Perjalanan penyakit Istirahat mutlak di tempat tidur. Smpai bebas ikterus (tradisional) atau boleh jalan jika sudah merasa baik. Konvalesensi tdk diperbolehkan smpai bebas gejala, hati tdk nyeri dan bilirubin serum <1,5 mg/dl. Lama konvalesensi : 2x pasien istirahat di RS/tempat tidur dirmh Diet rendah lemak, tinggi KH jika anoreksia. Anoreksi - , diet yg disukai pasien Kortikosteroid hanya bermanfaat pada tipe kolestatik virus A Pemantauan : 3-4 minggu post PRS. Kontrol / bulan slma 3 bulan Evaluasi kekambuhan, Ukuran hati, lien, bilirubin, transaminase, petanda virus hep B jika seblum + latihan badan tdak melelahkan.
Prognosis
Hepatitis B Mortalitas Tertinggi (studi di Boston 1: 8 px hep B/C meninggal), Hepatitis A 1;200 pasien meninggal. Tua, Kesehatan umum jelek Prognosis jelek. Hepatitis Fulminan jarang pada usia < 15 th. Hepatitis C biasa pada usia > 45 th
