Richtlijn Postoperatieve pijn

Richtlijn Postoperatieve pijn

INITIATIEF Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA)

IN SAMENWERKING MET Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV) Nederlandse Vereniging van Anesthesie Medewerkers (NVAM) Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (NVT) Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) afdeling pijnverpleegkundigen

MET ONDERSTEUNING VAN Orde van Medisch Specialisten

FINANCIERING De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

1

Colofon RICHTLIJN Postoperatieve pijn © 2012 Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie Mercatorlaan 1200 3528 LB Utrecht 030 - 2823385 [email protected] www.anesthesiologie.nl

Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.

2

Samenvatting Samenvatting van de aanbevelingen Onderstaande is een samenvatting van de belangrijkste aanbevelingen uit de evidencebased klinische richtlijn ‘Postoperatieve pijnbehandeling’. De richtlijn postoperatieve pijnbehandeling van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie uit 2003 vormde het uitgangspunt van de onderhavige richtlijn. De herziene richtlijn geeft de accuratesse van de volgende punten weer: 1. de organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling. Wie is op welk moment voor de pijnbehandeling verantwoordelijk? 2. wat is het effect van nieuwe pijnmedicatie en hoe staat dat in verhouding tot de reeds bestaande medicatie? 3. welke toedieningsvormen zijn optimaal? 4. postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen. In deze samenvatting ontbreken het wetenschappelijk bewijs en de overwegingen die tot de aanbevelingen geleid hebben. Lezers van deze samenvatting worden voor deze informatie verwezen naar de volledige richtlijntekst. Deze samenvatting van aanbevelingen staat niet op zichzelf. Bij medische besluitvorming dient rekening te worden gehouden met de omstandigheden en voorkeuren van de patiënt. Behandeling en procedures met betrekking tot de individuele patiënt berusten op wederzijdse communicatie tussen patiënt, arts en andere zorgverleners.

Predictie van postoperatieve pijn Wat is de beste manier om postoperatieve pijn te voorspellen? - gezien de relatief lage voorspelbaarheid van de kwalitatieve sensorische test en de nog te ontwikkelen genetische tests, raadt de werkgroep aan om een eenvoudig predictiemodel (Janssen et al., 2008) te gebruiken als men de mate van postoperatieve pijn wil voorspellen. Het predictiemodel bevat de volgende risicofactoren: geslacht, leeftijd, type chirurgie, verwachte incisie grootte (≥10 cm), preoperatieve pijnscore en APAIS-scores (een maat voor preoperatieve angst en informatiebehoefte), zie figuur 4.1. Organisatie van zorg Hoe dient de postoperatieve pijnbestrijding te worden georganiseerd? - de werkgroep is van mening dat voor een goede postoperatieve pijnbehandeling zowel de verpleegkundige, de snijdend specialist als de anesthesioloog betrokken dienen te zijn. Alle betrokken disciplines moeten de principes van pijn en pijnbehandeling beheersen; - de werkgroep is van mening dat elke instelling dient te zorgen voor een georganiseerde APS waarbij verpleegkundigen, snijdend specialisten, anesthesiologen en een pijnconsulent betrokken zijn. Complexe technieken van postoperatieve pijnbestrijding dienen door de APS gecontroleerd te worden; - de werkgroep is van mening dat de APS zodanig georganiseerd dient te worden dat deze in de organisatiestructuur van het ziekenhuis past. De APS dient de richtlijnen en randvoorwaarden zoals beschreven in figuur 5.5 te handhaven; 3

- de werkgroep is van mening dat de verpleegkundige discipline centraal moet staan om de postoperatieve pijnbehandeling kosteneffectief te organiseren; - de werkgroep is van mening dat de APS verantwoordelijk is voor de organisatie van postoperatieve pijnbehandeling, waarbij zij zorg draagt voor de transparantie van de afspraken tussen de betrokken disciplines en de uitvoering van het VMS-programma ondersteund. Hierbij dient de APS gefaciliteerd te worden vanuit de instelling en ondersteund door betrokken disciplines; - de werkgroep is van mening dat de volgende uitgangspunten van belang zijn voor een succesvolle postoperatieve pijnbehandeling: - maak gebruik van de bestaande organisatiestructuur; - hanteer de aanbevelingen uit VMS Veiligheidsprogramma Praktijkgids thema Pijn 2010; - implementeer volgens de aanbevelingen uit deze praktijkgids; - stel een coördinator aan (bijvoorbeeld een speciaal opgeleide pijnconsulent); - stel het beleid bij, op basis van regelmatige evaluatie van de uitvoering. - de werkgroep is van mening dat jaarlijkse scholing van alle betrokken disciplines, met name de afdelingsverpleegkundige en afdelingsartsen, noodzakelijk is voor een kwalitatief goede postoperatieve pijnbehandeling; - de werkgroep is van mening dat preoperatieve patiëntenvoorlichting essentieel is voor de uitvoering van een goede postoperatieve pijnbehandeling; - de werkgroep is van mening dat gedurende de gehele opname en bij ontslag aandacht gegeven moet worden aan patiëntenvoorlichting over de pijnbehandeling; - bij voorkeur wordt voor pijnmeting de Numeric Rating Scale toegepast. Bij patiënten met een uitingsbeperking dient een observatieschaal voor desbetreffende patiëntencategorie gebruikt te worden; - de werkgroep beveelt het gebruik van de Ramsay score bij het gebruik van opiaten aan; - de werkgroep is van mening dat voor de continue toediening van analgetica voor postoperatieve pijnbestrijding, bij voorkeur ready-to-use preparaten of door de ziekenhuisapotheek op voorraad bereide producten gebruikt dienen te worden; - de werkgroep is van mening dat voor effectieve en veilige uitvoering van de postoperatieve pijnbehandeling het multidisciplinair afgestemde beleid moet worden vastgelegd in een helder protocol en een medicatieopdracht voor de afdelingsverpleegkundige; - de werkgroep is van mening dat het mogelijk is om non-farmacologische interventies toe te passen om het comfort van patiënten te verhogen. Medicatie Welke medicatie is geschikt voor postoperatieve pijnbestrijding? - de werkgroep is van mening dat het gebruik van codeïne bij de postoperatieve pijnbestrijding niet langer meer kan worden geadviseerd; - bij lichte of matige postoperatieve pijn wordt paracetamol als analgeticum aanbevolen. Doseringsadvies: - oraal: 1000 mg maximaal 4 dd., intraveneus 1000 mg maximaal 4 dd.; - rectaal: 1000 mg maximaal 4 dd. Gebruik de hoogste doseringen maximaal zeven dagen; - dipyron is een goed alternatief voor NSAID’s en aan te bevelen bij patiënten met een relatieve of absolute contra-indicatie voor NSAID’s. Doseringsadvies bij volwassenen: viermaal daags 1 gram intraveneus; 4

- op basis van het aspect effectiviteit kan niet aan een bepaald NSAID de voorkeur worden gegeven. Er dient bij pijnbehandeling na ingrepen met lichte of middelmatige pijn een keuze te worden gemaakt op basis van andere criteria (zoals bijwerkingen, contra-indicaties, beschikbare toedieningsvormen); - de werkgroep is van mening dat NSAID’s waardevol zijn in de postoperatieve pijnbehandeling. Het verdient aanbeveling in de kliniek te kiezen voor een zo beperkt mogelijk assortiment NSAID’s. Een duidelijke voorkeur is niet uit te spreken; - de werkgroep is van mening dat bij gebruik van klassieke NSAID’s bij patiënten met risico op gastrointestinale bijwerkingen een protonpompremmer moet worden toegevoegd; - het risico op renale en cardiovasculaire bijwerkingen van Cox-2 remmers is vergelijkbaar met die van niet specifieke NSAID’s. Het gebruik van Cox-2 specifieke remmers heeft in een populatie met risico op renaal- of hartfalen geen voordeel ten opzichte van de niet specifieke NSAID’s; - Cox-2 specifieke remmers hebben bij postoperatieve pijnstilling een vergelijkbaar analgetisch effect ten opzichte van traditionele NSAID’s. Ze geven minder gastrointestinale bijwerkingen en hebben minder effecten op de bloedstolling dan traditionele NSAID’s. CeleCoxib, pareCoxib en etoriCoxib kunnen worden overwogen bij patiënten met verhoogde kans op gastro-intestinale bijwerkingen, bij operaties die gepaard gaan met een verhoogd bloedverlies of bij patiënten met NSAID sensitief astma; - tramadol is geïndiceerd bij matige pijn. Gelijktijdig gebruik van tramadol met andere serotonerg werkende geneesmiddelen (zoals SSRIs) dient vermeden te worden; - buprenorfine is, in het algemeen, niet het voorkeursmiddel bij postoperatieve pijnbehandeling. Door het ontbreken van actieve metabolieten kan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen buprenorfine overwogen worden; - de werkgroep adviseert bij toepassing van S-ketamine een intraveneuze bolus voor de incisie te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep tot 48 uur postoperatief (indien geïndiceerd wordt de infusie ketamine langer dan 48 uur post-operatief gecontinueerd); - opioïden dienen een vast onderdeel van de farmacologische pijnbehandeling bij ernstige postoperatieve pijn te zijn; - opioïden dienen individueel getitreerd te worden op geleide van de pijnscore en eventuele bijwerkingen. De organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling (keuze van opioïd, dosis, timing, interval en toedieningwijze) dient hierop ingericht te zijn. Bij ouderen dient de initiële dosis aangepast te worden. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen dient, met name bij morfine, het doseringsinterval aangepast te worden; - het is aan te bevelen een keuze te maken voor een beperkt assortiment opioïden voor postoperatieve pijnbehandeling; - de werkgroep is van mening dat morfine en piritramide de opioïden van keuze zijn bij matige tot ernstige pijn. Oxycodon is ook een mogelijkheid indien de orale toegangsweg mogelijk is; - bij gebruik van opioïden in combinatie met sedativa dient men waar mogelijk sederende medicatie te staken of de opioïddosering aan te passen; - bij gebruik van opioïden dient afhankelijk van opioïd en toedieningwijze het sedatieniveau en de ademfrequentie bewaakt te worden; - POMB door opioïden kan verminderd worden door toepassing van adjuvante analgetica, zoals NSAID’s/COX-2 en ketamine; 5

- de werkgroep is van mening dat bij het optreden van ernstige jeuk overwogen moet worden om de epidurale of intrathecale toediening van opioïden te staken; - de werkgroep is van mening dat de subcutane toediening van opioïden niet de voorkeur geniet; - de transdermale toediening van opioïden wordt niet geadviseerd voor postoperatieve pijnbehandeling; - de werkgroep is van mening dat er, op indicatie, voor de intrathecale toediening van zeer lage doses morfine (< 0,3 mg) een plaats is in de postoperatieve pijnbehandeling; - de werkgroep is van mening dat gekozen moet worden voor een toedieningwijze die effectief, snel, veilig en kosteneffectief is. Een voldoende op pijn getitreerde oplaaddosering is daarbij belangrijk; - de werkgroep is van mening dat, waar mogelijk, voor de intraveneuze toedieningwijze van opioïden gekozen moet worden (getitreerd opladen tot gewenst analgetisch effect). Dit geldt zeker voor de verkoeverkamer. Voor andere afdelingen kunnen andere overwegingen, zoals het ontbreken van continue bewaking en veiligheidsaspecten, doen besluiten tot een andere toedieningweg; - oraal toegediende opioïden hebben in de direct postoperatieve fase niet de voorkeur. Indien de orale route gebruikt moet worden, zijn morfine en oxycodon een mogelijkheid. Bij gebruik van orale opioïden zijn afspraken over snelwerkende rescue-medicatie aan te raden; - de werkgroep is van mening dat de intramusculaire toediening van opioïden niet de voorkeur geniet; - de werkgroep adviseert een multimodale preventieve langdurige pijnbehandeling gedurende de gehele peri-operatieve periode met waar nodig een combinatie van opioïden en niet-opioïde analgetica en perifere en neuraxiaal werkzame locale anesthetica die op zoveel mogelijk verschillende niveaus van de pijnbanen aangrijpen; - de werkgroep is van mening dat bij gebruik van opioïden in de postoperatieve fase toediening van paracetamol en/of NSAID’s/COX-2-inhibitors overwogen kan worden voor een opioïdsparend effect; - bij onvoldoende pijnstillend effect van meer traditionele pijnmedicatie in de postoperatieve periode kan clonidine als additivum worden overwogen. Wegens de significante verhoging van de incidentie van hypotensie, bradycardie en sedatie, kan het continue toedienen van clonidine slechts plaatsvinden onder continue bewaking en niet op de verpleegafdeling; - voorlopig kan pregabalin overwogen worden bij patiënten met chronische postoperatieve pijn die niet in aanmerking komen voor clonidine of ketamine in het kader van een multimodaal pijnbeleid of als ultimum refugium bij patiënten bij wie de pijn niet op een andere manier te bestrijden is. In het kader van potentiële bijwerkingen is het advies om lagere doseringen aan te houden; - het gebruik van pregabalin en gabapentin als middel bij postoperatieve pijnstilling wordt niet geadviseerd; - patiënt gecontroleerde pijnbehandeling intraveneus (PCIA) kan bij risicopatiënten gepaard gaan met een hoge incidentie van respiratoire depressie. PCIA moet dan ook bij risicopatiënten met terughoudendheid worden voorgeschreven; - geadviseerd wordt om PCIA toe te passen bij (geselecteerde) patiënten die enerzijds de PCA-techniek begrijpen en anderzijds een zodanige ingreep ondergaan dat toediening van een opioïd voor langere duur noodzakelijk is; 6

- toevoegen van een achtergrondinfuus aan PCIA is niet aan te bevelen. Epidurale pijnbehandeling Welke epidurale pijnbehandeling is geschikt bij postoperatieve pijnbestrijding? - de werkgroep is van mening dat de beslissing om een epidurale techniek te kiezen bij een patiënt met een relatieve contra-indicatie dient te geschieden op basis van de balans tussen enerzijds het mogelijke voordeel van de epidurale pijnbehandeling en anderzijds het risico van de epidurale techniek bij de individuele patiënt. Hierbij is expliciete toestemming van de patiënt noodzakelijk; - epidurale pijnbehandeling zou kunnen worden overwogen bij patiënten die een verhoogd risico lopen op postoperatieve pulmonale complicaties bij grote thoraco/abdominale ingrepen; - ter voorkoming van GI motiliteitsstoornissen na abdominale chirurgie kan de toediening van intraveneuze of epidurale toediening van locaalanesthetica overwogen worden; - het valt te overwegen om patiënten die een vaatchirurgische ingreep moeten ondergaan, een epidurale anesthesie/analgesie te geven. Aangezien er geen cardiaal beschermend effect is, is het niet raadzaam om noodzakelijke anticoagulantia te staken voor het prikken van een neuraxiale blokkade, tenzij dit vereist is volgens de richtlijn neuraxisblokkade en antistolling (2012, concept); - bij patiënten die naar verwachting een grote kans hebben op matige tot ernstige postoperatieve pijn, zou een regionale analgesietechniek of een maximale systemische multimodale pijntherapie moeten worden overwogen; - de werkgroep is van mening dat epidurale pijnbehandeling bij patiënten met een pre-existente neurologische aandoening op medische gronden, niet gecontraindiceerd is. De enige terughoudendheid zou gebaseerd kunnen zijn op medicolegale aspecten. Geadviseerd wordt een en ander te documenteren. Plexusblokkades en lokale infiltratie analgesie Welke plexusblokkades en lokale infiltratie analgesie zijn geschikt bij postoperatieve pijnbestrijding? - voor langdurende pijnbehandeling bij bepaalde ingrepen in de dagchirurgie kunnen perifere blokkades toegepast worden, mits duidelijke postoperatieve instructies worden gegeven bij ontslag; - bij pijnlijke ingrepen en bij patiënten die veel pijn ervaren preoperatief, kan de toepassing van continue regionale zenuwblokkades aanbevolen worden; - wanneer intermediaire tot sterke postoperatieve pijn gedurende enige dagen na een schouderoperatie te verwachten is, is het plaatsen van een interscaleen katheter een verantwoorde en effectieve keuze; - door oppervlakkige ligging kan de supraclaviculaire blokkade echogeleid snel en eenvoudig uitgevoerd worden. Indien de gehele bovenste extremiteit verdoofd moet worden, kan dit blok als “all in one blok” gekozen worden; - voor chirurgie distaal van de schouder (maar proximaal van de elleboog) kan gekozen worden voor een supraclaviculairblok of een infraclaviculairblok; een alternatief is een interscaleenblokkade (op niveau C7); - het wordt aanbevolen om bij gebruik van een perineuraal katheter een infraclaviculaire techniek te gebruiken. Indien er een contra-indicatie bestaat voor een supra- of infraclaviculaire techniek (bijvoorbeeld anatomische deformaties of ernstige pulmonaal lijden), is een axillair katheter een geschikt alternatief. Het 7

-

-

-

axillairblok is een alternatief voor een supra- of infraclaviculairblok bij ingrepen vanaf de elleboog; perifere zenuwkatheters kunnen na implantaties van totale knieprothesen postoperatief toegepast worden om het herstel te versnellen; gezien de potentiële risico’s en geringe voordelen van het psoas compartmentblok, zijn er weinig redenen om dit blok te passen; voor thoracotomieën heeft een continue paravertebrale blok een lichte voorkeur boven een epiduraal, omdat minder bijwerkingen te verwachten zijn. Bovendien is bij paravertebrale blokken de waarschijnlijkheid voor een ernstige neurologische complicatie veel minder dan bij epidurale blokkade; het verdient aanbeveling om Locale Infiltratie Analgesie toe te passen bij de implantatie van een Totale Knie Artroplastiek. Infiltratie met 150 ml ropivacaïne 2mg/ml met 1,5 ml adrenaline 1 mg/ml intra-operatief van het posterieure kapsel (50 ml), het anterieure kapsel (50 ml), en de subcutis (50 ml) is thans een gebruikelijke dosering; Het verdient aanbeveling om direct postoperatief een compressieverband aan te brengen.

Kinderen Welke medicatie is geschikt voor postoperatieve pijnbestrijding bij kinderen? - de werkgroep is van mening dat de kinderpijngroepen in Nederland moeten functioneren in nauwe samenwerking met de georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling, zowel in beleid en implementatie als in uitvoering; - door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van pijnbeoordelingsinstrumenten gebaseerd op het ontwikkelingsniveau, de uitingsbeperking en de conditie van het kind. Van nul tot vier jaar wordt een observatieschaal gebruikt (COMFORT neo, FLACC), aangevuld met de VAS. Vanaf vier jaar kan de FLACC of zelfrapportage middels de Faces Pain Scale- revisited (FPS-R) worden gebruikt en vanaf zeven jaar de VAS; - door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van pijnbeoordelingsinstrumenten, de implementatie daarvan en het koppelen van pijnbeoordeling aan een bestaand behandelplan, waarbij de VMS praktijkgids ‘Veilige zorg bij zieke kinderen” als leidraad kan dienen; - door de werkgroep wordt aanbevolen om op ziekenhuisniveau afspraken te maken op het gebied van pijnpreventie bij kinderen; - paracetamol is een veilig en effectief analgeticum bij lichte pijn dat gebruikt kan worden vanaf de leeftijd van 28 weken postconceptie; - de intraveneuze toediening in de peri-operatieve periode verdient de voorkeur boven rectale, en laatst genoemde boven orale toediening, met name als snelle inwerking is gewenst of rectale toediening niet mogelijk is; - de doseringen van paracetamol bij kinderen dienen te worden aangepast bij slechte algemene conditie, leveren nierfunctiestoornissen, myopathie, bij gebruik van medicatie met dezelfde ‘pathway’ en bij gebruik langer dan drie dagen; - diclofenac en ibuprofen zijn voor kinderen vanaf de leeftijd van drie/vier maanden de meest geschikte NSAID voor de bestrijding van matige pijn, al dan niet in combinatie met paracetamol en/of opioïden. Het reduceert misselijkheid en braken en heeft een lage incidentie van bijwerkingen; - de rectale toediening van diclofenac lijkt de voorkeur te hebben in de perioperatieve periode; 8

- diclofenac en ibuprofen lijken de incidentie van postoperatieve nabloedingen, waarvoor chirurgische interventie noodzakelijk is, niet te verhogen, maar zijn gecontra-indiceerd bij kinderen met stollingsstoornissen; - diclofenac en ibuprofen kunnen gebruikt worden bij kinderen met goed ingesteld astma en beïnvloeden de botgenezing niet (orthopedische ingrepen). Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornissen en verhoogd risico op nierfalen en gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen; - op basis van de beperkte beschikbare literatuur zou het gebruik van Dipyrone als analgeticum bij kinderen kunnen worden overwogen. Meer onderzoek is gaande om de plaats van Dipyrone te bepalen; - tramadol kan oraal, rectaal of intraveneus gebruikt worden bij matige pijn bij kinderen vanaf de leeftijd van één jaar, met name als NSAID gecontra-indiceerd zijn. - morfine is bij kinderen het opioïd van keuze voor het bestrijden van ernstige pijn na grote ingrepen. Morfinetoediening via continu infuus of middels PCA verdient de voorkeur, in combinatie met paracetamol en/of NSAID. Bij de dosering en bewaking dient rekening gehouden te worden met techniek, leeftijd, gewicht en onderliggend lijden; - bewakingsadvies: Naast de pijnscore en controles van de ademhaling, is het bewaken van de ademhaling middels ademhalings-/saturatiemonitor gedurende intraveneuze morfine-toediening noodzakelijk bij patiënten: - in de eerste levensmaand (à terme): bewaking op intensive care, special care of verkoever; - in de leeftijd van één tot zes maanden, prematuren onder de leeftijd van één jaar, bij bijkomende problemen (luchtwegen, nier/leveren neuromusculaire ziekten) of bij gelijktijdig gebruik van sedativa: bewaking op verkoever en daarna op de afdeling; - bij kinderen ouder dan zes maanden zonder bovengenoemde problemen, die geen sedativa krijgen toegediend, kan men met pijn- en sedatiescore en controle van de ademhaling op de verkoever en daarna op de afdeling volstaan. - oxycodone kan als alternatief voor morfine worden gebruikt in kinderen vanaf zes jaar die geen intraveneuze toegangsweg (nodig) hebben, met name in de periode na intraveneuze toediening van opioïden; - de werkgroep is van mening dat Esketamine bij kinderen zorgvuldig moet worden overwogen als adjuvans bij grote ingrepen, indien opioïden leiden tot ernstige misselijkheid en braken of indien een chronisch pijnsyndroom kan worden verwacht (groot trauma of amputatie); - geadviseerd wordt om een intraveneuze bolus voor de incisie (om in een vroege fase hyperalgesie te voorkomen) te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep; - de werkgroep is van mening dat er onvoldoende gegevens in de literatuur zijn om gabapentine te adviseren als adjuvans bij kinderen in de perioperatieve fase; - het verdient aanbeveling om EMLA bij zowel pasgeborenen als bij kinderen te gebruiken bij lumbaalpunctie, venapunctie en bij het plaatsen van een infuus. Ook bij arteriepunctie, centraal veneuze puncties, het aanprikken van een port-a-cath kan het gebruik van EMLA® worden overwogen; - de voorkeur gaat uit naar Rapydan® bij de plaatsing van een infuus bij kinderen vanaf de leeftijd van drie jaar indien een snelle inwerking is gewenst; - de werkgroep is van mening dat men locoregionaal technieken bij kinderen kan toepassen met name in die situaties waarbij het optreden van ademdepressie door 9

het gebruik van opioïden extra risico’s oplevert (dagbehandeling, prematuren, neonaten). Meer onderzoek is noodzakelijk om de voordelen van regionale analgesie boven andere vormen van analgesie aan te tonen; - de werkgroep is van mening dat locoregionaal technieken bij kinderen onder algehele anesthesie moeten worden toegepast, met in acht neming van de ’basic safety rules’. Postoperatieve misselijkheid en braken Welke middelen kunnen profylactisch tegen postoperatieve misselijkheid en braken worden bij kinderen en volwassenen gebruikt? - droperidol in lage doseringen (0.625mg -1,25 mg) kan als profylactisch middel bij POMB gebruikt worden; - niet-medicamenteuze therapie wordt niet aangeraden als profylaxe voor POMB; - bij patiënten met een middelmatig tot hoog risico op POMB, wordt geadviseerd om twee of drie klassen van anti-emetica te gebruiken; - voor de behandeling van POMB worden dexamethason, droperidol en 5-HT3 antagonisten geadviseerd. Metoclopramide is het minst effectief. Combinatietherapie is het meest effectief. NB: metoclopramide niet toepassen bij kinderen onder de 30 kg.

10

Samenstelling van de werkgroep -

Dr. P.L. Houweling, voorzitter, anesthesioloog, NVA Dhr. P.M. Ruikes, verpleegkundig specialist, (NVAM) Dr. M.I. van Berge Henegouwen, chirurg (NVvH) Dr. S.J.C. Verbrugge, anesthesioloog/intensivist, (NVIC) Drs. A. Tjon, cardiothoracale chirurg, (NVT) Drs. D.B.M. van der Werff, kinderanesthesioloog, WKZ/UMCU Drs. I.M.M. van Haelst, ziekenhuisapotheker, (NVZA) Drs. H. Verburg, orthopedisch chirurg, (NOV) Mw. R. van Boekel, verpleegkundig pijnconsulent (V&VN Pijnverpleegkundigen) Prof. dr. D. Tibboel, kinderarts, (NVK) Prof. dr. dr. M.W. Hollmann, anesthesioloog (NvA)

Met ondersteuning van: - Ir. T.A. van Barneveld, senior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten - Dr. M.L. Molag, adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten

Met dank aan: - Dr. M.F. Stevens, anesthesioloog (NVA) - Dr. J.H. Vranken, anesthesioloog (NVA)

11

Inhoudsopgave Hoofdstuk 1 Algemene inleiding ...........................................................................14 Hoofdstuk 2 Methodiek richtlijnontwikkeling .......................................................15 Hoofdstuk 3 Pathofysiologie van pijn ...................................................................19 3.1 Fysiologisch proces van pijn................................................................................. 20 Hoofdstuk 4 Het voorspellen van postoperatieve pijn...........................................23 Hoofdstuk 5 Organisatie van postoperatieve pijnbehandeling ..............................29 5.1 Multidisciplinaire samenwerking ......................................................................... 32 5.2 Acute Pijn Service................................................................................................. 33 5.3 Kosteneffectiviteit ................................................................................................ 36 5.4 Afspraken ............................................................................................................. 37 5.5 Implementatie ..................................................................................................... 38 5.6 Scholing ................................................................................................................ 39 5.7 Patiëntenvoorlichting .......................................................................................... 40 5.8 Pijnmeting ............................................................................................................ 41 5.9 Sedatiescore ......................................................................................................... 44 5.10 Pijnbehandelingsmethoden: methode en uitvoering ...................................... 45 5.11 Uitvoeringsvoorschrift ...................................................................................... 46 5.12 Non-farmacologische interventies ................................................................... 46 Hoofdstuk 6 Medicatie .........................................................................................53 6.1 Vergelijking van effectiviteit van analgetica - Methode van Moore (2006) ........ 53 6.2 Paracetamol ......................................................................................................... 55 6.3 Dipyron (metamizol) ............................................................................................ 58 6.4 Non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) .......................... 60 6.5 Combinatie NSAID met paracetamol ................................................................... 71 6.6 Tramadol .............................................................................................................. 72 6.7 Buprenorfine ........................................................................................................ 73 6.8 (S-)Ketamine ........................................................................................................ 74 6.9 Opioïden............................................................................................................... 77 6.10 Preventieve pijnbehandeling............................................................................ 87 6.11 Multimodale pijnbehandeling: Opioïden in combinatie met paracetamol en/of NSAID’s/COX-2 inhibitors ............................................................................................... 88 6.12 Alpha-2 agonisten voor acuut pijn management ............................................. 89 6.13 Pregabalin en gabapentin bij de behandeling van acute postoperatieve pijn. 91 6.14 PCA intraveneus (PCIA)..................................................................................... 93 Hoofdstuk 7 Epidurale pijnbehandeling .............................................................. 115 7.1 Epidurale pijnbehandelingen: uitkomsten en complicaties .............................. 116 7.2 Contra-indicaties van epidurale techniek .......................................................... 120 Hoofdstuk 8 Loco-regionale zenuwblokkades ..................................................... 128 8.1 Regionale zenuwblokken ................................................................................... 128 8.2 Regionale zenuwblokkade van de plexus brachialis .......................................... 130 8.3 Nervusfemoralisblokkade .................................................................................. 135 8.4 Nervus ischiadicusblokkade ............................................................................... 137 8.5 Plexus lumbalis blockade (psoas compartment) ............................................... 138 8.6 Thoracale paravertebrale blokkade ................................................................... 139 8.7 Locale Infiltratie Analgesie (LIA) ........................................................................ 140 Hoofdstuk 9 Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen .................................. 149 12

9.1 Georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling voor kinderen ..................... 150 9.2 Pijnbeoordeling .................................................................................................. 151 9.3 Pijnpreventie ...................................................................................................... 152 9.4 Analgetica .......................................................................................................... 153 9.5 Locoregionale pijnbehandeling.......................................................................... 169 9.6 Doseringsschema’s ............................................................................................ 176 Hoofdstuk 10 Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) ............................. 187 10.1 Risico stratificatie voor POMB ........................................................................ 187 10.2 POMB profylaxe.............................................................................................. 190 10.3 POMB therapie ............................................................................................... 195 Bijlage 1 Literatuursearch ............................................................................. 201 Bijlage 2 Evidence tabellen ........................................................................... 207 Bijlage 3 Overzicht belangenverklaringen ..................................................... 294 Bijlage 4 Overzicht verenigingen die de richtlijn geautoriseerd hebben ......... 295

13

Hoofdstuk 1

Algemene inleiding

1.1 Aanleiding voor het maken van de richtlijn In 2003 heeft de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) de richtlijn “Postoperatieve pijnbehandeling” uitgebracht. Doelstelling van de richtlijn was een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie/behandeling van postoperatieve pijn, geschreven voor patiënten met acute postoperatieve pijn, zowel voor volwassenen als voor kinderen. Deze richtlijn was aan herziening toe, aangezien inmiddels nieuwe geneesmiddelen op de markt gekomen zijn en nieuwe (herontdekte) toedieningsvormen in de praktijk worden gebruikt. Daarnaast moeten ziekenhuizen sinds 2005 de Inspectie van Volksgezondheid jaarlijks inzicht geven over het beleid betreffende pijn na operaties. Er is veel veranderd rondom de organisatie van postoperatieve pijn; de komst het Elektronisch Patiënten Dossier is hier een voorbeeld van. 1.2 Doel van de richtlijn De huidige richtlijn moet de accuratesse van de volgende punten weergeven: - de organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling. Wie is op welk moment van de pijnbehandeling verantwoordelijk? - wat is het effect van nieuwe pijnmedicatie en hoe staat dat in verhouding tot de reeds bestaande medicatie? - welke toedieningsvormen zijn optimaal? - kosteneffectiviteit van postoperatieve pijnbestrijding; - postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen. Het effectief bestrijden van postoperatieve pijn is niet alleen om humanitaire redenen zeer wenselijk. Steeds vaker wordt bewezen dat dit belangrijke fysiologische voordelen biedt. Niet alleen verloopt het postoperatieve herstel mede hierdoor soepeler en sneller met meer tevreden patiënten, tevens kan het ontstaan van een chronisch pijnsyndroom gereduceerd worden. 1.3 Afbakening van de richtlijn Deze richtlijn is geschreven voor de behandeling van postoperatieve pijn. De werkgroep hanteert de definitie van pijn, zoals door de International Association for the Study of Pain (IASP) is vastgelegd: - pijn is: “Een onaangename sensorische en emotionele ervaring geassocieerd met feitelijke of mogelijke weefselbeschadiging of beschreven in termen van dergelijke schade.” - postoperatieve pijn is acute pijn ten gevolge van een operatieve ingreep. 1.4 Beoogde gebruikers van de richtlijn Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij postoperatieve pijnbehandeling.

14

Hoofdstuk 2

Methodiek richtlijnontwikkeling

2.1 AGREE Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. 2.2 Werkgroep Voor het herzien van de richtlijn is in 2010 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met postoperatieve pijnbehandeling te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden werden door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. 2.3 Belangenverklaring Werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan is te vinden in bijlage 3. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van OMS. 2.4 Patiëntenparticipatie De inbreng van patiënten werd meegenomen door te kijken naar de uitkomstmaat ‘pijn’. Daarnaast werd een oriënterende literatuursearch uitgevoerd gericht op het patiëntenperspectief. Dit leverde drie mogelijk interessante artikelen op, waarvan uiteindelijk één werd gebruikt in de tekst organisatie van zorg. 2.5 Knelpuntenanalyse Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep besproken en op basis hiervan zijn er uitgangsvragen geformuleerd. Aan de hand van de knelpunten werden door de werkgroep uitgangsvragen geformuleerd. 2.6 Strategie voor zoeken naar literatuur Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen via Medline (OVID), Artsennet en de database van het Guideline International Network (GIN) en naar systematische reviews (Medline-OVID). Vervolgens werd voor de belangrijkste knelpunten een systematische literatuursearch gedaan door de literatuurspecialist van de Orde. Dit betrof de onderwerpen: COX-2, gabapentine, ketamine, metamizol, IV morfine versus transdermaal morfine, orale opiaten versus systemische morfine en postoperatieve pijn bij kinderen (rapydan en paracetamol). Hiervoor werd aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases: Medline (OVID), Cochrane (Wiley) en Embase (Elsevier). Voor de overige onderwerpen werd de literatuur geactualiseerd door de werkgroepleden. Indien nodig werd aanvullend gezocht naar studies. In eerste instantie 15

werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende gecontroleerde onderzoeken en prospectieve nietvergelijkende onderzoeken. De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De gebruikte zoekstrategieën staan in bijlage 1. 2.7 Strategie voor het beoordelen van literatuur De geselecteerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar de mate van bewijs volgens de EBRO methodiek. Individuele studies werden beschreven in evidencetabellen (bijlage 2). De studies werden individueel beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2.1. Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’. Tabel 2.1. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies Bewijs niveau

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

2.8 Overwegingen Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’. 2.9 Formuleren van aanbevelingen De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen. 2.10 Indicatorontwikkeling De Inspectie voor de Gezondheidszorg (2011) heeft kwaliteitsindicatoren samengesteld op het gebied van postoperatieve pijnbestrijding. Daarmee wordt de kwaliteit van “Pijn na een operatie” transparant gemaakt. Om deze indicator te beoordelen moeten de ziekenhuizen sinds 2007 de volgende vragen beantwoorden: zijn de gevraagde gegevens bekend?; wat is het percentage pijnmetingen op de verkoever?; wat is het percentage pijnmetingen op de verpleegafdeling?; 16

wat is het percentage pijnscores hoger dan zeven in de eerste 72 uur postoperatief? De richtlijnwerkgroep koos ervoor aansluiting te zoeken bij deze bestaande indicatoren, zie hiervoor ook Hoofdstuk 5, p. 28. Aan deze bestaande set werden geen nieuwe indicatoren toegevoegd door de richtlijnwerkgroep. 2.11 Kennislacunes Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeken waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. 2.12 Commentaar- en autorisatiefase De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de besturen van de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen verstuurd voor autorisatie. 2.13 Implementatie In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn is/wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Daarnaast is/wordt er een samenvatting van de richtlijn geschreven voor het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de NVA: http://www.anesthesiologie.nl/richtlijnen en van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl. 2.14 Juridische betekenis van richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden en waar relevant in overleg met de patiënt. 2.15 Herziening Uiterlijk in 2018 bepaalt het bestuur van de NVA of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

17

De NVA is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

18

Hoofdstuk 3

Pathofysiologie van pijn

Inleiding Chirurgie veroorzaakt weefselschade, bloeding, hypoxie en pijn. Deze belangrijke klinische gevolgen van een chirurgische behandeling zijn gezamenlijk de oorzaak van de neuronendocriene en metabole stressrespons. De mate van respons is evenredig aan de ernst van het chirurgische trauma. Kleine chirurgische ingrepen veroorzaken meestal weinig tot geen respons, terwijl grote ingrepen een zeer krachtige respons kunnen geven. Herhaaldelijk chirurgisch ingrijpen, geeft een oplopende respons die kan leiden tot een intense en chronische toestand van stress. Waar het minder relevant is om de stressrespons van kleine ingrepen te voorkomen en te behandelen, is dit des te moeilijker en belangrijker bij de grote chirurgische ingrepen. In het voorkomen van de stressrespons ligt dan ook de belangrijkste taak en uitdaging van de chirurg, de anesthesioloog en elk ander lid van het behandelteam. De huidige theorie over pijn werd door Descartes voor het eerst beschreven, waar pijn het resultaat was van activatie van specifieke pijnreceptoren. Activatie van deze receptoren leidde tot een soort van impuls die via het spinale systeem het pijncentrum in de hersenen bereikte, zie figuur 3.1. Dit Cartesiaans model beschouwde pijn en pijnperceptie als louter een fysiek proces zonder inbreng of aanwezigheid van psychologische factoren die de pijn en de pijnperceptie zouden kunnen beïnvloeden, zoals aangeleerd gedrag, culturele factoren, aandacht, betekenis van de pijn, etc. Figuur 3.1 Schema van de anatomische en pathofysiologische transmissie van pijn

19

De ‘International Association for the Study of Pain (IASP) definieert pijn als een onplezierige sensorische en emotionele beleving die veroorzaakt wordt door feitelijke of dreigende weefselbeschadiging of die beschreven wordt in dergelijke termen. Als er (dreigende) weefselbeschadiging (met vrijzetting van biochemische substanties zoals bradykinine, prostaglandine, substance P, serotonine, adenosinetrifosfaat, Nerve Growth Factor) optreedt, zullen mechanismen in het perifere en centrale zenuwstelsel (CSZ) ervoor zorgen dat pijn wordt waargenomen. Na weefselbeschadiging wordt het nociceptieve systeem geactiveerd via de perifere zenuwbanen richting de achterhoorn van het ruggenmerg, hersenstam, thalamus om te eindigen in de cerebrale cortex waar pijn wordt geregistreerd. Nociceptieve pijn is een essentieel fysiologisch proces met als doel het individu te beschermen tegen bedreigende (pijn-) prikkels uit de omgeving. Bovendien zal een cascade van biochemische veranderingen na weefselbeschadiging (inflammatie) een toestand van hypersensitiviteit (verhoogde gevoeligheid voor pijnprikkel) rondom de wond veroorzaken. Door dit proces wordt de genezing bevorderd.

3.1 Fysiologisch proces van pijn 3.1.1 Perifeer mechanisme Sensorische informatie komende van de huid wordt via drie verschillende types van zenuwvezels voortgeleid richting het ruggenmerg, namelijk: A-beta, A-delta en C-vezels. Deze zenuwvezels (primaire afferente neuronen; PAN) zijn verantwoordelijk voor de omzetting van mechanische, chemische en thermische informatie in elektrische activiteiten. In fysiologische omstandigheden zijn enkel de A-delta en C-vezels capabel om nociceptieve signalen te detecteren en die te sturen naar het ruggenmerg. A-beta vezels reageren enkel op niet-pijnlijke prikkels zoals aanraking, vibratie en druk. Nociceptieve signalen van de viscera bereiken het centrale zenuwstelsel via de sympathische ketens en parasympathische (bekken) ketens. Pijnsignalen komende van de viscera zijn meestal minder duidelijk aan te duiden in vergelijking met pijnsignalen vanuit de huid, wat verklaard kan worden door een veel lagere densiteit van viscerale afferente neuronen. Deze verschillende zenuwvezels die verantwoordelijk zijn voor de transmissie van sensorische informatie zijn op basis van hun karakteristieken in drie klassen onder te verdelen: - A-beta vezels hebben een grote diameter met myeline waardoor ze snelle actiepotentialen kunnen voortgeleiden vanuit de periferie naar het centrale zenuwstelsel. Deze zenuwvezels hebben een lage activatie drempel waardoor ze bij zachte aanraking al gestimuleerd worden. Deze zenuwvezels zijn verantwoordelijk voor het herkennen van tactiele informatie; - A-delta vezels zijn dunner en minder gemyeliniseerd waardoor ze trager (5 tot 25 m/s) functioneren, vergeleken met A-beta. Daarbij hebben ze een hogere activatiedrempel. Deze vezels reageren op thermische en mechanische prikkels; - C-vezels hebben geen myelineschede, zijn erg dun en geleiden de actiepotentialen erg traag (1 tot 2 m/s). Ze hebben de hoogste activatiedrempel en reageren enkel op pijnlijke signalen. Deze vezels bevatten polymodale receptoren waardoor ze gevoelig zijn voor thermische (activatie van proteïne kinase A en C waardoor sensitisatie van de Vanilloid receptor-1) en mechanische (van lichte aanraking tot pijnlijke prik) nociceptieve prikkels. 20

In inflammatoire omstandigheden zullen een aantal endogene chemische mediatoren de drempel voor activatie van deze polymodale receptoren verlagen (perifere sensitisatie), waardoor een pijnprikkel een verhoogde respons genereert met als gevolg het optreden van een snellere en sterkere pijnreactie (primaire hyperalgesie). 3.1.2 Achterhoorn van het ruggenmerg De primaire afferente neuronen projecteren op neuronale structuren in de achterhoorn van het ruggenmerg: - innervatie van het lichaam via sensibele ganglia van de zenuwwortel; - innervatie van het gezicht via het ganglion van Gasser (nervus trigeminus); - innervatie van de viscera via de ganglia nodosa. Het activeren van een aantal primaire afferente neuronen leidt tot activatie van verschillende neuronale structuren (neuronale velden) in de achterhoorn van het ruggenmerg. Hierdoor zal het primaire gebied, waar pijn in de eerste fase wordt waargenomen, uitbreiden (secundaire hyperalgesie). De grijze stof van het ruggenmerg wordt cytoarchitectonisch verdeeld in tien verschillende laminae. De achterhoorn van het ruggenmerg is opgebouwd uit: lamina I, lamina II (substantia gelatinosa), lamina III en IV (nucleus propius) en V en VI (diepe lamina). Het zijn voornamelijk de laminae I, II (buitenste gedeelte van de substantia gelatinosa), V en VI die betrokken zijn in het ontvangen, verwerken en de rostrale transmissie van nociceptieve informatie. De meeste nociceptieve A-delta en C-vezels eindigen in de oppervlakkige laminae I en II terwijl de niet nociceptieve informatie via A-beta vezels eindigen in laminae III-VI (nucleus propius). Deze primaire afferente neuronen maken een synaps in de achterhoorn van ruggenmerg met drie basistypes neuronen (tweede orde neuronen). Nociceptief-specifieke neuronen die exclusief geactiveerd kunnen worden door een intense pijnprikkel (C-vezels en A-delta neuronen) volgens een alles of niets mechanisme (er is pijn of er is geen pijn). Het tweede type is de wide-dynamic range (WDR) neuron die signalen uit de huid, spier en viscera kan verwerken. Deze receptoren werken dynamisch: de mate van activatie hangt af van de stimulusintensiteit (niet pijnlijk tot pijnlijk). Deze WDR zijn ook betrokken bij wind up: synaptische plasticiteit veroorzaakt door een repetitieve stimulatie wat tot een progressief toenemende respons en voortgeleiding in het nociceptieve circuit leidt. De activatie gebeurt door thermische, mechanische en chemische prikkels en de signalen worden voort geleid via A-beta, A-delta en C-vezels. Ten slotte is er een derde type: niet-nociceptieve neuronen uitsluitend verbonden met A-beta neuronen en verantwoordelijk voor propioceptieve informatie (aanraking). Naast deze basistypes zijn er ook excitatoire (glutamaat) en inhiberende (Gammaaminoboterzuur) tweede order inter-neuronen in de achterhoorn van het ruggenmerg die verantwoordelijk zijn voor de intra-laminaire en inter-laminaire verspreiding, modulatie en integratie van het binnenkomend pijnsignaal (voordat de pijninformatie doorgestuurd wordt richting de hersenen). Glutamaat, het meest voorkomend en belangrijkste excitatoire aminozuur wordt vrij gezet na activatie van primaire afferente neuronen. Het aminozuur interageert met drie types van receptoren: de AMPA-receptor, de NMDA-receptor en de metabotrope familie van receptoren.

21

Als reactie op een pijnprikkel wordt glutamaat vrij gezet en activeert de AMPA-receptor: acute pijn. Bij repetitieve en hoge frequente stimulatie van voornamelijk C-vezels, wordt glutamaat maar ook substance P en CGRP vrij gezet en wordt de NMDA receptor mede geactiveerd (in fysiologische omstandigheden inactief door een magnesiumblokkade). NMDA receptor activatie speelt een essentiële rol in het ontstaan van hyperalgesie en aanhoudende pijn, beschreven bij neuropathische en inflammatoire pijn. Inhiberende (GABA) inter-neuronen oefenen een continue inhiberende invloed uit via GABA A- (ook de receptor voor benzodiazepines) en GABA B- (interactie met baclofen) receptoren op inkomende pijnsignalen. De concentratie GABA (en daarmee ook het inhiberende tonus) verhoogt onder inflammatoire omstandigheden. Een verlies aan inhiberende tonus in combinatie met een toename in NMDA receptor activatie leiden tot een verhoogde en langer aanhoudende transmissie van pijnsignalen richting de hersenen, zoals beschreven bij neuropathische pijn. Uiteindelijk wordt er ook een grotere rol in de modulatie van het pijnsignaal toegeschreven aan niet-neuronale cellen zoals astrocyten en microglia, zeker in pathologische omstandigheden. De interactie tussen deze niet-neuronale cellen, de excitatoire en inhiberende inter-neuronen en de nociceptief-specifieke en WDRneuronen leiden uiteindelijk tot een pijnsignaal dat richting de hersenen wordt doorgestuurd. 3.1.3 Modulatie door afdalende inhiberende banen Vanuit anatomische structuren zoals de peri-aquaductale grijze stof, de locus coeruleus en de nucleus raphe magnus vertrekken afdalende modulerende banen. Deze afdalende noradrenerge en serotonerge banen kunnen het pijnsignaal versterken of afzwakken. Bij patiënten met neuropathische pijn bestaat een verlies van inhibitie door deze afdalende banen, waardoor het pijnsignaal onverminderd wordt voortgeleid richting het centrale zenuwstelsel. 3.1.4 Hogere pijncentra in de hersenen Na integratie en modulatie binnen de achterhoorn van het ruggenmerg wordt het pijnsignaal voortgeleid via de tractus spinothalamicus en de tractus spinoreticularis naar de thalamus en de formatio reticularis in de hersenstam (synaps met derde orde neuronen). De thalamus speelt mede ook door interactie met het limbische systeem een belangrijke rol in de ontvangst en de verwerking van het nociceptieve signaal. De ventroposterolateral en ventroposteromediale kernen van de thalamus integreren de sensorische-discriminatieve componenten van pijn en zenden deze informatie door richting de somatosensorische regio I van de gyrus postcentralis. De affectievecognitieve componenten van pijn, relatie tussen pijn en gemoedstoestand, pijngeheugen, coping gedrag en pijntolerantie, vertrekken vanuit de ventroposteroinferieure kern richting de somatosensorische regio II (laterale parietale cortex), de gyrus cinguli anterior en de prefrontale cortex. De uiteindelijke pijn die een patiënt voelt en beleeft, is het resultaat van complexe neuronale netwerken tussen verschillende cerebrale structuren, interacties en multiple thalamocorticolimbische verbindingen.

22

Hoofdstuk 4

Het voorspellen van postoperatieve pijn

Inleiding Naast het voorkomen van postoperatieve pijn is het voorspellen van de intensiteit van postoperatieve pijn een belangrijk instrument voor de anesthesioloog in de behandeling. Een veel gebruikte beschrijving van pijn is “when it hurts”. Uit de praktijk weten wij dat deze verwerking van nociceptieve prikkels fors kan verschillen per individu. Gegeven het feit dat postoperatieve pijn een van de meest gemelde postoperatieve klachten is, zou eerdere signalering, het beleid en de behandeling hiervan kunnen verbeteren.

Wetenschappelijke onderbouwing In een systematische review van 14 studies toonden Werner et al., (2010) aan dat meting van de basale pijnperceptie van patiënten voor een operatie in bijna 50% van gevallen de postoperatieve pijnintensiteit en hoeveelheid analgetica kan voorspellen. Het voorspellend vermogen van deze kwantitatieve sensorische test (QST)methode is groter dan eerdere univariate analyses van demografische factoren zoals leeftijd of geslacht dan wel psychologische factoren zoals depressiviteit, angst en kwetsbaarheid (Werner). Een nadeel van preoperatieve QST of psychometrische vragenlijsten is de hoeveelheid tijd die het kost om ze uit te voeren of in te vullen. Kalkman et al., (2003) ontwikkelden een multivariabel voorspellend model voor acute postoperatieve ernstige pijn bij chirurgische patiënten met predictoren, die preoperatief gemakkelijk te verzamelen waren. Dit model werd ontwikkeld bij een cohort van chirurgische patiënten (n=1416) die behalve hartchirurgie en neurochirurgie ook andere chirurgische procedures ondergingen. De belangrijkste uitkomstmaat was het ontstaan van ernstige postoperatieve pijn (gedefinieerd als een Numeric Rating Scale score ≥8). Multivariate logistische regressie in combinatie met bootstrapping werd gebruikt om een stabiel predictie model te ontwikkelen. Onafhankelijke voorspellers van ernstige postoperatieve pijn waren: jongere leeftijd, vrouwelijk geslacht, niveau van preoperatieve pijn, soort incisie en type chirurgie. Het oppervlak onder de receiver operator curve (ROC) voor dit model was 0,71 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,680,74). Het toevoegen van APAIS scores (een maat voor preoperatieve angst en informatiebehoefte) leverde een iets beter model op: ROC oppervlak 0,73. De betrouwbaarheid van dit uitgebreide model was goed (Hosmer en Lemeshow p-waarde van 0,78 (Kalkman)). Een aantal jaren later werd dit model extern gevalideerd in een prospectieve studie bij 549 klinische en ambulante postoperatieve patiënten (Janssen et al., 2008). De doelmatigheid van dit model werd geëvalueerd door het model te kalibreren (overeenkomst tussen de geobserveerde gevallen van postoperatieve pijn en voorspelde risico’s) en het discriminerend vermogen (vermogen van het model om onderscheid te maken tussen patiënten met een hoog en laag risico) van het model te berekenen. Het model werd lichtelijk aangepast om de voorspelling van postoperatieve pijn te verbeteren. Deze aanpassingen betroffen herclassificering van de voorspeller “type chirurgie”, toevoegen van de voorspeller “chirurgische setting” (ambulant: ja/nee) en het toevoegen van interactietermen tussen de chirurgische setting en andere voorspellers. Het aangepaste predictiemodel liet een goede calibratie zien. Het

23

discriminerend vermogen was acceptabel (oppervlak onder de ROC curve van 0,65 [95% BI 0,57-0,73]). Het predictiemodel bestaat uit: geslacht, leeftijd, type chirurgie (oogoperatie, laparoscopie, keel/neus/oor, orthopedisch, intraabdominaal en andere typen chirurgie), verwachte incisie grootte (≥10 cm), preoperatieve pijnscore en APAIS-scores (een maat voor preoperatieve angst en informatiebehoefte), zie figuur 4.1. Ook werd ernstige acute postoperatieve pijn opnieuw gedefinieerd als een NRS-score ≥6 in plaats van ≥8, om beter aan te sluiten bij de huidige praktijk (Janssen). Figuur 4.1 Voorspellende factoren voor postoperatieve pijn, model Janssen et al., (2008).

Andere studies toonden aan dat BMI en de duur van de ingreep ook potentiële risicofactoren zijn voor postoperatieve pijn. Het type anesthesie was geen risicofactor voor acute postoperatieve pijn (Chung et al., 1997). In een studie van Gramke et al., (2009) werd gezien dat regionaal anesthesie het risico op postoperatieve pijn op de dag van de operatie verminderde bij 660 patiënten die een ingreep in dagchirurgie 24

ondergingen. Hier is mogelijk sprake van een residuaal effect van de intraoperatieve blokkade, aangezien dit effect verdween in de volgende dagen. Daarnaast werd ook gezien dat de ernst van de te verwachten postoperatieve pijn goed voorspeld werd door de behandelaar op basis van het type chirurgie dat de patiënt moest ondergaan (Ip et al., 2009). Mei et al., (2010) keken onlangs in een retrospectieve studie bij 1736 patiënten onder algehele anesthesie naar de voorspellers van postoperatieve pijn (NRS >4)(Mei et al., 2010). De incidentie van patiënten met een NRS >4 was 28.5%. Onafhankelijke risicofactoren waren jonge leeftijd (OR 1.3), vrouwelijk geslacht (OR 1.49), obesitas (OR 1.68), gebruik van lachgas (OR 1.62), langere operatieduur (OR 1.17), locatie van de ingreep (musculoskeletaal OR 2.02, intraabdominaal OR 1.86) en een ASA-score van 1 of 2 (OR 1.51). Daarnaast vonden zij dat patiënten met postoperatieve pijn langer op de verkoeverkamer verbleven, vaker psychomotoor geagiteerd waren, misselijk waren of braakten en uiteindelijk langer in het ziekenhuis verbleven. De interpretatie van het onderzoek van Mei is echter lastig aangezien de voorspellende waarde van dit predictiemodel niet werd weergegeven in dit onderzoek. In een kwalitatieve systematische review evalueerden Ip (2009) in 32 studies de predictie factoren voor postoperatieve pijn. In deze review werd aangetoond dat leeftijd, pre-existente pijn, angst en het type chirurgie de belangrijkste voorspellers waren van postoperatieve pijn (figuur 4.1). Het type chirurgie, de leeftijd en de psychische stress waren belangrijke voorspellers voor de consumptie van analgetica. Deze review liet zien dat grote orthopedische gewrichts-, grote thoraco-abdominale ingrepen en grote spoedoperaties de meest pijnlijke ingrepen zijn. De verklaarde variatie van de predictoren was lager dan 54%. Dit betekent dat bij ongeveer de helft van de patiënten het optreden van postoperatieve pijn niet voorspeld kon worden met het predictiemodel. In tegenstelling tot in de hierboven beschreven studies was geslacht geen voorspeller van postoperatieve pijn volgens deze systematische review.

25

Figuur 4.2 Voorspellende factoren voor postoperatieve pijn, model 6. Ip et al., (2009) ASA= American society of anesthesiologists status; BMI=body mass index; zwarte kolommen= aantal studies met significante correlaties; witte kolommen= aantal studie met tegenstrijdige correlaties.

Kim et al., (2009) lieten zien dat een deel van de inter-individuele variatie in de beleving van postoperatieve pijn en/of de reactie op analgetica wordt veroorzaakt door genetische verschillen tussen patiënten. Een enkele nucleotide verandering in een specifiek gen zoals het µ-opioïdreceptor-gen en het catechol-O-methyltransferase-gen kunnen verschillen veroorzaken in de basale pijnsensitiviteit. Dit kan veroorzaakt worden door een andere door pijn geïnduceerde µ-opioïd receptorbinding in het centraal zenuwstelsel. Daarnaast is in een experimenteel pijnmodel aangetoond dat homozygotedragers van het guanosine triphosphate cyclohydrolase-1 haplotype minder hyperalgesie hadden (Binhas et al., 2008). Hoewel deze genetische factoren mogelijk van invloed zijn op postoperatieve pijn, zijn de genotypen nog onvoldoende bekend voor een preoperatieve screeningtest. Conclusie

Niveau 3

De ernst van postoperatieve pijn kan met een verklaarde variatie van 50% worden voorspeld met een kwantitatieve sensorische test. Jonge leeftijd, vrouwelijk geslacht, vooraf bestaande preoperatieve pijn, angst, het type chirurgie en de grootte van de incisie lijken de beste voorspellers van postoperatieve pijn. Bronnen (Werner et al., 2010; Ip et al., 2009; Kalkman et al., 2003; Janssen et al., 2008).

26

Overwegingen Hoewel door input van online patiëntendata, zoals vitale gegevens, pijnscores en de hoeveelheid analgetica die predictiemodellen aan kracht kunnen winnen, is de aanwezigheid van confoundingfactors een belangrijke beperkende factor bij de ontwikkeling van predictiemodellen. De introductie van risicomodellen voor postoperatieve pijn in het perioperatieve traject blijft meestal een papieren exercitie. Het is bekend dat richtlijnen, protocollen en balanced scorecards slechts voor 50% van de gevallen worden gevolgd. Er zijn aanwijzingen dat de kwaliteit van de perioperatieve zorg verbetert door het gebruik van een geautomatiseerd perioperatief informatiesysteem (Coulter et al., 2007; Gibby et al., 1997; Kooij et al., 2008). Het is te verwachten dat de implementatie van predictiemodellen voor postoperatieve pijn in deze geautomatiseerde perioperatieve informatiesystemen zal leiden tot betere afstemming van postoperatieve pijnbestrijding bij de patiënt (White et al., 2008). Een andere vraag is of een patiëntgebonden risicoschatting van postoperatieve pijn ook zal leiden tot een betere postoperatieve pijnbestrijding. Bij de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken hebben de verschillende modellen niet geleid tot een vermindering (Rüsch et al., 2010). Blijkbaar is de klinische benadering van het typeren van groepen patiënten en ingrepen voldoende om hetzelfde resultaat te bewerkstellingen als een individuele aanpak. Mutatis mutandis kan dit ook gelden voor de behandeling van postoperatieve pijn. In het algemeen zou men kunnen stellen dat de klinikus weet welke ingrepen het risico verhogen en welke patiënten risico lopen op ernstige postoperatieve pijn en wordt er in de praktijk altijd maximale rescue-medicatie voorgeschreven. Aanbeveling Gezien de relatief lage voorspelbaarheid van de kwalitatieve sensorische test en de nog te ontwikkelen genetische tests, raadt de werkgroep aan om een eenvoudig predictiemodel (Janssen et al., 2008) te gebruiken als men de mate van postoperatieve pijn wil voorspellen. Het predictiemodel bevat de volgende risicofactoren: geslacht, leeftijd, type chirurgie, verwachte incisie grootte (≥10 cm), preoperatieve pijnscore en APAIS-scores (een maat voor preoperatieve angst en informatiebehoefte), figuur 4.1. Literatuurlijst Binhas, M., Roudot-Thoraval, F., Thominet, D., Maison, P., & Marty, J. (2008). Impact of written information describing postoperative pain management on patient agreement with proposed treatment. Eur J Anaesthesiol; 2;: 884-90. Chung, F., Ritchie, E., & Su, J. (1997). Postoperative pain in ambulatory surgery. Anesth Analg; 85; 808816. Coulter, A., & Ellins, J. (2007). Effectiveness of strategies for informing, educating, and involving patients. BMJ; 335; 24-7. Gibby, G. L., Paulus, D. A., Sirota, D. J., Treloar, R. W., Jackson, K. I., Gravenstein, J. S., & Aa, J. J. van der. (1997). Computerized pre-anesthetic evaluation results in additional abstracted comorbidity diagnoses. J Clin Monit; 13; 35-41. Gramke, H. F., Rijke, J. M. de, Kleef, M. van, Kessels, A. G. H., Peters, M. L., Sommer, M., & Marcus, M. A. E. (2009). Predictive factors of postoperative pain after day-case surgery. Clin J Pain; 25; 455460. Ip, H. I., Abrishami, A., Peng, P., Wong, J., & Chung, F. (2009). Predictors of postoperative pain and analgesic consumption. Anesthesiology; 111; 657-677. Janssen, K. J. M., Kalkman, C. J., & Grobbee, D. E. (2008). The risk of severe postoperative: Modification and Validation of a clinical prediction rule. Anesth Analg; 107(4); 1330-1339.

27

Kalkman, C. J., Visser, K., Moen, J., Bonsel, G. J., Grobbee, D. E., & Moons, K. G. (2003). Preoperative prediction of severe postoperative pain. Pain; 105; 415-423. Kim, H., Clark, D., & Dionne, R. A. (2009). Genetic contributions to clinical pain and analgesia: Avoiding pitfalls in genetic research. J of Pain; 10; 663-693. Kooij, F. O., Klok, T., Hollmann, M. W., & Kal, J. E. (2008). Decision support increases guideline adherence for prescribing postoperative nausea and vomiting prophylaxis. Anesth Analg; 106(3); 893-898. Mei, W., Seeling, M., Franck, M., Radtke, F., Brantner, B., Wernecke, K. D., & Spies, C. (2010). Independent risk factors for postoperative pain in need of intervention early after awakening from general anesthesia. Eur J pain; 14; 149.e1-149.e7. Rüsch, D., Eberhart, L.H., Wallenborn, J., & Kranke, P. (2010). Nausea and vomiting after surgery under general anesthesia: an evidence-based review concerning risk assessment, prevention, and treatment. Dtsch Arztebl Int., 107 (42), 733-41. Werner, M. U., Mjöbo, N. H., Nielsen, P. R., & Rudin, A. (2010). Prediction of postoperative pain: A systematic review of predictive experimental pain studies. Anesthesiology; 112; 1494-1502. White, P. F., Sacan, O., Nuangchamnong, N., Sun, T., & Eng, M. R. (2008). The relationship between patient risk factors and early versus late postoperative emetic symptoms. Anesth Analg; 107(2); 459-63.

28

Hoofdstuk 5 Organisatie van postoperatieve pijnbehandeling Inleiding In dit hoofdstuk komen de organisatorische aspecten van postoperatieve pijnbehandeling aan de orde. Het beleidsmatige gedeelte, de implementatie en de uitvoering van de zorg aan het bed van de patiënt worden in drie afzonderlijke paragrafen beschreven. Het bestaan van continue afstemming tussen deze drie niveaus van de organisatie is de belangrijkste voorwaarde voor succes. In de onderbouwing is het wetenschappelijk bewijs beschreven, veelal gebaseerd op vergelijkend onderzoek. Inherent aan de materie zijn er veel factoren, niet altijd even meetbaar, die een invloed hebben op de uitkomst van de onderzoeken. Dit komt tot uiting in de mate van bewijskracht. Desondanks zijn er aanbevelingen gedaan mede op basis van meningen van deskundigen met erkende expertise. De Inspectie voor de Gezondheidszorg (2011) heeft kwaliteitsindicatoren samengesteld. Daarmee wordt de kwaliteit van “Pijn na een operatie” transparant gemaakt. Om deze indicator te beoordelen moeten de ziekenhuizen sinds 2007 de volgende vragen beantwoorden: - zijn de gevraagde gegevens bekend; - wat is het percentage pijnmetingen op de verkoever; - wat is het percentage pijnmetingen op de verpleegafdeling; - wat is het percentage pijnscores hoger dan zeven in de eerste 72 uur postoperatief? Om een indruk te krijgen van de ontwikkeling van de pijnmeting heeft de werkgroep de resultaten vanaf 2006 tot en met 2011 met elkaar vergeleken. Hieronder volgt een korte analyse van deze gegevens: Het percentage ziekenhuizen dat de gevraagde gegevens aanlevert is sinds 2007 verbeterd. In 2011is in 95% van de ziekenhuizen de gegevens bekend, zie figuur 5.1. Figuur 5.1 Percentage ziekenhuizen waarin gestandaardiseerde pijnmetingen bij postoperatieve patiënten bekend is

29

Er is een lichte verbetering te zien in het afnemen van de pijnscore op de verkoeverkamer. In 2007 en 2008 werd in respectievelijk 5% en 3% van de ziekenhuizen bij minder dan 50% van de patiënten op de verkoeverkamer een pijnscore afgenomen. Echter het percentage ziekenhuizen dat aangeeft (in 2011) dat bij meer dan 90% van de patiënten op de verkoeverkamer een pijnscore wordt afgenomen is nog te laag: 77%, zie figuur 5.2. Figuur 5.2 Standaard pijnmeting op verkoever

Er is een verbetering te zien in het standaard meten van de pijnscore op de verpleegafdeling: het percentage ziekenhuizen waar bij 80% tot 90% van de patiënten een pijnscore is afgenomen is gestegen van 11% in 2007 naar 31 in 2011. Het percentage ziekenhuizen waar bij meer dan 90% van de patiënten standaard een pijnscore is afgenomen op de verpleegafdeling is nog zeer laag: 27 in 2011, zie figuur 5.3.

30

Figuur 5.3 Standaard pijnmeting verpleegafdeling

Er is een goede verbetering te zien van het percentageveranderen van ziekenhuizen met patiënten die een pijnscore hoger dan zeven hebben gegeven; 34% in 2007 en 16 in 2011. Het percentage ziekenhuizen waarin 0 tot 5% van de patiënten een pijnscore hoger dan zeven geeft is nog te laag; 38%, zie figuur 5.4. Figuur 5.4 Pijnscore hoger dan zeven in de eerste 72 uur na operatie

31

In 2011 wordt: - op de verkoeverkamer in 77% van de ziekenhuizen, bij 90% tot 100% van de patiënten een pijnscore afgenomen; - op de verpleegafdeling in 27% van de ziekenhuizen, bij 90% tot 100% van de patiënten een pijnscore afgenomen; - in 38% van de ziekenhuizen bij 0% tot 5% van de patiënten een pijnscore hoger dan zeven gemeten. In 2007 heeft de Orde van Medisch Specialisten opdracht gegeven tot het uitvoeren van een onderzoek naar vermijdbare onbedoelde schade en sterfte in Nederlandse ziekenhuizen. In navolging hierop is het project Veiligheid Management Systeem (VMS) (Nederlandse vereniging van ziekenhuizen (NVZ), 2008) opgericht, waaruit een veiligheidsprogramma is ontstaan. Één van de thema’s is: “Vroege herkenning en behandeling van pijn”. Het doel is het verminderen van onnodig lijden door pijn bij iedere volwassen patiënt opgenomen in het ziekenhuis, door vroege herkenning en behandeling van pijn. Er wordt gestreefd naar een eenduidige werkwijze voor pijnmeting en pijnbehandeling. De basis van het verminderen van pijn is de vroege herkenning. Door regelmatig te meten kan adequate behandeling toegepast worden. Een goede registratie maakt het effect van de pijnbehandeling duidelijk. Het VMS stelt de volgende doelstellingen: - bij 90% van de patiënten wordt drie keer per 24 uur pijn gemeten; - pijnmeting door middel van de Numeric Rating Score; - <5% geeft een pijnscore hoger dan 7 in de eerste 72 uur post operatief. In dit hoofdstuk zullen de voorschriften zoals opgenomen in de praktijkgids van het VMS de rode draad vormen. In het schematisch overzicht, figuur 5.5, wordt een samenvatting gegeven van de belangrijkste acties en voorwaarden.

5.1 Multidisciplinaire samenwerking 5.1.1 Multidisciplinair belang Wetenschappelijke onderbouwing Uit studies, een aantal overzichtsartikelen en de aanbevelingen van het VMS Veiligheidsprogramma komt naar voren dat postoperatieve pijnbehandeling een multidisciplinaire benadering nodig heeft (Rawal; 1998, 1999 en 2005; Blau et al., 1999; Karanikolas et al., 2000; Stadler et al., 2004; Shapiro et al., 2004; NVZ, 2008). Een groot aantal disciplines kan daarbij een rol spelen maar de verpleegkundige, de snijdend specialist en de anesthesioloog zijn cruciaal zowel voor het beleidsmatige deel, de implementatie als de uitvoering van deze zorg. De verpleegkundige discipline heeft deze rol al onderkend en beschreven in het consensusrapport verpleegkunde bij pijn in 1994 (Jüngen et al., 1994). Bij de ontwikkeling van postoperatieve pijnbehandeling zoals dat vooral in Europa gebeurt, staat de verpleegkundige centraal in de organisatie, zowel bij de opzet, het onderhoud als bij de uitvoering van de pijnbehandeling. De anesthesioloog heeft hier, 32

als deskundige, de rol van supervisor (Rawal, 1994 en 1999; Karanikolas; Breivik, 2002; Bardiau et al., 2003). Deze vorm van zorg is gericht op de gehele postoperatieve patiëntenpopulatie en zou eenvoudiger en goedkoper zijn per patiënt (Rawal,2005; Breivik, 2002). De rol zal door iedere verpleegkundige vervuld dienen te worden. Dit betekent dat iedere verpleegkundige die patiënten met pijn verpleegt de basiskennis van pijnbehandeling moet beheersen. Daarnaast spreekt de Praktijkgids van een verplichte (na)scholing als periodieke terugkerende activiteit voor alle medewerkers die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met pijn (NVZ, 2008). In de literatuur wordt verwezen naar georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling ter ondersteuning van de zorgverleners op de afdeling, die meestal Acute Pijn Service (APS) genoemd wordt. In de afgelopen tien jaar is het begrip APS in de literatuur behoorlijk vaak beschreven. In de APS is de rol van de verpleegkundig pijnconsulent (“acute pain nurse”) overkoepelend, coördinerend en faciliterend, zodanig dat pijnbehandeling voor alle patiënten in het ziekenhuis soepel verloopt (Rawal, 1999 en 2005; Blau et al., 1999; Stadler; Shapiro; Breivik, 2002; Bardiau, 2003; Counsell, 2001; Werner et al., 2002; Sartain et al., 1999; Lee et al., 2007). Hoe deze overkoepelende rol er precies uit ziet en welke disciplines zich deze rol toekennen is wisselend in Nederland. Dit zijn behalve verpleegkundigen ook anesthesiemedewerkers, recoverymedewerkers, verpleegkundig specialisten of physician assistants (PA), dit blijkt uit een inventarisatie van de Commissie pijn van de Ned. Vereniging van Anesthesie Medewerkers en uit een crosssectioneel onderzoek naar postoperatieve pijnbehandeling in Nederland van één van de leden van deze commissie (persoonlijke communicatie NVAM 2011). Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat de verpleegkundige, de snijdend specialist en de anesthesioloog betrokken moeten zijn bij de inen uitvoering van postoperatieve pijnbehandeling. Bronnen (B: Lee et al., 2007; Stadler et al., 2004; C: Shapiro et al., 2004)

Aanbeveling Voor een goede postoperatieve pijnbehandeling dienen zowel de verpleegkundige, de snijdend specialist als de anesthesioloog betrokken te zijn. Alle betrokken disciplines moeten de principes van pijn en pijnbehandeling beheersen.

5.2 Acute Pijn Service Wetenschappelijke onderbouwing APS is ontstaan na goede resultaten van pioniers in de literatuur. De IGZ heeft dit voorbeeld overgenomen uit de richtlijn Postoperatieve pijnbehandeling van 2002. 96% van alle ziekenhuizen in Nederland zeggen op dit moment een APS te hebben, zo blijkt uit een inventarisatie door de Commissie pijn van de Nederlandse Vereniging van Anesthesie Medewerkers. Er is echter een wijde diversiteit in de organisatie, taken en verantwoordelijkheden van de APS-teams, zoals ook blijkt uit internationaal onderzoek (Counsell; Werner; McDonnell et al., 2003a en 2003b). 33

Verder is in een aantal studies, sinds 1990, het effect van de introductie van georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling geëvalueerd met als uitkomst een significante daling van de hoogte van de gemeten postoperatieve pijn en een kortere opname duur. (Bardiau, 1999 en 2003; Sartain; Tighe et al., 1998; Gould et al., 1992; Mackintosh et al., 1997 en 2000; Harmer et al., 1998; Miaskowski et al., 1999). Kehlet (1999 en 2004) vindt dat vooral een zogenaamde multimodale aanpak leidt tot een verbetering van de postoperatieve uitkomstmaat (Brodner et al., 2000; Rosenberg et al., 1999). Hierbij is de zorg integraal gericht op de postoperatieve pathofysiologie. Dat betekent behalve pijnbehandeling ook aandacht voor voeding, slaap, mobilisatie, etc. Hoewel een kortere opnameduur als uitkomstmaat voor goede pijnbehandeling in het algemeen wordt niet meer standaard gehanteerd (Werner, 2002). Tegenwoordig is het revalidatieplan, het niet goed geregelde nazorg traject en het ontbreken van sociale ondersteuning de reden voor uitgesteld ontslag (Lee, 2007). Ook komt het voor dat een patiënt, wiens gezondheid het toelaat om eerder met ontslag te gaan, toch de geplande dagen in het ziekenhuis verblijft omdat het behandelprotocol dit voorschrijft (Stadler, 2004). In literatuur over specifieke operaties komt een kortere opnameduur ten gevolge van uitstekende pijnbehandeling wel naar voren, bijvoorbeeld bij heup- en knie vervangende operaties (Peters et al., 2006). Er zijn enkele studies bekend die concluderen dat na het implementeren van een APS de patiënten minder pijn hebben en minder ernstige bijwerkingen van medicatie (Stadler, 2004; Bardiau, 2003; Salomaki et al., 2000). In een studie van Story et al., (2006) werd een significante verbetering van postoperatieve uitkomsten aangetoond door een systematische screening van hoog risico patiënten door de APS in combinatie met een outreach team: de incidentie van ernstige bijwerkingen verlaagde van 23 naar 16 incidenten per 100 patiënten en de mortaliteit na 30 dagen zakte van 9% naar 3%. Ook zouden leden van een APS eerder tekenen van neuropathische pijn herkennen en de juiste behandeling laten inzetten en zo de incidentie van persisterende postoperatieve pijn reduceren (Counsell, 2008). Zo meldt Shapiro dat een APS zorgt voor een effectief en veilig postoperatief pijnmanagement en dat 96% van patiënten de APS beoordelen met goed en uitstekend. Uit het onderzoek van Lee et al., (2010) komt naar voren dat patiënten die gezien worden door de APS een beter herstel op de eerste dag postoperatief hebben. Pöpping et al., (2008) stelt dat bij het toepassen van regionale technieken zoals een epidurale en locoregionale katheters een nauwgezette controle door APS noodzakelijk is om serieuze complicaties te voorkomen. Op basis van de literatuur is, zoals hierboven beschreven, op dit moment geen onderbouwd advies te geven over het model van een APS. De werkgroep is van mening dat de APS in de organisatiestructuur van het ziekenhuis dient te passen. De richtlijnen en randvoorwaarden zoals beschreven in figuur 5.5 dienen georganiseerd en gecoördineerd te worden door de APS.

34

Conclusies Niveau 2

Het is aannemelijk dat een georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling leidt tot significante vermindering van pijn en een verkorting van de opname duur. Bronnen (B: Popping et al., 2008; Peters et al., 2006; Salomaki et al., 2000)

Niveau 3

Het is aannemelijk dat er postoperatief minder complicaties optreden bij APS gecontroleerde continue neuraxiale blokkades. Bronnen (B Story et al., 2008)

Aanbevelingen Elke instelling dient te zorgen voor een georganiseerde APS waarbij verpleegkundigen, snijdend specialisten, anesthesiologen en een pijnconsulent betrokken zijn. Complexe technieken van postoperatieve pijnbestrijding dienen door de APS gecontroleerd te worden. De APS dient zodanig georganiseerd te worden dat deze in de organisatiestructuur van het ziekenhuis past. De APS dient de richtlijnen en randvoorwaarden zoals beschreven in figuur 5.5 te handhaven.

35

Figuur 5.5 Schematisch overzicht van de georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling

Organisatie van postoperatieve pijnbehandeling uitvoering Voorwaarden voor succes Uitvoeringsvoorschrift - eenvoudig helder algoritme - titratie op effect - binnen de randvoorwaarden voor veiligheid bij de individuele patiënt

behandelend, snijdend specialist pijnconsulent

Effect & Veiligheid - driemaal per dag pijnmeting en pijnregistratie middels NRS - bij uitingsbeperking patiënt aangepast pijnmeetinstrument gebruiken - pijnprotocol gestandaardiseerde pijnbehandelmethoden toepassen o met specifieke randvoorwaarden per methode o afgestemd op kennis en kunde van de afdelingsverpleegkundigen o dosering met inachtneming van de farmacologische eigenschappen (zoals oplaaddosis, rescuemedicatie, onderhoudsdosering o combinatie van analgetica met verschillende werkingsmechanismen

verpleegkundige

patiënt

acute pijn service behandelend anesthesioloog

Voorwaarden voor succes

implementatie

- maak gebruik van de bestaande organisatiestructuur - zorg voor een duidelijk protocol - stel indien nodig een implementatiecoördinator aan (bij voorkeur een pijnconsulent) - stem voortdurend af tussen beleid en uitvoering - zorg voor continue scholing t.a.v.: - basiskennis - attitude - pijnscore en sedatiescore - behandeling volgens protocol - zorg voor consequente doorgevoerde patiëntenvoorlichting

afspraken over: -

doel van de behandeling beleid hoe tot dat doel te komen taakverantwoordelijkheden taakbevoegdheden

beleid

evaluatie

door: - verpleegkundige-, - snijdende- en - anesthesiologische discipline

5.3 Kosteneffectiviteit Wetenschappelijke onderbouwing De diversiteit van organisaties maakt het moeilijk om goed onderzoek te doen naar de kosteneffectiviteit. Er is een gebrek aan economische studies van hoge kwaliteit om de kosteneffectiviteit en kostenbaten van een APS te beoordelen(Lee, 2007a). Stadler concludeert dat een APS kosteneffectief is, terwijl Lee (2010) dit alleen bij complexe chirurgische ingrepen constateert. Daarbij is gebruikgemaakt van een kosten36

batenanalyse. Zij plaatst echter wel vraagtekens bij het gebruik van een kostenbatenanalyse als een goede methode om kwaliteit van leven te meten over een kort tijdsbestek. Conclusie

Niveau 2

Er zijn geen gegevens met betrekking tot de kosteneffectiviteit van een acute pijn service. Het is aannemelijk dat de verpleegkundige discipline centraal moet staan om pijnbehandeling kosteneffectief te organiseren. Bronnen (B: Stadler et al., 2004; Lee et al., 2007; NVZ, 2010; C: Shapiro et al., 2004)

Aanbeveling De werkgroep is van mening dat de verpleegkundige discipline centraal moet staan om de pijnbehandeling kosteneffectief te organiseren.

5.4 Afspraken Wetenschappelijke onderbouwing Richtlijnen en protocollen die de analgesietechnieken standaardiseren leiden tot continuïteit en coördinatie van pijnbehandeling, waardoor een potentiële verbetering van postoperatieve pijnbehandeling en veiligheid van de patiënt ontstaat. In het protocol moet het soort medicatie, concentratie, dosis, gebuikte middelen, materialen en afspraken over hoe te handelen bij pijn en bijwerkingen benoemd worden (Counsell et al., 2008; Macintyre et al., 2007 en 2009). Bovenstaande maakt het belang van goede protocollering op patiëntniveau duidelijk. Het VMS Veiligheidsprogramma geeft advies voor de pijnbehandeling bij een pijnscore van vier of hoger. Voor een optimale pijnbehandeling is continue scholing van personeel en goede patiënteneducatie belangrijk. Powell et al., (2009a en 2009b) en Werner stellen dat er slechts sprake is van kwalitatief goede en kosteneffectieve postoperatieve pijnbehandeling als er binnen alle lagen van de organisatie samengewerkt wordt. Uitdagingen bevinden zich onder andere op die draagvlakken binnen de organisatie waar nog niet alle zorgprofessionals doordrongen zijn van het belang van een optimale postoperatieve pijnbehandeling. Dit kan betekenen dat niemand zich echt verantwoordelijk voelt als de verantwoordelijkheden niet goed omschreven zijn. Ook op het niveau van kostenbeheersing betekent dit dat bijvoorbeeld bezuinigd wordt op het aantal infuuspompen binnen een instelling waardoor een optimale behandeling niet mogelijk is door een tekort aan pompen (Powell, 2009b). Verder is het effect van minder comorbiditeit, een lagere mortaliteit en een kortere ligduur als gevolg van een goede postoperatieve pijnbehandeling mede afhankelijk van heldere ontslagcriteria en bestaande programma’s voor postoperatieve zorg met betrekking tot mobilisatie, revalidatie en voeding (Werner). Dat betekent dat er binnen de gemeenschappelijke multidisciplinaire verantwoordelijkheid voor postoperatieve pijnbehandeling duidelijke taakverantwoordelijkheden en bevoegdheden moeten worden omschreven.

37

Conclusie

Niveau 4

Voor een goed georganiseerde pijnbehandeling moeten afspraken tussen betrokken disciplines duidelijk zijn. Dit betreft de visie, het gevoerde beleid en de taakverdeling. Bronnen (B: Nederlandse vereniging voor ziekenhuizen, 2010; C: Powell 2009a en 2009b; Werner et al., 2002)

Aanbeveling De APS is verantwoordelijk voor de organisatie van postoperatieve pijnbehandeling, waarbij zij zorg draagt voor de transparantie van de afspraken tussen de betrokken disciplines en de uitvoering van het VMS-programma ondersteund. Hierbij dient de APS gefaciliteerd te worden vanuit de instelling en ondersteund door betrokken disciplines.

5.5 Implementatie Wetenschappelijke onderbouwing Ondanks het feit dat er in een aantal landen nationale richtlijnen zijn geformuleerd, lijkt de ontwikkeling van goede postoperatieve pijnbehandeling traag en moeizaam op gang te komen. Blijkbaar zijn er problemen bij de implementatie (Powell, 2009b). Behalve het multidisciplinaire verband worden er ook andere oorzaken genoemd die problemen geven bij de implementatie van gestructureerde zorg. Implementatie van de richtlijnen betekent een gedragsverandering en dat blijkt niet gemakkelijk (NVZ, 2008; Rond et al., 2000; Dihle et al., 2006). Om dat te bereiken is een onderbouwd plan nodig dat (ziekenhuis)breed gedragen wordt, waarbij ook de voortgang van de implementatie bewaakt wordt (Blau et al., 1999). In Nederland is met de komst van de georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling en de APS de laatste tien jaar een inhaalslag gemaakt die met name een boost heeft gekregen door het aansluiten bij het VMS Veiligheidsprogramma van bijna alle ziekenhuizen. In dit verband wordt, in de literatuur, de aanwezigheid van een pijnverpleegkundige (Acute Pain Nurse) of pijnconsulent met verantwoordelijkheid voor het implementatietraject, maar ook als link tussen de verschillende disciplines bij de uitvoering, herhaaldelijk benadrukt (Stadler, 2004; Shapiro, 2004; Rawal, 2005; Lee, 2007; Powell, 2009b). Conclusies

Niveau 2

Georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling is nog niet in alle ziekenhuizen optimaal geïmplementeerd. Het multidisciplinaire belang, de bestaande attitude ten opzichte van pijn en de complexiteit van de richtlijnen worden als oorzaak genoemd. Bronnen (B: NVZ, 2008; C: Powell et al., 2009a en 2009b)

38

Niveau 2

Het is aannemelijk dat de aanwezigheid van een pijnconsulent kan bijdragen aan multidisciplinaire afstemming. Dit is van belang voor het implementeren en uitvoeren van georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling. Bronnen (B: Stadler et al., 2004; Lee et al., 2007; C: Shapiro et al., 2004; Powell, 2009b; Rawal, 2005)

Aanbeveling De volgende uitgangspunten zijn van belang voor een succesvolle postoperatieve pijnbehandeling: - maak gebruik van de bestaande organisatiestructuur; - hanteer de aanbevelingen uit VMS Veiligheidsprogramma Praktijkgids thema Pijn 2010; - implementeer volgens de aanbevelingen uit deze praktijkgids; - stel een coördinator aan (bijvoorbeeld een speciaal opgeleide pijnconsulent); - stel het beleid bij, op basis van regelmatige evaluatie van de uitvoering.

5.6 Scholing Wetenschappelijke onderbouwing Het gebruik van een bepaalde pijnbehandelingsmethode wordt meestal geïnitieerd door de anesthesioloog, maar de afdelingsverpleegkundige is degene die uitvoert. Onvoldoende afstemming tussen kennis en kunde van de verpleegkundige en de voorgeschreven pijnbehandelingsmethoden kan een bron zijn van onveilige en inadequate pijnbestrijding voor de postoperatieve patiënt (NVZ, 2008). Scholingsprogramma’s voor verpleegkundigen zijn daarom essentieel om veilige en effectieve pijnbehandeling te garanderen (Rawal, 2005; NVZ, 2008). Volgens de Praktijkgids van VMS is de pijnbeoordeling de eerste stap naar pijnbehandeling. In de studie van Ravaud et al., (2004) bleek dat na scholing pijn beter beoordeeld werd. Ook bleek pijn na scholing beter gedocumenteerd te worden (Dalton et al., 1999 en 2001). Carlson (2009) concludeert in haar studie dat een slechte documentatie leidt tot slechte vermindering van pijn. In de afgelopen negen jaar is de postoperatieve pijnbehandeling niet verbeterd. Kennisvergroting leidt tot een betere besluitvorming, stellen Guardini et al., (2008). Scholing behelst echter meer dan onderricht in basiskennis over werking, bijwerking, dosering en toedieningsweg van farmaca. Het gaat tevens om een attitudeverandering waarbij de onderbehandeling van postoperatieve pijn opnieuw wordt herkend en gewogen (Dihle; Ravaud; Dalton, 1999). Dat geldt voor alle betrokken disciplines (Wilder-Smith et al., 1992). Dit betekent dat voorlichting, scholing en kennisoverdracht een essentieel onderdeel van het traject wordt dat voortdurende aandacht vraagt en al begint in de basisopleidingen. Omdat in de basiscurricula van de verpleegopleidingen pijn nog niet altijd voldoende terugkomt, heeft de beroepsvereniging V&VN pijnverpleegkundigen een advies over een pijncurriculum voor HBOV’s uitgebracht. Wanneer de scholing gekoppeld wordt aan de praktijk is het effect van de scholing beter, aldus Guardini et al., 2008. Scholing met betrekking tot pijnbehandeling zou minimaal één maal per jaar aangeboden dienen te worden volgens de aanbeveling uit de Praktijkgids van het VMS Veiligheidsprogramma (NVZ, 2008).

39

Conclusie

Niveau 2

Kennis van pijn en pijnbehandeling, bij alle disciplines, verbetert de besluitvorming, de veiligheid en effectiviteit van het gevoerde beleid. Attitude verandering is daarbij een voorwaarde. Bronnen (B Dalton et al., 2001; Guardini et al., 2008; Horbury et al., 2005; Ravaud et al., 2004; Idvall et al., 2002).

Aanbeveling Jaarlijkse scholing van alle betrokken disciplines, met name de afdelingsverpleegkundigen en afdelingsartsen, is noodzakelijk voor een kwalitatief goede postoperatieve pijnbehandeling.

5.7 Patiëntenvoorlichting Wetenschappelijke onderbouwing De mate van kennis en begrip van de patiënt zelf blijkt van belang voor de effectiviteit van het gevoerde pijnbeleid. Daarbij is de kennis over de consequenties van te veel pijn in het kader van postoperatieve morbiditeit belangrijk (Rawal, 1999; Wilder-Smith). Tijdens de voorlichting moet ook de procedure, de toe te passen pijnbehandelingstechniek (Rawal, 1999; Chen et al., 2005) en uitleg over de pijnscore aan bod komen. Na specifieke voorlichting is niet alleen een snellere afname van pijn geconstateerd, ook angst is gereduceerd. Deze patiënten geven tevens een hogere tevredenheidscore (Sjoling et al., 2003). Patiënten vragen eerder om analgetica waarbij overmedicatie voorkomen wordt, als de medicatie op basis van de pijnscore toegediend wordt (Hawkins et al., 2003). Invoering van consequent doorgevoerde voorlichting aan de patiënt is een voorwaarde voor een goede gestructureerde postoperatieve pijnbehandeling (Rawal, 1999). Daarbij lijkt er discussie te zijn over wat de best te gebruiken voorlichtingstechniek is. In het onderzoek van Chen blijkt dat video een goede methode is om patiënten te informeren, het verbetert de kennis over het gebruik van de behandelmethoden (PCA) en draagt bij aan het bereiken van een goede pijnverlichting. Marco et al., (2006b) stellen echter dat de methode van voorlichting, video of brochure geen verschil maakt in de uitkomstmaat. De volgende onderdelen moeten preoperatief tijdens de voorlichting aan de orde komen: - de procedure; - de techniek; - de pijnmeting; - de invloed van pijnbestrijding op morbiditeit en herstel. Kastanias et al., (2009) hebben 150 patiënten na dagchrirurgie geïnterviewd over de informatie die de patiënt belangrijk vindt met betrekking tot pijnmanagement bij ontslag uit het ziekenhuis. Patiënten vinden belangrijk te weten: - wat het pijnbestrijdingbeleid is en wat gedaan moet worden wanneer het onvoldoende is; - wat mogelijke bijwerkingen zijn en wat te doen als er bijwerkingen optreden; - wat de te verwachten pijn is.

40

Conclusie Goede patiënten voorlichting heeft een positief effect op de pijnbehandeling en daarmee op het postoperatieve herstel. Niveau 3 Bronnen (D: Rawal, 1999; B: Sjöling et al., 2003; Chen et al., 2005; Hawkins et al., 1993; Marco et al., 2006b. Aanbevelingen Preoperatieve patiëntenvoorlichting is essentieel voor de uitvoering van een goede postoperatieve pijnbehandeling. De werkgroep is van mening dat gedurende de gehele opname en bij ontslag aandacht gegeven moet worden aan patiëntenvoorlichting over de pijnbehandeling.

5.8 Pijnmeting Wetenschappelijke onderbouwing De International Association for the Study of Pain (IASP) (2012) definieert pijn als “Een onaangename sensorische en emotionele ervaring geassocieerd met feitelijke of mogelijke weefselbeschadiging of beschreven in termen van dergelijke schade.” Daarbij geeft zij aan dat “pijn altijd subjectief” is. Dit is een van de factoren die een rol spelen bij veiligheid en risico van een effectief pijnbeleid. Eén probleem bij pijnbehandeling is het ontbreken van een objectieve pijnmaat. Wanneer pijn net als temperatuur of hemoglobinegehalte meetbaar zou zijn, kan er bij een 'hoge pijnwaarde' een evenredige dosis pijnbehandeling worden toegediend, ongeacht de 'pijnindruk' die de patiënt maakt. Pijnscoringssystemen worden gebruikt en ontwikkeld sinds het begin van de vorige eeuw. In eerste instantie alleen als onderzoeksgereedschap, in de laatste decennia steeds meer als klinische parameter voor het controleren en evalueren van postoperatieve pijnbehandeling (Katz et al., 1999; Aubrun et al., 2003a; Jensen et al., 2003). Er wordt geëxperimenteerd met een klinisch toepasbare objectieve pijnmeting, zoals skin conductie (Ledowski et al., 2007; Hullett et al., 2009), continue electroencefalografie (Nir et al., 2010) en Quantitative Sensory Test (QST)/ Diffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC) (Yarnitsky et al., 2010). Deze technieken zijn echter nog niet in de praktijk bruikbaar. Bij het ontbreken van een objectieve pijnmaat is de waarde die de patiënt zelf geeft de meest betrouwbare indicator voor de mate van zijn pijn (Jain et al., 1997). Er is aangetoond dat er een discrepantie is tussen hetgeen de patiënt zegt over pijn en de interpretatie van de verpleegkundige; bij afwezigheid van somatische uitingen wordt de pijn lager ingeschat (Idvall et al., 2002; Horbury et al., 2005). Er zijn een aantal 'self-report' pijnscoringsmethoden die betrouwbaar en gevalideerd zijn en daarbij eenvoudig in het gebruik voor zowel verpleegkundige, de arts en de patiënt (Jensen, 2002 en 2003; Flaherty, 1996; Williamson et al., 2005). Veel gebruikt zijn de verbal / numeric rating scale, de categorical rating scale en de visual analogue scale. Elk van deze schalen kan op grond van eigen voorkeur gekozen worden, al zijn de NRS en VAS wel superieur boven de vierpunts-VRS bevonden (Breivik et al., 2000). Belangrijk is dat gekozen wordt voor één schaal die als standaard pijnmeet instrument wordt 41

gebruikt (NVZ, 2008). Gould laat in een onderzoek in 1992 zien dat alleen al de invoering van een gestandaardiseerde pijnmeting als postoperatieve controle op zich leidt tot minder postoperatieve pijn. Dit onderzoek laat ook zien dat pijnmeting bij beweging of diepe inspiratie een duidelijkere maat is voor de effectiviteit van het gevoerde pijnbeleid dan pijnmeting in rust. Pijnmeting in rust zegt meer over de mogelijkheid van de patiënt om te kunnen slapen, terwijl pijnmeting bij beweging meer zegt over hoe adequaat pijnbehandeling is voor herstel van functioneren (Sartain; Srikandarajah et al., 2011). Verder kan overdosering van medicatie voorkomen worden, omdat analgetica toegediend worden op basis van pijnscores (Marco et al., 2006a). Het gebruik van observatieschalen op een intensive care unit bij beademde patiënten kan leiden tot een verkorte beademingsduur (Chanques et al., 2006). De hoogte van de pijnscore en de betekenis daarvan is voer voor discussie (Auburn, 2003a en 2003b; Jensen 2002 en 2003; Van Dijk et al., 2011). In Nederland wordt gebruikgemaakt van de NRS volgens de richtlijnen van de praktijkgids van VMS: lager dan vier is geen pijn, vier en hoger dienen volgens protocol behandeld te worden (NVZ, 2008). Deze praktijkgids bevat tevens een gestandaardiseerd schema voor pijnmeting. Bij patiënten met een uitingsbeperking wordt een aangepast pijnmeetinstrument gebruikt, waarbij gekeken wordt naar het non-verbale pijngedrag. Voor diverse patiëntencategorieën zijn verschillende observatieschalen beschikbaar. Voor gesedeerde en beademende patiënten kan gebruikgemaakt worden van de Behavorial Pain Scale of de Critical care pain observation tool (Li et al., 2008). De Behavior Pain Scale (BPS) is gebaseerd op een som-score van drie items: gezichtsuitdrukking, beweging van de bovenste ledematen en de compliance ten opzichte van mechanische ventilatie (Payen et al., 2001). Ervan uit gaande dat er een relatie bestaat tussen elke score en pijnintensiteit, kan elk item gescoord worden van één (geen respons) tot vier (volledige respons), met een maximum van 12. Het instrument is uitgebreid getest. Zo vonden Young et al., (2006) bij kritisch zieke patiënten een significante verhoging van BPS-scores bij pijnlijke stimuli en niet bij niet-pijnlijke stimuli. Een beperking van de BPS is dat de responsiviteit van de observatieschaal minder wordt als de patiënt te diep gesedeerd is (Payen et al., 2001). De Critical Care Pain Observation tool heeft vier componenten: gezichtsuitdrukking, lichaamsbewegingen, spierspanning en compliance ten opzichte van mechanische beademing voor beademende patiënten en stemgeluid voor niet-geïntubeerde patiënten. Deze componenten kunnen gescoord worden van 0 tot 2 (Gélinas et al., 2006). Omdat deze schaal ook bij niet beademende of gesedeerde patiënten gebruikt kan worden, is de schaal bij het ontwikkelen vergeleken met de pijnscore die de patiënt aangeeft. Voor ouderen met een uitingsbeperking wordt in de Praktijkgids van VMS één van de volgende observatieschalen aangeraden: de Rotterdam Elderly Pain Observation Scale (REPOS), de Pain Assessment Checklist for Seniors with Limited Ability to Communicate – Dutch Language (PACSLAC-D) of de Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAD). Met de REPOS kan aan de hand van het gedrag bepaald worden of de patiënt pijn heeft (Van Herk et al., 2009a en 2009b). De gevalideerde REPOS telt tien gedragingen die als kenmerkend voor pijn worden gezien. Gezichtsuitdrukking is een belangrijke indicator voor pijn. Vijf van de tien gedragingen betreffen daarom het gezicht. De overige vijf gedragingen betreffen bewegingen en verbale uitingen van pijn. Het betrouwbaar 42

scoren van de REPOS vereist training. Het Erasmus MC heeft een instructie CD-ROM over de REPOS ontwikkeld. Ook zijn er video-opnamen beschikbaar die de beschreven gedragingen illustreren. De PAINAD en de PACSLAC-D maken gebruik van observatie van specifieke gedragingen. De PAINAD bestaat uit vijf items die te scoren zijn van 0 tot 2: Ademhaling, stemgeluid, gezichtsuitdrukking, lichaamstaal en troostbaarheid (Warden et al., 2003). Pacslac-D (Van Nispen tot Pannerden et al., 2009; Zwakhalen et al., 2007) is de vertaalde en in items teruggebrachte versie van de Amerikaanse PACSLAC (Fuchs-Lacelle et al., 2004). De schaal meet drie items, verdeeld over 24 mogelijkheden. De drie items bestaan uit gelaat, verzet/afweer en sociaal emotioneel/stemming. Conclusies Niveau 2

Het is aannemelijk dat gestandaardiseerd meten van postoperatieve pijn bijdraagt aan de effectiviteit van de postoperatieve pijnbehandeling. Bronnen (B Marco et al., 2006b; Gould 1992; Harmer 1998) Eenvoudig toepasbare, betrouwbare en gevalideerde pijnmetingsmethodes zijn de numeric rating scale, de visual analogue scale en de verbal numerical rating scale.

Niveau 4 Bronnen (C Williamson et al., 2005; Breivik et al., 2000; Aubrun et al., 2003a; Jensen et al., 2003; Australian and New Zealand College of Anaesthesists, 2005)

Niveau 1

Het is aannemelijk dat pijnmeting bij beweging een betere maat is voor de effectiviteit van het gevoerde pijnbeleid dan pijnmeting in rust. Beide pijnmetingen zijn echter van belang voor een goede pijndiagnostiek. Bronnen (C: Breivik et al., 2000; A1: Skrikandarajahet al., 2011)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de CPOT en de BPS geschikte pijnmeetinstrumenten zijn voor gesedeerde en beademde patiënten. Bronnen (B: Li et al., 2008; C: Gelinas et al., 2006; Payen et al., 2001) Er zijn aanwijzingen dat de Pacslac-D, PAINAD en de REPOS geschikte pijnmeetinstrumenten zijn voor ouderen met een uitingsbeperking.

Niveau 3

Bronnen (C: Zwakhalen et al., 2007; Van Nispen tot Pannerden et al., 2009; Van Herk 2009a; Warden et al., 2003)

Aanbeveling Bij voorkeur wordt voor pijnmeting de Numeric Rating Scale toegepast. Bij patiënten met een uitingsbeperking dient een observatieschaal voor desbetreffende patiëntencategorie gebruikt te worden.

43

5.9 Sedatiescore Wetenschappelijke onderbouwing Sedatie is een van de risicofactoren bij het gebruik van opioïden. Ontwikkeling van nieuwe pijnbehandelingsmethoden beperkt zich voornamelijk tot geavanceerde toedieningswegen en doseringsmogelijkheden van dezelfde traditionele medicatie: de opioïden. De zorg voor de levensbedreigende bijwerking, ademdepressie, blijft echter bestaan (Lee, 2007a; Horbury, 2005; Tsui et al., 1997). Uitgebreide bewaking, zoals pulsoximetrie, is een dure en gecompliceerde oplossing. De keerzijde van de medaille is dat het ontbreken van iedere vorm van concrete bewaking op de gewone verpleegafdeling te weinig houvast biedt. Angst voor overdosering kan dan leiden tot onderdosering. Controle van alleen de ademfrequentie is onvoldoende. Bradypneu correleert slechts matig met de andere parameters van respiratoire depressie door opioïden. Ademdepressie als gevolg van overdosering wordt wel bijna altijd vooraf gegaan door een toenemende sedatie (Jain, 1997; Tsui, 1997; Nisbet et al., 2009). Sedatiescoring is een eenvoudige basiscontrole, noodzakelijk bij iedere vorm van postoperatieve pijnbehandeling waarbij gebruikgemaakt wordt van opioïden (Nisbet, 2009). Nisbet heeft drie sedatieschalen vergeleken voor de beoordeling van opioïd geïnduceerde sedatie: de Inova Health System Sedation Scale (ISS), de Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS) en de Pasero Opioïd Induced Sedation Scale (POSS). 96 Verpleegkundigen van een afdeling heelkunde hebben de schalen beoordeeld op gebruiksvriendelijkheid, betrouwbaarheid en de te nemen vervolgacties bij afwijkende sedatieniveau’s. De Pasero Opioïd-induced Sedation Scale (POSS) is het meest gebruiksvriendelijk, het meest betrouwbaar en de verpleegkundigen nemen de juiste actie bij afwijkende sedatieniveau’s. Schulte-Tamburen et al., (1999) hebben vijf sedatieschalen, de Ramsay Sedation Score, Cohen Sedation Score, Cambridge Sedation Score, Bloomsbury Sedation Score en de Cook Sedation Score, beoordeeld met behulp van auditory evoked potentials. Hieruit blijkt dat de scoringsmethode volgens Ramsay een eenvoudig en betrouwbaar instrument is. Conclusie De POSS en Ramsay schaal zijn geschikt voor de beoordeling van sedatie. Niveau 3 Bronnen (B Schulte-Tamburen et al., 1999; Nisbet et al., 2009) Overwegingen De werkgroep is van mening dat de Ramsay Sedation Score het meest toegepast wordt in Nederland. Aanbeveling De werkgroep beveelt het gebruik van de Ramsay score bij gebruik van opiaten aan.

44

5.10 Pijnbehandelingsmethoden: methode en uitvoering Wetenschappelijke onderbouwing Met geavanceerde methodes kan effectieve pijnbehandeling technisch mogelijk worden gemaakt. De effectiviteit wordt echter niet alleen bepaald door de methode zelf maar ook door de uitvoering (Rawal, 2005; Carlson, 2009). Een belangrijk onderdeel van postoperatieve pijnbestrijding is het toedienen van medicatie. Inherent aan het toedienen van medicatie is het klaarmaken van de medicatie. Volgens het VMS Veiligheidsprogramma thema “High Risk Medicatie: klaarmaken en toedienen van parenteralia” worden daarbij nog veel vermijdbare fouten gemaakt (NVZ, 2008). Het doel van het veiligheidsprogramma is: “ Het reduceren van medicatiefouten bij het proces: Voor Toediening Gereed Maken (VTGM) en toedienen van parenterale geneesmiddelen, waardoor schade aan de patiënt wordt voorkomen”. Met name de medicatie toedieningen intraveneus, epiduraal en voor perifere zenuwblokkade vallen, volgens de werkgroep, onder High Risk Medicatie. De gevolgen van onjuist toedienen via deze toedieningmethoden kunnen acuut grote gevolgen hebben voor de patiënt, met blijvend letsel tot gevolg. Veilig en effectief voorschrijven en toedienen impliceert dat deze pijnbehandeling methoden gestandaardiseerd worden en worden vastgelegd in een protocol waarbij voor iedere methode specifieke randvoorwaarden zijn opgenomen. Een juiste beoordeling van de pijn en neveneffecten en de naleving van het protocol zouden de veiligheid van de patiënt bevorderen. Zo is aangetoond dat overdosering voorkomen kan worden als analgetica toegediend worden op basis van pijnscores (Marco, 2006b). De werkgroep neemt de adviezen van het VMS veiligheidsprogramma over: - bekijk welke parenterale geneesmiddelen als ready-to-use preparaat kunnen worden geleverd; - bekijk of de ziekenhuisapotheek veel voorkomende parenteralia op voorraad kan klaarmaken; - bespreek of alle medewerkers of slechts een deel bekwaam moet zijn in het klaarmaken van medicatie. Conclusies

Niveau 2

Het is aannemelijk dat de effectiviteit en veiligheid van de pijnbehandeling niet alleen bepaald wordt door de gebruikte techniek, maar met name door hoe deze techniek wordt uitgevoerd. Bronnen (B: Dalton et al., 2001; Marco et al., 2006b; Brown, 2004; C: Carlson, 2009)

Niveau 2

Het is aannemelijk dat standaardisering van pijnbehandelingsmethoden bijdraagt aan een veilige en effectieve toepassing. Bronnen (B: Bardiau 1999; Harmer 1998; D: Rawal, 1999; Hobbs 1996)

Aanbeveling Voor de continue toediening van analgetica voor postoperatieve pijnbestrijding, dienen bij voorkeur ready-to-use preparaten of door de ziekenhuisapotheek op voorraad bereide producten gebruikt te worden. 45

5.11 Uitvoeringsvoorschrift Wetenschappelijke onderbouwing Behalve dat afstemming nodig is tussen de betrokken disciplines voor het maken van beleid, moet ook afgestemd worden met de praktijkvoering (NVZ, 2008). In de dagelijkse praktijk is de afdelingsverpleegkundige de spil van elk gevoerd postoperatief pijnbeleid. Hij of zij controleert de kwaliteit van de pijnbehandeling, voert naar aanleiding daarvan het afgesproken beleid uit en communiceert met de voorschrijver (Shapiro; NVZ, 2008; Powell, 2009b). Afdelingsverpleegkundigen zijn ook direct betrokken bij de invoering van nieuwe analgetische technieken en protocollen. De eerste stap naar georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling is multidisciplinaire afstemming (Stadler; Shapiro; Lee, 2010). Met het formaliseren van de onderling gemaakte afspraken in een protocol kan pas tot werkelijke uitvoering van postoperatieve pijnbehandeling gekomen worden. Een protocol waarmee dit gerealiseerd wordt, bevat een handleiding voor de verpleegkundige aan het bed (Rawal, 1999). Daarin is concreet vastgelegd wat gedaan moet worden en onder welke omstandigheid. Dit uitvoeringsvoorschrift moet, ook in perspectief van de BIG-wet, een eenduidig houvast bieden aan de uitvoerend verpleegkundige. Een stappenplan met een simpel algoritme als basisbouwsteen draagt daar aan bij (NVZ, 2008; Gould). Er wordt daarmee vormgegeven aan een kader waarbinnen het multidisciplinair afgestemde beleid effectief en veilig kan worden aangepast op de individuele postoperatieve patiënt. Brown (2004) concludeert in haar studie dat er nog een gebrek is aan literatuur over de bijdragen van verpleegkundigen aan de pijnbehandeling en de uitvoering. Wel is duidelijk dat er een dynamische, individuele patiëntbenadering nodig is om pijn acceptabel te houden. Conclusie

Niveau 3

Deskundigen zijn het erover eens dat het vertalen van het beleid in een helder protocol en een medicatieopdracht voor de afdelingsverpleegkundige nodig is voor een effectieve en veilige uitvoering. Bronnen (B: NVZ, 2008; C: Powell et al., 2009a; D: Rawal, 1999)

Aanbeveling Voor effectieve en veilige uitvoering van de postoperatieve pijnbehandeling moet het multidisciplinair afgestemde beleid worden vastgelegd in een helder protocol en een medicatieopdracht voor de afdelingsverpleegkundige.

5.12 Non-farmacologische interventies Behalve de operatieve ingreep op zich zijn er nog andere lichamelijke, psychische, sociale en spirituele factoren die pijn kunnen beïnvloeden. Het is noodzakelijk dat de verpleegkundige discipline zijn deskundigheid gebruikt en ook deze dimensies van de pijn betrekt bij de diagnose en behandeling. De pijnconsulent heeft hierbij een stimulerende en faciliterende taak. Non-farmacologische interventies zijn een vorm van complementaire zorg. Deze zorg komt niet in de plaats van de gangbare zorg, maar heeft een toegevoegde waarde. De 46

veronderstelling is dat non-farmacologische interventies lagere pijnscores en een reductie van angst bewerkstellingen en dat opiaat behoefte verminderd zal zijn. In beschikbare literatuur over non-farmacologische interventies zijn de interventies gebaseerd op afleiden en ontspanning van de patiënt. Dit heeft waarschijnlijk een positief effect op het herstel van de patiënt. Het afleiden en ontspannen gebeurt veelal door het luisteren naar een geluidopname en/of het kijken naar een video-opname. Daarop is meestal sprake van specifieke instructie om te ontspannen, gecombineerd met muziek of beeld. Wetenschappelijke onderbouwing Het ontbreekt aan kwalitatief goede wetenschappelijke studies om evidence based conclusies te kunnen trekken over non-farmacologische interventies. Patiënten moeten een aantal dagen voor de operatie twintig minuten tot een half uur dagelijks naar instructie en muziek luisteren. De resultaten uit de studies zijn wisselend (Enqvist et al., 1997; Laurion et al., 2003). In de studie van Laurion luisterde de interventiegroep twee keer per dag voor de operatie, tijdens de operatie en op de recovery naar audiotapes. De gemiddelde pijnscore daalde met 0.9 van 2.4 naar 1.5 op een schaal van nul tot tien. Renzi et al., (2000) lieten de interventiegroep één uur voor de operatie, tijdens en na de operatie naar een audiotape luisteren met new-age achtige achtergrondmuziek met daarbij ingesproken ontspannende teksten. De interventie groep gaf postoperatief een pijnscore van gemiddeld 3.2, de controlegroep 4.1. Patiënten zouden beter hebben geslapen tijdens de ingreep, echter er werd tevens propofol toegediend. Sendelbach et al., (2006) lieten de interventiegroep twee keer per dag op dag één tot en met drie postoperatief twintig minuten naar ontspannende muziek luisteren. De interventiegroep gaf een pijnscore van gemiddeld 2 en de controlegroep van gemiddeld 3 op een schaal van nul tot tien. Geconcludeerd werd dat de pijn was gereduceerd maar het opiaatgebruik niet verminderd. De opiaten werden standaard toegediend. Halpin et al., (2002) verzochten de interventiegroep gedurende één week voor operatie meerdere keren per dag naar een audiotape te luisteren. De tape werd pre-operatief, tijdens de inen uitleiding, op de recovery en gedurende twee weken postoperatief beluisterd. Halpin concludeert dat het luisteren naar audiotapes (guided imagenary) een positieve invloed heeft op de pijn. Er zijn geen pijnscores gemeten alleen de kosten voor analgetica. Deze maakten geen verschil met de controlegroep. Er waren geen inclusie criteria geformuleerd en er was een groot verschil in groepsgrootte, controlegroep N=655 Interventie groep N=134.

47

Conclusie Niveau 4

Kwalitatief goed wetenschappelijk onderzoek is nodig om de invloed van nonfarmacologische interventies op pijn te kunnen beoordelen.

Overweging Door gebrek aan goed wetenschappelijk onderzoek kan niet geconcludeerd worden dat non-farmacologische interventies een positieve invloed hebben op de postoperatieve pijn. Het is wel aannemelijk dat non-farmacologische interventies een positieve invloed hebben op de postoperatieve pijn. Daarom kunnen non-farmacologische interventies overwogen worden om de pijn te reduceren en het comfort van de patiënt te verhogen. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat het mogelijk is om non-farmacologische interventies toe te passen om het comfort van patiënten te verhogen. Literatuurlijst Aubrun, F., Langeron, O., Quesnel, C., Coriat, P., & Riou, B. (2003a). Relationships between measurement of pain using visual analog score and morphine requirements during postoperative intravenous morphine titration. Anesthesiology, 98 (6), 1415-21. Aubrun, F., Paqueron, X., Langeron, O., Coriat, P., & Riou, B. (2003b). What pain scales do nurses use in the postanaesthesia care unit? Eur J Anaesthesiol, 20 (9), 745-9. Bardiau, F.M., Braeckman, M.M., Seidel, L., Albert, A., & Boogaerts, J.G. (1999). Effectiveness of an acute pain service inception in a general hospital. J Clin Anesth, 11 (7), 583-9. Bardiau, F.M., Taviaux, N.F., Albert, A., Boogaerts, J.G., & Stadler, M. (2003). An intervention study to enhance postoperative pain management. Anesth Analg, 96 (1), 179-85. Blau, W.S., Dalton, J.A., & Lindley, C. (1999). Organization of hospital-based acute pain management programs. South Med J, 92 (5), 465-71. Breivik, E.K., Bjornsson, G.A., & Skovlund, E. (2000). A comparison of pain rating scales by sampling from clinical trial data. Clin J Pain, 16 (1), 22-8. Breivik, H. (2002). How to implement an acute pain service. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 16 (4), 527-47. Brodner, G., Mertes, N. Buerkle, H., Marcus, M.A., & Aken, H. van (2000). Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin der Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Acute pain management: analysis, implications and consequences after prospective experience with 6349 surgical patients. Eur J Anaesthesiol., 17 (9), 566-75. Brown, D. (2004). A literature review exploring how healthcare professionals contribute to the assessment and control of postoperative pain in older people. J Clin Nurs, 13 (6B), 74-90. Carlson, C.L. (2009). Use of three evidence-based postoperative pain assessment practices by registered nurses. Pain Manag Nurs, 10 (4), 174-87. Chanques, G., Jaber, S., Barbotte, E., Violet, S., Sebbane, M., Perrigault, P.F., … Eledjam, J.J. (2006). Impact of systematic evaluation of pain and agitation in an intensive care unit. Crit Care Med, 34 (6), 1691-9. Chen, H.H., Yeh, M.L., & Yang, H.J. (2005). Testing the impact of a multimedia video CD of patientcontrolled analgesia on pain knowledge and pain relief in patients receiving surgery. Int J Med Inform, 74 (6), 437-45. Counsell, D., Macintyre, P.E., & Breivik, H. (2008). Organisation and role of acute pain services. In: Breivik, H., Campbell, W,I., & Nicholas, M.K. (eds). Clinical PainManagement: practice and procedures. London, Hodder Arnold. Counsell, D.J. (2001). The acute pain service: a model for outreach critical care. Anaesthesia, 56 (10), 925-6. Dalton, J.A., Blau, W., Lindley, C., Carlson, J., Youngblood, R., & Greer, S.M. (1999). Changing acute pain management to improve patient outcomes: an educational approach. J Pain Symptom Manage, 17 (4), 277-87.

48

Dalton, J.A., Carlson, J., Blau, W., Lindley, C., Greer, S.M., & Youngblood, R. (2001). Documentation of pain assessment and treatment: how are wij doing? Pain Manag Nurs, 2 (2), 54-64. Dihle, A., Bjolseth, G., & Helseth, S. (2006). The gap between saying and doing in postoperative pain management. J Clin Nurs, 15 (4), 469-79. Dijk, J.F. van, Wijck, A.J. van, Kappen, T.H., Peelen, L.M., Kalkman, C.J., & Schuurmans, M.J. (2011). Postoperative pain assessment based on numeric ratings is not the same for patients and professionals: A cross-sectional study. Int J Nurs Stud, 49 (1), 65-71. Enqvist, B., & Fischer, K. (1997). Preoperative hypnotic techniques reduce consumption of analgesics after surgical removal of third mandibular molars: a brief communication. Int J Clin Exp Hypn, 45 (2), 102-8. Flaherty, S.A. (1996). Pain measurement tools for clinical practice and research. AANA J, 64 (2), 13340. Fuchs-Lacelle, S. & Hadjistavropoulos, T. (2004). Development and preliminary validation of the pain assessment checklist for seniors with limited ability to communicate (PACSLAC). Pain Manag Nurs, 5 (1), 37-49. Gélinas, C., Fillion, L., Puntillo, K.A., Viens, C., & Fortier, M. (2006). Montreal, Quebec., Validation of the critical-care pain observation tool in adult patients. Am J Crit Care., 15 (4), 420-7. Gould, T.H., Crosby, D.L., Harmer, M., Lloyd, S.M., Lunn, J.N., Rees, G.A., … Webster, J.A. (1992). Policy for controlling pain after surgery: effect of sequential changes in management. Bmj, 305 (6863), 1187-93. Guardini, I., Talamini, R., Lirutti, M., & Palese, A. (2008). The effectiveness of continuing education in postoperative pain management: results from a follow-up study. J Contin Educ Nurs, 39 (6), 2818. Halpin, L.S., Speir, A.M., CapoBianco, P., & Barnett, S.D. (2002). Guided imagery in cardiac surgery. Outcomes Manag, 6 (3), 132-7. Harmer, M., & Davies, K.A. (1998). The effect of education, assessment and a standardised prescription on postoperative pain management. The value of clinical audit in the establishment of acute pain services. Anaesthesia, 53 (5), 424-30. Hawkins, R., & Price, K. (1993). The effects of an education video on patients' requests for postoperative pain relief. Aust J Adv Nurs, 10 (4), 32-40. Herk, R. van, Boerlage, A., Dijk, M. van, Baar, F.P.M., Tibboel, D., & Wit, R. de (2009a). Pain management in Dutch nursing homes leaves much to be desired. Pain Management Nursing, 10 (1), 32-9. Herk, R. van, Dijk, M. van, Wit, R. de, Baar, F.P.M., Tibboel, D., & Duivenvoorden, H.J. (2009b). The Rotterdam Elderly Pain Observation Scale (REPOS): its dimensional structure and psychometric properties. Journal of Pain Management, 1 (4), 357-66. Horbury, C., Henderson, A., & Bromley, B. (2005). Influences of patient behavior on clinical nurses' pain assessment: implications for continuing education. J Contin Educ Nurs, 36 (1), 18-24; quiz 46-7. Hullett, B., Chambers, N., Preuss, J., Zamudio, I., Lange, J., Pascoe, E., & Ledowski, T. (2009). Monitoring electrical skin conductance: a tool for the assessment of postoperative pain in children? Anesthesiology, 111 (3), 513-7. International Association for the Study of Pain (2012). IASP Taxonomy. Geraadpleegd op 19-12-2012 via www.iasp-pain.org. Idvall, E., Hamrin, E., Sjöström, B., & Unosson, M. (2002). Patient and nurse assessment of quality of care in postoperative pain management. Qual Saf Health Care, 11 (4), 327-34. Jain, S., & Datta, S. (1997). Postoperative pain management. Chest Surg Clin N Am, 7 (4), 773-99. Jensen, M.P., Chen, C., & Brugger, A.M. (2002). Postsurgical pain outcome assessment. Pain., 99 (1-2), 101-9. Jensen, M.P., Chen, C., & Brugger, A.M. (2003). Interpretation of visual analog scale ratings and change scores: a reanalysis of two clinical trials of postoperative pain. J Pain, 4 (7), 407-14. Jüngen, IJ.D., & Sesink, E.M. (1994). Consensusbijeenkomst verpleegkunde bij pijn: resultaat van de tweede verpleegkundige consensusbijeenkomst. Utrecht: CBO. Karanikolas, M. & Swarm, R.A. (2000). Current trends in perioperative pain management. Anesthesiol Clin North America, 18 (3), 575-99. Kastanias, P., Denny, K., Robinson, S., Sabo, K., & Snaith, K. (2009). What do adult surgical patients really want to know about pain and pain management? Pain Manag Nurs., 10 (1), 22-31.

49

Katz, J., & Melzack, R. (1999). Measurement of pain. Surg Clin North Am, 79 (2), 231-52. Kehlet, H. (1999). Acute pain control and accelerated postoperative surgical recovery. Surg Clin North Am, 79 (2), 431-43. Kehlet, H. (2004). Effect of postoperative pain treatment on outcome-current status and future strategies. Langenbecks Arch Surg, 389 (4), 244-9. Laurion, S., & Fetzer, S.J. (2003). The effect of two nursing interventions on the postoperative outcomes of gynecologic laparoscopic patients. J Perianesth Nurs, 18 (4), 254-61. Ledowski, T., Bromilow, J., Wu, J., Paech, M.J., Storm, H., & Schug, S.A. (2007). The assessment of postoperative pain by monitoring skin conductance: results of a prospective study. Anaesthesia, 62 (10), 989-93. Lee A., Chan, S.K., Chen, P.P., Gin, T., Lau, A.S., & Chiu, C.H. (2010). The costs and benefits of extending the role of the acute pain service on clinical outcomes after major elective surgery. Anesth Analg., 111 (4), 841-4. Lee, A., Chan, S., Chen, P.P., Gin, T., & Lau, A.S. (2007a). Economic evaluations of acute pain service programs: a systematic review. Clin J Pain., 23 (8), 726-33. Li, D., Puntillo, K., & Miaskowski, C. (2008). A review of objective pain measures for use with critical care adult patients unable to self-report. The Journal of Pain, 9 (1), 2-10. Macintyre, P.E., & Schug, S.A. (2007). Acute pain management: a practical guide. London: Elsevier. Macintyre, P.E., & Scott, D.A. (2009). Acute pain management and acute pain services. In: Cousins, M.J., Carr, D.B., Horlocker, T.T., & Bridenbaugh, P.O. (eds). Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Pain Medicine edn. Philadelphia, Wolters Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkins. Mackintosh, C., & Bowles, S. (1997). Evaluation of a nurse-led acute pain service. Can clinical nurse specialists make a difference? J Adv Nurs, 25 (1), 30-7. Mackintosh, C., & Bowles, S. (2000). The effect of an acute pain service on nurses' knowledge and beliefs about post-operative pain. J Clin Nurs, 9 (1), 119-26. Marco, C.A., Marco, A.P., Plewa, M.C., Buderer, N., Bowles, J., & Lee, J. (2006b). The verbal numeric pain scale: effects of patient education on self-reports of pain. Acad Emerg Med, 13 (8), 853-9. Marco, C.A., Plewa, M.C., Buderer, N., Hymel, G., & Cooper, J. (2006a). Self-reported pain scores in the emergency department: lack of association with vital signs. Acad Emerg Med, 13 (9), 974-9. McDonnell, A., Nicholl, J., & Read, S.M. (2003a). Acute pain teams and the management of postoperative pain: a systematic review and meta-analysis. J Adv Nurs, 41 (3), 261-73. McDonnell, A., Nicholl, J., & Read, S.M. (2003b). Acute Pain Teams in England: current provision and their role in postoperative pain management. J Clin Nurs, 12 (3), 387-93. Miaskowski, C., Crews, J., Ready, L.B., Paul, S.M., & Ginsberg, B. (1999). Anesthesia-based pain services improve the quality of postoperative pain management. Pain, 80 (1-2), 23-9. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), N.F.v.U.M.C.N., Orde van Medisch Specialisten, Landelijk Expertisecentrum Verpleging & Verzorging , Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland. (2008). VMS Veiligheidsprogramma. Geraadpleegd op 1 juni 2011 via www.vmszorg.nl/. Nir, R.R., Sinai, A., Raz, E., Sprecher, E., & Yarnitsky, D. (2010). Pain assessment by continuous EEG: association between subjective perception of tonic pain and peak frequency of alpha oscillations during stimulation and at rest. Brain Res, 1344, 77-86. Nisbet, A.T., & Mooney-Cotter, F. (2009). Comparison of selected sedation scales for reporting opioïdinduced sedation assessment. Pain Manag Nurs, 10 (3), 154-64. Nispen tot Pannerden, S.C. van, Candel, M.J., Zwakhalen, S.M., Hamers, J.P., Curfs, L.M,, & Berger, M.P. (2009). An item response theory-based assessment of the pain assessment checklist for Seniors with Limited Ability to Communicate (PACSLAC). J Pain, 10 (8), 844-53. Payen, J.F., Bru, O., Bosson, J.L., Lagrasta, A., Novel, E., Deschaux, I., Lavagne, P., & Jacquot, C. (2001). Assessing pain in critically ill sedated patients by using a behavioral pain scale. Crit Care Med, 29 (12), 2258-63. Peters, C.L., Shirley, B., & Erickson, J. (2006). The effect of a new multimodal perioperative anesthetic regimen on postoperative pain, side effects, rehabilitation, and length of hospital stay after total joint arthroplasty. J Arthroplasty, 21 (2), 132-8. Popping, D.M., Zahn, P.K., Aken, H.K. van, Dasch, B., Boche, R., & Pogatzki-Zahn, E.M. (2008). Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of 18 925 consecutive patients between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data. Br J Anaesth, 101 (6), 832-40.

50

Powell, A.E., Davies, H.T., Bannister, J., & Macrae, W.A. (2009a). Challenge of improving postoperative pain management: case studies of three acute pain services in the UK National Health Service. Br J Anaesth, 102 (6), 824-31. Powell, A.E., Davies, H.T., Bannister, J., & Macrae, W.A. (2009b). Understanding the challenges of service change - learning from acute pain services in the UK. J R Soc Med, 102 (2), 62-8. Ravaud, P., Keïta, H., Porcher, R., Durand-Stocco, C., Desmonts, J.M., & Mantz, J. (2004). Randomized clinical trial to assess the effect of an educational programme designed to improve nurses' assessment and recording of postoperative pain. Br J Surg, 91 (6), 692-8. Rawal, N. (2005). Organization, function, and implementation of acute pain service. Anesthesiol Clin North America., 23 (1), 211-25. Rawal, N. (1994). Postoperative pain and its management. Ann Acad Med Singapore, 23 (6), 56-64. Rawal, N. (1999). 10 years of acute pain services--achievements and challenges. Regional Anesthesia & Pain Medicine., 24 (1), 68-73, . Rawal, N., Allvin, R. (1998). Acute pain services in Europe: a 17-nation survey of 105 hospitals. The EuroPain Acute Pain Working Party. European Journal of Anaesthesiology., 15 (3), 354-63, . Renzi, C., Peticca, L., & Pescatori, M. (2000). The use of relaxation techniques in the perioperative management of proctological patients: preliminary results. Int J Colorectal Dis, 15 (5-6), 313-6. Rond, M.E.J. de, Wit, R. de, Dam, F.S. van, Campen, B.T. van, Hartog, Y.M. den, & Klievink, R.M. (2000). A pain monitoring program for nurses: effects on nurses' pain knowlegde and attitude. J Pain Symptom manage, 19 (6), 457-67. Rosenberg, J., & Kehlet, H. (1999). Does effective postoperative pain management influence surgical morbidity? Eur Surg Res, 31 (2), 133-7. Salomaki, T.E., Hokajärvi, T.M., Ranta, P., & Alahuhta, S. (2000). Improving the quality of postoperative pain relief. Eur J Pain, 4 (4), 367-72. Sartain, J.B., & Barry, J.J. (1999). The impact of an acute pain service on postoperative pain management. Anaesth Intensive Care, 27 (4), 375-80. Schulte-Tamburen, A.M., Scheier, J., Briegel, J., Schwender, D., & Peter, K. (1999). Comparison of five sedation scoring systems by means of auditory evoked potentials. Intensive Care Med, 25 (4), 377-82. Sendelbach, S.E., Halm, M.A., Doran, K.A., Miller, E.H., & Gaillard, P. (2006). Effects of music therapy on physiological and psychological outcomes for patients undergoing cardiac surgery. J Cardiovasc Nurs, 21 (3), 194-200. Shapiro, A., Zohar, E., Kantor, M., Memrod, J., & Fredman, B. (2004). Establishing a nurse-based, anesthesiologist-supervised inpatient acute pain service: experience of 4,617 patients. J Clin Anesth, 16 (6), 415-20. Sjoling, M., Nordahl, G., Olofsson, N., & Asplund, K. (2003). The impact of preoperative information on state anxiety, postoperative pain and satisfaction with pain management. Patient Educ Couns, 51 (2), 169-76. Srikandarajah, S., & Gilron, I. (2011). Systematic review of movement-evoked pain versus pain at rest in postsurgical clinical trials and meta-analyses: A fundamental distinction requiring standardized measurement. Pain, 152 (8), 1734-1739. Stadler, M., Schlander, M., Braeckman, M., Nguyen, T., & Boogaerts, J.G. (2004). A cost-utility and cost-effectiveness analysis of an acute pain service. J Clin Anesth, 16 (3), 159-67. Story, D.A., Shelton, A.C., Poustie, S.J., Colin-Thome, N.J., McIntyre, R.E., & McNicol, P.L. (2006). Effect of an anaesthesia department led critical care outreach and acute pain service on postoperative serious adverse events. Anaesthesia, 61 (1), 24-8. Tighe, S.Q., Bie, J.A., Nelson, R.A., & Skues, M.A. (1998). The acute pain service: effective or expensive care? Anaesthesia, 53 (4), 397-403. Tsui, S.L., Irwin, M.G., Wong, C.M., Fung, S.K., Hui, T.W., Ng, K.F., … O'Reagan, A.M. (1997). An audit of the safety of an acute pain service. Anaesthesia, 52 (11), 1042-7. Warden, V., Hurley, A.C., & Volicer, L. (2003). Development and psychometric evaluation of the Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAD) scale. J Am Med Dir Assoc, 4 (1), 9-15. Werner, M.U., Søholm, L., Rotbøll-Nielsen, P., & Kehlet, H. (2002). Does an acute pain service improve postoperative outcome? Anesth Analg, 95 (5), 1361-72. Wilder-Smith, C.H., & Schuler, L. (1992). Postoperative analgesia: pain by choice? The influence of patient attitudes and patient education. Pain, 50 (3), 257-62.

51

Williamson, A., & Hoggart, B. (2005). Pain: a review of three commonly used pain rating scales. J Clin Nurs, 14 (7), 798-804. Yarnitsky, D., Arendt-Nielsen, L., Bouhassira, D., Edwards, R.R., Fillingim, R.B., Granot, M., … WilderSmith, O. (2010). Recommendations on terminology and practice of psychophysical DNIC testing. Eur J Pain, 14 (4), 339. Young, J., Siffleet, J., Nikoletti, S., Shaw, T. (2006). Use of a Behavioural Pain Scale to assess pain in ventilated, unconscious and/or sedated patients. Intensive Crit Care Nurs, 22 (1), 32-9. Zwakhalen, S.M., Hamers, J.P., & Berger, M.P. (2007). Improving the clinical usefulness of a behavioural pain scale for older people with dementia. J Adv Nurs, 58 (5), 493-502.

52

Hoofdstuk 6

Medicatie

Inleiding In dit hoofdstuk bespreken wij de meest gangbare analgetica die worden toegepast bij de behandeling van matige tot ernstige postoperatieve pijn.

6.1 Vergelijking van effectiviteit van analgetica - Methode van Moore (2006) Voor evidence based medicine is het wenselijk dat er directe vergelijkende studies beschikbaar zijn tussen diverse analgetica. Deze zijn echter nauwelijks gepubliceerd, waardoor een directe vergelijking van de werkzaamheid lastig is. Echter, de relatieve werkzaamheid kan indirect worden bepaald door ieder analgeticum te vergelijken met placebo onder gelijke omstandigheden en gebruik te maken van een gemeenschappelijke beschrijver van de werkzaamheid. De resultaten bij iedere interventie kunnen worden gebruikt om een kwantitatieve ladder van relatieve werkzaamheid op te stellen. Historisch gezien worden data van pijnintensiteit of vermindering weergegeven als een gemiddelde. Aangezien deze gemiddelden data beschrijven die een ongelijke verdeling kunnen hebben, kan directe pooling leiden tot foute conclusies wat dient te worden voorkomen. Er is echter een gevalideerde methode ontwikkeld die rekening houdt met de onderliggende verdeling. Deze methode vertaalt de gemiddelde waardes voor pijnvermindering en -intensiteit (percentage van maximaal mogelijke pijnintensiteit of vermindering) naar dichotome informatie (aantal patiënten met tenminste 50% pijnvermindering: relatieve benefit (RB)). Daarnaast kan deze methode worden gebruikt om de effectiviteit van een analgeticum uit te drukken als “number-needed-to-treat” (NNT= aantal patiënten nodig om één patiënt 50% pijnverlichting te geven) Cook et al., 1995. Een effectiever analgeticum zal dus een hogere RB en een lagere NNT hebben. NNT’s evalueren slechts één effect van een behandeling en belichten niet aspecten als bijvoorbeeld bijwerkingen en kosten. NNT’s, die werden berekend vanuit systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials, zijn het meest betrouwbaar (Moore et al., 2006).

53

Tabel 6.1 NNT van een aantal analgetica bij volwassenen, Ong et al., 2007. (www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/acutrev/analgesics/Acutepain2007trunc.pdf, Gedownload op 1 oktober 2011)

54

Figuur 6.2 Vergelijking van de analgetische werkzaamheid van een aantal niet-opioïde analgetica en een opioïd (NNT). With kind permission from Springer Science+Business Media: Der Anaesthesist, Vergelijking van de analgetische werkzaamheid van niet-opioïde algetica en een opioïd aan de hand van het NNT ("number needed to treat"). Weergegeven zijn de mediaan (centrale balk in iedere grijs blok) en het 95%- Betrouwbaarheidsinterval (rechter en linker begrenzing van de grijze blokken), volume 53, 2004, page 266, Brack, A., Rittner, H. L., & Schäfer, M., figure 2.

6.2 Paracetamol 6.2.1 Paracetamol alleen of in combinatie met codeïne Paracetamol is een belangrijk niet-opioïde analgeticum, wordt vaak voorgeschreven en is ook zonder recept verkrijgbaar. Het werkingsmechanisme is niet geheel bekend maar zowel perifere als centrale effecten zijn beschreven (Pickering et al., 2006). Hoewel bijwerkingen weinig frequent voorkomen en overgevoeligheid zelden optreedt, is enige reflectie op zijn plaats. Verhoging van transaminases in gezonde volwassenen kan reeds na een aantal dagen optreden bij een intake van 4 gram paracetamol, co-administratie van opiaten heeft hierop geen invloed (Watkins et al.2006). Doses paracetamol hoger dan 6 gram per dag kunnen irreversibele levernecrose veroorzaken (Brok et al., 2006; Heard, 2008). Andere beschreven bijwerkingen van paracetamol zijn onder andere: bloeddrukstijgingen bij patiënten met coronairafwijkingen (Sudano et al., 2010) en een toegenomen risico op astma bij zowel kinderen als volwassenen (Etminan et al., 2009). Om tot een plaatsbepaling van paracetamol met of zonder codeïne te komen bij postoperatieve pijnbehandeling zijn slechts zeer weinig directe vergelijkende studies met andere analgetica beschikbaar (Toms et al., 2008). Een door Toms (2008) uitgevoerde systematische review/meta-analyse naar de effectiviteit van een enkele dosering paracetamol bij postoperatieve pijn bij volwassenen omvat 51 studies, waarin eenmalige paracetamol toediening werd vergeleken met placebo bij matige tot ernstige postoperatieve pijn. In deze metaanalyse resulteerde paracetamoltoediening bij de helft van de patiënten in een 50% pijnreductie gedurende vier tot zes uur waar dat in de placebo groep 20% was. Ongeveer 50% van de patiënten die paracetamol kreeg, hadden extra pijnmedicatie 55

nodig gedurende die vier tot zes uur in vergelijking met 70% in de placebogroep. Bijwerkingen werden zelden beschreven en waren vergelijkbaar tussen de paracetamol groep en de placebo groep. Een door dezelfde auteurs uitgevoerde meta-analyse naar de effectiviteit van paracetamol met codeïne in vergelijking met placebo bij postoperatieve pijn bij volwassenen omvat 26 studies (Toms et al., 2009). De NNT’s voor 50% pijnreductie voor vier tot zes uur waren significant en zijn in tabel 6.3 weergegeven. De tijdsspanne tot rescue-medicatie was >4 uur met paracetamol met codeïne, versus twee uur voor placebo. De NNT om remedicatie gedurende vier tot zes uur te voorkomen was 5,6 voor 600 mg paracetamol met 60 mg codeïne. De paracetamol met codeïne combinatie resulteerde in ernstiger bijwerkingen, aldus Toms (2009). Tot slot werden 14 studies geïncludeerd die de combinatie paracetamol met codeïne vergeleken met paracetamol alleen (Toms et al., 2009). Toevoeging van codeïne verhoogde het aantal patiënten dat 50% pijn reductie kreeg met 10 tot 15%, de tijd tot noodzaak van inname van rescuemedicatie steeg één uur en codeïne reduceerde ook het aantal patiënten dat rescuemedicatie nodig had met 15 %. Bijwerkingen waren mild en verschilden niet tussen de groepen. Moore et al., (2011) toonden recent aan dat 60 mg codeïne als mono-analgeticum bij matige tot ernstige chirurgische pijn ongeschikt is met een NNT van 11 om 50% reductie in maximale pijn te geven ten opzichte van placebo. Bovendien gaat codeïne als monanalgeticum gepaard met een hoge frequentie van bijwerkingen ten opzichte van placebo. Tabel 6.3 De NNT voor 50% pijnreductie voor 4-6 uur volgens Toms et al. (2008 en 2009). Tussen haakjes 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Uitkomstmaat aantal patiënten NNT paracetamol vs placebo 5762 paracetamol 500 mg 3.5 (2.7 – 4.8) paracetamol 600/650 mg 4.6 (3.9 – 5.5) paracetamol 975/1000 mg 3.6 (3.4 – 4.0) paracetamol + codeïne vs placebo 2295 300 mg + 30 mg 6.9 (4.8 – 12) 600/650 mg + 60 mg 3.9 (2.9 – 4.5 800/1000 + 60 mg 2.2 (1.8 – 2.9) paracetamol + codeïne (60 mg) vs paracetamol 926 (paracetamol in gelijke dosering vergeleken)

Conclusie

Niveau 1

Paracetamol is een effectief analgeticum met een lage incidentie van bijwerkingen. Toevoegen van codeïne 60 mg geeft aanvullende pijnverlichting in eenmalige dosis, maar kan een toename van bijwerkingen veroorzaken. Codeïne als monoanalgeticum heeft een zeer beperkt pijnstillend effect met relatief veel bijwerkingen. Bronnen: (A1 Toms et al., 2008 en 2009; Moore et al., 2011)

6.2.2 Paracetamol intraveneus De onset van intraveneus paracetamol treedt snel op: binnen vijf tot tien minuten na toediening. Het piek analgetisch effect treedt op na één uur en de werkingsduur is vier tot zes uur (Duggan et al., 2009). Intraveneus paracetamol werkt sneller dan oraal en rectaal paracetamol met beter voorspelbare kinetiek (Jahr et al., 2010).

56

Intraveneus paracetamol dient te worden toegediend over een periode van 15 minuten, de aanbevolen dosering is 1000 mg bij een lichaamsgewicht >50 kg en het minimum interval is vier uur bij een maximum dagelijkse dosering van vier gram. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen moet de intervaltijd worden verhoogd tot zes uur, aldus Duggan. Verschillende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies lieten een positief effect zien van intraveneus paracetamol bij milde to matige pijn bij zowel enkelvoudige als herhaalde dosering. Een multi-center, placebo gecontroleerde, gerandomiseerde studie (Sinatra et al., 2005) met herhaalde dosering van paracetamol met PCA morfine rescue bij 101 volwassenen met matig tot ernstige pijn na totale knie of heup vervanging liet betere pijnstilling zien na intraveneus paracetamol in vergelijking met placebo. Ook was het tijdsinterval tot rescue-medicatie langer, was de dosering rescue-medicatie lager met intraveneus paracetamol en de patiënt tevredenheid hoger. Een tweede gerandomiseerde multicenter placebogecontroleerde studie met morfine PCA rescue (Wininger et al., 2010) onderzocht het effect van intraveneus paracetamol bij 244 patiënten die abdominale laparoscopische chirurgie ondergingen. Pijnstilling was significant beter met intraveneus paracetamol. De tijd tot adequate pijnstilling na de eerste dosering was beter na intraveneus paracetamol, maar er was geen significant verschil in tijdsinterval tot rescue-medicatie of de dosering van rescue-medicatie. Ook andere studies (Kemppainen et al, 2006; Atef et al., 2008; Jokela et al., 2010; Cakan et al., 2008) toonden een positief effect van intraveneus paracetamol op postoperatieve pijn in vergelijking met placebo. Vergelijkbaar met oraal en rectaal toegediend paracetamol worden enkelvoudige en herhaalde doseringen van intraveneus paracetamol goed verdragen en zijn bijwerkingen zeldzaam, aldus Duggan. Conclusie Intraveneus paracetamol is een effectief analgeticum met een lage incidentie van bijwerkingen met een snellere onset dan oraal of rectaal paracetamol. Niveau 1 Bronnen (A1 Wininger et al., 2010; Sinatra et al., 2005) Overwegingen In Nederland zijn tabletten beschikbaar met 500 mg paracetamol. Tabletten met paracetamol en codeïne bevatten 500 mg paracetamol en 10 mg, 20 mg of 50 mg codeïne. Effectieve pijnbehandeling in eenmalige dosering bij postoperatieve pijn kan dus worden verkregen met paracetamol 500 mg of paracetamol met codeïne respectievelijk 500 mg en 50 mg, met eventueel een extra tablet van 500 mg paracetamol hieraan toegevoegd. Over herhaalde toediening bij postoperatieve pijn is onvoldoende informatie beschikbaar. Het ligt voor de hand om op basis van de farmacokinetiek van paracetamol (eliminatie halfwaardetijd één tot vier uur, maximale plasmaspiegels een half tot twee uur) een doseerfrequentie van iedere vier tot zes uur te adviseren, rekening houdend met de maximale etmaaldosering. De pijnstillende werking van codeïne begint 15 tot 30 minuten na orale toediening en houdt vier tot zes uur aan. Over herhaalde toediening van codeïne bij postoperatieve pijn is geen bewijs uit goede onderzoeken beschikbaar. Voorstanders van codeïne zullen aangeven dat met codeïne sinds vele tientallen jaren ervaring op is gedaan, hoewel nog regelmatig in te lage doseringen. De belangrijkste bijwerking is obstipatie. Tegenstanders hebben als argument dat codeïne niet voldoende bewezen effectief is bij postoperatieve pijn. 57

Tevens zou toedienen van codeïne beschouwd kunnen worden als een omslachtige manier om lage doseringen morfine te geven. De analgetische werking van 200 mg codeïne oraal komt overeen met 30-60 mg morfine. Ongeveer 10% van de Kaukasische bevolking mist het enzym CYP2D6, waardoor de omzetting van codeïne naar morfine niet kan plaatsvinden (Tyndale et al., 1997). Het belang hiervan voor de analgetische werking staat ter discussie. Een compromis tussen voor- en tegenstanders zou er uit kunnen bestaan dat toevoegen van codeïne alleen gebeurt bij de eerste dosering. Naar rectale toediening van paracetamol zijn weinig gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken verricht. De resultaten zijn slecht bruikbaar voor de Nederlandse situatie, door onder andere niet vergelijkbare producten en onvoldoende informatie in de betreffende publicaties. Er kan dus geen doseeradvies gegeven worden op basis van effectiviteitonderzoek, maar hier worden farmacokinetische gegevens voor gebruikt. Paracetamol wordt vanuit een zetpil langzamer geabsorbeerd dan vanuit een tablet. De hoeveelheid die uiteindelijk wordt geabsorbeerd (biologische beschikbaarheid), is ongeveer even groot. Om deze reden dient rectaal bij voorkeur 1000 mg te worden gegeven, rekening houdend met de maximale etmaaldosering, die voor rectaal gelijk is aan oraal. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat het gebruik van codeïne bij de postoperatieve pijnbestrijding niet langer meer kan worden geadviseerd. Bij lichte of matige postoperatieve pijn wordt paracetamol als analgeticum aanbevolen. Doseringsadvies: - oraal: 1000 mg maximaal 4 dd., intraveneus 1000 mg maximaal 4 dd.; - rectaal: 1000 mg maximaal 4 dd. Gebruik de hoogste doseringen bij voorkeur niet langer dan zeven dagen.

6.3 Dipyron (metamizol) Inleiding Dipyron is een anti-pyretisch analgeticum en behoort tot de chemische groep van de phenazonen (phenylpyrazolonen). Het exacte werkingsmechanisme van dipyron is onduidelijk. Dipyron is in Nederland geregistreerd als intraveneus preparaat; er is in Nederland geen metamizol voor orale toediening geregistreerd. 6.3.1 Bijwerkingen Dipyron lijkt niet gepaard te gaan met de gastro-intestinale en renale bijwerkingen van andere NSAID’s (Laporte et al., 1991). Het snel parenteraal toedienen van dipyron kan in zeldzame gevallen gepaard gaan met hypotensie (Hoigne et al., 1986). De meest bediscussieerde bijwerking van dipyron is echter het risico op agranulocytose wat er toe geleid heeft dat dit middel van de markt is gehaald in diverse landen waaronder Nederland (Sadusk, 1965; Koster et al., 2012). De zorgen waren gebaseerd op twee studies (Discombe, 1952; Huguley, 1964) die een incidentie vonden voor agranulocytose van 0.79-0.86% met een mortaliteit van 0,57%. Een vervolgstudie (Kelly et al., 1991) vond een incidentiestijging van één geval per één miljoen dipyron gebruikers met een groter regionale variabiliteit die bevestigd werd in andere studies (Shapiro et al., 1999; Ibanez et al., 2005; Maj et al., 2004). Een Zweedse studie (Hedenmalm et al., 2002) vond een hoge incidentie van 700 per één miljoen gebruikers 58

na registratie van het middel in Zweden. Een Spaanse case-control studie (Ibanez et al., 2005) vond echter 0,56 gevallen van dipyron geïnduceerd agranulocytose per één miljoen inwoners met een lager risico op agranulocytose als dipyron kortdurend wordt gebruikt in lage doseringen van één tot twee gram/dag. Een Poolse studie (Maj et al., 2004) vond geen gevallen van dipyron geïnduceerde agranulocytose bij een gebruik van 110 miljoen tabletten dipyron per jaar in Polen. Mogelijk speelt genetische variatie een rol bij de regionale verschillen in de incidentie van agranulocytose. Het risico op agranulocytose door dipyron moet geplaatst worden in de context van de risico’s op bijwerkingen van andere analgetica. Een meta-analyse door Andrade et al., (1998) vond een toegenomen mortaliteit door serieuze bijwerkingen van 185 per 100 miljoen gebruikers voor aspirine en 592 per 100 miljoen gebruikers voor diclofenac; voor paracetamol en dipyron waren de getallen 20 en 25 per 100 miljoen gebruikers. Figuur 6.4 Mortaliteit door het gebruik van niet-opioïde analgetica (Andrade et al., 1998).

Overige overwegingen De werkgroep is van mening dat angst voor agranulocytose als bijwerking van dipyron ertoe heeft geleid dat dit middel van de markt werd gehaald in Nederland (Koster et al., 2012). De gerapporteerde incidenties van agranulocytose door dipyron verschillen sterk in de verschillende studies (Shapiro; Ibanez; Maj; Hedenmalm). Echter, er zijn geen aanwijzingen dat agranulocytose een contra-indicatie is voor gebruik van dipyron. De mortaliteit als gevolg van ernstige bijwerkingen door dipyron lijkt niet te verschillen ten opzichte van die van paracetamol en ligt lager dan die van diclofenac (Andrade). Wetenschappelijke onderbouwing Een meta-analyse, door Edwards et al., (2010), onderzocht het effect van eenmalige toediening van zowel oraal, intraveneus, intramusculair als rectaal dipyron op pijnintensiteitsscores bij matige tot ernstige postoperatieve pijn (n = 433). 15 Studies testen voornamelijk 500 mg oraal dipyron, 2,5 g intraveneus dipyron en 2,5 gram 59

intramusculaire dipyron. Slechts 60 patiënten kregen andere doseringen. In alle studies kregen de controle patiënten andere pijnmedicatie, acht studies onderzochten het effect in vergelijking met placebo. Meer dan 70% van de patiënten in de dipyrongroep had een 50% reductie van de pijnintensiteit met 500 mg oraal dipyron in vergelijking met 30% in de placebogroep met een NNT van 2.4 en er was minder rescue-medicatie nodig in de dipyrongroep. Het effect van 500 mg oraal dipyron was vergelijkbaar met het effect van 2,5 gram dipyron intraveneus en 100 mg intraveneus tramadol. Er werden geen ernstige bijwerkingen beschreven. De methodologische kwaliteit van de meeste studies was echter matig. De randomisatie of blinderingscriteria waren in veel gevallen niet beschreven en de grootte van de behandelingsgroepen in de meeste studies was klein. Bijwerkingen werden slecht beschreven en er was geen informatie of de data van pijnintensiteitscores verzameld zijn voor of na rescue-medicatie. De power van de metaanalyse was bovendien te laag om conclusies te trekken over de veiligheid van dipyrone. Korkmaz Dilmen et al., (2010) vond een gereduceerde VAS-score voor dipyron ten opzichte van placebo en een vergelijkbaar effect van dipyron en paracetamol bij lumbale hernia chirurgie. De incidentie van misselijkheid, braken, het geven van anti-emetische rescue-medicatie, pruritis en de ademhalingsfrequentie waren vergelijkbaar met placebo. Conclusie Dipyron is een effectief analgeticum bij milde tot matige postoperatieve pijn, bijwerkingen zijn zeldzamer dan bij de NSAID’S. Niveau 1 Bronnen (Andrade et al., 1998; Edwards et al., 2010; Korkmaz Dilmen et al., 2010) Overwegingen De orale toedieningvorm van dipyron is in Nederland niet geregistreerd. In dat perspectief lijkt het verstandig om het gebruik hiervan te documenteren. Aanbeveling Dipyron is een goed alternatief voor NSAID’s en aan te bevelen bij patiënten met een relatieve of absolute contra-indicatie voor NSAID’s. Doseringsadvies bij volwassenen: viermaal daags 1 gram intraveneus.

6.4 Non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) 6.4.1 Niet specifieke NSAID’s 6.4.1.1 Plaats van niet specifieke NSAID’s in de pijnbehandeling Het werkingsmechanisme van de NSAID’s is nog niet volledig bekend. Ze remmen het enzym cyclo-oxygenase (Cox) waardoor de prostaglandinesynthese wordt onderdrukt. Cox kent tenminste twee vormen: Cox-1 en Cox-2. Cox-1 bevordert de vorming van prostaglandines met vooral een regulerende en beschermende werking, zoals het reguleren van de doorbloeding van de organen (nier, maagmucosa) en de neiging tot thrombocytenaggregatie. Cox-2 is een enzym dat in veel weefsels alleen tot expressie wordt gebracht bij ontstekingsprocessen. NSAID’s zouden een gewenst effect (ontstekingsremming en pijnbehandeling) hebben door remming van Cox-2 en ongewenste effecten door remming van Cox-1 (Ong et al., 2007). Van alle in Nederland beschikbare NSAID’s zijn meta-analyses beschikbaar naar hun effect op postoperatieve pijn bij volwassenen volgens de methode van Moore (2006) 60

(Barden et al., 2009; Moore et al., 2009a, 2009b, 2009c, 2009d en 2009e; Edwards et al., 2000a en 2000b; Sultan et al., 2009; Derry et al., 2009a, 2009b en 2009 c; Mason et al., 2004). Op grond van deze meta-analyses kunnen dexibuprofen, dexketoprofen, ketoprofen, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, naproxen en piroxicam gebruikt worden voor postoperatieve pijnstilling bij volwassenen. Tabel 6.5 geeft een overzicht van hun relatieve werkzaamheid. Tabel 6.5 Vergelijkende effectiviteit van een aantal NSAID’s Uitkomstmaat RB NNT piroxicam 40 mg vs placebo 3.0 (1.3-7.2) 1.9 (1.2-4.3) piroxicam 20 mg vs placebo 2.5 (1.8-3.3) 2.7 (2.1-3.8) Ketoprofen 12,5-100mg vs placebo 2.4 - 3.3 Flurbiprofen 100mg vs placebo 2.5 (2.0-3.1) Diclofenac 25-100mg vs placebo 2.5 (onbekend) ibuprofen 400 mg vs placebo 2.5 (2.4-2.6) ibuprofen 200 mg vs placebo 2.7 (2.5-3.0) Flurbiprofen 50mg vs placebo 2.7 (2.3-3.3) Naproxen 500mg vs placebo 2.7 (2.3-3.2) Dexibuprofen 200/400 mg vs placebo onbekend Dexketoprofen 10-25 mg vs placebo 3.2 - 3.6

aantal patiënten 15 141 968/520 416 1512 6475 2690 692 1509 681/289

literatuur Edwards (2004) Edwards (2004) Barden (2009) Sultan (2009) Derry (2009) Derry (2009) Derry (2009) Sultan (2009) Derry (2009) Moore (2009) Barden (2009)

Conclusie Dexibuprofen, dexketoprofen, ketoprofen, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, naproxen en piroxicam zijn effectieve analgetica postoperatief. Niveau 1 Bronnen (A1 Moore et al., 2009b en 2011; Barden et al., 2009; Derry et al., 2009a, 2009b en 2009c; Sultan et al., 2009; Edwards et al., 2000a) Overwegingen De in tabel 6.5 genoemde NSAID’s zijn in Nederland beschikbaar en worden gebruikt in de postoperatieve pijnbehandeling. De wijze waarop de vergelijking volgens de methode van Moore (2006) is uitgevoerd zorgt er echter voor dat de bruikbaarheid in de dagelijkse praktijk van de resultaten beperkt is. Alleen studies met ingrepen resulterend in matige tot ernstige pijn (ten minste pijnscore drie op een tienpuntschaal) zouden zijn geïncludeerd. Dit laat zich echter moeilijk rijmen met het gegeven dat NSAID’s vooral effectief zijn na ingrepen resulterend in lichte of middelmatige pijn en dat kaakchirurgische studies zijn geïncludeerd. Verder blijken slechts studies bruikbaar te zijn voor deze analysemethode met een specifieke en nauwkeurig omschreven onderzoeksmethode. Veel studies blijken af te moeten vallen omdat bijvoorbeeld geen uitgangsniveau van pijnintensiteit is vermeld, niet werd gerandomiseerd of ook andere dan postoperatieve pijn mee werd genomen. Kaakchirurgische ingrepen blijken vaak geschikt te zijn. In Nederland behoort het analgetisch postoperatief beleid van deze ingrepen echter meestal niet tot het terrein van de anesthesioloog. Desondanks is het model bruikbaar om een globale vergelijking van NSAID’s te maken. Van een aantal NSAID’s is een rectale toedieningsvorm beschikbaar. Soms is absorptie na rectale toediening gelijk aan oraal, soms wijkt deze af of is afhankelijk van de zetpilbasis. In het algemeen is de absorptie na rectale toediening minder voorspelbaar (Tramer et al., 1998). Voor de te gebruiken doseringen kunnen de gangbare naslagwerken worden geraadpleegd, zoals het Farmacotherapeutisch Kompas. Diclofenac is ook beschikbaar in parenterale toedieningsvorm. De injectievloeistof van diclofenac bevat als hulpstof benzylalcohol en kan worden geleverd met en zonder 61

natriumpyrosulfiet en is gecontra-indiceerd voor patiënten die sulfiet overgevoelig zijn. Beiden kunnen zowel intramusculair als intraveneus (in tenminste 100 ml NaCl 0,9% of glucose 5%) worden toegediend. Er is geen verschil in kinetiek tussen deze beide toedieningswegen. Na intramusculaire injectie kan soms lokale pijn, jeuk en induratie ontstaan en zelden abcessen en lokale necrose. Om de kans hierop te verkleinen is het noodzakelijk de injectie diep intragluteaal toe te dienen. In zeldzame gevallen kunnen allergische reacties (variërend van lichte astma-aanval tot anafylactische shock) bij overgevoelige patiënten optreden. Bij parenterale toediening van diclofenac dienen de voordelen van een parenterale toedieningsvorm (onder andere snel effect, toediening aan patiënten die buiten bewustzijn zijn) te worden afgewogen tegen de nadelen (zoals geringe kans op ernstige lokale en/of allergische reacties). 6.4.1.2 Bijwerkingen en contra-indicaties In het algemeen is niet veel onderzoek verricht naar bijwerkingen en contra-indicaties van NSAID’s bij postoperatief gebruik. Informatie hierover moet deels worden gehaald uit onderzoek bij langdurig gebruik van NSAID’s voornamelijk in de reumatologie. Niet altijd is deze informatie van toepassing bij postoperatieve pijnbehandeling. Soms worden juist door de peri-operatieve pathofysiologische veranderingen van de patiënt bepaalde bijwerkingen of contra-indicaties extra van belang. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, nierfunctiestoornissen, cardiovasculaire bijwerkingen, huidreacties en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel. In zeldzame gevallen komen bloedbeeldafwijkingen, overgevoeligheidsreacties en leverfunctiestoornissen voor. NSAID’s zijn gecontraindiceerd bij actief ulcus ventriculi of ulcus duodeni, maagdarmbloedingen of andere bloedingen zoals cerebrovasculaire bloedingen, gastritis, overgevoeligheid, optreden van een astma-aanval na gebruik van acetylsalicylzuur of een ander NSAID (Ong et al., 2007). Veel bijwerkingen van klassieke NSAID’s zijn tijdsafhankelijk. De bijwerkingen van korte termijn gebruik van klassieke NSAID’s (5-10 dagen) als naproxen en ibuprofen lijken vergelijkbaar met die van paracetamol en placebo (Milsom et al., 2002; Le Parc et al., 2002). Gastro-intestinale bijwerkingen Er zijn een aantal risicofactoren geïdentificeerd voor ernstige gastro-intestinale bijwerkingen bij gebruik van klassieke NSAID’s: leeftijd >65 jaar, voorgeschiedenis met ulcusziekte, gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en aspirine of antistolling (Wolfe et al., 1999) waarbij leeftijd en eerdere ulcusziekte de belangrijkste voorspellers zijn (Hernandez-Diaz et al., 2000). Alle NSAID’s inhiberen in verschillende mate COX-1 wat resulteert in een toegenomen risico op gastro-intestinale ulcera met als risico: bloedingen, perforaties en obstructies (Garcia Rodriguez et al., 1994; Gabriel et al., 1991; Langman et al., 1994). Diverse studies en meta-analyses (Henry et al., 1996; MacDonald et al., 1997; Garcia Rodriguez et al., 1998; Richy et al., 2004; Lewis et al., 2002) tonen aan dat bepaalde klassieke NSAID’S een hoger risico hebben op gastro-intestinale complicaties dan andere klassieke NSAID’s.

62

Conclusie Ibuprofen blijkt het laagste relatieve risico op gastro-intestinale bijwerkingen te hebben, gevolgd door diclofenac en naproxen. Niveau 1 Bronnen (A1 Henry et al., 1996; MacDonald et al., 1997; Garcia Rodriquez et al., 1998; Lewis et al., 2002; Richy et al., 2004) In grote gerandomiseerde trials (Yeomans et al., 1998; Hawkey et al., 1998) is aangetoond dat co-therapie met protonpompremmers de genezing van ulcera bij patiënten die NSAID’s gebruiken verbetert. Bij patiënten die at risk zijn voor ulcusontwikkeling, werken protonpompremmers preventief voor ulcusontwikkeling met complicaties bij chronisch gebruik van klassieke NSAID’s (Scheiman et al., 2006; Rahme et al., 2007). Tevens leidt het gebruik van een protonpompremmer bij chronisch gebruik van NSAID’s tot een lager risico op gastro-intestinale complicaties (Lanas et al., 2006; Spiegel et al., 2006). Ook misoprostol geeft een reductie van het relatieve risico op gastro-intestinale complicaties bij chronisch NSAID gebruik (Silverstein et al., 1995). Tevens verlaagt misoprostol het risico op gastro-intestinale complicaties bij patiënten die chronisch NSAID’s gebruiken die een voorgeschiedenis hebben van ulceraties (Silverstein; Graham et al., 2002). De waarde van protonpompremmers en misoprostol bij gebruik van klassieke NSAID’s voor postoperatieve pijnstilling is niet onderzocht. Patiënten die coumarines (Battistella et al., 2005) of corticosteroïden (Nielsen et al., 2001) gebruiken hebben een hoger risico op gastro-intestinale complicaties bij het gebruik van NSAID’s. Advies: Voor het gebruik van protonpompremmers en misoprostol bij NSAID’s verwijzen wij naar de CBO richtlijn: NSAID-gebruik en preventie van maagschade. Trombo-embolische bijwerkingen Diverse meta-analyses laten zien dat sommige klassieke NSAID’S bij langdurig gebruik zijn geassocieerd met een verhoogd risico op vasculaire trombotische complicaties. Een meta-analyses door Kearney et al., (2006) kwantificeerde het relatieve risico op vasculaire events in vergelijking met placebo voor diclofenac op 1.63, voor hoge dosis ibuprofen op 1,51 en 0.92 voor naproxen (Kearney et al., 2006; McGettigan et al., 2006). Een meta-analyse door McGettigan gaf ook een verhoogd risico op vasculaire occlusie in vergelijking met placebo van 1,40 voor diclofenac. Voor naproxen, piroxicam en ibuprofen was dat 0.97, 1,06 en 1,07 en niet of nauwelijks verhoogd. Ook reduceert het gebruik van bepaalde NSAID’s naast aspirine het cardioprotectieve effect van aspirine (Kurth et al., 2003). Dit effect is met name aangetoond voor ibuprofen, maar bijvoorbeeld niet voor diclofenac(Catella-Lawson et al., 2001; MacDonald et al., 2003). Het effect op trombotische complicaties van klassieke NSAID’s bij kortdurend gebruik voor postoperatieve pijnbehandeling is niet goed onderzocht. Conclusie

Niveau 1

Diclofenac en hoge dosering ibuprofen gaan gepaard met een toegenomen risico op trombotische complicaties bij chronisch gebruikt bij onder andere reumatische patiënten. Dit effect is niet aangetoond voor naproxen, piroxicam en lage dosering ibuprofen. Bronnen (A1 Kearney et al., 2006; McGettigan et al., 2006)

63

Hematologische bijwerkingen NSAID’s verlengen de bloedingstijd. Power et al., (1990a) toonden dit aan voor diclofenac intramusculair, Elkahim et al., (2000) voor tenoxicam intraveneus bij zwangeren en Harley et al., (1998) voor ibuprofen oraal bij kinderen. Zij gebruikten hierbij veelal een verouderde onbetrouwbaar geachte bepalingsmethode. Ook wanneer moderne bepalingsmethoden worden gebruikt hebben aspirine, diclofenac en lornoxicam al een significant effect op de in vitro bloedingstijd bij gezonde volwassenen (Blaicher et al., 2004a en 2004b). NSAID’s kunnen ook een toename van het aantal bloedingen en/of het bloedverlies veroorzaken. Gunter et al., (1995) toonden dit aan voor ketorolac intramusculair bij kinderen, Harley voor ibuprofen oraal bij kinderen, Gabbott et al., (1997) voor ketorolac intramusculair na abdominale hysterectomie, Nielsen et al., (2000) en Ferraris et al., (2002) voor acetylsalicylzuur na transurethrale resectie van de prostaat en CABG chirurgie en Hegi et al., (2004) voor diclofenac oraal tijdens vaginale hysterectomy/borstchirurgie in vergelijking met placebo na één dosis rofeCoxib. Een meta-analyse door Moiniche et al., (2003) toonde een toegenomen bloedingrisico aan na tonsillectomie verbonden aan het gebruik van NSAID’s. Een meta-analyse door Cardwell et al., (2005) vond echter geen aanwijzingen voor een verhoogd bloedingrisico bij gebruik van NSAID’s bij tonsillectomie bij kinderen. De huidige ZATT richtlijn bevestigt deze controverse en stelt dat paracetamol alleen afdoende pijnstilling geeft na tonsillectomie. Ook zijn er veel andere studies te vinden die geen verhoogd risico op bloedingen beschrijven na gebruik van NSAID’s (O’Hanlon et al., 1996; Power et al., 1990b; Rapanos et al., 1999). Conclusie Het is aannemelijk dat NSAID’s de bloedingstijd verlengen. Enkele studies hebben een toegenomen peroperatief bloedverlies aangetoond, andere slaagden daar niet in. Het is onduidelijk of verlenging van de bloedingstijd klinisch relevant is. Niveau 1

Bronnen (A1 Power et al., 1990a en 1990b; Elkahim et al., 2000; Harley et al., 1998; Blaicher et al., 2004a en 2004b; Gunteret al., 1995; Gabbott et al., 1997; Nielsen et al., 2000; Ferraris et al., 2002; Hegi et al., 2004; Moiniche et al., 2003; Cardwell et al., 2005; O’Hanlon et al., 1996; Rapanos et al., 1999)

Hepatonerale bijwerkingen Lee et al., (2007) voerden een meta-analyse uit (23 onderzoeken met totaal 1459 patiënten) naar het effect van NSAID’s op de postoperatieve nierfunctie bij volwassenen. NSAID’s verminderden de creatinineklaring met 16 ml/min en de kaliumexcretie met 38 mmol/dag in vergelijking met placebo op de eerste postoperatieve dag. Er was geen verschil in serum kreatininespiegel op de eerste postoperatieve dag of urinevolume in de vroege postoperatieve periode in vergelijking met placebo. Ook was er geen verschil in serum kreatinine in de vroege postoperatieve periode tussen de bestudeerde NSAID’s onderling en er werden geen cases beschreven die postoperatief dialyse nodig hadden. Lee concludeert dat NSAID’s een klinisch onbelangrijke voorbijgaande vermindering van de nierfunctie veroorzaken in de vroege postoperatieve periode bij patiënten met een normale preoperatieve nierfunctie. NSAID’s zouden niet onthouden moeten worden aan volwassenen met normale preoperatieve nierfunctie vanwege de zorgen om postoperatieve nierschade. Ook bij langer durend gebruik is in een grote cohortstudie

64

(Rexrode et al., 2001) bij meer dan 11.000 patiënten (geen indicaties genoemd) geen toegenomen risico op disfunctioneren van de nier aangetoond. Echter, patiënten met significante hypotensie en/of hypovolemie, ouderen, diabetici, patiënten met ischemische hartziekten, patiënten met reeds bestaande nierfunctiestoornissen en patiënten met levercirrhose met ascites hebben een toegenomen risico op nierischemie en functionele nierbeschadiging bij gebruik van NSAID’s (Cheng et al., 2005; Weir, 2002). Tevens kan het gebruik van NSAID’s het nefrotoxische effect van andere medicatie zoals diuretica, ACE-remmers, Angiotensine 2 antagonisten en aminoglycosides versterken (Loboz et al., 2005; Oliveira et al., 2009). Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat NSAID’s bij patiënten met normale nierfunctie preoperatief een klinisch onbelangrijke voorbijgaande vermindering van de nierfunctie kunnen veroorzaken in de vroege postoperatieve periode. Bronnen (A1 Lee et al., 2007)

Overweging De potentiële hepatotoxiciteit van NSAID’s leidt niet tot klinisch relevante effecten (Rubenstein et al., 2004). Cardiale bijwerkingen Bij patiënten met verminderde linkerkamerfunctie spelen prostaglandines een belangrijke rol in het onderhouden van een cardiovasculair evenwicht. Bij deze patiënten kunnen NSAID’s congestief hartfalen uitlokken of verergeren. Daarnaast kunnen NSAID’s interfereren met het effect van diuretica of ACE-remmers (Feenstra et al., 1999). Page et al., (2000) onderzochten in een patiëntcontroleonderzoek het verband tussen het gebruik van NSAID’s en de ontwikkeling van hartfalen bij 365 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 77 jaar. Het gebruik van NSAID’s (anders dan lage doseringen acetylsalicylzuur) in de voorafgaande week hing samen met een verdubbeling van de odds ratio (2.1; 95% betrouwbaarheidsinterval 1.2 tot 3.3) voor ziekenhuisopname door hartfalen. Het gebruik van NSAID’s bij patiënten met een hartziekte in de voorgeschiedenis heeft een odds ratio van 10.5 (2.5 tot 44.9) voor eerste opname voor hartfalen in vergelijking met 1.6 (0.7 tot 3.7) voor patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis. De odds-ratio voor eerste opname door hartfalen hing samen met de dosis NSAID in de voorafgaande week en nam meer toe voor NSAID’s met een langere halfwaardetijd dan voor NSAID’s met een korte halfwaardetijd. NSAID’s zijn verantwoordelijk voor ongeveer 19% van de ziekenhuisopnames voor hartfalen. De studie geeft geen informatie over bijvoorbeeld de dosering van NSAID’s, aantal toedieningen en indicaties. Een meta-analyse door Scott et al., (2008) naar NSAID geïnduceerd hartfalen includeerde zes gerandomiseerde placebo gecontroleerde trials, zes gerandomiseerde gecontroleerde trials die niet specifieke NSAID’s vergeleek met Coxibs, vijf case-control studies en vier cohort studies. In de RCT’s was NSAID gebruik geassocieerd met een toegenomen risico op hartfalen (odds-ratio 2.31) en was het risico gelijk tussen nietspecifieke NSAID’s en Coxibs. Het risico op NSAID geïnduceerd hartfalen was zeer klein (40 cases voor NSAID’s versus 13 voor controle patiënten op een studiepopulatie van

65

15778 en 95 cases voor Coxibs en 82 voor niet-specifieke NSAID’s op een studiepopulatie van 62954). Gislason et al., (2009) bestudeerde de associatie tussen NSAID-gebruik en mortaliteit en ziekenhuisopname door een acuut myocardinfarct of hartfalen in een cohort van 107092 patiënten met hartfalen. De hazardratio voor mortaliteit was 1.70 voor rofexocib, 1,75 voor celeCoxib, 1,31 voor ibuprofen, 2,08 voor diclofenac, 1,22 voor naproxen en 1,28 voor andere NSAID’s. Er was een dosisafhankelijk risico op mortaliteit en ziekenhuisopname door acuut myocardinfarct of hartfalen. De auteurs concludeerden dat NSAID-gebruik bij patiënten met hartfalen een toegenomen risico geeft op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit. Conclusies

Niveau 1

Er zijn aanwijzingen dat het risico op een ziekenhuisopname voor hartfalen wordt verhoogd door gebruik van NSAID’s in de voorafgaande periode met name bij oudere patiënten en patiënten met bestaand hartfalen. Bronnen (A1 Pageet al., 2000; Scott et al., 2008; Gislason et al., 2009)

Niveau 1

Bij patiënten met verminderde linkerkamerfunctie kunnen NSAID’s congestief hartfalen uitlokken of verergeren. Bronnen (A1 Feenstra et al., 1999; Gislason et al., 2008)

6.4.2 Cox-2 remmers 6.4.2.1 Plaats van Cox-2 remmers in de pijnbehandeling Verondersteld wordt dat NSAID’s hun ontstekingsremmende effect uitoefenen door remming van Cox-2 (cyclo-oxygenase 2) en dat remming van Cox-1 de ongewenste gastro-intestinale en renale bijwerkingen zou veroorzaken. Daarom zijn Cox-2 preferente en selectieve middelen ontwikkeld die sterk selectief zijn ten aanzien van Cox-2. Wetenschappelijke onderbouwing In Nederland zijn pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib beschikbaar. Deze medicijnen voldeden aan internationaal geaccepteerde criteria voor medicatie registratie. Alleen PareCoxib is als intraveneus preparaat beschikbaar. EtoriCoxib en celeCoxib zijn als oraal preparaat beschikbaar. Voor alle in Nederland beschikbare Cox-2 specifieke remmers zijn meta-analyses beschikbaar naar de effectiviteit bij postoperatieve pijnstilling (Lloyd et al., 2009; Derry et al., 2008; Clarke et al., 2009c). Op basis van deze meta-analyses kunnen pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib geadviseerd worden voor gebruik bij postoperatieve pijnstilling. Conclusie Het is aangetoond dat pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib effectieve postoperatieve analgetica zijn. Niveau 1 Bronnen (A1 Lloyd et al., 2009; Derry et al., 2008; Clarke et al., 2009c)

66

6.4.2.2 Bijwerkingen Gastro-intestinale bijwerkingen Diverse grote Randomised Controlled Trials hebben aangetoond dat COX-2 remmers verminderde gastro-intestinale toxiciteit vertonen in vergelijking met klassieke NSAID’s. De VIGOR trial(Bombardier et al., 2000), de CLASS trial (Silverstein et al., 2000), de TARGET trial (Schnitzer et al., 2004) en de Succes-I trial (Singh et al., 2006) geven bewijs voor het verminderde risico op gastro-intestinale complicaties met COX-2 remmers in vergelijking met klassieke NSAID’s. Hierbij dient te worden aangemerkt dat de resultaten van sommige van deze trials mogelijk incompleet zijn gerapporteerd en dus mogelijk gebiased zijn. Bij patiënten met arthritis die een recente ulcusbloeding hadden, was celeCoxib alleen even effectief in het voorkomen van opnieuw een ulcusbloeding als diclofenac in combinatie met een protonpomp remmer in het voorkomen van opnieuw een ulcusbloeding (Chan et al., 2002). Een vervolgstudie (Chan et al., 2007) toonde aan dat celeCoxib in combinatie met een protonpompremmer effectiever was in het voorkomen van opnieuw een bloeding bij risicopatiënten met een ulcusbloeding, dan celeCoxib alleen. Ook bij langdurig gebruik bij patiënten zonder recente ulcusbloeding had celeCoxib een lager risico op gastro-intestinale complicaties dan diclofenac in combinatie met een protonpompremmer (Chan et al., 2010b). Patiënten die zowel aspirine als Cox-2 remmers gebruiken, hebben een groter risico op ulcuscomplicaties dan patiënten die alleen Cox-2 remmers gebruiken (Rostom et al., 2007). Het gastro-protectieve effect van Cox-2 remmers verdwijnt gedeeltelijk als patiënten aspirine als cardiovasculaire profylaxe gebruiken (Schnitzer). Cox-2 specifieke remmers lijken te prefereren boven niet-selectieve NSAID’s bij chronische pijnpatiënten die met een verhoogd cardiovasculair-risico een indicatie hebben tot het gebruik van aspirine (Strand, 2007). Conclusies Het is aangetoond dat COX-2 remmers minder gastro-intestinale toxiciteit vertonen dan klassieke NSAID’s. Niveau 1

Niveau 1

Bronnen (A2 Bombardier et al., 2000; Silverstein et al., 2000; Schnitzer et al., 2004; Singh et al., 2006) Het is aangetoond dat Cox-2 specifieke NSAID’s in combinatie met een protonpompremmer de meest veilige combinatie lijken in het voorkomen van gastro-intestinale complicaties bij zowel risico- als niet-risicopatiënten, wanneer NSAID’s langdurig worden voorgeschreven. Bronnen (A2 Chan et al., 2002, 2007 en 2010b) Indien patiënten een indicatie hebben tot cardiovasculaire protectie met aspirine zijn Cox-2 specifieke NSAID’s te prefereren.

Niveau 1 Bronnen (A1 Schnitzer et al., 2004; Rostom et al., 2007; Strand 2007)

67

Myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten Het afgelopen decennium is er veel discussie geweest over het risico op myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten bij gebruik van Cox-2 specifieke NSAID’s. Sommige Cox-2 specifieke remmers, waaronder pareCoxib en celeCoxib, veroorzaakten bij langdurig gebruik een stijging in het risico op myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten (Lloyd; Kerr et al., 2007; Baron et al., 2008; Bresalier et al., 2005; Solomon et al., 2005; Mukherjee et al., 2001; Juni et al., 2004). Langdurig gebruik van enteroCoxib ging gepaard met een risico op cardiovasculaire complicaties vergelijkbaar met het verhoogde risico van diclofenac (Cannon et al., 2006). Mede door deze bevindingen werden de Cox-2 specifieke remmers rofeCoxib en valdeCoxib wereldwijd uit de handel genomen. Diverse studies toonden tegenstrijdige resultaten ten aanzien van het risico op cardiovasculaire complicaties bij gebruik van Cox-2 specifieke remmers waarbij zowel een verhoogd (Kearney) als gereduceerd risico (Moore et al., 2007) ten opzichte van niet specifieke NSAID’S werden gevonden. Onafhankelijk van deze bevindingen is zowel bij langdurig gebruik van niet-specifieke NSAID’s (Kearney; McGettigan) als bij Cox-2 specifieke remmers (Lloyd; Kerr; Baron; Bresalier; Solomon; Mukherjee; Juni) het risico op (cardio)vasculaire complicaties ten opzichte van placebo verhoogd. Dit effect is ook aangetoond voor Cox-2 specifieke remmers in de postoperatieve periode (Nussmeier et al., 2005). Conclusie Het gebruik van Cox-2 specifieke NSAID’s in de postoperatieve situatie gaat gepaard met protrombotische risico’s. Niveau 2 Bronnen (A1 Nussmeier et al., 2005) Overige bijwerkingen Er zijn geen bewijzen dat selectieve Cox-2 remming minder nadelen heeft voor de nierfunctie dan de traditionele NSAID’s (Lee; Braden et al., 2004; Zemmel, 2006). Bovendien veroorzaken Cox-2 specifieke remmers evenveel hartfalen als niet-specifieke NSAID’s (Scott).; Er zijn aanwijzingen dat Cox-2 specifieke NSAID’s geen invloed hebben op de trombocyten aggregatiefunctie in vitro (Blaicher, 2004a en 2004b) en hun gebruik gepaard gaat met minder postoperatief bloedverlies dan traditionele NSAID’s (Hegi; Zemmel; Weber et al., 2003) en zelfs vergelijkbaar is met placebo (Huang et al., 2008). Het is van belang de combinatie NSAID’s en neuraxiale blokkade, in het bijzonder wanneer patiënt low moleculair weight heparine (LMWH) krijgt, kritisch te beschouwen aan de hand van richtlijn ‘antistolling en neuraxisblokkade’. Op basis van de beschikbare literatuur is er onvoldoende aanwijzing om te stellen dat klassieke of Cox-2 specifieke NSAID’S een significant effect hebben op botgenezing (Glassman et al., 1998; Park et al., 2005). Een meta-analyse heeft aangetoond dat Cox-2 specifieke remmers bij patiënten met aspirine of NSAID sensitief astma geen astma uitlokken (West et al., 2003).

68

Conclusie

Niveau 3

Cox-2 specifieke remmers lijken geen voordeel te hebben t.o.v. klassieke NSAID’s op behoud van de nierfunctie of het ontstaan van hartfalen. Er zijn aanwijzingen dat na toediening van Cox-2 selectieve NSAID’s minder postoperatief bloedverlies optreedt dan na klassieke NSAID’s. Ook bieden ze mogelijk voordelen bij patiënten met aspirine of NSAID sensitief astma. Bronnen (Lee et al., 2007; Braden et al., 2004; Scott et al., 2008; Blaicheret al., 2004a en 2004b; Weber et al., 2003; Hegi et al., 2004; Zemmel, 2006; Huang et al., 2008)

6.4.3

Vergelijking van het effect en de bijwerkingen van Cox-2 specifieke en nietspecifieke NSAID’s bij acute postoperatieve pijn Het wetenschappelijk vergelijkend bewijs tussen in Nederland geregistreerde Cox-2 specifieke en niet specifieke NSAID’S bij postoperatieve pijn is zeer beperkt. Een meta-analyse op zestig studies door Maund et al., (2001) vergeleek het effect van Cox-2 specifieke NSAID’s in vergelijking met paracetamol, traditionele NSAID’s en placebo op de reductie in morfine-gerelateerde bijwerkingen na complexe chirurgische ingrepen. De primaire uitkomstvariabelen waren de cumulatieve morfineconsumptie in de eerste 24-uur postoperatief en de frequentie van misselijkheid, braken en sedatie. Er was geen verschil tussen Cox-2 remmers, de traditionele NSAID’s en paracetamol in het verminderen van morfine-gerelateerde postoperatieve misselijkheid en braken of sedatie. Ook reduceerden alle middelen de morfineconsumptie gedurende de eerste 24uur postoperatief ten opzichte van placebo, zonder dat er een verschil was tussen de middelen onderling. Een meta-analyse door Romsing et al., (2004) op 33 gerandomiseerde klinische studies, vergeleek het effect van rofeCoxib, celeCoxib en pareCoxib met traditionele NSAID’s op pijnscores en het gebruik van rescue-medicatie bij postoperatieve pijn. RofeCoxib 50 mg en pareCoxib 40 mg gaven een vergelijkbare analgetische efficiëntie als de traditionele NSAID’s met een langduriger effect bij tandheelkundige, maar niet bij grotere operaties. CeleCoxib 200 mg en pareCoxib 20 mg gaven minder effectieve pijnstilling dan de traditionele NSAID’s. Nikkane et al (2005) vergeleken het effect van 100 mg ketoprofen en 200 mg celeCoxib pre- en postoperatief toegediend op de pijnscore in rust en na slikken en het gebruik van rescue-medicatie bij 120 volwassen patiënten die een tonsillectomie ondergingen. Het gebruik van rescue-medicatie verschilde niet tussen ketoprofen en celeCoxib. Na ontslag uit het ziekenhuis verdween pijn bij het eten significant sneller en trad ook significant minder nabloeding op in de celeCoxibgroep dan in de ketoprofengroep. Vergelijkbaar vond Weber minder perioperatief bloedverlies na electieve heupchirurgie met meloxicam dan met indomethacine. Een studie door Wong et al., (2010) vond geen verschil in pijn- en sedatiescores, gebruik van morfine rescue-medicatie, de duur van ziekenhuisopname en patiënt tevredenheid, slaapkwaliteit en de gemoedstoestand tussen pareCoxib en ketorolac na een electieve keizersnede onder spinaal anesthesie.

69

Conclusie

Niveau 2

Er lijkt geen verschil te zijn in de postoperatieve pijnscores of de hoeveelheid postoperatief gebruikte rescue-medicatie tussen traditionele en Cox-2 specifieke NSAID’s gebruikt voor postoperatieve pijnstilling Bronnen (A1 Maund et al., 2011; Romsing et al., 2004)

Overwegingen Het is aannemelijk, hoewel hiervoor geen literatuur voorhanden is, dat de kans op het ontstaan van hartfalen groter is wanneer NSAID’s voor langere duur (reumatologie) worden gebruikt. Het is mede daarom vanzelfsprekend NSAID’s niet langer te gebruiken dan nodig is en extra waakzaam te zijn bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening in de anamnese. De klinische relevantie van de hematologische effecten van NSAID’s (verlenging bloedingstijd en toename bloedverlies) is nog onduidelijk. Waarschijnlijk is dit echter in de meeste gevallen van ondergeschikt belang ten opzichte van de voordelen die NSAID’s bieden. Voor informatie over NSAID gebruik en neuraxiale blokkade verwijzen wij naar de richtlijn de ‘Antistolling en Neuraxisblokkade’, NVA, 2004. Informatie over gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID’s komt met name uit de reumatologie. Het is niet eenvoudig deze informatie te vertalen naar de postoperatieve indicatie. Risicofactoren zijn onder andere een ulcus in de anamnese en comedicatie met bijvoorbeeld corticosteroïden. Indien het lage risico op gastro-intestinale bijwerkingen dat wordt gezien bij ibuprofen (en bij diclofenac en naproxen) alleen veroorzaakt zou worden door de gebruikte doseringen, is dit geen werkelijk voordeel. Echter, de relatieve risico’s uit de meta-analyses zijn berekend uit de dagelijkse praktijk wereldwijd (Henry et al., 1996; MacDonald et al., 1997; Garcia Rodriuez et al., 1998; Richy et al., 2004; Lewis et al., 2002). Het is derhalve waarschijnlijk dat ook klinisch voordeel met deze doseringen wordt bereikt. Veiligheidshalve zou deze informatie ook in de postoperatieve setting van toepassing kunnen worden verklaard. Er zijn diverse mogelijkheden om de kans op gastro-intestinale bijwerkingen te verkleinen: toevoegen van een protonpompremmer, H2-receptorblokker of misoprostol, of kiezen voor een Cox-2 selectief of preferent middel. Graag verwijzen wij hiervoor naar de CBO richtlijn ‘NSAID-gebruik en preventie van maagschade’. PareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib zijn in Nederland niet geregistreerd voor acute postoperatieve pijnstilling. Er is wel wijdverbreid sprake van off-label use voor deze indicatie. CeleCoxib bezit een sulfonamidegroep die waarschijnlijk verantwoordelijk is voor het ontstaan van huidreacties. Op grond van theoretische overwegingen kan er dus sprake zijn van kruisovergevoeligheid met sulfapreparaten. CeleCoxib is derhalve ook gecontraindiceerd bij patiënten met een bekende sulfonamide-overgevoeligheid (Toenders et al., 2001). Voor het aspect gastro-intestinale bijwerkingen verwijzen wij naar de CBOrichtlijn ‘NSAID-gebruik en preventie van maagschade’.

70

Aanbevelingen Op basis van effectiviteit kan niet aan een bepaald NSAID de voorkeur worden gegeven. Er dient bij pijnbehandeling na ingrepen met lichte of middelmatige pijn een keuze te worden gemaakt op basis van andere criteria (zoals bijwerkingen, contra-indicaties en beschikbare toedieningsvormen). De werkgroep is van mening dat NSAID’s waardevol zijn in de postoperatieve pijnbehandeling. Het verdient aanbeveling in de kliniek te kiezen voor een zo beperkt mogelijk assortiment NSAID’s. Een duidelijke voorkeur is niet uit te spreken. De werkgroep is van mening dat bij gebruik van klassieke NSAID’s bij patiënten met risico op gastrointestinale bijwerkingen een protonpompremmer moet worden toegevoegd Het risico op renale en cardiovasculaire bijwerkingen van Cox-2 remmers is vergelijkbaar met die van niet specifieke NSAID’s. Het gebruik van Cox-2 specifieke remmers heeft in een populatie met risico op renaal- of hartfalen geen voordeel ten opzichte van de niet specifieke NSAID’s. Cox-2 specifieke remmers hebben bij postoperatieve pijnstilling een vergelijkbaar analgetisch effect ten opzichte van traditionele NSAID’s. Ze geven minder gastro-intestinale bijwerkingen en hebben minder effecten op de bloedstolling dan traditionele NSAID’s. CeleCoxib, pareCoxib en etoriCoxib kunnen worden overwogen bij patiënten met verhoogde kans op gastro-intestinale bijwerkingen, bij operaties die gepaard gaan met een verhoogd bloedverlies of bij patiënten met NSAID sensitief astma.

6.5 Combinatie NSAID met paracetamol Wetenschappelijke onderbouwing Hyllested et al., (2002) vergeleken de effectiviteit van paracetamol, NSAID’s en hun combinatie voor postoperatieve pijnbestrijding. Het betreft een analyse van 36 gerandomiseerde studies met 3362 patiënten waarbij alleen klassieke NSAID’s werden geïncludeerd. Een recentere meta-analyse naar de combinatie van paracetamol gecombineerd met NSAID’s (Ong et al., 2010), analyseerde 21 studies met 1909 patiënten en includeerde zowel de klassieke NSAID’s als Cox-2 specifieke remmers. In beide meta-analyses was de combinatie van paracetamol met NSAID’s effectiever dan paracetamol of een NSAID alleen. Conclusie Niveau 1

De combinatie van een NSAID, klassieke en COX-2 specifieke remmers met paracetamol is mogelijk effectiever dan paracetamol of een NSAID alleen. Bronnen (A1 Hyllested et al., 2002; Ong et al., 2010)

Overwegingen Op basis van methodologie van de individuele studies die zijn meegenomen in deze meta-analyse is het de werkgroep niet duidelijk of de combinatie van paracetamol met een NSAID effectiever is dan paracetamol of een NSAID alleen.

71

6.6 Tramadol Wetenschappelijke onderbouwing Tramadol is een centraal werkend analgeticum met twee verschillende synergistische werkingsmechanismen: - het is een zwak opioïd agonist voor de µ-receptor; - het is een remmer van de heropname van norepinefrine en serotonine. Beide werkingsmechanismen worden toegeschreven aan de beide enantiomeren. De (+) enantiomeer heeft echter een grotere affiniteit voor de µ-receptor, en de (-) enantiomeer werkt meer als een remmer voor de noradrenaline heropname (Nossaman et al., 2010; Grond et al., 2004; Pyati et al., 2007). Tramadol valt niet onder de bepalingen van de Opiumwet. Tramadol heeft een matige pijnstillende werking in de postoperatieve fase en werkt mogelijk synergistisch met paracetamol en NSAID’s (Radbruch et al., 1996; Bamigbade et al., 1998; Scott et al., 2000; Moore et al., 1997; Ali et al., 2009; Pyati). Het kan in combinatie met deze analgetica worden toegediend, maar ook als monotherapie bij contra-indicaties voor NSAID’s en/of paracetamol (Edwards et al., 2002; McQuay et al., 2003). De NNT is vergelijkbaar met NSAID’s/COX-2 inhibitors. De equi-analgetische dosering tramadol: morfine is 10:1 bij intraveneuze toediening. Bij ernstige pijn dienen sterker werkende opioïden te worden gebruikt (Scott; Moore; Peters et al., 1996). Tramadol kan oraal, rectaal of parenteraal worden toegediend. Parenterale toediening is in diverse studies onderzocht, maar minder effectief gebleken bij ernstige pijn (Radbruch). Hetzelfde geldt voor gebruik bij Patient Controlled Analgesie (PCA) (Unlugenc et al., 2008; Radbruch; Scott; Moore). Het bijwerkingenprofiel van tramadol is vergelijkbaar met andere opioïden. Postoperatief zijn de meest frequent optredende bijwerkingen misselijkheid en braken. Pluim (1999) meldt een hoge incidentie van misselijkheid, waardoor voor hem de keuze van tramadol als postoperatieve pijnstiller negatief wordt beoordeeld. Minder frequent komen voor: sedatie, hoofdpijn, orthostatische hypotensie, flushes en maagdarmbezwaren. Onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en postoperatieve patiënten laten zien dat de ademhalingsdepressie bij tramadol in therapeutische dosering klinisch weinig relevant is (Radbruch; Scott). Bij doseringen boven de 400 mg per dag wordt de kans op neurologische toxiciteit (convulsies) vergroot. Het risico op convulsies neemt toe bij het gelijktijdig gebruik van MAO-remmers (contra-indicatie), neuroleptica en bij patiënten met al bestaande epilepsie. Voorzichtigheid met tramadol wordt geadviseerd bij epileptici, zwangerschap en patiënten ouder dan 75 jaar. Er zijn meldingen van het optreden van het serotonergsyndroom in combinatie met andere serotonerg werkende geneesmiddelen: gelijktijdig gebruik met SSRI’s en venlafaxine moet vermeden worden (Nossaman; Pyati). Bij ingrepen in dagbehandeling waarbij een matige pijnbehandeling nodig is, blijkt tramadol geschikt vanwege de lagere incidentie van sedatie en ademdepressie ten opzichte van andere opioïden (Radbruch; Bamingbade; Scott).

72

Conclusies

Niveau 1

Het is aangetoond dat tramadol werkzaam is bij matige pijn in de postoperatieve fase. Tramadol is bruikbaar bij contra-indicaties voor NSAID’s/COX-2 inhibitors en/of paracetamol. Bronnen (A1: Radbruch et al., 1996; Scott et al., 2000; A2: Ali et al., 2009; Pyati et al., 2007; B: Unlugenc et al., 2008; Edwards et al., 2002; D: McQuay et al., 2003)

Niveau 3

Gelijktijdig gebruik met andere serotonerg werkende geneesmiddelen kan leiden tot het serotonerg syndroom. Bronnen (A2: Pyati et al., 2007; D: Nossaman et al., 2010)

Aanbeveling Tramadol is geïndiceerd bij matige pijn. Gelijktijdig gebruik van tramadol met andere serotonerg werkende geneesmiddelen (zoals SSRI’s) dient vermeden te worden.

6.7 Buprenorfine Wetenschappelijke onderbouwing Buprenorfine is een synthetisch opioïd met grote affiniteit voor de µ-receptor. Het wordt gekenmerkt door agonistische en antagonistische eigenschapen en wordt daarom als een gedeeltelijke agonist beschouwd. De agonistische eigenschappen zijn aan de binding met de µ-receptoren toe te schrijven. De antagonistische activiteit wordt toegeschreven aan de binding op de kappareceptoren. De toedieningswegen zijn sublinguaal, transdermaal en parenteraal (intraveneus, intramusculair, epiduraal). Na parenterale toediening werkt het na 10 tot 30 minuten. Na sublinguale toediening is de resorptie traag en treedt de pijnstillende werking in na 30-60 minuten. Plasmapiekwaarden worden pas bereikt na 90 minuten. Na transdermale toediening stijgt de concentratie geleidelijk en bereikt pas na 12 tot 24 uur een minimaal effectieve concentratie. Transdermale toediening is daardoor niet geschikt voor de behandeling van acute pijn. De equi-analgetische dosis voor 0,3 mg buprenorfine intraveneus is 10 mg morfine intraveneus (Adriaensen et al., 1986; Zacny et al., 1997; Miwa et al., 1996; Vadivelu et al., 2010). Indien patiënten postoperatief geen orale medicatie tot zich kunnen nemen, kan de sublinguale toedieningsweg een alternatief zijn (Witjes et al., 1992; Zacny; Miwa; Gaitini et al., 1996). Er is een ceiling-effect voor de analgetische werking; boven een bepaalde dosis levert verdere dosisverhoging geen toename op van het analgetisch effect. Dit effect wordt verklaard door de antagonistische eigenschappen van buprenorfine (Adriaensen). Het ceiling-effect voor de analgetische werking lijkt echter geen rol te spelen binnen de therapeutische doseringen (Kress, 2009). Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4 tot verschillende metabolieten, norbuprenorfine, buprenorfine-3glucuronide en norbuprenorfine-3-glucuronide die renaal worden uitgescheiden. In geval van ernstige nierfunctiestoornissen kunnen deze metabolieten accumuleren. Echter deze accumulatie is klinisch van beperkte betekenis aangezien deze metabolieten een zwak tot geen effect hebben. Onveranderd buprenorfine wordt voornamelijk door de gal uitgescheiden. Om deze reden kan buprenorfine overwogen worden bij patiënten 73

met nierfunctiestoornissen of nierinsufficiëntie (Niscola et al., 2010; Hand et al., 1990; Pergolizzi et al., 2008; Kress; Filitz et al., 2006; Böger 2006). Net als bij andere opioïden is er bij buprenorfine een risico op het optreden van ademhalingsdepressie. Bij toepassing in therapeutische doseringen en zonder gelijktijdig gebruik van andere CZS-dempende geneesmiddelen is het risico op ademhalingsdepressie echter beperkt (Dahan, 2006a; Kress). Er lijkt ook een ceiling effect voor de depressieve werking op de ademhaling (Pergolozzi et al., 2010; Dahan et al., 2006b). Misselijkheid en braken komen (frequent) voor. Sedatie en psychomotore verschijnselen kunnen ernstiger zijn ten opzichte van morfine (Zacny; Carroll et al., 1993; Van den Berg et al., 1994; Juhlin-Dannfelt et al., 1995). Bij patiënten, ingesteld op een onderhoudsbehandeling met buprenorfine, die een chirurgische ingreep moeten ondergaan, kan de effectiviteit van een postoperatief toegediende volledige opiaatagonist verminderd zijn door de binding van buprenorfine aan de mu-receptoren. In de literatuur zijn tegenstrijdige meldingen over de noodzaak om in de preoperatieve fase buprenorfine om te zetten naar een ander analgeticum. Er is ook succesvolle postoperatieve pijnstilling met volledige agonisten beschreven bij patiënten die buprenorfine als onderhoud bleven gebruiken (Kornfeld et al., 2010; Vadivelu; Kress; Pergolozzi). Conclusies

Niveau 3

Buprenorfine heeft agonistische en antagonistische eigenschapen en wordt daarom als een partiële agonist beschouwd. Buprenorfine werkt na parenterale toediening (intraveneus en intramusculair) binnen een half uur. Bij sublinguale toediening is dit binnen één uur. Na transdermale toediening kan het pijnstillend effect pas na 24 uur worden beoordeeld. Bronnen (B: Adriaensen et al., 1986; Gaitini et al., 1996; Kornfeld et al., 2010; D: Vadivelu et al., 2010)

Niveau 2

Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4 tot verschillende metabolieten die in geval van ernstige nierfunctiestoornissen kunnen accumuleren. Deze accumulatie is klinisch van beperkte betekenis aangezien deze metabolieten geen tot een zwak effect hebben. Bronnen (A2: Hand et al., 1990; C: Niscola et al., 2010; Kress, 2009)

Aanbeveling Buprenorfine is, in het algemeen, niet het voorkeursmiddel bij postoperatieve pijnbehandeling. Door het ontbreken van actieve metabolieten kan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen buprenorfine overwogen worden.

6.8 (S-)Ketamine Wetenschappelijke onderbouwing S-Ketamine is een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-antagonist. Ketamine was voorheen beschikbaar als racemisch mengsel. Van de S(+) enantiomeer is aangetoond dat deze ongeveer twee keer zo potent is als het racemisch mengsel. Het analgetisch effect van Sketamine treedt op bij een lagere dosering dan bij de toepassing als anestheticum en

74

houdt ook langer aan. De analgetische werking van S-ketamine wordt deels toegeschreven aan blokkade van de NMDA-receptoren. Weefseltrauma door de chirurgische ingreep leidt tot perifere en centrale sensitisatie waardoor primaire en secundaire hyperalgesie ontstaat. Dit is incisiegeïnduceerde hyperalgesie. Een sterke aanhoudende pijnprikkel leidt tot het vrijkomen van de neurotransmitter glutamaat waardoor onder andere de NMDA-receptor wordt geactiveerd. Deze activering faciliteert de pijntransmissie in het centrale zenuwstelsel en is mede verantwoordelijk voor het ontstaan van hyperalgesie. Postoperatief kan hyperalgesie mede geïnduceerd worden door effecten van analgetica voornamelijk door mu-opioïdagonisten. Dit is medicatie (opioïd)-geïnduceerde hyperalgesie. Medicatiegeïnduceerde hyperalgesie door perioperatieve toediening van opioïden kan postoperatieve pijn en postoperatieve opioïdbehoefte vergroten (Bell et al., 2006; Wilder-Smith et al., 2006; Angst et al., 2006). Bovendien kan de combinatie van deze medicatie (opioïd)-geïnduceerde sensitisatie samen met incisiegeïnduceerde sensitisatie het pijngeheugen versterken, wat zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van chronische postoperatieve pijn. NMDA-receptoren spelen hierbij een cruciale rol. Ketamine in lage dosis (≤ 0,5 mg/kg), subanesthetisch en subanalgetisch, blokkeert de NMDA-receptor. Bij deze dosering heeft ketamine zelf weinig analgetische werking. Het potentieert wel de werking van mu-opioïdagonisten en heeft een gunstig effect op de centrale sensitisatie (verantwoordelijk voor hyperalgesie) veroorzaakt door weefseltrauma of door toediening van analgetica als opioïden. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan dit anti-hyperalgetisch effect is nog niet volledig opgehelderd (Himmelseher et al., 2005). De intraveneuze toediening heeft de voorkeur. In studies worden ook intramusculaire (Ozyalcin et al., 2004), epidurale, intra-articulaire en transdermale toediening genoemd (Bell, 2006). Het blokkeren van de NMDA-receptor verhoogt de effectiviteit van opioïden. S-ketamine wordt daarom veelal gecombineerd als adjuvans bij opioïden. Perioperatieve toediening in subanesthetische dosering verlaagt de dosering opioïden, verbetert postoperatieve pijnstilling en lijkt postoperatieve misselijkheid en braken te verminderen (Lahtinen et al., 2004; Bilgin et al., 2005; Snijdelaar et al., 2004; Nesher et al., 2008 en 2009; Hocking et al., 2007; Aveline et al., 2009; Bell, 2006; Gouillou et al., 2003; Remerand, 2009; Weinbroum, 2004; Kwok et al., 2004). De reductie van postoperatieve misselijkheid en braken bij gebruik van opioïden wordt echter niet in alle afzonderlijke studies gevonden (Bell 2006; Lahtinen; Snijdelaar). De uitgevoerde meta-analyses laten in ieder geval een significante vermindering in de mate van postoperatieve misselijkheid en braken zien. Bijwerkingen van perioperatief gebruik van ketamine lijken beperkt (Lahtinen; Hocking; Nesher 2008; Bell 2006; Elia et al., 2005; Cartensen et al., 2010; Subramaniam et al., 2004; McCartney et al., 2004). Een meta-analyse (Subramaniam) waarin werd gekeken naar 37 trials met 2.385 patiënten laat geen toename van psychomimetische effecten (hallucinaties) van ketamine zien bij gebruik in lage dosering. Psychomimetische effecten kunnen echter wel optreden en worden ook in de dagelijkse klinische praktijk gezien. Meestal leidt verlaging van de dosering tot het verdwijnen van deze verschijnselen, terwijl er nog wel sprake is van pijnstilling. De psychische verschijnselen van ketamine verdwijnen 75

overigens snel na het staken van de toediening. Uit klinische ervaring (AMC) wordt ongeveer 20% van de patiënten als non-responder geclassificeerd en wordt bij ongeveer 5% van de patiënten de toediening gestaakt vanwege (onacceptabele) bijwerkingen. De toevoeging van een vaste hoeveelheid ketamine aan een opioïd bij PCA-intraveneus lijkt niet bij alle type chirurgische ingrepen een gunstig effect te hebben op het opiaatgebruik en bijwerkingen (Carstensen; Jenssen et al., 2008). De benodigde (optimale) dosering indien ketamine wordt gecombineerd met opioïden is beschreven door Tucker et al., (2005). Bij vrijwilligers hebben zij aangetoond dat ketamine in lage dosering bij een plasmaspiegel van 30-120 ng/ml geen antinociceptieve effecten heeft en niet leidt tot sedatie maar wel de anti-nociceptieve effecten van fentanyl potentieert. Beperkingen van de studies zijn: - uiteenlopende ketamine doseerschema’s toegepast bij verschillende ingrepen; - het tijdstip van toediening loopt uiteen van preoperatief, vroeg of laat intraoperatief naar zelfs postoperatief; - de toedieningsweg varieert (intraveneus (bolusinjectie en continue infusie) en ook intramusculair, subcutaan, epiduraal en oraal. De literatuur is niet eenduidig ten aanzien van het optimale doseerschema: dosering en tijdstip van toediening (Bell 2006). Het starten van de toediening van S-ketamine als analgeticum kan al tijdens de ingreep, voor of na de incisie, of postoperatief (Bell 2006; Kwok). Conclusies

Niveau 1

Het is aangetoond dat S-ketamine perioperatief in lage antihyperalgetische dosering de postoperatieve morfinebehoefte verlaagt en daardoor postoperatief braken en misselijkheid vermindert. Bijwerkingen van perioperatief gebruik, zoals hallucinaties, komen voor en kunnen leiden tot de noodzaak van verlagen of stoppen van de toediening. Bronnen (A1: Bell 2006; Subramaniam et al., 2004; McCartney et al., 2004; A2: Lahtinen et al., 2004; Bilgin et al., 2005; Kwok et al., 2004; Snijdelaar et al., 2004; Aveline et al., 2009; B: Gouillou et al., 2003; Remerand, 2009)

Niveau 1

Ketamine vermindert perioperatieve hyperalgesie en reduceert mogelijk de incidentie van chronisch postchirurgische pijn. Bronnen (A1: Bell 2006; A2: Kwok et al., 2004)

Overwegingen Indicatiegebieden voor ketamine als adjuvans bij de postoperatieve pijnbestrijding kunnen worden onderscheiden in twee groepen: - grote ingrepen waarbij veel postoperatieve pijn en inflammatie en/of de ontwikkeling van een chronische pijnsyndroom wordt verwacht, zoals majeure orthopedische chirurgie, amputaties, abdominale ingrepen (postoperatieve pijn, inflammatie), mastectomieën (chronisch pijnsyndroom, misselijkheid en braken),

76

thoractomieën (chronisch pijnsyndroom, postoperatieve pijn, inflammatie) en patiënten met inflammatoir bowl ziekte (M. Crohn, colitis ulcerosa); - patiënten waarbij met morfine onvoldoende pijnstilling wordt bereikt. Voorbeeld doseerschema: Als intraveneuze bolus esketamine voor de ingreep in combinatie met een continu infuus tijdens de ingreep wordt beschreven: 75 tot 250 ug/kg. De dosering in het continu infuus varieert van 100-400 ug/kg/uur esketamine, (Bij een operatie >2 uur kan overwogen worden om de continue infusie 30 minuten voor het einde van de ingreep te stoppen). Postoperatief continueren of herstarten continue infusie: 100 ug/kg/uur esketamine (tot 48 uur postoperatief in combinatie met opioïden). Intraveneuze bolus zonder continu infuus tijdens de ingreep: 5 mg of 125-150 ug/kg. Aanbeveling De werkgroep adviseert bij toepassing van S-ketamine een intraveneuze bolus voor de incisie te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep tot 48 uur postoperatief (indien geïndiceerd wordt de infusie ketamine langer dan 48 uur post-operatief gecontinueerd).

6.9 Opioïden Wetenschappelijke onderbouwing Opioïden zijn krachtige analgetica. Ze oefenen hun werking uit door te binden aan (opioïd-) receptoren die aanwezig zijn in het perifere en centrale zenuwstelsel. Endogene opioïd-peptides en hun receptoren zijn gelokaliseerd op sleutelposities in pijnbaansystemen. De respons op pijn kan daardoor gemoduleerd worden door exogene opioïd toediening op verschillende plaatsen in het lichaam. Het analgetisch effect van opioïden is gelegen in een vermindering van de ontstekingsreactie (perifeer niveau), een reductie van de nociceptieve transmissie (spinaal niveau) en een activatie van descenderende inhiberende baansystemen ((supra) spinaal niveau) (Carr et al., 1999; Kehlet, 1998). Andere effecten van opioïden zijn: sedatie, anxiolyse, een gevoel van welbevinden en hoestonderdrukking. De binding aan de receptor (agonist, mixed agonist-antagonist of partieel agonist), de vetoplosbaarheid en de pKa spelen een grote rol waar het gaat om dosiseffectrelaties en farmacokinetiek van het opioïd. Partieel agonisten, zoals buprenorfine, geven bij oplopende dosering minder pijnbehandeling (ceiling-effect) dan agonisten (morfine, piritramide). Er bestaat een groot inter-individueel verschil tussen opioïddosis en analgetisch effect. Kleine verschillen in plasmaconcentratie kunnen samengaan met grote verschillen in analgetisch effect (Woodhouse et al., 2000). Er blijkt een grote variatie in opioïdbehoefte te bestaan bij een bepaalde ingreep en leeftijdscategorie (MacIntyre et al., 1996; Upton et al., 1997). Ten aanzien van ouderen geldt dat voorzichtigheid is geboden, zeker in geval van nierfunctiestoornissen. Morfine wordt in de lever gemetaboliseerd tot morfine-3glucuronide (M3G), morfine-6-glucuronide (M6G) en normorfine. De metabolieten worden samen met ongeveer 10% onveranderd morfine renaal geklaard. Bij nierfunctiestoornissen kan accumulatie van de metabolieten optreden met een risico op toxiciteit: misselijkheid, braken en een toegenomen risico op ademhalingsdepressie (Hasselstrom et al., 1993; Sear et al., 1989; Chauvin et al., 1987; Droney et al., 2007; Binning et al., 2011; Smith et al., 2010). 77

Leeftijd blijkt een betere predictor van opioïdbehoefte dan gewicht. Ouderen lijken minder opioïd nodig te hebben met een langer aanhoudend effect, maar ook voor deze categorie patiënten is de interindividuele variabiliteit groot (MacIntyre; Forman, 1996; Egbert, 1996). Psychologische factoren spelen hierbij een grote rol, maar verschillen in sekse, ras, eiwitbinding en receptorselectiviteit zijn niet uit te sluiten (Tyler et al., 1996; Sarton et al., 2000; Zhou et al., 1993; Van den Nieuwenhuyzen et al., 1999). Daarnaast bestaat er een verschil in farmacologie in vivo en in vitro; bij pijn is de reactie op opioïden anders dan zonder pijn en dat geldt met name voor de bijwerkingen. Een voorbeeld is ernstige ademdepressie op basis van opioïden, dit wordt voornamelijk gezien in studies met vrijwilligers die op dat moment geen pijn hebben. Het basisprincipe moet dus zijn titreren op analgetisch effect (McQuay et al., 1998; McQuay, 1999a). Echter, depressie van de ademhaling wordt ook gerapporteerd bij lage dosering van opioïden. De incidentie van opioïd-geïnduceerde ademhalingdepressie bij postoperatieve pijnbehandeling wordt geschat op 0,5% (of minder) (Dahan et al., 2011). Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat opioïden op basis van de grote interindividuele variabiliteit getitreerd moeten worden op geleide van het analgetisch effect en het optreden van bijwerkingen. Bronnen (A2: MacIntyre et al., 1996; Upton et al., 1997; Forman, 1996; Egbert, 1996; D: Smith et al., 2010; McQuay, 1999a; McQuay et al., 1998)

Aanbevelingen Opioïden dienen een vast onderdeel te zijn van de farmacologische pijnbehandelingsmogelijkheden voor postoperatieve pijn. Opioïden dienen individueel getitreerd te worden op geleide van de pijnscore en eventuele bijwerkingen. De organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling (keuze van opioïd, dosis, timing, interval en toedieningwijze) dient hierop ingericht te zijn. Bij ouderen dient de initiële dosis aangepast te worden. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen dient, met name bij morfine, het doseringsinterval aangepast te worden. 6.9.1 Plaats van opioïden in de postoperatieve pijnbehandeling en richtlijnen voor het maken van een keuze Morfine Morfine is het standaard opioïd waartegen alle andere worden gewogen. Het heeft een actief metaboliet, M6G, dat potenter is dan morfine. Variaties in farmacokinetiek op basis van leeftijd, nierfunctiestoornissen, duur en toedieningwijze kunnen resulteren in accumulatie van M6G met een risico op toegenomen toxiciteit: misselijkheid, braken, sedatie en ademhalingsdepressie (Hasselstrom; Droney; Binning; Faura et al., 1998). Het opioïd morfine is het prototype analgeticum bij matige tot ernstige pijn en tevens de gouden standaard waartegen andere analgetica kunnen worden gewogen (McQuay et al., 1999b). Voor de vergelijking van de effectiviteit van morfine met andere analgetica wordt verwezen naar de methode van Moore (zie paragraaf 6.2). Vergelijken tussen single dose opioïden (morfine 10 mg intramusculair, pethidine 100 mg intramusculair en tramadol 75 of 100 mg oraal) en andere analgetica (NSAID’s/COX-2) zijn echter niet altijd 78

in het voordeel van opioïden waar het gaat om analgetisch effect (Moore et al., 2006; McQuay, 1999b; Moore et al., 2000; Collins et al., 2001; Edwards et al., 2000; Moore et al., 1997). Ten aanzien van agonisten onderling geldt dat er geen klinisch bewijs is voor verschil in werkzaamheid tussen de verschillende opioïden, mits het basisprincipe wordt aangehouden dat opioïden gedoseerd dienen te worden op geleide van klinisch effect (Smith; McQuay, 1999a). De cruciale vraag is wat de bijwerkingen zijn bij equi-analgetische dosering. Verschillen in bijwerking zijn in studies vaak het gevolg van verschillen in pijnbehandeling. Als bijwerkingen het gevolg zijn van (dezelfde) receptor bezetting moeten equi-analgetische doses van verschillende opioïden immers vergelijkbare bijwerkingen geven. Toch blijken sommigen patiënten wel tegen het ene opioïd, maar niet tegen het andere opioïd te kunnen. Een verklaring hiervoor ontbreekt vooralsnog. (McQuay, 1999a; Woodhouse et al., 1999) Oxycodon (OxyContin® en Oxynorm®) Oxycodon is geschikt voor postoperatieve pijnbehandeling (McDonell et al., 2010; Davis et al., 2006; Blumenthal, 2007; Rothwell et al., 2011). Oxycodon oraal met gereguleerde afgifte kan als alternatief voor PCA intraveneus met opioïden worden toegepast (Ho, 2008; Davis). Er zijn twee actieve metabolieten; noroxycodon en oxymorfon. Bij orale toediening komt 10 mg oxycodon ongeveer overeen met 20 mg morfine. Na toediening van een oraal preparaat zonder gereguleerde afgifte treedt de werking na 10 tot 15 min in, is maximaal na 30 tot 60 min en houdt drie tot zes uur aan. Bij een oraal preparaat met gereguleerde afgifte treedt de werking na ongeveer één uur in. De biologische beschikbaarheid van oxycodon na orale inname is groter dan van morfine (Riley, 2008). Oxycodon geeft de bekende opiaatbijwerkingen (Anastassopoulos et al., 2011). Een studie (Riley) laat zien dat bij oxycodon hallucinaties minder voorkomen dan bij morfine. Gelijktijdig gebruik met SSRIs geeft risico op het serotoninesyndroom. Piritramide (Dipidolor®) De relatieve analgetische potentie van piritramide in vergelijking met morfine is gesteld op 0,7. Piritramide is net als morfine geschikt voor toediening in de postoperatieve periode (Marcus et al., 2011; Morlion et al., 1999; Albrecht et al., 2000; Kietzmann et al., 1997). Er is onvoldoende literatuur die de soms gehoorde claim van minder bijwerkingen (hypotensie, nausea, pruritus) in vergelijking met morfine ondersteunt (Breitfeld et al., 2003; Dopfmer et al., 2001). Methadon (Symoron®) Methadon is in principe geschikt voor postoperatieve pijnbehandeling (Gottschalk et al, 2011). Echter de lange halfwaardetijd maakt van methadoneen moeilijk titreerbaar opioïd (doorbraakpijn) in de postoperatieve situatie met een relatief groot accumulatiegevaar, met name bij ouderen, maar ook bij een gezonde jonge populatie (Forman; Chui et al., 1992; Laur et al., 1995).

79

Pethidine (meperidine) Pethidine geeft vergelijkbare pijnbehandeling als morfine, maar werkt niet beter tegen koliekpijnen zoals vroeger wel is gedacht (Smith et al., 2000). Pethidine is nog steeds het meest gebruikte opioïd bij de pijnbehandeling rond de partus, hoewel andere (analgetica) opioïden net zo effectief en veilig zijn (Bozkurt et al., 2009; Ezri et al., 2002; McQuay, 1999a; McQuay, 1998; Elbourne et al., 2001). Pethidine heeft echter bijwerkingen op basis van een toxisch metaboliet, norpethidine, dat (met name bij herhaald toedienen en nierfunctiestoornissen) tremor, agitatie en zelfs convulsies kan geven die niet met naloxon zijn te antagoneren. Door cumulatie van deze metaboliet kunnen deze bijwerkingen verergeren. Pethidine is daardoor niet geschikt voor langdurige toediening. Pethidine is ook geassocieerd met een toegenomen risico op de ontwikkeling van een delier in oudere chirurgische patiënten (Adunsky et al., 2002; Morrison et al., 2003; Fong et al., 2006). Fentanyl (Durogesic®, Actiq®, Instanyl®) Over fentanyl transdermaal bij postoperatieve pijnbehandeling zijn behalve studies over de transdermale vorm voor PCA met behulp van iontoforese (Bastelaere et al., 1995; Mattia et al., 2010; Viscusi et al., 2004), weinig studies voorhanden. De pleisters waarbij afgifte gereguleerd wordt via iontoforese zijn echter uit de handel genomen. De gewone transdermale afgifte lijkt niet geschikt voor postoperatieve pijnbehandeling (tijd tot maximaal effect bedraagt 12 uur na opplakken). Over fentanyl oromucosaal en intranasaal in de postoperatieve setting is geen literatuur beschikbaar. Beide toedieningsvormen zijn niet geregistreerd voor behandeling van postoperatieve pijn, maar voor de behandeling van doorbraakpijn bij oncologische patiënten (Zeppetella et al., 2006; Zeppetella, 2011). Conclusies Pethidine heeft bijwerkingen op basis van een toxische metaboliet (norpethidine), die niet met naloxon zijn te antagoneren. Niveau 1 Bronnen (A1: Elborne et al., 2000; A2: Ezri et al., 2002; D: McQuay, 1999; McQuay et al., 1998)

Niveau 3

Er zijn onvoldoende argumenten voor het gebruik van de transdermale, intranasale of oromusosale toepassing van fentanyl in de postoperatieve pijnbehandeling. Systemen die transdermaal fentanyl toedienen middels iontoforese, zijn uit de handel genomen vanwege accidentele overdosering en kunnen derhalve niet meer geadviseerd worden bij postoperatieve pijnbehandeling. Bronnen (A2: Bastelaere et al., 1995; Viscusi et al., 2004; B: Mattia et al., 2010)

Overweging Gegeven het feit dat alle opioïden even effectief zijn, is er om reden van organisatie en veiligheid veel voor te zeggen om binnen een instituut te kiezen voor één basis opioïd voor postoperatieve pijnbehandeling (McQuay, 1998). Aanbevelingen Het is aan te bevelen een keuze te maken voor een beperkt assortiment opioïden voor postoperatieve pijnbehandeling. 80

De werkgroep is van mening dat morfine en piritramide de opioïden van keuze zijn bij matige tot ernstige pijn. Oxycodon is ook een mogelijkheid indien de orale toegangsweg mogelijk is. 6.9.2 Bijwerkingen en bewaking Alle opioïden hebben karakteristieke en potentieel levensgevaarlijke bijwerkingen. De belangrijkste zijn: sedatie, ademhalingsdepressie, obstipatie, misselijkheid en braken, jeuk en urineretentie. Histamine-release kan met name (maar niet alleen) bij morfine voorkomen en leiden tot urticaria en pruritis. Er zijn aanwijzingen dat systemisch gebruik van opioïden invloed heeft op de immuunfunctie (en daardoor mogelijk op tumorrecurrence). De lange termijn consequenties zijn nog onduidelijk. Er zijn nog onvoldoende bewijzen voor een klinisch relevant effect (Bonnet et al., 2008; Biki et al., 2008; Forget et al., 2010; Deegan et al., 2009; Rittner et al., 2010; Kehlet et al., 1996). Sedatie Therapie met opioïden gaat gepaard met een dosisafhankelijke somnolentie/sedatie en verminderd cognitief functioneren (hallucinaties, onrust, slaapstoornissen) waarvoor veelal tolerantie optreedt. Ouderen zijn hiervoor het meest gevoelig; soms speelt hypoxemie hierbij een additionele rol (Smith, 2000; Macintyre et al., 2011; Kehlet; Rosenberg et al., 1993). Ademhalingsdepressie en hypoxemie Ademhalingsdepressie is de meest gevreesde bijwerking van opioïden. Opioïden geven een afname van de O2- en CO2-respons met een afname van ademfrequentie, tidal volume en ademminuut volume via centrale (en mogelijk ook pulmonale) mechanismen. Ook de hoestreflex wordt onderdrukt. De beschreven incidentie van ademdepressie is sterk afhankelijk van de definitie. In een recent overzichtsartikel wordt de incidentie van opioïd-geïnduceerdeí ademhalingdepressie bij postoperatieve pijnbehandeling geschat op 0,5% (of minder) (Dahan, 2010). Ademhalingsdepressie kan optreden bij elke toedieningwijze. Ernstige depressie van de ademhaling (apnoe) treedt echter nooit op zonder depressie van het centraal zenuwstelsel en is te antagoneren met naloxon. Toediening van naloxon per infuus is nog steeds de enige beschikbare behandeling (Dahan et al., 2010). Bewaking van het sedatieniveau en de ademfrequentie (monitoring met de sedatiescore) is dus cruciaal (Macintyre et al., 2011; Dahan, 2010; Pyati et al., 2007; Camu, 1996; Mulroy, 1996). Hypoxemie (SaO2 < 90%) wordt met name in de nachtelijke uren tot 24 uur (of nog na enkele dagen) postoperatief gezien (Taylor et al., 2005; Ramachandran et al., 2011). Meestal gaat het om episoden van hypoxemie zonder evidente ademdepressie. Pulsoximetrie is derhalve alleen een garantie voor veiligheid indien deze meting continu in de gaten wordt gehouden. Met name ouderen, patiënten met slaap-apnoe, met neuromusculaire aandoeningen, obese en cardiopulmonaal gecompromitteerde patiënten lopen risico op hypoxemie en/of ademdepressie bij toediening van opioïden (Dahan, 2010; Reeder et al., 1992). Daarnaast spelen gelijktijdig gebruik van andere sederende medicatie en de aard van de ingreep een belangrijke rol. Het effect van de toedieningwijze (intrathecaal, epiduraal, systemisch) van het opioïd op de ademdepressie/hypoxemie is niet eenduidig, hoewel bij intrathecaal toegediend morfine het risico op het optreden langer lijkt aan te houden

81

(Dahan, 2010; Gehling et al., 2009; Choi et al., 1989; Nozaki-Taguchi et al., 1993; Motamed et al., 1998; Wheatley et al., 1990 en 1992; Bailey et al., 2000). Conclusies Het is aangetoond dat bij het toedienen van opioïden ademdepressie mogelijk is, waarbij regelmatige ademhalingscontrole noodzakelijk is. Niveau 1 Bronnen (A1: Dahan et al., 2010; Gehling et al., 2009; A2: Motamed et al., 1998; Wheatley et al., 1992; Bailey et al., 2000; B: Ramachandran et al., 2011)

Niveau 2

Het is aannemelijk dat het toedienen van opioïden gepaard gaat met sedatie en verminderd cognitief functioneren. Bronnen (A2: Kehlet et al., 1996; C: Macintyre et al., 2011; D: Smith, 2010)

Obstipatie Obstipatie is een bijwerking van alle opioïden die receptor gemedieerd is via zowel centrale als perifere mechanismen (Thorn et al., 1996). Daarnaast spelen activatie van nociceptieve afferenten en sympatische efferenten een belangrijke rol bij de afgenomen postoperatieve gastro-intestinale motiliteit. De incidentie wordt geschat op meer dan 40%. Het is niet duidelijk of epidurale toediening van opioïden in combinatie met een lokaal anestheticum deze bijwerking doet verminderen. Opioïden geven in vergelijking met epidurale lokaal anesthetica en NSAID’s meer maag-darm passagestoornissen (Kehlet; Jorgensen et al., 2000; Liu et al., 1995; Miaskowski et al., 2009). Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat bij gebruik van opioïden frequent obstipatie optreedt en dat opioïden in vergelijking met NSAID’s, COX-2 inhibitors en epiduraal toegediende lokaal anesthetica meer gastro-intestinale motiliteitstoornissen geven. Bronnen (A1: Jorgensen et al., 2000; A2: Liu et al., 1995; C: Kehlet et al., 1996; D: Miaskowski et al., 2009)

Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) De incidentie van opioïd geïnduceerde postoperatieve misselijkheid en braken wordt geschat tussen de 10 en 40%. Het mechanisme is niet geheel duidelijk. Er wordt gedacht aan stimulatie van opioïdreceptoren in de chemoreceptor triggerzone in de medulla, een toegenomen sensitiviteit van het vestibulum en een verhoogde antrumtonus van de maag. Anderzijds kan pijn zelf ook POMB induceren. In de meeste gevallen treedt tolerantie op, echter pas na één tot twee weken. De incidentie van POMB wordt verminderd wanneer de dosis opioïd wordt verlaagd door gelijktijdige toediening van adjuvante analgetica, zoals NSAID’s en ketamine (Bell, 2006; Marret et al., 2005; Maund et al., 2011; Kehlet; Grass et al., 1993; Thoren et al., 1989).

82

Conclusie Niveau 2

Het is aannemelijk dat bij de toediening van opioïden postoperatieve misselijkheid en braken frequent voorkomt. Bronnen (B: Grass et al., 1993; C: Kehlet et al., 1996; D: Miaskowski et al., 2009)

Jeuk Men denkt dat jeuk het gevolg is van de aanwezigheid van opioïd in de liquor rond de derde en vierde ventrikels (Camu). Jeuk wordt met name na epidurale en intrathecale toediening van morfine gezien en lijkt enigszins dosisafhankelijk (Meylan et al., 2009; Gehling et al., 2009; Bonnet et al., 2010; Slappendel et al., 2000; Charuluxananan, 2000; Choi et al., 2000; Colbert et al., 1999). Conclusie Het is aangetoond dat bij epidurale en intrathecale toediening van opioïden jeuk kan ontstaan. Niveau 1

Bronnen (A1: Bonnett et al., 2010; Gehling et al., 2009; Meylan et al., 2009; B: Slappendel et al., 2000; Charuluxananan, 2000; Choi et al., 2000; Colbert et al., 1999)

Urineretentie Urineretentie is voornamelijk een probleem bij intrathecale en epidurale toediening van opioïden. Bij parenteraal toegediende opioïden wordt urineretentie minder gezien (Liang et al., 2010). De ontwikkeling van urineretentie wordt gedacht te verlopen via centrale, spinale en perifere (blaas-)opioïdreceptoren. Naloxon heeft relatief weinig effect en bewaking en katheterisatie vormt dan ook het voorkeursbeleid (Hoofdstuk 7 Epidurale pijnbehandeling) (Camu). Conclusie Niveau 2

Het is aannemelijk dat bij epidurale en intrathecale toediening van opioïden urineretentie kan ontstaan. Bronnen (B Liang et al., 2010)

Aanbevelingen Bij gebruik van opioïden in combinatie met sedativa dient men waar mogelijk sederende medicatie te staken of de opioïddosering aan te passen. Bij gebruik van opioïden dient afhankelijk van opioïd en toedieningwijze het sedatieniveau en de ademfrequentie bewaakt te worden. POMB door opioïden kan verminderd worden door toepassing van adjuvante analgetica, zoals NSAID’s/COX-2 en ketamine. De werkgroep is van mening dat bij het optreden van ernstige jeuk overwogen moet worden om de epidurale of intrathecale toediening van opioïden te staken.

83

6.9.3 Toedieningwijze van opioïden Een belangrijk principe is dat opioïden op de meest effectieve, meest veilige en minst invasieve manier moeten worden toegediend. Patiënttevredenheid, organisatie en kosten van de postoperatieve pijnservice spelen hierbij een belangrijke rol. In alle gevallen geldt dat een voldoende en snelle oplaaddosering op geleide van pijn en bijwerkingen (ademdepressie) belangrijk is (Upton; McQuay, 1999a; Faura). Er is daarbij weinig verschil in inwerkingstijd tussen de verschillende opioïden voor postoperatieve pijnbehandeling. De wijze van toediening maakt een verschil, variërend van 2-5 min bij intraveneuze toediening tot 30-90 min bij orale toediening. Mogelijk is de hoogte van de oplaaddosering daarbij indicatief voor de (latere) postoperatieve opioïdbehoefte (Stamer et al., 1999; Smith et al., 2010). Conclusie Het is aangetoond dat een voldoende op pijn getitreerde oplaaddosering van opioïden noodzakelijk is voor snelle en effectieve pijnbehandeling. Niveau 1 Bronnen (A1: Faura et al., 1998; C: Upton et al., 1997; McQuay, 1999a; D: Smith et al., 2010) Intraveneus Intraveneuze toediening heeft de voorkeur indien snelle pijnbehandeling gewenst is en/of hoge doses nodig zijn. Dat is met name in de direct-postoperatieve fase (op de verkoeverkamer) vaak het geval. Daarnaast is er een belangrijke plaats voor intraveneuze toediening in het kader van de patiënt controlled intraveneus analgesia (PCIA, paragraaf 6.14) en als continue infusie op de afdeling onder bewaking van sedatie- en pijnscore. Belangrijk voordeel boven intramusculair is dat intraveneuze toediening sneller werkt en ook gepaard gaat met een grotere patiënttevredenheid (Tveita et al., 2008; Upton et al., 1997; McQuay et al., 1998; McArdle, 1986; Aubrun et al., 2001). Conclusie Het is aangetoond dat intraveneuze toediening van opioïden een snel en voorspelbaar effect heeft. Niveau 1 Bronnen (A2: McArdle, 1986; Aubrun et al., 2001; Tveita et al., 2008; C: Upton et al., 1997; McQuay et al., 1998) Oraal De orale route is minder geschikt indien de pijnbehandeling snel bereikt moet worden, de pijnintensiteit sterk wisselt (bewegings- en doorbraakpijn) en bij patiënten die slecht kunnen slikken of een gastro-intestinale motiliteitstoornis hebben (Smith, 2010). Orale toediening heeft dan ook niet de voorkeur in de direct postoperatieve fase. Desalniettemin is er tenminste één studie die kan aantonen dat morfine(vertraagde afgifte)tabletten een goed alternatief voor intramusculaire toediening bij heupchirurgie onder spinaal anesthesie vormen (Bourke et al., 2000). Rescue-medicatie voor met name de eerste uren postoperatief lijkt echter om bovengenoemde redenen te allen tijde raadzaam (Smith et al., 1998). Ook laat een recente studie (Rothwell et al., 2011) zien dat oraal oxycodon een goed alternatief vormt voor intraveneus PCA met morfine na totale heupvervanging. 84

Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de orale route voor opioïden in de direct postoperatieve fase niet de voorkeur heeft. Na herstel van gastro-intestinale functie of na locoregionale anesthesie is de orale toedieningwijze een alternatief. Bronnen (A2: Bourke et al., 2000; Rothwell et al., 2011; C: Smith et al., 1998)

Intramusculair Intramusculaire toediening van opioïden is pijnlijk en heeft, behoudens een lagere en vertraagde piek-plasmaspiegel (Tveita et al., 2008), geen farmacokinetische voordelen boven intraveneuze toediening. De opname is bovendien afhankelijk van huid en spierdoorbloeding en daarom niet goed voorspelbaar (hypovolemie, hypothermie). Locale huidirritatie kan optreden (Smith, 2010). Bij ouderen is, op grond van de veelal bestaande comorbiditeit en farmacokinetische en –dynamische factoren, extra voorzichtigheid geboden in verband met de hogere piek-plasmaspiegel en daarmee de grotere kans op ademdepressie (Upton et al., 1997; Woodhouse et al., 1999; Lavand’Homme et al., 1998; Egbert et al., 1990). PCA-intraveneus heeft hier de voorkeur met het oog op de betere dosis-titratie, de betere adaptatie aan veranderende opioïdbehoeftes en de verminderde fluctuatie in opioïdplasmaspiegels. Conclusie Niveau 2

De intramusculaire toediening van opioïden heeft een matig en slecht voorspelbaar effect. Bronnen (A2 Tveita et al., 2008)

Subcutaan Bij subcutane toediening is het voordeel ten opzichte van intramusculaire toediening dat bij herhaalde doses gekozen kan worden voor een onderhuidse vleugelnaald/venflon die enkele dagen in situ kan blijven. De farmacokinetiek is vergelijkbaar met die van intramusculaire toediening. Eventueel kan voor continue subcutane infusie worden gekozen, mits het volume niet te groot is. Subcutane toediening levert een grotere patiënttevredenheid op in vergelijking met intramusculair (Cooper, 1996; Gopinathan et al., 2000; Dawson et al., 1999; Munro et al., 1998; White, 1990). Lokale huidirritatie kan met name optreden bij grotere volumina. Conclusie

Niveau 1

De subcutane toediening van opioïden heeft een matig en slecht voorspelbaar effect. Subcutane toediening verdient echter wel de voorkeur van patiënten boven intramusculaire toediening, dit is af te leiden uit een grotere patiënttevredenheid. Bronnen (A2 Cooper, 1996; Gopinathan et al., 2000; Dawson et al., 1999; Munro et al., 1998; White, 1990)

Transdermaal Voor de transdermale postoperatieve pijnbehandeling is weinig literatuur beschikbaar. De transdermale afgifte van fentanyl lijkt niet geschikt voor postoperatieve pijnbehandeling (tijd tot maximaal effect bedraagt 12 uur na opplakken). Bovendien 85

vindt absorptie van fentanyl plaats tot nog lang na verwijderen van de pleister. De relatief korte duur van de meeste postoperatieve pijn maakt bijsturen naar adequate dosering daarmee moeizaam (Grond et al., 2000; Lehmann et al., 1997; National Health and Medical Research, 1999. Ook voor de transdermale toediening van buprenorfine geldt dat op basis van het farmacokinetisch profiel de toediening niet geschikt is voor de behandeling van acute pijn. Pas na 12 tot 24 uur wordt een minimaal effectieve concentratie bereikt (paragraaf 6.7 buprenorfine). Conclusie Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de transdermale toedieningsystemen voor fentanyl en buprenorfine niet geschikt zijn voor de behandeling van postoperatieve pijn. Bronnen (B Grond et al., 2000)

Intrathecaal De ontdekking van opioïdreceptoren in de achterhoorn van het ruggenmerg heeft geleid tot het rationeel toepassen van intrathecale en epidurale toedieningwijzen. Voor epidurale pijnbehandeling met opioïden (Hoofdstuk 7 Epidurale pijnbehandeling). De keuze van het opioïd voor intrathecale toediening wordt beïnvloed door een aantal factoren. De hydrofiele morfine heeft vanwege de lange werking tot 24 uur postoperatief en de rostrale herdistributie in vergelijking met het lipofiele sufentanil en fentanyl de meeste aandacht gekregen in de literatuur. Hoewel de effectiviteit van morfine intrathecaal niet ter discussie staat, zijn de bijwerkingen een potentieel probleem. Dit geldt met name voor de late ademdepressie en het frequenter voorkomen van (ernstige) van jeuk (Gehling et al., 2009; Meylan et al., 2009; Dahan, 2010). Steeds lagere doses lijken in recente studies echter een belangrijke vergroting van de veiligheidsmarge te hebben opgeleverd. In een recente studie van Hein et al., (2012) werd door toevoeging van 0,2 mg intrathecaal morfine aan bupivacaine een significante reductie in de benodigde dosis morfine via een PCA-pomp gevonden. Verhoging van de dosis naar 0,3 mg morfine liet geen verdere reductie van de morfinedosering via PCA zien. In de meta-analyse van Gehling wordt geconcludeerd dat ademhalingsdepressie niet frequenter voorkomt bij intrathecale toediening van morfine in doseringen <0,3 mg in vergelijking met systemisch toegediende opioïden (Gehling; Slappendel et al., 1999; Boezaart et al., 1999; Liu et al., 2001; Cole et al., 2000). Verder blijkt uit de recente meta-analyse van Meylan dat er geen lineair verband bestaat tussen dosis en het optreden van ademdepressie. Conclusie Het is aangetoond dat morfine intrathecaal in lage doses (<0,3 mg) effectief is. Er is geen lineaire relatie tussen dosering en het optreden van bijwerkingen, zoals ademdepressie en jeuk. Niveau 1 Bronnen (A1: Gehling et al., 2009; Dahan 2010; Meylan et al., 2009; A2: Hein et al., 2012; Slappendel et al., 1999; Boezaart et al., 1999; Liu et al., 2001; Cole et al., 2000)

86

Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat, waar mogelijk, voor de intraveneuze toedieningwijze van opioïden gekozen moet worden (getitreerd opladen tot gewenst analgetisch effect). Dit geldt zeker voor de verkoeverkamer. Voor andere afdelingen kunnen andere overwegingen, zoals het ontbreken van continue bewaking en veiligheidsaspecten, doen besluiten tot een andere toedieningweg. De werkgroep is van mening dat de subcutane toediening van opioïden niet de voorkeur geniet. De transdermale toediening van opioïden wordt niet geadviseerd voor postoperatieve pijnbehandeling. De werkgroep is van mening dat er, op indicatie, voor de intrathecale toediening van zeer lage doses morfine (<0,3 mg) een plaats is in de postoperatieve pijnbehandeling. De werkgroep is van mening dat gekozen moet worden voor een toedieningwijze die effectief, snel, veilig en kosteneffectief is. Een voldoende op pijn getitreerde oplaaddosering is daarbij belangrijk. Oraal toegediende opioïden hebben in de direct postoperatieve fase niet de voorkeur. Indien de orale route gebruikt moet worden, zijn morfine en oxycodon een mogelijkheid. Bij gebruik van orale opioïden zijn afspraken over snelwerkende rescue-medicatie aan te raden. De werkgroep is van mening dat de intramusculaire toediening van opioïden niet de voorkeur geniet.

6.10 Preventieve pijnbehandeling Bij pre-emptieve pijnbehandeling bestaan er twee vooronderstellingen: ten eerste dat een analgetische interventie gestart vóór de nociceptieve prikkel meer effectief is dan die erna en ten tweede dat dit effect langer duurt dan de werkingsduur van de analgetische interventie. De ‘ontdekking’ van perifere en centrale sensitisatie bij dierexperimenteel onderzoek, heeft geleid tot het concept van de pre-emptieve pijnbehandeling in de perioperatieve situatie. Deze onderzoeken wijzen erop dat door de centrale sensitisatie de depolarisatie van pijnvezels langer duurt dan het originele nociceptieve signaal (Grape et al., 2007). Het leek vanuit dierexperimenteel onderzoek dan ook beter de centrale sensitisatie te voorkómen dan te behandelen. Vanuit deze dierexperimentele onderzoekingen werd getracht de conclusies te extrapoleren naar de klinische praktijk. Zowel meta-analyses als gerandomiseerde gecontroleerde trials naar het effect van pre-emptive pijnbehandeling toonden dat de veelbelovende resultaten van pre-emptive analgesia in dierexperimenteel onderzoek nauwelijks tot niet te reproduceren waren in de klinische praktijk (McQuay, 1995; Kelly et al., 2001; Moiniche et al., 2002; McCartney et al., 2004; Ong et al., 2005; Bong et al., 2005; Katz et al., 2003 en 2004; Lavand’homme et al., 2005).

87

Conclusie Er is geen bewijs voor “pre-emptieve” pijnbehandeling. Niveau 1

Bronnen (McQuay, 1995; Kelly et al., 2001; Moiniche et al., 2002; McCartney et al., 2004; Ong et al., 2005; Bong et al., 2005; Katz et al., 2003 en 2004; Lavand’homme et al., 2005)

Overwegingen Pijnsignalen tijdens de gehele perioperatieve periode blijken in staat om centrale sensitisatie te induceren (Pogatzki-Zahn et al., 2006). Daarom lijkt niet de timing van analgesie maar meer de duur en efficiëntie van een analgetische behandeling belangrijk te zijn bij de behandeling van pijn en het voorkomen hyperalgesie na chirurgie. Deze behandelingsstrategie gericht op het voorkomen van centrale sensitisatie in de postoperatieve periode wordt preventieve analgesie genoemd. Er zijn aanwijzingen dat een vroege ‘agressieve’ postoperatieve pijnbehandeling de kans op overgang naar een chronisch pijntype kan doen verminderen (McCance-Katz et al., 1992). Aanbeveling De werkgroep adviseert een multimodale preventieve langdurige pijnbehandeling gedurende de gehele peri-operatieve periode met waar nodig een combinatie van opioïden en niet-opioïde analgetica en perifere en neuraxiaal werkzame locale anesthetica die op zoveel mogelijk verschillende niveaus van de pijnbanen aangrijpen.

6.11

Multimodale pijnbehandeling: Opioïden in combinatie met paracetamol en/of NSAID’s/COX-2 inhibitors Multimodale pijnbehandeling is een vorm van pijnbehandeling gebruikmakend van de combinatie van medicamenten (paracetamol, NSAID’s, COX-2 inhibitors, lokaal anesthetica, opioïden en andere) en soms toedieningwijzen (systemisch, epiduraal, intra-articulair) met als primair doel even effectieve pijnbehandeling, maar, als gevolg van lagere doseringen, minder (ernstige) bijwerkingen (Kehlet, 1997). Paracetamol Studies (Collins; Edwards et al., 2000; Peduto et al., 1998; Schug et al., 1998; Cobby et al., 1999; Montgomery et al., 1996; Gaskell et al., 2009; Remy et al., 2005; Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010) tonen aan dat gelijktijdige toediening van paracetamol aan opioïden een (beperkt) opioïdsparend effect heeft bij matige pijn. Conclusie Het is aangetoond dat gelijktijdige toediening van paracetamol een beperkt opioïdsparend effect heeft. Niveau 1

Bronnen (A1:Collins et al., 2000; Edwards et al., 2000; Gaskell et al., 2009; Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010; Remy et al., 2005; A2: Peduto et al., 1998; Schug et al., 1998; Cobby et al., 1999)

NSAID’s/COX-2 inhibitors Toediening van NSAID’s/COX-2 inhibitors blijkt in de meeste studies (Sinatra et al., 2002; Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010; Rao et al., 2000; Rapanos et al., 1999; Wideman 88

et al., 1997 en 1999) effectief en gepaard te gaan met een verminderde opioïdbehoefte. Eén studie (Montgomery, 1996) toont een verminderde opioïdbehoefte aan bij een combinatie van paracetamol en NSAID. Door vermindering van de opioïdbehoefte neemt de postoperatieve misselijkheid en braken af (McDaid; Marret et al., 2005; Maund). In andere studies (Kehlet, 1996; Liu; Montgomery; Moren et al., 1997) lijken ook andere opioïd-geïnduceerde bijwerkingen (gastro-intestinale motiliteitsstoornissen) afgenomen. De literatuur is niet eensluidend met betrekking tot afname van andere bijwerkingen: jeuk, ademdepressie en urineretentie (Marret; Romsing et al., 2005). Conclusies Het is aangetoond dat gelijktijdige toediening van een NSAID/COX2-inhibitor met opioïden een opioïdsparend effect heeft. Niveau 1 Bronnen (A1: Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010; A2: Rao et al., 2000; Rapanos et al., 1999; Wideman et al., 1997 en 1999) Gelijktijdige toediening van een NSAID of COX2-inhibitor met opioïden lijkt te resulteren in minder respiratoire en gastro-intestinale bijwerkingen. Niveau 2? Bronnen (A1: Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010; A2: Liuet al., 1995; Montgomery et al., 1996; Moren et al., 1996; C: Kehlet et al., 1996) Aanbeveling De werkgroep is van mening dat bij gebruik van opioïden in de postoperatieve fase toediening van paracetamol en/of NSAID’s/COX-2-inhibitors overwogen kan worden voor een opioïdsparend effect. Voor toepassing van ketamine als adjuvans bij opioïden (paragraaf 6.8 ketamine).

6.12 Alpha-2 agonisten voor acuut pijn management Clonidine, het prototype alpha-2 agonist, is in Nederland niet geregistreerd voor gebruik bij acute postoperatieve pijnbestrijding. Hoewel alpha-2 agonisten initieel gebruikt werden als anti-hypertensiva, is er inmiddels bewijs voor een ruimere indicatiestelling voor het gebruik van deze middelen binnen de anesthesiologie welke peri- en postoperatieve pijnstilling, sedatie en anxiolyse omvatten. Ook worden ze gebruikt binnen de locoregionale en neuraxiale anesthesie (Chan et al., 2010). Clonidine is een selectieve agonist van de alpha-2 receptor met een alpha-2-alpha-1 bindingsratio van 200:1, het kan oraal, rectaal, transdermaal, intrathecaal, epiduraal en intraveneus gegeven worden, het passeert de bloed-hersenbarrière en het heeft een lange halfwaarde tijd van 5 tot 13 uur. De analgetische werking van alpha-2 agonisten werkt zowel via perifere als centrale mechanismen, waarbij echter de dorsale hoorn van het ruggenmerg het primaire aangrijpingspunt voor de analgetische werking lijkt te zijn (Chan). 6.12.1 Systemisch clonidine voor postoperatieve analgesie Twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde trials (Bernard et al., 1991; De Kock et al., 1992) ondersteunen het analgetische effect van parenteraal toegediend clonidine. In een studie in 50 patiënten toonde Bernard een morfine sparend effect, lagere pijnscores 89

en een langer interval tot het eerste gebruik van morfine tijdens “spinal fusion” operaties van een bolus van 5 mcg/kg clonidine met een onderhoud van 0,3 mcg/kg/h in vergelijking met placebo. De Kock evalueerde het gebruik van clonidine in 200 patiënten die abdominale chirurgie ondergingen. Clonidine in een oplaaddosis van 4 mc/kg gevolgd door 2 mcg/kg/h reduceerde de hoeveelheid PCA toegediend morfine en het gebruik van clonidine resulteerde in betere pijnscores. In een dose-finding studie door Marinangeli et al., (2002) gaf een oplaaddosis van 3 mcg/kg clonidine gevolgd door 0,3 mcg/kg/h tijdens lumbale hemilaminectomie goede pijnstilling zonder significante hypotensie of sedatie met lagere morfine consumpties en betere pijnscores postoperatief in vergelijking met placebo. Een hogere oplaadddosis van 5 mcg/kg gaf hypotensie en sedatie, een lager oplaaddosis van 2 mcg/kg gaf minder effectieve pijnstilling. Conclusie Niveau 2

Het is aannemelijk dat systemisch toegediend clonidine een analgetisch effect heeft in de postoperatieve setting. Bronnen (A1 Bernard et al., 1991; De Kock et al., 1992)

6.12.2 Het gebruik van clonidine bij perifere zenuw en plexus blokkades Een meta-analyse door McCartney et al., (2007) van 27 gerandomiseerde, placebo gecontroleerde trials tussen 1991 en 2006 toonde aan dat clonidine de duur van analgesie verlengt wanneer het wordt toegediend als additivum aan intermediair werkende loco-regionaal anesthetica tijdens loco-regionale blokkades. Een metanalyse door Popping et al., (2009) op 20 gerandomiseerde placebo gecontroleerde trials tussen 1992 en 2006 bevestigde deze conclusies maar vond dat clonidine ook effectief is tijdens het gebruik bij langwerkende loco-regionaal anesthesica. Popping toonde aan dat het gebruik van clonidine tijdens loco-regionale blokkades de incidentie van hypotensie, bradycardie en sedatie significant verhoogt. Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat perineuraal toegediend clonidine tijdens loco-regionale blokkades een gering supra-additief effect heeft met loco-regionaal anesthetica. De incidentie van hypotensie en bradycardie bij gebruik van clonidine is significant verhoogd. Bronnen (A1 McCartney et al., 2007; Popping et al., 2009)

6.12.3 Clonidine als adjuvans bij centrale blokkades Een meta-analyse door Elia et al., (2008) op 20 studies toonde aan dat clonidine als adjuvans intrathecaal toegediend aan locaal anesthetica de postoperatief pijnvrije periode verlengd. Er zijn ook studies uitgevoerd naar het effect van clonidine intrathecaal als adjuvans aan morfine intrathecaal. Clonidine intrathecaal toegediend in combinatie met morfine resulteerde in lagere pijnscores en opioïdconsumptie dan alleen morfine intrathecaal tijdens CABG chirurgie (Nader et al., 2009) en vergelijkbare resultaten zijn gevonden voor radicale prostatectomieen (Andrieu et al., 2009), totale knie arthoplastieken (Sites et al., 2003) en sectio caesarea (Neves et al., 2006).

90

Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat intrathecaal toegediend clonidine een additief effect heeft op het analgetische effect van intrathecaal toegediende locaal anesthetica of intrathecaal toegediend morfine. Bronnen (A1 Elia et al., 2008; Nader et al., 2009; Andrieu et al., 2009; Sites et al., 2003; Neves et al., 2006)

Overweging Meta-analyses naar het effect van clonidine tijdens epidurale toediening blijken niet goed mogelijk gezien de grote variatie in wijze, tijdstip en dosering van toediening (Chan; Armand et al., 1998). Aanbeveling Bij onvoldoende pijnstillend effect van meer traditionele pijnmedicatie in de postoperatieve periode kan clonidine als additivum worden overwogen. Wegens de significante verhoging van de incidentie van hypotensie, bradycardie en sedatie, kan het continue toedienen van clonidine slechts plaatsvinden onder continue bewaking en niet op de verpleegafdeling.

6.13 Pregabalin en gabapentin bij de behandeling van acute postoperatieve pijn Inleiding De anticonvulsia gabapentin en pregabalin, beiden GABA analogen, worden gebruikt bij de behandeling van diverse condities waaronder epilepsie, spasticiteit, angst, chronische neuropathische pijn maar ook bij acute postoperatieve pijn. Het belangrijkste mechanisme voor analgesie van deze medicatie lijkt te worden bereikt door binding van gabapentin en pregabalin aan en upregulatie van de alpha-2-delta subunit van calciumkanalen in de dorsale hoorn met een reductie van de vrijzetting van nociceptieve mediatoren (Gilron, 2007). Beide medicijnen induceren geen leverenzyminductie, ze potentieren sedativa en de dosering moet evenredig met een daling van de kreatinineklaring verminderd worden. De orale opname van pregabalin is snel en de biologische beschikbaarheid is hoog; gabapentin wordt minder snel opgenomen en de biologische beschikbaarheid is lager. Verder verminderen orale antacida de biologische beschikbaarheid van beide middelen. Zowel pregabalin als gabapentin zijn op het moment van schrijven niet geregistreerd voor gebruik bij postoperatieve pijnbestrijding. 6.13.1 Wetenschappelijke onderbouwing Voor de ontwikkeling van deze richtlijn werden publicaties geselecteerd die het effect onderzochten van een eenmalige dosering postoperatief toegediend medicament op acute postoperatieve pijn ten opzichte van placebo. Een meta-analyse door Straube et al., (2010) onderzocht het effect van een enkele orale dosering gabapentin op vroege postoperatieve pijn. De meta-analyse includeerde drie tandchirurgische en één orthopedische placebo gecontroleerde studies waarbij 177 patiënten een dosering van 250 mg gabapentin kregen en 21 patiënten een dosering van 500 mg gabapentin; 172 patiënten kregen placebo. Tenminste 50% pijnreductie gedurende zes uur werd bereikt bij 15% van de patiënten die 250 mg gabapentin kregen en bij 5% van de patiënten behandeld met placebo met een NNT van 11 (betrouwbaarheidsinterval 6,4-35). Ook hadden gabapentin behandelde patiënten

91

minder rescue-medicatie nodig gedurende zes uur dan placebo behandelde patiënten met een NNT van 5.8. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet. De meer gebruikelijke preoperatieve toediening van pregabalin en gabapentin en het effect op chronische postoperatieve pijn valt strikt genomen buiten het bestek van deze richtlijn. Gezien de resultaten van preoperatief toegediend pregabalin en gabapentin en het effect op chronische postoperatieve pijn en de mogelijke plaats van deze middelen worden de trials hier toch beschreven. Een meta-analyse door Zhang et al., uit 2011 onderzocht het analgetisch en opioïdsparend effect van pregabalin bij acute postoperatieve pijn ten opzichte van placebo. De 11 geselecteerde gerandomiseerde klinische studies toonden een significante reductie van de 24-uurs opioïd consumptie en pregabalin reduceerde opioïd-gerelateerde bijwerkingen zoals braken (relatief risico 0.73 [0.56-0.95]). Wel traden door het gebruik van pregabalin meer visusstoornissen op (relatief risico 3.29 [1.95-5.57])en de postoperatieve pijnintensiteit werd niet verlaagd door het gebruik van pregabalin. Binnen de trials werden uiteenlopende chirurgische indicaties beschreven en de aard van de gebruikte anesthesietechnieken was divers (Zhang). Een studie van Clark et al., uit 2012 onderzocht het effect van peri-operatief toegediend pregabalin en gabapentin op chronische postoperatieve pijn. Er waren elf studies die voldeden aan de inclusie criteria waarvan er acht het effect onderzochten van gabapentin en drie het effect van pregabalin (n = 930). Chronische postoperatieve pijn meer dan twee maanden na chirurgie verminderde bij vier van de acht studies die het effect van gabapentin onderzochten (Odds ratio 0.52 [0.27-0.98]). Alle drie de studies die het effect van pregabalin onderzochten toonden een significante reductie in chronische postoperatieve pijn meer dan twee maanden na chirurgie en twee van de drie studies vonden ook een verbetering in dagelijks functioneren na drie tot zes maanden. Acht studies werden gepoold in een meta-analyse waarvan zes van de gabapentin trials een matig tot grote reductie (Odds ratio 0.52 [0.27-0.98] p = 0.04) en de twee pregabalin trials een zeer grote reductie(Odds ratio 0.09 [0.02-0.79] p = 0.007) vonden in de ontwikkeling van chronische pijn (Clark). Conclusies

Niveau 2

Gabapentin en pregabalin lijken effectief in het bestrijden van acute postoperatieve pijn maar zijn van beperkte klinische waarde ten opzichte van de meer gebruikelijke postoperatieve analgetica. Bronnen (A1 Straube et al., 2010; Zhang et al., 2011)

Niveau 2

Het gebruik van pregabalin in herhaalde dosering bij acute postoperatieve pijn gaat gepaard met visusstoornissen Bron (A1 Zhang et al., 2011)

Niveau 2

Preoperatief toegediend gabapentin en pregabalin lijken effectief in het voorkomen van de incidentie van chronische postoperatieve pijn. Bronnen (A1 Clark et al., 2012)

92

Overwegingen Zowel de in de meta-analyse van Clark als die van Zhang wordt geconcludeerd dat de geïncludeerd studies veelal van matig design zijn en een lage power hebben. Bovendien bleek na bestudering van industrieel gesponsorde studies naar het off-label gebruik van gabapentin dat de interne documentatie van de industrie afweek van de in de literatuur gerapporteerde data. Slechts 12 van de 20 clinical trials werden gepubliceerd en in acht van de 12 gepubliceerde studies werd een ander eindpunt gerapporteerd dan het protocollair vastgestelde eindpunt.: onder andere zes keer werd een nieuw primair eindpunt gedefinieerd en vijf keer werd het primaire eindpunt niet gerapporteerd (Vedula et al., 2009) Aanbeveling Voorlopig kan pregabalin overwogen worden bij patiënten met chronische postoperatieve pijn die niet in aanmerking komen voor clonidine of ketamine in het kader van een multimodaal pijnbeleid of als ultimum refugium bij patiënten bij wie de pijn niet op een andere manier te bestrijden is. In het kader van potentiële bijwerkingen is het advies om lagere doseringen aan te houden. Voorlopig kan pregabalin overwogen worden bij patiënten met chronische postoperatieve pijn die niet in aanmerking komen voor clonidine of ketamine in het kader van een multimodaal pijnbeleid of als ultimum refugium bij patiënten bij wie de pijn niet op een andere manier te bestrijden is. In het kader van potentiële bijwerkingen is het advies om lagere doseringen aan te houden.

6.14 PCA intraveneus (PCIA) Patiënt gecontroleerde pijnbehandeling (PCA) systemen werden in 1968 geïntroduceerd (Grass, 2005). De eerste niet gecontroleerde trials toonden voordelen van deze PCA technieken aan in vergelijking met conventionele technieken. Op verzoek toedienen van intramusculaire pijnmedicatie is een weliswaar goedkope (Chang et al., 2004), simpel en breed toegepaste manier van postoperatieve pijnbehandeling, maar er wordt vaak te laag gedoseerd en er treedt frequent een delay op betreffende de toediening (Morad et al., 2009). Daarnaast worden de voorgeschreven doseringen door de verpleging soms eigenhandig verminderd. PCA vermijdt de verpleeg, doserings- en absorptie variabiliteit (zie figuur 6.6). Een absolute voorwaarde voor het PCA concept is overigens dat de patiënt actief participeert in zijn/haar pijnbehandeling (Walder et al., 2001).

93

Figuur 6.6 Postoperatieve pijn-behandelcyclus van conventionele versus PCA technieken

Variabelen patiënt

Variabelen verpleegkundigen

PIJN

Roept verpleegkundige

Sedering

PCA Verpleegkundige komt

Analgetische werking

Opname uit weefsels

Beslissing of pijnstilling gegeven mag worden

I.m. injectie geven

Pijnstiller uit kast halen

Opname/ distributie variabelen

Pijnstiller in spuit opzuigen

Zoals afgesproken

Er zijn diverse gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT’s) die aantonen dat de pijnbehandeling, patiënten tevredenheid en longfunctie beter zijn en anderzijds er minder sedatie, opioïdconsumptie en postoperatieve complicaties optreden bij PCA in vergelijking met conventionele methoden van opioïdtoediening. Anderzijds is er een aantal RCT’s dat geen bewijs vindt dat PCA intraveneus (PCIA) klinische voordelen heeft in vergelijking met conventioneel toegediende opioïden volgens een vast schema of ondemand met attente verpleegkundigen. Qua methodologie zijn veel van deze studies matig in opzet door het gebruik van subjectieve meetpunten in de beoordeling van de effecten van PCIA, het gebruik van een te lange lockout interval, een te lage demand dosis, meer bijwerkingen door additionele intramusculaire opioïddoses en vertroebeling van het conventionele beleid door supplementaire intraveneuze opioïddoses (Chang; Morad; Bell et al., 2007; Gust et al., 1999; Welchew, 1983; Chumbley et al., 1999; Boulanger et al., 1993; Choiniere et al., 1998; Dahl et al., 1987; Davis et al., 2006; Keita et al., 2003). Een meta-analyse uit 1993 (Ballantyne et al), die PCIA vergelijkt met conventionele opioïd toedieningstechnieken, concludeerde dat PCIA sterk geprefereerd werd door de patiënten door een betere pijnbehandeling zonder toename van de opioïd gerelateerde bijwerkingen. Hoewel er een trend was naar een opioïdsparend effect en korter ziekenhuisverblijf kon geen significantie worden aangetoond. Mogelijk door het beperkte aantal van 15 RCT’s. Een meta-analyse door Walder vergeleek opioïd-gebaseerde PCIA met de intramusculaire, subcutane of intraveneuze toediening van hetzelfde opioïd. Zij vonden een betere pijnbehandeling en minder pulmonale complicaties in de PCIA groep. Daarnaast werd PCIA door de patiënten geprefereerd boven de conventionele technieken. Een laatste meta-analyse naar PCIA in vergelijking met conventionele opioïd analgesie van Hudcova et al., (2006), toonde een significant betere pijnbestrijding en toegenomen patiënttevredenheid. Tevens werd door PCIA patiënten meer medicatie gebruikt en was de incidentie van jeuk significant hoger zonder significante toename van andere bijwerkingen.

94

Kosten analyses naar PCIA versus conventionele toedieningsvormen van opioïden zijn inconsistent (Bell, 2007). Conclusie

Niveau 1

PCIA geeft een betere pijnscore in vergelijking met conventionele (intraveneuze, intramusculaire en subcutane) behandeling met opioïden en een grotere patiënttevredenheid, met mogelijk meer jeuk zonder toename van de andere bijwerkingen. Bronnen (A1 Ballantyne et al., 1993; Walder et al., 2001; Hudcova et al., 2006)

Cokefair et al., (1996) keken naar het nut van een continu-infuus met opioïden naast PCIA. Hoewel de auteurs in de negen onderzochte studies geen daling zagen van de pijnscores en het aantal verzoeken aan pijnbehandeling (demands) in de PCIA met continue-infusiegroep, kon door het verschil in methodologie van de negen studies geen uitspraak worden gedaan over de voorkeur voor PCIA met of zonder continu-infusie. Wel lieten veel van deze studies een toename van de bijwerkingen zien in aanwezigheid van een continu-infuus. Ook een recente meta-analyse naar het gebruik van PCIA met en zonder continu-infusie van opioïden toonde aan dat continu infusie gepaard gaat met een toename van respiratoire depressie bij volwassenen (George et al., 2010). Conclusie Niveau 1

Toevoegen van een achtergrond-infuus aan PCIA heeft geen effect op de pijnscores in vergelijking met PCIA alleen. Daarnaast neemt de kans op bijwerkingen toe. Bronnen (A1 Cokefair et al., 1996; George et al., 2010)

Bijwerkingen van opioïd PCIA zijn misselijkheid en braken, pruritis, obstipatie, sedatie en verwarring en urineretenties (Momeni et al., 2006). Respiratoire depressie is de ergste potentiële levensbedreigende complicatie van PCIA. In een prospectief onderzoek bij 4000 postoperatieve PCIA patiënten ondervonden negen patiënten respiratoire problemen Looi-Lyons et al., 1996). De incidentie van respiratoire depressie tijdens PCIA gemeten door middel van conventionele methoden varieert van 0.19 tot 5.2 % (Hagle et al., 2004). Indien PCIA patiënten bewaakt worden door middel van continue oximetrie en capnometrie, worden veel hogere incidenties van respiratoire depressies gemeten (>10%) (Overdyk et al., 2007). Factoren die de kans op respiratoire depressie verhogen bestaan uit: patiëntenleeftijd (>70 jaar), geneesmiddelen interacties (medicatie die het CZS beïnvloedt), slaapapneu, obesitas, bovenbuiks- of thoracale chirurgie, continue opioïdinfusie, supplementaire opioïddoses toegediend door verpleegkundigen of artsen, hypovolemie, technische fouten van de pomp, nier-, lever-, pulmonale- of cardiale onderliggende ziekte en oneigenlijk gebruik van PCIA door de patiënt, zoals het uit handen geven van de pushbutton aan de familie (Looi-Lyons; Hagle). Hoewel betere monitoring respiratoire depressies kan ondervangen en voorkomen, wordt speciale bewaking tijdens PCIA (bijvoorbeeld pulseoximetrie, apneumonitoring) niet meer geadviseerd (Overdyk; Caplan et al., 1990). De postoperatieve longfunctie is vergelijkbaar tussen intramusculaire opioïden en PCIA (Welchew; Rosenberg et al., 1984).

95

Overwegingen Een Acute Pijn Service (APS), zoals momenteel in vrijwel alle ziekenhuizen gerealiseerd is, kan het PCIA beleid verbeteren (Momeni; Wrona et al., 2007). De APS kan assisteren bij het juiste gebruik van PCIA, bij het identificeren van risicofactoren voor complicaties bij het gebruik van PCIA en adequate monitoring op bijwerkingen, bij implementatie van registratiestandaarden die bijwerkingen van PCIA verminderen (Weber et al., 2008) en helpen bij het instrueren van de patiënt (Hagle). Indien postoperatieve PCIA succesvol wil zijn, is het van belang dat zowel de patiënt, de behandelend artsen en de verpleging het PCA concept begrijpen. Als onderdeel van het preoperatieve onderzoek dient de patiënt voorlichting te krijgen over de werking van de PCA pomp, de mate van pijnbehandeling en het risico van bijwerkingen (Chumbley et al., 2004). Een aantal analgetica kunnen voor de behandeling met PCIA worden gebruikt (zie tabel 6.7) (Momeni; Kucukemre et al., 2005). Wat betreft doseringen is het echter veel moeilijker aanbevelingen te geven. Enerzijds is het onmogelijk om te voorspellen hoeveel pijn de patiënt postoperatief zal ervaren en anderzijds is er een grote interindividuele variabiliteit voor het effect van opioïden. Het meest ideale opioïd voor PCA wordt gekenmerkt door een snelle onset, sterke werking, gemiddelde werkingsduur, goede voorspelbaarheid en weinig kans op verslaving en tolerantie. Morfine voldoet het meest aan dit profiel en blijft de gouden standaard waartegen andere opioïden worden vergeleken (Momeni). Oxycodon in PCIA lijkt equipotent te zijn aan morfine (Silvasti et al., 1998) en er zijn aanwijzingen dat oxycodon effectiever is in PCIA bij viscerale pijn (Chumbley). Het toevoegen van co-analgetica aan PCIA is onderzocht maar er is geen overtuigend bewijs om co-analgetica in PCIA aan te bevelen, behalve mogelijk het gebruik van ketamine bij patiënten die een thoracotomie ondergaan (Momeni; Carstensen et al., 2010; Unlugenc et al., 2003). De sleutel voor succesvolle PCA is een adequate oplaaddosis van het opioïd. Dit betekent dat, als de hoogte van de oplaaddosering onvoldoende is en de pijn persisteert of er meerdere doseringen met korte intervallen nodig zijn om de pijn te behandelen, de dosis met 25-50% verhoogd dient te worden. Omgekeerd als de patiënt duizelig en gesedeerd raakt na de oplaaddosis moet deze met 25-50% verlaagd worden. Deze oplaaddosering hangt mede af van de anesthesietechniek, chirurgische ingreep, aan- of afwezigheid van een continu-infuus en de fysisch-chemische eigenschappen van het opioïd. Tabel 6.7 Doseringsschema’s (bolus en interval) voor de verschillende opioïden voor PCIA Geneesmiddel Bolus Lockout interval (min) Morfine 0.5 - 3.0 mg 5 – 20 Piritramide 1.0 - 3.0 mg 5 - 10 Fentanyl 3 – 10 15 - 75 µg Sufentanil 3 – 10 2 - 15 µg Remifentanil 3 - 10 20 - 45 µg

De meest voorkomende problemen met PCIA zijn gerelateerd aan de gebruikers en hun interactie met de PCA-pomp (zie tabel 6.8).

96

Tabel 6.8. Meest frequente problemen tijdens PCIA (White, 1987) Hulpverlener gerelateerd: Programmeerfout PCA pomp Fout in infuussysteem Fout in vullen infuuszak of pomp Patiënt gerelateerd: Niet begrijpen van PCA therapie Niet begrijpen van PCA pomp Opzettelijk analgetica misbruik Mechanisch gerelateerd: Fout bij afgifte demand dosis Defecte eenrichtingsklep bij Y connectie Fout in alarmsysteem Disfunctie in computerprogramma

Aanbeveling Patiënt gecontroleerde pijnbehandeling intraveneus (PCIA) kan bij risicopatiënten gepaard gaan met een hoge incidentie van respiratoire depressie. PCIA moet dan ook bij risicopatiënten met terughoudendheid worden voorgeschreven. Geadviseerd wordt om PCIA toe te passen bij (geselecteerde) patiënten die enerzijds de patiënt gecontroleerde pijnbehandeling techniek begrijpen en anderzijds een zodanige ingreep ondergaan dat toediening van een opioïd voor langere duur noodzakelijk is. Toevoegen van een achtergrond-infuus aan PCIA is niet aan te bevelen. Literatuurlijst Adriaensen, H., & Nierinck, P. (1986). Buprenorfine, farmacologie en farmacokinetiek. Pijninformatorium, 1130, 1-9. Adunsky, A., levy, R., Heim, M., Mizrahi, E., & Arad, M. (2002). Meperidine analgesia and delirium in aged hip fracture patients. Arch Gerontol Geriatr, 35, 253-9. Akkurt, B.C.O., Inanoglu, K., Kalaci, A., Turhanoglu, S., Asfuroglu, Z., & Tumkaya, F. (2009). Effects of intravenous small dose ketamine and midazolam on postoperatieve pain following knee arthroplasty. Pain Practice, 9 (4), 289-295. Albrecht, S., Fechner, J., Geisslinger, G., Maass, A.B., Upadhyaya, B., Moecke, H., ... Schuttler, J. (2000). Postoperative pain control following remifentanil-based anaesthesia for major abdominal surgery. Anaesthesia, 55, 315-22. Ali, M., & Khan, F.A. (2009). Comparison of analgetic effect of tramadol alone and a combination of tramadol and paracetamol in day-care laproscopic surgery. Eur J Anaesth, 26 (40), 333-7. Anastassopoulos, K.P., Chow, W., Ackerman, S.J., Tapia, C., Benson, C., & Kim, M.S. (2011). Oxycodone-related side effects: Impact on degree of bother, adherence, pain relief, satisfaction, and quality of life. J of Opioïd Management, 7, 203-215. Andrade, S.E., Martinez, C., & Walker, A.M. (1998). Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol, 51, 1357-65. Andrieu, G., Roth, B., Ousmane, L., Castaner, M., Petillot, P., Vallet, B., ... Lebuffe, G. (2009). The efficacy of intrathecal morphine with or without clonidine for postoperative analgesia after radical prostatectomy. Anesth Analg, 108, 1954-7. Angst, M.S., & Clark, J.D. (2006). Opioïd-induced hyperalgesia: a qualitative systematic review. Anesthesiology, 104, 570-87. Armand, S., Langlade, A., Boutros, A., Lobjoit, K., Monrigal, C., Ramboatiana, R., ... Bonnet, F. (1998). Meta-analysis of the efficacy of extradural clonidine to relieve postoperative pain: an impossible task. Br J Anaesth, 81, 126-34. Atef, A., & Fawaz, A.A. (2008). Intravenous paracetamol is highly effective in pain treatment after tonsillectomy in adults. Eur Arch Otorhinolaryngol, 265, 351-5.

97

Aubrun, F., Monsel, S., Langeron, O., Coriat, P., & Riou, B. (2001). Postoperative titration of intravenous morphine. Eur J Aneasthesiol, 18, 159-65. Aveline, C., Gautier, J.F., Vautier, P., Cognet, F., Hetet, H.L., Attali, J.Y., ... Bonnet, F. (2009). Postoperative analgesia and early rehabilitation after total knee replacement: a comparison of continuous low-dose intravenous ketamine versus nefopam. Eur J Pain, 13, 613-619. Bailey P.L., Lu, J.K., Pace, N.L., Orr, J.A., White, J.L., Hamber, E.A., ... Rollins, D.E. (2000). Effects of intrathecal morphine on the ventilatory respons to hypoxia. N Engl J Med, 343, 1228-34. Ballantyne, J.C., Carr, D.B., Chalmers, T.C., Dear, K.B., Angelillo, I.F., & Mosteller, F. (1993). Postoperative patient-controlled analgesia: meta-analyses of initial randomized control trials. J Clin Anesth, 5, 182-93. Bamigbade, T.A., & Langford, R.M. (1998). The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Reviews, 5, 155-182. Barden, J., Derry, S., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2009). Single dose oral ketoprofen and dexketoprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst, 7 (4), CD007355. Baron, J.A., Sandler, R.S., Bresalier, R.S., Lanas, A., Morton, D.G., Riddell, R., ... Demets, D.L. (2008). Cardiovascular events associated with rofeCoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet, 372, 1756-64. Bastelaere, M. van, Rolly, G., & Abdullah, N.M. (1995). Postoperative Analgesia and plasma levels after transdermal fentanyl for orthopedic surgery: double-blind comparison with placebo. J. Clin Anesth, 7, 26-30. Battistella, M., Mamdami, M.M., Juurlink, D.N., Rabeneck, L., & Laupacis, A. (2005). Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAID’s or COX-2 inhibitors. Arch Intern Med, 165, 189-92. Bell, J.G., Shaffer, L.E., & Schrickel-Feller, T. (2007). Randomized trial comparing 3 methods of postoperative analgesia in gynecology patients: patient-controlled intravenous, scheduled intravenous, and scheduled subcutaneous. Am J Obstet Gynecol, 197 (472), 1-7. Bell, R.F., Dahl, J.B., Moore, R.A., & Kalso, E. (2006). Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). Cochrane Database, 25 (1), CD004603. Berg, A.A. van den, Honjol, N.M., Prabhu, N.V., Datta, S., Rozario, C.J., Muraleedaran, R., & Savva, D. (1994). Analgesics and ENT surgery. A clinical comparison of the intraoperative, recovery and postoperative effects of buprenorphine, diclofenac, fentanyl, morphine, nalbuphine, pethidine and placebo given intravenously with induction of anaesthesia. Br J Clin Pharmacol, 38 (6), 53343. Bernard, J.M., Hommeril, J.L., Passuti, N., & Pinaud, M. (1991). Postoperative analgesia by intravenous clonidine. Anesthesiology, 75, 577-82. Biki, B., Mascha, E., Moriartry, D.C., Fitzpatrick, J.M., Sessler, D.I., & Buggy, D.J. (2008). Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence: a retrospective analysis. Anesthesiology, 109, 180-7. Bilgin, H., Ozcan, B., Bilgin, T., Kerimoğlu, B., Uçkunkaya, N., Toker, A., ... Osma, S. (2005). The influence of timing of systemic ketamine administration on postoperative morphine consumption. J Clin Anesthesia, 17, 592-597. Binning, A.R., Przesmycki, K., Sowinski, P., Morrison, L.M., Smith, T.W., Marcus, P., ... Dahan, A. (2011). A randomised controlled trial on the efficacy and side-effect profile (nausea/vomiting/sedation) of M6G versus morphine for post-operative pain relief after major abdominal surgery. Eur J of Pain, 15, 402-408. Blaicher, A.M., Landsteiner, H.T., Al-Falaki, O., Zwerina, J., Volf, I., Gruber, D., ... Hoerauf, K. (2004a). Acetylsalicylic acid, diclofenac, and lornoxicam, but not rofeCoxib, affect platelet CD 62 expression. Anesth Analg, 98, 1082-5. Blaicher, A.M., Landsteiner, H.T., Zwerina, J., Leitgeb, U., Volf, I., & Hoerauf, K. (2004b). Effect of nonselective, non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors on the PFA-100 closure time. Anaesthesia, 59, 1100-3. Blumenthal, S. (2007). Postoperative intravenous morphine consumption, pain scores, and side effects with perioperative oral controlled-release oxycodone after lumbar discetomy. Anaesth Analg, 105, 233-7. Boezaart, A.P., Eksteen, J.A., Spuy, G.V., Rossouw, P., & Knipe, M. (1999). Intrathecal morphine. Double blind evaluation of optimal dosage for analgesia after major lumbar surgery. Spine, 24, 1131-7.

98

Böger, R.H. (2006). Renal impairment: a challenge for opioïd treatment? The role of buprenorphine. Palliate Med, 20 (1), 17-23. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A., Shapiro, D., Burgos-Vargas, R., Davis, B., ... Schnitzer, T.J. (2000). Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofeCoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med, 343, 1520-8. Bong, C.L., Samuel, M., Ng, J.M., & Ip-Yam, C. (2005). Effects of preemptive epidural analgesia on post-thoracotomy pain. J Cardiothorac Vasc Anesth, 19, 786-93. Bonnet, M.P., Beloeil, H., Benhamou, D., Mazoit, J.X., & Asehnoune, K. (2008). The mu opioïd receptor mediates morphine-induced tumor necrosis factor and interleukin-6 inhibition in toll-like receptor 2-stimulated monocytes. Anesth Analg, 106, 1142-9. Bonnet, M.P., Mignon, A., Mazoit, J.X., Ozier, Y., & Marret, E. (2010). Analgesic efficacy and adverse effects of epidural morphine compared to parenteral opioïds after elective caesarean section : a systematic review. Eur J of Pain, 14, 894e1-e9. Boulanger, A., Choiniere, M., Roy, D., Bouré, B., Chartrand, D., Choquette, R., & Rousseau, P. (1993). Comparison between patient-controlled analgesia and intramuscular meperidine after thoracotomy. Can J Anaesth, 40, 409-15. Bourke, M., Hayes, A., Doyle, M., & McCarroll, M. (2000). A comparison of regularly administered sustained release oral morphine with intramuscular morphine for control of postoperative pain. Anesth Analg, 90 (2), 427-30. Bozkurt, N., Kurdoglu, M., Kurdoglu, Z., Kutlusoy, F., & Biberoglu, K. (2009). Postoperative pain control after caesarean section: can diclofenac sodium be used instead of meperidine? J Matern Fetal Neon, 22, 114-50. Braden, G.L., O'Shea, M.H., Mulhern, J.G., & Germain, M.J. (2004). Acute renal failure and hyperkalaemia associated with cyclooxygenase-2 inhibitors. Nephrol Dial Transplant, 19, 1149-53. Breitfeld, C., Peters, J., Vockel, T., Lorenz, C., & Eikermann, M. (2003). Emetic effects of morphine and piritramide. Br J Anaesth, 91 (2), 218-23. Bresalier, R.S., Sandler, R.S., Quan, H., Bolognese, J.A., Oxenius, B., Horgan, K., ... Baron, J.A. (2005). Cardiovascular events associated with rofeCoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med, 352, 1092-102. Brok, J., Buckley, N., & Gluud, C. (2006). Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database Syst Rev, 19 (2), CD003328. Cakan, T., Inan, N., Culhaoglu, S., Bakkal, K., & Basar, H. (2008). Intravenous paracetamol improves the quality of postoperative analgesia but does not decrease narcotic requirements. J Neurosurg Anesthesiol, 20, 169-73. Camu, F. (1996). Side effects of opioïds in postoperative pain treatment. Acta Anaesth Belg, 47, 105-9. Candido, K.D., Hennes, J., Gonzalez, S., Mikat-Stevens, M., Pinzur, M., Vasic, V., & Knezevic, N.N. (2010). Buprenorphine enhances and prolongs the postoperative analgesic effect of bupivacaine in patients receiving intraglutal sciatic nerve block. Anesthesiology, 113, 1419-1426. Cannon, C.P., Curtis, S.P., FitzGerald, G.A., Krum, H., Kaur, A., Bolognese, J.A., ... Laine, L. (2006). Cardiovascular outcomes with etoriCoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational EtoriCoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet, 368, 1771-81. Caplan, R.A., Posner, K.L., Ward, R.J., & Cheney, F.W. (1990). Adverse respiratory events in anesthesia: a closed claims analysis. Anesthesiology, 72, 828-33. Cardwell, M., Siviter, G., & Smith, A. (2005). Non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative bleeding in paediatric tonsillectomy. Cochrane Database Syst Rev, 18 (02), CD003591. Carr, D., & Goudas, L.C. Acute pain. Lancet, 353, 2051-8. Carroll, D., Frankland, T., Nagle, C., & McQuay, H. (1993). Oral bromfenac 10 and 25 mg compared with sublingual buprenorphine 0.2 and 0.4 mg for postoperative pain relief. Br J Anaesth, 71 (6), 814-7. Carstensen, M., & Moller, A.M. (2010). Adding ketamine to morphine for intravenous patientcontrolled analgesia for acute postoperative pain: a qualitative review of randomized trials. Br J Anaesth, 104, 401-6. Catella-Lawson, F., Reilly, M.P., Kapoor, S.C., Cucchiara, A.J., DeMarco, S., Tournier, B., ... FitzGerald, G.A. (2001). Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med, 345, 1809-17.

99

Chan, A.K., Cheung, C.W., & Chong, Y.K. (2010a). Alpha-2 agonists in acute pain management. Expert Opin Pharmacother, 11, 2849-68. Chan, F.K., Hung, L.C., Suen, B.Y., Wu, J.C., Lee, K.C., Leung, V.K., ... Sung, J.J. (2002). CeleCoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med, 347, 2104-10. Chan, F.K., Lanas, A., Scheiman, J., Berger, M.F., Nguyen, H., & Goldstein, J.L. (2010b). CeleCoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet, 376, 173-9. Chan, F.K., Wong, V.W., Suen, B.Y., Wu, J.C., Ching, J.Y., Hung, L.C., ... Sung, J.J. (2007). Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet, 369, 1621-6. Chang, A.M., Ip, W.Y., & Cheung, T.H. (2004). Patient-controlled analgesia versus conventional intramuscular injection: a cost effectiveness analysis. J Adv Nurs, 46, 531-41. Charuluxananan, S. (2000). Ondansetron for treatment of ontrathecal morphine-induced pruritus after caesarean delivery. Reg Anesth Pain Med, 25, 535-9. Chauvin, M., Sandouk, P., Scherman, J.M., Farinotti, R., Strumza, P., & Duvaldestin, P. (1987). Morphine pharmacokinetics in renal failure. Anesthesiology, 66, 327-331. Cheng, H.F., & Harris, R.C. (2005). Renal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Curr Pharm Des, 11, 1795-804. Choi, H.J., Little, M.S., Garber, S.Z., & Tremper, K.K. (1989). Pulse oximetry for monitoring during ward analgesia: epidural morphine versus parenteral narcotics. J Clin Monit, 5 (2), 87-9. Choi, J.H., Lee, J., Choi, J.H., & Bishop, M.J. (2000). Epidural naloxone reduces pruritus and nausea without affecting analgesia by epidural morphine in bupivacaine. Can. J. Anaesth., 47, 33-7. Choiniere, M., Rittenhouse, B.E., Perreault, S., Chartrand, D., Rousseau, P., Smith, B., & Pepler, C. (1998). Efficacy and costs of patient controlled analgesia versus regularly administered intramuscular opioïd therapy. Anesthesiology, 89 (6), 1377-88. Christensen, K., Rogers, E., Green, G.A., Hamilton, D.A., Mermelstein, F., Liao, E., ... Carr, D.B. (2007). Safety and efficacy of intranasal ketamine for acute postoperative pain. Acute Pain, 9, 183-192. Chui, P.T., & Gin, T. (1992). A double blind randomized trial comparing postoperative analgesia after perioperative loading doses of methadone or morphine. Anaesth Intensive Care, 20, 46-51. Chumbley, G.M., Hall, G.M., & Salmon, P. (1999). Why do patients feel positive about patientcontrolled analgesia? Anaesthesia, 54, 386-9. Chumbley, G.M., Ward, L., Hall, G.M., & Salmon, P. (2004). Pre-operative information and patientcontrolled analgesia: much ado about nothing. Anaesthesia, 59, 354-8. Clarke, H., Pereira, S., Kennedy, D., ... (2009a). Adding gabapentin to a multimodal regimen does not reduce acute pain, opioïd consumption or chronic pain after total hip arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand, 53, 1073-83. Clark, H., Bonin, R.P., Orser, B.A., Englesakis, M., Wijeysundera, D.N., & Katz, J. (2012). The prevention of chronic postsurgical pain using gabapentin en pregabalin: a combined systemic review and meta-analysis. Anesth Analg, 115, 428-442. Cobby, T.F., Crighton, I.M., Kyriakides, K., & Hobbs, G.J. (1999). Rectal paracetamol has a significant morphine-sparing effect after hysterectomy. Br J Anaesth, 83, 253-6. Cokefair, A., Smith, H.S., & Gries, C.A. (1996). An investigation of the current literature on the effectiveness of patient-controlled analgesia methods. Crna, 7, 126-34. Colbert, S., O'Hanlon, D.M., Galvin, S., Chambers, F., & Moriarty, D.C. (1999). The effect of rectal diclofenac on pruritus in patients receiving intrathecal morphine. Anaesthesia, 54, 948-52. Cole, P.J., Craske, D.A., & Wheatley, R.G. (2000). Efficacy and respiratory effects of low-dose spinal morphine for postoperative analgesia following knee arthroscopy. Br. J. Anaesth., 85, 233-7. Collins, S.L., Edwards, J.E., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2001). Single dose dextropropoxyphene alone and with paracetamol (acetominophen) for postoperative pain (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev., 2000 (2), CD001440. Cook, R.J., & Sackett, D.L. (1995). The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. Bmj, 310, 452-4. Cooper, I.M. (1996). Morphine for postoperative analgesia. A comparison of intramuscular and subcutaneous routes of administration. Aneaesth Intensive Care, 24 (5), 574-8. Dahan, A. (2006a). Opioïd-induced respiratory effects: new data on buprenorphine. Palliat Med, 20, 38.

100

Dahan, A., Aarts, L., & Smith, T.W. (2010). Incidence, Reversal, and Prevention of opioïd-induced respiratory depression. Anesthesiology, 112, 226-38. Dahan, A., Yassen, A., Romberg, R., Sarton, E., Teppema, L., Olofsen, E., & Danhof, M. (2006b). Buprenorphine induces ceiling in respiratory depression but not in analgesia. Br J Anaesth, 96, 627-32. Dahl, J.B., Daugaard, J.J., Larsen, H.V., Mouridsen, P., Nielsen, T.H., & Kristoffersen, E. (1987). Patientcontrolled analgesia: a controlled trial. Acta Anaesthesiol Scand, 31, 744-7. Davis, K.M., Esposito, M.A., & Meyer, B.A. (2006a). Oral analgesia compared with intravenous patientcontrolled analgesia for pain after cesarean delivery : a randomized controlled trial. Am j Obst and Gyn, 194, 967-71. Davis, K.M., Esposito, M.A., Meyer, B.A. (2006b). Oral analgesia compared with intravenous patientcontrolled analgesia for pain after cesarean delivery: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 194, 967-71. Dawson, L., Brockbank, K., Carr, E.C., & Barrett, R.F. (1999). Improving patients postoperative sleep: a randomized control study comparing subcutaneous with intravenous patient controlled analgesia. J Adv Nurs, 30 (4), 875-81. Deegan, C.A., Murray, D., Doran, P., Ecimovic, P., Moriarty, D.C., & Buggy, D.J. (2009). Effect of anaesthetic technique on oestrogen receptor-negative breast cancer cell function in vitro. Br J Anaesth, 103, 685-90. Dejonckheere, M., Levarlet, M., & D'Hollander, A. (1993). Intramuscular buprenorphine for pain relief after abdominal surgery: a comparison between on-demand and prophylactic administration. Eur J Anaesthesiol, 10 (4), 291-5. Derry, C., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009a). Single dose oral ibuprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (3), CD001548. Derry, C., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009b). Single dose oral naproxen and naproxen sodium for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 21 (1) CD004234. Derry, P., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009c). Single dose oral diclofenac for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 15 (2), CD004768. Derry, S., Barden, J., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2008). Single dose oral celeCoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (4), CD004233. Discombe, G. (1952). Agranulocytosis caused by amidopyrine; an avoidable cause of death. Br Med J, 1, 1270-3. Dopfmer, U.R., Schenk, M.R., Kuscic, S., Beck, D.H., Dopfmer, S., & Kox, W.J. (2001). A randomized controlled double blind trial comparing piritramide and morphine for analgesia after hysterectomy. Eur J Anaesthesiol, 18 (6), 389-93. Droney, J. Levy, J., & Quigley, C. (2007). Prescribing opioïds in renal failure. J Opioïd Management, 3, 309-15. Duggan, S.T., & Scott, L.J. (2009). Intravenous paracetamol (acetaminophen). Drugs, 69, 101-13. Edwards, J., Meseguer, F., Faura, C., Moore, R.A., McQuay, H.J., & Derry, S. (2010). Single dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 8 (9), CD003227. Edwards, J.E., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2002). Combination Analgesic efficacy: individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. J of Pain and Symptom mang, 23, 121-130. Edwards, J.E., Loke, Y.K., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2000a). Single dose piroxicam for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 2000 (4), CD002762. Edwards, J.E., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2000c). Single dose dihydrocodeine for postoperative pain (Cochrane review). In: The Cochrane Library, 4, CD002760. Edwards, J.E., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2000d). Single dose oxycodone and oxycodone plus paracetamol (acetominophen) for acute postoperative pain (Cochrane review). In: The Cochrane Library, 4, CD002763. Edwards, J.E., Oldman, A., Smith, L., Collins, S.L., Carroll, D., Wiffen, P.J., ... Moore, R.A. (2000b). Single dose oral aspirin for acute pain. Cochrane Database Syst Rev, 2000 (2), CD002067. Egbert, A.M. (1996). Postoperative pain management in the frail elderly (review). Clin Geriatr Med, 12 (3), 583-99. Egbert, A.M., Parks, L.H., Short, L.M., & Burnett, M.L. (1990). Randomized trial of postoperative patient controlled analgesia vs intramuscular narcotics in frail elderly men. Arch Intern Med, 150 (9), 1897-903.

101

Elborne, D., & Wiseman, R.A. (2000). Types of intra-muscular opioïds for maternal pain relief in labour (Cochrane review). In: The Cochrane Library, 2, CD001237. Elhakim, M., Fathy, A., Amine, H., Saeed, A., & Mekawy, M. (2000). Effect of i.v. tenoxicam during caesarean delivery on platelet activity. Acta Anaesthesiol Scand, 44, 555-9. Elia, N., ... (2005). Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain, 13, 61-70. Elia, N., Culebras, X., Mazza, C., Schiffer, E., & Tramer, M.R. (2008). Clonidine as an adjuvant to intrathecal local anesthetics for surgery: systematic review of randomized trials. Reg Anesth Pain Med, 33, 159-67. Etminan, M., Sadatsafavi, M., Jafari, S., Doyle-Waters, M., Aminzadeh, K., & Fitzgerald, J.M. (2009). Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and metaanalysis. Chest, 136, 1316-23. Ezri, T., Lurie, S., Stein, A., Evron, S., & Geva, D. (2002). Postoperative nausea and vormiting: comparison of the effect of postoper meperidine or morphine in gynaecologic surgery patients. J Clin Anesth, 14, 262-6. Faura, C.C., Collins, S.L., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1998) Systematic review of factors affecting the ratios for morphine and its major metabolites. Pain, 74, 43-53. Feenstra, J., Grobbee, D.E., Remme, W.J., & Stricker, B.H. (1999). Drug-induced heart failure. J Am Coll Cardiol, 33, 1152-62. Ferraris, V.A., Ferraris, S.P., Joseph, O., Wehner, P., & Mentzer, R.M., (2002). Aspirin and postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting. Ann Surg, 235, 820-7. Filitz, J., Griessinger, N., Sittl, R., Likar, R., Schüttler, J., & Koppert, W. (2006). Effects of intermittent hemodialysis on buprenorhine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients treated with transdermal buprenorphine. Eur J of Pain, 10, 743-8. Fong, H.K., Sands, L.P., & Leung, J.M. (2006). The role of postoperative analgesia in delirium and cgnitive decline in elderly patients: a systematic review. Anesth Analg, 102, 1255-66. Forget, P., Vandenhende, J., Berliere, M., Machiels, J.P., Nussbaum, B., Legrand, C., & Kock, M. de (2010). Do intraoperative analgesics influence breast cancer recurrence after mastectomy? A retrospective analysis. Anesth Anal, 110, 1630-5. Forman, W.B. (1996). Opioïd analgesic drugs in the elderly (review). Clin Geriatr Med, 12 (3), 489-500. Gabbott, D.A., Cohen, A.M., Mayor, A.H., Niemiro, L.A., & Thomas, T.A. (1997). The influence of timing of ketorolac administration on post-operative analgesic requirements following total abdominal hysterectomy. Eur J Anaesthesiol, 14, 610-5. Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L., & Bombardier, C. (1991). Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med, 115, 787-96. Gaitini, L., Moskovitz, B., Katz, E., Vaisberg, A., Vaida, S., & Nativ, O. (1996). Sublingual buprenorphine compared to morphine delivered by a patient-controlled analgesia system as postoperative analgesia after prostatectomy. Urologia Internationalis, 57 (4), 227-9. Garcia Rodriguez, L.A., & Jick, H. (1994). Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet, 343, 769-72. Garcia Rodriguez, L.A., Cattaruzzi, C., Troncon, M.G., & Agostinis, L. (1998). Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med, 158, 33-9. Gaskell, H., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009). Single dose oral oxycodone and oxycodone plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain in adults (review). Cochrane database of systematic reviews, 8 (3), CD002763. Gehling, M., & Tryba, M. (2009). Risks and side-effects of intrathecal morphine combined with spinal anaesthesia: a meta-analysis. Anaesthesia, 64 (6), 643-51. George, J.A., Lin, E.E., Hanna, M.N., Murphy, J.D., Kumar, K., Ko, P.S., & Wu, C.L. (2010). The effect of intravenous opioïd patient-controlled analgesia with and without background infusion on respiratory depression: a meta-analysis. J Opioïd Manag, 6, 47-54. Gilron, I. (2007). Gabapentin and pregabalin for chronic neuropathic and early postsurgical pain: current evidence and future directions. Curr Opin Anaesthesiol, 20, 456-72.

102

Gislason, G.H., Rasmussen, J.N., Abildstrom, S.Z., Schramm, T.K., Hansen, M.L., Fosbøl, E.L., ... TorpPedersen, C. (2009). Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med, 169, 141-9. Glassman, S.D., Rose, S.M., Dimar, J.R., Puno, R.M., Campbell, M.J., & Johnson, J.R. (1998). The effect of postoperative nonsteroidal anti-inflammatory drug administration on spinal fusion. Spine (Phila Pa 1976), 23, 834-8. Gopinathan, C., Sockalingham, I., Fung, M.A., Peat, S., & Hanna, M.H. (2000). A comparative study of patient controlled epidural diamorphine, subcutaneous diamorphine and an epidural diamorphine/bupivacaine combination for postoperative pain. Eur J Anaesthesiol, 17 (3), 189-96. Gottschalk, A., Durieux, M.E., & Nemergut, E.C. (2011). Intraoperative methadone improves postoperative pain control in patients undergoing complex spine surgery. Anesth Analg, 122, 218-223 Graham, D.Y., Agrawal, N.M., Campbell, D.R., Haber, M.M., Collis, C., Lukasik, N.L., & Huang, B. (2002). Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a doubleblind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med, 162, 169-75. Grape, S., & Tramer, M.R. (2007). Do wij need preemptive analgesia for the treatment of postoperative pain? Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 21, 51-63. Grass, J.A. (2005). Patient-controlled analgesia. Anesth Analg, 101, S44-61. Grass, J.A., Sakima, N.T., Valley, M., Fischer, K., Jackson, C., Walsh, P., & Bourke, D.L. (1993). Assessment of ketarolac as an adjuvant to fentanyl patient-controlled analgesia after radical retropubic prostatectomy. Anesthesiology, 78, 642-8. Grond, S. (2004). Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin. Pharmacokinetic, 43 (13), 879923. Grond, S., Radbruch, L., & Lehman, K.A. (2000). Clinical Pharmacokinetics of transdermal opioïds: focus on transdermal fentanyl. Clin Pharmacokinetic, 38 (1), 59-89. Guillou, N., Tanguy, M., Seguin, P., Branger, B., Campion, J.P., & Mallédant, Y. (2003). The effects of small-dose ketamine on morphine consumption in surgical intensive care unit patients after major abdominal surgery. Anaesth Analg, 2003, 843-7. Gunter, J.B., Varughese, A.M., Harrington, J.F., Wittkugel, E.P., Patankar, S.S., Matar, M.M., Willging, J.P. (1995). Recovery and complications after tonsillectomy in children: a comparison of ketorolac and morphine. Anesth Analg, 81, 1136-41. Gust, R., Pecher, S., Gust, A., Hoffmann, V., Bohrer, H., & Martin, E. (1999). Effect of patient-controlled analgesia on pulmonary complications after coronary artery bypass grafting. Crit Care Med, 27, 2218-23. Hagle, M.E., Lehr, V.T., Brubakken, K., & Shippee, A. (2004). Respiratory depression in adult patients with intravenous patient-controlled analgesia. Orthop Nurs, 23, 18-27. Hand, C.W., Sear, J.W., Uppington, J., Ball, M.J., McQuay, H.J., & Moore, H.A. (1990). Buprenorphine disposition in patients with renal impairment: single and continuous dosing, with special reference to metabolites. Br J Anaesth, 64 (3), 276-82. Harley, E.H., & Dattolo, R.A. (1998). Ibuprofen for tonsillectomy pain in children: efficacy and complications. Otolaryngol Head Neck Surg, 119, 492-6. Hasselstrom, J., & Sawe, J. (1993). Morphine pharmacokinetics and metabolism in humans. Clin Pharmacokinetics, 24, 344-54. Hawkey, C.J., Karrasch, J.A., Szczepanski, L., Walker, D.G., Barkun, A., Swannell, A.J., & Yeomans, N.D. (1998). Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med, 338, 727-34. Heard, K.J. (2008). Acetylcysteine for acetaminophen poisoning. N Engl J Med, 359, 285-92. Hedenmalm, K., & Spigset, O. (2002). Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol, 58, 265-74. Hegi, T.R., Bombeli, T., Seifert, B., Baumann, P.C., Haller, U., Zalunardo, M.P., ... Spahn, D.R. (2004). Effect of rofeCoxib on platelet aggregation and blood loss in gynaecological and breast surgery compared with diclofenac. Br J Anaesth, 92, 523-31. Hein, A., Rösblad, P., Gillis-Haegerstrand, C., Schedvins, K., Jakobsson, J., & Dahlgren, G. (2012). Low dose intrathecal morphine effects on post-hysterectomy pain: a randomized placebo-controlled study. Acta Anaesthesiol Scand, 56, 102-109

103

Henry, D., Lim, L.L., Garcia Rodriguez, L.A., Perez Gutthann, S., Carson, J.L., Griffin, M., ... Fries, J.T. (1996). Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. Bmj, 312, 1563-6. Hernandez-Diaz, S., & Rodriguez, L.A. (2000). Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med, 160, 2093-9. Himmelseher, S., & Durieux, M.E. (2005). Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology, 102, 211-20 Ho, H.S. (2008). Patient-controlled analgesia versus oral controlled release oxycodone – are they interchangeable for acute postoperative pain after laparoscopic colorectal surgeries? Oncology, 74 (1), 61-65. Hocking, G., Visser, E.J., Schug, S.A., & Cousins, M.J. (2007). Ketamine: does life begin at 40? Clinical Update, International Association for the study of pain, 15 (3), 1-6. Hoigne, R., Zoppi, M., Sollberger, J., Hess, T., & Fritschy, D. (1986). Fall in systolic blood pressure due to metamizol (dipyrone, noramidopyrine, novaminsulfone). Results from the Comprehensive Hospital Drug Monitoring Berne (CHDMB). Agents Actions Suppl, 19, 189-95. Huang, Y.M., Wang, C.M., Wang, C.T., Lin, W.P., Horng, L.C., & Jiang, C.C. (2008). Perioperative celeCoxib administration for pain management after total knee arthroplasty - a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord, 9, 77. Hudcova, J., McNicol, E., Quah, C., Lau, J., & Carr, D.B. (2006). Patient controlled opioïd analgesia versus conventional opioïd analgesia for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 18 (4) CD003348. Huguley, C.M., (1964). Agranulocytosis Induced by Dipyrone, a Hazardous Antipyretic and Analgesic. Jama, 189, 938-41. Hyllested, M., Jones, S., Pedersen, J.L., & Kehlet, H. (2002). Comparative effect of paracetamol, NSAID’s or their combination in postoperative pain management: a qualitative review. Br J Anaesth, 88, 199-214. Ibanez, L., Vidal, X., Ballarin, E., & Laporte, J.R. (2005). Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol, 60, 821-9. Jahr, J.S., & Lee, V.K. (2010). Intravenous acetaminophen. Anesthesiol Clin, 28, 619-45. Jenssen, L.J., Handberg, G., Helbo-Hansen, H.S., Skaarup, I., Lohse, T., Munk, T., & Lund, N. (2008). No morphine sparing effect of ketamine added to morphine for patient-controlled intravenous analgesia after uterine artery embolization. Acta Anaesthesiol Scand, 52, 479-486. Jokela, R., Ahonen, J., Seitsonen, E., Marjakangas, P., & Korttila, K. (2010). The influence of ondansetron on the analgesic effect of acetaminophen after laparoscopic hysterectomy. Clin Pharmacol Ther, 87, 672-8. Jorgensen, H., Wetterslev, J., Moiniche, S., & Dahl, J.B. (2000). Epidural local anaesthetics versus opioïd-base analgesic regimens on postoperative paralysis, PONV and pain after abdominal surgery (Cochrane review). In: The Cochrane Library, 2000 (4), CD001893. Juhlin-Dannfelt, M., Adamsen, S., Olvon, E., Beskow, A., & Brodin, B. (1995). Premedication with sublingual buprenorphine for out-patient arthroscopy: reduced need for postoperative pethidine but higher incidence of nausea. Acta Anaesthesiol Scand, 39 (5), 633-6. Juni, P., Nartey, L., Reichenbach, S., Sterchi, R., Dieppe, P.A., & Egger, M. (2004). Risk of cardiovascular events and rofeCoxib: cumulative meta-analysis. Lancet, 364, 2021-9. Katz, J., Cohen, L., Schmid, R., Chan, V.W., & Wowk, A. (2003). Postoperative morphine use and hyperalgesia are reduced by preoperative but not intraoperative epidural analgesia: implications for preemptive analgesia and the prevention of central sensitization. Anesthesiology, 98, 144960. Katz, J., Schmid, R., Snijdelaar, D.G., Coderre, T.J., McCartney, C.J., & Wowk, A. (2004). Pre-emptive analgesia using intravenous fentanyl plus low-dose ketamine for radical prostatectomy under general anesthesia does not produce short-term or long-term reductions in pain or analgesic use. Pain, 110, 707-18. Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J., Halls, H., Emberson, J.R., & Patrono, C. (2006). Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. Bmj, 332, 1302-8. Kehlet, H. (1997). Multimodal approach tot control postoperative pathofysiology and rehabilitation. Br. J. Anaesthesia, 78, 606-17.

104

Kehlet, H. (1998). Modification of Responses to Surgery by Neural Blockade: Clinical Implicarions. In: Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds). Neural blockade in clinical anesthesia and management of pain, 3rd ed. (129-178) Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. Kehlet, H., Rung, G.W., & Callesen, T. (1996). Postoperative opioïd analgesia: time for a reconsideration? J Clin Anesth, 8 (6), 441-5. Keita, H., Geachan, N., Dahmani, S., Couderc, E., Armand, C., Quazza, M., ... Desmonts, J.M. (2003). Comparison between patient-controlled analgesia and subcutaneous morphine in elderly patients after total hip replacement. Br J Anaesth, 90, 53-7. Kelly, D.J., Ahmad, M., & Brull, S.J. (2001). Preemptive analgesia II: recent advances and current trends. Can J Anaesth, 48, 1091-101. Kelly, J.P., Kaufman, D.W., & Shapiro, S. (1991. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia in relation to the use of cardiovascular drugs: The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Clin Pharmacol Ther, 49, 330-41. Kemppainen, T., Kokki, H., Tuomilehto, H., Seppa, J., & Nuutinen, J. (2006). Acetaminophen is highly effective in pain treatment after endoscopic sinus surgery. Laryngoscope, 116, 2125-8. Kerr, D.J., Dunn, J.A., Langman, M.J., Smith, J.L., Midgley, R.S., Stanley, A., ... McConkey, C.C, (2007). RofeCoxib and cardiovascular adverse events in adjuvant treatment of colorectal cancer. N Engl J Med, 357, 360-9. Kietzmann, D., Bouillon, T., Hamm, C., Schwabe, K., Schenk, H., Gundert-Remy, U., & Kettler, D. (1997). Pharmacodynamic modelling of the analgesic effects of piritramide in postoperative patients. Acta Anaesthiol Scand, 41, 888-94. Kock, M.F. de, Pichon, G., & Scholtes, J.L. (1992). Intraoperative clonidine enhances postoperative morphine patient-controlled analgesia. Can J Anaesth, 39, 537-44. Korkmaz Dilmen, O., Tunali, Y., Cakmakkaya, O.S., Yentur, E., Tutuncu, A.C., Tureci, E., & Bahar, M. (2010). Efficacy of intravenous paracetamol, metamizol and lornoxicam on postoperative pain and morphine consumption after lumbar disc surgery. Eur J Anaesthesiol, 27, 428-32. Kornfeld, H., Manfredi, L. (2010). Effectiveness of full agonists opioïds in patients stabilized on buprenorphine undergoing major surgery: a case series. Am J of Ther, 17, 523-528. Koster, H.T., Avis, H.J., Stevens, M.F., & Hollman, M.W. (2001). Metamizol. Internist (Berl)., 42 (6), 905-9. Kress, H.G. (2009). Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. Eur J of Pain, 13, 219-230. Kucukemre, F., Kunt, N., Kaygusuz, K., Kiliccioglu, F., Gurelik, B., & Cetin, A. (2005). Remifentanil compared with morphine for postoperative patient-controlled analgesia after major abdominal surgery: a randomized controlled trial. Eur J Anaesthesiol, 22, 378-85. Kurth, T., Glynn, R.J., Walker, A.M., Chan, K.A., Buring, J.E., Hennekens, C.H., & Gaziano, J.M. (2003). Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation, 108, 1191-5. Kwok, R.F., Lim, J., Chan, M.T., Gin, T., & Chiu, W.K. (2004). Preoperative ketamine improves postoperative analgesia after gynaecological laparascopic surgery. Anaesth Analg, 98, 1044-9. Lacoste, L., Thomas, D., Kraimps, J.L., Chabin, M., Ingrand, P., Barbier, J., & Fusciardi, J. (1997). Postthyroidectomy analgesia: morphine, buprenorphine, or bupivacaine? J Clin Anesth, 9 (3), 18993. Lahtinen, P., Kokki, H., Hakala, T., & Hynynen, M. (2004). S(+)-ketamine as an analgesic adjunct reduces opioïd consumption after cardiac surgery. Anaesth Analg, 99, 1295-1301. Lanas, A., Garcia-Rodriguez, L.A., Arroyo, M.T., Gomollón, F., Feu, F., González-Pérez, A., ... Piqué, J.M. (2006). Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut, 55, 1731-8. Langman, M.J., Weil, J., Wainwright, P., Lawson, D.H., Rawlins, M.D., Logan, R.F., ... Colin-Jones, D.G. (1994). Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet, 343, 1075-8. Laporte, J.R., Carne, X., Vidal, X., Moreno, V., & Juan, J. (1991). Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Catalan Countries Study on Upper Gastrointestinal Bleeding. Lancet, 337, 85-9.

105

Laur, D.F., Sinkovich, J., & Betley, K. (1995). A comparison of intraoperative morphine sulfate and methadone hydrochloride on postoperative visual analogue scale pain scores and narcotic requirements. CRNA, 6, 21-5. Lavand’Homme, P., & Kock, M. de (1998). Practical guidelines on the postoperative use of patient controlled analgesia in the elderly. Drugs Aging, 13 (1), 9-16. Lavand'homme, P., Kock, M. de, & Waterloos, H. (2005). Intraoperative epidural analgesia combined with ketamine provides effective preventive analgesia in patients undergoing major digestive surgery. Anesthesiology, 103, 813-20. Lee, A., Cooper, M.G., Craig, J.C., Knight, J.F., & Keneally, J.P. (2007). Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function. Cochrane Database Syst Rev, 18 (2), CD002765. Lehmann, L.J., DeSio, J.M., Radvany, T., Bikhazi, G.B. (1997). Transdermal fentanyl in postoperative pain. Reg Anesth, 22 (1), 24-8. Lejus, C., Blanloeil, Y., Francois, T., Testa, S., Michel, P., & Dixneuf, B. (1996). Post-operative intravenous continuous analgesia: comparison of buprenorphine, fentanyl and nalbuphine. Eur J Anaesthesiol, 13 (1), 57-65. Lersberghe, C. van, Camu, F., Keersmaecker, E. de, & Sacré, S. (1994). Continuous administration of fentanyl for postoperative pain: a comparison of the epidural, intravenous, and transdermal routes. J Clin Anesth, 6, 308-314. Levine, A.M., & Burdick, R.K. (2005). Controlled-release oxycodone. J Am Acad Orthop Surg, 12, 1-4. Lewis, S.C., Langman, M.J., Laporte, J.R., Matthews, J.N., Rawlins, M.D., & Wiholm, B.E. (2002). Doseresponse relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAID’s) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data. Br J Clin Pharmacol, 54, 320-6. Liang, C.C., Chang, S.D., Wong, S.Y., Chang, Y.L., & Cheng, P.J. (2010). Effects of postoperative analgesia on postpartum urinary retention in women undergoing caesarean delivery. J Obstet Gynaecol Res, 36 (5), 991-5. Liu, N., Kuhlman, G., Dalibon, N., Moutafis, M., Levron, J.C., & Fischler, M. (2001). A randomized double-blinded comparison of intrathecal morphine, sufentanil and their combinationn versus IV morphine patient-controlled analgesia for post-thoracotomy pain. Anesth. Analg., 92, 31-6. Liu, S.S., Carpenter, R.L., Mackey, D.C., Thirlby, R.C., Rupp, S.M., Shine, T.S., ... Smith, S.L. (1995). Effects of perioperative analgesic technique on rate of recovery after colon surgery. Anesthesiology, 83 (4), 757-65. Lloyd, R., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009). Intravenous or intramuscular pareCoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 15 (2), CD004771. Loboz, K.K., & Shenfield, G.M. (2005). Drug combinations and impaired renal function -- the 'triple whammy'. Br J Clin Pharmacol, 59, 239-43. Looi-Lyons, L.C., Chung, F.F., Chan, V.W., & McQuestion, M. (1996). Respiratory depression: an adverse outcome during patient controlled analgesia therapy. J Clin Anesth, 8, 151-6. MacDonald, T.M., & Wei, L. (2003). Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet, 361, 573-4. MacDonald, T.M., Morant, S.V., Robinson, G.C., Shield, M.J., McGilchrist, M.M., Murray, F.E., & McDevitt, D.G. (1997). Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal antiinflammatory drugs with continued exposure: cohort study. Bmj, 315, 1333-7. MacIntyre, P.E., & Jarvis, D.A. (1996). Age is the best predictor of postoperative morphine requirements. Pain, 64, 357-64. Macintyre, P.E., Loadsman, J.A., & Scott, D.A. (2011). Opioïds, ventilation and acute pain management. Anaesth Intensive Care, 3994, 545-58. Maj, S., & Centkowski, P. (2004). A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland. Med Sci Monit, 10, PI93-5. Marcus, H.E., Fabian, A., Dagtekin, O., Schier, R., Krep, H., Bottiger, B.W., ... Petzke, F. (2011). Pain, postdural puncture headache, nausea, and pruritis after caesarean delivery: a survey of prophylaxis and treatment. Minerva Anesthesiol, 77 (11), 1043-9. Marinangeli, F., Ciccozzi, A., Donatelli, F., Pietro, A. di, Iovinelli, G., Rawal, N., ... Varrassi, G. (2002). Clonidine for treatment of postoperative pain: a dose-finding study. Eur J Pain, 6, 35-42. Marret, E., Kudri, O., Zufferey, P., & Bonnet, F. (2005). Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on patient-controlled analgesia morphine side effects. Anesthesiology, 102, 1249-60.

106

Mason, L., Edwards, J., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2004). Single dose oral indometacin for the treatment of acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 18 (4), CD004308. Mattia, C., Coluzzi, F., Sonnino, D., & Anker-Møller, E. (2010). Efficacy and safety of fentanyl HCl iontophoretic transdermal system compared with morphine intravenous patient-controlled analgesia for postoperative pain management. Eur J Anesthesiol, 27, 433-440. Maund, E., Mcdaid, C., Rice, S., Wright, K., Jenkins, B., & Woolaccott, N. (2011). Paracetamol and selective and non-selective NSAID’s for the reduction in morphine-related side-effects after major surgery: a systematic review. Britisch Journal of Anaesthesia, 106 (3), 292-7. McArdle, C.S. (1986). Continuous and patient controlled analgesic infusions. In: Doyle, eds. 1986 International Symposium on Pain Control. Royal Society of Medicine International Congress and Symposium Series, 123, 17-23. McCance-Katz, E.F., Marek, K.L., & Price, L.H. (1992). Serotonergic dysfunction in depression associated with Parkinson's disease. Neurology, 42, 1813-4. McCartney, C.J., Duggan, E., & Apatu, E. (2007). Should wij add clonidine to local anesthetic for peripheral nerve blockade? A qualitative systematic review of the literature. Reg Anesth Pain Med, 32, 330-8. McCartney, C.J., Sinha, A., & Katz, J. (2004). A qualitative systematic review of the role of N-methyl-Daspartate receptor antagonists in preventive analgesia. Anesth Analg, 98, 1385-400. McDaid, C., Maund, E., Rice, S., Wright, K., Jenkins, B., & Woolacott, N. (2010). Paracetamol and selective and non-selective NSAID’s for the reduction in morphine-related side-effects after major surgery: a systematic review. Health Technology Assessment, 14 (17), 1-153. McDonnell, N.J. Paech, M.J., Browning, R.M., & Nathan, E.A. (2010). A randomised comparison of regular oral oxycodone and intrathecale morphine for post-caesarean analgesia. Int j Obst Anesthesia, 19, 16-23. McGettigan, P., & Henry, D. (2006). Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. Jama, 296, 1633-44. McQuay, H., & Edwards, J. (2003). Meta-analyse of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. Eur J of Anaesth, 20 (28), 19-22. McQuay, H.J. (1995). Pre-emptive analgesia: a systematic review of clinical studies. Ann Med, 27, 24956. McQuay, H.J. (1999b). Opioïds in pain management. Lancet, 353, 2229-32. McQuay, H.J., & Moore, R.A. (1998). An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University Press, 21 (7170), 1460. McQuay, H.J., Carroll, D., & Moore, R.A. (1999a). Injected morphine in postoperative pain; a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage, 17, 164-74. Meylan, N., Elia, N., Lysakowski, C., & Tramer, M.R. (2009). Benefit and risk of intrathecal morphine without local anaesthetic in patients undergoing major surgery: meta-analysis of randomized trials. Britisch Journal of Anaesthesia, 102 (2), 156-67. Miaskowski, C. (2009). A review of the incidence, causes, consequences, and management of GI effects associated with postoperative opioïd administration. J of PeriAnes Nursing, 24, 222-228. Milsom, I., Minic, M., Dawood, M.Y., Akin, M.D., Spann, J., Niland, N.F., & Squire, R.A. (2002). Comparison of the efficacy and safety of nonprescription doses of naproxen and naproxen sodium with ibuprofen, acetaminophen, and placebo in the treatment of primary dysmenorrhea: a pooled analysis of five studies. Clin Ther, 24, 1384-400. Miwa, Y., Yonemura, E., & Fukushima, K. (1996). Epidural administered buprenorphine in the perioperative period. Can J Anaesth, 43 (9), 907-13. Moiniche, S., Kehlet, H., & Dahl, J.B. (2002). A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia. Anesthesiology, 96, 725-41. Moiniche, S., Romsing, J., Dahl, J.B., & Tramer, M.R. (2003). Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of operative site bleeding after tonsillectomy: a quantitative systematic review. Anesth Analg, 96, 68-77. Momeni, M., Crucitti, M., & Kock, M. de (2006). Patient-controlled analgesia in the management of postoperative pain. Drugs, 66, 2321-37. Montgomery, J.E., Sutherland, C.J., Kestin, I.G., & Sneyd, J.R. (1996). Morphine consumption in patients receiving paracetamol and diclofenac alone and in combination. Br J Anaesth, 77, 445-7.

107

Moore, A., Collins, S., Carroll, D., McQuay, H., & Edwards, J. (2000). Single dose paracetamol (acetominophen), with and without codeine, for postoperative pain (Cochrane review). In: The Cochrane Library, 2000 (2), CD001547. Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1997). Single-patient data meta-analysis of 3543 postoperative patients: oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain, 69, 287-94. Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2006). Bandolier’s Little Book of making sense of medical evidence. Oxford: Oxford University Press. Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2007). Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskelet Disord, 8, 73. Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2009a). Single dose oral aceclofenac for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (3), CD007588. Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2009b). Single dose oral dexibuprofen [S(+)-ibuprofen] for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (3), CD007550. Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2009c). Single dose oral meloxicam for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 7 (4), CD007552. Moore, R.A., Derry, S., McQuay, H.J., & Wiffen, P.J. (2011). Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 9, CD008659. Moore, R.A., Derry, S., Moore, M., & McQuay, H.J. (2009d). Single dose oral nabumetone for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 7 (4), CD007548. Moore, R.A., Derry, S., Moore, M., & McQuay, H.J. (2009e). Single dose oral tiaprofenic acid for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 7 (4), CD007542. Morad, A.H., Winters, B.D., Yaster, M., Stevens, R.D., White, E.D., Thompson, R.E., ... Gottschalk, A. (2009). Efficacy of intravenous patient-controlled analgesia after supratentorial intracranial surgery: a prospective randomized controlled trial. Clinical article. J Neurosurg, 111, 343-50. Moren, J., Francois, T., Blanloeil, Y., & Pinaud, M. (1997). The effects of a NSAID (ketoprofen) on morphine respiratory depression: a double blind, randomized study in volenteers. Anesth Analg, 85, 400-5. Morlion, B., Ebner, E., Weber, A., Finke, W., & Puchstein, C. (1999). Influence of bolus size on efficacy of postoperative patient-controlled analgesia with piritramide. Br J Anaesth, 82, 52-55. Morrisson, R.S., Magaziner, J., Gilbert, M., Koval, K.J., McLaughlin, M.A., Orosz, G., ... Siu, A.L. (2003). Relationship between pain and opioïd analgesics on the development of delirium following hip fracture. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 58, 76-81. Motamed, C., Spencer, A., Farhat, F., Bourgain, J.L., Lasser, P., & Jayr, C. (1998). Postoperative hypoxemia: continuous extradural infusion of bupivacaine and morphine vs patient controlled analgesia with intravenous morphine. Br J Anaesth, 80 (6), 742-7. Mukherjee, D., Nissen, S.E., & Topol, E.J. (2001). Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. Jama, 286, 954-9. Mulroy, M.F. (1996). Monitoring opioïds (review). Reg Anesth, 21 (6), 89-93. Munro, A.J., Long, G.T., & Sleigh, J.W. (1998). Nurse administered subcutaneous morphine is an satisfactory alternative to intravenous patient controlled analgesia morphine after cardiac surgery. Anesth Analg, 87 (1), 11-5. Nader, N.D., Li, C.M., Dosluoglu, H.H., Ignatowski, T.A., & Spengler, R.N. (2009). Adjuvant therapy with intrathecal clonidine improves postoperative pain in patients undergoing coronary artery bypass graft. Clin J Pain, 25, 101-6. National Health and Medical Research Council (NHMRC). (1999). Report. Acute pain Management: The Scientific Evidence. Camberra: NHMRC. Nesher, N., Serovian, I., Marouani, N., Chazan, S., & Weinbroum, A.A. (2008). Ketamine spares morphine consumption after transthoracic lung and heart surgery without adverse hemodynamic effects. Pharmacological Research, 58, 38-44. Nesher, N., Ekstein, M.P., Paz, Y., Marouani, N., Chazan, S., & Weinbroum, A.A. (2009). Morphine with adjuvant ketamine vs higher dose of morphine alone for immediate postthoracotomy analgesia. Chest, 136, 245-252. Neves, J.F., Monteiro, G.A., Almeida, J.R., Sant'anna, R.S., Saldanha, R.M., Moraes, J.M., ... Nóbrega, P.B. (2006). [Postoperative analgesia for cesarean section: does the addiction of clonidine to subarachnoid morphine improve the quality of the analgesia?]. Rev Bras Anestesiol, 56, 370-6.

108

Nielsen, G.L., Sorensen, H.T., Mellemkjoer, L., Blot, W.J., McLaughlin, J.K., Tage-Jensen, U., & Olsen, J.H. (2001). Risk of hospitalization resulting from upper gastrointestinal bleeding among patients taking corticosteroids: a register-based cohort study. Am J Med, 111, 541-5. Nielsen, J.D., Holm-Nielsen, A., Jespersen, J., Vinther, C.C., Settgast, I.W., & Gram, J. (2000). The effect of low-dose acetylsalicylic acid on bleeding after transurethral prostatectomy--a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Scand J Urol Nephrol, 34, 194-8. Nieuwenhuyzen, M.C. van den, Engbers, F.H., Burm, A.G., Vletter, A.A., Kleef, J.W. van, & Bovill, J.G. (1999). Target-controlled infusion of alfentanil for postoperative analgesia: contribution of plasma protein binding to intra-patient and inter-patient variability. Br J Anaesth, 82, 580-585. Nikanne, E., Kokki, H., Salo, J., & Linna, T.J. (2005). CeleCoxib and ketoprofen for pain management during tonsillectomy: a placebo-controlled clinical trial. Otolaryngol Head Neck Surg, 132, 287-94. Niscola, P., Scaramucci, L., Vischini, G., Giovannini, M., Ferrannini, M., Massa, P., ... Palumbo, R. (2010). The use of major analgesics in patients with renal dysfunction. Current Drug Targets, 11, 752-8. Nossaman, V.E., Ramadhyani, U., Kadowitz, P.J., & Nossaman, B.D. (2010). Advances in perioperative pain management; use of medications with dual analgesic mechanisms: tramadol and tapentadol. Anesth Clin, 28, 647-666. Nozaki-Taguchi, N., Oka, T., Kochi, T., Taguchi, N., & Mizuguchi, T. (1993). Apnoea and oximetric desaturation in patients receiving epidural morphine after gastrectomy: a comparison of intermittent bolus and patient controlled administration. Anaesth Intensive Care, 21 (3), 292-7. Nussmeier, N.A., Whelton, A.A., Brown, M.T., Langford, R.M., Hoeft, A., Parlow, J.L., ... Verburg, K.M. (2005). Complications of the COX-2 inhibitors pareCoxib and valdeCoxib after cardiac surgery. N Engl J Med, 352, 1081-91. O'Hanlon, J.J., Beers, H., Huss, B.K., & Milligan, K.R. (1996). A comparison of the effect of intramuscular diclofenac, ketorolac or piroxicam on post-operative pain following laparoscopy. Eur J Anaesthesiol, 13, 404-7. Oliveira, J.F., Silva, C.A., Barbieri, C.D., Oliveira, G.M., Zanetta, D.M., & Burdmann, E.A. (2009). Prevalence and risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity in intensive care units. Antimicrob Agents Chemother, 53, 2887-91. Ong, C.K., Lirk, P., Seymour, R.A., & Jenkins, B.J. (2005). The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg, 100, 757-73. Ong, C.K., Lirk, P., Tan, C.H., & Seymour, R.A. (2007). An evidence-based update on nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clin Med Res, 5, 19-34. Ong, C.K., Seymour, R.A., Lirk, P., & Merry, A.F. (2010). Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg, 110, 1170-9. Overdyk, F.J., Carter, R., Maddox, R.R., Callura, J., Herrin, A.E., & Henriquez, C. (2007). Continuous oximetry/capnometry monitoring reveals frequent desaturation and bradypnea during patientcontrolled analgesia. Anesth Analg, 105, 412-8. Ozyalzin, N.S., Yucel, A., Camlica, H., Dereli, N., Andersen, O.K., & Arendt-Nielsen, L. (2004). Effect of pre-emptive ketamine on sensory changes and postoperative pain after thoractomy: comparison of epidural and intramuscular routes. Br J Anaesth, 93, 356-61. Page, J., & Henry D. (2000). Consumption of NSAID’s and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med, 160, 777-84. Parc, J.M. le, Ganse, E. van, Moore, N., Wall, R., Schneid, H., & Verriere, F. (2002). Comparative tolerability of paracetamol, aspirin and ibuprofen for short-term analgesia in patients with musculoskeletal conditions: results in 4291 patients. Clin Rheumatol, 21, 28-31. Park, S.Y., Moon, S.H., Park, M.S., Oh, K.S., & Lee, H.M. (2005). The effects of ketorolac injected via patient controlled analgesia postoperatively on spinal fusion. Yonsei Med J, 46, 245-51. Peduto, V.A., Ballabio, M., & Stefanini, S. (1998). Efficacy of proparacetamol in the treatment of postoperative pain. Morphine-sparing effect in orthopedic surgery. Italian Collaborative Group on Propacetamol. Acta Anaesthesiol Scand, 42, 293-8. Pergolizzi, J., Boger, R.H., Budd, K., Dahan, A., Erdine, S., Hans, G., ... Sacerdote, P. (2008). Opioïds and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus staement of the International Expert Panel with focus on the six clinically most often used WHO Step III opioïds (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone. Pain Pract, 8 (4), 287-313.

109

Pergollozi, J., Aloisi, A.M., Dahan, A., Filitz, J., Langford, R., Likar, R., ... Weinbroum, A.A. (2010). Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacologival profile. Pain Pract, 10, 428450. Peters, A.A.W., Witte, E.H., Damen, A.C.H., Holm, J.P., Drogendijk, A.C., Velde, E.A. van de, & Trimbos, J.B. (1996). Pain relief during and following outpatient curettage and hysterosalpingography: a double blind study to compare the efficacy and safety of tramadol versus naproxen. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 51, 51-6. Pickering, G., Loriot, M.A., Libert, F., Eschalier, A., Beaune, P., & Dubray, C. (2006). Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism. Clin Pharmacol Ther, 79, 371-8. Pluijm, M.A. (1999). Tramadol suppositories are less suitable for postoperative painrelief than rectal acetominophen/codeine. Eur J Anaesth, 16 (7), 473-8. Pogatzki-Zahn, E.M., & Zahn, P.K. (2006). From preemptive to preventive analgesia. Curr Opin Anaesthesiol, 19, 551-5. Popping, D.M., Elia, N., Marret, E., Wenk, M., & Tramer, M.R. (2009). Clonidine as an adjuvant to local anesthetics for peripheral nerve and plexus blocks: a meta-analysis of randomized trials. Anesthesiology, 111, 406-15. Power, I., & McCormack, J. (2007). Postoperative pain management: new, convenient analgesic therapies. Expert Opin. Pharmacotherap, 8, 391-399. Power, I., Chambers, W.A., Greer, I.A., Ramage, D., & Simon, E. (1990a). Platelet function after intramuscular diclofenac. Anaesthesia, 45, 916-9. Power, I., Noble, D.W., Douglas, E., & Spence, A.A. (1990b). Comparison of i.m. ketorolac trometamol and morphine sulphate for pain relief after cholecystectomy. Br J Anaesth, 65, 448-55. Pyati, S., & Gan, T.J. (2007). Perioperative pain management. CNS Drugs, 21 (3), 185-211. Radbruch, L., Grond, S., & Lehmann, K.A. (1996). A risk-benefit assessment of tramadol in the management of pain. [Review] Drug Safety, 15 (1), 8-29. Rahme, E., Bardou, M., Dasgupta, K., Toubouti, Y., Ghosn, J., & Barkun, A.N. (2007). Hospitalization for gastrointestinal bleeding associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs among elderly patients using low-dose aspirin: a retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford), 46, 265-72. Ramachandran, S.K., Haider, N., Saran, K.A., Mathis, M., Morris, M., & O’Reilly, M. (2011). Lifethreathening critical respiratory events: a retrospective study of postoperative patients found unresponsive during analgesic therapy. J Clin Anesthesia, 23, 207-13. Rao, A.S., Cardosa, M., & Inbasegaran, K. (2000). Morphine sparing effect of ketoprofen after abdominal surgery. Anaesth Intensive Care, 28, 22-6. Rapanos, T., Murphy, P., Szalai, J.P., Burlacoff, L., Lam-McCulloch, J., & Kay, J. (1999). Rectal indomethacin reduces postoperative pain and morphine use after cardiac surgery. Can J Anaesth, 46, 725-30. Reeder, M.K., Goldman, M.D., Loh, L., Muir, A.D., Casey, K.R., & Lehane, J.R. (1992). Late postoperative nocturnal dips in oxygen saturation in patients undergoing major abdominal vascular surgery. Anesthesia, 47, 110-5. Remerand, F. (2009). The early and delayed analgesic effects of ketamine after total hip arthroplsty: a prospective, randomized, controlled, double-blind study. Anaesth Analg, 109, 1963-71. Remy, C., Marrett, E., & Bonnett, F. (2005). Effects of acetaminophen on morphine side-effects and consumption after major surgery: meta-analysis of randomized controlled trials. Britisch Journal of Anaesthesia, 9 (94), 505-13. Rexrode, K.M., Buring, J.E., Glynn, R.J., Stampfer, M.J., Youngman, L.D., & Gaziano, J.M. (2001). Analgesic use and renal function in men. Jama, 286, 315-21. Richy, F., Bruyere, O., Ethgen, O., Rabenda, V., Bouvenot, G., Audran, M., ... Reginster, J.Y. (2004). Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal antiinflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Ann Rheum Dis, 63, 759-66. Riley, J. (2008).Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr Med Research and Opinions, 24, 175-192. Rittner, H.L., Roewer, N., & Brack, A. (2010). The clinical (ir)relevance of opioïd-induced immune suppression. Curr Opin Anaesthesiol, 23, 588-592.

110

Romsing, J., & Moiniche, S. (2004). A systematic review of COX-2 inhibitors compared with traditional NSAID’s, or different COX-2 inhibitors for post-operative pain. Acta Anaesthesiol Scand, 48, 52546. Romsing, J., Moiniche, S., Mathiesen, O., & Dahl, J.B. (2005). Reduction of opioïd-related adverse effects using opioïd-sparing analgesia with COCX2 inhibitors lacks documentation: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scand, 49, 133-142. Rosenberg, J., & Kehlet, H. (1993). Postoperative mental confusion, association with postoperative hypoxemia. Surgery, 114 (1), 76-81. Rosenberg, P.H., Heino, A., & Scheinin, B. (1984). Comparison of intramuscular analgesia, intercostal block, epidural morphine and on-demand-i.v.-fentanyl in the control of pain after upper abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand, 28, 603-7. Rostom, A., Muir, K., Dube, C., Jolicoeur, E., Boucher, M., Joyce, J., ... Wells, G.W. (2007). Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol, 5, 818-28. Rothwell, M.O., Pearson, D., Hunter, J.D., Mitchell, P.A., Graham-Woollard, Goodwin, L., & Dunn, G. (2011). Oral oxycodone offers equivalent analgesia to intravenous patient-controlled analgesia after total hip replacement: a randomized, single-centre, non-blinded, non-inferiority study. Br J Anesthesia, 106 (6), 865-72. Rubenstein, J.H., & Laine, L. (2004). Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal antiinflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther, 20, 373-80. Sadusk, J.F. (1965). The Relationship of the Food and Drug Administration to the Practice of Medicine and the Aminopyrine-Dipyrone Problem. J New Drugs, 28, 57-62. Sarton, E., Olofsen, E., Romberg, R., Hartigh, J. den, Kest, B., Nieuwenhuijs, D., ... Dahan, A. (2000). Sex differences in morphine analgesia: an experimental study in healthy volunteers. Anesthesiology, 93, 1245-54. Scheiman, J.M., Yeomans, N.D., Talley, N.J., Vakil, N., Chan, F.K., Tulassay, Z., ... Hawkey, C. (2006). Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAID’s and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol, 101, 701-10. Schnitzer, T.J., Burmester, G.R., Mysler, E., Hochberg, M.C., Doherty, M., Ehrsam, E., ... Hawkey, C.J. (2004). Comparison of lumiraCoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet, 364, 665-74. Schug, S.A., Sidebotham, D.A., McGuinnety, M., Thomas, J., & Fox, L. (1998). Acetominophen as an adjunct to morphine by patient controlled analgesia in the management of acute postoperative pain. Anesth. Analg., 87 (2), 368-72. Scott, L.J., & Perry, C.M. (2000). Tramadol: a review of its use in perioperative pain. Drugs, 60 (1), 13976. Scott, P.A., Kingsley, G.H., & Scott, D.L. (2008). Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur J Heart Fail, 10, 1102-7. Sear, J.W., Hand, C.W., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1989). Studies on morphine disposition: influence of renal failure on kinetics of morphine and metabolites. Br J Anesth, 62, 28-32. Sevarino, F.B., (1997). Postoperative analgesia with parenteral opioïds: does continuous delivery utilizing a transdermal opioïd preparation affect analgesic efficacy or patient safety? J Clin Anesth, 9, 173-8. Shapiro, S., Issaragrisil, S., Kaufman, D.W., Anderson, T., Chansung, K., Thamprasit, T., ... Young, N.S. (1999). Agranulocytosis in Bangkok, Thailand: a predominantly drug-induced disease with an unusually low incidence. Aplastic Anemia Study Group. Am J Trop Med Hyg, 60, 573-7. Silvasti, M., Rosenberg, P., Seppala, T., Svartling, N., & Pitkanen, M. (1998). Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand, 42, 576-80. Silverstein, F.E., Faich, G., Goldstein, J.L., Simon, L.S., Pincus, T., Whelton, A., ... Geis, G.S. (2000). Gastrointestinal toxicity with celeCoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. CeleCoxib Long-term Arthritis Safety Study. Jama, 284, 1247-55. Silverstein, F.E., Graham, D.Y., Senior, J.R., Davies, H.W., Struthers, B.J., Bittman, R.M., & Geis, G.S. (1995). Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid

111

arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med, 123, 241-9. Sinatra, R.S., Torres, J., & Bustos, A.M. (2002). Pain management after major orthopaedic surgery: current strategies and new concepts. J Am Acad Orthop Surg, 10, 117-129. Sinatra, R.S., Jahr, J.S., Reynolds, L.W., Viscusi, E.R., Groudine, S.B., & Payen-Champenois, C. (2005). Efficacy and safety of single and repeated administration of 1 gram intravenous acetaminophen injection (paracetamol) for pain management after major orthopedic surgery. Anesthesiology, 102, 822-31. Singh, G., Fort, J.G., Goldstein, J.L., Levy, R.A., Hanrahan, P.S., Bello, A.E., ... Triadafilopoulos, G. (2006). CeleCoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I Study. Am J Med, 119, 255-66. Sites, B.D., Beach, M., Biggs, R., Rohan, C., Wiley, C., Rassias, A., ... Fanciullo, G. (2003). Intrathecal clonidine added to a bupivacaine-morphine spinal anesthetic improves postoperative analgesia for total knee arthroplasty. Anesth Analg, 96, 1083-8. Slappendel, R., Weber, E.W., Benraad, B., Limbeek, J. van, & Dirksen, R. (2000). Itching after intrathecal morphine. Incidence and treatment. Eur J Aneasthesiol, 17 (10), 616-21. Slappendel, R., Weber, E.W., Dirksen, R., Gielen, M.J., & Limbeek, J. van (1999). Optimization of the dose of intrathecal morphine in total hip surgery: a dose finding study. Anesth Analg, 88, 822-6. Smith, G., & Power, I. (1998). Audit and bridging the analgesic gap. Anesthesia, 53, 521-2. Smith, H., & Bruckenthal, P. (2010). Implications of opioïd analgesia for medically complicated patients. Drugs aging, 27 (5), 417-433. Smith, L.A., Carroll, D., Edwards, J.E., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2000). Single dose ketorolac and pethidine in acute postoperative pain: systematic review with meta-analysis. Br J Anaesth, 84 (1), 48-58. Snijdelaar, D.G., Cornelisse, H.B., Schmid, R.L., & Katz, J. (2004). A randomised, controlled study of perioperative low dose S(+)-ketamine in combination with postoperative patient-controlled S(+)ketamine and morphine after radical prostatectomy. Anaesthesia, 59, 222-228. Solomon, S.D., McMurray, J.J., Pfeffer, M.A., Wittes, J., Fowler, R., Finn, P., ... Bertagnolli, M. (2005). Cardiovascular risk associated with celeCoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med, 352, 1071-80. Spiegel, B.M., Farid, M., Dulai, G.S., Gralnek, I.M., & Kanwal, F. (2006). Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med, 119, 448. Stamer, U.M., Grond, S., & Maier, C. (1999). Responders and non-responders to postoperative pain treatment: the loading dose predicts analgesic needs. Eur J Anaesthesiol, 16, 103-10. Strand, V. (2007). Are COX-2 inhibitors preferable to non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low-dose aspirin? Lancet, 370, 2138-51. Straube, S., Derry, S., Moore, R.A., Wiffen, P.J., & McQuay, H.J. (2010). Single dose oral gabapentin for established acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 12 (5), CD008183. Subramaniam, K., Subramaniam, B., & Steinbrook, R.A. (2004). Ketamine as adjuvant analgesic to opioïds: a quantitative and qualitative systematic review. Anesth. Analg., 99, 482-95 A1 Sudano, I., Flammer, A.J., Periat, D., Enseleit, F., Hermann, M., Wolfrum, M., ... Ruschitzka, F. (2010). Acetaminophen increases blood pressure in patients with coronary artery disease. Circulation, 122, 1789-96. Sultan, A., McQuay, H.J., Moore, R.A, & Derry, S. (2009). Single dose oral flurbiprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev,8 (3), CD007358. Taylor, S., Kirton, O.C., Staff, I., & Kozol, R.A. (2005). Postoperative day one: a high risk period for respiratory events. Am J of Surg, 190, 752-756. Thoren, T., Sundberg, A., Wattwil, M., Garvill, J.E., & Jurgensen, U. (1989). Effects of epidural bupivacaine and epidural mrphine on bowel function and pain after hysterectomy. Acta Anaesthesiol Scand, 33, 181-5. Thorn, S.E., Wattwil, M., Lindberg, G., & Sawe, J. (1996). Systemic and central effects of morphine on gastroduodenal motility. Acta Anaesthesiol Scand, 40 (2), 177-86. Toenders, W.G.M., Koopmans, R.P., & Kraan, M.C. (2001). Cox-2-selectieve NSAID’s: even effectief, maar minder bijwerkingen? Geneesm Bull, 35 (3), 25-31. Toms, L., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009). Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 21 (1), CD001547.

112

Toms, L., McQuay, H.J., Derry, S., & Moore, R.A. (2008). Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (4), CD004602. Tramer, M.R., Williams, J.E., Carroll, D., Wiffen, P.J., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1998). Comparing analgesic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs given by different routes in acute and chronic pain: a qualitative systematic review. Acta Anaesthesiol Scand, 42, 71-9. Tucker, A.P., Kim, Y.I., Nadeson, R., & Goodchild, C.S. (2005). Investigation of the potentiation of the analgesic effects of fentanyl by ketamine in humans: a double-blinded, randomised, placebocontrolled, crossover study of experimental pain. BMC Anesthesiol., 5, 2. Tveita, T., Thoner, J., Klepstad, P., Dale, O., Jystad, A., & Borchgrevink, P.C. (2008). A Controlled comparison between single doses of intravenous and intramuscular morphine with respect to analgesic effects and patient safety. Acta Anaesthesiol Scand, 52, 920-925. Tyler, D.C., Pomietto, M., & Womack, W. (1996). Variation in opioïd use during PCA in adolescents. Paediatr Anaesth, 6, 33-8 . Tyndale, R.F., Droll, K.P., & Sellers, E.M. (1997). Genetically deficient CYP2D6 metabolism provides protection against oral opiate dependence. Pharmacogenetics, 7, 375-9. Unlugenc, H., Ozalevli, M., Guler, T., & Isik, G. (2003). Postoperative pain management with intravenous patient-controlled morphine: comparison of the effect of adding magnesium or ketamine. Eur J Anaesthesiol, 20, 416-21. Unlugenc, H., Vardar, M.A., & Tetiker, S. (2008). A comparative study of the analgesic effect of patient-controlled morphine, pethidine, and tramadol for postoperative pain management after abdominal hysterectomy. Anesth Analg, 106 (10), 309-12. Upton, R.N., Semple, T.J., & McIntyre, P.E. (1997). Pharmacokinetic optimisation of opioïd treatment in acute pain therapy. Clin Pharmacokin, 33, 225-44. Vadivelu, N. & Anwar, M. (2010). Buprenorphine in postoperative pain management. Anesthesiology Clin, 28, 601-609. Vedula, S.S., Bero, L., Scherer, R.W., & Dickersin, K. (2009). Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med., 361 (20), 1963-71. Viscusi, E.R., Reynolds, L., Chung, F., Atkinson, L.E., & Khanna, S. (2004). Patient-controlled transdermal fentanyl hydrochloride vs intravenous morphine pump for postoperative pain. JAMA, 291, 1338-1341. Walder, B., Schafer, M., Henzi, I., & Tramer, M.R. (2001). Efficacy and safety of patient-controlled opioïd analgesia for acute postoperative pain. A quantitative systematic review. Acta Anaesthesiol Scand, 45, 795-804. Watkins, P.B., Kaplowitz, N., Slattery, J.T., Colonese, C.R., Colucci, S.V., Stewart, P.W., & Harris, S.C. (2006). Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. Jama, 296, 87-93. Weber, E.W., Slappendel, R., Durieux, M.E., Dirksen, R., Heide, H. van der, & Spruit, M. (2003). COX 2 selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative blood loss in hip surgery. A randomized comparison of indomethacin and meloxicam. Eur J Anaesthesiol, 20, 963-6. Weber, L.M., Ghafoor, V.L., & Phelps, P. (2008). Implementation of standard order sets for patientcontrolled analgesia. Am J Health Syst Pharm, 65, 1184-91. Weinbroum, A.A. (2003). A single small dose of postoperative ketamine provides rapid and sustained improvement in morphine analgesia in the presence of morphine-resistant pain. Anaesth analg, 96, 789-95.B Weir, M.R. (2002). Renal effects of nonselective NSAID’s and Coxibs. Cleve Clin J Med, 69 (1), SI53-8. Welchew, E.A. (1983). On-demand analgesia. A double-blind comparison of on-demand intravenous fentanyl with regular intramuscular morphine. Anaesthesia, ,38, 19-25. Werawatganon, T., & Charuluxananan, S. (2005). Patient controlled intravenous opioïd analgesia versus continuous epidural analgesia for pain after intra-abdominal surgery. Cochrane Database of Systematic reviews, 1, CD004088. West, P.M., & Fernandez, C. (2003). Safety of COX-2 inhibitors in asthma patients with aspirin hypersensitivity. Ann Pharmacother, 37, 1497-501. Wheatley, R.G., Shepherd, D., Jackson, I.J., Madej, T.H., & Hunter, D. (1992). Hypoxemia and pain relief after upper abdominal surgery: comparison of i.m. and patient controlled analgesia. Br J Anaesth 1992, 69 (6), 558-61.

113

Wheatley, R.G., Somerville, I.D., Sapsford, D.J., & Jones, J.G. (1990). Postoperative hypoxemia: comparison of extradural, i.m. and patient controlled opioïd analgesia. Br.J. Anaesth., 64 (3), 26775. White, P.F. (1987). Mishaps with patient-controlled analgesia. Anesthesiology, 66, 81-3. White, P.F. (1990). Subcutaneous-PCA: an alternative to IV-PCA for postoperative pain management. Clin J Pain, 6 (4), 297-300. Wideman, G.L., Keffer, M., Morris, E., Doyle, R.T. Jr, Jiang, J.G., & Beaver, W.T. (1999). Analgesic efficacy of a combination of hydrocodone with ibuprofen in postoperative pain. Clin Pharmacol Ther, 65, 66-76. Wideman, G.L., Keffer, M., Morris, E., Doyle, R.T., Jiang, J.G., & Beaver, W.T. (1997). Ketorolac potentiates morphine in postoperative patient-controlled analgesia. Pain, 73, 401-6. Wilder-Smith, O.H., & Rendt-Nielsen, L. (2006). Postoperative hyperalgesia: its clinical importance and relevance. Anesthesiology, 104, 601-7 Wininger, S.J., Miller, H., Minkowitz, H.S., Royal, M.A., Ang, R.Y., Breitmeyer, J.B., & Singla, N.K. (2010). A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, repeat-dose study of two intravenous acetaminophen dosing regimens for the treatment of pain after abdominal laparoscopic surgery. Clin Ther, 32, 2348-69. Witjes, ... (1992). Application of sublingual buprenorphine in combination with naproxen or paracetamol for post-operative pain relief in cholecystectomy paients in a double-blind study. Acta Anaesthesiol Scand, 36 (4), 323-7. Wolfe, M.M., Lichtenstein, D.R., & Singh, G. (1999). Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med, 340, 1888-99. Wong, J.O., Tan, T.D., Cheu, N.W., Wang, Y.R., Liao, C.H., Chuang, F.H., & Watts, M.P. (2010). Comparison of the efficacy of pareCoxib versus ketorolac combined with morphine on patientcontrolled analgesia for post-cesarean delivery pain management. Acta Anaesthesiol Taiwan, 48, 174-7. Woodhouse, A., & Mather, L.E. (2000). The minimum effective concentration of opioïds: a revisitation with patient-controlled analgesia fentanyl. Reg Anesth Pain Med, 25, 259-67. Woodhouse, A., Ward, M.E., & Mather, L.E. (1999). Intra-subject variability in postoperative patient controlled analgesia (PCA): is the patient equally satisfied with morphine, pethidine and fentanyl? Pain, 80 (3), 545-53. Wrona, S., Chisolm, D.J., Powers, M., & Miler, V. (2007). Improving processes of care in patientcontrolled analgesia: the impact of computerized order sets and acute pain service patient management. Paediatr Anaesth, 17, 1083-9. Xuerong, Y. Yuguang, H., Xia, J., & Hailan, W. (2008). Ketamine and lornoxicam for preventing a fentanyl-induced increase in postoperative morphine requirement. Anaesth Analg 2008;107:2032-7. A2Zakine J. et al. Postoperative ketamine administration decreases morphine consumption in major abdominal surgery: a prospective, randomized, double-blind, controlled study. Anaesth Analg, 106, 1856-61. Yeomans, N.D., Tulassay, Z., Juhasz, L., Rácz, I., Howard, J.M., Rensburg, C.J. van, ... Hawkey, C.J. (1998). A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAIDassociated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med, 338, 719-26. Zacny, J.P., Conley, K., & Galinkin, J. (1997). Comparing the subjective, psychomotor and physiological effects of intravenous buprenorphine and morphine in healthy volunteers. J Pharmacol Exp Ther, 282 (3), 1187-97. Zemmel, M.H. (2006). The role of COX-2 inhibitors in the perioperative setting: efficacy and safety--a systematic review. Aana J, 74, 49-60. Zeppetella, G. (2011). Opioïds for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as part of an EPCRC opioïd guidelines project. Palliat Med, 25 (5), 516-24. Zeppetella, G., & Ribeiro, M.D. (2006). Opioïds for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev, 25 (1), CD004311. Zhang, J., Ho, K.Y., & Wang, Y. (2011). Efficacy of pregabalin in acute postoperative pain: a metaanalysis. Br J Anaesth., 106 (4), 454-62. Zhou, H.H., Sheller, J.R., Nu, H., Wood, M., & Wood, A.J. (1993). Ethnic differences in response to morphine. Clin Pharmacol Ther, 54, 507-13.

114

Hoofdstuk 7

Epidurale pijnbehandeling

Inleiding De laatste decennia is epidurale pijnbehandeling voor veel operatieve ingrepen de “standard of care” geworden voor postoperatieve pijnbehandeling. Enerzijds kwam dit door eerdere studies die bij hoog risico patiënten en hoog risico chirurgie, zoals thoracotomie, uitgebreide abdominale chirurgie en vaatoperaties, een voordeel van epidurale anesthesie/analgesie ten aanzien van mortaliteit en morbiditeit aantoonden en anderzijds was de oorzaak een sterke “pro-epidurale houding” van bepaalde keyopinion leaders. Deze trend werd na de implementatie van ERAS (Early Rehabilitation After Surgery) protocollen, waar in eerste instantie de epiduraal anesthesie een van de kernelementen was nog verder gestimuleerd. Echter de studies die een duidelijk voordeel van epiduraalanesthesie/analgesie ten aanzien van mortaliteit en morbiditeit aantoonden, stamden meestal uit de jaren 1970/80 of waren belast met ernstige methodologische tekortkomingen (Yeager et al., 1987; Rawal et al., 1984; Modig et al., 1974). In recente studies bij hoog risico patiënten die cardiochirurgische ingrepen ondergingen kon er geen voordeel worden aangetoond van thoracale epidurale anesthesie op de incidentie van de belangrijkste complicaties (Svircevic et al., 2011b). Ook in een meta-analyse door dezelfde onderzoeksgroep beperkten de voordelen van thoracale epidurale anesthesie ten opzichte van algehele anesthesie in cardiochirurgische ingrepen zich slechts tot een afname van supraventriculaire tachycardie en minder pulmonale complicaties in de epidurale groep (Svircevic et al., 2011a). Ook uit de meest recente systematische review van Liu et al., (2007a) waarin alle beschikbare data uit de RCT’s en meta-analyses zijn samengevat, blijkt dat er geen effect is van epidurale anesthesie op peri-operatieve complicaties. Daarnaast zijn er ook nadelen verbonden aan epidurale pijnbehandeling. Het is een invasieve techniek, er bestaan contra-indicaties voor de epidurale techniek, er kunnen zich technische problemen voordoen en er kunnen complicaties optreden. De kans op ernstige, permanente neurologische complicaties is echter duidelijk hoger dan vroeger werd aangenomen, namelijk tussen 1:1000 en 1:6000 patiënten (Auroy et al., 1997; Cameron et al., 2007; Christie et al., 2007; Moen et al., 2004; Pöpping et al., 2008). Desondanks blijft een belangrijke overweging voor epidurale pijnbestrijding het vermijden van hoge doseringen systemische opioïden. Systemische opioïden kunnen gepaard gaan met ernstige complicaties, zoals delier, ileus of wonddehiscentie en daarmee bijdragen aan hogere postoperatieve morbiditeit, langere opname duur, postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) en zelfs mortaliteit (Macario et al., 1999; Oderda et al., 2007; Freide et al., 2011). Het doel van de herziene versie van het hoofdstuk epidurale pijnbehandeling is de huidige literatuur met betrekking tot voor- en nadelen van epiduraalanesthesie/analgesie kritisch te belichten, zodat een meer gewogen oordeel gegeven kan worden.

115

7.1 Epidurale pijnbehandelingen: uitkomsten en complicaties 7.1.1 Epidurale pijnbehandeling en mortaliteit Er zijn vele studies over de invloed van epidurale analgesie op morbiditeit en mortaliteit. In totaal hebben wij de 11 belangrijkste publicaties geselecteerd. Slechts drie (twee retrospectieve studies en één meta-analyse) van de 11 studies toonden een significant verschil aan in mortaliteit. De overige acht studies waren twee grote RCT’s, drie metaanalyses, twee Cochrane systematische reviews en één systematische review. Geen van deze acht studies toonden een positief effect aan van een epidurale analgesietechniek op mortaliteit. Op de meta-analyse van Rodgers et al., (2000) die 141 studies (9.559 patiënten) includeerden en een significant lagere mortaliteit aantoonden in patiënten die algehele anesthesie in combinatie met een epidurale techniek ondergingen versus patiënten die slechts algehele anesthesie ondergingen, zijn een aantal kanttekeningen te plaatsen: - het effect op mortaliteit was extreem hoog in de controlegroep van twee van de 141 studies; - veel van de studies in deze meta-analyse (>100) waren voor 1990 uitgevoerd met andere peri-operatieve behandelmethoden dan momenteel gebruikelijk zijn; - het verschil in mortaliteit tussen de perispinale anesthesiegroep en de algehele anesthesiegroep werd slechts waargenomen in een kleine subgroep van negen studies (2492 patiënten). Deze subgroep bestond voornamelijk uit orthopedische ingrepen die volledig onder regionale anesthesie plaatsvonden. Al deze studies hadden een extreem hoge mortaliteit in de controlegroep. Bij nadere analyse van deze negen studies waren er slechts twee studies die een statistisch significante afname in mortaliteit zagen. In de studie van Borovskikh et al., (1990) kregen 50 patiënten via een laparotomie een aortabifemorale bypass onder algehele anesthesie en 50 patiënten onder een gecombineerde algehele anesthesie met epidurale techniek. In de algehele groep was de mortaliteit 18% en in de gecombineerde groep 4%. In vergelijk met andere vaatoperaties uit de Rogers meta–analyse, die een mortaliteit toonden van 3 tot 5%, is de genoemde 18% buitengewoon hoog. Ook in de studie van McLaren et al., (1978) met patiënten die een totale heup kregen onder algehele versus spinale anesthesie, was de mortaliteit in de algehele groep buitengewoon hoog (27%). De overige orthopedische ingrepen hadden een overall 30-dagen mortaliteit van 1 tot 2% (21/1849). Het is aannemelijk dat het positieve effect van neuraxiale blokkades vooral veroorzaakt wordt door een ongewoon hoge mortaliteit in een deel van de controlegroep in vergelijking met de mortaliteit in de rest van de geïncludeerde studies. De twee retrospectieve studies van Wu et al., (2004) en Wijeysundera et al., (2008) includeerden hun patiënten uit respectievelijk een Medicare database en een administratieve database. Hoewel beide studies goed waren opgezet, kunnen ze slechts een associatie aangeven en geen causaal verband. Evenals in de studie van Rodgers was het verschil in mortaliteit vooral zichtbaar bij orthopedische ingrepen onder spinale anesthesie/analgesie. Tot slot, in een zeer uitgebreide systematische review van alle voor handen zijnde metaanalyses, RCT’s en grote retrospectieve studies tot 2006 met in totaal 110.000 patiënten, concludeerden Liu et al., (2007a) dat er geen bewijs is dat epiduraal analgesie van invloed is op mortaliteit. 116

Conclusie Epidurale analgesie heeft geen effect op peri-operatieve motaliteit. Niveau 1 Bronnen (A1 Liu et al., 2007a; Parker et al., 2004) 7.1.2 Epidurale pijnbehandeling en cardiovasculaire complicaties Naast het effect op mortaliteit, wordt ook vaak gesuggereerd dat epidurale analgesie het aantal cardiovasculaire complicaties, zoals myocard ischemie en myocard infarct, verminderd. Verschillende studies en twee meta-analyses, voornamelijk uitgevoerd in vaatchirurgische ingrepen, toonden een significante vermindering in cardiale morbiditeit. Beattie et al., (2001 en 2003) voerden twee meta-analyses uit. De laatste was slechts een update van de studie in 2001. De meta-analyse uit 2001 zag geen daling in mortaliteit, het primaire eindpunt, maar wel een significante daling in cardiale morbiditeit odds ratio 0.43 (CI: 0.19 tot 0.97). Deze significantie werd bewerkstelligd door een studie van Yeager die veel discussie opriep door zijn zwakke methodologie en de voortijdige beëindiging van data inclusie. Als de studie van Yeager werd geëxcludeerd was er in beide meta-anlyses geen significantie meer aantoonbaar. Naast de twee meta-analyses van Beattie, gericht op vaatpatiënten, zijn er verschillende pogingen gedaan om met epidurale anesthesie een reductie in cardiale morbiditeit aan te tonen in een algemeen chirurgische populatie. De eerder genoemde systematische review van Rodgers liet, zonder de twee studies met extreem hoge mortaliteit in de controlegroep (Borovskikh en McLaren), geen significant verschil in cardiale morbiditeit zien in een algemene populatie (OR 0,67 (CI 0,45-1,00). Een meta-analyse van Guay, (2006) die 70 RCT’s en 5.500 patiënten omvat, vond geen verschil in cardiale morbiditeit tussen epidurale of systemische analgesie. Ook een groot aantal andere RCT’s (Liu 2007a; Park et al., 2001; Rigg et al., 2002; Rodgers; Liu et al., 2004) en de systematische review van Liu (2007b) vonden geen reductie in myocard infarct en andere cardiale complicaties in de epiduraal anesthesie-/analgesiegroep in een algemeen chirurgische populatie Conclusie Epidurale anesthesie/analgesie heeft geen cardiaal beschermend effect. Niveau 1 Bronnen (A1 Guay, 2006; Liu et al., 2007a en 2007b) 7.1.3 Epidurale pijnbehandeling en longfunctie Wetenschappelijke onderbouwing Het is bekend dat na een thoracotomie en/of een ingreep in de bovenbuik, de longfunctieparameters met 40 tot 60% afnemen. Deze afname in longfunctie begint met de incisie. Het duurt 7 tot 14 dagen voor de longfunctie is genormaliseerd (Craig, 1981; Brown et al., 1990a; Broekema, 1999). Een verminderde longfunctie in de postoperatieve fase kan het herstel vertragen en kan, als het ernstig is, levensbedreigend zijn (Ballantyne et al., 1998). Hypoxie kan nadelig zijn voor het wondherstel en de cognitieve functie. Atelectase door slecht ophoesten en ‘plugging’ zijn een risicofactor voor pulmonale infectie, wat weer kan leiden tot respiratoire insufficiëntie.

117

Er werd in het algemeen aangenomen dat als patiënten in de postoperatieve fase adequate pijnbehandeling hebben, hun longfunctie wordt verbeterd. Zij kunnen gemakkelijk(er) diep in-/uitademen, goed ophoesten en beter meewerken met de fysiotherapie. Daardoor zou men verwachten dat het risico van pulmonale complicaties, zoals atelectase, hypoxie of een pulmonale infectie, kleiner en de kans op een sneller en ongecompliceerd herstel groter is. De meta-analyse van Liu, (2004) vond bij thoracale epidurale analgesie in vergelijking met intraveneuze analgesie bij CABG-ingrepen, een afname van pulmonale complicaties (OR 0,41 (CI: 0,27-0,60). In een mulicenter RCT van Rigg bij 888 patiënten met tenminste één serieuze comorbiditeit, werd aangetoond dat met epidurale analgesie het risico op respiratoir falen daalde van 30,2 naar 23,3%. Helaas hadden de onderzoekers naast pulmonale complicaties ook andere eindpunten meegenomen in hun studie. Na statistische correctie met muliple comparisons was het verschil in pulmonale complicaties niet meer significant. In tegenstelling tot deze studies konden Guay en Park in een grote RCT en een meta-analyse met 70 RCT’s dit effect niet reproduceren. Ook de meta-analyse van Liu, (2007a) met bijna 110.000 patiënten, vond geen statistisch significant verschil tussen systemische of epidurale analgesie op pulmonale complicaties. Recent vonden van Lier et al., (2011) dat epidurale analgesie gecombineerd met algehele anesthesie in patiënten met COPD die grote abdominale chirurgie ondergingen, de incidentie van postoperatieve pneumonieen (OR 0,5 (CI:0,3-0,9) en 30 dagen mortaliteit (5% vs 9%) significant afnam. Het effect van epidurale anesthesie/analgesie op pulmonale complicaties blijft enigszins controversieel. Grote en nieuwe studies tonen geen verschil, terwijl in kleinere studies een marginaal effect niet uitgesloten kan worden (Pöpping). Conclusie Niveau 1

De effecten van perioperatieve epidurale pijnbehandeling op de incidentie van pulmonale complicaties zijn tegenstrijdig. Bronnen (A1 Liu et al., 2004, 2007a en 2007b; Rigg et al., 2002; Pöpping et al., 2008)

7.1.4 Epidurale pijnbehandeling en gastro-intestinale functie Wetenschappelijke onderbouwing Toediening van lokaal anesthetica, systemisch of epiduraal, aan patiënten die abdominale chirurgie ondergaan, reduceert de kans op ileus in de postoperatieve fase vergeleken met de systemische of epidurale toediening van opioïden bij een vergelijkbare postoperatieve pijnbehandeling (Liu et al., 1995; Jorgensen et al., 2001; Moore et al., 1998). Het effect van epidurale analgesie op gastro-intestinale functie is de laatste jaren onderwerp van onderzoek geweest in de multimodale fast-track (ERAS)-benadering voor complexe chirurgische ingrepen. Effectieve analgesie onder andere door een thoracale epidurale analgesie in combinatie met algehele anesthesie wordt aanbevolen als onderdeel van de ERAS-strategy voor complexe chirurgische ingrepen (Kehlet et al., 2002). ERAS-chirurgie is gebaseerd op functioneel herstel en omvat 17 succes criteria (onder andere tijdsduur voor eerste maaltijd en tijdstip van eerste mobilisering), waarbij de voordelige effecten door ERAS hoogst waarschijnlijk te danken zijn aan het 118

protocollair werken en minder aan individuele criteria. Epidurale toediening van een combinatie van locaal anesthetica met opioïden geeft een betere pijnbestrijding in vergelijking met de toediening van epidurale locaal anesthetica, opioïden of intraveneuze opioïden (PCA) (Liu, 1995; Jorgensen; Auroy; Martin et al., 2008). Vooral bij grote chirurgische ingrepen zijn deze voordelen van groot belang voor het postoperatieve herstel van de patiënt. De modulatie van deze inflammatoire response kan worden bereikt door toediening van locaal anesthetica via de epidurale of systemische route. Alle RCT’s die intraveneuze toediening van lidocaine op herstel van gastrointestinale functie onderzochten (inclusief een recente meta-analyse), suggereren dat het locaal anestheticum een centrale rol speelt. In een RCT werd zelfs thoracale epidurale analgesie vergeleken met een intraveneuze multimodale analgesie met onder andere lidocaine (Wells et al., 2008; Wongyingsinn et al., 2011). De studies toonden geen significante verschillen tussen de groepen aan. Conclusie

Niveau 1

De incidentie van postoperatieve ileus wordt verminderd door de epidurale of systemische toediening van lokaal anesthetica bij patiënten die abdominale chirurgie ondergaan. Het effect van de toevoeging van (epidurale) opioïden aan lokaal anesthetica op de gastro-intestinale functie is onbekend. Bronnen (B Wells et al., 2008; B: Wongyingsinn et al., 2011)

7.1.5 Epidurale pijnbehandeling en kwaliteit van analgesie Wetenschappelijke onderbouwing Het is algemeen geaccepteerd en bewezen dat epidurale pijnbestrijding statistisch significant betere analgesie geeft dan PCIA met opioïden. De meeste studies die epidurale analgesie vergelijken met een alternatieve strategie rapporteren een verschil in het voordeel van de epidurale groep (Liu, 2007b; Caputo, 2011). Het absolute verschil dat zij rapporteren varieert tussen 6 en 17 mm op een 100-punt Visual Analog Scale (VAS), wat overeen komt met 0.6 tot 1.7 punten op een Verbal Rating Scale (VRS) (Block et al., 2003; Werawatganon et al., 2005). De vraag is of dit verschil in pijnscores klinisch relevant is. Of andere intraveneuze combinatie strategieën, zoals lidocaine iv, metamizol, NSAID’s, opioïden, A-2 agonisten en low dose Ketamine S, dit verschil nog kleiner zouden kunnen maken, zal in de toekomst onderzocht moeten worden. Volgens de international association for the study of pain (IASP) is er een minimaal verschil van 20 mm op een 100 mm VAS-score nodig om te kunnen bepalen of een analgesietechniek superieur is aan een alternatief (Jensen et al., 2003). Een van de oorzaken voor dit kleine verschil in pijnscores kan liggen aan het feit dat de epidurale techniek, zelfs in ervaren handen, geen 100% succes heeft. De MASTER-trial beschrijft een 0 tot 2% falen bij het plaatsen van een epiduraal katheter, in 17% een inadequate postoperatieve analgesie of voortijdige dislocatie van de katheter en in 8% een vroegtijdig stoppen van de epidurale analgesie ten gevolge van andere oorzaken, zoals infectie (Rigg). Deze gegevens tonen aan dat epidurale analgesie weliswaar in 80 tot 85% van onze patiënten superieure analgesie geven, maar tevens dat 15 tot 20% van de patiënten aangewezen is op rescue-therapie, die vaak te laat en te weinig is.

119

Conclusies

Niveau 1

Postoperatieve epidurale pijnstilling, mits goed gecontroleerd, geeft statistisch significant betere pijnstilling in vergelijking met de huidige systemische analgesie regimes. Bronnen (A1 Block et al., 2003; Werawatganon et al., 2005; Jensen et al., 2003)

Niveau 1

Het is aangetoond dat epidurale anesthesie en analgesie een zeer goede pijnstilling geeft met minimale impact op cognitieve functies en neven effecten, zoals misselijkheid en braken. Er is in het algemeen geen bewijs voor een beter postoperatief herstel ten opzichte van optimale multimodale systemische pijnbestrijding. Bronnen (A1 Liu et al., 2007b; Caputo 2011)

7.2 Contra-indicaties van epidurale techniek Epidurale anesthesie wordt verondersteld een veilige techniek te zijn. De incidentie van ernstige complicaties, zoals een epiduraal hematoom of een abces, wordt tussen 1:1000 en 1:6000 gesteld van het aantal ingebrachte katheters (Moen; Cameron; Christie; Cook et al., 2009). Hoewel dit laatste getal hoog lijkt, betekent dit in feite dat een gemiddeld anesthesioloog eens in de 10 tot 20 jaar een ernstige complicatie kan veroorzaken. Inmiddels zijn er de laatste jaren meerdere studies geweest die deze getallen bevestigen (Moen; Pöpping). Het is niet geheel duidelijk waarom de incidentie van complicaties de laatste 10 tot 15 jaar is toegenomen. Deels kan dit zijn door een nauwkeuriger registratie van complicaties als gevolg van de steeds strengere veiligheidseisen. Een ander mogelijkheid is de toename van epidurale hematomen door de wijdverbreide invoering van low molecular weight heparin (LMWH). Dit geldt in het bijzonder voor patiënten die reeds andere anticoagulantia gebruiken, zoals acetylsalicilzuur, clopidrogel of vitamine K antagonisten. In de leerboeken wordt van oudsher onderscheid gemaakt tussen absolute en relatieve contra-indicaties. Als absolute contra-indicaties worden in de tekstboeken vaak dezelfde criteria genoemd (Svircevic 2011a en 2011b). De vraag is hoe hard die criteria werkelijk zijn. Bovendien is in de loop der tijden bij diverse auteurs ten aanzien van sommige contra-indicaties een verschuiving opgetreden van absoluut naar relatief. Tijdens een recent ESRA-symposium werden geen nieuwe inzichten over dit onderwerp gemeld (Rosenberg et al., 2000). Hieronder worden de volgende contra-indicaties besproken: - infectie nabij de punctieplaats en sepsis; - pre-existente neurologische aandoening; - verhoogde intracraniële druk; - stollingsstoornissen; - geen toestemming van de patiënt.

120

7.2.1 Infectie nabij de punctieplaats en sepsis Wetenschappelijke onderbouwing Bij infectie op de punctieplaats en sepsis gaat het om het verhoogde risico op meningitis en een epiduraal abces. Wij weten niets over een eventueel verhoogd risico in absolute zin (wat betreft getalsmatig), omdat er alleen case reports bestaan van het epiduraal abces (Brown et al., 1990b; Bridenbaugh et al., 1998). Jakobsen et al., toonden in 1995 aan dat het inbrengen van (meerdere) epiduraal katheters bij patiënten die elders in het lichaam infecties en abcessen hadden, veilig kan gebeuren. Op voorwaarde dat de epidurale punctieplaats dagelijks wordt geïnspecteerd en dat bij symptomen van lokale infectie, zoals pus, oedeem, roodheid of pijn rond de punctieplaats, de katheter verwijderd wordt. Conclusie

Niveau 3

Algemeen wordt aangenomen dat er een verhoogd risico op meningitis of epiduraal abces is bij patiënten die een infectie nabij de punctieplaats of een sepsis hebben. Bij patiënten die elders in het lichaam infecties of abcessen hebben, lijkt het inbrengen van een epidurale katheter veilig te kunnen gebeuren, mits de epidurale punctieplaats dagelijks wordt geïnspecteerd en de katheter bij symptomen van lokale infectie verwijderd wordt. Bronnen (C: Jakobsen et al., 1995; D: Brown et al., 1990b; Bridenbaugh et al., 1998; Rosenberg, 2000)

7.2.2 Pre-existente neurologische aandoening Wetenschappelijke onderbouwing Patiënten met een pre-existente neurologische aandoening van het centrale zenuwstelsel vormen, met betrekking tot het anesthesie management, een potentieel dilemma voor de anesthesioloog. Progressieve neurologische aandoeningen, zoals multiple sclerosis of amyotrofische lateraal sclerose en oude poliomyelitis, kunnen perioperatief verergeren, onafhankelijk van de anesthesietechniek. Het is moeilijk om in te schatten hoe hoog het daadwerkelijke risico van neurologische complicaties is bij patiënten met een pre-existente neurologische aandoening die een regionale anesthesie krijgen; er zijn geen gecontroleerde studies verricht en er zijn alleen case reports beschreven (Horlocker et al., 2000). De meest conservatieve en ‘medico-legaal veilige’ benadering is het vermijden van regionale anesthesie bij deze categorie patiënten. Maar bepaalde patiënten, met name degenen die een ernstige cardiopulmonale aandoening hebben, kunnen baat hebben bij epidurale anesthesie en pijnbehandeling. De besluitvorming om bij deze patiënten een epidurale techniek toe te passen, dient gebaseerd te zijn op een individuele afweging tussen voordeel en risico voor de betreffende patiënt (Modig et al., 1983).

121

Conclusie

Niveau 4

Er zijn onvoldoende studies om een pre-existente neurologische aandoening als absolute contra-indicatie te beschouwen. Gewoonlijk worden medico-legale aspecten gehanteerd om te voorkomen dat een eventuele progressie van de aandoening wordt toegeschreven aan de epidurale techniek. Bronnen (D Brown et al., 1990b; Bridenbaugh et al., 1998; Rosenberg, 2000; Stoelting et al., 1993; Horlocker et al., 2000)

Overwegingen Een pre-existente neurologische aandoening als contra-indicatie wordt gemeld voor spinaal anesthesie, maar niet specifiek voor epidurale anesthesie, gebaseerd op de hypothese (niet getest) dat abnormaal zenuwweefsel gevoeliger voor de neurotoxiciteit van lokaal anesthetica zou zijn dan normaal zenuwweefsel (Bridenbaugh et al., 1998). In een ander leerboek wordt gesteld dat epidurale anesthesie minder risico vormt dan spinale anesthesie (risico bij epiduraal drie- tot viermaal lager dan bij spinaal) en wordt verder vermeld dat bij patiënten met multiple sclerose een exacerbatie hiervan na epidurale anesthesie niet beschreven is (Horlocker). Brown et al., (1990b) formuleren het als volgt: ‘De vaak geciteerde relatieve contraindicatie van een pre-existente neurologische aandoening (bijvoorbeeld perifere neuropathie aan een been) is meestal niet gebaseerd op medische criteria maar meer op medico-legale overwegingen’. Het medico-legale aspect blijft echter een bron van zorg. Als epidurale pijnbehandeling is geïndiceerd, is het verstandig om preoperatief neurologisch onderzoek te laten plaatsvinden, nauwkeurig te documenteren en dient de patiënt geïnformeerd te worden dat zijn aandoening kan verslechteren ongeacht de anesthesietechniek. 7.2.3 Verhoogde intracraniële druk Epidurale pijnbehandeling kan bij patiënten die een neurologische aandoening hebben met verhoogde intracraniële druk resulteren in herniatie van vasomotore en respiratoire centra van de medulla. Intracraniële aandoeningen zonder verhoogde intracraniële druk vormen gewoonlijk geen contra-indicatie (Rosenberg). Conclusie Niveau 4

Er zijn aanwijzingen dat epidurale pijnbehandeling absoluut gecontra-indiceerd is bij patiënten die een aandoening hebben met een verhoogde intracraniële druk. Bronnen (D Rosenberg et al., 2000)

7.2.4 Stollingsstoornissen Met betrekking tot stollingsstoornissen verwijzen wij naar de richtlijn ‘Antistolling en neuraxisblokkade’ van de NVA en ESA (Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie; Gogarten et al., 2010) Overwegingen Op dit moment ontbreekt overtuigend bewijs dat de combinatie van thoracale epidurale analgesie en algehele anesthesie een vermindering geeft van postoperatieve morbiditeit 122

en mortaliteit in een algemene chirurgische populatie (uitzondering is misschien een marginaal positief effect op postoperatieve pulmonale complicaties). Daarnaast is het de laatste jaren steeds duidelijker geworden dat postoperatieve epidurale pijnbestrijding vooral toegepast wordt wegens de goede pijnstilling met als mogelijke bonus een theoretisch kwalitatief beter postoperatief herstel (Caputo et al., 2011). Aspecten van een kwalitatief beter postoperatief herstel zouden kunnen zijn; het handhaven van fysiologische grenzen, grotere veiligheid, minder misselijkheid en braken, beter emotioneel welbevinden, minder vermoeidheid en sedatie, kortere opnameduur en een grotere tevredenheid. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat de waarde van deze effecten van de kwaliteitsaspecten nooit goed aangetoond zijn in een vergelijkende studie tussen epiduraal anesthesie en optimale parenterale farmacologische pijnbestrijding. Om verschillende redenen is het ook niet aannemelijk dat dit bewijs er de komende jaren gaat komen. Een van de redenen is dat het positieve effect van epdurale analgesie in oudere studies werd toegeschreven aan het antitrombotisch effect van deze techniek. Met de komst van de LMWH’s en hun toepassing als trombose profylaxe is dit voordeel sterk afgenomen. Daarnaast evalueren de chirurgische technieken meer en meer naar minimaal invasieve procedures. Endovascular Aortic Aneurysm Repair (EVAR) is een goed voorbeeld hoe de procedure op zichzelf de postoperatieve morbiditeit en mortaliteit vermindert in vergelijk met de oude conventionele ingreep. Door de lagere incidentie van postoperatieve morbiditeit en mortaliteit, ten gevolge van minimaal invasieve chirurgie, zal een potentieel voordeel van anesthesietechnieken in het algemeen en epidurale anesthesie/analgesie in het bijzonder steeds lastiger te bewijzen zijn (Levy et al., 2011). Ook voor orthopedische ingrepen worden in veel studies belangrijke verschillen gerapporteerd in morbiditeit tussen algehele en epidurale anesthesie/analgesietechnieken. Een beter alternatief voor epidurale anesthesie bij extremiteitenchirurgie is een perifere zenuwblokkade, omdat de risicobenefit-analyse door minder ernstige bijwerkingen, zoals serieuze neurologische complicaties, in het voordeel voor de perifere blokkades uitvalt. Indien goed vergelijkbaar qua ingreep, geeft een perifere zenuwblokkade een vergelijkbaar resultaat voor postoperatieve analgesie en functioneel herstel (Fowler et al., 2008; Raimer et al., 2007). In het verleden was het succes percentage van perifere blokkades soms laag (70 tot 80%) en afhankelijk van de ervaring van de anesthesioloog in casu. Met de komst van echogeleide perifere zenuwblokkades is dit succes percentage op zijn minst vergelijkbaar met epidurale blokkades (Abrahams et al., 2009). Uiteraard hebben perifere zenuwblokkades hun eigen complicaties, zoals tijdelijke paresthesieen (mits niet bewust gebruikt voor identificatie van de zenuw), systemische toxiciteit van het lokaal anestheticum en zenuwbeschadiging. De incidentie van dergelijke complicaties, resulterend in verlenging van de ziekenhuisopnameduur of een extra chirurgische ingreep alsmede neurologische complicaties na één jaar, zijn erg laag. Het is aannemelijk dat met het gebruik van echo deze complicaties verder zullen afnemen. Single shot of continue perifere zenuwblokkades zijn qua effect gelijkwaardig aan de epidurale analgesie en verdienen qua veiligheid wellicht de voorkeur in een selecte groep patiënten en ingrepen. 123

Wanneer alle voor- en nadelen in ogenschouw worden genomen, is er een groot grijs gebied waarbij de ene anesthesioloog wel en de andere geen epidurale pijnbehandeling zal geven. Factoren als ervaring en enthousiasme voor de epidurale techniek, tijdsdruk, organisatie en inschatting van de te verwachten intensiteit van de postoperatieve pijn spelen een rol bij de keuze ‘wel of geen epidurale pijnbehandeling’. Ten aanzien van de relatieve contra-indicaties geldt dat een zorgvuldige patiëntenselectie met een individuele risico-batenanalyse geboden is. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat de beslissing om een epidurale techniek te kiezen bij een patiënt met een relatieve contra-indicatie dient te geschieden op basis van de balans tussen enerzijds het mogelijke voordeel van de epidurale pijnbehandeling en anderzijds het risico van de epidurale techniek bij de individuele patiënt. Hierbij is expliciete toestemming van de patiënt noodzakelijk. Epidurale pijnbehandeling zou kunnen worden overwogen bij patiënten die een verhoogd risico lopen op postoperatieve pulmonale complicaties bij grote thoraco/abdominale ingrepen. Ter voorkoming van GI motiliteitsstoornissen na abdominale chirurgie kan de toediening van intraveneuze of epidurale toediening van locaalanesthetica overwogen worden. Het valt te overwegen om patiënten die een vaatchirurgische ingreep moeten ondergaan, een epidurale anesthesie/analgesie te geven. Aangezien er geen cardiaal beschermend effect is, is het niet raadzaam om noodzakelijke anticoagulantia te staken voor het prikken van een neuraxiale blokkade, tenzij dit vereist is volgens de richtlijn neuraxisblokkade en antistolling (2012, concept). Bij patiënten die naar verwachting een grote kans hebben op matige tot ernstige postoperatieve pijn, zou een regionale analgesietechniek of een maximale systemische multimodale pijntherapie moeten worden overwogen. De werkgroep is van mening dat epidurale pijnbehandeling bij patiënten met een pre-existente neurologische aandoening op medische gronden, niet gecontra-indiceerd is. De enige terughoudendheid zou gebaseerd kunnen zijn op medico-legale aspecten. Geadviseerd wordt een en ander te documenteren. Literatuur Abrahams, M.S., Aziz, M.F., Fu, R.F. & Horn, J.L. (2009). Ultrasound guidance compared with electrical neurostimulation for peripheral nerve block: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Anaesth, 102, 408-417. Auroy, Y., Narchi, P., Messiah, A., Litt, L., Rouvier, B., & Samii, K. (1997). Serious complications related to regional anesthesia. Results of a prospective survey in France. Anesthesiology, 87, 479-86. Ballantyne, J.C., Carr, D.B., deFerranti, S., Suarez, T., Lau, J., & Chalmers, T.C. (1998). The comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative meta-analyses of randomised, controlled trials. Anesth Analg, 86, 598-612. Beattie, W.S., Badner, N.H., & Choi, P. (2001). Epidural analgesia reduces postoperative myocardial infarction: a meta-analysis. Anesth Analg, 93, 853-858. Beattie, W.S., Badner, N.H., & Choi, P.T. (2003). Meta-analysis demonstrates statistically significant reduction in postoperative myocardial infarction with the use of thoracic epidural analgesia. Anesth Analg, 97, 919-920.

124

Block, B.M., Liu, S.S., Rowlingson, A.J. Cowan, A.R., Cowan, J.A. Jr, & Wu, C.L. (2003). Efficacy of postoperative epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA, 290, 2455-2463. Borovskikh, N.A., Lebedev, L.V., Strashkov, V.I., & Vinogradov, A.T. (1990). [Comparative evaluation of the effectiveness of epidural anesthesia with spontaneous respiration and general anesthesia in aorto-femoral bifurcation shunt]. Vestn Khir Im I I Grek, 145, 95-98. Bridenbaugh, P.O., Greene, N.M., & Brull, S.J. (1998). Spinal (subarachnoid) neural blockade. In: Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds). Neural blockade in clinical anesthesia and management of pain, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. Broekema, A.A. (1999). Perioperative analgesia with sufentanil and bupivacaine [dissertation]. Groningen: Rijksuniv. Groningen. Brown, D.L., & Carpenter, R.L. (1990a). Perioperative analgesia: A review of risks and benefits. J Cardiothorac Anesth, 4, 368-83. Brown, D.L., & Wedel, D.J. (1990b). Spinal, epidural and caudal anesthesia. In: Miller RD. Anaesthesia, 3rd ed. New York, Edinburgh, London, Melbourne: Churchill Livingstone, 1377-1407. Cameron, C.M., Scott, D.A., McDonald, W.M., … (2007). A review of neuraxial epidural morbidity: experience of more than 8,000 cases at a single teaching hospital. Anesthesiology, 106, 9971002. Caputo, M., Alwair, H., Rogers, C., Pike, K., Cohen, A., Monk, C., … Angelini, G. (2011). Thoracic epidural anesthesia improves early outcomes in patients undergoining OPCABG surgery: A prospective randomised controlled trial. Anesthesiology, 114, 380-90 Christie, I.W., & McCabe, S. (2007). Major complications of epidural analgesia after surgery: results of a six-year survey. Anaesthesia, 62, 335-341. Cook, T.M., Counsell, D., Wildsmiths, J.A. (2009). Third National Audit Project. Major complications of central neuraxial block: report of the third national audit project of the royal college. Br J. Anaesth, 102, 179-90. Craig, D. (1981). Postoperative recovery of pulmonary function. Anesth Analg, 69, 46-52. Fowler, S.J., Symons, J., Sabato, S., & Myles, P.S. (2008). Epidural analgesia compared with peripheral nerve blockade after major knee surgery: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Br J Anaesth, 100, 154-164. Freide, H., & Aken, H.K. (2011). Risks and benefits of thoracic epidural anaesthesia. Br. J. Anaesthesia 107 (6), 859-68. Gogarten, W., Vandermeulen, E., Aken, H. van, Kozek, S., Llau, J.V., _ Samama, C.M. (2010). European Scoeity of Anaesthesiology. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol., 27 (12), 999-1015. Guay, J. (2006). The benefits of adding epidural analgesia to general anesthesia: a metaanalysis. J Anesth, 20, 335-340. Horlocker, T.T., & Wedel, D.J. (2000). Review article. Neurologic complications of spinal and epidural anesthesia. Reg Anesth Pain Med, 25, 83-98. Jakobson, K.B., Christensen, M.K., & Carlsson, P.S. (1995). Extradural anaesthesia for repeated surgical treatment in the presence of infection. Br J Anaesth, 75, 536-40. Jensen, M.P., Chen, C., & Brugger, A.M. (2003). Interpretation of visual analog scale ratings and change scores: a reanalysis of two clinical trials of postoperative pain. J Pain, 4, 407-414. Jorgensen, H., Wetterslev, J., Moiniche, S., & Dahl, J.B. (2001). Epidural local anaesthetics versus opioïd-based analgesic regimens on postoperative gastrointestinal paralysis, PONV and pain after abdominal surgery (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2000 (4), CD001893. Kehlet, H., & Wilmore, D.W. (2002). Multimodal strategies to improve surgical outcome. Am J Surg, 183, 630-641. Levy, B.F., Scott, M.J., Fawcett, W., Fry, C., & Rockall, T.A. (2011). Randomized clinical trial of epidural, spinal or patient-controlled analgesia for patients undergoing laparoscopic colorectal surgery. Br J Surg., 98 (8), 1068-78 Lier, F. van, Geest, P.J. van der, Hoeks, S.E., Gestel, Y.R. van, Hol, J.W., Sin, D.D., … Poldermans, D. (2011). Epidural analgesia is associated with improved health outcomes of surgical patients with chronic obstructive pulmonary disease. Anesthesiology., 115 (2), 315-21. Liu, S., Carpenter, R.L., & Neal, J.M. (1995). Epidural anesthesia and analgesia. Their role in postoperative outcome. Review article. Anesthesiology, 82, 1474-1506. Liu, S.S., & Wu, C.L. (2007a). Effect of postoperative analgesia on major postoperative complications: a systematic update of the evidence. Anesth Analg, 104, 689-702.

125

Liu, S.S., & Wu, C.L. (2007b). The effect of analgesic technique on postoperative patient-reported outcomes including analgesia: a systematic review. Anesth Analg, 105, 789-808. Liu, S.S., Block, B.M., & Wu, C.L. (2004). Effects of perioperative central neuraxial analgesia on outcome after coronary artery bypass surgery: a meta-analysis. Anesthesiology, 101, 153-161. Macario, A., Weinger, M., Carney, S., & Kim, A. (1999). Which clinical anesthesia outcomes are important to avoid? The perspective of patients. Anesth Analg, 89, 652-658. Martin, F., Martinez, V., Mazoit, J.X., Bouhassira, D., Cherif, K., Gentili, M.E., & Fletcher, D. (2008). Antiinflammatory effect of peripheral nerve blocks after knee surgery: clinical and biologic evaluation. Anesthesiology, 109, 484-490. McLaren, A.D., Stockwell, M.C., & Reid, V.T. (1978). Anaesthetic techniques for surgical correction of fractured neck of femur. A comparative study of spinal and general anaesthesia in the elderly. Anaesthesia, 33, 10-14. Modig, J. (1976). Respiration and circulation after total hip replacement surgery. Acta Anesthesiol Scand, 20, 225-236. Modig, J., Borg, T., Bagge, L., & Saldeen, T. (1983). Role of epidural and of general anesthesia in fibrinolysis and coagulation after total hip replacement. Br J Anesth, 55, 625-9. Moen, V., Dahlgren, N., & Irestedt, L. (2004). Severe neurological complications after central neuraxial blockades in Sweden 1990-1999. Anesthesiology, 101, 950-959. Moore, J.M., & Liu, S.S. (1998). The role of pain relief in postoperative outcome. Problems-inAnesthesia, 10 (1), 91-102. Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. (2002). Richtlijn antistolling en neuraxisblokkade. Utrecht: NVA. Oderda, G.M., Said, Q., Evans, R.S., Stoddard, G.J., Lloyd, J., Jackson, K., … Samore, M.H. (2007). Opioïd-related adverse drug events in surgical hospitalizations: impact on costs and length of stay. Ann Pharmacother, 41, 400-406. Park, W.Y., Thompson, J.S., & Lee, K.K. (2001). Effect of epidural anesthesia and analgesia on perioperative outcome: a randomized, controlled Veterans Affairs cooperative study. Ann Surg, 234, 560-569. Pöpping, D.M., Zahn, P.K., Aken, H.K. van, Dasch, B., Boche, R., & Pogatzki-Zahn, E.M. (2008). Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of 18 925 consecutive patients between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data. Br J Anaesth, 101, 832-840. Raimer, C., Priem, K., Wiese, A.A., Birnbaum, J., Dirkmorfeld, L.M., Mossner, A., … Volk, T. (2007). Continuous psoas and sciatic block after knee arthroplasty: good effects compared to epidural analgesia or i.v. opioïd analgesia: a prospective study of 63 patients. Acta Orthop, 78, 193-200. Rawal, N., Sjostrand, U., Christoffersson, E., Dahlstrom, B., Arvill, A., & Raymond, H. (1984). Comparison of intramuscular and epidural morphine for postoperative analgesia in the grossly obese:influence on postoperative ambulation and pulmonary function. Anesth Analg, 63, 583592. Rigg, J.R., Jamrozik, K., Myles, P.S., Silbert, B.S., Peyton, P.J., Parsons, R.W., & Collins, K.S. (2002). Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery: a randomised trial. Lancet, 359, 1276-1282. Rodgers, A., Walker, N., Schug, S., McKee, A., Kehlet, H., Zundert, A. van, Sage, D., … MacMahon, S. (2000). Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia: results from overview of randomised trials. BMJ, ???, 321:1493. Rosenberg, P.H. (2000). Contraindications for regional anaesthesia- central blocks. In: Van Zundert A, ed. XIX Annual ESRA Congress. Highlights in regional anaesthesia and pain therapy. IX. 2000 Sep 20-23; Rome, Italy. Svircevic, V., Dijk, D. van, Nierich, A.P., Passier, M.P., Kalkman, C.J., Heijden, G.J. van der , & Bax, L. (2011a). Meta-analysis of Thoracic Epidural Anesthesie versus General Anesthesie for Cardiac Surgery. Anesthesiology, 114, 271-282. Svircevic, V., Nierich, A.P., Moons, K.G.M., Diephuis, J.C., Ennema, J.J., Brandon Bravo Bruinsma, G.J., … Dijk, D. van (2011b). Thoracic Epidural Anesthesia for Cardiac Surgery: A Randomized Trial. Anesthesiology, 114, 262-270. Wells, L.T., Durieux, M.E., & Groves, D. (2008). Effect of Intravenous Lidocaine vs Epidural Bupivacaine on recovery after open colon resection. Anesthesiology, 109, A1093.

126

Werawatganon, T., & Charuluxanun, S. (2005). Patient controlled intravenous opioïd analgesia versus continuous epidural analgesia for pain after intra-abdominal surgery. Cochrane Database Syst Rev, 25 (1), CD004088. Wijeysundera, D.N., Beattie, W.S., Austin, P.C., Hux, J.E., & Laupacis, A. (2008). Epidural anaesthesia and survival after intermediate-to-high risk non-cardiac surgery: a population-based cohort study. Lancet, 372, 562-569. Wongyingsinn, M., Baldini, G., Charlebois, P., Liberman, S., Stein, B., & Carli, F. (2011). Intravenous lidocaine versus thoracic epidural analgesia: a randomized controlled trial in patients undergoing laparoscopic colorectal surgery using an enhanced recovery program. Reg Anesth Pain Med., 36 (3), 241-8. Wu, C.L., Hurley, R.W., Anderson, G.F., Herbert, R., Rowlingson, A.J., & Fleisher, L.A. (2004). Effect of postoperative epidural analgesia on morbidity and mortality following surgery in medicare patients. Reg Anesth Pain Med, 29, 525-533. Yeager, M.P., Glass, D.D., Neff, R.K., & Brinck-Johnsen, T. (1987). Epidural anesthesia and analgesia in high-risk surgical patients. Anesthesiology, 66, 729-736.

127

Hoofdstuk 8

Loco-regionale zenuwblokkades

Inleiding Regionale zenuwblokkades zijn ondermeer geschikt voor postoperatieve analgesie na extremiteits chirurgie. Wanneer gebruikgemaakt wordt van een langwerkend lokaal anestheticum kan een postoperatieve pijnbehandeling van 8 tot 12 uur (soms tot 24 uur) verkregen worden. Wanneer een postoperatieve pijnbehandeling van langere duur gewenst is, kan een continue, intermitterende of patiëntgecontroleerde infusie van lokaal anesthetica toegepast worden. Hiervoor dient een katheter geplaatst te worden. In veel gevallen zijn de continue technieken de voortzetting van de regionale anesthesietechniek die gebruikt wordt tijdens de operatieve ingreep. Verschillende technieken zijn mogelijk voor het plaatsen en de fixatie van de katheters. De laatste jaren worden nieuwe of verfijndere technieken voor regionale zenuwblokkades beschreven. Vooral de introductie van echotechnieken bij het toepassen van zenuwblokkades heeft tot een verdere uitbreiding van perifere zenuwtechnieken geleid. Ook zijn er betere echogene naalden en kathetersystemen beschikbaar gekomen. Door het gebruik van echotechnieken gaat het plaatsen sneller en het succes percentage wordt waarschijnlijk verhoogd (Neal et al., 2010b; Abrahams et al., 2009). Daarentegen heeft het gebruik van echotechnieken geen invloed op de werkingsduur van de blokkade. Gezien de zeer lage incidentie van permanent neurologisch schade bij zenuwstimulatie, is het onwaarschijnlijk dat toepassing van echogeleide zenuwblokkades aantoonbaar zal resulteren in afname van de incidentie van neurologische complicaties. Zenuwstimulatie geleide technieken (al dan niet in combinatie met echografie) kunnen nog steeds lege artis toegepast worden, omdat zij over decennia goede resultaten en weinig complicaties hadden. Maar niet alleen hebben studies laten zien dat echogeleide technieken duidelijke voordelen hebben. Door parallel onderzoek met zenuwstimulatie en echo is aangetoond dat de stimulatiedrempel niet met de afstand met de zenuw correleert. Dat betekent dat er geen vaste stimulatiedrempel is die een sub-epineurale injectie zeker kan uitsluiten (Sauter et al., 2009; Bigeleisen et al., 2009; Dufour et al., 2010; Wegener et al., 2011a; Marhofer et al., 2011.). Een sub-epineurale injectie hoeft echter geenszins tot neurologische schade te leiden (Moayeri et al., 2008; Liu et al., 2011; Neal, 2010a) De incidentie van onbedoelde sub-epineurale injectie met zenuwstimulatie voor het politeablok was 66%, zonder enige neurologische schade na een week (Sala Blanch et al., 2009). Zelfs als alleen gebruikgemaakt wordt van echografie voor regionale zenuwblokkades, is de incidentie van onbedoelde sub-epineurale injectie 17% (Liu, 2011). 8.1 Regionale zenuwblokken 8.1.1 Regionale zenuwblokkade in dagbehandeling Wetenschappelijke onderbouwing Over het ontslaan van patiënten na dagchirurgie met een nog bestaande zenuwblokkade, is geen duidelijkheid. Een studie bij een groot aantal patiënten gaat de effectiviteit en complicaties daarvan na. 1.791 Patiënten die een zenuwblokkade van het bovenste of het onderste lidmaat ondergingen met ropivacaïne 0,5%, werden prospectief bestudeerd. Sommigen kregen meerdere blokkades zodat 2.382 blokkades konden worden geëvalueerd: 1.119 van het 128

bovenste lidmaat en 1.263 van het onderste lidmaat. Minder dan 6% van de patiënten had algehele anesthesie nodig en 89% van de patiënten had geen pijnbehandeling op de verkoeverkamer nodig. Zeven dagen na de operatie hadden 37 patiënten (1,6%) symptomen of klachten. Slechts zes patiënten (0,25%) hadden een persisterende paresthesie die aan het blok of het vroegtijdig ontslag konden worden gerelateerd. De conclusie van de auteurs was dat langdurende zenuwblokkades veilig bij dagchirurgie kunnen worden aangewend (Klein et al., 2002). Conclusie Niveau 2

Het is aannemelijk dat regionale zenuwblokkades voor langdurende postoperatieve pijnbehandeling in de dagchirurgie toegepast kunnen worden. Bronnen (B Klein et al., 2002)

8.1.2 Regionale zenuwblokkade klinisch De regionale technieken die toegepast kunnen worden zijn onder andere: plexus brachialisblokkades, lumbale plexusblokkades, zenuwblokkades van de nervus ischiadicus of femoralis, intercostale- en (thoracale en lumbale) paravertebrale blokkades. Niet alle specifieke technieken zullen hier beschreven worden, alleen de meest voorkomende. Daarnaast wordt er tevens een techniek van lokale infusie van lokaal anesthetica van de chirurgische incisie beschreven waarbij het lokaal anestheticum door de patiënt zelf thuis door een elastomeerpomp kan worden toegediend. Het effect van deze wondkatheters blijkt naar een recente meta-analyse echter klein te zijn en ook niet bij alle patiëntengroepen aantoonbaar (Gupta et al., 2011). Intra-articulaire katheters worden uit vrees voor chondrotoxiciteit inmiddels niet meer aanbevolen (Bailie et al., 2009; Webb et al., 2009). De continue regionale zenuwblokkade kan tot zeven dagen en langer na een operatie toegepast worden. Soms gaan patiënten ook met een perifere zenuwkatheter naar huis. Door deze technieken kunnen patiënten vaak eerder uit het ziekenhuis ontslagen worden (Ilfeld et al., 2006, 2008a en 2010b; Cheng et al., 2008). Om patiënten met een perifere zenuwkatheter naar huis kunnen laten gaan, is een goede educatie van patiënten, hun familie, snijdend specialisten en huisartsen noodzakelijk. Helaas gaat het lokale infectie percentage van deze katheters al naar 48 uur duidelijk omhoog, maar de infecties zijn meestal alleen lokaal en van mindere ernst (Capdevila et al., 2009). Daarom hoort de insteekplaats dagelijks gecontroleerd te worden en dient ook minstens één keer per dag een neurologische controle plaats te vinden. Voor een dagelijkse beoordeling van de insteekplaats zijn transparante verbanden gemakkelijk. Daarentegen zijn verbandwisselingen slechts nodig bij beschadigingen en loslating. Door het tunnelen van de katheter kan het percentage van secundaire dislocaties gereduceerd worden. Ook met hulp van speciale pleisters kan dislocatie van een katheter voorkomen worden. Terwijl er landelijke en ASRA-richtlijnen voor antistolling bij neuraxisblokkade zijn, ontbreken deze momenteel voor perifere zenuwblokkades (Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, 2004; Horlocker et al., 2010). Recentelijk heeft de European Society of Anaesthesiology voor het inbrengen en verwijderen van perifere 129

zenuwkatheters, waar mogelijk, dezelfde maatregelen aanbevolen als voor neuraxisblokkade (Gogarten et al., 2010). De auteurs geven daarbij wel de laagste evidentie graad aan. Hun redenering is dat er geen reden is een patiënt met een perifeer zenuwkatheter de maximaal mogelijke veiligheid te bieden. Deze opvatting is in tegenstelling met de aanbevelingen van de Oostenrijkse anesthesiologen vereniging, die bij oppervlakkige blokkades en geen bloedingen in de voorgeschiedenis geen stoppen van antithrombotische profylaxe of therapie aanbeveelt (Kozek-Langenecker et al., 2005). Bij ontbrekend evidentie zal waar mogelijk een blokkade onder optimale stolling aangelegd worden. Dat neemt natuurlijk niet weg dat met name bij oppervlakkige blokkades, in de afweging van voor- en nadelen, daarvan mag worden afgeweken. Vooral als de patiënt vermoedelijk van een perifeer zenuwblokkade gaat profiteren, zou deze niet uitgesteld moeten worden alleen omdat de stolling niet bepaald is of nog niet het optimale tijdsinterval is bereikt na de toediening van thromboseprofylaxe. Daarentegen zouden bij blokken dicht bij het ruggenmerg, zoals paravertebrale en plexus lumbalis (psoascompartment) blokkades dezelfde richtlijnen toegepast worden als bij een neuraxisblokkade (Gogarten; Kozek-Langenecker). De NVA is ermee begonnen een landelijke richtlijn voor regionalanesthesie en antistolling op te stellen. Perifere zenuwblokkades geven over het algemeen een betere postoperatieve pijnbestrijding dan opioïden (Richman et al., 2006; Liu et al., 2005b en 2007; Ilfeld et al., 2009a en 2011b). Daarbij zijn de effecten vooral voor de dynamische pijn aantoonbaar. Deze behoorlijk verbeterde pijnbehandeling blijk echter weinig effecten op lange termijn resultaten te hebben (Horlocker; Kozek-Langenecker; Richman). Een aantal studies konden wel een duidelijk verkort herstel en een verkorte tijd tot ontslag voor patiënten aantonen (Ilfeld, 2006, 2008a en 2010b; Cheng; Liu, 2005b; Capdevila et al., 1999). Conclusie Continue regionale zenuwblokkades kunnen in de toepassing van clinical pathways helpen patiënten eerder uit het ziekenhuis te ontslaan. Niveau 1 Bronnen (A1 Liu et al., 2007; Ilfeld et al., 2006, 2008a en 2010b; Cheng et al., 2008; Gogarten et al., 2010) Aanbevelingen Voor langdurende pijnbehandeling bij bepaalde ingrepen in de dagchirurgie kunnen perifere blokkades toegepast worden, mits duidelijke postoperatieve instructies worden gegeven bij ontslag. Bij pijnlijke ingrepen en bij patiënten die veel pijn ervaren preoperatief, kan de toepassing van continue regionale zenuwblokkades aanbevolen worden.

8.2 Regionale zenuwblokkade van de plexus brachialis 8.2.1 Algemeen Er zijn verschillende mogelijkheden om lokaal anesthetica of een katheter bij de plexus brachialis te plaatsen. De verschillende, bijna talloze, landmerkgeoriënteerde toegangswegen tot de plexus zijn door de introductie van echogeleide zenuwblokkades minder belangrijk geworden. Dat betekent niet dat de kennis van anatomische 130

structuren nu minder belangrijk is. Het tegenovergestelde is waar: naast de systematische anatomie is de topographische sonoanatomie nu ook nog belangrijk geworden. Blokkades van de plexus brachialis worden van oudsher onderverdeel in vier verschillende regio’s: interscaleen, supraclaviculair, infraclaviculair en axillair. Ook zijn de grenzen tussen twee technieken soms vloeiend, zoals tussen interscalene en supraclaviculair. Daarnaast kunnen ook blokken van perifere zenuwen verder distaal voor speciale indicaties of als rescueblok bij een onvolledige plexusblokkade toegepast worden. 8.2.2 Interscalene plexus brachialisblokkade Wetenschappelijke onderbouwing Schouderoperaties veroorzaken veel postoperatieve pijn. Ondanks dat de meeste schouderoperaties alleen onder interscalene plexus brachialisblokkade kunnen plaatsvinden, worden zij meestal in een combinatie van algehele anesthesie en interscalene blokkade gedaan. Dit wordt door patiënt en chirurg vaak als aangenamer ervaren. Voor de postoperatieve pijnbestrijding is een interscalene blokkade effectiever dan een PCA (Ilfeld, 2006; Hofmann-Kiefer et al., 2008; Borgeat et al., 1997). Helaas zijn er geen goede onderzoeken die een interscaleenblok met een echt multimodaal pijnbeleid, en niet alleen maar met een opiaat-PCA, vergelijken. De indicatiestelling blijft natuurlijk individueel, maar terwijl men bij endoscopische operaties een goede pijnbestrijding met een single shot bereiken kan, kunnen interscaleenkatheters met name bij uitgebreide open procedures de postoperatieve pijn verminderen (Fredrickson et al., 2010). Terwijl in het verleden de interscalene blokkade de enige optie voor een schouderoperatie bleek te zijn, is ondertussen aangetoond dat een supraclaviculairblok bijna even effectief is (Liu et al., 2010). De interscalene blokkade heeft een aantal typische bijwerkingen omdat drie nerveuze structuren in de omgeving ook verdoofd kunnen raken: phrenicus, recurrens (via blokkade van de vaguszenuw) en sympathicus (via blokkade van de sympathische grensstreng). Bij een bolus injectie van grote hoeveelheden lokaal anesthetica hebben bijna 100% van de patiënten een phrenicusparese. De reductie van de hoeveelheid ingespoten lokaal anesthetica met een echogeleide techniek kan de incidentie van dergelijke pareses duidelijk verminderen (Renes et al., 2009; Riazi et al., 2008). Daarom zijn pre-existente contralaterale phrenicus- of recurrensparesen contra-indicaties voor een interscalene blokkade. Ook zware longziektes (zuurstof afhankelijk) zijn relatieve contra-indicaties voor een interscalene blokkade. Postoperatief kan een uitstekende pijnbestrijding met een continue interscaleenkatheter worden uitgevoerd. De daarbij optredende plasmaspiegels van lokaal anesthetica zijn duidelijk niet toxisch voor het centraal zenuwstelsel (Haasio et al., 1990; Rosenberg et al., 1991; Ekatodramis et al., 2003). Effectiviteit In drie prospectieve studies word aangetoond dat patiënten die een continue interscalene blokkade kregen met patiënt gecontroleerde interscalene analgesie, een veel betere pijnbehandeling hadden met minder bijeffecten dan de patiënten die intraveneus opioïden met PCA kregen (Borgeat et al., 1997 en 1998; Singelyn et al., 1999). Continue interscalene blokkade is ook in de dagchirurgie mogelijk. Zo kunnen zelfs grote schouderoperaties, zoals arthroplastieken, in een dagchirurgische setting gedaan worden (Ilfeld et al., 2006 en 2003; Klein et al., 2000; Nielsen et al., 2003; Russon et al., 131

2006; Fredrickson et al., 2008 en 2011). Daarbij is vooral de logistiek een uitdaging. Hiermee wordt onder ander bedoeld: educatie van patiënten, hoofdbehandelaar, huisartsen of thuiszorg, het voorkomen van dislocaties van de katheter, het bedienen van de elastomeerpompen en het oplossen van eventuele technische problemen, het controleren op infecties en het tijdig behandelen hiervan. Recent zijn dan ook een flink aantal casuïstieken gepubliceerd met ernstige complicaties bij interscaleenkatheters bij dagchiruirgie (Clendenen et al., 2010 en 2011; Dooley et al., 2010;). Tijdelijke neurologische uitvalsverschijnselen komen in ongeveer 10% van de gevallen na een interscalene blokkade in verband met een schouderoperatie voor (Borgeat et al.; 2001). Het is meestal lastig tot onmogelijk te bepalen of de schade operatie-, positionering- of blokgerelateerd is. Meestal zijn de uitvalsverschijnselen van korte duur en verdwijnen na dagen tot weken. Langdurige neurologische schade komt bij minder dan 1% van de patiënten voor (Fredrickson et al., 2009; Borgeat, 2001; Auroy et al., 1997). Omdat de geblokkeerde zenuwen en het operatiegebied hier zo dicht bij elkaar liggen, is het soms moeilijk te onderscheiden of een neurologische schade door de blokkade, de operatie of de ligging tijdens en na de operatie met een verdoofde schouder, veroorzaakt is. Het is hierbij van belang om te realiseren dat uit een grote orthopaedische studie de incidentie van plexus brachialis letsel na schouderarthroplastie 2,2% is, waarbij een interscalenair blok in deze retrospectieve studie geassocieerd is met een gereduceerd risico (OR=0,47) (Sviggum et al.; 2012). Conclusie Met een continue interscalene plexus brachialisblokkade kan een goede postoperatieve pijnbehandeling verkregen worden bij uitgebreide ingrepen aan de schouder. Niveau 2

Bronnen (A1 Ilfeld et al., 2003 en 2006; Hofmann-Kiefer et al., 2008; Borgeat et al., 1997 en 1998; Fredrickson et al., 2008, 2010 en 2011; Liu et al., 2010; Renes et al., 2009; Riazi et al., 2008; Haasio et al., 1990; Singelyn et al., 1999; Klein et al., 2000; Nielsen et al., 2003; Russon et al., 2006)

Overwegingen De benadering van de interscalene plexus brachialis met een echogeleide techniek heeft duidelijke voordelen tegenover zenuwstimulator- of paresthesietechnieken: minder pogingen, kortere inwerktijd en hoger succes percentage. De kans op neurologische complicaties is bij alle technieken niet verwaarloosbaar, zodat een zorgvuldige indicatiestelling en -techniek noodzakelijk zijn. 8.2.3 Supraclaviculaire plexus brachialisblokkade Wetenschappelijke onderbouwing Met de introductie van echogeleide technieken heeft dit blok een enorme renaissance ervaren. Vroeger werd dit blok soms ook “de spinaal van de bovenste extremiteit” genoemd, omdat het zo snel en met een hoge succespercentage werkte. Bij de “blinde”technieken werd een wisselende incidentie van pneumothoraxen gezien (0,8% tot 6,1%) (Brand et al., 1961; Thompson et al., 1988). Door een goede in-plane techniek, waarbij de naald continue in beeld moet blijven, kan dat voorkomen worden. Zo zijn er twee case-series van totaal meer dan duizend patiënten zonder enige pneumothorax beschreven (Liu et al., 2010; Perlas et al., 2009). 132

Desondanks beschrijft een casuïstiek een pneumothorax bij het echogeleid plaatsen van een supraclaviculair blok, nadat de naald een moment uit beeld geraakt was (Bhatia et al., 2010). Vermoedelijk is dat niet de enige casuïstiek, omdat zeker op grond van publicatie bias niet alle pneumothoraxes in de literatuur vermeld worden. Daarom wordt aanbevolen dit blok alleen te doen als men ervaring heeft in echogeleid prikken of door een ervaren deskundige begeleid wordt (Liu, 2010; Perlas, 2009). Recent kon ook aangetoond worden dat dit blok ook voor schouderchirurgie gebruikt kan worden (Liu, 2010). Daarom schijnt dit blok een “all-in-one”-techniek voor de bovenste extremiteit te zijn. Bij de supraclavicualire techniek kunnen blokkades van de nervus phrenicus, de nervus vagus of de sympathicus (Horner syndroom) optreden, maar de incidentie blijkt iets lager te zijn dan bij een interscaleenblok. Desondanks geldt bij een supraclaviculaire blokkade dezelfde contra-indicaties als bij een interscalene techniek. Een continue techniek blijkt soms iets moeilijk te zijn, omdat de plexus zo dicht onder de huid ligt, waardoor een katheter eenvoudig kan verschuiven of disloceren. Zo blijkt de pijnbestrijding met een infraclaviculaire katheter effectiever te zijn (Mariano et al., 2011). Conclusie Niveau 2

Het is aannemelijk dat supraclaviculair echogeleide plexus brachialisblokkade een effectieve anesthesie en pijnbestrijding voor de hele bovenste extremiteit geeft. Bronnen (B Liu et al., 2010; Perlas et al., 2009)

8.2.4 Infraclaviculaire plexus brachialisblokkade Wetenschappelijke onderbouwing Hier heeft de introductie van echogeleidetechnieken tot een verandering in de praktijk geleid. Er wordt nu minder vaak de VIP-techniek (Verticaal Infraclaviculair Plexus) medclaviculair toegepast. Een meer laterale benadering waarborgt een grotere afstand tot de pleura en daardoor een verminderd gevaar van pneumothoraxen. Deze blokkade is geschikt voor alle operaties distaal van de schouder. Een zenuwstimulatiegeleide infraclaviculaire techniek geeft minder goede blokkades van de n. musculocutaneus of n. radialis in vergelijking met axillaire technieken (Kapral et al., 1999; Koscielniak-Nielsen et al., 2000). Bij de infraclavicualire techniek kunnen blokkades van de nervus phrenicus, de nervus vagus of de sympathicus (Horner syndroom) optreden, maar de incidentie blijkt iets lager te zijn dan bij een isupraclavicualirblok. Desondanks geldt bij een infraclaviculaire blokkade dezelfde contra-indicaties als bij een interscalene techniek. In vergelijking met een echogeleide infraclaviculaire techniek zijn er aansprekende resultaten in drie studies beschreven. Arcand et al., (2005) vonden een verhoogd percentage van insufficiënte blokken in het radialis innervatiegebied en geen verschil in het overal succes percentage (supplementatie behoefde), tijd voor het blok prikken of pijn bij het prikken. Bij kinderen kon een andere groep geen verschil in de effectiviteit van de blokken vinden, wel hadden zij minder tijd nodig om de supraclaviculaire blokkade te prikken (De José María et al., 2008). De meest recente en grootste studie kon ook geen verschil aantonen in het succes percentage, blokkade-gerelateerd pijn of incidentie van paresthesieën of intravasculaire 133

puncties (De Tran et al., 2009). In deze studie was de tijd voor het prikken en het aantal aan naaldpogingen wel groter voor een derde groep die een echogeleid axillaire blokkade onderging. Voor een continue techniek lijkt de infraclaviculaire blokkade effectiever te zijn dan een supraclaviculairblok (Mariano). Ook als de een of andere studie soms de voorkeur voor een blok aantoont, blijft op te merken dat het waarschijnlijk meer met de techniek en ervaring van de onderzoekers te maken heeft, dan dat er een echt een voordeel voor de benadering op een of andere hoogte is. Conclusies

Niveau 2

Het is aannemelijk dat infraclaviculaire echogeleide plexus brachialisblokkade een effectieve anesthesie en pijnbestrijding geeft voor de bovenste extremiteit distaal van de schouder. Bronnen (B Kapral et al., 1993; Koscielniak-Nielsen et al., 2000; Arcand et al., 2005; De Tran et al., 2009)

Niveau 2

Voor een langdurende postoperatieve pijnbestrijding van een extremiteit distaal van de schouder met een perineuraal katheter, kunnen zowel een supraclaviculaire als een infraclaviculaire techniek toegepast worden. Mogelijk is een infraclaviculaire techniek effectiever ten opzichte van een supraclaviculaire techniek. Bronnen (Mariano et al., 2011; B Kapral et al., 1999; Koscielniak-Nielsen et al., 2000; Arcand et al., 2005; De José María et al., De Tran et al., 2009)

8.2.5 Axillaire plexus brachialisblokkade Wetenschappelijke onderbouwing Traditioneel was dit vaak de meest gebruikte blokkade van de bovenste extremiteit. Met de introductie van echogeleide technieken blijkt dat inmiddels iets veranderd; het echogeleid axillairblok is een eenvoudig en veilig te leren perifere zenuwblokkade; de plexus in de oksel bestaat eigenlijk alleen nog uit vier perifere zenuwen die dicht onder de huid en ver weg van gevoelige structuren liggen, zoals de pleura. In vergelijking met plexusblokkade met een enkele stimulatie, is het succes percentage duidelijk hoger met een echogeleide techniek (Chan et al., 2007; Casati et al., 2007; Liu et al., 2005a; Yu et al., 2007). Een transarteriële techniek voor de blokkade van de axillair plexus is even effectief met betrekking tot succes en frequentie van dysesthesieën, maar levert duidelijk minder patiëntencomfort dan een echogeleide infraclaviculaire blok (Tedore et al., 2009). Ook hier kan voor een langdurige pijnbestrijding een katheter ingebracht worden. Helaas wordt daarbij vaak de n. musculocutaneus en/of n. radialis niet verdoofd, maar bij operaties aan de hand kan dat juist gewenst zijn. Ook het zogenoemde secundaire mislukkingspercentage (“secondary failure” = patiënten die een goed primair blok na een bolusinjectie hebben, maar postoperatief onvoldoende pijnbestrijding via een perineurale katheter ervaren) kan met de hulp van echo teruggebracht worden (Dhir et al., 2008). Helaas hebben zenuwkatheters in de oksel een verhoogde percentage van infecties en zijn daarom niet de eerste keuze (Capdevila, 2009).

134

Conclusies Het is waarschijnlijk dat een axillaire blokkade een goede manier van regionale anesthesie en van postoperatieve pijnbestrijding van ingrepen vanaf de elleboog is. Niveau 2 Bronnen (B Chan et al., 2007; Casati et al., 2007; Liu et al., 2005; Yu et al., 2007; Dhir et al., 2008)

Niveau 2

De axillaire blokkade is minder geschikt voor continue perineurale technieken, omdat vaak één of twee van de vier zenuwen niet goed verdoofd kunnen worden. Bronnen (B Capdevilla et al., 2009)

Aanbevelingen Wanneer intermediaire tot sterke postoperatieve pijn gedurende enige dagen na een schouderoperatie te verwachten is, is het plaatsen van een interscaleen katheter een verantwoorde en effectieve keuze. Door oppervlakkige ligging kan de supraclaviculaire blokkade echogeleid snel en eenvoudig uitgevoerd worden. Indien de gehele bovenste extremiteit verdoofd moet worden, kan dit blok als “all in one blok” gekozen worden. Voor chirurgie distaal van de schouder (maar proximaal van de elleboog) kan gekozen worden voor een supraclaviculairblok of een infraclaviculairblok; een alternatief is een interscaleenblokkade (op niveau C7). Het wordt aanbevolen om bij gebruik van een perineuraal katheter een supra- of infraclaviculaire techniek te gebruiken. Indien er een contra-indicatie bestaat voor een supra- of infraclaviculaire techniek (bijvoorbeeld anatomische deformaties of ernstige pulmonaal lijden), is een axillair katheter een geschikt alternatief. Het axillairblok is een alternatief voor een supra- of infraclaviculairblok bij ingrepen vanaf de elleboog.

8.3 Nervusfemoralisblokkade Wetenschappelijke onderbouwing Een blokkade van de nervus femoralis ter hoogte van de lies kan met een injectie van 20 ml lokaal anestheticum de nervus femoralis verdoven en veelal ook de nervus cutaneus femoris lateralis en de nervus obturatorius. Hoewel Winnie et al., (1973) beweerden dat in 100% van de gevallen de drie zenuwen geblokkeerd konden worden indien een grote dosis lokaal anestheticum werd ingespoten, bleek in latere onderzoeken dat de nervus cutaneus femoris lateralis en de nervus obturatorius vaak niet meeverdoofd worden. Het is dan ook niet nodig om voor het nervus femoralisblok meer dan 20ml lokaal anestheticum toe te dienen. Het femoralisblok wordt toegepast bij chirurgie van de knie. Een eenmalige dosering van een langwerkend lokaal anestheticum resulteert in een postoperatieve pijnbehandeling van 12 tot 15 uur. Is langere pijnbehandeling gewenst dan kan een katheter ingebracht worden. Ook hier kon een voordeel van echogeleide technieken bewezen worden. Blokkade van de nervus femoralis is geassocieerd met een verhoogd percentage van 135

infecties en zenuwletsels (Capdevila, 2009). Het verhoogde percentage van infecties bij femoraliskatheters is te wijten aan de vele talgklieren op deze plek, die net als bij een axillairblok tot meer katheterinfecties leiden. Aangaande eventuele neurologische complicaties na een femoralisblokkade is aangetoond dat het risico op kortdurende neurologische schade (gedefinieerd als symptomed korterdurend dan vijf dagen) voor femoraal-/ischiadicusblok 0.55% is en dat in geen van de 1374 patiënten met een femoraal-/ischiadicusblok neurologische symptomen waren die langer duurde dan vijf dagen (Pöpping et al. 2008). Ter illustratratie: de incidentie van femoralisschade na primaire heupchirurgie is tussen 0 en 3,7% en wordt mogelijk ondergerapporteerd (Unwin et al.; 1999). In een recente retrospectieve studie bij bijna 13.000 patiënten was het risico van zenuwletsel 0,72%, dit was onafhankelijk van al dan niet gebruik van een perifeer zenuwblok (Jacob et al., 2011). Een continu nervus femoralisblokkade kan aanbevolen worden wanneer directe passieve mobilisatie nodig is. De vraag bij welke operatie van het been welke katheter geplaatst moet worden, is zeer omstreden. Een recente meta-analyse vond onvoldoende bewijs dat meer dan een single shot femoralisblokkade (naast algehele anesthesie respectievelijk spinale anesthesie) tot een verbeterde postoperatieve pijnbestrijding na totale kniearthroplastieken leidt (Paul et al., 2010). Deze interpretatie van de data bleef niet onomstreden. Duidelijk is wel dat perifere zenuwkatheters een betere postoperatieve pijnbestrijding met minder bijwerkingen leveren dan epidurale technieken bij complexe knieoperaties (Fowler et al., 2008). Verrassend is dat een femoraliskatheter na een heupfractuur voor gelijkwaardige postoperatieve pijnbestrijding zorgt als een epiduraalkatheter (Singelyn et al., 1998; Parker et al., 2001). Bovendien zijn er meer bijwerkingen, zoals periodes van hypotensie, urineretentie, mogelijk ademdepressie en jeuk wanneer lokaal anesthetica en opioïden epiduraal worden toegediend. In het kader van clinicalpathways kunnen patiënten door een langdurige pijnbehandeling via een femoralkatheter na totale knieoperaties eerder ontslagen worden (Ilfeld et al., 2008b en 2010b). Daarbij moet erop gewezen worden dat patiënten met een femoraalkatheter bij het mobiliseren een verhoogde kans op vallen hebben (Ilfeld et al., 2010a). Echter bij deze operaties heeft een goede postoperatieve pijnbestrijding geen invloed op de functionele outcome van been of gewricht (Ilfeld et al., 2009b en 2011b). Conclusie

Niveau 2

Met perifere zenuwkatheters van de nervus Ischiadicus en femoralis kunnen na implantaties van totale knieprothesen een even goede pijnbestrijding als met epidurale katheters bereikt worden met minder bijwerkingen. Bronnen (B Capdevila et al., 2009; Paul et al., 2010; Fowler et al., 2008; Singelyn et al., 1998)

136

Een kleine studie kon aantonen dat middels een femoraliskatheter een evenwaardige pijnbestrijding met minder bijwerkingen in vergelijking met PCA of epiduraal na totale heupprothesen bereikt kon worden (Singelyn et al., 2005). Overige overwegingen Patiënten met een continu zenuwblokkade van de onderste extremiteit blijken een verhoogd risico voor postoperatieve valincidenten te hebben (Ilfeld, 2009b). Aanbeveling Perifere zenuwkatheters kunnen na implantaties van totale knieprothesen postoperatief toegepast worden om het herstel te versnellen.

8.4 Nervus ischiadicusblokkade Wetenschappelijke onderbouwing De nervus ichiadicus kan geblokkeerd worden voor operaties aan het onderbeen en voet. Ook voor de echogeleide benadering van de ischiadicus zijn duidelijke voordelen aangetoond (Van Geffen et al., 2009; Danelli et al., 2009a en 2009b; Perlas et al., 2008). Voor sommige voetoperaties kon met een single shot ischiadicusblokkade een betere postoperatieve pijnbestrijding bereikt worden dan met een voetblok (Samuel et al., 2008). Vaak wordt het prikken van een popliteale ischiadicusblok ook door de patiënt aangenamer ervaren dan het prikken van een voetblok. Recentelijk wordt de betekenis van een continue ischiadicuskatheter bij totale knieoperaties steeds duidelijker, met name voor de pijnbestrijding direct postoperatief (Wegener et al., 2011b; Cappelleri et al., 2011; Abdallah et al., 2011). Cappelleri vond daarbij zelf een versnelde mobilisatie en rehabilitatie. Bij onderbeeningrepen vrezen chirurgen vaak een compartimentsyndroom en waarschuwen voor regionale technieken, terwijl anesthesiologen het niet als een contra-indicatie zien (Davis et al., 2006; Mannion et al., 2010). Met een hoog level van waakzaamheid kan ook bij een combinatie van continu femoralis- en ischiadicusblokkade een compartimentsyndroom van het onderbeen ontdekt worden (Cometa et al., 2011). Het probleem van het beleid voor patiënten met een risico voor een compartimentsyndroom, alsmede hun adequate bewaking, is vaak een zaak van goede organisatie en communicatie tussen anesthesiologen en snijdend specialisme. Conclusie

Niveau 2

Een continue ischiadicuskatheter in combinatie met een femoraliskatheter kan een goede postoperatieve pijnbestrijding na complexe operaties aan de knie (met name totale knieprothesen), het onderbeen en de voet geven. Bronnen (B Wegener et al., 2011b; Cappelleri et al., 2011)

137

Aanbeveling Perifere zenuwkatheters kunnen na implantaties van totale knieprothesen postoperatief toegepast worden om het herstel te versnellen.

8.5 Plexus lumbalis blockade (psoas compartment) Wetenschappelijke onderbouwing Plexus lumbalisblokkade (psaoscompartment) is een fel omstreden blokkade voor de onderste extremiteit. Uit een meta-analyse blijkt dat dit blok effectief is bij ingrepen aan de onderste extremiteit, zoals heup- en knie-operaties (Touray et al., 2008). In vergelijking met opiaten hadden patiënten met een single-shot psoascompartmentblokkade acht uur postoperatief en patiënten met een continublokkade meer dan 24 uur statistisch significant minder pijn. Het verschil in VAS was wel statistisch significant, maar volgens IASP-criteria niet klinisch relevant, dus het verschil in VAS-score was altijd <20%. Verder waren de VAS in beide groepen gemiddeld kleiner dan 30%. Daarom bevelen de auteurs van sommige studies die in de boven genoemde meta-analyse geïncludeerd worden, het plaatsen van een zenuwblokkade bij heupoperaties niet aan (Biboulet et al., 2004). Een psoascompartmentblokkade heeft ten opzichte van een femoralisblokkade het voordeel dat meestal ook de nervus obturatorius en de nervus femoralis cutaneus lateralis geblokkeerd worden. Dus het psoascompartmentblok is “het echte drie-in-één blok” (De Leeuw et al., 2011). Helaas is dit theoretische voordeel van de psoascompartementblokkade in directe vergelijking met de femoralisblokkade niet in de praktijk als verbeterde pijnbestrijding aantoonbaar (Ilfeld et al., 2011a; Manino et al., 2009; McMeniman et al., 2010; Ozalp et al., 2007). Daarnaast vindt het psoascompartementblok op een vrij diepe plek plaats, dat minder goed met echo zichtbaar is. De zenuwen zelf worden meestal niet gezien. Verder ligt de plexus in de buurt van heel gevoelige structuren, zoals ruggenmerg, ureter, nier en grote vaten. Wanneer bijvoorbeeld het lokaal anestheticum met hoge druk wordt ingespoten, kan in 50% van de gevallen een epidurale uitbreiding ontstaan (Gadsden et al., 2008). Ook kan zelfs echogeleid een kathetermigratie naar intrathekaal plaatsvinden. Daarom zou ook bij dit blok het antistollingsbeleid net zo zorgvuldig gevolgd worden als bij een neuraxisblokkade. Conclusie

Niveau 2

Ondanks dat met een plexus lumbalisblokkade een uitgebreider gebied geblokkeerd wordt dan met een femoralisblokkade, is tot op heden geen voordeel voor de postoperatieve pijnbestrijding door een plexus lumbalisblok aangetoond. Bronnen (Ilfeld et al., 2011a; Manino et al., 2009; McMeniman et al., 2010; Ozalp et al., 2007)

Aanbeveling Gezien de potentiële risico’s en geringe voordelen van het psoas compartmentblok, zijn er weinig redenen om dit blok toe te passen.

138

8.6 Thoracale paravertebrale blokkade Wetenschappelijke onderbouwing In een reviewartikel worden de volgende indicaties aangegeven: thoracotomie, thoraxwandtrauma, mammachirurgie, cholecystectomie, liesbreukchirurgie, en nefrectomie (Richardson et al., 1998).Het kan goed toegepast worden na mammachirurgie wanneer het niet gepaard gaat met okselkliertoilet (Schnabel et al., 2010). Twee recente meta-analyses konden laten zien dat paravertebrale blokkades een significante en klinisch relevante vermindering van de postoperatieve pijn na mammachirurgie bewerken (Schnabel; Thavaneswaran et al., 2010). Bij thoracotomie zijn paravertebrale blokkades even effectief als epidurale qua pijnbestrijding, maar met duidelijk minder bijwerkingen (Davies et al., 2006). In tegenstelling tot epidurale pijnbestrijding is bij paravertebrale blokkades adjudanten, zoals fentanyl of clonidine, geen lokaal additioneel analgetisch effect aangetoond (Kotze et al., 2009). Desniettemin zal de toevoeging van lipofiele opiaten aan een thoracale paravertebrale infusie net als bij epidurale anesthesie uiteindelijk voornamelijk een systemisch effect hebben. Toevoeging van clonidine aan een thoracale paravertebrale infusie, resulteert mogelijk in een toegenomen analgesie. Echter, evenals bij epidurale en perineurale infusie, is clonidine geassocieerd met toegenomen incidentie van hypotensie en bradycardie. Omdat de paravertebrale blokkades minder bijwerkingen hebben en uit theoretisch overweging misschien ook minder complicaties (verder weg van ruggenmerg, kan onder in-plane controle echogeleid geprikt worden), lijken zij voordelig tegenover epidurale anesthesie. Tegenover een systemische pijnbestrijding hebben de patiënten duidelijk verminderde pijnscores en veel minder bijwerkingen, zoals misselijkheid en braken. Naast toepassing van een unilateraal paravertebrale blokkade kan ook een bilateraal paravertebrale blokkade worden toegepast voor zogenaamde “midline” chirurgie (Richardson et al., 2011). Helaas zijn er tot op heden geen vergelijkende studies met epidurale anesthesie. Conclusie

Niveau 2

Continue thoracale paravertebrale blokkades zijn de effectiefste vorm van pijnbestrijding na thoracotomie, mammachirurgie en unilaterale bovenbuikchirurgie chirurgische ingrepen. Bronnen (B Schnabel et al., 2010; Thavaneswaran et al., 2010; Davies et al., 2006)

Overweging Tot op heden is er geen klinisch onderzoek die prospectief en met enige zekerheid een causale samenhang tussen wel of niet toepassen van regionalen technieken of gebruik van morfine en tumor progres kan aantonen. Aanbeveling Voor thoracotomieën heeft een continue paravertebrale blok een lichte voorkeur boven een epiduraal, omdat minder bijwerkingen te verwachten zijn. Bovendien is bij paravertebrale blokken de waarschijnlijkheid voor een ernstige neurologische complicatie minder dan bij epidurale blokkade. 139

8.7 Locale Infiltratie Analgesie (LIA) Wetenschappelijke onderbouwing Sinds de vorige richtlijn Postoperatieve Pijnbehandeling uit 2003 is er een toenemend aantal publicaties verschenen over postoperatieve pijnreductie met behulp van locale infiltratietechnieken. In 2008 is de Locale Infiltratie Analgesie (LIA) als vorm van pijnbehandeling gepubliceerd voor een versneld postoperatief herstel (Rapid Recovery) na implantatie van een Totale Heup (THA) of Totale Knie Artroplastiek (TKA) (Kerr et al., 2008). Hierna is er een toenemend aantal publicaties verschenen over LIA bij gewrichtsvervangende operaties. Voor orthopedische ingrepen aan het kniegewricht worden goede resultaten gemeld, waardoor het mede mogelijk is om de patiënten in de direct postoperatieve fase al vroeg te mobiliseren. Dit zou kunnen bijdragen aan een beter welbevinden, een mogelijk sneller herstel en minder postoperatieve complicaties (Vendittoli et al., 2006; Busch et al., 2006; Toftdahl et al., 2007; Andersen et al., 2008a, 2008b, 2008c, 2010a, 2010b, 2010c en 2010d; Essving et al., 2009; Parvataneni et al., 2007; Carli et al., 2010; Spreng et al., 2010). Door het toepassen van de locale infiltratietechnieken wordt het gebruik van opioïden gereduceerd en daardoor zijn er minder klachten van de bijwerkingen hiervan in de vorm van misselijkheid en braken (Essving et al., 2009 en 2010). Literatuuronderzoek naar intra-operatief gebruik van LIA bij een TKA toont 14 gerandomiseerde studies (Vendittoli; Busch, 2006; Toftdahl; Andersen, 2008a, 2008b, 2008c, 2010a, 2010b, 2010c en 2010d; Essving, 2009; Parvataneni; Carli; Spreng). Echter, vele studies hebben een insufficiënte blinderingsmethodiek gebruikt. Mede gesteund door de resultaten van goed uitgevoerd onderzoek in bilaterale TKA, lijkt er toch een plaats te zijn voor de LIA techniek (Andersen, 2008b). Geconcludeerd kan worden dat LIA een effectieve pijnreductie gedurende de eerste 6 tot 12 uur postoperatief geeft (Kehlet et al., 2011). Compressie bandage direct postoperatief verbetert de pijnreductie van de LIA (Andersen, 2008a). Het gebruik van katheters heeft het potentiële risico van infecties en geeft geen betere pijnreductie dan single injectie infiltratie. Het lijkt dus niet zinvol om LIA-toevoeging te continueren met behulp van een katheter (Kehlet). De concentratie van het locaal anestheticum heeft geen effect op de pijnreductie, het gaat om de totale hoeveelheid werkzaam medicament (Andersen, 2010d). Literatuur onderzoek naar het intra-operatief gebruik van LIA bij een THA toont zes gerandomiseerde studies (Parvataneni; Andersen et al., 2007a, 2007b en 2011; Busch et al., 2010; Lunn et al., 2011). Echter ook hier zijn methodologische bezwaren aan te tekenen. Een goed uitgevoerde dubbelblind en placebo gecontroleerde studie met 120 patiënten toonde echter geen verdere pijnreductie door de LIA (Lunn). Voor de implantatie van een THA lijkt de LIA toevoeging geen verdere pijnreductie te geven (Kehlet). In recente experimentele studies zijn er aanwijzingen dat bupivacaïne potentieel toxisch is voor kraakbeen (Webb, 2009; Gupta, 2010; Piper et al., 2011).

140

Conclusie Niveau 2

Het is aannemelijk dat Locale Infiltratie Analgesie als adjuvant bij de Totale Knie Arthroplastiek operatie een goede postoperatieve pijnreductie geeft. Bronnen (A1 Kehlet et al., 2011)

Overwegingen Het lijkt niet zinvol om LIA toe te passen bij de THA, omdat dit met de huidige techniek en medicatie geen betere postoperatieve pijnreductie geeft dan de systemische toediening van pijnmedicatie. Het wordt niet aangeraden om LIA toe te passen bij niet totaal gewrichtsvervangende operaties wegens mogelijke chondrotoxiteit van het resterende kraakbeen. Aanbeveling Het verdient aanbeveling om Locale Infiltratie Analgesie toe te passen bij de implantatie van een Totale Knie Arthroplastiek. Infiltratie met 150 ml ropivacaïne 2mg/ml met 1,5 ml adrenaline 1 mg/ml intra-operatief van het posterieure kapsel (50 ml), het anterieure kapsel (50 ml), en de subcutis (50 ml) is thans een gebruikelijke dosering. Het verdient aanbeveling om direct postoperatief een compressieverband aan te brengen. Literatuur Abdallah, F.W., & Brull, R. (2011). Is sciatic nerve block advantageous when combined with femoral nerve block for postoperative analgesia following total knee arthroplasty? RegAnesth Pain Med, ahead of print. Abrahams, M.S., Panzer, O., Atchabahian, A., Horn, J.L., & Brown, A.R. (2009). Ultrasound guidance compared with electrical neurostimulation for peripheral nerve Block: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Anaesth, 102, 408-17 Andersen, K.V., Bak, M., Christensen, B.V., Harazuk, J., Pedersen, N.A., & Soballe, K. (2010a). A randomized, controlled trial comparing local infiltration analgesia with epidural infusion for total knee arthroplasty. Acta Orthop, 81, 606–10. Andersen, K.V., Pfeiffer-Jensen, M., Haraldsted, V., & Søballe, K. (2007a). Reduced hospital stay and narcotic consumption, and improved mobilization with local and intraarticular infiltration after hip arthroplasty: a randomized clinical trial of an intraarticular technique versus epidural infusion in 80 patients. Acta Orthop, 78, 180–6. Andersen, L.J., Poulsen, T., Krogh, B., & Nielsen, T. (2007b). Postoperative analgesia in total hip arthroplasty: a randomized doubleblinded, placebo-controlled study on peroperative and postoperative ropivacaine, ketorolac, and adrenaline wound infiltration. Acta Orthop, 78, 187– 92. Andersen, L.Ø., Husted, H., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Gaarn-Larsen, L., & Kehlet, H. (2010b). Analgesic efficacy of intracapsular and intra-articular local anaesthesia for knee arthroplasty. Anaesthesia, 64, 904–12. Andersen, L.Ø., Husted, H., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Gaarn-Larsen, L., & Kehlet, H. (2010c). Analgesic efficacy of subcutaneous local anaesthetic wound infiltration in bilateral knee arthroplasty: a randomised, placebo-controlled, double-blind trail. Acta Anaesthesiol Scand., 54 (5), 543-8. Andersen, L.Ø., Husted, H., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Gaarn-Larsen, L., & Kehlet, H. (2010d). Analgesic efficacy of local anaesthetic wound administration in knee arthroplasty: volume versus concentration. Anaesthesia, 65, 984–90. Andersen, L.Ø., Husted, H., Otte, K.S., Kristensen, B.B., & Kehlet, H. (2008a). A compression bandage improves local infiltration analgesia in total knee arthroplasty. Acta Orthop, 79, 806–11.

141

Andersen, L.Ø., Husted, H., Otte, K.S., Kristensen, B.B., & Kehlet, H. (2008b). High-volume infiltration analgesia in total knee arthroplasty: a randomized, double-blind, placebo-controlled trail. Acta Anaesthesiol Scand., 52 (10), 1331-5. Andersen, L.Ø., Kristensen, B.B., Husted, H., Otte, K.S., & Kehlet, H. (2008c). Local anesthetics after total knee arthroplasty: intraarticular or extraarticular administration? A randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Acta Orthop, 79, 800–5. Andersen, L.Ø., Otte, K.S., Husted, H., Gaarn-Larsen, L., Kristensen, B., & Kehlet, H. (2011). Highvolume infiltration analgesia in total hip arthroplasty. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Acta Orthop, in press. Arcand, G., Williams, S.R., Chouinard, P., Boudreault, D., Harris, P., Ruel, M., & Girard, F. (2005). Ultrasound-guided infraclavicular versus supraclavicular block. AnesthAnalg., 101, 886-90. Auroy, Y., Narchi, P., Messiah, A., Litt, L., Rouvier, B., & Samii, K. (1997). Serious complications related to regional anesthesia: results of a prospective survey in france. Anesthesiology, 87, 479–86. Bailie, D.S., & Ellenbecker, T. (2009). Severe chondrolysis after shoulder arthroscopy: a case series. J Shoulder Elbow Surg, 18, 742-7 Bhatia, A., Lai, J., Chan, V.W., & Brull, R. (2010). Case report: pneumothorax as a complication of the ultrasound-guided supraclavicular approach for brachial plexus block. AnesthAnalg., 111, 8179. Biboulet, P., Morau, D., Aubas, P., Bringuier-Branchereau, S., & Capdevila, X. (2004). Postoperative analgesia after total-hip arthroplasty: comparison of intravenous patient-controlled analgesia with morphine and single injection of femoral nerve or psoas compartment block. A prospective, randomized, double-blind study. Reg Anesth Pain Med, 29, 102-9 Bigeleisen, P.E., Moayeri, N., & Groen, G.J. (2009). Extraneural versus intraneural stimulation thresholds during ultrasound-guided supraclavicular Block. Anesthesiology, 110, 1235-43. Borgeat, A., Ekatodramis, G., Kalberer, F., & Benz, C. (2001). Acute and nonacute complications associated with interscalene block and shoulder surgery: a prospective study. Anesthesiology., 95, 875-80. Borgeat, A., Schäppi, B., Biasca, N., & Gerber, C. (1997). Patient-controlled analgesia after major shoulder surgery: patient-controlled interscalene analgesia versus patient-controlled analgesia. Anesthesiology, 87, 1343-7. Borgeat, A., Tewes, E., Biasca, N., & Gerber, C. (1998). Patient-controlled interscalene analgesia with ropivacaine after major shoulder-surgery: PCIA vs PCA. Br J Anaesth, 81, 603-5. Brand, L., & Papper, E. (1961). A comparison of supraclavicular and axillary techniques for brachial plexus block. Anesthesiology, 22, 226-9. Busch, C.A., Shore, B.J., Bhandari, R., Ganapathy, S., MacDonald, S.J., Bourne, R.B., … McCalden, R.W. (2006). Efficacy of periarticular multimodal drug injection in total knee arthroplasty. A randomized trial. J Bone Joint Surg Am, 88, 959–63. Busch, C.A., Whitehouse, M.R., Shore, B.J., MacDonald, S.J., McCalden, R.W., & Bourne, R.B. (2010). The efficacy of periarticular multimodal drug infiltration in total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res, 468, 2152–9. Capdevila, X, Barthelet, Y., Biboulet, P., Ryckwaert, Y., Rubenovitch, J., & d'Athis, F. (1999). Effects of perioperative analgesic technique on the surgical outcome and duration of rehabilitation after major knee surgery. Anesthesiology, 91, 8-15. Capdevila, X., Binguier, S., & Borgeat, (2009). A. Infectious risk of continuous peripheral nerve blocks. Anesthesiology, 102, 390-9. Cappelleri, G., Ghisi, D., Fanelli, A., Albertin, A., Somalvico, F., & Aldegheri, G. (2011). Does continuous sciatic nerve block improve postoperative analgesia and early rehabilitation after total knee arthroplasty? RegAnesth Pain Med, 36, 489-73. Carli, F., Clemente, A., Asenjo, J.F., Kim, D.J., Mistraletti, G., Gomarasca, M., … Tanzer, M. (2010). Analgesia and functional outcome after total knee arthroplasty: periarticular infiltration vs continuous femoral nerve block. Br J Anaesth, 105, 185–95. Casati, A., Danelli, G., Baciarello, M., Corradi, M., Leone, S., Cianni, S. di, & Fanelli, G. (2007). A prospective, randomized comparison between ultrasound and nerve stimulation guidance for multiple injection axillary brachial plexus block. Anesthesiology, 106, 992-6. Chan, V.W., Perlas, A., McCartney, C.J., Brull, R., Xu, D., & Abbas, S. (2007). Ultrasound guidance improves success rate of axillary brachial plexus block. Can J Anaesth, 54, 176-82.

142

Cheng, G.S., Choy, L.P., & Ilfeld, B.M. (2008). Regional anesthesia at home. Curr Opin Anaesthesiol, 24, 488-93. Clendenen, S.R., Robards, C.B., Greengrass, R.A., & Brull, S.J. (2011). Complications of peripheral nerve katheter removal at home: case series of five ambulatory interscalene blocks. Can J Anaesth, 58, 62-7. Clendenen, S.R., Robards, C.B., Wang, R.D., & Greengrass, R.A. (2010). Case report: continuous interscalene block associated with neck hematoma and postoperative sepsis. AnesthAnalg, 110, 1236-8. Cometa, M.A., Esch, A.T., & Boezaart, A.P. (2011). Did continuous femoral and sciatic nerve block obscure the diagnosis or delay the treatment of acute lower leg compartment syndrome? A case report. Pain Med, 12, 823-8. Danelli, G., Fanelli, A., Ghisi, D., Moschini, E., Rossi, M., Ortu, A., ... Fanelli, G. (2009a). Ultrasound vs nerve stimulation multiple injection technique for posterior popliteal sciatic nerve block. Anaesthesia, 64, 638-42. Danelli, G., Ghisi, D., Fanelli, A., Ortu, A., Moschini, E., Berti, M., ... (2009b). The effects of ultrasound guidance and neurostimulation on the minimum effective anesthetic volume of mepivacaine 1.5% required to block the sciatic nerve using the subgluteal approach. AnesthAnalg, 109, 1674-8. Davies, R.G., Myles, P.S., & Graham, J.M. (2006). A comparison of the analgesic efficacy and sideeffects of paravertebral vs epidural blockade for thoracotomy – a systematic review and metaanalysis of randomized trials. Brit J Anaesth, 96, 418-26. Davis, E.T., Harris, A., Keene, D., Porter, K., & Manji, M. (2006). The use of regional anaesthesia in patients at risk of acute compartment syndrome. Injury, 37, 128-33. Dhir, S., & Ganapathy, S. (2008). Use of ultrasound and contrast enhancement: a study of continuous infraclavicular brachial plexus approach. ActaAnaesthesiol Scand., 52 (8), 1158-66. Dooley, J., Fingerman, M., Melton, S., & Klein, S.M. (2010). Contralateral local anesthetic spread from an outpatient interscalene katheter. Can J Anaesth, 57, 936-9. Dufour, E., Cymerman, A., Nourry, G., Balland, N., Couturier, C., Liu, N., ... Fischer, M. (2010). An ultrasonographic assessment of nerve stimulation-guided median nerve block at the elbow: a local anesthetic spread, nerve size and clinical efficiacy study. AnesthAnalg, 111, 561-7 Ekatodramis, G., Borgeat, A., Huledal, G., Jeppsson, L., Westman, L., & Sjövall, J. (2003). Continuous interscalene analgesia with ropivacaine 2 mg/ml after major shoulder surgery. Anesthesiology., 98, 143-50. Essving, P., Axelsson, K., Kjellberg, J., Wallgren, O., Gupta, A., & Lundin, A. (2009). Reduced hospital stay, morphine consumption, and pain intensity with local infiltration analgesia after unicompartmental knee arthroplasty. Acta Orthop., 80 (2), 213-9. Essving, P., Axelsson, K., Kjellberg, J., Wallgren, O., Gupta, A., & Lundin, A. (2010). Reduced morphine consumption and pain intensity with local infiltration analgesia (LIA) following total knee arthroplasty. Acta Orthop, 81, 354-60. Fowler, S.J., Symons, J., Sabato, S., & Myles, P.S. (2008). Epidural analgesia compared with peripheral nerve blockade after major knee surgery as systematic review and meta-analysis of randomized trials. Brit J Anaesth, 100, 154-64 Fredrickson, M.J., & Kilfoyle, D.H. (2009). Neurological complication analysis of 1000 ultrasound guided peripheral nerve blocks for elective orthopaedic surgery: a prospective study. Anaesthesia., 64, 836-44. Fredrickson, M.J., Abeysekera, A., Price, D.J,, & Wong, A.C. (2011). Patient-initiated mandatory boluses for ambulatory continuous interscalene analgesia: an effective strategy for optimizing analgesia and minimizing side-effects. Br J Anaesth, 106, 239-45. Fredrickson, M.J., Ball, C.M., & Dalgleish, A.J. (2008). Successful continuous interscalene analgesia for ambulatory shoulder surgery in a private practice setting. RegAnesth Pain Med, 33, 122-8. Fredrickson, M.J., Krishnan, S., & Chen, C.Y. (2010). Postoperative analgesia for shoulder surgery: a critical appraisal and review of current techniques. Anaesthesia, 65, 608-24. Gadsden, J.C., Lindenmuth, D.M., Hadzic, A., Somasundarum, L., & Flisinski, K.A. (2008). Lumbar plexus block using high-pressure injection leads to contralateral and epidural spread. Anesthesiology, 109, 683-8

143

Geffen, G.J. van, Broek, E. van den, Braak, G.J., Giele, J.L., Gielen, M.J., & Scheffer, G.J. (2009). A prospective randomised controlled trial of ultrasound guided versus nerve stimulation guided distral sciatic nerve block at the popliteal fossa. Anaesth Intensive Care, 37, 32-7. Gogarten, W., Vandermeulen, E., Aken, H. van, Kozek, S., Llau, J.V., & Samama, C.M. (2010). Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol, 27, 999-1015 Gupta, A. (2010). Wound infiltration with local anaesthetics in ambulatory surgery. Curr Opinion Anaesthesiol, 23, 708-13. Gupta, A., Favaios, S., Perniola, A., Magnuson, A., & Berggren, L. (2011). A meta-analysis of the efficiacy of wound katheters for post-operative pain management. ActaAnaesthesiol Scand, epub ahead of print. Haasio, J., Tuominen, M., & Rosenberg, P.H. (1990). Continuous interscalene brachial plexus block during and after shouldersurgery. Ann ChirGynaecol, 79 (2), 103-7. Hofmann-Kiefer, K., Eiser, T., Chappell, D., Leuschner, S., Conzen, P., & Schwender, D. (2008). Does patient-controlled continuous interscalene block improve early functional rehabilitation after open shoulder surgery? AnesthAnalg, 106, 991-6. Horlocker, T.T., Wedel, D.J., Rowlingson, J.C., Enneking, F.K., Kopp, S.L., Benzon, H.T., … (2010). Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: ASRA guidelines. RegAnesth Pain Med, 35, 64-101. Ilfeld, B.M., Ball, S.T., Gearen, P.F., Le, L.T., Mariano, E.R., Vandenborne, K., ... Meyer, R.S. (2008a). Ambulatory continuous posterior lumbar plexus nerve blocks after hip arthroplasty: a dualcenter, randomized, triple-masked, placebo-controlled trial. Anesthesiology, 109, 491-501. Ilfeld, B.M., Ball, S.T., Gearen, P.F., Mariano, E.R., Le, L.T., Vandenborne, K., ... Meyer, R.S. (2009a). Health related quality of life after hip arthoplasty with and without an extended-duration continuous posterior lumbar plexus nerve block: a prospective, 1-year follow-up or a randomized, triple-masked, placebo-controlled study. AnesthAnalg, 109, 586-91. Ilfeld, B.M., Duke, K.B., & Donohue, M.C. (2010a). The association between lower extremity continuous peripheral nerve blocks and patient falls after knee and hip arthoplasty. AnesthAnalg, 111, 1552-4. Ilfeld, B.M., Le, L.T., Meyer, R.S., Mariano, E.R., Vandenborne, K., Duncan, P.W., Sessler, D.I., … Gearen, P.F. (2008b). Ambulatory continuous femoral nerve blocks decrease time to discharge readiness after tricompartment total knee arthoplasty: a randomized, triple-masked, placebocontrolled study. Anesthesiology, 108, 703-13. Ilfeld, B.M., Mariano, E.R., Girard, P.J., Loland, V.J., Meyer, R.S., Donovan, J.F., … Ball, S.T. (2010b). A multicenter, randomized, triple-masked, placebo-controlled trial of the effects of ambulatory continuous femoral nerve blocks on discharge-readiness following total knee arthroplasty in patients on general orthopaedic wards. Pain, 150, 477-84. Ilfeld, B.M., Mariano, E.R., Madison, S.J., Loland, V.J., Sandhu, N.S., Suresh, P.J., … Ball, S.T. (2011a). Continuous femoral versus posterior lumbar plexus nerve blocks for analgesia after hip arthroplasty: a randomized, controlled study. AnesthAnalg, 113 (4), 897-903. Ilfeld, B.M., Meyer, R.S., Le, L.T., Marinao, E.R., Williams, B.A., Vandenborne, K., Duncan, P.W., … Gearen, P.F. (2009b). Health-related quality of life after tricompartment knee arthroplasty with and without an extended-duration continuous femoral nerve block: a prospective, 1-year follow-up of a randomized, triple-masked, placebo-controlled trial. AnesthAnalg, 108, 1320-5. Ilfeld, B.M., Morey, T.E., Wright, T.W., Chidgey, L.K., & Enneking, F.K. (2003). Continuous interscalene brachial plexus block for postoperative pain control at home: a randomized, double-blinded, placebo-controlled study. AnesthAnalg, 96, 1089-95. Ilfeld, B.M., Shuster, J.J., Theriaque, D.W., Mariano, E.R., Girard, P.J., Loland, V.J., ... Ball, S.T. (2011b). Long-term pain, stiffness, and functional disability after total knee arthroplasty with and without an extended ambulatory continuous femoral nerve block: a prospective 1-year followup of a multicenter, randomized, triple-masked, placebo-controlled trial. RegAnesth Pain Med, 36, 116-20. Ilfeld, B.M., Vandenborne, K., Duncan, P.W., Sessler, D.I., Enneking, F.K., Shuster, J.J., … Wright, T.W. (2006). Ambulatory continuous interscalene nerve blocks decrease the time to discharge readiness after Total shoulder arthoplasty: a randomized, triple-masked, placebo-controlled study. Anesthesiology, 105, 999-1007.

144

Jacob A.K., Mantilla C.B., Sviggum H.P., Schroeder D.R., Pagnano M.W., Hebl J.R. (2011) Perioperative nerve injury after total hip arthoplasty: regional anesthesia risk during a 20-year cohort study. Anesthesiology 115: 1172-8 José María, B. de, Banús, E., Navarro Egea, M., Serrano, S., Perelló, M., & Mabrok, M. (2008). Ultrasound-guided supraclavicular vsinfraclavicular brachial plexus blocks in children. PaediatrAnaesth., 18, 838-44. Kapral, S., Jandrasits, O., Schabernig, C., Likar, R., Reddy, B., Mayer, N., & Weinstabl, C. (1999). Lateral infraclavicular plexus block vs. axillary block for hand and forearm surgery. Acta AnaesthesiolScand., 43, 1047-52. Kehlet, H., & Andersen, L.Ø. (2011). Local infiltration analgesia in joint replacement: the evidence and recommendations for clinical practice. Acta Anaesthesiol Scand, 55, 778-84. Kerr, D.R., & Kohan, L. (2008). Local infiltration analgesia: a technique for the control of acute postoperative pain following knee and hip surgery: a case study of 325 patients. Acta Orthop, 79, 174-83. Klein, S.M., Grant, S.A., Greengrass, R.A., Nielsen, K.C., Speer, K.P., White, W., … Steele, S.M. (2000). Interscalene brachial plexus block with a continuous katheter insertion system and a disposable infusion pump. AnesthAnalg, 91, 1473-8. Klein, S.M., Nielsen, K.C., Greengrass, R.A., Warner, D.S., Martin, A., & Steele, S.M. (2002). Ambulatory discharge after long actingperipheral nerve blockade: 2382 blocks with ropivacaine. Anesthesiology, 94, 65-70. Koscielniak-Nielsen, Z.J., Rotbøll Nielsen, P., & Risby Mortensen, C. (2000). A comparison of coracoid and axillary approaches to the brachial plexus. ActaAnaesthesiol Scand, 44, 274-9. Kotze, A., Scally, A., & Howell, S. (2009). Efficacy and safety of different techniques of paravertebral block for analgesia after thoracotomy: a systemic review and metaregression. Brit J Anaesth, 103, 626-36. Kozek-Langenecker, S.A., Fries, D., Gütl, M., Hofman, N., Innerhofer, P., Kneifl, W., … Schöchl, H. (2005). Locoregionalanesthesia and anticoagulation inhibitors. REcommendation of the Task Force on perioperative coagulation of the austrian society for anesthesiology and intensive care medicine. Anaesthesist, 54, 476-84. Leeuw, M.A. de, Zuurmond, W.W.A., & Perez, R.S.G.M. (2011). The psoas compartment block for hip surgery: The past, present, and future. Anesthesiol Res Pract, 2011, 159541. Liu, F.C., Liou, J.T., Tsai, Y.F., Li, A.H., Day, Y.Y., Hui, Y.L., & Lui, P.W. (2005a). Efficacy of ultrasoundguided axillary brachial plexus block: a comparative study with nerve stimulatorguided. Chang Gung Med J, 28, 396-402. Liu, S.S., & Wu, C.L. (2007). The effects of analgesic technique on postoperative patient-reported outcomes including analgesia: a systematic review. AnesthAnalg, 105, 789-808. Liu, S.S., Gordon, M.A., Shaw, P.M., Wilfred, S., Shetty, T., & Yadeau, J.T. (2010). A prospective clinical registry of ultrasound-guided regional anesthesia for ambulatory shoulder surgery. AnesthAnalg, 111, 265-71. Liu, S.S., Strodtbeck, W.M., Richman, J.M., & Wu, C.L. (2005b). A comparison of regional versus general anesthesia for ambulatory anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials. AnesthAnalg, 101, 1634-42. Liu, S.S., YaDeau J.T., Shaw P. N., Wilfred S., Shetty T., Gordon M. (2011). Incidence of unintentional intraneural injection and postoperative neurological complications with ultrasound-guided interscalene and supraclavicular nerve blocks. Anaesthesia 66, 168-74. Lunn, T.H., Husted, H., Solgaard, S., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Kjaersgaard, A.G., … Kehlet, H. (2011). Intraoperative LIA for analgesia after THA: a randomised double-blind placebo controlled trial. Reg Anesth Pain med, in press. Manino, J., Russo, J., Kenny, M., Herenstein, R., Livote, E., & Chelly, J.E. (2009). Continuous lumbar plexus block for postoperative pain control after total hip arthroplasty. A randomized controlled trial. J Bone Joint Surg Ann, 91, 29-37. Mannion, S., & Capdevila, X. (2010). Acute compartment syndrome and the role of regional anesthesia. IntAnesthesiolClin, 48, 85-105. Marhofer, P., & Harrop-Griffiths, W. (2011). Nerve location in regional anaesthesia: finding what lies beneath the skin. Brit J Anaesth, 106, 3-5.

145

Mariano, E.R., Sandhu, N.S., Loland, V.J., Bishop, M.L., Madison, S.J., Abrams, R.A., ... Ilfeld, B.M. (2011). A randomized comparison of infraclavicular and supraclavicular continuous peripheral nerve blocks for postoperative analgesia. Reg Anesth Pain Med., 36 (1), 26-31. McMeniman, T.J., McMeniman, P.J., Myers, P.T., Hayes, D.A., Cavdarski, A., Wong, M.S., ... Watts, M.C. (2010). Femoral nerve block vs fascia ilica block for total knee arthoplasty postoperative pain control: a prospective, randomized controlled trial. J Arthroplasty, 25, 1246-9. Moayeri N., Bigeleisen P.E., Groen G.J. (2008). Quantitative Architecture of the Brachial Plexus and Surrounding Compartments, and Their Possible Significance for Plexus Blocks. Anesthesiology, 108(2), 299-304. Neal J.M. (2010a). Ultrasound-guided regional anesthesia and patient safety: An evidence-based analysis. Reg Anesth Pain Med, 35, S59-67. Neal, J.M., Brull, R., Chan, V.W., Grant, S.A., Horn, J.L., Liu, S.S., ... Tsui, B.C. (2010b). The ASRA evidence-based medicine assessment of ultrasound-guided regional anesthesia and pain medicine: Executive summary. Reg Anesth Pain Med, 35, S74-80. Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (2004). Richtlijn Neuraxisblokkade en antistolling. Verkregen op 1 januari 2012, via http://www.anesthesiologie.nl/uploads/150/1087/RL_Neuraxisblokkade_en_Antistolling_2004 .pdf Nielsen, K.C., Greengrass, R.A., Pietrobon, R., Klein, S.M., & Steele, S.M. (2003). Continuous interscalene brachial plexus blockade provides good analgesia at home after major shoulder surgery-report of four cases. Can J Anaesth, 50, 57-61. Ozalp, G., Kaya, M., Tuncel, G., Canoler, O., Gülnerman, G., Savli, S., & Kadiogullari, N. (2007). The analgesic efficacy of two different approaches to the lumbar plexus for patient controlled analgesia after total knee replacement. J Anesth, 21, 409-12. Parker, M.J., Griffiths, R., & Appadu, B.N. (2001). Nerve blocks (subcostal, lateral cutaneous, femoral, triple, psoas) for hip fracture. Cochrane Database Syst Rev., 2001 (1), CD001159. Parvataneni, H.K., Shah, V.P., Howard, H., Cole, N., Ranawat, A.S., & Ranawat, C.S. (2007). Controlling pain after total hip and knee arthroplasty using a multimodal protocol with local periarticular injections. J Arthroplasty, 22, 33–8. Paul, J., Arya, A., Hurlburt, L., Cheng, J., Thabane, L., Tidy, A., & Murthy, Y. (2010). Femoral nerve block improves analgesia outcomes after total knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology, 113, 1144-62. Perlas, A., Brull, R., Chan, V.W., McCarney, C.J., Nuica, A., & Abbas, S. (2008). Ultrasound guidance improves the success of sciatic nerve block at the popliteal fossa. RegAnesth Pain Med, 33, 259-65. Perlas, A., Lobo, G., Lo, N., Brull, R., Chan, V.W., & Karkhanis, R. (2009). Ultrasound-guided supraclavicular block: outcome of 510 consecutive cases. RegAnesth Pain Med., 34, 171-6. Piper, S.L., Kramer, J.D., Kim, H.T., & Feeley, B.T. (2011). Effects of Local Anesthetics on Articular Cartilage. Am J Sports Med., Epub ahead of print. Pöpping D.M., Zahn P.K., Van Aken H.K., Dasch B., Boche R., Pogatzki-Zahn E.M. (2008). Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of 18925 consecutive patients between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data. Br J Anaesth 101, 832-40. Renes, S.H., Rettig, H.C., Gielen, M.J., Wilder-Smith, O.H., & Geffen, G.J. van (2009). Ultrasoundguided low-dose interscalene brachial plexus block reduces the incidence of hemidiaphragmatic paresis. RegAnesth Pain Med., 34, 498-502. Riazi, S., Carmichael, N., Awad, I., Holtby, R.M., & McCartney, C.J. (2008). Effect of local anaesthetic volume (20 vs 5 ml) on the efficacy and respiratory consequences of ultrasound-guided interscalene brachial plexus block. Br J Anaesth., 101, 549-56. Richardson J., Lönnqvist P.A., Naja Z. (2011) Bilateral paravertebral block: potential and practice. Br J Anaesth 106, 164-71. Richardson, J., & Lönnqvist, P.A. (1998). Thoracic paravertebral block. Review article. Br J Anaesth, 81, 230-8. Richman, J.M., Liu, S.S., Courpas, G., Wong, R., Rowlingson, A.J., McGready, J., … Wu, C.L. (2006). Does continuous peripheral nerve Block provide superior pain control to opioïds? A metaanalysis. AnesthAnalg, 102, 248-57.

146

Rosenberg, P.H., Pere, P., Hekali, R., & Tuominen, M. (1991). Plasma concentrations of bupivacaine and two of its metabolites during continuous interscalene brachial plexus block. Br J Anaesth, 66 (1), 25-30. Russon, K., Sardesai, A.M., Ridgway, S., Whitear, J., Sildown, D., Boswell, S., ... Denny, N.M. (2006). Postoperative shoulder surgery initiative (POSSI): an interim report of major shoulder surgery as a day case procedure. Br J Anaesth, 97, 869-73. Sala Blanch X., Lopez A.M., Carazo J., Hadzic A., Carrera A., Pomes J., Valls-Sole J. (2009). Intraneural injection during nerve stimulator guided sciatic nerve block at the popliteal fossa. Brit J Anaesth 102, 855-61. Samuel, R., Sloan, A., Patel, K., Aglan, M., & Zubairy, A. (2008). The efficacy of combined popliteal and ankle blocks in forefoot surgery. J Bone Joint Surg AM, 90, 1443-6. Sauter, A.R., Dogson, M.S., Kalvoy, H., Grimnes, Stubhaug, A., & Klaastad, O. (2009). Electrical nerve stimulation depends on electrical impedance of the tissue: a study of ultrasound-guided electrical nerve stimulation of the median nerve. AnesthAnalg, 108, 1338-43. Schnabel, A., Reichl, S.U., Kranke, P., Pogatzki-Zahn, E.M., & Zahn, P.K. (2010). Efficacy and safety of paravertebral blocks in breast surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. Brit J Anaesth, 105, 842-52. Singelyn, F.J., Deyaert, M., Joris, D., Pendeville, E., & Gouverneur, J.M. (1998). Effects of intravenous patient-controlled analgesiawith morphine, continuous epidural anagesia, and continuous three-in-one block on postoperative pain and kneerehabilitation after unilateral total knee athroplasty. AnesthAnalg, 87, 88-92. Singelyn, F.J., Seguy, S., & Gouverneur, J.M. (1999). Interscalene brachial plexus analgesia after open shoulder surgery : Continuous versus patient-controlled infusion. AnesthAnalg, 89, 1216-20. Singelyn F.J., Ferrant T., Malisse M.F., Joris D. (2005). Effects of intravenous patient controlled analgesia with morfine, continuous epidural analgesia, and continuous femoral nerve sheath block on rehabilitation after unilateral total-hip arthroplasty. RegAnesth Pain Med 30, 452-7 Spreng, U.J., Dahl, V., Hjall, A., Fagerland, M.W., & Raeder, J. (2010). Highvolume local infiltration analgesia combined with intravenous or local ketorolac1morphine compared with epidural analgesia after total knee arthroplasty. Br J Anaesth, 105, 675–82. Sviggum H.P., Jacob A.K., Mantilla C.B., Schroeder D.R., Sperling J.W., Hebl J.R. (2012) Perioperative nerve injury after total shoulder arthroplasty: assessment of risk of regional anesthesia. RegAnesth Pain Med 37, 490-4. Tedore, T.R., YaDeau, J.T., Maalouf, D.B., Weiland, A.J., Tong-Ngork, S., Wukovits, B., Paroli, L., Urban, M.K., Zayas, V.M., Wu, A., Gordon, M.A. (2009). Comparison of the transarterial axillary block and the ultrasound-guided infraclavicular block for upper extremity surgery: a prospective randomized trial. Reg Anesth Pain Med, 34, 361-5. Thavaneswaran, P., Rudkin, G.E., Cooter, R.D., Moyes, D.G., Perera, C.L., & Maddern, G.J. (2010). Brief reports: paravertebral block for anesthesia: a systematic review. AnesthAnalg, 110, 1740-4. Thompson, A.M., Newman, R.J., & Semple, J.C. (1988). Brachial plexus anaesthesia for upper limb surgery: A review of eight years' experience. The Journal of Hand Surgery: British & European Volume., 13 (2), 195–198. Toftdahl, K., Nikolajsen, L., Haraldsted, V., Madsen, F., Tonnesen, E.K., & Soballe, K. (2007). Comparison of peri- and intraarticular analgesia with femoral nerve block after total knee arthroplasty: a randomized clinical trial. Acta Orthop, 78, 172–9. Touray, S.T., Leeuw, M.A. de, Zuurmond, W.W.A., & Perez, R.S.G.M. (2008). Psoas compartment Block for lower extremity surgery: a meta-analysis. Brit J Anaesth, 101, 150-60. Tran, Q.H. de, Russo, G., Muñoz, L., Zaouter, C., & Finlayson, R.J. (2009). A prospective, randomized comparison between ultrasound-guided supraclavicular, infraclavicular, and axillary brachial plexus blocks. RegAnesth Pain Med, 34, 366-71. Unwin A., Scott J. (1999) Nerve palsy after hip replacement: medico-legal implications. Int Orthop 23, 133-7. Vendittoli, P.A., Makinen, P., Drolet, P., Lavigne, M., Fallaha, M., Guertin, M.C., & Varin, F. (2006). A multimodal analgesia protocol for total knee arthroplasty. A randomized, controlled study. J Bone Joint Surg Am, 88, 282–9. Webb, S.T., & Gosh, S. (2009). Intra-articular bupivacaine: potentially chondrotoxic? Brit J Anaesth, 102, 439-41.

147

Wegener, J.T., Boender, Z.J., Preckel, B., Hollmann, M.W., & Stevens, M.F. (2011a). Comparison of percutaneous electrical nerve stimulation and ultrasound imaging for nerve localization. Brit J Anaesth, 106, 119-23. Wegener, J.T., Ooij, B. van, Dijk, C.N. van, Hollmann, M.W., Preckel, B., & Stevens, M.F. (2011b). Value of single-injection or continuous sciatic nerve block in addition to a continuous femoral nerve block in patients undergoing total knee arthoplasty. RegAnesth Pain Med, 36, 481-8. Winnie, A.P., Ramamurthy, S., & Durani, Z. (1973). The inguinal paravascular technic of lumbar plexus anesthesia: the “3-in-1block”. AnesthAnalg, 52, 989-96. Yu, W., Xu, X., Wu, D.S., Guo, X.Y., & Huang, P.T. (2007). Efficacy of axillary approach brachial plexus blocking by ultrasound-guided four points via one-puncture technique. Natl Med J China, 87, 740-5.

148

Hoofdstuk 9

Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen

Inleiding Sinds de publicaties van Anand (1998, 2000) is er toenemend onderzoek verricht naar het ontstaan van pijn bij kinderen van verschillende leeftijden en de wijze waarop optimale pijnpreventie en pijnbehandeling kan plaatsvinden. Niet-behandelde pijn kan aanleiding geven tot ernstige ontregeling van het metabolisme, verhoogde zuurstofconsumptie, slechte wondgenezing en langdurig verblijf op een ziekenhuisafdeling. Daarnaast kan het resulteren in chronische pijnklachten. Op dit moment bestaat nog onduidelijkheid over de lange termijn effecten van niet- of onderbehandelde pijn, voornamelijk bij pasgeborenen. In deze kwetsbare periode kan het toedienen van morfine helpen bij hemodynamische en respiratoire stabiliteit en het voorkomen van ventriculaire bloedingen bij prematuren (Van Lingen et al., 2002). In deze leeftijdscategorie waarbij langdurige opname op intensive care vaak noodzakelijk is, wordt pijn nog onderbehandeld, zoals onderzocht door Carbajal et al., (2005). In dit onderzoek bleek bij 24 beademde prematuren een morfine continu infuus geen adequate pijnstilling te geven ten opzichte van placebo. Voor postoperatieve pijnbehandeling kan gesteld worden dat tegenwoordig adequate behandelschema’s in vele ziekenhuizen zijn geïmplementeerd. De ontwikkeling van specifieke interdisciplinaire pijnwerkgroepen in vele ziekenhuizen heeft hier een belangrijke bijdrage aan geleverd. Meer onderzoek en training is noodzakelijk om verdere vooruitgang te verkrijgen (Walker, 2008). Behandelaars dienen zich te realiseren dat afhankelijk van leeftijd en condities (postoperatief, IC) 50 tot 80% van alle medicamenten niet adequaat is onderzocht ten aanzien van dosering dan wel toedieningsvorm. Er is sprake van off-label (buiten de indicatie) of unlicensed (niet onderzocht voor de leeftijdscategorie) gebruik (LindellOsuagwu et al., 2009; Doherty et al., 2010; Kemper et al., 2011). Volgens de Geneesmiddelenwet uit 2007 is het alleen geoorloofd medicamenten buiten de registratie voor te schrijven indien daarvoor binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. In dit hoofdstuk worden de medicamenten beschreven die gebruikt kunnen worden bij acute, met name postoperatieve, pijnbehandeling van kinderen, met een doseringsadvies gebaseerd op een overzicht van de beschikbare literatuur. Aangezien er diverse doseringsschema’s worden benoemd in de literatuur en in onder andere het pijnkaartje, management van acute pijn en het kinderformularium, betreft dit een overzicht van de voor kinderen meest geschikte pijnmedicatie en de naar het huidige inzicht van de werkgroep geschikte doseringsadviezen (Megens et al., 2008a). Voor pijnbestrijding naar type ingreep wordt verwezen naar een in 2008 verschenen overzicht van Howard et al., en de recent verschenen richtlijn van de Association of Paediatric Anaesthetist of Great Brittain and Ireland (APAGBI) (Howard et al., 2008a, 2008b en 2012).

149

9.1 Georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling voor kinderen Wetenschappelijke onderbouwing In diverse ziekenhuizen is ervaring opgedaan met een acute pijnservice voor kinderen naar het model van de acute pijnservice voor volwassenen (zie hoofdstuk 5 Organisatie van postoperatieve pijnbehandeling). Bij kinderen bestaat dit multidisciplinair team onder andere uit: kinderspecialisten (kinderarts/neonatoloog, snijdend specialist, kinderanesthesioloog) en kinderverpleegkundigen. Meer dan 50% van de consulten wordt besteed aan postoperatieve pijn. Daarnaast wordt het team vooral geconsulteerd voor pijn gerelateerd aan kanker en sikkelcelziekte. Het doel van de service is het optimaliseren van het pijnbeleid bij kinderen waarbij veiligheid voorop staat (Shapiro et al., 1991; Lloyd-Thomas et al., 1994, Taylor et al., 2008). De acute pijnservice bij kinderen heeft geleid tot een grote patiënttevredenheid en een goede pijnbehandeling bij 90% van de patiënten (Lloyd-Thomas, 1994 en 1999; Porter et al., 1997). Naast een uitvoerende taak, bestaande uit patiëntenzorg, heeft de service ook een beleidsmatige taak, bestaande uit educatie (het onderhouden en actualiseren van kennis aan diegenen die met pijn bij kinderen te maken hebben), het verbeteren van het pijnbeleid en het stimuleren en verrichten van onderzoek. Het pijnbeleid kan bestaan uit het maken van afspraken op het gebied van pijnpreventie en het maken en evalueren van protocollen. Daarnaast moet men afspreken welke pijnmeetinstrumenten gebruikt gaan worden en hoe de protocollen worden geïmplementeerd en toegepast. Bij implementatie van het pijnbeleid kan een planmatige aanpak behulpzaam zijn (Megens et al., 2008a). Conclusie Niveau 4

Pijnbehandeling bij kinderen verdient evenveel aandacht als bij volwassenen. Nog steeds bestaat de tendens om met name zeer jonge kinderen te onderbehandelen. Bronnen (Carbajal et al., 2005; Walker, 2008)

Overwegingen Door de oprichting van inmiddels ruim 70 kinderpijngroepen in niet-academische en academische ziekenhuizen in Nederland, is op het gebied van kennis van pijn bij kinderen en inzicht in de gebruikte protocollen veel verbeterd. De taak van de kinderpijngroepen is veelal adviserend in de vorm van het opstellen van het pijnbeleid en het geven van educatie. Ook in de toekomst zal de kinderpijngroep moeten gaan functioneren als acute pijnservice met een uitvoerende taak om tot een verdere verbetering van het pijnbeleid te komen en om gedegen onderzoek op te zetten en ook bij kinderen tot verdergaande evidence based toepassing van analgetica te komen. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat de kinderpijngroepen in Nederland moeten functioneren in nauwe samenwerking met de georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling, zowel in beleid en implementatie als in uitvoering.

150

9.2 Pijnbeoordeling Wetenschappelijke onderbouwing Het op reguliere basis scoren van pijn met behulp van een pijnbeoordelingsinstrument in de postoperatieve fase, geeft een objectivering van de effectiviteit van de pijnbehandeling en is van belang bij de evaluatie van het pijnbeleid. Standaardisering van pijnbeoordeling is van belang voor het kunnen vergelijken van onderzoeksresultaten. Het te gebruiken instrument moet betrouwbaar (nauwkeurig), gevalideerd (meet daadwerkelijk pijn) en praktisch toepasbaar zijn. Buttner et al., (2000) analyseren zeven studies naar pijninstrumenten en komen tot de conclusie dat bloeddruk, ademhalingsfrequentie en hartfrequentie geen discriminerend vermogen hebben bij de detectie van postoperatieve pijn. Afhankelijk van het ontwikkelingsniveau van het kind zal men gebruik maken van gedragsmatige observaties (nul- tot vier- of zevenjarigen) of van zelfrapportage (vanaf vier of zeven jaar). Daarnaast zal de keuze afhankelijk zijn van de conditie en de uitingsbeperking van de patiënt, bijvoorbeeld beademing op intensive care of een gehandicapt kind (Maikler, 1998). Naast het onderzoek naar de beste wijze van non-farmacologische en farmacologische pijnbestrijding zijn er belangrijke ontwikkelingen geweest ten aanzien van het vaststellen van pijn in de verschillende leeftijdsgroepen. In de Richtlijn Pijnmeting en Behandeling bij kinderen van de NVK uit 2007, wordt een uitgebreid overzicht gegeven van de voor kinderen geschikte pijnmeetinstrumenten. Voor postoperatieve pijn bij te vroeg geborenen en bij à terme geboren neonaten is de COMFORTneo recent gevalideerd (Van Dijk, 2009). Bij kinderen tot zeven jaar, waarbij de gouden standaard van zelfrapportage nog niet kan worden toegepast, is voor de postoperatieve fase, de FLACC een eenvoudig te gebruiken instrument (Ramelet et al., 2007). Recent is er discussie geweest in de literatuur over het gebruik van gezichtjesschalen (Bringuier et al., 2009). Baeyer et al., (2007) beschrijven in een systematic review de pijnschalen die kunnen worden gebruikt bij kinderen van 3 tot 18 jaar en geven een overzicht van de problemen en factoren die een rol kunnen spelen bij het gebruik daarvan. Gezichtjesschalen met lachende of huilende gezichten geven het gevaar van confounding voor pijn bij jonge kinderen; zij zouden geneigd zijn om juist deze uitersten te kiezen. Tovar et al., (2010) bevelen aan om bij kinderen vanaf vier jaar de Faces Pain ScaleRevisited (FPS-R) te gebruiken. Vanaf zeven jaar gebruikt men, bij een normaal doorgemaakte ontwikkeling, de Visual Analogue Scale (VAS). Daarnaast kan de VAS, in geoefende handen, behulpzaam zijn bij het jonge kind (nul tot vier jaar) als aanvulling op de observaties voor het bepalen van de interventiemomenten (Van Dijk, 2001). Voor de bijzondere groep van kinderen met een uitingsbeperking (verstandelijk beperkt) waarbij de groep van patiënten met een Trisomie 21 een veel voorkomende chromosoomafwijking is en waarbij regelmatig operatieve ingrepen plaatsvinden, zijn specifieke pijnmeetinstrumenten beschikbaar zoals de CPG en de FLACC (Breau et al., 2009; Malviya et al., 2006). In 2011 werd, ondersteund door het ministerie van VWS, de praktijkgids ‘Veilige zorg voor zieke kinderen’ uitgegeven, gebaseerd op het VMS veiligheidsprogramma.

151

In de praktijkgids zijn zes thema’s uitgewerkt voor kinderen van 0 tot 18 jaar, waaronder vroege herkenning en behandeling van pijn. Het streven is geen kinderen het ziekenhuis te laten verlaten bij wie pijn onvoldoende is herkend of behandeld. Deze is gebaseerd op de kwaliteitsindicator pijn na operatie, waarbij het IGZ standaardisering van pijnmeting en een percentage patiënten van minder dan 5% met een VAS boven de zeven in de eerste 72 uur op enig moment na een operatie als doel stelt. In deze gids worden aanbevelingen gedaan omtrent gebruik van pijnschalen, pijnmeting, scholing en het koppelen van pijnmeting aan een bestaand behandelplan. Conclusie

Niveau 4

Het te gebruiken pijnbeoordelingsinstrument bij kinderen is afhankelijk van ontwikkelingsniveau, de uitingsbeperking en de conditie van de patiënt. Daarnaast kan bij jonge kinderen (nul tot vier jaar) de VAS een aanvulling zijn voor het bepalen van de interventiemomenten met betrekking tot het pijnbeleid. Bij de implementatie kan de VMS gids veilige zorg bij zieke kinderen als leidraad worden gebruikt. Bronnen (A1: Baeyer et al., 2007; C: Van Dijk, 2001; Breau et al., 2009; Malviya et al., 2006; D: VWS, 2011)

Aanbevelingen Door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van pijnbeoordelingsinstrumenten gebaseerd op het ontwikkelingsniveau, de uitingsbeperking en de conditie van het kind. Van nul tot vier jaar wordt een observatieschaal gebruikt (COMFORT neo, FLACC), aangevuld met de VAS. Vanaf vier jaar kan de FLACC of zelfrapportage middels de Faces Pain Scale- revisited (FPS-R) worden gebruikt en vanaf zeven jaar de VAS. Door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van pijnbeoordelingsinstrumenten, de implementatie daarvan en het koppelen van pijnbeoordeling aan een bestaand behandelplan, waarbij de VMS praktijkgids ‘Veilige zorg bij zieke kinderen” als leidraad kan dienen.

9.3 Pijnpreventie Wetenschappelijke onderbouwing Aangezien vooral kleine kinderen hun pijn vaak wisselend uiten en er nog geen duidelijke standaardisering van pijnbeoordeling voorhanden is, is pijnpreventie een belangrijk uitgangspunt. Het streven is dat het kind pijnvrij wakker wordt na de ingreep.

152

Te nemen maatregelen kunnen zijn (Baeyer, 2009; Maikler, 1998; Morton, 1999c; Berry, 1998; Romsing et al., 1998; Gauthier et al., 1998; Van der Werff et al., 1993): - angstreductie door voorlichting en begeleiding van ouder en kind; - pijnbehandeling volgens schema en niet zo nodig; - vermijden van injecties voor pijnbehandeling: - geen intramusculaire medicatie; - peri-operatieve analgetica oraal, rectaal of intraveneus toedienen; - bij intraveneuze injecties (infuus prikken) tevoren lokaal anestheticum toepassen; - locoregionale techniek intra-operatief toepassen; - het tijdig toedienen van analgetica waarbij de inwerkingsduur van het medicament en het uitwerken van anesthetica en regionale pijnbehandeling in acht moeten worden genomen; - indien geen regionaal techniek wordt toegepast, overlegt de anesthesioloog met de chirurg over infiltratie met een lokaal anestheticum van de wond; - bij ingreep in dagbehandeling instructie meegeven voor pijnbehandeling gedurende minimaal 24 uur, bij (adeno)tonsillectomie wordt aanbevolen instructie voor meerdere dagen (drie tot vijf dagen) mee te geven. Conclusie Deskundigen zijn van mening dat pijnpreventie een belangrijk uitgangspunt is bij het bestrijden van postoperatieve pijn bij kinderen. Niveau 4 Bronnen (D Bayer, 2009; Maikler 2008; Morton, 1999c; Berry, 1998; Van der Werff et al., 1993) Aanbeveling Door de werkgroep wordt aanbevolen om op ziekenhuisniveau afspraken te maken op het gebied van pijnpreventie bij kinderen.

9.4 Analgetica Algemeen Over het algemeen zal bij de behandeling van pijn, onafhankelijk van de herkomst, overgegaan worden op het toedienen van paracetamol bij lichte tot matige pijn. Bij matige pijn zal hier, indien er geen contra-indicatie voor bestaat, een NSAID aan worden toegevoegd. Bij contra-indicaties voor NSAID’s, zoals maagklachten, stollingsstoornissen, ernstig astma, nier- of leverfalen, zal men overgaan op het behandelen van de pijn met een zwak werkend opiaat. Bij ernstige pijn zal men dan overgaan op een sterk werkend opiaat of naast de paracetamol en NSAID een sterk werkend opiaat toevoegen, waarbij over morfine het meest bekend is bij kinderen in de literatuur. Het open afbouwen van de medicamenteuze behandeling zal op geleide van de pijnscores dienen te gebeuren.

153

9.4.1 Paracetamol Wetenschappelijke onderbouwing Voor het bestrijden van lichte pijn kan men gebruik maken van paracetamol (acetaminophen). Ook kan paracetamol gebruikt worden als additivum bij ernstige pijn (zie hoofdstuk 6.9). Paracetamol werd al meer dan honderd jaar geleden voor het eerst in de literatuur beschreven door Von Mering in 1893 en is het meest toegepaste analgeticum bij kinderen, zowel in de thuissituatie als in het ziekenhuis (Anderson, 1998). Paracetamol werkt pijnstillend en koortswerend, maar niet ontstekingsremmend. Het geeft geen maagklachten en beïnvloedt de stolling niet. Slechts bij intoxicatie zijn gevallen van leverbeschadiging gemeld. De eerste verschijnselen van intoxicatie bestaan uit anorexie, misselijkheid en braken. Het werkingsmechanisme van paracetamol is ook heden ten dage nog niet geheel duidelijk. Recent verscheen een artikel van Anderson, (2008) waarin het werkingsmechanisme wordt geanalyseerd, met een centraal analgetisch effect door activering van serotonerge paden en een mogelijk effect door indirecte activatie van cannaboid CB1 receptoren. Anderson et al., (1995, 1997, 1999 en 2000) verrichten ook veel werk om duidelijkheid te scheppen in de juiste dosering en het doseringsinterval van paracetamol. De eerste dosis is tweemaal zo hoog als de vervolgdoses, zowel bij orale als rectale toediening (Arana et al., 2001; Birmingham et al., 1997 en 2001). De inwerkingsduur na orale toediening bedraagt 30 min tot één uur en na rectale toediening één tot drie uur. De totale dagdosis mag niet hoger zijn dan 90 tot 100 mg/kg/24 uur, aangepast voor prematuren, neonaten, maar ook bij zieke kinderen en medicatiegebruik met dezelfde pathway (doseringsschema). Indien doseringen drie dagen postoperatief worden gegeven, zijn er geen aanwijzingen voor accumulatie leidend tot supra-therapeutische doseringen. Na deze periode van drie dagen en bij langdurig gebruik, wordt de dagdosering aangepast tot 75/mg/kg/24 uur (Riviera-Penera, 1997; Hahn et al., 2000). Van Lingen et al., (1999a en 1999b) publiceerden een aantal artikelen over rectale doseringen van paracetamol bij prematuren en neonaten. De pharmacokinetiek en dynamiek van rectaal paracetamol verschilt essentieel van die bij oudere kinderen. De rectale absorptie verloopt trager dan orale en varieert met de leeftijd. De biologische beschikbaarheid is hoger bij jonge kinderen. De klaring van paracetamol in de jongste leeftijdsgroep verloopt trager, waardoor bij herhaalde dosering de kans op cumulatieve toxiciteit kan optreden. Voor de metabolisering van paracetamol zijn zij afhankelijk van sulpharonidering. Op latere leeftijd is het glucuronide conjugatiesysteem de belangrijkste route van metabolisering (Arana; Lin et al., 1997). Enkele jaren geleden kwam ook paracetamol intraveneus (perfalgan) beschikbaar voor kinderen. Perfalgan geeft een snelle inwerking van vijf tot tien minuten en daarmee een hoge effectiviteit. Het moet toegediend worden over een duur van 15 minuten. In een Cochrane review waarbij zowel studies bij volwassenen als kinderen werden geïncludeerd, werd voor een eenmalige dosis paracetamol intraveneus een NNT van 4.0

154

gevonden (95% confidence interval 3.5-4.8) over de eerste vier uur, na zes uur was het effect lager (Tzortzopoulou et al., 2011). Diverse dosering regimes zijn beschreven, waarbij Autret et al., (1993) en Allegaert et al., (2004) doseringen aanbevelen van 30 mg/kg/dag bij kinderen tot de leeftijd van tien dagen. De ratio van deze leeftijdsgrens is onbekend (Bartocci et al., 2007; Anderson et al., 2009). Anderson et al., (2005) verrichten een pharmacokinetische analyse van zeven studies bij kinderen van 27 weken postconceptie tot 14 jaar. Onder de leeftijd van één jaar is de klaring van perfalgan verminderd en zal de dosering moeten worden aangepast. In een prospectieve gerandomiseerde dubbelblind studie van 71 kinderen van 36 weken (minimaal gewicht:1500 gram) tot één jaar werd na grote niet-cardiale chirurgie, continu morfine intraveneus (leeftijd: nul tot tien dagen: 2.5 mcg/kg/uur en elf dagen tot één jaar: 5 mcg/kg/uur) vergeleken met paracetamol intraveneus (30 mg/kg/24 uur in vier dosis) waarbij morfine in bolus als rescue medicatie werd toegediend op geleide van de Comfort pijnschaal en NRS. Patiënten in de paracetamolgroep kregen 66% minder morfine toegediend dan patiënten in de morfinegroep in de eerste 48 uur postoperatief. Er was geen significant verschil in pijnscores tussen de beide groepen. De gemiddelde morfine rescue medicatie en de bijwerkingen verschilden niet in de groepen (Ceelie et al., in press). De dosis van 30 mg/kg/24 uur in vier dosis onder de leeftijd van één jaar lijkt hiermee effectief. In een survey onder anesthesiologen uit Engeland, bleek door 70% van de respondenten een hogere dosering paracetamol intraveneus dan van de licentie te worden voorgeschreven bij kinderen onder de leeftijd van één jaar en in 50% bij neonaten, maar wel binnen de range van de doseringen aangegeven in pharmacokinetische studies (Wilson-Smith et al., 2009). In de postoperatieve periode lijkt rectale toediening van paracetamol de voorkeur te hebben boven orale toediening en mogelijk intraveneus boven rectale toediening. In een studie van 40 kinderen met een leeftijd van tien maanden werd rectaal en oraal paracetamol (20 mg/kg na een rectale oplaaddosis van 40 mg/kg) vergeleken na grote craniofaciale chirurgie. De plasmaconcentraties, twee uur na toediening van de onderhoudsdosis, waren hoger en pijnscores waren lager in de rectale groep. Na correctie voor braken na orale toediening werd geen verschil meer gevonden. Er werd geen relatie gevonden tussen plasmaconcentratie en pijnscores. Bij negen van de 40 patiënten werd de veronderstelde analgetische concentratie van 10 tot 20 mg/L niet bereikt (Van der Marel et al., 2001). In eenzelfde type studie werd bij 12 kinderen van zes maanden tot twee jaar paracetamol intraveneus vergeleken met 14 kinderen die rectaal paracetamol kregen. Midazolam rescue-medicatie werd frequenter toegediend in de rectale groep wat een indicatie zou kunnen zijn van meer distress of pijn (Prins et al., 2008). Paracetamol en leverfalen Diverse auteurs vestigen de aandacht op het ontstaan van leverfalen bij therapeutische doseringen gedurende vijf dagen en bij doseringen die de dagdosis ruim overschrijden (>140 mg/kg/24 uur). Het ontstaan van leverfalen bij therapeutische doseringen betrof 155

zieke kinderen (koorts, ondervoeding, dehydratie) waarbij de doseringen niet zijn aangepast aan leeftijd en aandoening, noch op geleide van het effect na twee tot drie dagen werden gereduceerd. Naast de conditie van het kind dient men ook voorzichtig te zijn in geval van andere bijkomende factoren, zoals bij leveren nierfunctiestoornissen en bij het gebruik van medicatie met dezelfde ‘pathway’ als paracetamol (onder andere fenobarbital, fenytoïne, rifampicine) (Rivera-Penera; Routledge et al., 1998; Morton, 1999b; Kozer et al., 2006). Ceelie deed een retrospectieve analyse naar twee kinderen op de intensive care met myopathie en leverfalen, waarbij in de literatuur nog vier casus werden gevonden, waarvan één volwassen patiënt. Zij waarschuwt voor het gebruik van paracetamol bij met name kritisch zieke kinderen met myopathie. (Ceelie et al., 2011b). Paracetamol en astma In het kader van het ISAAC-programme (international study for asthma and allergies in childhood) onderzochten Beasly et al., (2008) in een multicentre cross-sectional studie, middels vragenlijsten, bij ruim 200.000 kinderen van zes tot zeven jaar of de kans op astma bij het gebruik van paracetamol in het eerste levensjaar en in de afgelopen 12 maanden is toegenomen. Het gebruik van paracetamol eenmaal per jaar of meer (medium), eenmaal per maand of meer (hoog) of geen gebruik werd geanalyseerd. In de multivariable analyse vonden zij dat het gebruik van paracetamol in het eerste levensjaar een verhoogd risico op symptomen van astma geeft op de kleeftijd van zes tot zeven jaar (OR 1·46 [95% CI 1·36–1·56]), evenals het gebruik van paracetamol in de laatste 12 maanden (medium versus hoog OR 1·61 [95% CI 1·46–1·77] en 3·23 [2·91– 3·60]). Dit werd ook gevonden voor rhinoconjuctivitis en eczeem. Zij concluderen dat het gebruik van paracetamol in het eerste levensjaar en in latere kinderjaren de kans op astma, rhinoconjuctivitis en eczeem verhoogt bij kinderen van zes tot zeven jaar. Paracetamol gebruik zou mogelijk een risicofactor zijn voor het ontstaan van astma in de kinderjaren. Diverse correspondentie volgde op deze ‘retrospectieve’ studie, waaronder dat er sprake kan zijn van bias ten gevolge van de herinnering van ouders, dat de diagnose astma door de ouder werd benoemd en niet geverifieerd, dat niet werd gevraagd naar het gebruik van andere anti-pyretica en dat luchtweginfecties op deze leeftijd als een verstorende variabele wordt gezien. In 2010 volgde een prospectieve cohort studie van 620 kinderen met een familiegeschiedenis van allergie, die werden vervolgd tot de leeftijd van zeven jaar. Paracetamol werd gebruikt bij 51% van deze kinderen op de leeftijd van 12 weken en bij 97% op de leeftijd van twee jaar. Follow-up vond plaatst bij 80% van de kinderen. Zij vonden geen relatie tussen het gebruik van paracetamol op jonge leeftijd en astma, na aanpassing voor het doormaken van frequente luchtweginfecties (odds ratio 0.95, 95% CI 0.81 to 1.12) (Lowe et al., 2010).

156

Conclusies

Niveau 1

Paracetamol is een veilig analgeticum bij lichte pijn. De dosering en het doseringsinterval dienen aangepast te worden aan leeftijd, lichaamsgewicht en bij chronisch gebruik (langer dan drie dagen). Bronnen (A1: Arana et al., 2001; A2: Anderson, 1995, 1997, 1998, 1999, 2000, 2008 en 2009; Van Lingen et al., 1999a en 1999b; Birmingham et al., 1997 en2001)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de dosering van paracetamol ook aangepast dient te worden aan bijkomende factoren, zoals: slechte algemene conditie, leveren nierfunctie stoornissen, myopathie en bij gebruik van medicatie met dezelfde ‘pathway’. Bronnen (C Rivera-Penera, 1997; Routledge et al., 1998; Morton, 1999b; Kozer et al., 2006; Ceelie et al., 2011b)

Niveau 3

De intraveneuze toediening in de peri-operatieve periode verdient de voorkeur boven rectale en rectale boven orale toediening. De keuze is met name afhankelijk van de inwerkingsduur, de bruikbare toedieningsweg en de kans op postoperatieve misselijkheid en braken. Bronnen (B Van der Marel et al., 2001; Prins et al., 2008)

Niveau 3

Paracetamol lijkt bij het gebruik op jonge leeftijd geen verhoogd risico te geven op het ontstaan van astma op latere leeftijd. Bronnen (C Baesly et al., 2008; Lowe et al., 2010)

Aanbeveling Paracetamol is een veilig en effectief analgeticum bij lichte pijn dat gebruikt kan worden vanaf de leeftijd van 28 weken postconceptie. De intraveneuze toediening in de peri-operatieve periode verdient de voorkeur boven rectale, en laatst genoemde boven orale toediening, met name als snelle inwerking is gewenst of rectale toediening niet mogelijk is. De doseringen van paracetamol bij kinderen dienen te worden aangepast bij slechte algemene conditie, leveren nierfunctiestoornissen, myopathie, bij gebruik van medicatie met dezelfde ‘pathway’ en bij gebruik langer dan drie dagen. 9.4.2 NSAID’s Wetenschappelijke onderbouwing De NSAID’s remmen de prostaglandinesynthese en hebben naast pijnbehandeling ook een ontstekingsremmend effect. Zij zijn bij uitstek geschikt voor de behandeling van matige pijn, in het bijzonder bij gewrichts- en botpijnen, maar ook voor de bestrijding van koliekpijnen. Ook kunnen zij in combinatie met paracetamol worden gebruikt bij ernstige pijn (zie ook 9.4.6 Opioïden). Over het gebruik van diclofenac en andere NSAID’s bij kinderen onder de leeftijd van drie tot vier maanden, is weinig bekend. Van Lingen 157

(2002) bespreken alleen het gebruik van indomethacine (Indocid) bij pasgeborenen met een open ductus Botalli. In 2007 verscheen een editorial van Finkel over het gebruik van NSAID’s bij jonge kinderen, gezien de behoefte aan het gebruik van deze middelen als opioïd sparend en reducerend effect met betrekking tot bijwerkingen en opioïd tolerantie. Prostaglandines spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van de neonaat, zoals autoregulatie van de doorbloeding van de hersenen, de nier, de regulatie van de ductus arteriosus en de modulatie van slaap. Zo worden bij pasgeborenen, waarbij de moeder in de zwangerschap NSAID’s gebruikte en bij gebruik van indomethacine voor sluiting van de ductus arteriosus, respectievelijk een 7.4 en 2.6 grotere kans op nierfalen gezien. In een survey over het gebruik van NSAID’s in Engeland en Ierland, gebruikten 48% van de anesthesiologen NSAID’s bij kinderen van vier tot zes maanden, slechts 19% bij kinderen van één tot drie maanden en 4% bij neonaten (Eustace et al., 2007). Bij kinderen van drie tot zes maanden is vooral ervaring opgedaan met oraal en rectaal toegediend diclofenacnatrium (Voltaren) en oraal toegediend ibuprofen (Brufen) (Rømsing et al., 2001; Anderson, 2004). Eerder werd al aangetoond bij volwassenen dat ibuprofen van de klassieke NSAID’s het laagste relatieve risico op gastrointestinale bijwerkingen heeft, gevolgd door diclofenac. (Henry et al., 1996). NSAID Een farmacokinetische studie van Van der Marel et al., (2004) laat zien dat diclofenac rectaal dankzij zijn hoge biologische beschikbaarheid, snelle opname (20 tot 30 min) en snel bereiken van de maximum concentratie (50 min) ten opzichte van orale gecoate tabletten, zeker geschikt is voor gebruik in de peri-operatieve periode bij korte procedures, zoals onderzocht in bij kinderen van twee tot acht jaar. In 2011 verscheen een Cochrane review (Standing et al,. 2009) over het gebruik van diclofenac (oraal, rectaal, intramusculair en intraveneus) voor acute pijn bij kinderen tot 18 jaar. De auteurs vonden in de literatuur tot mei 2008 zeven RCT’s met betrekking tot het effect van pijnbestrijding ten opzichte van andere analgetica en meerdere studies (79), waaronder case reports, met betrekking tot bijwerkingen bij een gebruik korter dan drie maanden. In de studies werden diverse pijnscores gebruikt, waardoor het moeilijk was de uitkomsten te vergelijken. Het gerapporteerde gebruik van rescue analgetica in deze studies was wel bruikbaar als uitkomstmaat. In deze studies werden bij 178 kinderen een vergelijking gemaakt met diclofenac en placebo/geen behandeling en bij 58 kinderen werd diclofenac vergeleken met een andere analgeticum. De leeftijd van de onderzochte kinderen varieerde van vier maanden tot 18 jaar. Diclofenac geeft een significante reductie in het gebruik van rescue analgesie ([RR] 0.6; number [NNT] 3.6; 95% confidence interval [CI] 2.5 tot 6.3). Diclofenac lijkt tweemaal zo effectief als paracetamol bij perioperatieve pijn in vergelijkbare dosis. Een adequaat doseringsregime voor diclofenac konden de auteurs uit de Cochrane review niet vaststellen (variaties van 0.5 tot 2.5 mg/kg) en daaruit volgde een recent verschenen farmacokinetische studie die tot aanbevelingen komt voor doseringen bij kinderen van 1 tot 12 jaar met behulp van AUC (equivalent area under diclofenac concentration–time curve). Data van 111 kinderen van 1 tot 14 jaar met in totaal 375 158

bloedafnames werden gebruikt. De biologische beschikbaarheid van rectaal diclofenac bleek tweemaal zo hoog dan van orale opname, doordat minder first-pass metabolisme plaatsvindt in de lever dan gedacht. De doseringregimes die in deze studie worden aanbevolen voor diclofenac zijn: oraal 1 mg/kg, rectaal 0,5 mg/kg en intraveneus 0.3 mg/kg (Standing et al., 2011). De rectale en intraveneuze doseringen in deze retrospectieve observationele studie zijn lager dan tot nu toe aanbevolen in diverse overzichten. Er wordt uitgegaan van een vergelijkbaar effect bij volwassenen en kinderen, maar data hierover zijn niet beschikbaar. Deze studie biedt een goed uitgangspunt voor een hypothese dat lagere dosering bij kinderen adequaat zouden kunnen zijn, maar verder onderzoek naar de kwaliteit van de pijnstilling bij deze doseringen is noodzakelijk. NSAID en bijwerkingen In de eerder genoemde Cochrane review gaf diclofenac in vergelijking met andere nietNSAID (placebo, paracetamol, opioïd) minder misselijkheid en braken (RR 0.6; NNT 7.7 [5.3 tot 14.3]). Dit wordt bevestigd in de meta-analyse van Michelet, alsmede een opioïdsparend effect (Michelet 2012). NSAID en bloedingsneiging In een gerandomiseerde dubbelblinde studie bij ruim 27.000 kinderen tussen zes maanden en twee jaar oud, met koorts, werden gedurende vier weken de bijwerkingen geregistreerd van ibuprofen. Het risico van hospitalisatie voor gastro-intestinale bloeding bij het gebruik van oraal ibuprofen gedurende drie dagen in een dosering van 5 mg/kg en 10 mg/kg was 11 per 100.000. Dit was iets hoger maar niet significant verschillend dan van de kinderen die paracetamol voorgeschreven kregen. In de Cochrane review van Standing (2009 en 2011) lijkt geen toename van bloedingsneiging die chirurgische interventie noodzakelijk maakt, toch is meer onderzoek noodzakelijk om dit te bevestigen. Ernstige bijwerkingen, zoals postoperatieve nabloeding en allergische reactie trad op in minder dan drie op 1000 kinderen die behandeld werden voor acute pijn (0.08%). NSAID en astma In de studies van Lesko et al., (1999 en 2002) werd geen toename gevonden in het risico voor opname voor acute bronchospasme door gebruik van ibuprofen bij kinderen onder de twee jaar.. Bij kinderen met astma werd geen reductie van de longfunctie gevonden tot 30 minuten na orale inname van diclofenac 1 tot 1.5 mg/kg (Short et al., 2000). In een review van Kanabar et al., (2007) werden deze bevindingen nogmaals bevestigd. In de Cochrane review van Standing (2009 en 2011) kon geen conclusie worden getrokken of het gebruik van diclofenac bij kinderen met astma een toename van hun klachten geeft, aangezien kinderen met astma in deze studies werden geëxcludeerd of er geen melding van werd gemaakt. NSAID en botgenezing In een retrospectieve studie naar het gebruik van ketarolac bij 60 patiënten na scoliose chirurgie, leeftijd gemiddeld 13 jaar, werden in vergelijking met 148 controlepatiënten geen verschil gevonden in botgenezing of postoperatieve bloeding (Vitale et al., 2003).

159

Al eerder werd bij volwassenen onvoldoende aanwijzing gevonden om te stellen dat NSAID’S een significant effect hebben op botgenezing (medicatie volwassenen). Cox-2 remmers Er zijn drie dubbelblind gerandomiseerde studies gevonden over het gebruik van Cox-2 remmers bij kinderen. Zij onderzochten rofeCoxib en tenoxicam bij (adeno)tonsillectomie. In de studie van Sheeran et al., (2004) bij 45 kinderen vanaf vier jaar, werd geen toegevoegde waarde gevonden op de pijnstilling van rofeCoxib 1 mg/kg oraal 30 minuten preoperatief toegediend. De studie van Bean-Lijwski et al., (2007) vergeleek bij 60 kinderen het gebruik van rofeCoxib 1 mg/kg oraal met dat van hydrocodone 0,2 mg/kg oraal gestart bij ontslag, waarbij rofeCoxib een betere analgesie gaf bij slikpijn. Bij passieve pijn werd geen verschil gevonden. In de studie van Mendham et al., (1996) werd bij 127 kinderen diclofenac (1 mg/kg rectaal) vergeleken met tenoxicam (0,4 mg intraveneus) met en zonder fentanyl (0.75 microgram/kg iv) voor postoperatieve pijnstilling bij (adeno) tonsillectomie. Tenoxicam alleen gaf significant hogere pijnscores dan de overige groepen. De groep die diclofenac en fentanyl kreeg had significant lagere scores dan de overige groepen. Er was geen verschil in bloedverlies, misselijkheid of braken. RofeCoxib werd in 2004 uit de handel gehaald vanwege bijwerkingen en tenoxicam is in Nederland niet verkrijgbaar. Dipyrone (Metamizole) Dipyrone (sodium methylaminol methanesulfonate) is een anti-pyretisch analgeticum en behoort tot de chemische groep van de phenazonen (phenylpyrazolonen). Het exacte werkingsmechanisme van dipyrone is onduidelijk maar in dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat dipyrone het enzym cyclo-oxygenase (Cox) remt, zowel in perifere weefsels als in het centraal zenuwstelsel. Het middel kwam in 1920 voor het eerst op de markt en werd in de jaren zeventig in diverse landen uit de handel gehaald vanwege de kans op agranulocytose met dodelijke afloop. In de meeste andere Europese landen (waaronder Duitsland, Zwitserland, Oostenrijk, Polen en Rusland) en diverse ZuidAmerikaanse landen is het naast paracetamol het meest gebruikte analgeticum, ook bij kinderen. Een aantal studies onderzochten het anti-pyretisch effect van dipyrone bij kinderen. In een multinational gerandomiseerde trial werden 555 kinderen onderzocht van zes maanden tot acht jaar. Ibuprofen en dipyrone gaven significant meer normalisatie van de temperatuur dan paracetamol (resp.78, 82 en 68%). Na 4-6 uur was de temperatuur significant lager in de dipyrone groep.(Wong et al., 2001). In een studie van 80 kinderen van zes maanden tot acht jaar was het effect op koorts van ibuprofen 10mg/ kg oraal significant sterker dan dat van dipyrone 15 mg/kg oraal, met name in de groep met hoge koorts (>39 gr C) (Magni et al., 2011). In een aantal overzichtsartikelen over het gebruik van analgetica bij kinderen (0 tot 14 jaar) wordt dipyrone als analgeticum genoemd of als rescue medicatie gebruikt (Banos et al., 1999; Cortez, 2006; Bravo Matus et al., 2011). Er werd één artikel gevonden waarin een vergelijkende studie wordt beschreven van 120 kinderen van drie tot zes jaar die verschillende chirurgische ingrepen ondergaan, waarbij ketarolac 1 mg/kg 160

vergeleken wordt met dipyrone 20 mg/kg intraveneus 15 minuten voor aanvang van chirurgie toegediend. In beide groepen waren 40% van de kinderen pijnvrij en ondervonden 55% van de kinderen lichte tot matige pijn (Penuelas-Acuna et al., 2003). Conclusies

Niveau 2

Het is aannemelijk dat diclofenac en ibuprofen de meest geschikte NSAID’s zijn met de minste bijwerkingen bij kinderen, waarbij rectale toediening het meest geschikt lijkt in de perioperatieve fase. Bronnen (A1: Standing et al., 2009 en 2011; A2: Short et al., 2000; B: Van der Marel et al., 2004)

Niveau 1

Diclofenac is een effectief analgeticum voor kinderen in de perioperatieve periode, met een opioïdsparend effect, een reductie van misselijkheid en braken en een relatief lage incidentie van ernstige bijwerkingen. Bronnen (A1 Standing et al., 2009 en 2011. Michelet 2012)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat diclofenac de incidentie van postoperatieve nabloedingen, waarvoor chirurgische interventie noodzakelijk is, niet verhoogd. Bronnen (A1 Standing et al., 2009 en 2011)

Niveau 3

Het gebruik van diclofenac en ibuprofen lijkt geen toename van de klachten te geven bij kinderen met astma. Bronnen (A2 Lesko et al., 1999 en 2002; Short et al., 2000)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van NSAID’s geen significant effect heeft op de botgenezing. Bronnen (B Vitale et al., 2003)

Niveau 4

Op basis van de beschikbare literatuur kan de werkgroep geen uitspraken doen over een gunstig analgetisch effect van Cox-2 remmers bij kinderen ten opzichte van de klassieke NSAID’s. Bronnen (A2 Sheeran et al., 2004; Bean-Lijewski et al., 2007; Mendham et al., 1996)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat Dipyrone een beter antipyretisch effect geeft dan paracetamol en gelijk of minder dan ibuprofen. Bronnen (B Wong et al., 2001; Magni et al., 2011)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen zijn dat Dipyrone even sterk werkt als Ketarolac bij kinderen van drie tot zes jaar na chirurgische ingrepen. Bronnen (B Penuelas-Acuna et al., 2003)

161

Aanbevelingen Diclofenac en ibuprofen zijn voor kinderen vanaf de leeftijd van drie/vier maanden de meest geschikte NSAID voor de bestrijding van matige pijn, al dan niet in combinatie met paracetamol en/of opioïden. Het reduceert misselijkheid en braken en heeft een lage incidentie van bijwerkingen. De rectale toediening van diclofenac lijkt de voorkeur te hebben in de perioperatieve periode. Diclofenac en ibuprofen lijken de incidentie van postoperatieve nabloedingen, waarvoor chirurgische interventie noodzakelijk is, niet te verhogen, maar zijn gecontra-indiceerd bij kinderen met stollingsstoornissen. Diclofenac en ibuprofen kunnen gebruikt worden bij kinderen met goed ingesteld astma en beïnvloeden de botgenezing niet (orthopedische ingrepen).Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornissen en verhoogd risico op nierfalen en gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen. Op basis van de beperkte beschikbare literatuur zou het gebruik van Diypyrone als analgeticum bij kinderen kunnen worden overwogen. Meer onderzoek is gaande om de plaats van Dipyrone te bepalen. 9.4.3 Tramadol Wetenschappelijke onderbouwing Tramadol (Tramal) is een zwak werkend opioïd dat een lage bindingsaffiniteit heeft op de µ opioïd receptoren met een gering effect op de hemodynamiek, ademhaling, misselijkheid, braken, obstipatie en sedatie in vergelijking met andere opioïden. Tramadol heeft 1/10e van de potentie van morfine. Het kan oraal, rectaal of intraveneus worden toegepast vanaf de leeftijd van één jaar. De inwerkingsduur na orale opname is 30 minuten tot 1 uur. Het is vooral geschikt voor de toediening bij matige pijn en indien NSAID zijn gecontra-indiceerd (Bozkurt, 2005). In een aantal studies wordt de farmacokinetiek van Tramadol bij kinderen jonger dan één jaar onderzocht.Aangezien tramadol wordt gemetaboliseerd tot O-demethyl tramadol (M1) door Cytochrome P2D6 activiteit, werd in deze studies gekeken naar deze activiteit bij 20 kinderen vanaf 25 weken postconceptie. Met 44 weken werd 84% van de klaring ten opzichte van volwassenen bereikt na een bolus van tramadol 2 mg/kg intraveneus. De hoogste concentratie van het metaboliet werd gemeten bij 52 weken postconceptie, wanneer de activiteit van Cytochroom reeds gerijpt is (lever), maar de klaring via de nieren nog immatuur is (Allegaert et al., 2005 en 2011). Couto Alencar et al., (2011) deden een vergelijkende studie van tramadol en fentanyl bij 160 neonaten met een gemiddelde leeftijd van 37,6 weken en gewicht van 2900 gram. De meeste neonaten (53%) ondergingen abdominale chirurgie. Zij kregen fentanyl (1 tot 2 μg/kg/h intraveneus) of tramadol (0.1 tot 0.2 mg/kg/h intraveneus) toegediend en er werd gekeken naar pijn (CRIES en NFCS), tijd tot extubatie en tijd tot 100 ml/kg enterale voeding. Er werd geen verschil gevonden tussen de fentanyl en tramadol groep met betrekking tot deze items.

162

Zwaveling et al., (2004) onderzochten de farmacokinetiek van rectaal tramadol bij 12 kinderen van één tot zes jaar die kleine chirurgie ondergingen waarbij weinig variabiliteit in absorptie en klaring op deze leeftijd werd gevonden. Zetpillen tramadol kleiner dan 100 mg zijn echter niet commercieel verkrijgbaar. In een aantal dubbel blind gerandomiseerde studies werd het analgetisch effect van tramadol (oraal en intraveneus) bij kinderen vanaf één jaar onderzocht na adenotomie, tonsillectomie entandextracties. Pijn- en sedatiescores verschilden niet significant met morfine (bolus en PCA); morfine 0,1 mg/kg gaf meer misselijkheid dan tramadol 1 tot 2 mg/kg intraveneus (75% versus 40%) en mogelijk waren er ook minder episodes met desaturaties (zuurstofsaturatie <94%) bij kinderen met OSAS (Hullett et al., 2006; Ozalevly et al., 2005; Engeldhardt et al., 2003; Viitanen et al., 2001; Oskose et al., 2000; Pendeville et al., 2000; Roelofse et al., 1999). Chiaretti et al., (2000) vonden een goede pijnbehandeling, maar meer misselijkheid bij tramadol 1 mg/kg intraveneus na grote neurochirurgische ingrepen bij kinderen in vergelijking met tramadol of fentanyl continue infuus. Fentanyl gaf een betere pijnbehandeling. Scott et al., (2000) geven in een review aan dat tramadol ook bij kinderen oraal en intraveneus een goede pijnbehandeling geeft zowel in klinische situatie als in dagbehandeling. Er worden geen effecten op cardiovasculaire of respiratoire parameters gezien. Misselijkheid is de meest voorkomende bijwerking. Tramadol zou vooral bruikbaar zijn indien NSAID’s zijn gecontra-indiceerd. In 2012 zal een Cochrane systemetic review verschijnen over het gebruik van tramadol voor postoperatieve pijn bij kinderen. Hierbij wordt gezocht naar RCT’s met als primaire uitkomst maat rescue analgesie en tijd tot rescue analgesie. Tevens wordt gekeken naar bijwerkingen (Schnabel et al., 2012). Conclusie

Niveau 1

Tramadol kan oraal, rectaal of intraveneus gebruikt worden bij matige pijn bij kinderen, met name indien NSAID zijn gecontra-indiceerd. Misselijkheid is de meest voorkomende bijwerking, doch lijkt dit minder dan bij morfine. Het gebruik bij kinderen onder de leeftijd van één jaar is nog beperkt onderzocht. Bronnen (A1: Scott et al., 2000; A2: Hullett et al., 2006; Ozalevly et al., 2005; Engeldhardt et al., 2003; Viitanen et al., 2001; Oskose et al., 2000; Pendeville et al., 2000; Roelofse et al., 1999; Couto Alencar et al, 2011)

Aanbeveling Tramadol kan oraal, rectaal of intraveneus gebruikt worden bij matige pijn bij kinderen vanaf de leeftijd van één jaar, met name als NSAID gecontra-indiceerd zijn. 9.4.4 Opioïden Wetenschappelijke onderbouwing Van de opioïden is morfine het opioïd van keuze voor kinderen. Over het gebruik van andere sterk werkende opioïden bij kinderen zijn minder gegevens bekend. Morfinechloride (morfine) kan oraal, subcutaan of intraveneus worden toegediend. 163

Door te combineren met paracetamol en/of NSAID’s treedt een morfinesparend effect op, zoals is aangetoond bij kinderen boven de leeftijd van een jaar. Bijwerkingen door hoge doses opioïden kunnen zo worden verminderd (Ceelie, 2011a; Morton, 1999a; Korpela et al., 1999; Schug et al., 1998; Montgomery et al., 1996; Teiria et al., 1994). Bij ernstige pijn na grote buik, thorax- en orthopedische chirurgie wordt morfine per continu infuus gegeven. Hierdoor wordt een gelijkmatige morfinespiegel en een constante pijnbehandeling verkregen. Echter bij pasgeborenen zou dit kunnen leiden tot cumulatie en dienen de doseringen morfine te worden berekend op basis van lichaamsgewicht in microgram/kg/1,5. Recente data waarbij gebruik werd gemaakt van populatie farmacokinetische datasets (NON-MEN) bepalen de individuele doseringen. Een verhoogde gevoeligheid voor opioïden in de eerste levensmaanden wordt vooral veroorzaakt door een lage plasma-eiwitbindingscapaciteit, onrijpheid van de lever, een groot verdelingsvolume en ook door een nog onrijpe bloed-hersenbarrière. Een minimaal effectieve dosis is uit de literatuur niet vast te stellen, veroorzaakt door de grote variabiliteit in patiëntenpopulatie en gebruikte meetinstrumenten. In vele studies wordt tegenwoordig gebruikgemaakt van gevarieerde pijnschalen (comfort scores) en blijkt morfine in belangrijke mate te worden overgedoseerd. Verschillende doseringsregimes worden dan ook beschreven. Als continu infuus wordt, na een bolus van 0,1 mg/kg, een morfinedosering vanaf 10 tot maximaal 40 microgram/kg/uur (vanaf vier weken à terme) bij de niet beademde patiënt aangeraden, waarbij sedatie als een gunstig neveneffect wordt gezien. De dosering dient aan de leeftijd, de mate van ziek zijn (PELOD, ASA score en het geobjectiveerde analgetisch effect (pijnscore) te worden aangepast. In de toekomst zullen individuele doseringsregimes mogelijk beschikbaar komen met als doel individuele efficiëntie en veiligheid (Knibbe et al., 2011). Recent werd ook door Aubrun de aandacht gevestigd op het titreren van morfine op geleide van pijnscores direct postoperatief. Ondanks het nut van deze techniek, vereist zij in kinderen de nodige expertise en voorzichtigheid. Niet altijd zijn de pijnscores en de feedback van de kinderen betrouwbaar (Aubrun et al., 2012). In een onderzoek van 181 beademde kinderen van nul tot drie jaar vonden van Dijk et al, geen verschil tussen intraveneus continue en intermitterend toegediend morfine. De neonaten hadden minder morfine nodig dan de oudere kinderen. De groep oudere kinderen vertoonde grote variatie in morfine behoefte. Deze variatie was niet te verklaren door chirurgische stress of ernst van de ziekte (Van Dijk et al., 2002). Wolf et al., (2011) bevestigden dit voor alle synthetische opioïden bij post-cardio chirurgische analgesie en sedatie hoewel zij menen dat er nauwelijks goed uitgevoerde trials beschikbaar zijn. Hendrickson vond bij 46 kinderen tussen de zes en acht jaar een lagere gemiddeld morfinegebruik per kg per uur en een betere pijnbehandeling middels continue intraveneus morfine in vergelijking met intermitterend intramusculaire toediening. Er deden zich geen ernstige complicaties voor zoals respiratoire depressie. Intramusculair morfine dient in principe niet meer te worden gegeven (Hendrickson et al., 1990). In een retrospectief onderzoek naar de effectiviteit en complicaties van morfine infusies bij 110 kinderen van 5 maanden tot 17 jaar werd inadequate pijnbehandeling bereikt in 164

de eerste 24 uur bij 65 % van de patiënten, vooral bij patiënten die minder dan 20 microgram/kg/uur toegediend kregen. Er trad geen respiratoire depressie op. Urineretentie (13.5%) en jeuk (12.7%) waren de meest voorkomende ‘minor’ complicaties.(Esmail et al., 1999) Daarnaast kan vanaf de leeftijd van vijf jaar morfine intraveneus als Patient Controlled Analgesia (PCA) worden toegepast. Hierbij kan het kind middels een computergestuurde pomp zichzelf een bolus met morfine toedienen. Er wordt een bolus en een maximale dosering per tijdseenheid ingesteld. Tevens wordt er een lock-out interval (vijf tot tien minuten) bepaald waarbinnen geen extra morfine kan worden toegediend. Het kind moet in staat zijn de instructie te begrijpen en voorlichtingsmateriaal dient beschikbaar te zijn voor kind, ouders en verzorgers. Het gebruik van een achtergrond infuus kan leiden tot meer misselijkheid, sedatie en hypoxemie (Doyle et al., 1993a, 1993b en 1994). Het gebruik van een achtergrond infuus is niet bewezen noodzakelijk en het lijkt dan ook dat dit zou afdoen aan de veiligheid van deze techniek(Morton 1999c) PCA geeft een goede pijnbehandeling met minimale sedatie en een grote patiënttevredenheid. Het kind heeft controle over zijn eigen pijn. Bewaking van de saturatie bij kinderen lijkt noodzakelijk (Semsroth, 1990; Gillespie, 1992). Peters vond in een groep van 47 kinderen in de leeftijd van 5 tot 18 jaar een hogere morfine consumptie in de PCA groep in vergelijking met de continue infuus groep, maar geen verschil in pijnscore en bijwerkingen tussen de beide groepen. In een gelijksoortig onderzoek werd bij kinderen van 9 tot 15 jaar een betere pijnbehandeling gevonden met PCA, maar niet bij vijf tot negen jarigen (Bray, 1996). Het voordeel van PCA boven morfine continue infuus zou dus vooral liggen in de patiënttevredenheid (Franson, 2010). Vanaf de leeftijd van vijf tot zes maanden is het metabolisme van morfine gelijk aan dat van oudere kinderen. De klaring van morfine is op de leeftijd van één tot twee maanden als bij kinderen van 1 tot 17 jaar (Kart et al., 1997a en 1997b). Aanbevolen wordt kinderen tot vier weken (à terme) alleen opioïden te geven als intensieve bewaking van circulatie en ademhaling mogelijk is of als het kind beademd wordt. Bij kinderen van één tot zes maanden (à terme), prematuren tot de leeftijd van één jaar, bij aanwezige luchtweg-, nier/leveren neuromusculaire ziekten of bij gelijktijdig gebruik van sedativa, is bewaking van de ademhaling middels een saturatiemeter eerst op de verkoever en daarna op de afdeling noodzakelijk. Boven deze leeftijd lijkt te kunnen worden volstaan met controles van pijnscore, ademhaling, sedatie en bijwerkingen op de afdeling volgens een vast protocol (Morton, 1993; Van Dijk et al, 2002). Franson pleit in zijn artikel over PCA voor bewaking middels een saturatiemeter bij alle kinderen die opioïden krijgen toegediend. Morton (1993) beschrijft een monitoringprotocol bij 75 kinderen (5 tot 18 jaar) met PCA waarbij 84% van de SaO2 registraties (zonder zuurstoftoediening) tussen de 95 tot 100% lagen en 1% onder de limiet van 90% zonder relatie met een te trage ademhalingsfrequentie of oversedatie.

165

Conclusies

Niveau 1

Morfine is bij kinderen het opioïd van keuze voor het bestrijden van ernstige pijn na grote ingrepen. Morfinetoediening via continu infuus of middels PCA verdient de voorkeur in combinatie met paracetamol en/of NSAID. Bij de dosering en bewaking dient rekening gehouden te worden met techniek, leeftijd, gewicht en onderliggend lijden. Bronnen (Celie, 2011a; A1: Kart et al., 1997a en 1997b; Gillespie, 1992; A2: Korpela et al., 1999; Teiria et al., 1994; Schug et al., 1998; Montgomery et al., 1996, Semsroth, 1990)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van een achtergrond infuus bij PCA geen voordelen biedt. Bronnen (B: Doyle et al., 1993b en 1994; D: Morton, 1999c)

Aanbevelingen Morfine is bij kinderen het opioïd van keuze voor het bestrijden van ernstige pijn na grote ingrepen. Morfinetoediening via continu infuus of middels PCA verdient de voorkeur, in combinatie met paracetamol en/of NSAID. Bij de dosering en bewaking dient rekening gehouden te worden met techniek, leeftijd, gewicht en onderliggend lijden. Bewakingsadvies: Naast de pijnscore en controles van de ademhaling, is het bewaken van de ademhaling middels ademhaling-/saturatiemonitor gedurende intraveneuze morfinetoediening noodzakelijk bij patiënten : - in de eerste levensmaand (à terme): bewaking op intensive care, special care of verkoever; - in de leeftijd van één tot zes maanden, prematuren onder de leeftijd van één jaar, bij bijkomende problemen (luchtwegen, nier/leveren neuromusculaire ziekten) of bij gelijktijdig gebruik van sedativa: bewaking op verkoever en daarna op de afdeling; - bij kinderen ouder dan zes maanden zonder bovengenoemde problemen, die geen sedativa krijgen toegediend, kan men met pijn- en sedatiescore en controle van de ademhaling op de verkoever en daarna op de afdeling volstaan. 9.4.5 Oxycodone Wetenschappelijke onderbouwing Oxycodone is een sterke opioïd agonist voor de behandeling van ernstige pijn. Het is geregistreerd voor kinderen vanaf 12 jaar, maar reeds beschreven bij kinderen vanaf zes jaar (Miner et al., 2008). Oxycodone met gereguleerde afgifte kan gebruikt worden als alternatief voor parenteraal toepasbare opioïden. De maximale plasmaconcentratie wordt na ca 1,5 uur bereikt en de effectiviteit wordt verhoogd in combinatie met NSAID’s en paracetamol. Er zijn weinig studies voor handen bij kinderen die het gebruik van oxycodone direct postoperatief beschrijven. Czarnecki et al., (2004) onderzochten retrospectief het gebruik van oxycodone in kinderen van 10 tot 19 jaar die scoliose chirurgie ondergingen. De gemiddelde dagdosis was 1.24 mg/kg/dag. De gemiddelde conversie ratio van parenteraal morfine naar oxycodone was 1:1 en de gemiddelde pijnscores daalde van 4.2/10 naar 3.7/10 met de transitie naar oxycodone. De auteurs concludeerden dat het gebruik van oxycodone veilig en effectief kon worden toegediend in kinderen die scoliose chirurgie ondergingen. Miner vond in een grote RCT met 405

166

kinderen >6 jaar, een conversie ration van 1,25 oxycodone ten opzichte van intravenous morfine met in beide groepen een onset tijd van 30 minuten. Conclusie

Niveau 3

Oxycodone is een veilig en effectief analgetcium en een alternatief voor kinderen vanaf zes jaar met ernstige pijn die geen intraveneuze toedieningsweg (nodig) hebben en orale medicatie verdragen. Bronnen (Miner et al., 2008; Czarnecki et al., 2004)

Overwegingen Gezien de aanwezigheid van een intraveneuze toegangsweg in de direct postoperatieve periode, is morfine de gebruikelijke keuze voor de behandeling van ernstige pijn postoperatief. Pas na enige dagen, als een intraveneuze toegang minder opportuun is en de pijn verminderd, wordt vaak overgegaan naar orale pijnmedicatie. In het algemeen zijn opioïden dan niet meer noodzakelijk. Echter in een aantal gevallen kan de pijn langere tijd van ernstige aard blijven. Bij die kinderen kan een rotatie naar een oraal opioïd een optie zijn. Aanbeveling Oxycodone kan als alternatief voor morfine worden gebruikt bij kinderen vanaf zes jaar die geen intraveneuze toegangsweg (nodig) hebben, met name in de periode na intraveneuze toediening van opioïden. 9.4.6 (Es)ketamine Wetenschappelijke onderbouwing Esketamine is een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-antagonist, dat ongeveer twee maal zo potent is als het racemisch mengsel Ketamine. Esketamine in lage dosis heeft zelf geen analgetische werking, maar potentieert wel de werking van opiaat agonisten en heeft een gunstig effect op de centrale sensitisatie veroorzaakt door weefseltrauma of door toediening van analgetica als opioïden. Voor een uitgebreide beschrijving van de werking wordt verwezen naar het volwassen hoofdstuk (6.8). In 2011 verscheen een meta-analyse over het gebruik van Ketamine in de peroperatieve fase bij kinderen. Er werden 35 gerandomiseerde studies gevonden, waarbij werd gekeken naar postoperatief analgetica gebruik, pijnintensiteit en de duur van het sensorische blok (caudaal) gedurende het verblijf op de recovery en in de postoperatieve fase 6 tot 24 uur na de ingreep. Er werden 18 artikelen gevonden met betrekking tot systemische toepassing van ketamine, waarbij ketamine peroperatief als bolus en continu infuus werd gegeven. Twee studies betroffen toediening ook in de postoperatieve fase. Ketamine gaf een verlaging van analgetica gebruik en pijnintensiteit in de directe postoperatieve fase (twee uur), maar voor de latere fase (6 tot 24 uur) was geen opioïdsparend effect aantoonbaar. Bij subgroep analyse van de studies die geen opioïden gebruikten in de per-/postoperatieve fase werd wel een reductie gevonden in pijnintensiteit en analgetica gebruik, doch dit kon niet worden aangetoond voor studies waarbij per-/postoperatief opioïden werden gebruikt. Er was geen toename van misselijkheid of braken en er werden geen psycho-mimetische verschijnselen waargenomen. 167

De doseringen die gebruikt werden waren gelijk of lager dan gebruikt bij volwassenen. Mogelijk verklaard dit het resultaat, omdat er aanwijzingen zijn in pharmacokinetische studies dat kinderen een hogere dosis nodig zouden hebben. Bovendien zou het effect bij de studies, waarbij geen opioïden werden gebruikt, meer kunnen worden verklaard door het sedatieve dan het analgetisch effect van ketamine. De afwezigheid van opioïdsparend effect bij het gebruik van per-/postoperatieve opioïden zou kunnen worden verklaard door een grotere affiniteit van opioïden dan van ketamine op de opioïd receptoren, alhoewel dit onwaarschijnlijk lijkt aangezien NMDA antagonisme het belangrijkste mechanisme is van ketamine anti-hyperanalgesie (Dahmani, 2011a en Dahmani et al., 2011b). Als commentaar werd nadien door een aantal auteurs gewaarschuwd voor het mogelijk neurotoxische effect van met name epiduraal ketamine in dierexperimentele studies, wat een zorgvuldige overweging van het gebruik van Ketamine bij kinderen noodzakelijk maakt (Schnabel et al., 2011). Conclusie Niveau 1

Ketamine heeft een analgetisch effect in de directe post operatieve fase. Een opioïd sparend effect kon niet worden aangetoond. Bronnen (A1 Dahmani, 2011a en Dahmani et al., 2011b)

Overige overwegingen Bij volwassenen kon wel overtuigend worden aangetoond dat (Es)ketamine perioperatief toegepast in subanesthetische dosering de postoperatieve morfinebehoefte verlaagd en daardoor postoperatief braken en misselijkheid vermindert (hoofdstuk 6.8). Het valt daarom te overwegen om (Es)ketamine toe te voegen bij grote ingrepen, waarbij misselijkheid en braken door morfine op de voorgrond treedt of waarbij een chronisch pijnsyndroom kan worden verwacht (groot trauma of amputatie). Bijwerkingen van perioperatief gebruik, zoals hallucinaties, komen bij een beperkt aantal patiënten voor en kunnen leiden tot de noodzaak van stoppen van de toediening. Geadviseerd wordt om een intraveneuze bolus voor de incisie (om in een vroege fase hyperalgesie te voorkomen) te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat Esketamine bij kinderen zorgvuldig moet worden overwogen als adjuvans bij grote ingrepen, indien opioïden leiden tot ernstige misselijkheid en braken of indien een chronisch pijnsyndroom kan worden verwacht (groot trauma of amputatie). Geadviseerd wordt om een intraveneuze bolus voor de incisie (om in een vroege fase hyperalgesie te voorkomen) te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep. 9.4.7 Gabapentine (Neurontin) Wetenschappelijke onderbouwing Gabapentine (Neurontin) is een anti-epilepticum met antinoniceptive en antihyperalgetische werking, bekend door het gebruik bij chronische, met name neuropathische, pijn. Ook zou het gebruikt kunnen worden als additivum bij acute postoperatieve pijn.

168

In een dubbelblind gerandomiseerde studie van 59 patiënten van 9 tot 18 jaar die een correctie van een idiopatische scoliose ondergingen, werd gabapentine oraal vergeleken met placebo. De patiënten kregen preoperatief een dosering van gabapentine 15 mg/kg oraal toegediend, gevolgd door postoperatief PCA morfine met gabapentine 5 mg/kg iedere acht uur of placebo gedurende vijf dagen. De totale morfine consumptie was significant lager tot en met dag twee na de operatie. De pijnscores waren tot de morgen na chirurgie significant lager in de gabapentine groep. Gedurende de studieperiode was er geen reductie in misselijkheid of braken (Rusy et al., 2010). Conclusie Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat gabapentine oraal een opioïdsparend effect kan hebben bij kinderen die scoliose chirurgie ondergaan in de directe postoperatieve fase. Bronnen (B Rusy et al., 2010)

Aanbeveling De werkgroep is van mening dat er onvoldoende gegevens in de literatuur zijn om gabapentine te adviseren als adjuvans bij kinderen in de perioperatieve fase.

9.5 Locoregionale pijnbehandeling 9.5.1 EMLA® crème Wetenschappelijke onderbouwing EMLA® crème (Eutectisch Mengsel van Locaal Anesthetica) bestaat uit een mengsel van prilocaïne en lidocaïne (25 mg van ieder medicament per gram crème of per pleister) en kan worden gebruikt bij kinderen die intraveneus worden ingeleid of waarbij kleine oppervlakkige ingrepen (venapunctie, lumbaalpunctie of wratjes verwijderen) moeten worden verricht. Per patiënt mag bij huidapplicatie gedurende één uur op de leeftijd van 26 weken tot à terme maximaal 0.5 gram en 5 vierkante cm, van nul tot twee maanden (à terme) maximaal 1 gram en 10 vierkante cm, van 3 tot 12 maanden maximaal 2 gram en 20 vierkante cm en vanaf één jaar 10 gram en 100 vierkante cm worden aangebracht. De crème bevat per tube 5 gram en dient minimaal één uur tevoren op de huid te worden aangebracht onder een occlusieve pleister, eventueel op meerdere plaatsen. In een systematisch review van Taddio et al., uit 1998 -gebaseerd op 11 studies- waren negen RCT’s en twee studies die ook data van oudere kinderen omvatten. De grootte van de studiepopulatie varieerde van 13-110 neonaten (van 26 weken tot à terme) waarbij een dosering van 0.5 tot 2 gram werd gebruikt bij een inwerkingsduur van tien minuten tot drie uur. Er werd gekeken naar hartfrequentie ten opzichte van baseline waarden en gedragsmatige pijnscores. Zij vonden bij pasgeborenen een reductie van de pijn bij circumcisie en aanwijzingen voor pijnstillende werking bij venapunctie, arteriepunctie, plaatsing van een infuus en lumbaalpunctie, maar geen aanwijzingen voor werkzaamheid van EMLA® bij de hielprik. In geen enkele studie werd klinisch relevante methemoglobinemie gemeten en de concentraties van de lokaal anesthetica bleven na een applicatie gedurende tien minuten tot drie uur ver beneden toxische waarden. De effectiviteit van EMLA® bij

169

grotere kinderen na een applicatietijd van 30 tot 60 minuten voor venapunctie en lumbaalpunctie werd reeds eerder aangetoond. Kaur et al., (2003) toonden in een dubbelblind gerandomiseerde studie bij 60 à terme neonaten op basis van hartfrequentie en gedragsscore, een significant effect aan van EMLA® ten opzichte van placebo bij lumbaalpunctie. Gimenez et al., (1996) onderzochten in een kleine groep van kinderen (11 kinderen, 31 puncties) in de leeftijd van 4 tot 16 jaar het effect van EMLA® en placebo met behulp van de VAS op lumbaalpunctie en vonden een significante reductie van pijn bij het gebruik van EMLA®. Dit effect was echter verdwenen wanneer meer dan één punctie noodzakelijk was. In 2002 reviewden Taddio et al., acht studies waarvan zeven RCT’s bij 458 kinderen van 1 tot 16 jaar waarin EMLA® (1-2.5 gram) werd vergeleken met tetracaine gel (in Nederland niet beschikbaar) in een dosis van 1 gram. In alle studies werd een pijnmeetinstrument gebruikt. Bij applicatie volgens de voorgeschreven tijd (respectievelijk 60 en 30 minuten) waren EMLA® en tetracaine even effectief in geval van venapunctie, port-a-cath aanprikken en laserbehandeling van wijnvlekken. In 2006 verscheen een Cochrane review van Lander et al., waarin EMLA met amethocaine werd vergeleken. Het betrof zes trials met 534 kinderen in de leeftijd van drie maanden tot 15 jaar. Er werd gekeken naar analgetisch effect, gemak waarmee de venapunctie kon worden verricht en huidveranderingen. Er werd gemeten met behulp van gedragsscore, zelfrapportage en observatie door de researchers. Amethocaine gaf in alle gevallen een significant betere reductie van pijn na 30 en 60 minuten applicatie, met name bij plaatsing van een infuus. Over venapunctie en het gemak van prikken kon geen uitspraak worden gedaan. Erytheem werd gezien na het gebruik van Amethocaine en bleekheid van de huid bij toepassing van EMLA. Amethocaine is in Nederland niet commercieel verkrijgbaar, maar tetracaine is wel een bestanddeel van het in de volgende paragraaf beschreven Rapydan. Conclusies

Niveau 1

Het is aangetoond dat het gebruik van EMLA® leidt tot een lagere pijnintensiteit dan placebo, met name bij circumcisie (neonaten), lumbaalpunctie, venapunctie en het plaatsen van een infuus. Bronnen (A1: Taddio et al., 1998 en 2002; A2: Kaur et al., 2003; Ginemez et al., 1996)

Niveau 2

Het is aannemelijk dat EMLA® effectief is bij arteriepunctie, centraal veneuze puncties en het aanprikken van een port-a-cath. Bronnen (A1 Taddio et al., 1998 en 2002)

170

Niveau 1

Het is aangetoond dat Amethocaine een betere analgesie geeft bij het plaatsen van een infuus dan EMLA®. Bronnen (A1 Lander et al., 2006)

Aanbevelingen Het verdient aanbeveling om EMLA bij zowel pasgeborenen als bij kinderen te gebruiken bij lumbaalpunctie, venapunctie en bij het plaatsen van een infuus. Ook bij arteriepunctie, centraal veneuze puncties, het aanprikken van een port-a-cath kan het gebruik van EMLA® worden overwogen. Voor overige toepassingen kunt u de NVK richtlijn ‘Pijnmeting en behandeling van pijn bij kinderen’ raadplegen. 9.5.2 Rapydan® Wetenschappelijke onderbouwing Bij de beschrijving van EMLA® was al aangetoond dat amethocaine (tetracaine) een betere analgesie geeft dan EMLA® bij het plaatsen van een infuus. Het als Ametop (4% amethocaine in een bioadhesive patch) bekende product is in Nederland niet te verkrijgen, maar recent is Rapydan ter beschikking gekomen; een anesthetische pleister voor lokale toepassing, die per pleister 70 mg lidocaine en 70 mg tetracaine bevat, verwerkt in een warmteproducerende patch. De patch is geschikt voor het gebruik bij kinderen vanaf de leeftijd van drie jaar met een inwerktijd van 30 minuten en een gebruik van maximaal twee pleisters. Er wordt roodheid en vasodilatatie waargenomen. In een dubbelblinde gerandomiseerde studie werden bij het inbrengen van een 16 Gauge katheter bij volwassenen het analgetisch van een lidocaine 70mg/ tetracaine 70 mg zonder en met warmteproducerend effect vergeleken. Het effect van de warmteproducerende patch gaf een significant reductie van pijn (n=124) ten opzichte van de gewone pleister (n=126) (Masud et al., 2010). Bij volwassenen werd bij 82 vrijwilligers in een dubbelblinde gepaarde studie het effect van Rapydan en EMLA vergeleken bij 10, 20, 30 en 60 min voor het plaatsen van een infuus. Pijn werd gemeten met de VAS en er werd gekeken naar huidreacties. Voor Rapydan werd na 10 minuten reeds een effect gevonden en de pijnscores waren in de Rapydan groep significant lager dan in de EMLA groep op alle tijden korter dan 60 min. Rapydan gaf significant meer erytheem na 20, 30 en 60 minuten en EMLA gaf meer bleekheid na 30 en 60 minuten (Sawyer et al., 2009). Singer et al., (2008) deden een dubbelblinde gerandomiseerde studie waarin Rapydan werd vergeleken met placebo bij kinderen van 3 tot 17 jaar. 45 Patiënten werden gerandomiseerd voor Rapydan of placebo en pijn werd gemeten met de VAS of de Wong Baker schaal. De gemiddelde leeftijd was tien jaar. De pijnscores in de Rapydangroep waren significant lager dan in de placebogroep. Er was geen verschil in succespercentage van de canulatie tussen beide groepen. De applicatie tijd werd niet genoemd. In een prospectieve, geblindeerde studie werden bij 200 kinderen tussen de drie en 13 jaar EMLA en Rapydan vergeleken met betrekking tot pijn bij het plaatsen van een infuus 171

na applicatie van 35 minuten. Daarnaast werd gekeken naar pijnintensiteit (0= geen reactie, 1=lichte beweging/grimace, 2= matige beweging/huilen, 4= terugtrekken/schreeuwen), erytheem van de huid, zichtbaar zijn van de vene en succes van plaatsen van het infuus. Pijn werd waargenomen bij 46% in de groep met EMLA versus 12% in de groep van Rapydan. De intensiteit van de pijn was significant hoger in de EMLA groep en erytheem werd meer frequent in de Rapydan groep gezien. Zichtbaar zijn van de vene en succes percentage verschilde niet in de twee groepen (Soltesz et al., 2010). Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat Rapydan® een gunstiger effect heeft bij plaatsing van een infuus dan EMLA® crème door een betere analgesie en een snelle inwerking bij kinderen vanaf de leeftijd van drie jaar. Bronnen (A2: Singer et al., 2008; Soltesz et al., 2010)

Overige overwegingen Opgemerkt moet worden dat de kosten een beperkende factor kunnen zijn voor het gebruik van Rapydan® Het is duurder dan EMLA®. Aanbeveling De voorkeur gaat uit naar Rapydan® bij de plaatsing van een infuus bij kinderen vanaf de leeftijd van drie jaar indien een snelle inwerking is gewenst. 9.5.3 Locoregionale analgesie Wetenschappelijke onderbouwing De ontwikkeling van de kennis over en de specifieke materialen voor het gebruik van locoregionale technieken bij kinderen, alsmede het toepassen van echogeleide puncties, hebben in de laatste decennia gezorgd voor een toenemende populariteit van de toepassing van locoregionale technieken bij kinderen. Het voordeel van het toepassen van locoregionale technieken zou vooral bestaan uit een geringere behoefte aan opioïden, spierverslappers en inhalatie anesthetica en een optimale perioperatieve analgesie. Het gebruik van echogeleide puncties in vergelijking met meer traditionele methodes (het gebruik van zenuwstimulatie of op geleide van referentiepunten) zou leiden tot kortere priktijd, hogere succespercentages, snellere inwerkingtijd, minder volume van het lokaal anestheticum, een langere duur van het blok en het visualiseren van neuraxiale structuren, vooral in geoefende handen. Studies tonen aan dat dit in vergelijking met de traditionele techniek met name het toepassen van het ilio-inguinaalblok veiliger maakt (Rubin et al., 2009; Weintraud et al., 2009). Voor een uitgebreide beschrijving van lokaal anesthetica, additiva en de meest geschikte techniek per type ingreep wordt verwezen naar het overzicht van Howard (2008a, 2008b en 2012) en de recent verschenen richtlijn van de APABGI.

172

Locoregionale analgesie en andere vormen van analgesie Een search werd gedaan in de literatuur naar onderzoeken bij kinderen die een vergelijking maken tussen locoregionaal technieken en andere vormen van pijnbehandeling (orale, rectale of intraveneuze analgesie). Vele studies vergelijken twee verschillende regionale technieken, doch de literatuur omtrent vergelijking met andere vormen van pijnbehandeling is divers. Bij vergelijking van diclofenac rectaal met caudaal bupivacaïne voor herniotomie, werd alleen in de eerste uren een betere analgesie gevonden na caudaalblok in een onderzoek van 44 kinderen van twee tot zes jaar (Moores et al., 1990). In 2009 verscheen een Cochrane review waarin algemene anesthesie met spinale anesthesie werd vergeleken bij premature kinderen die een herniotomie ondergingen voor de 60e week postconceptie. Bijna 40% van de prematuren met een gewicht tot 1000 gram ondergaat een liesbreukcorrectie. Geschat wordt dat 20-30% van de overigens gezonde premature kinderen, die een herniotomie ondergaan, één of meer apneu’s in de postoperatieve periode hebben na algemene anesthesie. Er werden vier kleine trials gevonden (totaal 108 patiënten) waarbij de kinderen in de algemene groep geen opiaten kregen toegediend en aan het einde van de ingreep lokale infiltratie werd toegepast of caudale analgesie (beide groepen). Er kon geen statistisch significant verschil worden aangetoond met betrekking tot apneu’s, bradycardie en desaturatie postoperatief. In de spinaalgroep moest frequent additieve analgesie toegepast worden, meestal in de vorm van een zuurstof/lachgas mengsel. Na exclusie van kinderen die preoperatief sedatie toegediend kregen, werd een reductie gezien van postoperatieve apneu in de spinaalgroep met mogelijk een kleine reductie in de behoefte aan postoperatieve ondersteuning van de ademhaling. De auteurs concluderen dat op basis van deze trials geen uitspraak kan worden gedaan en dat een groot opgezette trial noodzakelijk is om hierover een uitspraak te doen (Craven et al., 2009). McGowen et al., (1998) onderzochten in een groep van 66 kinderen van 1 tot 16 jaar, na circumcisie, de pijnscores na penisblok, penisblok met diclofenac of alleen diclofenac. Bij de eerste score werd in de groep die alleen diclofenac kreeg een hogere pijnscore gezien. In een dubbelblind gerandomiseerde studie bij 40 kinderen die tympanomastoid chirurgie ondergingen, werd het resultaat van een blok van de n auricularis (met 2 ml bupivacaine 0.25% met adrenaline) vergeleken met morfine intraveneus (0.1 mg/kg). De analgesie was vergelijkbaar in beide groepen, maar in de groep die de lokale blokkade kreeg was bij negen van de 20 patiënten geen additionele analgesie noodzakelijk. Ook was de frequentie van braken in deze groep was significant lager (Suresh et al., 2002). Gunes et al., (2004) onderzochten 134 jongens tussen de één en drie jaar voor hypospadie correctie, waarbij tramadol caudaal en intraveneus (2 mg/kg) werd vergeleken, toegediend voor de chirurgische stimulus of aan het einde van de ingreep. De pijnscores, gemeten tot 24 uur postoperatief, waren in de caudaalgroep alleen significant lager gemeten drie uur postoperatief. In de caudaalgroep waren geen kinderen die rescue analgesie nodig hadden en de duur van de analgesie was langer dan

173

24 uur. Voor de intraveneusgroep was gemiddeld na twee uur aanvullende medicatie noodzakelijk. Voor grote ingrepen werd een dubbelblinde gerandomiseerde studie gevonden die het effect van epiduraal bupivacaïne vergeleek met intraveneus toegediend morfine. Het betrof een dubbelblind gerandomiseerde studie van 32 patiënten onder de leeftijd van vier jaar na abdominale chirurgie. Beide technieken gaven een gelijkwaardige analgesie. In de morfinegroep werd zoals te verwachten meer sedatie, lagere ademhalingsfrequenties en een significant lagere zuurstofsaturatie (94% in de morfinegroep t.o.v. 96% in de extradurale groep) gezien zonder dat dit tot complicaties leidde. In de extradurale groep was bij drie patiënten het gebrek aan sedatie storend doordat de kinderen aan verband en infusen zaten (Wolf et al., 1993). De enige twee studies die kijken naar ‘outcome’ zijn beiden retrospectieve studies die epiduraal versus morfine intraveneus na Nissen fundoplicatie (open procedure) vergelijken. Gekeken wordt naar intensive care verblijf, ziekenhuisverblijf, morbiditeit en mortaliteit. In de epiduralegroep was de duur van nabeademing en het ziekenhuisverblijf korter en het aantal complicaties kleiner. Deze studies zouden een aanwijzing kunnen geven dat epiduraal een betere outcome geeft dan morfine intraveneus na Nissen fundoplicatie (McNeely et al., 1997; Wilson et al., 2001). Regionale analgesie en toepassing Over het verrichten van locoregionale blokkades onder algehele anesthesie bij kinderen is in het verleden een levendige discussie gevoerd onder kinderanesthesiologen. Men is van mening dat, hoewel hier geen literatuur in de vorm van vergelijkend onderzoek over bestaat, deze werkwijze algemeen geaccepteerd is. Het is riskant om in een wakker, bewegend kind een blokkade te verrichten en de informatie van de patiënt kan misleidend zijn. Dit maakt dat veiligheid een belangrijke factor is in het toepassen van blokkades bij kinderen (Broadmen, 1997; Bosenberg, 1998; Krane et al., 1998; Kinder Ross et al., 2000; Ecoffey, 2012). Flandin-Bléty et al., (1995) beschrijven een retrospectieve studie naar de complicaties na neuraxiale analgesie bij kinderen. Over een periode van tien jaar bij ruim 24000 regionaal anesthesie bij kinderen onder de 15 jaar wordt een frequentie van 0,45% complicaties zonder restverschijnselen gevonden, waaronder dysrythmieen, cardiovasculaire collaps, convulsies en te hoog zittend blok. Vijf zeer ernstige complicaties (0,02%) deden zich voor waarbij drie kinderen overleden na neuraxiale blokkade (twee lumbaal epiduraal en één lumbaal epiduraal met caudaal) en twee blijvende neurologische schade overhielden (één epiduraal en één caudaal). Zij traden allen op bij overigens gezonde à terme kinderen onder de leeftijd van drie maanden. Bij analyse van de ernstige complicaties speelden de volgende factoren een rol: onjuiste dosering, gecompliceerde punctie en gebruik van onjuist materiaal. De auteurs vinden het gebruik van NaCl 0,9% veiliger dan het gebruik van lucht bij de identificatie van de epidurale ruimte en pleiten voor het gebruik van een lage dosering lokaal anestheticum en epinefrine (1:400.000) en een scherpe indicatiestelling onder de leeftijd van 18 maanden. Op deze leeftijd voltooit zich de myelinisatie en mogelijk zou een verhoogde gevoeligheid een rol hebben gespeeld. Zij waarschuwen voor de vaak lagere positie van de durazak bij negroïde baby’s.

174

Daarop volgde een prospectieve studie van Giaufré et al., (1996) over een periode van een jaar. Van de 85.000 anesthesieën was 28% gecombineerd met locoregionaal analgesie. Van de regionaal technieken bestond 60% uit neuraxiale blokkades en het merendeel caudaalblok (15.000). Er deden zich 23 milde complicaties voor zonder blijvende schade (1,5/1000) en geen ernstige complicaties. Alle complicaties deden zich voor op de operatiekamer en opvallend was dat bijna 50% van de problemen te voorkomen was geweest door het gebruik van het voor kinderen geschikte materiaal. In de groep van 9.000 lokale en perifere blokkades deden zich geen complicaties voor. Zij adviseren zoveel mogelijk gebruik te maken van perifere blokkades. Het toepassen van een neuraxiale blokkade, waaronder het caudaalblok, is geen ‘minor procedure’. De indicatie moet bepaald worden door de zwaarte van de ingreep en de conditie van de patiënt en niet door de ervaring van de anesthesioloog met een bepaalde techniek. In 2010 verschenen de resultaten van een prospectieve studie, wederom van de Franse kinderanesthesiologische groep (ADARPEF), waarbij ruim 29000 anesthesieën gecombineerd met regionale analgesie en 1262 blokkades zonder anesthesie werden geregistreerd. Van de regionaal technieken bestond 34% uit centrale blokkades. Bij kinderen in de leeftijd van drie jaar en jonger werden ongeveer evenveel centrale als perifere blokkades verricht. Boven deze leeftijd was het aantal perifere blokkades vier maal zo groot als het aantal centrale blokkades. Complicaties waren zeldzaam en meestal mild. De overall incidentie van complicaties was 0.12%, CI 95% [0.09 tot 0.17] en was zes maal hoger in de groep centrale blokkades. Hun advies om waar mogelijk perifere in plaats van centrale blokkades (inclusief caudaalblok) toe te passen, blijft van kracht (Ecoffey et al., 2010). Goldman (1995) bespreekt in zijn editorial de factoren die van belang kunnen zijn bij het zo veilig mogelijk toepassen van regionaal analgesie bij kinderen en Rubin en Ecoffey (2012) suggereren dat echogeleide puncties voordelen biedt met betrekking tot effectiviteit en veiligheid. Samenvattend zou men tot de volgende ‘basic safety rules’ kunnen komen. - bespreek en leg het toepassen van de locoregionale analgesie schriftelijk vast; - bepaal de keuze van het blok afhankelijk van de zwaarte van de ingreep en de conditie van de patiënt; - overweeg een perifere blokkade waar mogelijk; - overdenk de keuze van het blok met name bij risicopatiënten (neurocutane afwijkingen, sepsis, stollingsstoornissen); - gebruik bij voorkeur echogeleide puncties; - gebruik een lage dosering lokaal anestheticum en epinefrine onder de leeftijd van 18 maanden; - overschrijd nooit de maximale dosering (afhankelijk van het toe te passen blok); - gebruik het juiste materiaal geschikt voor kinderen van diverse leeftijden; - stop de techniek bij problemen (lokalisatie van de ruimte twee keer op hetzelfde niveau mislukt, aanprikken van dura); - loss of resistance met NaCl 0,9%; - nauwkeurige follow-up indien katheter en/of verdenking op neurologische schade.

175

Conclusies

Niveau 3

Op grond van de beschikbare studies is geen uitspraak te doen of het toepassen van locoregionale analgesie bij kinderen voordelen biedt boven andere vormen van pijnbehandeling (orale, rectale of intraveneuze analgesie). Bronnen (A1: Craven et al., 2009; B: Moores et al., 1990; McGowen et al., 1998; Wolf et al., 1993; Suresh et al., 2002; McNeely et al., 1997; Wilson et al., 2001)

Niveau 4

Deskundigen zijn van mening dat het toepassen van een locoregionale techniek bij kinderen onder algehele anesthesie een algemeen aanvaarde werkwijze is. Veilig werken is een belangrijke voorwaarde. Bronnen (D: Broadmen, 1997; Bosenberg, 1998; Krane et al., 1998; Kinder Ross et al., 2000; Ecoffey, 2012) Deskundigen zijn van mening dat bij het veilig toepassen van locoregionaal technieken bij kinderen de ‘basic safety rules’ in acht moeten worden genomen.

Niveau 4 Bronnen (D: Flandin-Béty et al., 1995; Giaufré et al., 1996; Goldman, 1995; Rubin et al., 2009) Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat men locoregionaal technieken bij kinderen kan toepassen met name in die situaties waarbij het optreden van ademdepressie door het gebruik van opioïden extra risico’s oplevert (dagbehandeling, prematuren, neonaten). Meer onderzoek is noodzakelijk om de voordelen van regionale analgesie boven andere vormen van analgesie aan te tonen. De werkgroep is van mening dat locoregionaal technieken bij kinderen onder algehele anesthesie moeten worden toegepast, met in acht neming van de ’basic safety rules’.

9.6

Doseringsschema’s

Product

Leeftijd

Oplaad # onderhoud

Paracetamol

28-32 weken prematuur: 32-36 weken prematuur: maximaal 40 mg/kg/24 uur

20 mg/kg # 20 mg/kg à 12 u. rectaal 30 mg/kg # 20 mg/kg à 12 u. rectaal

neonaat: maximaal 60 mg/ kg/ 24 uur

20 mg/kg # 15 mg/kg à 6 u. oraal 30 mg/kg # 20 mg/kg à 8 u. rectaal

Toedieningsvor m Tablet 60, 100, 120, 160, 250, 500 mg Drank 24 mg/ ml Zetpil 120, 240, 500, 1000 mg

vanaf één maand (à terme): 30 mg/kg # 20 mg/kg à 6 u. oraal maximaal 90-100 mg/kg/24 uur 40 mg/kg # 25-30 mg/kg à 6-8 uur rectaal Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering Vanaf één maand (à terme) ook maximaal 60 mg/kg/24 uur bij slechte algemene conditie (koorts, ondervoeding, dehydratie), leveren nierfunctiestoornissen myopathie en bij gebruik medicatie met dezelfde ‘pathway’ (fenytoine, phenobarbital, rifampicine). Chronisch gebruik (langer dan drie dagen): maximaal 75 mg/kg/24 uur. Bij matige pijn: paracetamol en NSAID combineren; dan paracetamol 30 mg/kg à 8 uur. Bij ernstige pijn combineren met opioïden. Overdosering: leverfalen. Maximaal 1000 mg/gift – maximaal 4 g/24 uur; chronisch 2,5 g/24 uur.

176

Product Paracetamol intraveneus (Perfalgan® )

Leeftijd Prematuur 28-31 weken: Maximaal 22,5 mg/kg/24 uur,

Dosering 7,5 mg/kg à 8-12 u

Vanaf 31 weken tot 1 jaar: maximaal 30 mg/ kg/ 24 uur

7,5 mg/kg à 6 u

vanaf 1 jaar: maximaal 60 mg/kg/24 uur

Toedieningsvorm Flacon 10 mg/ml, 100 ml Toedienen in 15 minuten. Niet verenigbaar met andere medicatie en parenterale voeding

15 mg/kg à 6 u

Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering: zie bij paracetamol

Product Diclofenac

Merknaam Voltaren®

Ibuprofen

Brufen®

Dosering 1 mg/kg à 8 uur per os, 1mg/kg à 8 uur rectaal, 1 mg/kg à 8 uur intraveneus (intraveneus in 50 ml NaCl in 30 minuten) 5 mg/kg à 8 uur per os

Toedieningsvorm Tablet 25, 50, 100 mg Zetpil 25, 50, 100 mg Ampul 25 mg/ml, 3 ml Tablet 200, 400, 600 mg Suspensie 20 mg/ ml

Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering Voltaren/Ibuprofen: Vanaf 3-6 maanden (Ibuprofen vanaf drie maanden, Diclofenac vanaf 3-4 maanden), rectaal eerste gift dubbele dosis. Ook bij pijn ten gevolge van spasme van darmen, blaas en urinewegen. Bijwerkingen: gastritis, beïnvloeding trombocytenfunctie (cave combinatie met andere stollingsremmende middelen), cave exacerbatie astma (niet toepassen bij kinderen met acuut/actief astma). Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornissen en verhoogd risico op nierfalen en gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen. Diclofenac: maximaal 200 mg/24 uur. Ibuprofen: maximaal 2,4 gr/24 uur.

Product Tramadol

Merknaam Tramal®

Dosering 1-2 mg/kg à 6 uur per os, tablet 2-3 mg/kg à 6 uur per os, druppels 1,5-3 mg/kg rectaal

Toedieningsvorm Tablet 50 mg Druppelvloeistof 100 mg/ ml Zetpil 100 mg Ampul 100 mg/2 ml Bolus langzaam toedienen

2–2.5 mg/kg intraveneus als bolus 0.1–0.25 mg/ kg/ u continu intraveneus Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering Vanaf één jaar. Bijwerkingen: als bij opioïden, gering effect op de respiratoire en hemodynamische parameters. Met name gebruiken indien NSAID’s zijn gecontra-indiceerd. Maximaal 8 mg/kg/24 uur; maximaal 400 mg/24 uur.

Product Morfine Oxycodone

Morfine continu intraveneus

177

Merknaam

Dosering

Toedieningsvorm

Oxynorm®

0.1 – 0.2 mg / kg à 4 – 6 uur maximaal 5 mg per dosis

Capsules van 5, 10 en 20 mg. Drank van 5 mg / 5 ml, 10 mg / ml.

0,25 mg/kg morfine in Ampul 10 mg/ml 50 ml NaCl (5 microgram/ kg/ml) oplaaddosis: 0,05-0,1 mg/kg = 10 ml in het 1e uur onderhoud: 10 tot maximaal 40 microgram/kg/uur = 2 tot maximaal 8 ml/uur bij

de niet beademde patiënt

Morfine continu subcutaan

1 mg / kg morfine in 20 ml NaCl (50 microgram / kg / ml) Oplaaddosis: 0.05-0.1 mg / kg= 1-2 ml / uur in het 1e uur Onderhoud: 0.01 mg / kg / uur = 0.2 ml / uur maximaal 0.6 ml / uur bij de niet-beademde patiënt

Ampul 10 mg/ml

Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering/bewaking Morfine combineren met paracetamol en/of NSAID’s. Oxycodone vanaf 6 jaar. Halve dosering: eerste levensmaand (à terme), bijkomende problemen (luchtwegen, nier/leveren neuromusculaire ziekten), gelijktijdig gebruik van sedativa. Bijwerkingen: ademdepressie, sedatie, urineretentie, misselijkheid, jeuk. Overdosering: pinpoint pupillen, ademdepressie, hypotensie, bradycardie, coma, shock: naloxon (Narcan®) 10 microgram/kg intraveneus. De maximale dosering morfine wordt bepaald door de mate van pijn en het optreden van bijwerkingen.

Product Esketamine

Merknaam Ketanest S®

Dosering Bolus: 0.25-0.5 mg/kg intraveneus Continu intraveveus: 0.1- 0.2 mg/kg/ uur,

Toedieningsvorm Flacon 5 mg/ml , 20 ml Flacon 25 mg/ml, 10 ml

Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering Vanaf één maand. Bijwerkingen: verhoogd de intraoculaire en intracraniele druk en kan hallucinaties veroorzaken, waardoor de toediening moet worden gestaakt.. Maximaal 1 mg/kg/uur.

Literatuur Allegaert, K., Anderson, B.J., Naulaers, G., Hoon, J. de, Verbesselt, R., Debeer, A., … Tibboel, D. (2004). Intravenous paracetamol (propacetamol) pharmacokinetics in term and preterm neonates. Eur J Clin Pharmacol, 60, 191-7. Allegaert, K., Anderson, B.J., Verbesselt, B., Debeer, A., Hoon J. de, Devlieger, H. J., … Tibboel, D., (2005). Tramadol disposition in the very young: an attempt to assess in vivo cytochrome P450 2D6 activity. British Journal of Anaesthesia, 95 (2), 231–9. Allegaert, K., Rochette, A., & Veyckemans, K. (2011). Developmental pharmacology of tramadol during infancy:ontogeny, pharmacogenetics and elimination clearance. Pediatric Anesthesia, 21, 266-73. Anand, K.J.S. (1998). Clinical importance of pain and stress in preterm neonates, a review. Biol. Neonate, 73, 1-9. Anand, K.J.S. (2000). Pain, plasticity and premature birth: a presription for permanent suffering? Nat Med., 6, 971-973. Anderson, B.J. (1998). What wij don’t know about paracetamol in children. Review article. Paed Anaesth, 8, 451-60. Anderson, B.J. (2004). Comparing the efficacy of NSAID’s and paracetamol in children. Pediatric Anesthesia, 14 (3), 201–217. Anderson, B.J. (2008). Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Pediatric Anesthesia, 18, 915–921. Anderson, B.J., & Allegaert, K. (2009). Intravenous neonatal paracetamol dosing: the magic of 10 days. Paediatr Anaesth, 19, 289-95. Anderson, B.J., & Holford, N.H. (1997). Rectal paracetamol dosing regimes: determination by computer simulation. Paed Anaesth, 7, 451-5.

178

Anderson, B.J., Holford, N.H., Woollard, G.A., Kanagasundaram, S., & Mahadevan, M. (1999). Perioperative pharmacodynamics of acetaminophen analgesia in children. Anesthesiology, 90, 411-21. Anderson, B.J., Pons, G., Authret-Leca, E., Allegaert, K., & Boccard E. (2005). Pediatric intravenous paracetamol (propacetamol) pharmacokinetics: a population analysis. Pediatric Anesthesia, 15, 282–292. Anderson, B.J., Woolard, G.A., & Holford, N.G.H. (2000). A model for size and age changes in the pharmacokinetics of paracetamol in neonates, infants and children. Br J Clin Pharm, 50, 12534. Anderson, B.J., Woolard, G.A., & Holford, N.H. (1995). Pharmacokinetics of rectal paracetamol after major surgery in children. Paed Anaesth, 5, 237-42. Arana, A., Morton, N.S., & Hansen, T.G. (2001). Treatment with paracetamol in infants. Review. Act Anaesth Scand, 45 (1), 20-9. Aubrun, F., Mazoit, J.X., & Riou, B. (2012). Postoperative intravenous morphine titration. Br J Anaesth., 108 (2), 193-201. Autret, E., Dutertre, J.P., Breteau, M., Jonville, A.P., Furet, Y., & Laugier, J. (1993). Pharmacokinetics of paracetamol in the neonate and infant after administration of propacetamol cholhydrate. Dev Pharmacol Ther, 20, 129–134. Baeyer, C.L. von (2009). Children’s self-report of pain intensity: What wij know, where wij are headed. Pain Res Manag., 14 (1), 39–45. Baeyer, C.L. von, Spagrud, L.J., & Breau, L.M. (2007). Systematic review of observational (behavioral) measures of pain for children and adolescents aged 3 to 18 years. Pain, 127, 140=50. Banos, J., Barajas, B., Martin, M.L., Hansen, E., Angeles de Cosd, M., Bosch, F., … Dierssen, T. (1999). A survey of postoperative pain treatment in children of 3-14 years. European Journal of Pain, 3, 275-282 Bartocci, M., & Lundeberg, S. (2007). Intravenous paracetamol: the \'Stockholm protocol\' for postoperative analgesia of term and preterm neonates. Paediatr Anaesth, 17, 1120-1. Bean-Lijewski, J.D., Kruitbosch, S.H., Hutchinson, L., & Browne, B. (2007). Post-tonsillectomy pain management in children: can wij do better? Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 137 (4), 545-51. Beasley, R., Clayton, T., Crane, J., Mutius, E. von, Lai, C.K., Montefort, S., & Stewart, A. (2008). Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Lancet, 372, 1039-48. Berry, F.A. (1998). Preemptive analgesia for postop pain. Paed Anaesth, 8, 187-88. Birmingham, P.K., Tobin, M.J., Fisher, D.M., Henthorn, T.K., Hall, S.C., & Cote, C.J. (2001). A 24-hour pharmacokinetic study of new dose recommendations. Anesthesiology, 94, 385-89. Birmingham, P.K., Tobin, M.J., Henthorn, T.K., Fisher, D.M., Berkelhamer, M.C., Smith, F.A., … Cote, C.J. (1997). Twenty-four-hour pharmacokinetics of rectal acetaminophen in children. Anesthesiology, 87, 244-52. Bosenberg, A.T. (1998). Regional anaesthesia- children are different. Editorial. Paed Anaesth, 8, 44750. Bouwmeester, N.J., Anand, K.J., Dijk, M. van, Hop, W.C., Boomsma, F., & Tibboel, D. (2001). Hormonal and metabolic stress responses after major surgery in children aged 0-3 years: a doubleblind, randomized trial comparing the effects of continuous versus intermittent morphine. Br J Anaesth., 87 (3), 390-9. Bozkurt, P. (2005). Use of tramadol in children. Pediatric Anesthesia, 15, 1041–1047. Bravo Matus, C.A., & Flores Zuniga, R.M. (2011). Errors in managing postsurgical pediatric pain in Mexico. Journal of Pain and palliative carepharmacotherapy, 25, 160-4. Bray, R.J. (1996a). A double blind comparison of morphine infusion and patient controlled analgesia in children. Paed Anaesth, 6, 121-7. Bray, R.J., Woodhams, A.M., Vallis, C.J., & Kelly, P.J. (1996b). Morphine consumption an respiratory depression in children receiving postoperative analgesia from continuous morphine infusion or patient controlled analgesia. Paed Anaesth, 6, 129-34. Breau, M.L., & Burkitt, C. (2009). Assessing pain in children with intellectual disabilities. Pain Res Mange, 14, 116-20.

179

Bringuier, S., Picot, M.C., Dadure, C., Rochette, A., Raux, O., Boulhais, M., & Capdevila, X. (2009). A prospective comparison of post-surgical behavioral pain scales in preschoolers highlighting the risk of false evaluations. Pain, 145, 60-68. Broadman, L.M. (1997). Where should advocacy for pediatric patients end and concerns for patients safety begin? Editorial. Reg Anesth, 22 (3), 205-8. Buttner, W., & Finke, W. (2000). Analysis of behavioural and physiological parameters for the assessment of postoperative analgesic demand in newborns, infants and young children: a comprehensive report on seven consecutive studies. Paediatr Anaesth, 10, 303-18. Carbajal, R., Lenclen, R., Jugie, M., Paupe, A., Barton, B.A., & Anand, KJ. (2005). Morphine does not provide adequate analgesia for acute procedural pain among preterm neonates. Pediatrics., 115 (6), 1494-500. Ceelie, I. (2011a). Pain. Postoperative analgesia in infant and neonates. Academisch proefschrift. Erasmus universiteit, Rotterdam. Ceelie, I., James, L.P., Gijsen, V., Mathot, R.A., Ito, S., Tesselaar, C.D., … Wildt, S.N. de (2011b). Acute liver failure after recommended doses of acetaminophen in patients with myopathies. Crit Care Med., 39 (4), 678-82. Ceelie, I., Wildt, S. de, Dijk, M. van, Berg, M. van der, Bosch, G. van den, Duivenvoorden, H.J., … Tibboel, D. (in press). Intravenous paracetamol reduces morphine requirements in neonates and young infants undergoing major non-cardiac surgery; results of a randomized controlled trial. Chiaretti, A., Viola, L., Pietrini, D., Piastra, M., Savioli, A., Tortorolo, L., … Rocco, C. di (2000). Preemptive analgesia with tramadol and fentanyl in pediatric neurosurgery. Childs Nerv Syst, 16 (2), 93-9. Cortez, E.H. (2006). Non-steroidal Anti-inflammatory Analgesics in Children. Anestesia en México, 18, 162-164. Couto Alencar, A.J., Sanudo, A., Ramos Sampaio, V.M., Pereira Gois, R., Barbosa Benevides, F.A., & Guinsberg, R. (2011). Efficay of tramadol versus fentanyl for postoperative analgesia in neonates. Arch Dis Child Neonatal ed., 10, 1136. Craven, P.D., Badawi, N., Henderson-Smart, D.J., & O’Brien, M. (2009). Regional (spinal, epidural, caudal) versus general anaesthesia in preterm infants undergoing inguinal herniorrhaphy in early infancy (Review). The Cochrane Library, 1. Czarnecki, M.L., Jandrisevits, M.D., Theiler, S.C., Huth, M.M., & Weisman, S.J. (2004). Controlledrelease oxycodone for the management of pediatric postoperative pain. J Pain Symptom Manage., 27 (4), 379-86. Dahmani, S. (2011a). Ketamine- may be the last step? Pead Anaesth, 21, 1080-1081. Dahmani, S., Michelet, S., Abback, P., Wood, C., Brasher, C., Nivoche, Y., & Mantz, J. (2011b). Ketamine for perioperative pain management in children: a meta-analysis of published studies. Pead Anaesth, 21, 636-652. Dijk, M. van (2001). Postoperative painassessment in neonates and infants [dissertation]. Rotterdam: Erasmus Univ. Dijk, M. van, Bouwmeester, N.J., Duivenvoorden, H.J., Koot, H.M., Tibboel, D., Passchier, J., & Boer, J.B. de (2002). Efficacy of continuos versus intermittent morphine administration after major surgery in 0-3 year old infants: a double-blind randomised controlled trial: Van Dijk M. Postoperative painassessment in neonates and infants [dissertation]. Pain., 98 (3), 305-13. Dijk, M. van, Roothooft, D.W.E., Anand, K.J.S., Guldemond, F., Graaf, J. de, & Simons, S. (2009). Taking up the challenge of meassuring prolonged pain in (premature) neonates: The Comfortneo scale seems promising. Cl J Pain, 25, 607-16. Doherty, D.R., Pascuet, E., Ni, A., Stewart, P., Splinter, W., & Vaillancourt, R. (2010). Off-label drug use in pediatric anesthesia and intensive care according to official and pediatric reference formularies. Can J Anaesth., 57 (12), 1078-88 Doyle, E., Mottart, K.J., Marshall, C., & Morton, N.S. (1993a). Patient-controlled analgesia with low dose background infusions after lower abdominal surgery in children. Br J Anaesth, 71 (6), 818-22. Doyle, E., Mottart, K.J., Marshall, C., & Morton, N.S. (1994). Comparison of different bolus doses of morphine for patient-controlled analgesia in children. Br J Anaesth, 72 (2), 160-163.

180

Doyle, E., Robinson, D., & Morton, N.S. (1993b). Comparison of patient- controlled analgesia with and without background infusion after lower abdominal surgery in children. Br J Anaesth, 71 (5), 670-3. Ecoffey, C. (2012). Safety in pediatric regional anesthesia. Pediatric Anesthesia, 22, 25-30. Ecoffey, C., Lacroix, R., Giauffré, E., Orliaguet, G., & Courreges, P. (2010). Epidemiology and morbidity of regional anesthesia in children: a follow-up one-year prospective survey of the FrenchLanguage Society of Paediatric Anaesthesiologists (ADARPEF). Pediatric Anesthesia, 20, 1061– 1069 Engeldhardt, T., Steel, E., Johnston, G., & Veitch, D.Y. (2003). Tramadol for pain relief in children undergoing tonsillectomy: a comparison with morphine. Pediatric Anesthesia, 13, 249-52. Esmail, Z., Montgomery, C., Courtrn, C., Hamilton, D., & Kestle, J. (1999). Efficacy and complications of morphine infusions in postoperative paediatric patients. Paed Anaesth, 9 (4), 321-7. Eustace, N., & O’Hara, B. (2007). Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in infants. A survey of members of the Association of Paediatric Anaesthetists of Great Britain and Ireland. Pediatric Anesthesia, 17, 464–469. Finkel, J.C. (2007). Use of nonsteroidal anti inflammatory drugs in preterm, term neonates and infants: analgesia by consensus? Paediatr Anaesth., 17 (10), 915-917. Flandin-Bléty, C., & Barrier, G. (1995). Accidents following extradural analgesia in children. The results of a retrospective study. Paed Anaesth, 5, 4-46. Franson, H.E. (2010). Postoperative patient-controlled analgesia in the pediatric population: a literature review. AANA J., 78 (5), 374-8. Freeman, J.A., Doyle, E., Tee Im, N.G., & Morton, N.S. (1993). Topical anaesthesia of the skin: a review. Paed Anaesth, 3, 129-38. Gauthier, J.C., Finley, G.A., & McGrath, P.J. (1998). Children’s self-report of postoperative pain intensity and treatment threshold: determinig the adequacy of medication. Cl J of Pain, 14, 116-20. Giaufré, E., Dalens, B., & Gombert, M. (1996). Epidemiology and morbidity of regional anesthesia in children: a one-year prospective survey of the French-language sociaty of pediatric anesthesiologists. Anesth Analg, 83, 904-12. Gillespie, J.A. (1992). Patient-controlled Analgesia for children: a review. Paed Anaesth, 2, 51-59. Gimenez, J.C.J., Oliveras, M., Hidalgo, E., Cabañas, M.J., Barroso, C., Moraga, F.A., … Toledo, J.S. de (1996). Anesthetic efficiacy of eutectic prilocaine-lidocaine cream in pediatric oncology patients undergoing lumbar puncture. The Annals of Pharmacotherapy, 30, 1235-1237. Goldman, L.J. (1995). Complications in regional anaeshtesia. Editorial. Paed Anaesth, 5, 3-9. Gunes, Y., Gunduz, M., Unlugenz, H., Ozalevli, M., & Ozcengiz, D. (2004) Comparison of caudal vs intravenous tramadol administered either preoperatively or postoperatively for pain relief in boys. Pediatric Anesthesia, 14, 324–328. Hahn, T.W., Henneberg, S.W., Holm-Knudsen, R.J., Eriksen, K., Rasmussen, S.N., & Rasmussen, M. (2000). Pharmacokinetics of rectal paracetamol after repeated dosing in children. Br J of Anaesth, 85 (4), 512-9. Hendrickson, M., Myre, L., Johnson, D.G., Matlak, M.E., Black, & R.E., Sullivan, J.J. (1990). Postoperative analgesia in children: a prospective study in intermittend intramusculair injection versus continuous infusion of morphine. J of Ped Surg, 25 (2), 185-90. Henry, D., Lim, L.L., Garcia Rodriguez, L.A., Perez Gutthann, S., Carson, J.L., Griffin, M., … Fries, J.T. (1996). Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ, 312 (7046), 1563-66 Hong, J.Y., Kim, W.O., Koo, B.N., Cho, J.S., Suk, E.H., & Kil, H.K. (2010). Fentanyl-sparing effect of Acetaminophen as a mixture of Fentanyl in intravenous parent-/nurse-controlled analgesia after pediatric ureteroneocystostomy. Anetshesiology, 113 (3), 672-677. Howard, R., Carter, R., Curry, J., Jain, A., Liossi, C., Morton, N., … Williams, G. (2012). Good practice in Postoperative and procedural pain. A guideline from the Association of Paediatric Anaesthetists of Great Britain and Ireland. Howard, R., Carter, R., Curry, J., Morton, N., Rivett, K., Rose, M., … Williams, G. (2008a). Analgesia review. Pediatric Anesthesia, 18 (1), 64-78. Howard, R., Carter, R., Curry, J., Morton, N., Rivett, K., Rose, M., … Williams, G. (2008b). Postoperative pain. Pediatric Anesthesia, 18 (1), 36–63.

181

Hullett, B., Chambers, N.A., Pascoe, E.M., & Jonhson, C. (2006). Tramadol vs morphine during adenotonsillectomy for obstructive sleep apnea in children. Pediatric Anesthesia, 16, 648-53. Jong, G.W. ‘t, Eland, I.A., Sturkenboom, M.C., Anker, J.N. van den, & Stricker, B.H. (2003). Determinants for drug prescribing to children below the minimum licensed age. Eur J Clin Pharmacol., 58 (10), 701-5. Jong, G.W. ‘t, Eland, I.A., Sturkenboom, M.C., Anker, J.N. van den, & Strickerf, B.H. (2004). Unlicensed and off-label prescription of respiratory drugs to children. Eur Respir J., 23 (2), 310-3. Kanabar, D., Dale, S., & Rawat, M. (2007). A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms. Clin Ther. 29 (12), 2716-23. Kart, T., Christrup, L.L., & Rasmussen, M. (1997a). Recommended use of morphine in neonates, infants and children based on a literature review: Part 1-Pharmacokinetics. Review article. Paed Anaesth, 7, 5-11. Kart, T., Christrup, L.L., & Rasmussen, M. (1997b). Recommended use of morphine in neonates, infants and children based on a literature review: Part 2-Clinical use. Review article. Paed Anaesth, 7, 93-101. Kaur, G., Gupta, P., & Kumar, A. (2003). A randomized trial of eutectic mixture of local anesthetics during lumbar puncture in newborns. Arch Pediatr Adolesc Med., 157 (11), 1065-1070. Kemper, E.M., Merkus, M., Wierenga, P.C., Rijn, P.C. van, Werff, D. van der, & Lie-A-Huen, L. (2011). Offringa M. Towards evidence-based pharmacotherapy in children. Paediatr Anaesth., 21 (3), 183-9. Kinder Ross, A., Eck, J.B., & Tobias, J.D. (2000). Pediatric regional anesthesia: beyond the caudal. Review article. Anesth Analg, 91, 16-26. Knibbe, C.A.J., & Danhof, M. (2001). Individualized dosing regimens in children based on population PKPD modelling:Are wij ready for it? International Journal of Pharmaceutics, 415, 9– 14. Korpela, R., Korvenoja, P., & Meretoja, O.A. (1999). Morphine sparing effect of acetaminophen in pediatric day-case surgery. Anesthesiology, 91, 442-447. Koscielniak-Nielsen, Z., Hesselbjerg, L., Brushoj, J., Jensen, M.B., & Pedersen, H.S. (1998). EMLA patch for spinal puncture. A comparison of EMLA patch with lignocaine infiltration and placebo patch. Anaesthesia, 53 (12), 1218-22. Kozer, E., Greenberg, E., Zimmerman, D.R., & Berkovitch, M. (2006). Repeated supratherapeutic doses of paracetamol in children- a literature review and suggested clinical approach. Acta Paediatrica, 95, 1165-71. Krane, E.J., Dalens, B.J., Murat, I., & Murrell, D. (1998). The safety of epidurals placed during general anesthesia. Editorial. Regional Anesthesia and Pain Medicine, 23 (5), 433-8. Lander, J.A., Weltham, B.J., So, S.S. (2006). EMLA and amethocaine for reduction of children’s Pain associated with needle insertion. Cochrane Database of Systemetic Reviews, 19 (3), CD004236. Lesko, S.M. (2002). Asthma morbidity after the short term use of ibuprofen in children. Pediatrics, 109, e20. Lesko, S.M., & Mitchell, A.A. (1999). The safety of Acethaminophen and Ibuprofen among children younger than two years old. Pediatrics, 104 (4), e39. Lin, Y.C., Sussman, H.H., & Benitz, W.E. (1997). Plasma concentrations after rectal administration of acetaminophen in preterm neonates. Paed Anaesth, 7, 457-9. Lindell-Osuagwu, L., Korhonen, M.J., Saano, S., Helin-Tanninen, M., Naaranlahti, T., & Kokki, H. (2009). Off-label and unlicensed drug prescribing in three paediatric wards in Finland and review of the international literature. J Clin Pharm Ther., 34 (3), 277-87. Lingen, R.A. van, Deinum, H.T., Quak, C.M., Okken, A., & Tibboel, D. (1999a). Multiple-dose pharmacokinetics of rectally administered paracetamol in term infants. Clin Pharm Ther, 66, 509-15. Lingen, R.A. van, Deinum, J.T., Quak, J.M., Kuizenga, A.J., Dam, J.G. van, Anand, K.J., ... Okken, A. (1999b). Pharmacokinetics and metabolism of rectally administered paracetamol in preterm neonates. Archives Dis Child Fetal Neonatal Ed, 80, 59-63. Lingen, R.A. van, Simons, S.H.P., Anderson, B.J., & Tibboel, D. (2002). The effects of analgesia in the vulnerable infant during the perinatal period. Clin Perinatol, 29, 511-34. Lloyd-Thomas, A.R. (1999). Modern concepts of paediatric analgesia. Pharmacol Ther, 83 (1), 1-20. Lloyd-Thomas, A.R., & Howard, R.F. (1994). A pain service for children. Paed Anaesth, 4, 3-15.

182

Lowe, A.J., Carlin, J.B., Bennett, C.M., Hosking, C.S., Allen, K.J., Robertson, C.F., … Dharmage, S.C. (2010). Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study. British Medical Journal, 341, c4616. Magni, A.M., Scheffer, D.K., & Bruniera, P. (2011). Antipyretic effect of ibuprofen and dipyrone in febrile children. J Pediatrica, 87 (1), 36-42. Maikler, V.E. (1998). Pharmacologic pain management in children: a review of intervention research. J of Ped Nursing, 13 (1), 3-14. Malviya, S., Voepel-Lewis, T., Burke, C., Merkel, S., & Tait, A.R. (2006). The revised FLACC observational pain tool:improved reliability and validity for painassessment in children with cognitive impairment. Paediatr Anaesth, 16, 258-65. Manner, T., Kanto, J., Iisalo, E., Lindberg, R., Viinamaki, O., & Scheinin, M. (1987) Reduction of pain at venous cannulation in children with eutectic mixture of lidocaine and prilocaine (EMLA cream): comparison with placebo cream and no local premedication. Acta Anaesthesiol Scand, 31 (8), 735-9. Marel, C.D. van der, Anderson, B.J., Rømsing, J., Jacqz-Aigrain, E., & Tibboel, D. (2004). Diclofenac and metabolite pharmacokinetics in children. Pediatric Anesthesia, 14 (6), 443–451, Marel, C.D. van der, Lingen, R.A. van, Pluim, M.A., Scoones, G., Dijk, M. van, Vaandrager, J.M., & Tibboel, D. (2001). Analgesic efficacy of rectal versus oral acetaminophen in children after major craniofacial surgery. Clin Pharmacol Ther., 70 (1), 82-90. Masud, S., Wasnich, R.D., Ruckle, J.L., Garland, W.T., Halpern, S.W., & Mee-Lee, D. (2010). Contribution of a heating element to topical anesthesia patch efficacy prior to vascular access: Results from two randomized, double-blind studies. J Pain Symptom Manage, 40 (4), 510-519. Maunuksela, E.L., & Korpela, R. (1986). Double-blind evaluation of a lignocaine-prilocaine cream (EMLA) in children. Br J of Anaesth, 58, 1242-5. McGowen, P.R., May, H., Molnar, Z., & Cunliffe, M. (1998). A comparison of three methods of analgesia in children having day case circumcision. Paed Anaesth, 8, 403-7. McNeely, J.K., Farber, N.E., & Rusy, L.M. (1997). Epidural analgesia improves outcome following pediatric Fundoplication: a retrospective analysis. Reg Anesth, 22, 16-23. McQuay, H.J., Edwards, J.E., & Moore, R.A. (2002). Evaluating analgesia: the challenges. Am J Ther, 9, 179-187 Megens, J.H.A.M., Werff, D.B.M. van der, & Jonkman, C.E. (2008a). Het Pijnkaartje, management van acute pijn bij kinderen. Utrecht: Kinderpijngroep Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum. Megens, J.H.A.M., Werff, D.B.M. van der, & Knape, J.T.A. (2008b). Quality improvement: implementation of a pain management policy in a university pediatric hospital. Pediatric Anesthesia, 18, 620-62 Mendham, J.E., & Mather, S.J. (1996). Comparison of diclofenac and tenoxicam in postoperative analgesia with and without fentanyl in children undergoing adenotonsillectomy or tonsillectomy. Paediatric Anaestheia, 6, 467-473. Michelet, D., Andreu-Gallien, J., Bensalah, T., Hilly, J., Wood, C., Nivoche, Y., … Dahmani, S. (2012). A meta-analysis of the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs for pediatric postoperative pain. Anesth Analg., 114 (2), 393-406. Miner, J.R., Moore, J., Gray, R.O., Skinner, L., & Biros, M.H. (2008). Oral versus intravenous opioïd dosing for the initial treatment of acute musculoskeletal pain in the emergency department. Acad Emerg Med., 15 (12), 1234-40. Montgomery, J.E., Sutherland, C.J., Kestin, I.G., & Sneyd, J.R. (1996). Morphine consumption in patients receiving rectal paracetamol and diclofenac alone and in combination. Br J of Anaesth, 77, 445-7. Moores, M.A., Wandless, J.G., & Fell, D. (1990). Paediatric postoperative analgesia. A comparison of rectal diclofenac with caudal bupivacaine after inguinal herniotomie. Anaesthesia, 45 (2), 156-8. Morton, N. (1999a). Analgesic efficacy of paracetamol and diclofenac in children receiving PCA morphine. Br J of Anaesth, 82 (5), 715-7. Morton, N.S. (1993). Development of a monitoring protocol for the safe use of opioïds in children. Paed Anaesth, 3, 179-84.

183

Morton, N.S. (1999b). Paracetamol-induced fulminant hepatic failure in a child after 5 days of therapeutic doses. Paed Anaesth, 9, 463-5. Morton, N.S. (1999c). Prevention and control of pain in children. Br J Anaesth, 83, 118-29. Nederlandse Vereniging van ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, & Orde van Medisch Specialisten (2011). Kwaliteitsindicatoren, Basisset ziekenhuizen 2012. Geraadpleegd op 1 november 2011 via http://www.igz.nl/zoeken/document.aspx?doc=Basisset+kwaliteitsindicatoren+ziekenhuizen +2012&docid=3620. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (2007). Richtlijn Evidence –based Richtlijn voor Pijnmeting en Behandeling van pijn bij kinderen. Geraadpleegd op 1 juni 2011, via http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/Pijnmetingenbehandelingv an/tabid/348/language/nl-NL/Default.aspx Olkkola, K.T. (1988). Kinetics and dynamics of postoperative intravenous morphine in children. Clin Pharmacol Ther, 44, 128-36. Oskose, Z., Akcabay, M., Kemaloglu, Y.K., & Sezenler, S. (2000). Relief of posttonsillectomy pain with low-dose tramadol given at introduction of anesthesia in children. Int J of Ped Otorhin, 53 (3), 207-14. Ozalevly, M., Unlugenc, H., Tuncer, U., Gunes, Y., & Ozcengiz, D. (2005). Comparison of morphine and tramadol by patientcontrolled analgesia for postoperative analgesia after tonsillectomy in children. Pediatric anesthesia, 15, 979-84. Pendeville, P.E., Montigny, S. von, Dort, J.P., & Veyckemans, F. (2000). Double blind randomized study of tramadol vs paracetamol in analgesia after day-case tonsillectomy in children. Eur J Anaesthesiol, 19 (9), 576-82. Penuelas-Acuna, J., Oriol-López, S.A., Hernández-Bernal, C.E., & Castelazo Arredondo, J.A. (2003). Ketorolaco vs metamizol analgesia preventiva en niños. Cir Ciruj, 71, 50-54. Peters, J.W., Bandell Hoekstra, I.E., Huijer Abu-Saad, H., Bouwmeester, J., Meursing, A.E., & Tibboel, D. (1999). Patient controlled analgesia in children and adolescents. Paed Anaesth, 9, 235-41. Porter, F.L., Wolf, C.M., Gold, J., Lotsoff, D., & Miller, J.P. (1997). Pain and pain management in newborn infants: a survey of physicians and nurses. Pediatrics, 100 (4), 626-32. Prins, S.A., Dijk, M. van, Leeuwen, P. van, Searle, S., Anderson, B.J., Tibboel, D., & Mathot, R.A.A. (2008). Intravenous propacetamol vs rectal paracetamol in children after major craniofacial surgery. Pediatric Anesthesia, 18, 582–592. Ramelet, A.S., Willie Rees, N., McDonald, S., Bulsara, M.K., & Hujier, H. (2007). Clinical validation of the Multidimensional Assessment of Pain Scale. Pediatric Anesthesia, 17, 1156–1165. Rivera-Penera, T. (1997). Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J Pediatr, 130, 300-4. Roelofse, J.A., & Payne, K.A. (1999). Oral tramadol: analgesic efficacy in children following multiple dental extractions. Eur J Anaesthiol, 16 (7), 441-7. Romsing, J., Hertel, S., Harder, A., & Rasmussen, M. (1998). Examination of acetaminophen for outpatient management of postoperative pain in children. Paed Anaesth, 8, 235-9. Rømsing, J., Østergaard, D., Senderovitz, T., Drozdziewicz, D., Sonne, J., & Ravn, G. (2001). Pharmacokinetics of oral diclofenac and acetaminophen in children after surgery. Pediatric Anesthesia, 11 (2), 205–213. Routledge, P., Vale, J.A., Bateman, D.N., Johnston, G.D., Jones, A., Judd, A., ... Proudfoot, A. (1998). Paracetamol (acetaminophen) poisoning. No need to change current guidelines to accident departments. Editorial. BMJ, 317, 1609-10. Rubin, K., Sullivano, D., & Sadhasiivam, S. (2009). Are peripheral and neuraxial blocks with ultrasound guidance more effective and safe in children? Pediatric Anesthesia, 19, 92–96. Rusy, L.M., Hainsworth, K.R., Nelson, T.J., Czarnecki, M.L., Tassone, J.C., Thometz, J.G., … Weisman, S.J. (2010). Gabapentin use in pediatric spinal fusion patients: a randomized, double-blind, controlled trial. Anesth Analg., 110 (5), 1393-8. Sawyer, J., Febbraro, S., Masud, S., Ashburn, M.A., & Campbell, J.C. (2009). Heatec lidocaine/tetracaine patch (Synera, Rapydan) compared with lidocaine/ prilocaine cream (EMLA) for topical anaesthesia before vascular access. Br J Anaesth, 102 (2), 210-215. Schnabel, A., Pogatzki-Zahn, E., Reichl, S.U., & Zahn, P.K. (2012). Tramadol for postoperative pain treatment in children (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012 (1), CD009574.

184

Schnabel, A., Zahn, K.Z., & Pogatski, E.M. (2011). Ketamine-what are the next step. Pead Anaesth, 21, 1080-1081. Schug, S.A., Sidebotham, D.A., McGuinnety, M., Thomas, J., & Fox, L. (1998). Acethaminophen as an adjunct to morphine by patient- controlled analgesia in the management of acute postoperative pain. Anesth Analg, 87 (2), 368-2. Scott, L.J., & Perry, C.M. (2000). Tramadol: a review of its use in perioperative pain. Drugs, 60 (1), 13976. Semsroth, M. (1990). Postoperative continuous application of morphine is more effective than bolus application for analgosedation in children. Anaesthesist, 39 (10), 552-6. Shapiro, B.S., Cohen, D.E., Covelman, K.W., Howe, C.J., & Scott, S.M. (1991). Experience of an interdisciplinairy painservice. Pediatrics, 88 (6), 1226-32. Sheeran, P.W., Rose, J.B., Fazi, L.M., Chiavacci, R., & McCormick, L. (2004). RofeCoxib administration to paediatric patients undergoing adenotonsillectomy. Pediatric Anesthesia, 14, 579-83. Short, J.A., Barr, C.A., Palmer, C.D., Goddard, J.M., Stack, C.G., & Primhak, R.A. (2000). Use of diclofenac in children with asthma. Anaesthesia, 55 (4), 334-7. Singer, A.J., Taira, B.R., Chisena, E.N., Gupta, N., & Chipley, J. (2008). Warm lidocaine/ tetracaine patch versus placebo before pediatric intravenous canulation. Ann Emerg Med, 52, 41-47. Soltesz, S., Dittrich, K., Teschendorf, P., Fuss, I., & Molter, G. (2010). Topical anesthesia before vascular access in children. Comparison of a warmth-producing lidocaine-tetracaine patch wirh lidocaine-prilocaine patch. Anaesthesist, 59 (6), 519-523. Standing, J.F., Savage, I., Pritchard, D., & Waddington, M. (2009). Diclofenac for acute pain in children. Cochrane Review, 7 (4), CD005538. Standing, J.F., Tibboel, D., Korpela, R., & Olkkola, K.T. (2011). Diclofenac pharmacokinetic metaanalysis and dose recommendations for surgical pain in children aged 1–12 years. Pediatric Anesthesia, 21 (3), 316-324. Suresh, S., Barcelona, S.L., Young, N.M., Seligman, I., Heffner, C.L., & Coté, C.J. (2002). Postoperative pain relief in children undergoing tympanomastoid surgery: is a regional block better than opioïds? Anesth Analg., 94 (4), 859-862. Taddio, A. Gurguis, M.G., & Koren, G. (2002). Lidocaine-prilocaine cream versus tetracaine gel for procedural pain in children. Annals of pharmacotherapy, 36 (4), 687-692. Taddio, A., Ohlsson, A., Einarson, T.R., Stevens, B., & Koren, G. (1998). A systematic review of lidocaine-prilocaine cream (EMLA) in the treatment of acute pain in neonates. Pediatrics, 101 (2), 1-16. Taylor, E.M., Boyer, K., & Campbell, F. (2008). Pain in hospitalized children: A prospective crosssectional survey of pain prevalence, intensity, assessment and management in a Canadian pediatric teaching hospital. Pain Res Manag., 13 (1), 25–32. Teiria, H. (1994). PCA in paediatric orthopedic patients: influence of NSAID on morphine requirement. Paed Anaesth, 4, 87-91. Tovar, C. de, Baeyer, C.L. von, Wood, C., Alibeu, J.P., Houfani, M., & Arvieux, C. (2010). Postoperative self-report of pain in children: Interscale agreement, response to analgesic, and preference for a faces scale and a visual analogue scale. Pain Res Manag., 15 (3), 163–168. Tzortzopoulou, A., McNicol, E.D., Cepeda, M.S., Francia, M.B., Farhat, T., & Schumann, R. (2011). Single dose intravenous propacetamol or intravenous paracetamol for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev., 5 (10), CD007126. Viitanen, H., & Annila, P. (2001). Analgesic efficacy of tramadol 2 mg/ kg for paediatric day-case adenoidectomy. Br J Anaesth, 86 (4), 572-5. Vitale, M.G., Choe, J.C., Hwang, M.W., Bauer, R.M., Hyman, J.E., Lee, F.Y., & Roye, D.P. Jr. (2003). Use of ketorolac tromethamine in children undergoing scoliosis surgery. An analysis of complications. Spine J, 3, 55–62. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), N.F.v.U.M.C.N., Orde van Medisch Specialisten, Landelijk Expertisecentrum Verpleging & Verzorging , Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland. (2008). VMS Veiligheidsprogramma. Geraadpleegd op 1 juni 2011 via www.vmszorg.nl/. Waard de – Spek, F.B. van der, Berg, G.M. van der, & Oranje, A.P. (1992). Emla cream: an improved local anesthetic. Review of current literature. Pediatric Dermatology, 9 (2), 126-31. Walker, S.M. (2008). Pain in children: recent advances and ongoing challenges. Br J Anaesth., 101 (1), 101-10.

185

Weintraud, M., Lundblad, M., Kettner, S.C., Willschke, H., Kapral, S., Lönnqvist, P.A., … Marhofer, P. (2009). Ultrasound versus landmark-based technique for ilioinguinal-iliohypogastric nerve blockade in children: the implications on plasma levels of ropivacaine. Anesth Analg., 108 (5), 1488-92. Werff, D.B.M. van der, & Faber, R. (1993). Pijnbehandeling bij kinderen in de algemene pediatrie. Tijdschrift Kindergeneeskd, 61 (2), 44-8. Wilson, G.A.M., Brown, J.L., Crabbe, D.G., Hinton, W., Mchugh, P.J., & Stringer, M.D. (2001). Is epidural analgesia associated with improved outcome following open Nissen fundoplication? Paed Anaesth, 11 (1), 65-70. Wilson-Smith, E., & Morton, N.S. (2009). Survey of i.v. paracetamol (acetaminophen) use in neonates and infants under 1 year of age by UK anesthetists. Pediatric Anesthesia, 19, 329–337. Wolf, A.R., & Hughes, D. (1993). Pain relief for infants undergoing abdominal surgery: comparison of infusions of iv morfhine and extradural bupivacaine. Br J of Anaesth, 70, 10-16. Wolf, A.R., & Jackman, L. (2011). Analgesia and sedation after pediatric cardiac surgery. Pediatric Anesthesia, 21, 567-576. Wong, A., Sibbald, A., Ferrero, F., Plager, M., Santolaya, M.E., Escobar, A.M., … Kesselring, G.L. (2001). Antipyretic effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children: results of a multinational, randomized, modified double-blind study. Clin Pediatrica, 40, 313-324. Zwaveling, J., Bubbers, S., Meurs, A.H. van, Schoemaker, R.C., Heel, I.R. van, Vermeij, P., & Burggraaf, J. (2004). Pharmacokinetics of rectal tramadol in postoperative paediatric patients. Br J Anaesth, 93, 224–227.

186

Hoofdstuk 10 (POMB)

Postoperatieve misselijkheid en braken

Inleiding Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) komt frequent voor: tot 30% bij het gebruik van dampvormige anesthetica zonder profylaxis (Apfel et al., 1999). Het is belastend en kan een reden zijn voor langer verblijf of heropname op de verkoeverkamer en in het ziekenhuis, met name bij dagverpleging (Gold et al., 1989). Misselijkheid en braken worden vaak beschouwd als een ‘lichte’ bijkomstigheid, maar er zijn genoeg complicaties beschreven zoals wonddehiscentie, aspiratie en elektrolytverstoringen (Le et al., 2010). Patiënten vinden misselijkheid en braken veel meer belastend dan pijn (Apfel, 1999; Van den Bosch et al., 2006). Ook de herinnering aan misselijkheid blijft langer dan aan pijn. De angst voor misselijkheid kan zelfs zo groot zijn dat pijn geprefereerd wordt boven misselijkheid bij gebruik van opioïden. Diverse receptoren en mediatoren spelen zowel centraal als perifeer een rol bij het ontstaan van POMB, onder andere: dopaminerge, muscarine, serotonine (5hydroxytryptamine), histamine, opioïd en neurokinine receptoren en substance P (Le; Gan, 2007b). Medicamenten die op al deze receptoren tegelijk werken zijn niet bekend. Ook zijn er geen medicamenten bekend die in alle gevallen effectief zijn tegen POMB (Le). Dit houdt in dat een gebalanceerde profylaxe of therapie wordt geadviseerd met gebruik van diverse medicamenten voor de verschillende receptoren (Le; Gan; Kovac, 2000). Voor het beleid moet onderscheid gemaakt worden tussen profylaxe en therapie. Profylaxe kan misselijkheid sterk verminderen, maar nooit helemaal voorkomen. Effectieve anti-emetica hebben vaak bijwerkingen en/of hoge kosten. Behandeling van misselijkheid dient snel te geschieden volgens vaste richtlijnen, waardoor voor iedereen het beleid duidelijk is en het probleem POMB beter te behandelen is. De aanbevelingen in dit hoofdstuk zijn van toepassing op zowel kinderen als volwassenen.

10.1 Risico stratificatie voor POMB Het mechanisme waardoor POMB ontstaat, is niet goed bekend. Er zijn vele factoren die een rol spelen. Deze factoren zijn zowel patiënt- als anesthesie gerelateerd (tabel 10.1). Het berekenen van het risico van een individu op POMB door middel van een risk score kan een inschatting geven welke personen het meest van profylactische anti-emetische therapie profiteren. Patiëntgerelateerde onafhankelijke voorspellers voor POMB zijn: POMB bij eerdere anesthesie, reisziekte en migraine (Stadler et al., 2003; Koivuranta et al., 1997). Het vrouwelijk geslacht is de sterkste onafhankelijke voorspeller voor braken en voor het gebruik van anti-emetische rescue-medicatie en POMB in het algemeen (Apfel, 1999; Koivuranta). Verder hebben niet-rokers bijna tweemaal zoveel risico op POMB als rokers (Cohen et al., 1994). De incidentie van POMB lijkt af te nemen met het toenemen van de leeftijd (Sinclair et al., 1999). Het effect van leeftijd is echter niet zo sterk als van andere patiëntspecifieke risicofactoren en de leeftijd wordt daarom vaak niet meegenomen in de meeste risicoscores.

187

Tabel 10.1 Risico factoren voor POMB Groep Patiëntafhankelijk

Anesthesieafhankelijk

Risicofactor Vrouwelijk geslacht Eerder POMB Reisziekte Niet-roker Dampvormige anesthetica Duur van anesthesie Lachgas Intra- en postoperatieve opioïd toediening Gebruik van neostigmine > 2,5 mg

Naast patiëntgerelateerde voorspellers zijn er ook anesthesiegerelateerde onafhankelijke voorspeller voor POMB. Het gebruik van opioïden verhoogd het risico op POMB (Roberts et al., 2005) en opioïd-sparende strategieën verminderen het risico op POMB (Liu et al., 2005). Bij lage doseringen werken opioïden emetisch door stimulatie van de functioneel buiten het centraal zenuwstelsel gelegen chemoreceptor trigger zone (CRTZ). Opioïden in hogere doseringen blijken echter een anti-emetisch effect te hebben (Apfel et al., 2010). Recent is gepostuleerd dat stimulatie van µ1-receptoren in de CRTZ buiten de bloed-hersenbarriere emetisch werkt, waar stimulatie van µ2-receptoren in het braakcentrum van de centraal gelegen nucleus tractus solitarius anti-emetisch werkt (Apfel, 2010; Johnston, 2009). Klinische data zijn in overeenstemming met deze hypothese (Johnston). Opioïd geïnduceerde misselijkheid en braken zou dan een functie zijn van de lipofiliciteit van opioïd. In de toekomst opent dit wellicht mogelijkheden in het voorkomen van POMB door selectief hoog lipofile opioïden te combineren met perifeer werkzame opioïd antagonisten (Johnston). Dampvormige anesthetica verhoogt het risico op braken dosisafhankelijk (Apfel et al., 2002b) waarbij er geen verschil is tussen de individuele dampvormige anesthetica (Wallenborn et al., 2007). Het emetisch effect van lachgas is minder dan dat van dampvormige anesthetica, maar treedt onafhankelijk en additief op (Apfel, 2004). De NNT voor het weglaten lachgas in het voorkomen van POMB is 13 (Tramer et al., 1996 en 1997a). In het algemeen is de frequentie van POMB hoger bij langdurige en meer invasieve ingrepen maar wel sterk afhankelijk van de gebruikte anesthesietechniek (Apfel, 2004). Zo gaan loco-regionale anesthesietechnieken (Sinclair; Song et al., 2000) en TIVA technieken met propofol (Apfel, 2002b en 2004; Visser et al., 2001) gepaard met significant minder POMB dan anesthesietechnieken met dampvormige anesthetica. Als laatste gaat het gebruik van hoge-dosis neostigmine (>2,5 mg) gepaard met een toegenomen risico op POMB (Tramer et al., 1999).

188

Tabel 10.2 Gevalideerde, gesimplificeerde POMB prognose systemen voor volwassenen en kinderen. Aangegeven zijn de gestratificeerde risicofactoren en de berekende POMB incidenties. Prognose systeem Koivuranta Apfel, 1999 Eberhart, 2004 Populatie Volwassenen Volwassenen Kinderen Risicofactoren Vrouwelijk geslacht Vrouwelijk geslacht Leeftijd > 3 jaar Eerder POMB Eerder POMB of reisziekte Eerder POMB of reisziekte bij kind zelf of 1e graads familielid Eerder Reisziekte Niet-roker Niet-roker Strabismus chirurgie Duur operatie > 60 minuten Opioïd toediening Duur operatie > 60 min postoperatief waarschijnlijk Tabel 10.3 Berekende incidentie van POMB naar aantal risicofactoren aanwezig N % % 0 17 10 1 18 21 2 42 39 3 54 61 4 74 79 5 87 -

% 9 10 30 55 70 -

Omdat geen van de risicofactoren in tabel 10.1 alleen in staat is om accuraat POMB te voorspellen, zijn diverse prognostische systemen ontwikkeld die een predictie accuracy hebben van 70% (Apfel, 1999; Koivuranta; Eberhart et al., 2004; Palazzo et al., 1993; Toner et al., 1996). Gesimplificeerde POMB-prognosesystemen (tabel 10.2) hebben dezelfde predictie capaciteit als meer complexe POMB-prognosesystemen (Eberhart et al., 2000; Apfel et al., 2002a). Predictiesystemen om het risico op POMB te voorspellen kunnen dienen als basis voor een risicogeadapteerde individuele POMB-profylaxe. Zo een benadering kan kosten effectief zijn en kan helpen bij de identificatie van patiënten die herhaling van profylaxe nodig hebben (Pierre et al., 2004; Biedler et al., 2004). Bij meerdere risicofactoren wordt geadviseerd profylactisch anti-emetica toe te dienen (Kovac, 2000; Henzi, 2000b). Een andere optie is het gebruik van vaste combinaties van medicatie als POMB-profylaxe bij alle patiënten. Zo een risico-onafhankelijke groepsbenadering voorkomt problemen met de implementatie ten opzichte van een risicogeadapteerde strategie en problemen inherent aan het gebruik van predictiemodellen (Apfel, 2002a; Kooij et al., 2008; Van den Bosch et al., 2005; Engel et al., 2006; Franck et al., 2010). Er zijn dan dus patiënten die het anti-emeticum profylactisch toegediend krijgen zonder dat zij het daadwerkelijk nodig gehad zouden hebben en een andere groep heeft nog steeds POMB ondanks de profylactisch toegediende anti-emetica. Conclusie

Niveau 2

Bij de preventie van POMB kan worden gekozen voor een individuele risicobenadering dan wel een groepsbenadering. Beide methoden zijn in de literatuur beschreven en beiden zijn effectief Bronnen (B Pierre et al., 2004; Biedler et al., 2004; Kooij et al., 2008; Van den Bosch et al., 2005; Engel et al., 2006)

189

10.2 POMB profylaxe Wetenschappelijke onderbouwing Er is meer onderzoek naar de profylaxe van POMB dan naar de therapie. Het blijkt moeilijker al bestaande misselijkheid te behandelen dan het te voorkomen (KazemiKjellberg et al., 2001). Diverse medicamenten worden bij de profylaxe toegediend. Een goede keus maken in het gebruik van anti-emetica is niet eenvoudig. De diverse medicamenten, welke op dit moment beschikbaar zijn, werken op verschillende receptoren en hebben daarop verschillende bindingsaffiniteit. Het meest bekend en onderzocht zijn: metoclopramide (klasse van benzamiden), droperidol (klasse van butyrophenonen), dexamethason (corticosteroïd) en 5-hydroxytryptamine (5-HT3) antagonisten. Ook neurokinin-1 receptor antagonisten als nieuwere klasse anti-emetica zijn beschikbaar ter preventie van POMB (Apfel et al., 2008). 10.2.1 Metoclopramide Metoclopramide werkt perifeer door de maagontlediging te bevorderen en centraal op D2-receptoren. Het wordt al vele decennia lang gebruikt voor de profylaxe van POMB. In een systematische review laten Henzi et al., (1999) zien dat metoclopramide geen effect heeft op misselijkheid en slecht een beperkt effect heeft op braken met een NNT van 9 op vroeg en een NNT van 10 op laat braken. De vraag die zij wel stellen is of de gebruikte dosering van 0,1 tot 0,5 mg/kg niet te laag is. Veel hogere doseringen worden gebruikt bij misselijkheid na chemotherapie. Dezelfde review liet zien dat metoclopramide gebruik bij kinderen een NNT heeft van 5.8 voor vroeg braken en geen effect heeft op laat postoperatief braken. Een recentere studie bij kinderen die een tonsillectomie ondergingen liet zien dat ondansetron superieur is ten opzichte van metoclopramide (Bolton et al., 2007). Bijwerkingen als extrapyramidale symptomen, sedatie en duizeligheid komen zeer weinig voor. Als monotherapie bij de profylaxe van POMB blijkt metoclopramide niet werkzaam. Veelal wordt het samen met andere anti-emetica gegeven (Wallenborn et al., 2006). Conclusie

Niveau 1

Metoclopramide in de gebruikelijke doseringen intraveneus (0,1 tot 0,5 mg/kg) heeft geen klinisch effect op misselijkheid en slechts een zeer beperkt effect op braken. Bronnen (A1 Henzi et al., 1999; Bolton et al., 2007)

10.2.2 Droperidol Veel vergelijkend onderzoek op het gebied van POMB is verricht met droperidol (McKeage et al., 2006). De klinische efficiëntie van droperidol voor het einde van chirurgie is bevestigd in diverse trials en meta-analyses (McKeage; Henzi et al., 2000a; Carlisle et al., 2006). De IMPACT-trial toonde aan dat droperidol even effectief is als ondansetron en dexamethason in het reduceren van POMB (Apfel et al., 2004). Een meta-analyse door Leslie et al., (2006) liet zien dat droperidol, 5-HT3 antagonisten en dexamethason een vergelijkbaar veiligheidsprofiel hebben en goed verdragen worden, ook als ze in combinaties worden gegeven (Habib et al., 2004). Bij hogere doseringen droperidol komen meer bijwerkingen voor (McKeage) met name sedatie (Carlisle).

190

Conclusie Niveau 1

Droperidol is een effectief middel bij de profylaxe van POMB. Als bijwerking kan sedatie optreden. Bronnen (A1 McKeage et al., 2006; Henzi et al., 2000a; Carlisle et al., 2006)

Overwegingen Tot een decennium geleden werd droperidol als kosteneffectief anti-emeticum veel gebruikt bij de preventie en behandeling van POMB. Echter, vanwege controverse over QTc intervalverlenging met het risico op ritmestoornissen, gaf de FDA in december 2001 een tot op heden actieve blackbox-warning af voor droperidol met als advies continue ECG bewaking twee tot drie uur na een gift (Habib et al., 2008). Deze was gebaseerd op 273 casussen met 74 mogelijk cardiale events en 89 sterfgevallen. Echter, in vrijwel al deze casussen werden hoge doseringen droperidol gebruikt. Bovendien was er sprake van confounders bij het optreden van cardiale events bij lage doseringen droperidol (0,625 tot 1,25 mg), waardoor het onmogelijk was de juiste oorzaak van de cardiale events te achterhalen (Habib et al., 2003; Mullins et al., 2004; Gan et al., 2002; Dershwitz, 2002). De beslissing van de FDA is door veel experts dan ook in twijfel getrokken (Gan, 2002; Scuderi, 2005; Bailey et al., 2003). Het gebruik van droperidol is door deze episode wel in onmin geraakt (Habib, 2008). In retrospect blijkt het onmogelijk de exacte oorzaak te achterhalen voor de cardiale ritmestoornissen die optraden bij droperidolgebruik, op basis waarvan de FDA een blackbox-waarschuwing op droperidol afgaf. Op basis van de huidige gegevens kan het gebruik van droperidol voor POMB in lage doseringen dan ook niet worden afgeraden. Droperidol in lage doseringen (0,625mg tot 1,25 mg) kan als profylactisch middel bij POMB gebruikt worden. 10.2.3 Dexamethason Dexamethason wordt gebruikt bij de profylaxe van POMB in een eenmalige dosis tot 8 mg. Het precieze werkingsmechanisme is onbekend, maar verondersteld wordt dat het in het centraal zenuwstelsel de prostraglandinen synthese remt en de endorfine release reguleert (Henzi et al., 2000b). De werking is langduriger dan bij andere anti-emetica. Dexamethason wordt veelal in combinatie met andere anti-emetica gegeven, met name de combinatie met 5-HT3 antagonisten heeft een additief effect (Henzi, 2000b). Het wordt gegeven bij de premedicatie of bij inductie omdat het dan het meest effectief blijkt te zijn. Systematische reviews laten een positief effect zien van profylaxe met dexamethason op POMB ten opzichte van placebo (Carlisle; Henzi, 2000b). Een systemische review en meta-analyse van 17 trials over dexamethason-gebruik bij laparoscopische cholecystectomieen, toonde een incidentie reductie van POM met 41%, van POB met 59% en POMB met 45% ten opzichte van placebo waarbij de incidentie van hoofdpijn en duizeligheid gelijk was (Karanicolas et al., 2008).

191

Bijwerkingen zoals immuunsupressie en gestoorde wondgenezing na eenmalige dosering dexamethason worden zeer zelden gemeld. Conclusie Niveau 1

Een eenmalige profylactische toediening van dexamethason tot 8 mg werkt antiemetisch zonder evidente klinische toxiciteit bij gezonde patiënten. Bronnen (A1 Henzi et al., 2000b; Carlisle et al., 2006; Karanicolas et al., 2008)

10.2.4 De 5-HT3 receptor antagonisten In Nederland zijn ondansetron, granisetron en tropisetron beschikbaar. De 5-HT3 receptor wordt met name gevonden in nucleus tractus solitarius, area postrema en de dorsale motore nucleus van de vagus die allen betrokken zijn bij de coördinatie van de braakreflex (Barnes et al., 2009). Er is veel onderzoek verricht naar deze groep van anti-emetica bij POMB, met name is er veel literatuur over ondansetron. Ze zijn allen veilig, effectief, het veiligheidsprofiel is vergelijkbaar en het lijkt erop dat de werkzaamheid van de bovengenoemde 5-HT3 receptor antagonisten weinig verschilt (Le). De bijwerkingen zijn kortdurend, mild en de meest voorkomende zijn: hoofdpijn, duizeligheid, obstipatie en diarree. Verschillen in concentraties van diverse cytochroom P450 iso-enzymen en variaties in de genetica van diverse 5-HT3 receptor subtypen blijken verantwoordelijk te zijn voor verschillen in de effectiviteit van de werking van 5-HT3 receptor antagonisten bij POMB (Gan, 2007b; Rueffert et al., 2009). Grote vergelijkende onderzoeken tussen de diverse 5-HT3 receptor antagonisten zijn niet verricht. Het is daarom niet goed mogelijk om een evidence-based uitspraak te doen over de onderlinge verschillen in werkzaamheid van de diverse 5-HT3 antagonisten bij POMB. Ondansetron is de meest onderzochte 5-HT3 receptor antagonist bij POMB. De doseresponscurve toont het beste effect bij een dosis van 4 of 8 mg intraveneus, daarom wordt de lagere dosis geadviseerd (Gan et al., 2007c). Een kwantitatieve systematische review van placebogecontroleerde trials van ondansetron liet zien dat 4 mg ondansetron een NNT had van 4,6 voor de preventie van misselijkheid, een NNT van 6,4 voor braken en een NNT van 4,4 voor beiden in de eerste 48 uur postoperatief (Tramer et al., 1997b). Voor de bijwerkingen was de NNH 36 voor hoofdpijn, 31 voor een stijging van leverenzymen en 23 voor obstipatie. Een Cochrane review vond dat ondansetron het risico op misselijkheid en braken met 32% en 45% reduceert ten opzichte van placebo, waarbij geen verschil werd gevonden met de timing van ondansetron toediening (Carlisle). Ook voor andere 5HT3 antagonisten is het effect op POMB ten opzichte van placebo aangetoond. Vergelijkbare resultaten werden gevonden bij patiënten die een craniotomie ondergingen (Neufeld et al., 2007). Voor granisetron toonde een multicenter dose-ranging studie van Taylor et al., (1997) aan dat reeds zeer lage intraveneus doses (0.1 mg intraveneus) bij de eerste symptomen van misselijkheid en braken effectief zijn in het reduceren van het aantal patiënten zonder braken ten opzichte van placebo van 20% naar 38%.

192

Ondansetron is ook beschikbaar als smelttablet en het gebruik van deze toedieningsvorm is effectief bij het verminderen van POMB in de thuissituatie (Grover et al., 2009; Davis et al., 2008). Conclusie Voor de profylaxe van POMB zijn 5-HT3 receptor antagonisten intraveneus en oraal effectief. Niveau 1 Bronnen (A1 Tramer et al., 1997b; Carlisle et al., 2006; Taylor et al., 1997; Grover et al., 2009; Davis et al., 2008) 10.2.5 Neurokinine-1 receptor antagonisten Neurokinine-1 receptor antagonisten zijn een relatief nieuwe klasse van anti-emetica waarvan aprepitant als orale capsule en poeder voor intraveneuze toediening in Nederland beschikbaar is. Neurokinine-1 receptor antagonisten gaan een competitieve binding aan met substance P, een endogene ligand met een hoge receptordensiteit in de area postrema en de nucleus tractus solitarii, beiden betrokken bij de braakreflex (Apfel, 2008). Ze hebben geen sedatief effect en geen invloed op de QTc interval. Bijwerkingen zijn diarree, duizeligheid en hikken (Le). Potentiële nadelen zijn de matige oplosbaarheid en cytochrome enzyminductie (Apfel, 2008). Experimentele data laten zien dat neurokinine antagonisten effectief zijn tegen een brede range van perifere en centrale emetische stimuli. In een retrospectieve gematchte case studie reduceerde een enkele dosering aprepitant het aantal episodes en de ernst van POMB, de noodzaak tot rescue anti-emetica en de opname duur bij totale heup en knie arthroplastieken (Dilorio et al., 2010). In klinische trials was de efficiëntie van neurokinine-1 receptor antagonisten als rescue-therapie voor misselijkheid vergelijkbaar met ondansetron: aprepitant had initieel een vergelijkbaar effect in de profylaxe tegen POM met een verbetering van de piek misselijkheidscore in vergelijking met ondansetron en een significant hogere efficiëntie als profylaxe tegen POB in vergelijking met ondansetron. Na pooling van de data van twee studies (Gan et al., 2007; Diemusch et al., 2007a) was aprepitant ook superieur in het voorkomen van misselijkheid in vergelijking met ondansetron. Een dosering van 40 mg aprepitant was even effectief tot effectiever in vergelijking met een dosering van 125 mg. De aanbevolen preoperatieve dosis voor POMB profylaxe is hiermee gesteld op 40 mg (36-38). In een studie in 104 patiënten die een craniotomie ondergingen was de combinatie van 40 mg aprepitant en 10 mg dexamethason superieur in de profylaxe van POB in verband met de combinatie 4 mg ondansetron en 10 mg dexamethason. Er was geen verschil in misselijkheid, de noodzaak tot rescue-medicatie of percentage patiënten zonder POMB (Habib et al., 2010).

193

Conclusie

Niveau 2

De Neurokinine-1 receptor antagonist aprepitant is effectief in het voorkomen van POMB. Op basis van de huidige studies is het te vroeg om te concluderen dat het middel effectiever is in het voorkomen van POMB dan de gebruikelijke profylaxe. Bronnen (B Gan et al., 2007; Diemusch et al., 2007a; DiIorio et al., 2010)

Overwegingen Aprepipant is duurder dan de gebruikelijke profylaxe. 10.2.6 Niet-medicamenteuze POMB profylaxe Het reducerende effect van hoge inspiratoire concentraties zuurstof op POMB van twee initiële trials (Greif et al., 1999; Goll et al., 1999) kon niet worden bevestigd in vervolgstudies (McKeen et al., 2009). Al het bewijs in ogenschouw nemend, kan een hoge inspiratoire zuurstofconcentratie niet langer als effectieve of betrouwbare methode worden beschouwd om POMB te reduceren (Orhan-Sungur et al., 2008). De studies die het effect onderzochten van perioperatieve vloeistof regiems op de incidentie van POMB zijn te heterogeen in termen van zowel het toegepaste vloeistof regiem als in de uitkomsten, waardoor ze op dit moment geen valide basis kunnen vormen voor aanbevelingen op het gebied van vloeistoftherapie in de preventie van POMB (Ali et al., 2003; Magner et al., 2004; Maharaj et al., 2005; Dagher et al., 2009). Uit een recente Cochrane meta-analyse blijkt dat stimulatie van het accupunctuur punt P6 bij de pols effectief is in het voorkomen van zowel misselijkheid als braken in vergelijking met placebo met minimale bijwerkingen bij zowel kinderen als volwassenen (Lee et al., 2009). In deze meta-analyse zijn veel kleine trials geïncludeerd. De grote trials lijken zich meer in de richting van geen effect te bewegen. Tevens kan worden opgemerkt dat er een gebrek aan blindering was, wat bias (zowel bij acupuncturist als patiënt) in de hand heeft gewerkt (Veelo, 2012). Het gebruik van Ginger, een traditioneel Chinees en Indiaans medicijn, blijkt niet effectief te zijn in het reduceren van POMB (Ernst et al., 2000; Eberhart et al., 2003). Conclusie De huidige studies bieden onvoldoende effectiviteit voor het gebruik van nietmedicamenteuze therapie voor POMB profylaxe. Niveau 1

Bronnen (A1: Orhan-Sungur et al., 2008; Lee et al., 2009; Ernst et al., 2000; A2: Ali et al., 2003; Magner et al., 2004; Maharaj et al., 2005; Dagher et al., 2009; Eberhart et al., 2003)

10.2.7 Combinaties van anti-emetica Geen van de momenteel beschikbare anti-emetica is als monotherapie in staat om POMB compleet te voorkomen. Diverse onderzoeken laten zien dat de effectiviteit van de profylaxe toeneemt bij het toedienen van meer dan één soort anti-emeticum met werking op verschillende receptoren (Kovac, 2000; Apfel, 2004; Pueyo et al., 1996; Domino et al., 1999).

194

Er worden diverse combinaties van anti-emetica gebruikt, veelal in lagere doseringen in een poging de bijwerkingen te reduceren. Conclusie Profylaxe van POMB met combinaties van anti-emetica die op diverse receptoren werken zijn effectiever ten opzichte van profylaxe met een enkel anti-emeticum. Niveau 1 Bronnen (A1: Kovac, 2000; A2: Pueyo et al., 1996; Domino et al., 1999; Apfel et al., 2004) Overwegingen De IMPACT-trial onderzocht de effecten van monotherapie en van 64 mogelijke combinaties van gebalanceerde therapie op POMB (Apfel, 2004). Uit deze trial is duidelijk geworden dat alle interventies (dexamethason, droperidol, ondansetron en TIVA anesthesie) onafhankelijk van elkaar werken. Verder werd duidelijk dat het effect van elke interventie onafhankelijk is van het uitgangsrisico van de patiënt op POMB, waarbij elk van de onderzochte interventies een relatieve risicoreductie gaf op POMB van 26%. Het toedienen van meer dan één van deze klassen van anti-emetica is dus effectiever maar het absolute risico wordt nooit nul. De effectiviteit van een antiemeticum op POMB is dan ook met name afhankelijk van het baseline risico op POMB van een patiënt waarbij de absolute bijdrage in POMB-reductie van een additioneel antiemeticum in combinatie therapie afneemt (Apfel, 2004). Aanbevelingen Niet-medicamenteuze therapie wordt niet aangeraden als profylaxe voor POMB. Bij patiënten met een middelmatig tot hoog risico op POMB, wordt geadviseerd om twee of drie klassen van anti-emetica te gebruiken.

10.3 POMB therapie Wetenschappelijke onderbouwing Vele onderzoeken wijzen erop dat bij het optreden van POMB waarbij profylactisch geen anti-emetica zijn toegediend een anti-emetisch protocol nuttig is waarin de traditionele anti-emetica worden gegeven, zoals metoclopramide, droperidol en een 5-HT3 antagonist. In tegenstelling tot de onderzoeken naar POMB-profylaxe, zijn er relatief weinig trials verricht naar behandelopties bij reeds aanwezige POMB (Le). Voor de therapie van POMB wordt gesteld dat een gebalanceerde therapie succesvoller is dan monotherapie (Kovac, 2000; Kazemi-Kjellberg; Gan, 2007c; Eberhart et al., 2006; Rusch et al., 2007). In het algemeen geldt dat patiënten die nog geen anti-emetische profylaxe hebben gekregen een 5-HT3 antagonist moeten krijgen (Kazemi-Kjellberg). Als patiënten al anti-emetische profylaxe hebben gehad moeten ze een rescue antiemeticum van een andere farmacologische klasse krijgen dan die van de profylactische medicatie die ze reeds gehad hebben (Gan, 2007c). Een systematische review door Kazemi-Kjellberg heeft het effect van verschillende anti-emetische regimes geëvalueerd bij bestaande POMB. De NNT voor 5-HT3 antagonisten voor bestaande POMB was 4-5. De noodzakelijke dosering van anti-emetica om bestaande POMB te behandelen is lager dan die voor profylaxe maar in de praktijk wordt vaak dezelfde dosering gebruikt. 195

Patiënten die reeds een 5-HT3 antagonist hebben gekregen als profylaxe hebben geen voordeel van herhaling binnen zes uur na de initiële dosis (Kovac et al., 1999). In deze gevallen wordt het gebruik van dexamethason of droperidol aanbevolen (KazemiKjellberg; Gan, 2007c). Behandeling met dexamethason heeft als nadeel de trage onset van het effect (Gan, 2007c). Conclusie Combinatietherapie is succesvoller dan monotherapie bij de behandeling van POMB. Niveau 1 Bronnen (A1 Kovac, 2000; Gan et al., 2007c; Eberhardt et al., 2006; Kazemi-Kjellberg et al., 2001; Rusch et al., 2007) Overwegingen Alvorens te beginnen met rescue-medicatie, moet overwogen worden andere factoren die bijdragen aan POMB, zoals pijn, het gebruik van opioïden, andere medicatie of mechanische redenen voor POMB (darmobstructie, bloed in de pharynx), te reduceren dan wel te elimineren (Le). Aanbeveling Voor de behandeling van POMB worden dexamethason, droperidol en 5-HT3 antagonisten geadviseerd. Metoclopramide is het minst effectief. Combinatietherapie is het meest effectief. NB: metoclopramide niet toepassen bij kinderen onder de 30 kg. Literatuur Ali, S.Z., Taguchi, A., Holtmann, B., & Kurz, A. (2003). Effect of supplemental pre-operative fluid on postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia, 58 (8), 780-4. Apfel, C.C., & Jalota, L. (2010). Can central antiemetic effects of opioïds counter-balance opioïdinduced nausea and vomiting? Acta Anaesthesiol Scand, ,54 (2), 129-31. Apfel, C.C., Korttila, K., Abdalla, M., Kerger, H., Turan, A., Vedder, I., … Roewer, N. (2004). A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med, 350 (24), 2441-51. Apfel, C.C., Kranke, P., Eberhart, L.H., Roos, A., & Roewer, N. (2002a). Comparison of predictive models for postoperative nausea and vomiting. Br J Anaesth, 88 (2), 234-40. Apfel, C.C., Kranke, P., Katz, M.H., Goepfert, C., Papenfuss, T., Rauch, S., … Roewer, N. (2002b). Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: a randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth, 88 (5), 659-68. Apfel, C.C., Laara, E., Koivuranta, M., Greim, C.A., & Roewer, N. (1999). A simplified risk score for predicting postoperative nausea and vomiting: conclusions from cross-validations between two centers. Anesthesiology, 91 (3), 693-700. Apfel, C.C., Malhotra, A., & Leslie, J.B. (2008). The role of neurokinin-1 receptor antagonists for the management of postoperative nausea and vomiting. Curr Opin Anaesthesiol, 21 (4), 427-32. Bailey, P., & White, P.F. (2003). Droperidol editorial: making a mountain out of a mole hill! Anesthesiology, 99 (3), 760-1. Barnes, N.M., Hales, T.G., Lummis, S.C., & Peters, J.A. (2009). The 5-HT3 receptor--the relationship between structure and function. Neuropharmacology, 56 (1), 273-84. Biedler, A., Wermelt, J., Kunitz, O., Müller, A., Wilhelm, W., Dethling, J., & Apfel, C.C. (2004). A risk adapted approach reduces the overall institutional incidence of postoperative nausea and vomiting. Can J Anaesth, 51 (1), 13-9.

196

Bolton, C.M., Myles, P.S., Carlin, J.B., & Nolan, T. (2007). Randomized, double-blind study comparing the efficacy of moderate-dose metoclopramide and ondansetron for the prophylactic control of postoperative vomiting in children after tonsillectomy. Br J Anaesth, 99 (5), 699-703. Bosch, J.E. van den, Bonsel, G.J., Moons, K.G., & Kalkman, C.J. (2006). Effect of postoperative experiences on willingness to pay to avoid postoperative pain, nausea, and vomiting. Anesthesiology, 104 (5), 1033-9. Bosch, J.E. van den, Kalkman, C.J., Vergouwe, Y., … (2005). Assessing the applicability of scoring systems for predicting postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia, 60 (4), 323-31. Carlisle, J.B., & Stevenson, C.A. (2006). Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev, 3, CD004125. Cohen, M.M., Duncan, P.G., DeBoer, D.P., & Tweed, W.A. (1994). The postoperative interview: assessing risk factors for nausea and vomiting. Anesth Analg, 78 (1), 7-16. Dagher, C.F., Abboud, B., Richa, F., Abouzeid, H., El-Khoury, C., Doumit, C., … Yazbeck, P. (2009). Effect of intravenous crystalloid infusion on postoperative nausea and vomiting after thyroidectomy: a prospective, randomized, controlled study. Eur J Anaesthesiol, 26 (3), 188-91. Davis, P.J., Fertal, K.M., Boretsky, K.R., Fedel, G.M., Ingram, M.D., Woelfel, S.K., … Young, M.C. (2008). The effects of oral ondansetron disintegrating tablets for prevention of at-home emesis in pediatric patients after ear-nose-throat surgery. Anesth Analg, 106 (4), 1117-21. Dershwitz, M. (2002). Droperidol: should the black box be light gray? J Clin Anesth, 14 (8), 598-603. DiIorio, T.M., Sharkey, P.F., Hewitt, A.M., & Parvizi, J. (???). Antiemesis after total joint arthroplasty: does a single preoperative dose of aprepitant reduce nausea and vomiting? Clin Orthop Relat Res, 468 (9), 2405-9. Domino, K.B., Anderson, E.A., Polissar, N.L., & Posner, K.L. (1999). Comparative efficacy and safety of ondansetron, droperidol, and metoclopramide for preventing postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis. Anesth Analg, 88 (6), 1370-9. Eberhart, L.H., Frank, S., Lange, H., Morin, A.M., Scherag, A., Wulf, H., & Kranke, P. (2006). Systematic review on the recurrence of postoperative nausea and vomiting after a first episode in the recovery room - implications for the treatment of PONV and related clinical trials. BMC Anesthesiol, 6, 14. Eberhart, L.H., Geldner, G., Kranke, P., Morin, A.M., Schäuffelen, A., Treiber, H., & Wulf, H. (2004). The development and validation of a risk score to predict the probability of postoperative vomiting in pediatric patients. Anesth Analg, 99 (6), 1630-7. Eberhart, L.H., Hogel, J., Seeling, W., Staack, A.M., Geldner, G., & Georgieff, M. (2000). Evaluation of three risk scores to predict postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesthesiol Scand, 44 (4), 480-8. Eberhart, L.H., Mayer, R., Betz, O., Tsolakidis, S., Hilpert, W., Morin, A.M., … Seeling, W. (2003). Ginger does not prevent postoperative nausea and vomiting after laparoscopic surgery. Anesth Analg, 96 (4), 995-8. Engel, J.M., Junger, A., Hartmann, B., Little, S., Schnöbel, R., Mann, V., … Hempelmann, G. (2006). Performance and customization of 4 prognostic models for postoperative onset of nausea and vomiting in ear, nose, and throat surgery. J Clin Anesth, 18 (4), 256-63. Ernst, E., & Pittler, M.H. (2000). Efficacy of ginger for nausea and vomiting: a systematic review of randomized clinical trials. Br J Anaesth, 84 (3), 367-71. Franck, M., Radtke, F.M., Baumeyer, A., Kranke, P., Wernecke, K.D., & Spies, C.D. (2010). [Adherence to treatment guidelines for postoperative nausea and vomiting. How well does knowledge transfer result in improved clinical care?]. Anaesthesist, 59 (6), 524-8. Gan, T.J., Meyer, T.A., Apfel, C.C., Chung, F., Davis, P.J., Habib, A.S., … Watcha, M. (2007c). Society for Ambulatory Anesthesia guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg, 105 (6), 1615-28. Gan, T.J., White, P.F., Scuderi, P.E., Watcha, M.F., & Kovac, A. (2002). FDA "black box" warning regarding use of droperidol for postoperative nausea and vomiting: is it justified? Anesthesiology, 97 (1), 287. Gan, T.J. (2007b). Mechanisms underlying postoperative nausea and vomiting and neurotransmitter receptor antagonist-based pharmacotherapy. CNS Drugs, 21 (10), 813-33. Gold, B.S., Kitz, D.S., Lecky, J.H., & Neuhaus, J.M. (1989). Unanticipated admission to the hospital following ambulatory surgery. Jama, 262 (21), 3008-10.

197

Goll, V., Akca, O., Greif, R., Freitag, H., Arkiliç, C.F., Scheck, T., … Sessler, D.I. (2001). Ondansetron is no more effective than supplemental intraoperative oxygen for prevention of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg, 92 (1), 112-7. Greif, R., Laciny, S., Rapf, B., Hickle, R.S., & Sessler, D.I. (1999). Supplemental oxygen reduces the incidence of postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology, 91 (5), 1246-52. Grover, V.K., Mathew, P.J., & Hegde, H. (2009). Efficacy of orally disintegrating ondansetron in preventing postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: a randomised, double-blind placebo controlled study. Anaesthesia, 64 (6), 595-600. Habib, A.S., El-Moalem, H.E., & Gan, T.J. (2004). The efficacy of the 5-HT3 receptor antagonists combined with droperidol for PONV prophylaxis is similar to their combination with dexamethasone. A meta-analysis of randomized controlled trials. Can J Anaesth, 51 (4), 311-9. Habib, A.S., & Gan, T.J. Food and drug administration black box warning on the perioperative use of droperidol: a review of the cases. Anesth Analg, 96 (5), 1377-9. Habib, A.S., & Gan, T.J. (2008). The use of droperidol before and after the Food and Drug Administration black box warning: a survey of the members of the Society of Ambulatory Anesthesia. J Clin Anesth, 20 (1), 35-9. Habib, A.S., Keifer, J.C., Borel, C.O., White, W.D., & Gan, T.J. (2011). A comparison of the combination of aprepitant and dexamethasone versus the combination of ondansetron and dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing craniotomy. Anesth Analg, 112 (4), 813-8. Henzi, I., Sonderegger, J., & Tramer, M.R. (2000a). Efficacy, dose-response, and adverse effects of droperidol for prevention of postoperative nausea and vomiting. Can J Anaesth, 47 (6), 537-51. Henzi, I., Walder, B., & Tramer, M.R. (2000b). Dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anesth Analg, 90 (1), 186-94. Henzi, I., Walder, B., & Tramer, M.R. (1999). Metoclopramide in the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized, placebo-controlled studies. Br J Anaesth, 83 (5), 761-71. Johnston, K.D. (2010). The potential for mu-opioïd receptor agonists to be anti-emetic in humans: a review of clinical data. Acta Anaesthesiol Scand, 54 (2), 132-40. Karanicolas, P.J., Smith, S.E., Kanbur, B., Davies, E., & Guyatt, G.H. (2008). The impact of prophylactic dexamethasone on nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg, 248 (5), 751-62. Kazemi-Kjellberg, F., Henzi, I., & Tramer, M.R. (2001). Treatment of established postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. BMC Anesthesiol, 1 (1), 2. Koivuranta, M., Laara, E., Snare, L., & Alahuhta, S. (1997). A survey of postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia, 52 (5), 443-9. Kooij, F.O., Klok, T., Hollmann, M.W., & Kal, J.E. (2008). Decision support increases guideline adherence for prescribing postoperative nausea and vomiting prophylaxis. Anesth Analg, 106 (3), 893-8. Kovac, A.L., O'Connor, T.A., Pearman, M.H., Kekoler, L.J., Edmondson, D., Baughman, V.L., … Creed, M.R. (1999). Efficacy of repeat intravenous dosing of ondansetron in controlling postoperative nausea and vomiting: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. J Clin Anesth, 11 (6), 453-9. Kovac, A.L. (2000). Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Drugs, 59 (2), 213-43. Le, T.P., & Gan, T.J. (2010). Update on the management of postoperative nausea and vomiting and postdischarge nausea and vomiting in ambulatory surgery. Anesthesiol Clin, 28 (2), 225-49. Lee, A., & Fan, L.T. (2009). Stimulation of the wrist acupuncture point P6 for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev, 2, CD003281. Leslie, J.B., & Gan, T.J. (2006). Meta-analysis of the safety of 5-HT3 antagonists with dexamethasone or droperidol for prevention of PONV. Ann Pharmacother, 40 (5), 856-72. Liu, S.S., Strodtbeck, W.M., Richman, J.M., & Wu, C.L. (2005). A comparison of regional versus general anesthesia for ambulatory anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Anesth Analg, 101 (6), 1634-42. Magner, J.J., McCaul, C., Carton, E., Gardiner, J., & Buggy, D. (2004). Effect of intraoperative intravenous crystalloid infusion on postoperative nausea and vomiting after gynaecological laparoscopy: comparison of 30 and 10 ml kg(-1). Br J Anaesth, 93 (3), 381-5.

198

Maharaj, C.H., Kallam, S.R., Malik, A., Hassett, P., Grady, D., & Laffey, J.G. (2005). Preoperative intravenous fluid therapy decreases postoperative nausea and pain in high risk patients. Anesth Analg, 100 (3), 675-82. McKeage, K., Simpson, D., & Wagstaff, A.J. (2006). Intravenous droperidol: a review of its use in the management of postoperative nausea and vomiting. Drugs, 66 (16), 2123-47. McKeen, D.M., Arellano, R., & O'Connell, C. (2009). Supplemental oxygen does not prevent postoperative nausea and vomiting after gynecological laparoscopy. Can J Anaesth, 56 (9), 651-7. Mullins, M., Zwieten, K. van, & Blunt, J.R. (2004). Unexpected cardiovascular deaths are rare with therapeutic doses of droperidol. Am J Emerg Med, 22 (1), 27-8. Neufeld, S.M., &Newburn-Cook, C.V. (2007). The efficacy of 5-HT3 receptor antagonists for the prevention of postoperative nausea and vomiting after craniotomy: a meta-analysis. J Neurosurg Anesthesiol, 19 (1), 10-7. Orhan-Sungur, M., Kranke, P., Sessler, D., & Apfel, C.C. (2008). Does supplemental oxygen reduce postoperative nausea and vomiting? A meta-analysis of randomized controlled trials. Anesth Analg, 106 (6), 1733-8. Palazzo, M., & Evans, R. (1993). Logistic regression analysis of fixed patient factors for postoperative sickness: a model for risk assessment. Br J Anaesth, 70 (2), 135-40. Pierre, S., Corno, G., Benais, H., & Apfel, C.C. (2004). A risk score-dependent antiemetic approach effectively reduces postoperative nausea and vomiting--a continuous quality improvement initiative. Can J Anaesth, 51 (4), 320-5. Pueyo, F.J., Carrascosa, F., Lopez, L., Iribarren, M.J., Garcia-Pedrajas, F., & Saez, A. (1996). Combination of ondansetron and droperidol in the prophylaxis of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg, 83 (1), 117-22. Roberts, G.W., Bekker, T.B., Carlsen, H.H., Moffatt, C.H., Slattery, P.J., & McClure, A.F. (2005). Postoperative nausea and vomiting are strongly influenced by postoperative opioïd use in a doserelated manner. Anesth Analg, 101 (5), 1343-8. Rueffert, H., Thieme, V., Wallenborn, J., Lemnitz, N., Bergmann, A., Rudlof, K., … Kaisers, U.X. (2009). Do variations in the 5-HT3A and 5-HT3B serotonin receptor genes (HTR3A and HTR3B) influence the occurrence of postoperative vomiting? Anesth Analg, 109 (5), 1442-7. Rusch, D., Arndt, C., Martin, H., & Kranke, P. (2007). The addition of dexamethasone to dolasetron or haloperidol for treatment of established postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia, 62 (8), 810-7. Scuderi, P.E. (2005). You (still) can't disprove the existence of dragons. Anesthesiology, 102 (6), 10812. Sinclair, D.R., Chung, F., & Mezei, G. (1999). Can postoperative nausea and vomiting be predicted? Anesthesiology, 91 (1), 109-18. Song, D., Greilich, N.B., White, P.F., Watcha, M.F., & Tongier, W.K. (2000). Recovery profiles and costs of anesthesia for outpatient unilateral inguinal herniorrhaphy. Anesth Analg, 91 (4), 876-81. Stadler, M., Bardiau, F., Seidel, L., Albert, A., & Boogaerts, J.G. (2003). Difference in risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology, 98 (1), 46-52. Taylor, A.M., Rosen, M., Diemunsch, P.A., Thorin, D., & Houweling, P.L. (1997). A double-blind, parallel-group, placebo-controlled, dose-ranging, multicenter study of intravenous granisetron in the treatment of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing surgery with general anesthesia. J Clin Anesth, 9 (8), 658-63. Toner, C.C., Broomhead, C.J., Littlejohn, I.H., Samra, G.S., Powney, J.G., Palazzo, M.G., … Strunin, L. (1996). Prediction of postoperative nausea and vomiting using a logistic regression model. Br J Anaesth, 76 (3), 347-51. Tramer, M., Moore, A., & McQuay, H. (1997a). Meta-analytic comparison of prophylactic antiemetic efficacy for postoperative nausea and vomiting: propofol anaesthesia vs omitting nitrous oxide vs total i.v. anaesthesia with propofol. Br J Anaesth, 78 (3), 256-9. Tramer, M., Moore, A., & McQuay, H. (1996). Omitting nitrous oxide in general anaesthesia: metaanalysis of intraoperative awareness and postoperative emesis in randomized controlled trials. Br J Anaesth, 76 (2), 186-93. Tramer, M.R., & Fuchs-Buder, T. (1999). Omitting antagonism of neuromuscular block: effect on postoperative nausea and vomiting and risk of residual paralysis. A systematic review. Br J Anaesth, 82 (3), 379-86.

199

Tramer, M.R., Reynolds, D.J., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1997b). Efficacy, dose-response, and safety of ondansetron in prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized placebo-controlled trials. Anesthesiology, 87 (6), 1277-89. Veelo, D.P.. (2012). Er is geen evidence voor een specifiek therapeutisch effect van acupunctuur anders dan dat eventueel verklaard kan worden door een placebo effect, Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie, 25, 11-14. Visser, K., Hassink, E.A., Bonsel, G.J., Moen, J., & Kalkman, C.J. (2001). Randomized controlled trial of total intravenous anesthesia with propofol versus inhalation anesthesia with isoflurane-nitrous oxide: postoperative nausea with vomiting and economic analysis. Anesthesiology, 95 (3), 616-26. Wallenborn, J., Gelbrich, G., Bulst, D., Behrends, K., Wallenborn, H., Rohrbach, A., … Olthoff, D. (2006). Prevention of postoperative nausea and vomiting by metoclopramide combined with dexamethasone: randomised double blind multicentre trial. Bmj, 333 (7563), 324. Wallenborn, J., Rudolph, C., Gelbrich, G., Goerlich, T.M., Helm, J., & Olthoff, D. (2007). The impact of isoflurane, desflurane, or sevoflurane on the frequency and severity of postoperative nausea and vomiting after lumbar disc surgery. J Clin Anesth, 19 (3), 180-5.

200

Bijlage 1 Literatuursearch Hoofdstuk: Organisatie Onderwerp Geen nieuwe systematische literatuursearches door OMS

Database

MEDLINE

Omschrijving zoekactie Trefwoorden: postoperative pain management, postoperative pain service, acute pain service, multidiciplinairy pain management, pain management education, efficacy pain management, pain management education. Publicatiedatum: vanaf 01-01-1997 tot 0101-2012 Trefwoorden: sedation assessment, postoperative pain assessment, pain assessment methods, postoperative opioïd. Limitatie: publicatiedatum: vanaf 01-01-1990 tot 01-012012 Trefwoorden: pain quality postoperative multidisciplinary quality of care nursing standards tot 01-01-2012 Trefwoorden: postoperative pain assessment, sedation assessment. Veld: title word. Limitatie: all adult: 19+ years, human. Publicatiedatum: vanaf 01-01-1990. tot 01-01-2012

Pubmed

Cinahl

Trefwoorden: acute pain service postoperative, postoperative opioïds sedation risks. Veld: all. Limitatie: all adult: 19+ years. Publicatiedatum: vanaf 010190. 'related too' op een aantal artikelen tot 01-01-2012 Trefwoorden: pain quality postoperative multidisciplinary quality of care nursing standards. tot 01-01-2012

Hoofdstuk: Medicatie Onderwerp

Database

Bijwerkingen en contraindicaties NSAID’s: hematologische effecten

Pubmed 1996 t/m 2001

Bijwerkingen en contraindicaties NSAID’s: effecten op de nier

Pubmed 1996 t/m 2001

Tramadol

MEDLINE, PubMed

Buprenorphine

MEDLINE, PubMed

Opioïden

MEDLINE, Pubmed, Cochrane Library

Opioïden; bijwerkingen

Medline 52 SR Cochrane

POMB

MEDLINE, PubMed

Omschrijving zoekactie Trefwoorden: blood loss postoperative NSAID, bleeding time postoperative NSAID. Limitatie: randomized controlled trial/practice guideline/review/clinical trial, human. Taal: Engels. Trefwoorden: renal function postoperative NSAID. Limitatie: english, randomized controlled trial/practice guideline/review/clinical trial, human. Trefwoorden: pain, postoperative, analgesics, opioïd, morphine, tramadol. Publicatietype: Review, Meta-Analysis, Practice Guideline en Randomized Controlled Trial. Limitatie: human. Publicatiedatum: 1 januari 1992-1 december 2000. Taal: Engels. Trefwoorden: pain, postoperative, analgesics, opioïd, morphine, buprenorphine. Publicatietype: Review, Meta-Analysis, Practice Guideline en Randomized Controlled Trial. Limiatie: human. Publicatiedatum: 1 januari 1992-1 december 2000. Taal: Engels. N.B. opvallend is dat er weinig onderzoek gedaan is naar de postoperatieve pijnbehandeling en effecten van buprenorfine. Relatief veel artikelen komen uit landen waar angst is voor het gebruik van morfine (opiophobie). Wel zijn er veel artikelen over buprenorfine bij het ontwennen c.q. afkicken van drugsverslaafden. De firma vindt de postoperatieve pijnbehandeling d.m.v. buprenorfine zeker geen aandachtspunt meer. Trefwoorden: Opioïds, Analgesics, postoperative (analgesia), pain, VAS, morphine, mepridine, methadon, piritramide, nicomorphine, potency, interindividual, individual, variability, effect, dose-respons, placebo, NSAID, paracetamol/acetaminophen, preemptive, elderly, monitoring, respiratory depression, hypoxaemia, constipation, pruritus, urine retention, PONV, intravenous, PCA, intramuscular, subcutanaous, transdermal, oral, rectal, intrathecal, intra-articular, peripheral. Publicatietype: meta-analysis, review, randomised controlled trial, practice guideline. Limitatie: human, adults (> 19 yrs). Publicatiedatum: 1 januari 1985 –2001. Taal: Engels. Zoektermen zie boven bij Opioïden Search geactualiseerd mei 2011 Vanaf 2000 Limitering: systematic reviews Trefwoorden: Postoperative Nausea and Vomiting, Ondansetron, Granisetron, Tropisetron, Metoclopramide, Droperidol, Dexamethasone, Prophylaxis, Therapy. Publicatie-types: Review, Meta-Analysis, Practice Guideline en Randomized Controlled Trial. Limitatie: Publicatiedatum: 1 januari 1995 - 1 december 2000. Taal: Engels. Als boven naar Haloperidol: enkele case reports bij palliatieve zorg en chemotherapie; niet postoperatief. Als boven naar Domperidon en Alizapride. Alleen enkele kleine RCT’s gevonden, geen reviews. Belangrijkste zijn vermeld in referenties.

1 Pain, Postoperative/ 2 (postoperative adj3 pain).ti,ab. 3 1 or 2 4 ((postoperative adj4 pain$) or (post-operative adj4 pain$) or post-operative-pain$ or post$ NEAR pain$ or (postoperative adj4 analgesi$) or (post-operative adj4 analgesi$) or "post-operative analgesi$").ti,ab. 5 ((post-surgical adj4 pain$) or ("post surgical" adj4 pain$) or (post-surgery adj4 pain$)).ti,ab. 6 ("pain-relief after surg$" or "pain following surg$" or "pain control after").ti,ab. 7 (("post surg$" or post-surg$) and (pain$ or discomfort)).ti,ab,kw. (785) 8 ((pain$ adj4 "after surg$") or (pain$ adj4 "after operat$") or (pain$ adj4 "follow$ operat$") or (pain$ adj4 "follow$ surg$")).ti,ab. 9 ((analgesi$ adj4 "after surg$") or (analgesi$ adj4 "after operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ surg$")).ti,ab. 10 1 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 Trefwoorden: *"Pain, Postoperative"/ or [medicatie]/ae [Adverse Effects] or adverse effects.fs. Tekstwoorden: pain, "adverse effect*", vas or "visual analogue scale".

Nieuwe searches Algemene zoekstrategie voor postoperatieve pijn ontleend zoekstrategieën van de Cochrane reviews 1: Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Single dose oral aceclofenac for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD007588. Review. PubMed PMID: 19588436. 2: Straube S, Derry S, Moore RA, Wiffen PJ, McQuay HJ. Single dose oral gabapentin for established acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):CD008183. Review. PubMed PMID: 20464764.

Algemene zoekstrategie voor uitkomsten pijn (gemeten met VAS) en bijwerkingen

Methodologische filters

Systematische reviews (SR) en randomized controlled trials (RCT) in Embase major clinical studies (MCS) gecombineerd met filter voor RCTS of publicatietype RCT.

Taal

Nederlands, Engels tenzij anders aangegeven

COX-2

Medline (OVID) 19 SR, 80 RCT

Cyclooxygenase Inhibitors"/ or exp Cyclooxygenase 2 Inhibitors/ or (COX-2 or "Cyclooxygenase Inhibitor*").ti.

Cochrane Library 4 SR-Cochrane, 8 dare reviews, 69 RCT Limitering: Na ontdubbeling > 37 nieuw Trefwoorden: *"Pain, Postoperative"/ or exp Cyclooxygenase 2 Inhibitors/ae [Adverse Effects] Embase – vanaf 2009 – 6 SR, 19 En tekstwoorden: pain, "adverse effect*", vas or "visual analogue scale". RCTs MCSl studies – na ontdubbeling > 16 nieuw Gezocht maart 2011 Embase – vanaf 2009 153 referenties

Gabapentine

Ketamine

Medline (OVID) 18 SR, 80 RCT

(gabapentin or Neurontin or neurotonin*).af. or exp gamma-Aminobutyric Acid/ or (Pregabalin or lyrica or gabrika).af.

Cochrane Library 4 Cochrane SR, 6 DARE SR, 83 RCT Na ontdubbeling 24 nieuw

Gezocht maart 2011

Embase 7 SR, 75 RCT > na ontdubbeling 40 nieuw Medline(OVID) 6 SR 132 RCT

162 referenties

Ketamine/ or Receptors, N-Methyl-D-Aspartate/ or (ketamine or calipsol or ketalar or ci581 or ci581 or ketanest or ketaset or calypsol or 2-cyclohexanone or kalipsol or ci 581 or ketamine or N-methyl-D-aspartate receptor antagonist* or NMDA antagonist*)

Cochrane Library 1 SR, 2 Darereview, 135 RCT > na ontdubbeling Limitering: 45 nieuw Trefwoorden: *"Pain, Postoperative"/ or exp Ketamine/ae [Adverse Effects] Embase: 20 referenties En tekstwoorden: pain, "adverse effect*", vas or "visual analogue scale". Na ontdubbeling 11 nieuw Taal: Engels, Duits, Frans, Nederlands 194 referenties Gezocht maart 2011 Embase: 2008-maart 2011

Metamizol

Medline (OVID) 3 SR, 66 RCT Cochrane Library 40 referenties, na ontdubbeling 19 nieuw Embase 17 referenties, na ontdubbeling 7 nieuw

Dipyrone"/ or metamizol*.ti,ab. or (adolkin or afebrin or aminopyrine sulphonate or anador or analgin or analginum or ascorfebrina or baralgin or dolemicin or dolo buscopan or huberdor or inalgon or lasain or lisalgil or metamizol or metamizole or metamizole sodium or methampyrone or minalgin or natrium novaminsulfonicum or neo meubrina or neu novalgin or neu novalgine or neuro-brachont or neuro-formatin S or nolotil or noramidaophenum or noraminophenazonum or norgesic or novalgina or novalgine or novamidazofen or optalgin or pirenil or sulpyrinepyrethane or trisalgina).af. or Dipyrone.ti,ab. Geen verdere limitering op uitkomstmaat. 95 referenties Publicatiedatum: 1990-maart 2011 Embase: vanaf 2009-maart 2011

IV morfine vs transdermaal morfine

Medline (OVID) 5 SR, 61 RCT Cochrane Library 21 RCT,clinical trials, na ontdubbeling 9 nieuw Embase (2008-2010): 12 refs, na ontdubbeling 6 nieuw

((*"Pain, Postoperative"/ or pain.ti,ab.) and (vas or "visual analogue scale") "adverse effect*".ti,ab. or Morphine/ae [Adverse Effects]) and (exp Morphine/ad [Administration & Dosage] or morphine.ti.) and (transdermal or its) or (intravenous or (IV adj PCA) or exp administration, cutaneous/ or exp transdermal patch/ or patch*.ab,ti. or infusions, intravenous/ or injections, intravenous/ or (systemic or parenteral).ti,ab 81 referenties

Orale opiaten vs systemische morfine

Publicatiedatum: 1990-maart 2011 Embase: vanaf 2008-maart 2011 Medline 8 SR, 80 RCT (morphine/ or morphine.ti,ab.) and (dihydrone or oxycone or ihydrohydroxycodeinone or oxiconum or purdue frederick brand Cochrane library 1 SR, 1 DARE, 107 or oxycontin or theocodin or dinarkon or oxycodeinon or pancodine or eucodal).ti,ab. or RCT "Oxycodone"/ Na ontdubbeling 71 nieuw Publicatiedatum: 1990-maart 2011 Embase 1 SR, 32 RCT, na ontdubbeling 13 nieuw 172 referenties

Hoofdstuk: Epidurale pijnbehandeling Trefwoorden: epidural analgesia (anesthesia, anaesthesia) and review Trefwoorden: epidural analgesia (anesthesia, anaesthesia) and (postoperative) outcome Epidurale pijnbehandeling (+ indicatie)

PubMed, MEDLINE, Embase Trefwoorden: epidural analgesia (anesthesia, anaesthesia) and (contra)indications

Epidurale medicatie

MEDLINE, Pubmed

PCEA (en PCA)

MEDLINE, Pubmed, Silverplatter Embase Anesthesiology, The Cochrane Library

Trefwoorden: postoperative pain and epidural, analgesia, local anesthetics, opioïds, clonidine and epidural, ketamine and epidural adrenaline and epidural. Publicatietype: review, meta-analysis, randomised controlled trial, trial

Trefwoorden: PCA, epidural, regional, postoperative, pain, analgesia, opioïds. Publicatietype: review, Meta analysis, randomized controlled trials. Limitatie: Human studies. Publicatiedatum: 1960-maart 2001. Taal: Engels

Hoofdstuk: Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen

Cochrane library, MEDLINE, Pubmed Tijdschriften Medline (Ovid) 7 SR, 38 RCT

Rapydan (Lidocaïne/Tetracaïne) vs met EMLA (prilocaine en lidocaine)

Cochrane Library: 35 referenties, na ontdubbeling 1 nieuw Embase 2 SR, 30 RCT, na ontdubbeling 24 nieuw

jan 1990- juni 2001. Een search in alle Paediatric Anaesthesia en Pediatrics 1980 – juni 2001 Handsearch op kinderen in searches medicatie maart-mei 2011 Prilocaine/ or Lidocaine/ or EMLA or "Eutectic Mixture of Local Anesthetics").ti,ab. or (lidocaine adj2 prilocaine adj2 cream).ti,ab. and Tetracaine/ or (lidocaine adj2 tetracaine adj2 patch*).ti,ab.or (rapydan or synera).ti,ab. Publicatiedatum: 1990-maart 2011 69 referenties

Bijlage 2 Evidence tabellen Ketamine Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten (P) het effect behandeling met Ketamine (I) in vergelijking behandeling zonder Ketamine (C) op pijn (O1) gemeten met VAS en is er een verschil in de bijwerkingen er van (O2)?? Study Type of Characteristics (study/ Intervention (I) Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of reference study participants) length of followstudy quality evidence up Zakine et al., 2008

RCT N=81 (randomised pt)

Inclusion criteria: patients over the age of 18 yr scheduled to undergo major abdominal, urologic, or vascular surgery. Exclusion criteria: history of chronic pain, opioïd selfadministration, and psychiatric disorders Sex: 20% M/ 80%F

N=2*27

N=27

INTRA group receiving an IV bolus of 0.5 mg/kg of ketamine 10 min before the incision, followed by an IV infusion of 2 g kg1 min1 of ketamine during surgery, and IV infusion of 50 mL of normal saline for 48 h postoperatively;

CTRL group (placebo) receiving a 10 mL IV bolus of normal saline 10 min before the incision and IV infusion of 50 mL of normal saline during surgery and for 48 h postoperatively

Age: 62 ± 13 (2) PERI group receiving the same ketamine bolus before the incision as the previous group, but followed by IV infusion of 2 g kg1 min1 of ketamine starting after this bolus and continued for 48 h postoperatively

Primary: Morphine consumption, visual analog scale scores and side effects (sedation score, nauseavomiting score, nightmares, psychiatric disorders, or delusions) were recorded. Secondary: Length of followup: 48 h

Postoperative visual analog scale scores were significantly lower in the PERI group and INTRA group than in the CTRL group (P 0.001). A higher rate of nausea was observed in the CTRL group compared with the PERI group (27% vs 4%, P = 0.005).

Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?):? Blinding patient* (+/-/?):? Blinding outcome assessor* (+//?):? Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

Remark: power calculation was base don the outcome morphine consumption Four patients were excluded because of protocol violation (two received an additional analgesic treatment in the surgical ward and double-blinding was not observed for two other patients). All four patients had been randomized to

the PERI group. Intention-totreat analysis* (+/-/?): -

Xuerong, 2008


Inclusion criteria: ASA physical status I-II female patients undergoing total abdominal hysterectomy were recruited for the randomized, placebocontrolled, doubleblind study. The age of these patients was between 18 and 65 yr. Exclusion criteria: Exclusion criteria included a history of diabetes, chronic pain, psychiatric disease, hypersensitivity to ketamine, lornoxicam or opioïds, the administration of an opioïd within the 2 wk before surgery, drug or alcohol abuse, or the inability to understand the use of

N=15 per group placebo (normal saline, C), fentanyl (three bolus of 1 g kg1, F), ketamine (infusion of 15 g kg1 min1, K), ketamine and fentanyl (infusion of 15 g kg1 min1 ketamine plus three bolus of 1 g kg1 fentanyl, FK), lornoxicam (one bolus of 8 mg, L), and lornoxicam and fentanyl (one bolus of 8 mg lornoxicam plus three bolus of 1 g kg1 fentanyl, FL). The first syringe contained the bolus dose. For the lornoxicam group (L) and the fentanyl-lornoxicam

N=

For the other groups, the syringe contained normal saline of the same volume. All patients received standard spinal anesthesia. Heavy specific gravity bupivacaine 3 mL (total 10 mg) was given. The anesthesia level was controlled between T4 and T6. All patients were administered midazolam 0.05 mg kg1 10 min before surgery.

Primary: visual analog scale (VAS; 0 no pain, 10 worst imaginable pain) Secondary: drug side effects (nausea, vomiting, hallucination, dizziness, and itching) during or after surgery. Length of followup:48 h

No differences in postoperative pain scores were observed among groups. More patients in Groups K and FK had hallucinations during and/or after surgery than those in Group C (P < 0.05).

Funding: Supported by a grant from the French Ministry of Health (PHRC n°9522, 1998). Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

A2 A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

a patient-controlled analgesia (PCA) device. Sex: % M/ 100 %F

group (FL), the syringe contained 4 mg mL1 of lornoxicam.

Age: 45 ± 10

Bilgin, 2005


Inclusion criteria: American Society of Anesthesiologists (ASA) physical status I or II female patients, ages between 18 and 50 years, were scheduled for benign gynecologic procedures

Five minutes before skin incision, 2 mL of the bolus in the first syringe was administered IV. For Groups L and FL, this corresponded to a dose of 8 mg of lornoxicam.

For continuous infusion, the second syringe, with a capacity of 50 mL, contained either 30 g kg1 mL1 (according to the patient’s body weight) of ketamine for the ketamine group (K) and the fentanyl–ketamine group (FK) or normal saline for the other groups. The third syringe contained 50 g mL1 of fentanyl for the F group, the FK group, and the FL group or the same volume of normal saline for the other groups. N=2*15

N=15

After 10 minutes of sedation with midazolam, group 1 (n = 15) patients received ketamine 0.5 mg/kg IV bolus before the

In group 3, (n = 15), patients received normal saline IV bolus before the induction of anesthesia

Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: unknown

Primary: VASscore Secondary: presence of side effects such as nausea, vomiting, itching, headache, hallucinations, or

Mean VAS pain scores in response to cough at 24th hour in groups 2 and 3 were significantly lower than in group 1 (P b .001 and P b .01,

Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+/-

A2 A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study

such as abdominal hysterectomy, myomectomy, or ovarian cystectomy not exceeding 2 hours Exclusion criteria: included history of hypertension, hyperthyroidism, psychiatric disorders, alcohol abuse or chronic pain syndrome, long-term use of opioïd medication or corticosteroids, or inability to use the patient-controlled analgesia (PCA) device..

induction of anesthesia and followed by normal saline infusion during the operation and normal saline IV bolus at the time of wound closure. Group 2 (n = 15) patients received 0.5 mg/kg ketamine IV bolus before the induction of anesthesia and followed by ketamine infusion 600 lg d kg1 d h1, which was stopped at wound closure and normal saline IV bolus at that time.

and followed by saline infusion and then 0.5 mg/kg ketamine IV bolus immediately after wound closure.

nightmares were assessed Length of followup: 2nd, 4th, and 24th hours

Sex: % M/100 %F Age: mean ± standard deviation

Kwok, 2004


Inclusion criteria: ASA physical status I or II, aged between 18 and 65 yr, scheduled for laparoscopic gynecologic surgery entered the study. Exclusion criteria: if

N=2*45

N=45

(a) preincision group, patients received IV ketamine 0.15 mg/kg (made up to 10 mL with normal saline)

(c) placebo group, patients received normal saline before the induction of anesthesia and after wound

Primary: VAS pain score: 100-mm VAS printed on a sliderule bar (Astra USA Inc, Westborough, MA). Secondary: The

respectively). Mean VAS pain scores during rest at 0 to 24 hours in groups 2 and 3 were significantly lower than in group 1 (P b .01 and P b .05, respectively). No patient in any group reported hallucinations or nightmares; the number of patients who had nausea on postoperative 0 to 2 hours was 1 in group 1 and 3 in groups 2 and 3, respectively. Only 1 patient in each of groups 1 and 2 vomited in the first 2 hours. No other side effects were observed afterward. Patients receiving preincision ketamine had a lower pain score in the first 6 h after operation compared with the

/?):+

participants

Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: unknown

Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care

A2 A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of

there was a history of psychiatric disorder, chronic pain syndrome, or drug and alcohol abuse. Patients receiving regular opioïds or drugs with known analgesic properties in the 24 h before surgery were also excluded.. Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation

immediately before the induction of anesthesia followed by normal saline 10 mL after wound closure; (b) postoperative group, patients received saline before the induction of anesthesia and ketamine 0.15 mg/kg after wound closure;

closure.

incidence of nausea and vomiting was recorded Length of followup: 15-min intervals for the first hour and then at 2, 4, 6, and 24 h after surgery

postoperative (P 0.001) or placebo groups (P 0.001). There was no significant difference among groups with respect to hemodynamic variables or side effects. No patient complained of hallucinations or nightmares.

provider* (+//?):-

study participants

Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): +

Lahtinen, 2006


Inclusion criteria: Patients scheduled for elective CABG with cardiopulmonary bypass and younger than 70 yr of age were considered eligible for the study Exclusion criteria: those with sleep apnea syndrome or those

N=51

N=51

Immediately after anesthesia induction, patients in the S()ketamine group received a 75 g/kg bolus of S()ketamine (KetanestS; Pfizer, Espoo, Finland) in 15 mL of normal saline,

whereas the placebo group patients received a 15mL bolus of normal saline from a syringe with an identical appearance. Bolus dosing (15

Primary: 10-cm visual analog scale (VAS), with 0 cm equaling no pain and 10 cm the worst pain imaginable.

The VAS pain scores during the 48-h study period were comparable both at rest (P

Funding: unknown Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?):

Secondary:adverse effects

0.17) and during a deep breath (P

Blinding care provider* (+//?):

Length of follow-

0.23)

Blinding


receiving drug therapy for mental problems. Patients with low cardiac output syndrome (cardiac index 2.0 L · min1 · m2) after cardiopulmonary bypass or who could not be weaned from mechanical ventilation within 12 h of the end of surgery were also excluded, as were those who underwent a combined cardiac operation including valvular surgery and patients operated on with a beating heart (off-pump technique). Patients who underwent reoperation for bleeding or other reasons were also excluded. Sex: 89% M/ 11 %F Age: 58 ± 6

Bolus dosing (15 min) of S()ketamine was followed by continuous infusion of S()ketamine 1.25 g · kg1 · min1 (3 mL/h, with varying concentrations according to body weight) infusion at the same rate (3 mL/h) for 48 h after arrival (Time 0) to the postanesthesia care unit (PACU). Before the patientcontrolled analgesia (PCA) began and after tracheal extubation, opioïd titration was accomplished to control the pain. A PACU nurse administered oxycodone as 2-mg boluses every 10 min until the VAS-score at rest was 3 or until excessive sedation (SAS score 4) or respiratory depression (respiratory rate 8 breaths/min) developed. After opioïd

min) of placebo was followed by continuous infusion of placebo infusion at the same rate (3 mL/h) for 48 h after arrival (Time 0) to the postanesthesia care unit (PACU). Before the patientcontrolled analgesia (PCA) began and after tracheal extubation, opioïd titration was accomplished to control the pain. A PACU nurse administered oxycodone as 2mg boluses every 10 min until the VAS-score at rest was 3 or until excessive sedation (SAS score 4) or respiratory depression (respiratory

up: 48 H VAS-scores on the first postoperative day were 3.3 0.2 in the S()ketamine group and 3.4 0.2 in the placebo group (P 0.115), and on the second postoperative day they were 3.4 0.2 in the S()-ketamine group and 2.9 0.4 in the placebo group (P 0.140). Nausea and vomiting were the most common adverse events, with similar frequencies in the two groups.

patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding: unknown

N=13

rate 8 breaths/min) developed. After opioïd titration and repeating the instructions, the patients had access to oxycodone (Oxanest; Leiras, Turku, Finland) with a PCA device (Graseby 3300P; Hoyer, Bremen, Germany) with a standardized protocol: bolus dose, 2 mg; dose duration, 2 min; lockout interval, 13 min (15-min effective lockout time); and no background infusion or upper dose limit. Before N=12

Ketamine/morphine

Saline/morphine

Premedication consisted of oral midazolam 7.5 mg (administered 45– 60 min before the expected time of

Combination of saline and morphine, see left

titration and repeating the instructions, the patients had access to oxycodone (Oxanest; Leiras, Turku, Finland) with a PCA device (Graseby 3300P; Hoyer, Bremen, Germany) with a standardized protocol: bolus dose, 2 mg; dose duration, 2 min; lockout interval, 13 min (15-min effective lockout time); and no background infusion or upper dose limit. Before

Snijdelaar, 2004

Metaanalysis / systematic review / RCT / observationa l study N=28 (randomised

Inclusion criteria: Eligible patients were men scheduled for radical retropubic prostatectomy. Inclusion criteria were ability to speak Dutch, 18–75 years of age, ASA class 1–3, stable or no

Primary: Visual Analogue Scale (VAS), Secondary: Subjective reports of dreams (0 = none, 1 = pleasant, 2 = unpleasant, 3 =

Pain scores at rest were significantly lower in the ketamine ⁄ morphine group across the 48-h study period (p = 0.01). No significant

Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+/-


pt)

significant central nervous system, respiratory, cardiac, hepatic, renal or endocrine dysfunction and ⁄ or any signiﬁcant sequelae, no history of significant psychopathology, chronic pain or chronic use of opioïd or non-opioïd analgesics, no previous allergies or adverse reactions to opioïd analgesics, no ingestion of antitussive medication (dextromethorphan) within 48 h of surgery, no history of alcohol or drug dependency or abuse, and body weight 60–100 kg with a body mass index £ 30 kg.m)2. Sex: 100 % M/%F Age: 60 ± 4.7

induction of general anaesthesia). An additional 2 mg midazolam was given intravenously after insertion of a venous line. Five minutes before induction with propofol (2 mg.kg)1) and fentanyl (2 lg.kg)1), patients received a bolus injection of 0.1 ml.kg)1 s(+)ketamine (ketamine ⁄ morphine group) or saline (saline ⁄ morphine group), followed by a continuous infusion of 0.002 ml.kg)1.min)1 of the same agent. For patients in the ketamine ⁄ morphine group, this amounted to a bolus dose of 100 lg.kg)1 s(+)ketamine and a continuous infusion of 2 lg.kg)1.min)1 s(+)-ketamine. After induction, 0.6 mg.kg)1 rocuronium was given to facilitate tracheal intubation.

nightmare), hallucinations (0 = no, 1 = yes) and other adverse effects were documented for all patients at 24 and 48 h after surgery. The latter effects included drowsiness, dizziness, confusion and feelings of unreality (0 = none, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe). Length of followup:48 H

differences were found in pressure algometry measurements or the occurrence of adverse effects.

/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding: Dr D. G. Snijdelaar is supported by an Independent Investigator Grant from Parke-Davis (now Pfizer). Dr J. Katz is supported by a Canada Research Chair in Health Psychology at York University

Remark: morphine consumption was primary outcome 3 patients were excluded one in the ketamine ⁄ morphine group because of protocol violation on the first postoperative day (he was given a sedative by the attending urologist) and two in the saline ⁄ morphine group (one because of surgery lasting > 6 h with the need for postoperative ventilation, and another because of development of a large wound haematoma on the first postoperative day).

Christensen, 2007


Inclusion criteria: Healthy patients aged 16 years or older and weighing ≥50 kg were eligible if they required two or more third molar extractions, one of which was at least partially embedded in the mandibular bone. Female patients had to be postmenopausal, physically incapable of childbearing (e.g., posthysterectomy), or practicing an acceptable method of birth control. Female patients of childbearing potential had to have a negative pregnancy test. All patients had to demonstrate the ability to properly

Anaesthesia was maintained with isoflurane inN2O ⁄O2 (60% ⁄ 40%) aiming at an end expiratory concentration of isoflurane of 0.7%. Further rocuronium 0.1–0.2 mg.kg)1 was given when necessary. N=4*10 Intranasal ketamine (10 mg, 30 mg, and 50 mg)

from the Canadian Institutes of Health Research.

N= Placebo

Primary: (pain intensity≥50mm on a 100mm visual analog scale (VAS)) Secondary: side effects Length of followup: 180 min and after 24 H a phonecall was made

Pain relief (VAS) scores for the IN ketamine 10 mg and 30 mg dose groups were numerically greater than placebo by 20 min, but at no individual time point did these scores separate from placebo for either the 10 mg or 30 mg dose. IN ketamine 50 mg demonstrated statistically significant pain relief (VAS) compared to placebo (P < 0.05) by 14 min after the fifth spray was administered (i.e., by 20 min from the start of

Randomisation * (+/-/?): ? Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):? Blinding patient* (+/-/?):? Blinding outcome assessor* (+//?):? Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (<

B B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study).

dosing). The largest difference in mean pain relief scores for the IN ketamine 50 mg dose group relative to the placebo group was 46.5mm, observed at 30 min post-dosing.

use the nasal spray device prior to enrollment and were able to understand and cooperate with study procedures. Exclusion criteria: if they had any significant medical history, including morbid obesity; had a history of hypersensitivity to ketamine or NSAID’s; had recently taken analgesics or other non-study medication(s) prior to the study medication; had recent facial (including nasopharyngeal) surgery; had significant structural or functional abnormalities of the nose or upper airway; or were active substance abusers.

Ozyalcin, 2004

N=60 (randomised pt)

Age: 17 ± 1.3 Inclusion criteria: (ASA physical status I–III) aged 18–65 yr and scheduled for elective thoracotomy

Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding:

The majority of adverse events were mild/weak and transient. No untoward effects were observed on vital signs, pulse oximetry, and nasal examination. At the doses tested, no significant dissociative effects were evident using the Side Effects Rating Scale for Dissociative Anaesthetics.

Sex: 60 % M/ 40 %F

RCT

20%) (+/-/?): +

N=2*20 In the i.m. injection group (Group IM), ketamine (Ketalar,

N=20 In all patients, using the loss-of-

Primary: The intensity of pain was rated using a 10cmVAS(0=no pain;

VAS-scores decreased significantly in all groups at 2, 4, 6,

Randomisation * (+/-/?): ? Allocation

B B: Clinical trial, but without all the features

procedures. The indications for elective thoracotomies were both malignant and benign disease. Surgical interventions were performed through standard posterolateral thoracotomy incisions in all patients by the same surgical team. Exclusion criteria: Patients with a history of drug or alcohol abuse, severe ischaemic heart disease, psychiatric disease or chronic low back pain were excluded from the study. Any contraindication for epidural katheter placement, use of daily analgesics and patient rejection were also considered as exclusion criteria.

Parke-Davis) 1 mg kg1 in 2 ml normal saline was injected i.m. and normal saline 10 ml was injected epidurally. In the epidural injection group (Group EPI), normal saline 2 ml was injected i.m. and preservativefree ketamine (Ketalar, Parke-Davis) 1 mg kg1 in 10 ml of normal saline was injected epidurally.

Nesher, 2008

RCT N=60 (randomised

10=most intense pain imaginable) at 0, 2, 4, 6, 12, 24 and 48 h after the operation. Secondary: Sideeffects such as sedation, nausea, vomiting, pruritus, urinary retention, hypotension and respiratory depression were noted.

12, 24 and 48 h after surgery

concealment* (+/-/?): +

Side-effects such as nausea, vomiting, urinary retention and pruritus were similar in the three groups and did not require any treatment or result in discontinuation of treatment.

Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+

mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study).

No results were report with respect to differences in VAS-scores between groups

Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+

Length of followup: 48H

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?):

N=30

The control group (Group C) received normal saline 2 ml i.m. and 10 ml epidurally. All injections were performed 15 min before the induction of general anesthesia. N=30

Primary: VAS

Describe intervention group

Describe control group

Secondary: side effects

Sex: % M/%F Age: 45.3 ± range [2065] Inclusion criteria: scheduled for elective MIDCAB or OPCAB or for lung resection

resistance technique and under fluoroscopic control, an 18G epidural katheter (Perifix, Braun Melsungen, Germany) was placed before the operation at T6–7, T7–8 or T8–9 interspace as appropriate to the surgical incision. The katheters were advanced approximately 5 cm into the epidural space.

Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: unknown

Pain intensity (VAS) during the 72-h follow-up period was

Randomisation * (+/-/?): -

B

B: Clinical trial,

pt)

via anterolateral thoracotomy during March–September 2004 were enrolled. Exclusion criteria: ASA physical class >3, emergency surgery, concomitant valvular surgery, Q-wave myocardial infarct occurring during the previous 3 weeks, or poor left ventricular function (e.g., EF < 30% by echocardiography or angiography). Other exclusion criteria were: a body mass index >35 kg/m2, past or current neuropathy or psychological disturbances, the use of centrally active psychomimetic drugs, chronic liver failure or renal failure requiring dialysis, allergy to ketamine, morphine or NSAID’s, evidence of sepsis or infection up to 1 week prior to randomization. There was no age restriction. Sex: 30% M/70%F Age: 60 ± 15

The IV patientcontrolled analgesia (IV-PCA) device was connected to the patient’s IV line and initiated by the CICU physician when he/she determined that the patient was sufficiently awake (≥5/10 VAS: only this initial measurement of wakefulness was objective; all later measurements were scored by the patient) and the patient rated his/her pain≥5/10 on a 0–10 VAS (see below) [16]. A cutoff pain score of 5 was chosen on the basis of previous experience in acute pain control [2,12,16]. Drug bolus injections consisted of a solution that contained 1.5mg morphine alone (group MO) or 1mg morphine plus 5mg ketamine (group MK)

Length of followup: 72 H

consistently and significantly (P = 0.03) lower for the MK group compared with their MO counterparts

Allocation concealment* (+/-/?): -

MO group patients had a nausea and vomiting (PONV) rate 55% higher than the MK patients (Table 2): the difference did not, however, reach a level of significance and all incidents were short-lived and the patients responded well to metoclopramide . There were no ketaminespecific side effects, and there was a similar rate of urinary katheter dependence in both groups

Blinding patient* (+/-/?):+

Blinding care provider* (+//?):+

Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: unknown

but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study). Remark: if intraoperative hemodynamic stability could not be achieved despite aggressive efforts by means of fluids and catecholamines, or if coronary vessels were not suitable forMIDCAB surgery (e.g., small atheromatotic arteries, calcified or deep intramyocardial vessels). These CABG patients were dropped fromthe study andwere randomly replaced by other suitable ones. The

Aveline, 2009

RCT N= 75 (randomised pt)

Inclusion criteria: ASA physical status I–III patients undergoing elective unilateral total knee replacement under general anaesthesia. Exclusion criteria: age <= 18 yrs, previous knee surgery on the same side, body mass index >=40 kg m2, contraindication to nefopam, opioïd or NSAID’s, chronic liver, cardiac or renal failure, any neurologic or psychiatric disorder, alcohol abuse, and inability to use a patientcontrolled analgesia (PCA) device. Sex: 36 % M/64 %F Age: 72 ± 8

N=24 & 25

N=24

Two syringes were prepared: a 20-ml syringe containing 2 mg ml1 of the studydrug (nefopam or ketamine) or isotonic saline (considered as placebo), was used for the first dose, administered over 20 min; a second 50-ml syringe containing the same concentration of the study-drug or isotonic saline, was used for the continuous infusion. Patients, surgeons and health care providers involved in patient care, data collection, and postoperative follow-up, were unaware of the group allocation. Nefopam 0.2 mg kg1 was

The third group received isotonic sodium chloride solution at the same infusion rates. In the recovery room patients were connected with the PCA device containing morphine hydrochloride, and programmed to deliver 1 mg i.v. bolus with a 7-min lockout interval, without background infusion and limitation of the maximal dose. Treatment or placebo infusion was continued during 48 h after completion

Primary: Pain scores on VAS Secondary: Length of followup:48 H

Pain scores, were lower at rest and on mobilization in the ketamine group compared to the two other groups at all times of measurement. Pain score were lower in patients receiving nefopam compared to placebo, on arrival in the recovery room and at 2 h.

Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding:

intervention and control were not described very clearly A2 A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

Bell, 2008

Systematic review N=2240 (37 trials

Inclusion criteria: Randomized, placebocontrolled trials described as doubleblinded

administered intravenously over 20-min after anaesthetic induction and tracheal intubation and 5 min before skin incision, followed by a continuous infusion at 120 lg kg1 h1, until the end of surgery, and then 60 lg kg1 h1 until the second postoperative day. In the second group, patients received in the same conditions, a racemic 0.2 mg kg1 ketamine hydrochloride intravenous infusion over 20-min followed by a continuous infusion at 120 lg kg1 h1 until the end of surgery, and then 60 lg kg1 h1 until the second postoperative day. N= These 37 trials with 53 treatment arms could be divided into:

of surgery.

N= Describe control treatment:

unknown

Primary: For studies not assessing or using PCA, and in the absence

Twenty-seven of the 37 trials found that perioperative subanaesthetic

Randomisation * (+/-/?): ? Allocation

A1 A1: Metaanalysis of at least 2

(randomised pt)

and where each group had a minimum of ten patients who had completed the study were included. Studies where ketamine was administered in addition to a basic analgesic (such as morphine or NSAID) in one study group, and compared with a group receiving the same basic analgesic (but without ketamine) in another group, were also included. All identified published trials were considered eligible. Patients aged 18 years or above, undergoing a surgical procedure ketamine, given systemically or spinally, in any dose during the perioperative period. Participants received ketamine or placebo, or both ketamine and basic analgesic or basic analgesic alone. The ketamine or placebo or basic analgesic was administered: A: as a bolus dose prior

A. 13 treatment arms with a preincisional IV or IM bolus of ketamine compared with placebo; B. 7 treatment armswith an IVbolus of ketamine atwound closure compared with placebo; C. 13 treatment arms with a perioperative continuous infusion/ repeated boluses of IV-ketamine compared with placebo; D. seven treatment arms with administration of a preincisional bolus of epidural ketamine; E. three treatment arms with administration of a postincisional bolus of epidural ketamine; F. two treatment arms with administration of a continuous perioperative epidural infusion of ketamine compared

of rescue medication, was pain intensity assessed using subjective, validated measures of pain on movement and at rest (e.g., visual analogue scale of pain intensity (VASpi) or other validated scales). If rescue medication was given, the consumption of rescue medication was used as the outcome Secondary: Major and minor adverse events as judged by the author of the study, such as hallucinations, bad dreams, dizziness, blurred vision, sedation, nausea, and vomiting. Length of followup:

doses of ketamine reduced rescue analgesic requirements or pain intensity, or both. Quantitative analysis showed that treatment with ketamine reduced 24 hour PCA morphine consumption and postoperative nausea or vomiting (PONV). Adverse effects were mild or absent.

concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):? Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): ? Intention-totreat analysis* (+/-/?): ? Funding:

independent studies of level A2. Remark: Ketamine was administered perioperatively

to incision (preincisional bolus); B: as a bolus dose immediately after incision or at wound closure (post-incisional bolus); C: an infusion (or repeated by-the-clock dosing) begun prior to incision; D: same as C, but begun after incision; E: as a postoperative bolus or infusion, including PCA. Exclusion criteria: Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation

CaglaOzbakis, 2009

Metaanalysis / systematic review / RCT / observationa l study

Inclusion criteria: ASA physical status I-II patients scheduled for arthroscopy under spinal anesthesia were enrolled.

N= (randomised pt)

Exclusion criteria: Patients with a history of chronic pain, long-term opioïd consumption,

with placebo; G. two treatment arms with intraoperative IV ketamine versus placebo combined with postoperative PCA ketamine/morphine versus PCA morphine; H. four treatment arms with postoperative IV PCA ketamine/ morphine, compared with IV PCA morphine; I. two treatment arms with patientcontrolled epidural analgesia (PCEA) ketamine + morphine (and other drugs), compared with PCEA morphine (and other drugs). N=2*20 group II (ketamine group, n = 20) was given 0.15 mg/kg ketamine + 1 mL saline, and group III (ketamine and midazolam group, n = 20) was given ketamine 0.15 mg/kg and

N=20 Group I (control group, n = 20) received 1 mL + 1 mL saline

Primary: VAS pain score Secondary: side effects Length of followup:

The difference in VAS-scores between group II and III were not significant at 4, 5, 6, and 48 hours postoperatively, but they were significantly lower at all of these

Randomisation * (+/-/?): ? Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):? Blinding


hepatic, renal, pulmonary, and cardiovascular system disorders were excluded.

midazolam 0.01 mg/kg and 1 mL saline.

time points compared with group I (P = 0.001)

Sex: 50 % M/50 %F Age: mean ± standard deviation

patient* (+/-/?):? Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): +

Gouillou, 2003


Inclusion criteria: Adults older than 18 yr were included if they were scheduled to have major abdominal surgery and postoperative management and ventilation in a SICU. Exclusion criteria: Pregnant women and patients who had severe cardiovascular disorders (ejection fraction 30%) or renal

N=41

N=52

Primary: VAS

Group K, ketamine was administered separately with an initial bolus of 0.5 mg/kg followed by a perfusion of 2g · kg1 · min1 during the first 24 h and 1 g · kg1 · min1 in the following 24 h. In Group M, ketamine was replaced by saline serum and was administered

participants were randomized to receive morphine PCA with either placebo (Group M) or ketamine (Group K). The PCA device contained morphine at a concentration of 1 mg/mL. All

Secondary: side effects Length of followup: 48H

During the period of study, despite localized differences, VASscores were similar at rest and at mobilization The incidence of side effects was comparable in the two groups

Funding: unknown Randomisation * (+/-/?): ? Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding


Remark: Eight patients could not be studied (six patients in

insufficiency (creatinine clearance 30 mL/min), or who were unable to understand the use of patientcontrolled analgesia (PCA), were not included.

under the same conditions. Ketamine or placebo was administered simultaneously with the titration of morphine.

Sex: % M/%F Age: 60 ± 15

Jenssen, 2008


Inclusion criteria: aged 18 years or older, undergoing routine elective UAE embolization for uterine leiomyomata at Odense University Hospital were studied. Exclusion criteria: Patients with a history of drug abuse, daily intake of analgesics and those unable to cooperate because of language or mental disorders were excluded. Sex: % M/100 %F

outcome assessor* (+//?):+

patients received initial loading doses of 2 mg of morphine until their VASscore was less than 30; they were then allowed to have bolus doses of morphine (1 mg every 7 min) without any limitation.

Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): ?

N=26

N=30

Primary: VAS

study solution with either morphine 2mg/ml in isotonic saline (Control group) or morphine 2mg/ml and ketamine 2mg/ml (racemic ketamine hydrochloride, Ketalar s ; Parke Davis, Detroit, MI, USA) (Ketamine group) in isotonic saline. Study solutions were administered by a

Describe control treatment:

Secondary: nausea, vomiting, itching and psychotropic side effects like anxiety, vivid dreams, nightmares and hallucinations were assessed and recorded. Length of followup:

After embolization, pain scores at rest and on movement did not differ and were similar for each group. One patient in the Ketamine group vs. none in the Control group experienced auditory hallucinations.

Funding: unknown Randomisation * (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+//?):Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+

Group K and two patients in Group M). Of these, four patients had inadequate data collection, two needed emergency reoperation, and two left the SICU before the completion of the study.

B B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study). Remarks: Treatment with the study solution was stopped prematurely in eight patients (Fig. 1). In the Control group, this was due to

Age: 45 ± 8.3

patient-controlled pump (CADDLegacyt PCA; SIMS Deltec, Minnesota, MN, USA).

Interventionand control group equal at baseline* (+//?):

If the assigned analgesia was inadequate for the patient at any time, the protocol allowed the attendant physician to unlock the pump temporarily and to administer extra bolus doses of the assigned PCA solution every 10 min as required. In case the pain could not be controlled by use of the assigned PCA solution, the protocol allowed the physician to administer incremental doses of ketamine 5–10mg IV with 10 min intervals. Finally, the protocol allowed the ward nurse to administer morphine, meperidine, or ketobemidone by any

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: Pharmacia AS, Copenhagen, Denmark for providing the PCA pumps for the purpose of the study

accidental withdrawal or subcutaneous displacement of the IV cannula in three patients at 11, 13 and 19 h after the embolization, respectively, and nausea and vomiting in one patient at 16 h. In the Ketamine group, one patient had received all the available study solution (50 ml) at 12 h after the embolization. Extra study solution was not available and the patient received alternative opioïds as required. Another patient experienced subcutaneous displacement of the IV cannula at 17 h, and two patients requested

route as required. For subsequent analysis, 10mg of meperidine and 0.5mg of ketobemidone was considered equivalent to 1mg of morphine.

Nesher, 2009


Inclusion criteria: Forty-four patients scheduled for elective MIDCAB or for lung resection via thoracotomy during a 6-month period (September 2001 to March 2002) were enrolled in the present study. Patients were eligible for

N=21

N=20

Primary:VAS

or 1 mg of morphine plus 5-mg ketamine bolus (MK).

They received IV analgesics (per patient request) starting from when their pain score was 5/10 on a 0- to 10point VAS) and when the attending

Secondary: Length of followup:

The subjectively evaluated pain intensity (VAS) during the 4-h PACU stay was significantly (p 0.001) lower for the MK group compared to the MO counterparts (Fig 2), despite the larger amount

Randomisation * (+/-/?): ? Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):Blinding

removal of the PCA device because of nausea and/ or dizziness at 4 and 17 h after the embolization, respectively. The hour-forhour records from two PCA pumps were accidentally overwritten before a printout had been obtained. As a consequence, the hour-for-hour cumulated study solution data are missing from two patients. B B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study). Remark: The present

the study if they had been referred for a first-time isolated coronary bypass and if their surgeon considered them candidates for a MIDCAB procedure, or if they were to undergo lung surgery. Exclusion criteria were American Society of Anesthesiologists physical class 3, emergency operations, Q-wave myocardial infarct occurring during the previous 3 weeks, or poor left ventricular function (eg, ejection fraction 30% by echocardiography or angiography). Other exclusion criteria were as follows: a body mass index 35 kg/m2; past or current neuropathy or psychological disturbances; use of psychiatric medications, including antidepressants and antipsychotic agents; chronic liver or renal failure requiring dialysis; FEV1/FVC 70%; allergy to

physician determined that the patient was in an acceptable cognitive state (5/10 VAS). A cutoff pain score was chosen on the basis of previous experience in acute pain control. 2,13 Drug injections consisted of either 1.5 mg of morphine plus saline solution (MO)

of morphine that had been administered to the latter group. The incidence of postoperative nausea and/or vomiting (PONV) was similar between the groups all incidents were short lived and responded well to appropriate therapy. One MK patient reported a sensation of lightheadedness that resolved spontaneously in 4 min, and at no time did any patients report hallucinations or postoperative confusion.

patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: unknown

cohort consisted of the first, more homogeneous group of patients, whereas data pertaining to the second and larger part of the cohort appear in a recent report elsewhere.

ketamine, morphine, or nonsteroidal antiinflammatory drugs; clotting abnormalities; platelet count 70,000/ L; WBC count 3,000 L or 14,000/ L; uncontrolled diabetes mellitus or fasting blood glucose250 g/dL; and evidence of sepsis or infection up to 1 week prior to randomization. There was no age restriction. Sex: 56% M/44%F

Weinbroum , 2004


Age: 60 ± 11 Inclusion criteria: Patients with ASA physical status I to III, scheduled for elective surgery from January to March 2002, were recruited for this randomized, double-blinded study. They gave written, informed consent approved by our human studies committee before undergoing abdominal general

N=131

N=114

Primary:

General anesthesia was administered by the same team and consisted of IV sodium thiopental 2–3 mg/kg for induction, rocuronium infusion to facilitate tracheal intubation and obtain muscle relaxation, fentanyl 2–3 g/kg

General anesthesia was administered by the same team and consisted of IV sodium thiopental 2–3 mg/kg for induction, rocuronium infusion to facilitate tracheal

Secondary: VAS, side effects Length of followup:24 H

There was an immediate (

Randomisation * (+/-/?): ?

10 min) significant decline in pain intensity in the MK patients, compared with only a slight attenuation in the VAS of the MS groups (P 0.01). the initial antinociceptive

Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):Blinding patient* (+/-/?):+


surgery, orthopedic surgery (knee replacement and disk surgery were excluded), or transthoracic lung biopsy or wedge resection under general anesthesia during the morning prime shift. Exclusion criteria: morbid obesity; disturbances of the central nervous system; chemical substance abuse; chronic pain; cardiovascular, hepatic, renal, or psychiatric diseases; age younger than 18 yr; and noncoherence. Sex: 54 % M/46 %F Age: 53 ± 19

for intraoperative analgesia, and nitrous oxide/oxygen (2:1 L) enriched with isoflurane as deemed necessary by the attending anesthesiologist. While recovering in the postanesthesia care unit (PACU), all patients routinely received morphine IV (per patient request) consisting of 2-mg increments every 4–5 min until pain was relieved. Patients who were given at least 100 g/kg of morphine within a 25- to 30-min period but still complained of pain (6 of 10 on a visual analog scale [VAS; see below]), whom the attending physician found in an acceptable cognitive state (15 in the Mini-Mental State Examination [MMSE]; see

intubation and obtain muscle relaxation, fentanyl 2–3 g/kg for intraoperative analgesia, and nitrous oxide/oxygen (2:1 L) enriched with isoflurane as deemed necessary by the attending anesthesiologist . While recovering in the postanesthesia care unit (PACU), all patients routinely received morphine IV (per patient request) consisting of 2mg increments every 4–5 min until pain was relieved. Patients who were given at least 100 g/kg of morphine within a 25- to 30-min period but still

effect of MK continued over time Self-rated (by a 0–10 visual analog scale [VAS]) pain intensity (mean

Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+

sd). *P 0.001 between the groups (by analysis of variance). Morphine & ketamine performed significantly better at pain control than morphine&salin e The MS group had significantly more side effects (P 0.001) than the MK group (Table 2); all were short lived. Forty-two incidences (a rate of 38%) of postoperative nausea and/or vomiting (PONV) were recorded among the MS

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: unknown

below), or who rated themselves not sedated (5 of 10 on a VAS) were randomly enrolled into one of the two treatment protocols on alternate days. Drug injections consisted of 15 g/kg of morphine plus 250 g/kg of ketamine (group MK). Patients were given up to three such IV boluses either until the pain VAS was 4 of 10 or 10 min had passed. MK

complained of pain (6 of 10 on a visual analog scale [VAS; see below]), whom the attending physician found in an acceptable cognitive state (15 in the Mini-Mental State Examination [MMSE]; see below), or who rated themselves not sedated (5 of 10 on a VAS) were randomly enrolled into one of the two treatment protocols on alternate days. MS Drug injections consisted of 30 g/kg of morphine plus saline (group MS). Patients were given up to three such IV boluses either until the pain

patients both in the PACU and on the ward, compared with 16 (12%) among the MK patients (P 0.001). The rate of metoclopramide use was 5:1.1 (P 0.01) in the MS and the MK patients, respectively. Nine MK patients versus no MS patients (P 0.001) described a sensation of lightheadedness, which lasted 1–2 min after a second injection of MK; it disappeared spontaneously. At no time did patients report hallucinations; one patient described an unpleasant dream immediately after the second

dose of MK. None of these ketamineattributable symptoms recurred in the 24-h follow-up period.

VAS was 4 of 10 or 10 min had passed. MS

1st author, year of publication

Metaanalysis / systematic review / RCT / observationa l study N= (randomised pt)

Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:

Exclusion criteria:

Describe intervention treatment (or exposure):


Secondary:

Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation

Length of followup:

Randomisation * (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+//?): Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-totreat analysis*

A1 / A2 / B / C A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2. A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study). C: noncomparative studies

(+/-/?):


Metaanalysis / systematic review / RCT / observationa l study

Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:

Exclusion criteria:



Secondary:

Sex: % M/%F

Length of followup:

Age: mean ± standard deviation

N= (randomised pt)

Funding: Randomisation * (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+//?): Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?):

A1 / A2 / B / C A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2. A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study). C: noncomparative studies

Intention-totreat analysis* (+/-/?):

1st author, year of

Metaanalysis /

Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:

Funding: Randomisation *

A1 / A2 / B / C

publication

systematic review / RCT / observationa l study N= (randomised pt)

Exclusion criteria: Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation



Secondary:

(+/-/?):

Length of followup:

Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+//?): Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?):

A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2. A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study). C: noncomparative studies

Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding: * randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. * allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules. * blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment groups in a study.

Gabapentine Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling gabapentine in vergelijking met behandeling zonder gabapentine op pijn gemeten met VAS en is er een verschil in bijwerkingen ervan? Study Type of Characteristics Intervention (I) Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of evidence refere study (study/ participants) length of followstudy quality nce up Straub MetaInclusion criteria: N=193 N=172 Primary: Four unpublished studies met Randomisation* A1 e, analysis / Single oral dose, >50% pain relief inclusion criteria; in three, (+/-/?): + 2010 systematic randomised, double177 participants Placebo participants had pain following A1: Meta-analysis of review blind, placebowere treated with Secondary: dental surgery, and one followed Allocation at least 2 controlled trials of a single dose of Use of rescue major orthopaedic surgery; 177 concealment* (+/independent studies N=365 gabapentin for relief gabapentin 250 medication participants were treated with a /?): + of level A2. (randomise of established mg, 21 with adverse events single dose of gabapentin 250 mg, d pt) moderate to severe gabapentin 500 21 with gabapentin 500 mg, and Blinding care Not just VAS postoperative pain in mg. Length of follow172 with placebo. At least 50% provider* (+/-/?): + outsome measures. adults. up: pain relief over 6 hours was Unpublished studies. Surgical removal of 1 6 hours achieved by 15% with gabapentin Blinding patient* or 2 third molars. 250 mg and 5% with placebo; (+/-/?): + giving a RB of 2.5 (95% CI 1.2 to Studies of adult 5.0) and an NNT of 11 (6.4 to 35). Blinding outcome participants (> 15 yrs) Significantly fewer participants assessor* (+/-/?):? with established needed rescue medication within postoperative 6 hours with gabapentin 250 mg Intervention- and pain of moderate to than with placebo; NNT to prevent control group equal severe intensity use 5.8. About one third of at baseline* (+/-/?): following day surgery participants reported adverse ? or in-patient surgery events with both gabapentin 250 were included. For mg and placebo. No serious Acceptable dropout studies using a visual adverse events occurred with rate (< 20%) (+/analogue scale (VAS), gabapentin. /?): + pain of at least moderate intensity • The proportion of participants Intention-to-treat was equated to experiencing at least 50% pain analysis* (+/-/?): ? greater than 30 mm relief over 6 hours with on a 100 mm scale. gabapentin 250 mg was 15% Funding: ?

Exclusion criteria: Typical exclusion criteria for the dental pain model were (among others): history or clinical evidence of renal disease; occurrence of an oral surgery complication; breastfeeding; history of serious adverse reaction to any analgesic agent or any medication to be used in the operative procedure or postoperative period; history of any bleeding disorder; patient gabapentin use within the past 6 months; and patient use of any analgesic, centrally acting, or antiinflammatory medication within 24 hours of surgery. M 41% / F 59% Age: 23 ± standard deviation

(26/177; range 12% to 17%). • The proportion of participants experiencing at least 50% pain relief over 6 hours with placebo was 5% (8/150; range 0% to 12%). • The number of participants experiencing at least one adverse event rate with gabapentin 250 mg was 28% (49/177, range 18% to 50%). • The number of participants experiencing at least one adverse event rate with placebo was 32% (49/152, range 25% to 44%). Authors’ conclusions Gabapentin 250 mg is statistically superior to placebo in the treatment of established acute postoperative pain, but the NNT of 11 for at least 50% pain relief over 6 hours with gabapentin 250 mg is of limited clinical value and inferior to commonly used analgesics. Gabapentin 250 mg is not clinically useful as a stand-alone analgesic in established acute postoperative pain, though this is probably the first demonstration of analgesic effect of an antiepileptic in established acute pain.

Amr, 2009

RCT N=150 (randomise d pt)

Inclusion criteria: patients scheduled for either partial or radical mastectomy with axillary dissection. Exclusion criteria: ASA physical status more than II; patients taking antidepressant or anticonvulsant medications, nonsteroidal antiinflammatory drugs, or opioïd analgesics; patients with hepatic or renal impairment, history of diabetes, or other neuropathic disease; or allergies for any used drugs.

N=50

N=50

Describe intervention treatment (or exposure): venlafaxine extended release 37.5 mg/d for 10 days starting the night before operation

Describe control treatment: placebo.

N=50 Describe intervention treatment (or exposure): gabapentin 300 mg/d, for 10 days starting the night before operation.

Primary: Pain scores at rest and movement (VAS) Secondary: - Total morphine consumption in the ward in the first 24 hours. - Side effects

Length of followup: Pain scores were recorded at 4, 12, 24 hours on the first day postoperatively, daily from the second to the

The VAS-scores after movement were similar during the first 24 hours. The VAS-score after movement was significantly reduced in the gabapentin group from the second (P=0.0003), third to the tenth day (P<0.0001), for gabapentin versus control group for all individual comparisons. Also the VAS-score after movement was significantly reduced in the venlafaxine group in the eighth, (P=0.0002) ninth, and tenth days postoperatively (P<0.0001) in comparison with the control group. The VAS-scores at rest did not differ among the groups during the first 10 postoperative days. Gabapentin reduced morphine consumed in the first 24 hours postoperatively. The analgesic

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+//?): + Blinding care provider* (+/-/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?):+ Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout


tenth day postoperatively, and 6 months later.

Sex: 0% M/ 100% F

Age: The groups that received venlafaxine, gabapentin, or placebo were similar with regard to age (45±6 y, 43±5 y, and 44±8 y, respectively)

Burke, 2009


Exclusion? Primary outcome is not postoperati ve pain, but pain measureme nt after 3 months

Inclusion criteria: ASA physical status I and II patients, aged 18 to 60 years, with chronic lumbar sacral radiculopathy undergoing elective lumbar discectomy. Exclusion criteria: LBP of <3-month or >12-month duration, previous lumbar surgery, previous treatment with or allergy to pregabalin or gabapentin, perioperative use of benzodiazepines, neurological or psychiatric disorders (a previous diagnosis

N=18

N=20

Describe intervention treatment (or exposure): pregabalin

Describe control treatment: placebo

Primary: VAS pain at rest and on movement (VAS pain r and m), Secondary: short-form McGill Pain Questionnaire, Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ), Pain Catastrophizing Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale,23 and Medical Outcomes Study Short Form 36 (SF-36).

requirements from the second to tenth days for codeine and paracetamol were reduced in venlafaxine and gabapentin groups compared to the control group. There were no differences in sideeffects between the 2 groups. About half of the patients complained of nausea and about one-third had vomiting during the 24-hour postoperative period. Drowsiness and dizziness were more common in the gabapentin and venlafaxine groups than in the placebo group, but this was not significant. There was no difference in the length of hospital stay. At 24 hours postoperatively, VAS pain scores were similar in the 2 groups, although this was achieved with less analgesic consumption in the pregabalin group (P =0.03). The increase in pain tolerance threshold of the asymptomatic leg from preoperatively to 24 hours postoperatively was greater in patients who received pregabalin (7.9 ± 11.3 mA) than in those who received placebo (-4.2 ± 25.2 mA) (P = 0.003) At 3 months postoperatively, a larger proportion of patients who received pregabalin (89%) than those who received placebo (55%) had a good outcome, defined as RMDQ score ≤4 (P = 0.03). All of the patients in

rate (< 20%) (+//?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?

Randomisation* (+/-/?): +

A2

Allocation concealment* (+//?): +

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

Blinding care provider* (+/-/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?):? Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-

Return to work.

of any psychiatric disorder listed in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV), patients with known spinal structural abnormalities, and obesity (body mass index >30 kg * m-2).

Length of followup: 24 hours and 3 months

the pregabalin group were back at work at 3 months, compared with 75% of the placebo group. However, there was no difference in the number of patients who reported a “good” or “excellent” outcome at 3 months in either group.

/?): +

Sedation, confusion, and dry mouth occurred more frequently in the pregabalin group than in the placebo group on the day of surgery and the first postoperative day. By postoperative day 2, no adverse event reached statistical significance. There were no falls in this studied population that the investigators observed. No extra physician consults were needed for adverse effects such as sedation. If sedation occurred, wij compensated by reducing the basal epidural analgesic flow rate.


A2



Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: Supported in part by the Pfizer Pain Research Fellowship Programme.

Sex: pregabalin 55% M/ 45%F; control 72%M / 18%F

Buvan endra n, 2010

RCT N=240 (randomise d pt) Exclusion: Outcome is not postoperati ve pain, but pain measureme nt after 3 and 6 months

Age: pregabalin 37 (7.8). Control 41 (12.4) Inclusion criteria: Patients were eligible for the study if they were scheduled to undergo a primary TKA with a diagnosis of osteoarthritis of the operative knee and had the ability to understand and read English. Exclusion criteria: Patients were excluded if they were younger than 21 yr or older than 80 yr; had an ASA physical status of IV; had prior use of gabapentin (or pregabalin) or nonsteroidal antiinflammatory drugs

N=113

N=115

Primary:

Describe intervention treatment (or exposure): pregabalin


Secondary: Length of followup: 3 and 6 months

Blinding care provider* (+/-/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?):+ Intervention- and control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-

/?): +

(NSAID’s) within 2 wk before surgery; had a history of neuropathic pain or any other chronic pain condition, other than osteoarthritis pain; were pregnant; had a sulfa allergy; or were currently enrolled in another investigational study.

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): + Funding: Supported by a Medical School Grant from Pfizer, Inc.

Sex: % M/%F

Clarke , 2009

RCT N= 126 (randomise d pt)

Age: mean ± standard deviation Inclusion criteria: Patients between the ages of 18 and 75 with an ASA physical status score of I, II or III undergoing total hip arthroplasty. Exclusion criteria: Patients were not eligible if they had a known allergy to any of the medications being used, a history of drug or alcohol abuse, a history of being on chronic pain medications (i.e. slowrelease preparations of opioïds), rheumatoid arthritis, a psychiatric disorder, a history of diabetes with impaired renal

N=38

N=38

Describe intervention treatment (or exposure): gabapentin 600mg 2 hrs before surgery


N=38 Describe intervention treatment (or exposure): gabapentin 600mg post surgery

All Patients received acetaminophen 1 g pern os (p.o.),

All Patients received acetaminophen 1 g per os (p.o.), celeCoxib 400mg p.o. and dexamethasone 8mg intravenously, 1–2 h pre-operatively.

Primary: Morphine consumption Secondary: VAS pain scores at rest and after reported movement Adverse effects: sedation, nausea, vomiting, pruritus and dizziness Length of followup: 12, 24, 36 and 48 h post-surgery. (and 6 months for chronic pain follow up)

Overall, no significant differences were found among the three groups in morphine consumption (P=0.53). Pain scores did not differ at rest (P=0.49) or with movement (P=0.91) over the first 48 h. over the first 48 post-operative hours (P=0.53) The three groups did not differ significantly with respect to sedation (P=0.51), nausea (P=0.95), vomiting (P=0.2), pruritus (P=0.79) or dizziness (P=0.84).

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+//?): Blinding care provider* (+/-/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?):+ Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+//?): + (for 48hrs


function, a body mass index (BMI) of >45 or patients unable or unwilling to use patient-controlled analgesia. (PCA).

endpoint)

celeCoxib 400mg p.o. and dexamethasone 8mg intravenously, 1–2 h pre-operatively.

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: There are no conflicts of interest to declare with regard to this work.

Sex: 54% M/ 46%F; 68% M/ 32%F; 58% M/ 42%F

Clarke , 2009


Age: mean ± standard deviation: 61.3 ± 10.7; 58.9 ± 9.4; 60.4 ± 8.1 Inclusion criteria: Age 18-75; ASA physical status score of I or II undergoing TKA. Exclusion criteria: Patients were not eligible if they had a known allergy to any of the medications being used, a history of drug or alcohol abuse, a history of being on chronic pain medications (i.e. slowrelease preparations of opioïds), rheumatoid arthritis, a psychiatric disorder, a history of diabetes with impaired renal function, a body mass index (BMI) of >40 or patients unable or unwilling to use

N=22

N=14

Describe intervention treatment (or exposure): postoperative gabapentine

Describe control treatment: postoperative placebo

Patients were assigned to one of five groups preoperative placebo/postoper ative placebo (G1), preoperative GBP 600 mg/postoperative placebo (G2), preoperative GBP 600 mg/postoperative GBP 100 mg three times per day (G3), preoperative GBP 600 mg/

Primary: patient-controlled morphine analgesia Secondary: active assisted knee flexion side effects pain scores Length of followup: 48hrs

Patients who received GBP postoperatively used significantly less patient-controlled morphine analgesia at 24 h, 36 h and 48 h (P<0.05). The postoperative GBP patients had significantly better active assisted knee flexion on postoperative days 2 and 3, with a trend toward better flexion on postoperative day 4. Patients who received GBP postoperatively reported less pruritus than patients who received placebo. There were no differences in pain scores.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+//?): ? Blinding care provider* (+/-/?): +

A2 A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants Single blinded RCT

Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+//?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ?

patient-controlled analgesia. (PCA). Sex: 39% M/ 61%F Age: mean ± standard deviation Gabapentine 62.4±7.2 and placebo 62.3±6.1

postoperative GBP 200 mg three times per day (G4) and preoperative GBP 600 mg/postoperative GBP 300 mg three times per day (G5). Postoperative GBP or placebo was continued for four days after surgery. Two hours before surgery, all patients received celeCoxib 400 mg. Based on the above groupings, patients in G1 received placebo medication, whereas patients in G2, G3, G4 and G5 received gabapentin 600 mg 2 h preoperatively. All patients received femoral and sciatic nerve blocks, followed by spinal anesthesia. Beginning in the postanesthetic care unit, all patients received a regimen of celeCoxib 200 mg

Funding: ?

Clend enen, 2010


Inclusion criteria: All patients scheduled to undergo primary arthroscopic rotator cuff repair of the shoulder at the Mayo Clinic Florida and the Surgical Center in Colorado Springs were considered eligible and offered enrollment into the study. Exclusion criteria: previous rotator cuff repair, patients currently taking pregabalin or gabapentin, contraindication to interscalene block, and patients with seizure disorders on antiepileptic medications. Sex: Pregabalin 74% M/ 26%F Placebo 79% M/ 21%F Age: mean ± standard deviation: Pregabalin 63 ± 11 (51-73)

every 12 h for four days and a patient-controlled morphine analgesia pump for 48 h. N=23 Describe intervention treatment (or exposure): Pregabalin 150 mg preoperative, postoperative 150 mg every 12 hours for a total of four doses. Before sedation, each patient received 200 mg of oral celeCoxib Postoperative scheduled analgesia was provided with 200 mg oral celeCoxib every 12 hours for a total of 4 doses. Supplemental analgesia was provided with oral oxycodone 5 mg and acetaminophen 325 mg, 1-2 tablets every 4-6 hours as needed.

N=24 Describe control treatment: Placebo 150 mg preoperative, postoperative 150 mg every 12 hours for a total of four doses.

Before sedation, each patient received 200 mg of oral celeCoxib

Primary: The total amount of opioïd (oxycodone) required during the first 48 hours Secondary: VAS Side effects: nausea dizziness, drowsiness Length of followup: 48hrs

Total opioïd consumption in patients that completed treatment over the first 48 postoperative hours in the pregabalin group was a mean of 51 mg (SD: 40, IQR: 23-80) and 64 mg (SD: 41, IQR: 35-90) in the placebo group (p = 0.26).


A2



There wij no differences in VAS pain scores at any time after the surgery.

Blinding patient* (+/-/?): +

Patients using pregabalin were more likely to experience drowsiness (19 (83%) vs 12 (60%) P=0.006), but not nausea (9 (39%) vs 6 (30%) P=0.32) or dizziness (19 (83%) vs 18 (90%) P=0.49).

Blinding care provider* (+/-/?): +

Blinding outcome assessor* (+/-/?): + Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+//?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?

Kim, 2011


Placebo: 60 ± 10 (5470) Inclusion criteria: ASA class I–II patients with breast cancer (aged 20–65 years) were scheduled for elective partial or total mastectomy with or without lymph node dissection and were included in this study. Exclusion criteria: known or suspected allergy; sensitivity or contraindication to pregabalin or any of the standardized medications; body mass index ≥ 35 kg/m2; history of seizure disorder; current therapy with pregabalin, gabapentin or any opioïd; any physical or psychiatric condition that could impair their ability to cooperate with post-operative data collection; insulin-dependent diabetes mellitus; or renal insufficiency (estimated glomerular filtration rate <60 ml/min/1.73m2).

N=42

N=42

Describe intervention treatment (or exposure): Pregabalin 150 mg preoperative

Describe control treatment: Placebo 150 mg preoperative

For pain relief, all patients received aceclofenac 100mg twice a day, on the day following their operation. When a patient’s VNRS score was ≥ 5 or a patient requested analgesics, additional injections of fentanyl (50 mg i.v.) in the postanesthetic care unit or tramadol (50 mg, i.m.) in the ward were allowed.

For pain relief, all patients received aceclofenac 100mg twice a day, on the day following their operation.

Primary: Pain assessed at rest and with movement. Pain was evaluated using an 11-point verbal numerical rating scale (VNRS) Secondary: Adverse effects, such as nausea and vomiting, headache, dizziness, sedation and blurred vision

Length of followup: 1, 6, 24 and 48 h post-operatively (and 1 week / 1 month postoperative)

The median VNRS scores at rest were lower in the pregabalin group than in the placebo group 1, 24 and 48 h post-operatively. The median VNRS scores with movement were lower in the pregabalin group than in the placebo group 1, 24 h and 1 week post-operatively. The number of patients who needed rescue analgesics during the first 48 h post-operatively was not different between the two groups. The incidences of other adverse effects did not differ between groups.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+//?): + Blinding care provider* (+/-/?): + Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+/-/?): + Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+//?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: no external funding and no competing interests


Sex: 0% M/ 100%F Age: mean ± standard deviation: 50 ±8 and 50 ± 8

Kuhnl e, 2011


Inclusion criteria: active-duty United States Army soldiers aged 21 years or older having bilateral PRK for myopia with or without astigmatism. Exclusion criteria: None mentioned? Sex: gabapentin 95% M/ 5%F placebo: 83% M/ 17%F

N=41

N=41

Describe intervention treatment (or exposure): gabapentin 300 mg 3 times daily for 7 days beginning 2 days before and continuing for 4 days after surgery.

Describe control treatment: placebo 300 mg 3 times daily for 7 days beginning 2 days before and continuing for 4 days after surgery

All patients were

Primary: level of postoperative pain (VAS) Secondary: Length of followup: Pain was assessed 2 hours after surgery (in person or via telephone interview) and once daily on days 1 through 4

The repeated-measures ANOVA showed no significant difference between the 2 groups in current pain (P=0.84) or in maximum pain over time (P=0.35). Oxycodone–acetaminophen use in the gabapentin group was significantly higher than in the placebo group 1 day postoperatively (P=0.034).


A2

Allocation concealment* (+//?): ?


Blinding care provider* (+/-/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?):?

Age: mean ± standard deviation 30.4 ±8.0 / 33.2 ± 7.8

prescribedoral ascorbic acid1 g daily for 3 months postoperatively. Patients were also prescribed topical agents to includemoxifloxaci n 0.5%ophthalmic solution (Vigamox) 1 drop 4 times a day until corneal reepithelialization; fluorometholone (0.1%) 1 drop 4 times a day for 4 weeks, followed by a 6-week taper (decrease 1 drop every 2 weeks); carboxymethylcell ulose 0.5% (Refresh Plus) 1 drop 4 times a day for 2 weeks and then as needed; topical ketorolac tromethamine 0.4% (Acular LS) up to 4 times daily for the first 48 hours after surgery as needed; and oxycodone– acetaminophen (Percocet), 5 mg/325 mg 1 to 2 tablets every 4 to 6 hours as needed

postoperatively.

Intervention- and control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+//?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding: No author has a financial or proprietary interest in any material or method mentioned.

Peng 2010


Inclusion criteria: patients aged between 18 and 65, of ASA physical status I– III, undergoing laparoscopic cholecystectomy Exclusion criteria: Patients were excluded from recruitment if they required urgent or emergent cholecystectomy, or analgesics in 24 h before surgery (except the premedication as per protocol); had a body mass index more than 40, a clinical diagnosis of acute pancreatitis or a history of allergy or contraindication to gabapentin or pregabalin, nonsteroidal antiinflammatory agents, codeine or

for postoperative pain. Patients were allowed to use an oral NSAID, such as ibuprofen. Use of oral nonsteroidal or other oral analgesic medicines was not recorded. N=48 Describe intervention treatment (or exposure): pregabalin 50 mg

N=46 Describe control treatment: placebo

Primary: Pain (NRS) assessed at rest and on active movement (or coughing).

N=48

Secondary: Analgesic consumption

Describe intervention treatment (or exposure): pregabalin 75 mg

Length of followup: 2 hrs – 7 days

Patients took their pregabalin medication or oral placebo 12 and 24 h after the first dose regardless of the level of pain they were experiencing. Patients who experienced insufficient pain relief were allowed to take

Comparing with the placebo group, pain scores at rest were lower in the pregabalin 75 mg group in the first 90 min after surgery (15, 30, 45, and 90 min). The benefit from the pregabalin 50 mg group was more transient with lower pain scores at 30 and 45 min vs placebo. Pain scores with movement were lower in the pregabalin 75 mg group in the first 45 min after surgery. Analgesic consumption throughout the postoperative period was similar among the three groups

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+//?): + Blinding care provider* (+/-/?): + Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+/-/?):+ Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+//?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): + Funding: P.W.H.P., F.C. and C.L. have


acetaminophen, or serious organ disease or dysfunction, severe psychiatric disease, or drug addiction; or were prePain was assessed at rest and on active movement (or coughing). pregnant or could not communicate in English.

supplementary combination tablets of acetaminophen 325 mg and codeine 30 mg 1– 2 tablets orally every 4–6 h as needed (maximum of 12 tablets per day).

received an honorarium and travel grant from Pfizer Canada. P.W.H.P and F.C. have received research grants form Pfizer Inc. This research was funded by the Pfizer Global Investigator Initiated Grant. The medications in this study were provided by Pfizer Inc.

Sex: 42%M/58% to 28% M/ 72%F

Ucak 2011


Age: mean ranging 43-47 Inclusion criteria: Patients less than 80 years of age and undergoing elective CABG surgery with cardiopulmonary bypass (CPB) Exclusion criteria: Patients with an ejection fraction less than 50%, obstructive lung disease, renal insufficiency (preoperative creatinine level >2.0 mg/dL), a known allergy to any of the study medications, a height of less than 145 cm, a weight of more than 100 kg, a

N=20

N=20

Describe intervention treatment (or exposure): gabapentin


The initial dose of the study medication was administered 1 hour before surgery. The same dose regimens were administered orally on the 1st and 2nd postoperative days.

Primary: visual analog scale (VAS) Secondary: Postoperative analgesic (tramadol) consumption of patients within the first 24 hours after extubation Side effects Length of followup: 72 hrs to 3 months

Postoperative pain scores at 1, 2, and 3 days were significantly lower in the gabapentin group when compared with the placebo group (p < 0.05). Pain scores at 1 and 3 months postoperatively were lower in the gabapentin group than in the placebo group (p > 0.05). Consumption of intravenous tramadol given as rescue analgesic within 24 hours after extubation in the gabapentin group was 99.0 ± 53.8 mg versus 149.4 ± 72.5 mg in the placebo group (p < 0.05). There were no differences in the incidence of side effects and time to extubation between the groups.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+//?): + Blinding care provider* (+/-/?): + Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+/-/?): + Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout


history of alcohol or drug abuse, and neurologic dysfunction were excluded to avoid gabapentin-related events after surgery. Patients receiving medications that may have an adverse effect on the evaluation of postoperative analgesia such as chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs or tranquillizers were excluded from participating in the study. Patients who were unable to express themselves verbally or who were unable to fill out the questionnaires also were excluded. Sex: 60% M/ 40%F Age: gabapentin 57.4 ± 11.4 and placebo 62.8 ± 10.9

Patients who had a VAS-score of at least 4 during the first 24 hours after extubation were given 1 mg/kg of tramadol intravenously for analgesia. After the first 24 hours of operation, during the 1st and 2nd postoperative days, all patients had 50 mg of oral tramadol every 12 hours and 500 mg of paracetamol (acetaminophen) every 8 hours. During this period, 1 mg/kg of intravenous tramadol was delivered as the rescue medication if the VAS-score was above 4. After the first 72 hours, 500 mg of paracetamol were given orally every 8 hours. It was recommended that patients take paracetamol after discharge from the hospital. Nausea and vomiting were recorded, and

rate (< 20%) (+//?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?

1st author , year of public ation

Metaanalysis / systematic review / RCT / observation al study N= (randomise d pt)

Inclusion criteria: Exclusion criteria: Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation

intravenous ondansetron (4 mg) was administered for treatment. N= Describe intervention treatment (or exposure):

N=

Primary:



Randomisation* (+/-/?): Allocation concealment* (+//?): Blinding care provider* (+/-/?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+//?):

A1 / A2 / B / C A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2. A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including casecontrol study, cohort study). C: non-comparative studies

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding: * randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. * allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules. * blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. * intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment groups in a study.

Metamizol kinderen Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde kinderen (P) het effect behandeling met metamizol (I) in vergelijking behandeling zonder metamizol (C) op pijn (O1) gemeten met VAS en is er een verschil in de bijwerkingen er van (O2)? Study Type of study Characteristics Intervention Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of evidence reference (study/ (I) length of study quality participants) follow-up C Inclusion criteria: Banos, Descriptive, Primary: The most commonly used Non-comparative study 1999 crossage range from 3 Analgesic analgesics were metamizol Funding: unknown sectional and to 14 years, type utilization with (32%), prophenazone multicentre of surgery a form (that (30%), paracetamol (21%) study (General included type and codeine (12%). Urological, of analgesic Children from Gastrointestinal prescription, A majority of the patients 3 to 14 years or drug (s), route were prescribed an on the first Traumatological of analgesic (52%), but only postoperative and Orthopedic administration, 26% of them had an day surgery), good prescribed analgesic order at fixed mental dose, whether dosage intervals. N=384 development as the determined by prescription Country=Spain the investigator; was Analgesic effects or pain an interest in administered intensity are not described participating in (if patient in this study the study; and received at oral consent to least one of the Side effects of analgesia participate by prescribed are not described in this parents doses) and the study. need for Exclusion criteria: supplementary analgesics. Family disruption Level of pain or evidence of intensity was social problems determined by (divorced or self-report separated instruments parents, validated for alcoholism, drug the child’s age abuse), chronic (a pain illness in close thermometer, relatives; and serious illness of a red and

the child.

white scale (Maunuksela et al., 1987)); (VAS for children of >= 9 years of age)

Sex: 74 % M/ 26 %F Age: 3-14, divided in 4 age groups 8.2 ± 3.3

Bravo Matus, 2011

Observational, study N=400

Inclusion criteria: Subjects were randomly selected among patients from newborn to 14year old patients within 24 to 48 hours of surgery for a broad range of indications

Secondary:

-

-

Length of follow-up: unknown Primary: unclear Secondary: unclear Length of follow-up: 24h to 48h postoperatively

The analgesic selected most frequently was paracetamol (acetaminophen) 10 mg/kg/dose, followed by metamizol at doses varying from 5 to 8 mg per kg.

Funding: unknown

C Non-comparative study

Remark: .

Analgesic effects or pain intensity are not described in this study Side effects of analgesia are not described in this study.

Exclusion criteria: unknown Sex: 62% M/ 38% F

HernandezCortez, 2006

Nonsystematic review, no original research

Age: newborn-14 years Inclusion criteria: unknown Exclusion criteria: unknown

-

-

-

This is no original research

Funding: ?

D Expert opinion Remark: search strategy is not-described There is only one reference to a study that used metamizol, see Bonkowsky

Bonkowsky, 2002

Case report

Inclusion criteria

Primary:

N=1

Exclusion criteria:

Secondary:

N= Sex: 100 % M/ % F

Length of follow-up:

Age: 4

PenuelesAcuna, 2003

RCT N=120

Inclusion criteria: children between 3 and 6 years of age, physical status ASA1 or 2 who underwent different surgical procedures Exclusion criteria: N=120

Group Keterolac 1 mg/kg keterolac dissolved in saline to 2 ml/kg that was administered 15 minutes before surgery

Group Metamizol 20 mg/kg metamizol dissolved in saline to 2ml/kg that was administered 15 minutes before surgery

Primary: Pain was assessed using the Oucher scale, the McGrath modified for children of 3 and 4 years of age and the EVA cromatico for children of 5 and 6 years

A 4-year-old boy presented with fever, septic arthritis and persistent neutropenia. Bone marrow biopsy revealed no evidence of neoplasia. Additional history disclosed that the patient had been given metamizole for pain before onset of his illness. Metamizole, a nonsteroidal antiinflammatory agent, is prohibited in the United States because of the risk of agranulocytosis but is widely used in Mexico and other countries. The increasing number of Latinos in the United States and the extensive cross-border transfer of medicines raise concerns that metamizole use and associated complications may become more frequent. In keterolac group, 40% of children showed no pain and 55% evaluated pain as minimal to moderate. In metamizol group 40% of children referred no pain, while 55% evaluated pain as minimal to moderate.

Funding: ?

et al., 2002 D Case report

Remark: These cases prompted an investigation of metamizole use in an urban pediatric clinic, which revealed that 35% of Spanish- speaking Latino families had used metamizole; 25% of these families had purchased the medication in the United States.

Randomisation* (+/-/?): ? Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):? Blinding


Sex: % M/ % F

Use of opioïds was allowed

Age: 3-6 years In the postoperative period the dosis was repeated if the pain level was >=4 and in that case the patient was followed up for 48 or 72 hours.

Zernikow, 2006

Observational study N=224

Inclusion criteria: all patients in eight paediatric oncology centers. Pain causes were effects of chemotherapy (in 56%), followed by the tumor itself (21%), an inflammation (13%), an operation (11%) or the radiation

In addition there was a rescue schedule that existed of nalbufina (80 to 100 microgram/kg) and lidocaine at 2% (100 per microgram/kg) -

Use of opioïds was allowed

of age

patient* (+/-/?):? Blinding outcome assessor* (+//?): ?

In the postoperative period the dosis was repeated if the pain level was >=4 and in that case the patient was followed up for 48 or 72 hours. In addition there was a rescue schedule that existed of nalbufina (80 to 100 microgram/kg) and lidocaine at 2% (100 per microgram/kg) -

Interventionand control group equal at baseline* (+//?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?

Participants of the study were asked to document all their pain therapies performed in the respective departments using specially designed documentation forms. The forms

33 pain episodes compromising a total of 2265 treatment days were documented. The most frequent administered non-opioïd analgesics were metamizol and paracetamol. The most frequently used non-opioïd analgesics were metamizol and paracetamol (acetaminophen, PCM) as

Observational study

C Observational study Remark:

Funding: German Children’s Cancer foundation and the Mundipharma GmbH Germany

This study did describe a relation between prescribed medication and pain intensity. This study described possible side effects, but not in relation to the pain medication used.

therapy (4%).

Exclusion criteria: unknown

N= Sex: % M/ % F Age: median: 9; range 0.2-32.1

contained different categories regarding the location, duration, quality or causes of pain. Length of follow-up unknown.

monotherapy or in combination. Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID’s) were rarely used . The average daily metamizol or PCM doses provided were well below the recommended dosages. There was no single case where the PCM dose exceeded the age related recommended upper dosing limit. Frequency distribution of WHO step changes within a pain cycle and daily average pain score are described in table 3.

* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. * allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules. * blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. * intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment groups in a study.

Oxycodone Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling met orale opiaten in vergelijking met behandeling met systemische morfine op pijn gemeten met VAS en is er een verschil in bijwerkingen ervan? Study Type of Characteristics (study/ Intervention (I) Control (C) Outcomes Results Assessment of Level of reference study participants) and length study quality evidence of follow-up McDonnell, RCT Inclusion criteria: N=57 N=60 Primary: The area under the Randomisation* B 2010 written informed area under curve for pain scores to (+/-/?): + N= 120 consent, scheduled for using regular, Patients the curve for 24 h did not differ (randomised elective primary or fixed-dose oral assigned to dynamic significantly Allocation B: Clinical

pt)

repeat caesarean section. Women of American Society of Anesthesiologists (ASA) physical status 1 or 2 who were aged 18 years and over and who consented to combined spinalepidural anaesthesia were eligible for recruitment Exclusion criteria were concurrent opioïd therapy, contraindications to combined spinalepidural anaesthesia, a contraindication to any of the study medications, a history of preoperative pruritus or nausea, failure to identify the subarachnoid space at the time of anaesthesia, inadvertent dural puncture with the epidural needle and conversion of spinal to general anaesthesia. Sex: % M/100 %F Age: 32 ± range [20-44]

oxycodone. They received a 0.2-mL placebo intrathecal injection of sterile saline at the time of spinal anaesthesia and 20 mg of sustainedrelease oral oxycodone immediately on arrival in the recovery room. This was followed by immediaterelease oral oxycodone 10 mg every 6 h postoperatively, in conjunction with oral paracetamol 1 g.

group I received preservativefree intrathecal morphine 100 lg (0.2 mL) at the time of spinal anaesthesia and matching oral placebo medication, instead of oxycodone, at the same time intervals as group O (Table 1).

pain Secondary: side effects Length of follow-up: 24 H, 48 H

between groups for pain at rest (P=0.465) or on movement (P=0.533). Numerical pain scores were low and similar, except at rest at 12 h (group I 1 [0-2] vs. group O 2 [1-3]; P=0.030). The time to first analgesic request was similar but additional postoperative analgesics were required more often in group O (82% vs. 63%, P=0.034). Group O more frequently reported high worst pain scores (score 4-10 in 87% vs. 64%, P=0.007).

concealment* (+/-/?): +

Pruritis was more common and more severe in group I (87% vs 56%, P=0.0001). At 24h maternal satisfaction with the analgesic regimen was lower in group O (P=0.010)

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+

Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding: This study was funded by the Australian and New Zealand College of Anaesthetists through the Lennard Travers Professorship (Michael Paech)

trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study). Pijn gemeten met numerical rating score, niet met VAS: uitlsuiten?

Ho, 2008

Non randomized clinical trial N=23 (randomised pt)

Inclusion criteria: Patients were scheduled to undergo elective laparoscopic colectomy, laparoscopic hemicolectomy or laparoscopicassisted anterior resection. Exclusion criteria: Patients were excluded for the following reasons: allergy to any opioïd, a history of drug abuse, ingestion of oral opioïds before operation, and inability to understand the Visual Analogue Scale (VAS) Sex:48 % M/ 52 %F Age: median 65 range [55-78]

N=14

N=9

All patients were on oral CR oxycodone with oral immediaterelease oxycodone on an as-needed basis for breakthrough pain.

9 patients underwent similar operations from October 2006 to July 2007 (phase 2 study) and were on PCA morphine.

Primary: pain intensity and side effects Secondary: analgesic use and length of hospital stay Length of follow-up: 24H 48H

All patients in the CR oxycodone and PCA morphine groups needed the opioïd medication for only 2 days. There was no difference in mean (range) postoperative pain intensity scores between patients on oxycodone and those on PCA morphine for the 1st postoperative day [2.07 (0–5) vs. 2.78 (2–4) on a Visual Analogue Scale (VAS) from 0 to 10; p = 0.10] and the 2nd postoperative day [1.14 (0–2) vs. 1.67 (0–3); p = 0.10]. Generalized estimating equations with linear link function confirmed that there was a significant relief of pain in patients after operation. On average, the VAS-score of pain was 1.00 units lower on day 2 when compared with day 1 (p ! 0.01). The mean

and was coordinated by our research midwives, Desiree Cavill and Tracy Bingham Randomisation* (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?):Blinding patient* (+/-/?):-

B B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study). Geen RCT

Blinding outcome assessor* (+//?):Interventionand control group equal at baseline* (+//?):Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): ? Intention-totreat analysis* (+/-/?): ?

Davis, 2006


Inclusion criteria: All patients aged R18 years in Labor and Delivery for planned cesarean delivery were offered participation.

N=46

N=47

oral analgesia with oxycodoneacetaminophen

morphine patientcontrolled analgesia device

Exclusion criteria: unplanned cesarean delivery; a known allergy/hypersensitivity to morphine, oxycodone, or acetaminophen; treatment with magnesium sulfate; the chronic use of narcotics or substance abuse; the use of general anesthesia; or a history of a pain syndrome.

Those women in the oral analgesia group were given 2 tablets of oxycodoneacetaminophen immediately after completion of the cesarean delivery. For 12 hours after the procedure, 2 tablets of oxycodone-

patients received an intravenous PCA device with preservativefree morphine sulfate, with a continuous infusion of 1 mg/hr. An additional 1-mg dose was administered on patient demand, with a lockout interval

Primary:pain at a VAS scal of 0 to 10 Secondary: side effects: Nausea, sedation, pruritus, ambulation, emesis, and oral fluid intake Length of follow-up: at 6 and 24 hours after the procedure

(range) doses of oxycodone used on the 1st and 2nd postoperative day were 13.57 mg (10–30) and 15.36 mg (10–30), and the mean (range) doses of morphine used on the 1st and 2nd postoperative day were 14.9 mg (8– 28) and 16.3 mg (4–31), respectively. Incidence of nausea and vomiting was 14.2 and 20% for the CR oxycodone and PCA groups, respectively. Patients who used oral analgesia without a patient-controlled analgesia device experienced less pain at 6 and 24 hours after cesarean delivery. They also had less nausea and drowsiness at 6 hours but slightly more nausea at 24 hours.

Funding:

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+//?):Blinding patient* (+/-/?):Blinding outcome assessor* (+//?):Interventionand control group equal at


Sex: % M/100%F Age: 31.7 ± 4.6

Blumenthal 2007

RCT N= 40 (randomised pt)

Inclusion criteria: patients scheduled for elective primary open lumbar discectomy over one or two levels were prospectively included with written informed consent. Exclusion criteria were ASA physical status III, known allergy or intolerance to any of the drugs used in the trial, pregnancy, history of drug abuse, preoperative opioïd

acetaminophen were administered at fixed intervals every 3 hours. After 12 hours, 1 to 2 tablets were permitted every 4 hours as needed for pain, for a maximum of 12 tablets in 24 hours. After the 24-hour study period, patients continued to receive oral oxycodoneacetaminophen and ibuprofen. N= 20 The study medication consisted of either 20 mg controlled release oxycodone

baseline* (+//?):+

of 6 minutes. After 12 hours, the PCA was discontinued, and oral analgesia was begun with oxycodoneacetaminophen (5/325 mg), with 1 to 2 tablets permitted every 4 hours as needed for pain.

N= 20 placebo

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding:

Primary: morphine consumption Secondary: VAS pain scoreside effects Length of follow-up: 48 H

Postoperative IV morphine consumption was significantly reduced during T0–T24 (26 10 mg vs 52 29 mg) and T24–T48 (13 8 mg vs 33 18 mg) in the controlled-release oxycodone group compared with that in the placebo group. Pain scores at rest, during coughing, and with motion were significantly lower during the first 48 postoperative hours in the controlled-release oxycodone group.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+


Postoperative nausea and vomiting were significantly reduced during the first 24 h in the controlled-release oxycodone group. Lastly, the controlledrelease oxycodone group also experienced significantly earlier recovery of bowel function and had higher patient satisfaction with pain therapy

medication, preoperative pain other than from the lumbar spine, history of postoperative nausea and vomiting (PONV), history of ileus, liver dysfunction defined as elevation of serum alanine aminotransferase and serum aspartate aminotransferase three times above the upper normal range, inability to use a patient-controlled analgesia (PCA) device, and inability to use and understand a visual analog scale (VAS). During the study, patients were excluded if a surgical complication occurred.

Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: ?

Sex: 45 % M/ 55 %F


Metaanalysis / systematic review / RCT / observational study N=

Age: 57 ± 15 Inclusion criteria: Exclusion criteria: Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation

N=

N=

Primary:



Secondary: Length of follow-up:

Randomisation* (+/-/?):

A1 / A2 / B / C

Allocation concealment* (+/-/?):

A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2.

Blinding care provider* (+/-

(randomised pt)

/?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+//?): Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding:


Metaanalysis / systematic review / RCT / observational study N= (randomised pt)

Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:

Exclusion criteria:



Secondary:



Randomisation* (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?): Blinding patient* (+/-/?):

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study). C: noncomparative studies A1 / A2 / B / C A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2. A2: A randomized, double-blind trial with

Blinding outcome assessor* (+//?): Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding: 1st author, year of publication

Metaanalysis / systematic review / RCT / observational study N= (randomised pt)

Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:

Exclusion criteria:



Secondary:



Randomisation* (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+//?):

good study quality and a adequate number of study participants B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study). C: noncomparative studies A1 / A2 / B / C A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2. A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study

participants Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-totreat analysis* (+/-/?): Funding:

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study). C: noncomparative studies

* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. * allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules. * blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. * intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment groups in a study.

Cox Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling met COX-2 in vergelijking met behandeling met COX-1 op pijn gemeten met VAS en is er een verschil in bijwerkingen ervan? Study Type of study Characteristics (study/ Intervention Control (C) Outcomes and Results Assessment of study Level of reference participants) (I) length of follow-up quality evidence RCT Inclusion criteria: N=60 N=60 Primary: LumiraCoxib and Randomisation* A2 Chan, 2005 Male and female patients summed naproxen were (+/-/?): + N=180 aged 18—80 years, LumiraCoxib NSAID (timeweighted) comparable and both A2: A (randomised weighing >45 kg, with 400 mg o.d. Naproxen 500 pain intensity treatments were Allocation randomized, pt) American Society of (COX-2) mg b.d. (COX-1 difference over 0— superior to placebo for concealment* (+/-/?): double-blind Anesthesiologists Physical AND COX-2): 8 h after the first the primary efficacy + trial with Status rating I—III, were dose (SPID-8). measure, SPID-8. Both good study recruited into the study N=60 treatments were Blinding care quality and a after primary unilateral PLACEBO Secondary: generally similar and provider* (+/-/?):+ adequate

total knee or total hip arthroplasty. Patients selected for entry had moderate-to-severe baseline pain after surgery defined as a pain intensity (PI) score of 2 on a 4-point categorical scale (0 - none, 1 - mild, 2 - moderate, 3 severe), 30 min to 6 h after cessation of PCA and within 48 h of surgery and were hospitalized for the duration of the study. These patients were free from other painful physical conditions and were able to tolerate food and oral medication. Exclusion criteria: a history of severe or uncontrolled pulmonary, cardiac, renal, hepatic, neurological or bleeding disorders, type 1 diabetes or anaemia. Patients with a history of allergy to any of the study medications, chronic opioïd analgesic intake, significant upper GI disorders during the previous 6 months, active peptic ulcer disease, or any GI bleeding within the previous year were also excluded. There were no significant differences in demographic and baseline

Pain intensity Difference (=PID) (categorical) and PID (VAS) Length of followup: Up to 96 hrs

also superior to placebo for the secondary efficacy measures during both the singleand multiple-dose phases for up to 96 h. Both active treatments were well tolerated. Adverse events: The overall incidence of AEs experienced in this study was similar in the lumiraCoxib and naproxen groups (80% and 82%, respectively), and slightly higher than in the placebo group (68%). The majority of AEs were mild to moderate in severity and typically reflected the post-operative status of the patients (e.g. pyrexia) or their peri-operative use of opioïds (e.g. nausea)

Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?):? Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): (97/180; 53.9%) Intention-to-treat analysis* (+/-/?): + Funding: This work was supported by a grant from Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.

number of study participants

Remarks: Almost 50% dropped out. Most important reason: Patient’s condition no longer required study drug & adverse event Funded by Novartis (producer of LumiraCoxib)

characteristics between treatment groups Sex: 51% M/ 49%F

Immer, 2003


Age: 64-66yr ± 10-11.5 Inclusion criteria: consecutive patients, scheduled for elective CABG operation

Exclusion criteria: Patients with regular preoperative pain medication increase in serum creatinine 12 hours postoperatively Sex: 18% M/ 82%F Age: 60.5±8.5; 56.6±8.8; 60.5±6.1

N=20

N=20

Group A received tramadol

Group B received diclofenac N=20

All patients were additionally treated with 100 mg acetylsalicylic acid daily to have a slight inhibition of cyclooxygenas e 1 to prevent aggregation of thrombocytes.

Group C received etodolac

Primary: visual analogue scale [VAS] Secondary: verbal rating score (VRS) Pain by VRS was quantified by the patient according to five categories: no, slight, moderate, severe and unbearable pain. Length of followup: postoperative day 4

The visual analogue scale was lower in group C (p < 0.05) from postoperative days 2 to 4 and in group B (p < 0.05) from postoperative days 3 to 4 compared with group A. Amount of additional pain medication and incidence of side effects were significantly less in group C compared with group A. wij observed a short-lasting elevation of serum creatinine and urea in groups B and C compared with group A (p < 0.05)

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+/-/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?):? Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): +/The groups were similar in respect to age, gender, left ventricular function, cardiovascular risk factor profile, surgical procedure, and technique. The higher incidence of diabetes in group B was not significant in comparison with the other two groups. All patients suffering from diabetes were on


oral antidiabetic medication. The incidence of fractures of the sternum or ribs, or both, was not different in the three groups. wij observed no significant increase of pain in patients with fractures of the sternum or ribs, or both. Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?

Kim, 2005

RCT

Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:


Exclusion criteria:



Secondary:

Exclusion: This study


Length of followup:


A2


A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a

Blinding care provider* (+/-/?):

Blinding patient* (+/-/?):

compared the analgesic efficacy of premedicatio n with 50 mg rofeCoxib with the IV administratio n of 30 mg ketorolac 20 minutes before the end of surgery.

Leykin, 2008

RCT N=50 (randomised pt) Exclusion: Fifteen minutes before terminating the remifentanil infusion, patients were randomly assigned a treatment group using a computer generated sequence of numbers. =>

Blinding outcome assessor* (+/-/?):

adequate number of study participants

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-to-treat analysis* (+/-/?):

Inclusion criteria: Patients were enrolled if they had an ASA physical status of I-II, were between 18-65 years of age, and were undergoing FESS and turbinate surgery. Exclusion criteria: Patients who were unable to cooperate, had a history of gastric bleeding, impaired liver (transaminases ≥ twice the upper limit) and/or renal function (creatinine ≥2.0 mg/dL), history of drug or alcohol abuse, chronic pain requiring major analgesics, sedatives, or corticosteroids, or had a known allergy to NSAID’s or other drugs used in the study.

N=25

N=25

Primary:

Describe intervention: PareCoxib COX-2 inhibitor

Describe control: Ketorolac NSAID


Funding: Randomisation* (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+/-/?): + Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +


medication during operation Maund, 2011

Meta-analysis / systematic review N=? (randomised pt) The number of participants ranged from 20 to 514 and over 40% of trials had 20 or fewer participants in each trial arm.

Sex: % M/%F Funding: ? Age: mean ± standard deviation Inclusion criteria: We included RCTs, with at least 10 participants per trial arm, of adult patients requiring pain relief immediately after major surgery, which compared patient-controlled analgesia (PCA) morphine plus paracetamol (including propacetamol), NSAID’s, or COX-2 inhibitors (licensed for use in the UK) with PCA morphine plus placebo or PCA morphine plus a different non-opioïd class. Exclusion criteria: ? Sex: % M/%F ? Age: mean ± standard deviation ?

N=

N=

Describe intervention: COX 2 inhibitors

Describe control treatment: paracetamol NSAID’s placebo

Primary: The primary morphine-related outcomes of interest were cumulative morphine consumption in the first 24 h postsurgery, nausea and vomiting, and sedation. Secondary: Secondary morphine-related outcomes included respiratory depression, urinary retention, pruritus, bowel dysfunction, and dizziness. Non-opioïd-related adverse effects were also assessed. Length of followup: 24hr

No clinically significant advantages shown for one group over the others. There was a significant reduction in nausea and postoperative nausea and vomiting with NSAID’s compared with placebo (odds ratio 0.70; 95% CrI 0.53, 0.88) but not for paracetamol or COX-2 inhibitors, nor for NSAID’s compared with paracetamol or COX-2 inhibitors. The analysis found that there is a decrease in 24 h morphine consumption when paracetamol, NSAID, or COX-2 inhibitors are given in addition to PCA morphine after surgery, with no clear difference between them. Similarly, the benefits in terms of reduction in morphine-related adverse effects do not strongly favour one of the three non-opioïd analgesics.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): +/Blinding care provider* (+/-/?):? Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+/-/?):? Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): ? Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +/Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: This project was funded by the NIHR Health Technology Assessment programme

A1 A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2. The assessed quality was variable: the method of randomization was adequate in 57% of trials and mentioned in the remaining trials (this was a minimum criterion for inclusion); 60% did not describe allocation concealment; 48% mentioned double blinding and 42% described an adequate method of blinding; participant flow was

McDaid, 2010

Meta-analysis / systematic review N= (randomised pt)

Inclusion criteria: Only studies that reported cumulative morphine consumption for the first 24 hours following surgery were included. Randomised controlled trials (RCTs) with at least 10 participants per treatment group were included. Exclusion criteria: Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation

N=15 studies

N=12 studies

Describe intervention: COX-2 inhibitors

Describe control: paracetamol (acetaminophen ) N=35 studies NSAID’s N=54 studies placebo

Primary: Reduction in 24 hr morphine consumption Secondary: morphine-related adverse effects (respiratory depression, nausea, vomiting, PONV, urinary retention, pruritus, dizziness, sedation, including drowsiness or somnolence, and bowel dysfunction) and nonopioïdrelated adverse effects. The presumption was made that pain was adequately controlled with PCA morphine in both arms of the trial; therefore pain was not included as an outcome. Length of followup: 24hr

Sixty relevant studies were identified. When paracetamol, NSAID’s or COX-2 inhibitors were added to PCA morphine, there was a statistically significant reduction in morphine consumption: paracetamol (MD –6.34 mg; 95% CrI –9.02 to – 3.65); NSAID’s (MD – 10.18; 95% CrI –11.65 to –8.72); and COX-2 inhibitors (MD –10.92; 95% CrI –12.77 to – 9.08). NSAID’s and COX-2 inhibitors were both significantly better than paracetamol, and there was no significant difference between NSAID’s and COX-2 inhibitors (MD –0.74; 95% CrI –3.03 to 1.56). There was a significant reduction in nausea and PONV with NSAID’s compared to placebo (OR 0.70; 95% CrI 0.53 to 0.88) but not for paracetamol or COX-2 inhibitors, nor for NSAID’s compared to

Randomisation* (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+/-/?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding:

described but incomplete in 32% and described and adequate in 48%. A1 A1: Metaanalysis of at least 2 independent studies of level A2. Remarks: The quality of reporting was variable between studies and across the criteria. Seven studies received the maximum possible score for each of the criteria: randomisation , allocation concealment, double blinding and description of flow of participants through the 63– study. 65,72,79,94,109

The method

paracetamol or COX-2 inhibitors.

of randomisation was described and adequate in 57% of studies and mentioned in the remaining studies (this was a minimum criterion for inclusion). Allocation concealment was the most poorly reported criterion: 60% of studies did not describe allocation concealment and 40% did so. No mention was made of blinding in 10% of studies; 48% mentioned double blinding and 42% described an adequate method of blinding. There was no description of flow of participants in

20% of studies, it was described but incomplete in 32% and described and adequate in 48%.

Nikanne, 2005

RCT N=120 (randomised pt) Exclusion: NRS, not VAS

Inclusion criteria: Patients aged 16-47 years and scheduled to undergo tonsillectomy with 24 hours follow-up in hospital, were enrolled. Exclusion criteria:

N=39

N=37

Describe intervention treatment (or exposure): 200-mg celeCoxib Sixty

Describe control treatment: 100mg ketoprofen Sixty minutes before anesthesia

Primary: Postoperative pain on an 11-point NRS (0 = no pain, 10 = worst pain) at rest and during swallowing

During the first 24 hours, the need for rescue analgesic was less in the ketoprofengroup (5 [1-9]) doses (median [range]) than in the placebogroup (6 [113]) (P = 0.021), but


A2

Allocation concealment* (+/-/?): ?

A2: A randomized, double-blind trial with good study

Blinding care

pain score

If there was any contraindication for antiinflammatory drugs, paracetamol, codeine, or oxycodone in their detailed medical and surgical history or in a complete physical examination of vital signs. Patients with a known allergy to ketoprofen, celeCoxib, or other nonsteroidal antiinflammatory drugs, asthma, any kidney or liver dysfunction, or a hemorrhagic diathesis and sulphonamide allergy were excluded Sex: 44% M/ 56%F Age: mean ± standard deviation 21 (16-47); 22 (16-45); 22 (16-42)

Romsing, 2004

Meta-analysis / systematic

Inclusion criteria:

minutes before anesthesia induction and 12 hours after

induction and 12 hours after

If the patient was in pain (pain score >3 at rest or >5 during swallowing) oxycodone, 0.05 mg kg-1 IV in the PACU or 0.1 mg kg-1 IM on the ward, was given for rescue analgesia. The IV dose was repeated at 10 minute intervals until the patient was comfortable. A maximum of 3 doses of oxycodone was allowed in 1 hour. No additional analgesic medication was permitted during the study. N=


N=39

N=

Secondary: Pain after discharge Postoperative bleeding Length of followup: 1, 2, 3, 4, and 24 hours after surgery / 3 wks

Primary: pain scores and

similar to the celeCoxibgroup (5 [2-14]). After discharge, the cessation of pain during eating occurred earlier in the celeCoxib-treated patients, after 10 (1-17) days, than in the ketoprofen-treated patients, after 12 (1- 21) days, (P = 0.008). One celeCoxib-treated patient and 6 ketoprofen-treated patients (P = 0.013) needed electrocautery to stop postoperative bleeding.

Thirty-three studies were included in which

provider* (+/-/?): ? Blinding patient* (+/-/?): +

quality and a adequate number of study participants

Blinding outcome assessor* (+/-/?): + Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: This study was not financially supported from any external sources.


A1

review N=33 RCTs analyzed

Exclusion criteria: Sex: % M/%F Age: mean ± standard deviation

Describe intervention treatment (or exposure): rofeCoxib, celeCoxib, or pareCoxib

Describe control treatment: NSAID’s

demand for supplementary analgesia 0—24 h after surgery Secondary: Length of followup: 24h

four COX-2 inhibitors, rofeCoxib 50mg, celeCoxib 200 and 400 mg, pareCoxib 20, 40 and 80mg, and valdeCoxib 10, 20, 40, 80mg were evaluated. Ten of these studies included 18 comparisons of rofeCoxib, celeCoxib, or pareCoxib with NSAID’s. RofeCoxib 50mg and pareCoxib 40mg provided analgesic efficacy comparable to that of the NSAID’s in the comparisons, and with a longer duration of action after dental surgery but possibly not after major procedures. CeleCoxib 200mg and pareCoxib 20mg provided less effective pain relief. Four studies included five comparisons of rofeCoxib 50mg with celeCoxib 200 and 400 mg. RofeCoxib 50mg provided superior analgesic effect compared with celeCoxib 200 mg. Data on celeCoxib 400mg were too sparse for firm conclusions. Thirtythree studies included 62 comparisons of the

Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+/-/?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding:


four COX-2 inhibitors with placebo and the COX-2 inhibitors significantly decreased post-operative pain. Vuolteenaho , 2008

Meta-analysis / systematic review / RCT / observational study N= (randomised pt) Exclusion: review, no systematic review

Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:

Exclusion criteria:



Secondary:


Length of followup:


A1 / A2 / B / C



Blinding care provider* (+/-/?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding:

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study). C: noncomparative studies

Wattchow, 2009

RCT

Inclusion criteria:

N=74

N=69

N= (randomised pt)

Exclusion criteria:

Describe control treatment: diclofenac (50 mg)

Exclusion: No VAS pain measuremen t


Describe intervention treatment (or exposure): celeCoxib (100 mg)

Sex: % M/%F

Primary: hallmarks of gut recovery Secondary: paralytic ileus, pain and complications

N=67 Describe control treatment: placebo

Length of followup:

There was no clinically significant difference between the groups for restoration of bowel function. There was a significant reduction in paralytic ileus in the celeCoxib-treated group (n = 1, 1%) compared with diclofenac (n = 7, 10%) and placebo (n = 9, 13%); P = 0.025, RR 0.20, CI 0.01–0.77. Pain scores, analgesia, transfusion requirements and adverse event rates were similar between study groups.

Randomisation* (+/-/?): Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+/-/?): Blinding patient* (+/-/?):


Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-to-treat analysis* (+/-/?):

Wong, 2010

RCT N=66 (randomised pt) Exclusion?: no VAS pain score

Inclusion criteria: Patients who were scheduled for elective cesarean section at term, under spinal anesthesia. ASA physical status I or II Exclusion criteria: specific cardiovascular, neurological, hematological or gastrointestinal diseases

N=33

N=33

Describe intervention treatment (or exposure): pareCoxib

Describe control treatment: ketorolac

An initial intravenous bolus of 40 mg pareCoxib as a loading dose post-

An intravenous loading bolus of 30 mg ketorolac post-operatively and then 90 mg ketorolac combined with morphine in

Primary: Efficacy was evaluated by Verbal ranking scale (0-10) for pain intensity, Ramsay sedation score (1-6), profile of mood state (0-3) and quality of sleep (03), and patient satisfaction (0-4) with the analgesia.

There were no significant differences of sedation scale, mood state, quality of sleep and satisfaction between two groups, except patients of Group P had a lower pain scores than those of the Group K at 24 h (3.1, range 0-5 vs. 4.3, range 0-8, p = 0.005) and 72 h (1.1, range 0-3 vs. 1.9, range 0-4,p

Funding: Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+/-/?):Blinding patient* (+/-/?):Blinding outcome

A2


Sex: 0%M/ 100%F Age: mean ± standard deviation 30.8 ± 5.6; 30.7 ± 4.4

Jackson, 2004


Inclusion criteria: Inclusion criteria were: age 18±60 yr, extractions requiring bone removal; extractions possible under local anaesthesia; development of pain of at least moderate nature as described by a four-point verbal rating scale (VRS, 1=absent, 2=mild, 3=moderate, 4=severe); and request for analgesia within 4 h of the completion of surgery. Exclusion criteria: Exclusion criteria were: any past medical or drug history contraindicating the use of NSAID’s (e.g. allergy, risk of drug interactions, gastrointestinal disease, asthma); pregnancy; breast-feeding; current

operatively and then two bolus doses of 20 mg pareCoxib were subsequently given at intervals of 24 h. Morphine was basically used in PCA manner during the 3-day study course. N=37 Describe intervention treatment (or exposure): RofeCoxib, 50mg (RO)

PCA fashion throughout the study course

Secondary: Length of followup: 3 day

N=42 Describe control treatment: dexketoprofen trometamol 25 mg (DE; NSAID) N=41 Describe control treatment: placebo (PL)

Primary: time-weighted pain relief score to 8 h derived from the VRS (TOTPAR 8) Secondary: Pain visual analogue scales (VAS) Length of followup: 8 and 24 h

=0.005). Moreover, there were also no significant differences in the duration of hospital stay, but there was a lower total morphine requirement (22% reduction) in Group P in comparison with Group K (43.5 ± 19.2 vs. 55.5 ± 21.5, p = 0.02). Regarding adverse effects, there were no statistical differences between two groups. No significant difference was demonstrated between Groups RO and DE using time-weighted pain relief score to 8 h derived from the VRS (TOTPAR 8) as the primary outcome variable (P<0.05). Both drugs were significantly different compared with placebo. Rescue analgesia during the trial period was required by only 15 out of 37 subjects in Group RO, but 35 out of 42 subjects in Group DE. The median times to use of rescue medication were 150 (Group PL), 398 (Group DE) and 1440 min (Group RO). Both drugs were well tolerated and adverse events reported were

assessor* (+/-/?):Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

Remarks: Open-label study

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding: Pfizer Limited provided the drug (PareCoxib) Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): + Blinding care provider* (+/-/?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?): + Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): +? (no statistics) Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

A2


signs and symptoms of acute infection; use of analgesics within 12 h of surgery; and postoperative complications, e.g. patient feeling unwell.

mild to moderate in severity.

Funding:

Sex: 33%M/ 67%F

Weber 2003

RCT

Age: 29.1 (19±57); 29.0 (20±52) ; 27.7 (20±46) Inclusion criteria:

N= (randomised pt)

Exclusion criteria:

Exclusion: outcome is blood loss, not VAS pain score


Sex: % M/%F

N=82

N=86

Primary:

Describe intervention treatment (or exposure): indomethacin 50 mg

Describe control treatment: meloxicam 15 mg



A2



Blinding care provider* (+/-/?): Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding:

* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. * allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.

* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. * intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment groups in a study.

Metamizol Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten (P) het effect behandeling met metamizol (I) in vergelijking behandeling zonder metamizol (C) op pijn (O1) gemeten met VAS en is er een verschil in de bijwerkingen er van (O2)? Study Type of Characteristics Intervention (I) Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of evidence reference study (study/ length of study quality participants) follow-up Brodner randomised, Inclusion criteria: N=41 N=39 Primary: A total of 196 patients were Randomisation* A2 et al., doubleblind patients aged Placebo Surgical and recruited. The efficacy of (+/-/?): + A2: A randomized, double2011 trial 18–75 years Dipyrone (1 g associated pain paracetamol was similar to blind trial with good study undergoing every 6 h) was scored as that of the other non-opioïd Allocation quality and a adequate Patients, all elective minorthe primary analgesics. Surgical pain was concealment* number of study participants care to-intermediate N=41 outcome on a reduced with all non-opioïds (+/-/?): + providers surgery under PareCoxib (40 Visual Analogue compared to placebo; there and the general mg every 12 h) Scale (VAS), was no effect on associated Blinding care Remark: clinical anaesthesia, for at least 48 h. pain. provider* (+/observer.s including: plastic Secondary: Piritramide dosage and /?):+ Under the assumption that a who scored surgery (breast N=40 timeto first dose incidence of side effects were difference of 2 units on a VAS were surgery, inguinal and total not Blinding patient* from 0 to 10 in postoperative blinded to or axillary intravenous piritramide reduced. (+/-/?):+ pain scores is clinically the study dissections), oral paracetamol (1 g dosage, relevant, wij carefully defined allocation. and maxillofacial every 6 h) for at satisfaction, Conclusion Intravenous Blinding outcome the effect size to be 2, with surgery respiratory paracetamol has equivalent assessor* (+/-/?): an estimated SD of ±2. least 48 h N=80 (correction of depression, efficacy to non-opioïds + retrognathism nausea, dipyrone and pareCoxib that and vomiting, improves postoperative pain Intervention- and prognathism), sedation, itching therapy when used as part of control group gynaecological and sweating a multimodal concept after equal at baseline* (laparoscopy, minor-to-intermediate (+/-/?): breast surgery) Length of surgery. S intraoperative and urological follow-up: Sufentanil; (cystoscopy, Dependent This is study does see an Duration of transurethral variables were increased improvement over anaesthesia; prostratectomy) recorded 1, 6, time for all analgetics. gender

surgery and orthopaedic surgery (hip endoprosthesis for Coxarthrosis) Exclusion criteria: Primary exclusion criteria were any contraindication for non-opioïd analgesics (significant coronary artery stenosis, pulmonary disorders, liver or kidney dysfunction, haematological disorders); increased intracranial pressure; history of alcohol or drug abuse; hypersensitivity to any of the study drugs; the American Society of Anesthesiologists (ASA) class status more than 3; pregnancy or breast feeding; intake of any nonopioïd within 24

18, 30 and 42 h after extubation and 1 week after surgery.

distribution Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + (35/196; 18%) Intention-to-treat analysis* (+/-/?): + Funding: ?

h before administration of the study drugs and reduced understanding due to mental disorders or poor language comprehension. Secondary exclusion criteria were difficulty with immediate postoperative extubation, need for postoperative intensive therapy and insufficient postoperative analgesia: that is, pain scores more than 40 on a visual analogue scale (VAS) with endpoints 0 meaning no pain and 100 meaning worst pain imaginable. Sex: % M/ % F Paracetamol 26.5/73.5 Dipyrone 44.9/55.1 PareCoxib 26.5/73.5 placebo 49.0/51.0 P<0.05

Dilmen, 2010

placebocontrolled, randomized, doubleblind study N=77

Age: 42.8-50.5 varying per group Inclusion criteria: patients scheduled for elective lumbar disc surgery under general anaesthesia were included in the study. All patients were of American Society of Anesthesiologists (ASA) status 1 or 2. Exclusion criteria: Patients were not eligible for the study if they had known or suspected spinal tumours, allergies to any of the drugs used in this study, hepatic dysfunction or emergency surgery or if they were unable to give consent (e.g. dementia). Sex: 55% M/ 45% F

N=18 intravenous 1mg metamizol, N=20 1mg paracetamol N=20 8mg lornoxicam At the time of wound closure, the first bolus i.v. injections of metamizol, paracetamol and lornoxicam were given and then repeated every 6 h in the paracetamol and metamizol group and every 12 h in the lornoxicam group.

N=19 Intravenous 0.9% isotonic saline

Primary: Visual Analogue Scale (VAS), Secondary: total morphine consumption, Ramsay score, adverse effects (including rash, pruritus, urinary retention, nausea and vomiting), blood pressure, heart rate and respiratory rate Length of follow-up: 1, 2, 6, 12 and 24 h postoperatively

During the 24 h study period, pain was reduced in the metamizol (P=0.001) and paracetamol (P=0.04) groups, but not in the lornoxicam (P¼0.20) group compared with the control group. Further analysis revealed that pain scores in the metamizol group were significantly lower than in the lornoxicam group (P=0.031). Although the rate of morphine consumption in the paracetamol group was decreased over time (P<0.001), the total amounts of morphine consumed in 24 h were not different between groups. No significant differences with respect to morphine-related side effects were observed between groups. Conclusion Metamizol or paracetamol, but not lornoxicam, provides effective analgesia following lumbar disc surgery. Postoperative nausea, vomiting, antiemetic rescue medication, pruritus and respiratory rate were similar between the groups (P>0.05 for all comparisons).

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?):+/(patients were randomized to one in four groups using opaque envelopes) Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+/-/?): ? Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + (3/80) Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ?

A2 A2: A randomized, doubleblind trial with good study quality and a adequate number of study participants

Remark:

Funding: ?

Age: 45-52, varying per group

Edwards, 2010

Cochrane systematic review All studies dipyrone use N=433

A comparison of four groups with respect to age, sex, height, body weight, BMI, nonsmoking status and other preoperative characteristics showed no statistically significant difference. Single dose, randomised, double-blind, placebo or active controlled trials of dipyrone for relief of established moderate to severe postoperative pain in adults. wij included oral, rectal, intramuscular or intravenous administration of study drugs. Reports were included if they were published randomised placebo or active

Fifteen studies tested mainly 500 mg oral dipyrone (173 participants), 2.5 g intravenous dipyrone (101), 2.5 g intramuscular dipyrone (99); fewer than 60 participants received any other dose. All studies N=433

500 mg oral dipyrone (pain relief over 4 to 6 hrs): 143

All studies used active controls (ibuprofen, paracetamol, aspirin, flurbiprofen, ketoprofen, dexketoprofen, ketorolac, pethidine, tramadol, suprofen); eight used placebo controls.

Placebo (pain relief over 4 to 6 hrs): 145

patientreported pain relief and/or pain intensity expressed hourly over four to six hours using validated pain scales (pain intensity and pain relief in the form of - visual analogue scales (VAS) or - categorical scales, - or both), - or reported total pain relief (TOTPAR) - or summed pain intensity difference (SPID)

Over 70% of participants experienced at least 50% pain relief over 4 to 6 hours with oral dipyrone 500 mg compared to 30% with placebo in five studies (288 participants; NNT 2.4 (1.9 to 3.2)). Fewer participants needed rescue medication with dipyrone (7%) than with placebo (34%; four studies, 248 participants). There was no difference in participants experiencing at least 50% pain relief with 2.5 g intravenous dipyrone and 100 mg intravenous tramadol (70% vs 65%; two studies, 200 participants). No serious adverse events were reported.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?):? Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+//?):? Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):?

A1 A1: A systematic review of at least two randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants.

Remark: Overall the methodological quality of the studies was moderate; all studies had to be randomised and double blind to satisfy inclusion criteria, but half did not report on withdrawals, and few gave details of the randomisation and blinding procedures, or of how missing data were handled. Treatment group sizes were small, so that even when several studies contributed data for an outcome, the

controlled, double blind studies of a single dose of dipyrone, with aminimum of 10 participants per treatment arm. Multiple dose studies were included if appropriate data from the first dose were available, and cross-over studies were included provided that data from the first arm were presented separately. Inclusion criteria: Male or female patients (aged 15 years and above) experiencing postoperative pain ofmoderate to severe intensity, which is defined as ≥3 on a 4 point categorical scale or ≥30 mm on a 100 mm Visual Analogue Scale (VAS).

Secondary: Length of follow-up: at four to six hours;

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): ? Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?

number of events was small, and confidence in the result must therefore be limited. All studies enrolled participants with established pain following surgery, with pain levels sufficient to demonstrate reduction, or otherwise, due to treatment. Adverse event data were not well reported, with no information on whether data were collected after use of rescue medication (which may cause its own adverse events). The small size of each treatment arm and small number of studies means that this review is underpowered to address the safety of dipyrone. Other pain measurements than VAS were used in the review

Exclusion criteria: older people, pregnant women, and those with contraindications were excluded form the studies. Sex: % M/ % F Age: averaging between 23 and 65

Karaman, 2010

prospective, doubleblind, randomized study N=60

Inclusion criteria: Written consent, aged between 18-65 years undergoing elective ENT surgery

N=30

N=30

Group D received 50 mg dexketoprofen trometamol (three times

Group P received 1 gr paracetamol (four times daily)

Primary: Visual Analogue Scale (VAS), Secondary: presence of adverse events

There were significant differences in VAS and VRS scores at postoperative 1., 2., 3., 4., 5.,.and 6. h in Group D with Groups P and M (p<0.05). VAS and VRS scores at 1., 2., 3., 4., 5., and 6. h in

Randomisation* (+/-/?): +/- (how is unknown) Allocation concealment* (+/-/?): +


daily), Exclusion: not placebo controlled

Exclusion criteria: Patients were excluded if they had received any analgesic medication within 12 h before surgery, were pregnant, breast-feeding, were allergic to any of the medications used in the study, had a history of drug abuse, or clinically significant cardiovascular, renal, hepatic, or gastrointestinal disease.

N=30 Group M received 1 gr metamizole (three times daily) intravenously.

such as nausea, vomiting, dyspepsia, skin rash, headache Length of follow-up: 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 12 h, and 24 hours after surgery

Group D was lower than Groups P and M, while there was no significant difference in VAS-scores at 12. h and 24. h between groups Pethidine requirement was found to be significantly higher in the Groups P and M (p<0.05). No significant difference was observed in sedation scores and adverse effects among the groups (p>0.05).

Remark: Blinding care provider* (+/-/?): + Blinding patient* (+/-/?): + Blinding outcome assessor* (+//?):+ Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): + Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +(0) Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?

There were no significant differences between the groups regarding age, body weight, gender and duration of surgery (p>0.05) Sex: 51% M/ 49% F Age: 48.5 ± 12.1 tot 54.8±8.6

Korkmaz, 2010

prospective, placebocontrolled, randomized, doubleblind study N=77

Inclusion criteria: Patients with written consent scheduled for elective lumbar disc surgery under general anaesthesia were included in the study. All patients were of American Society of Anesthesiologists (ASA) status 1 or 2. Exclusion criteria: Patients were not eligible for the study if they had known or suspected spinal tumours, allergies to any of the drugs used in this study, hepatic dysfunction or emergency surgery or if they were unable to give consent (e.g. dementia). A comparison of four groups with respect to age, sex, height, body weight, BMI,

N=18 supplemental i.v. injections of 1mg metamizol

N=20 1mg paracetamol

Primary: Visual Analogue Scale (VAS),

N=20 8mg lornoxicam

Secondary: Morphine consumption and side effects

N=19 0.9% isotonic saline

Length of follow-up: 24 hrs post operation

During the 24 h study period, pain was reduced in the metamizol (P¼0.001) and paracetamol (P¼0.04) groups, but not in the lornoxicam (P¼0.20) group compared with the control group. Further analysis revealed that pain scores in the metamizol group were significantly lower than in the lornoxicam group (P¼0.031). Although the rate of morphine consumption in the paracetamol group was decreased over time (P<0.001), the total amounts of morphine consumed in 24 h were not different between groups. No significant differences with respect to morphine-related side effects were observed between groups.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?):+ Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):? Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + (3/80) Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ? Funding: ?


Remark:

nonsmoking status and other preoperative characteristics showed no statistically significant difference (P>0.05 for all comparisons) N=80 Sex: 52% M/ 48% F

Uzun, 2010

RCT Exclusion: Pain was assessed by the numerical pain rating scale (NRS, 0-3)

Age: 44.5±14.4 to 52.6±12.6 Inclusion criteria:

N=

N=

Primary:


Secondary: Exclusion criteria: Length of follow-up: Sex: % M/ % F

Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+/-/?):

Age: ± Blinding patient* (+/-/?): Blinding outcome assessor* (+/-/?): Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?):


Remark:

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): Funding: * randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. * allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules. * blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. * intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment groups in a study.

Transdermale pijnstilling Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling met orale opiaten in vergelijking met behandeling met systemische morfine op pijn gemeten met VAS en is er een verschil in bijwerkingen ervan? Study Type of Characteristics Intervention (I) Control (C) Outcomes Results Assessment of Level of reference study (study/ and length of study quality evidence participants) follow-up Early patient Randomisation* A2 N=320 Primary: Viscusi, MetaInclusion criteria: N=316 discontinuations (25.9% patient2004 analysis / Patients were (+/-/?): + Describe control reported pain fentanyl vs 25.0% investigational A2: A systematic aged at least 18 morphine; P=.78) and last treatment: intensity patientrandomized, review / RCT years; were Allocation pain intensity scores (32.7 standard scores on a double-blind concealment* / American Society controlled fentanyl vs 31.1 morphine intravenous 100-mm iontophoretic (+/-/?): ? trial with observational of on the VAS; P=.45) were morphine visual analog good study study Anesthesiologists transdermal not different between the patientscale (VAS), system using quality and a physical status I, Blinding care 2 treatments. controlled and patient fentanyl adequate N=636 II, or III (no, mild provider* (+/pump\ global hydrochloride number of (randomised to moderate, or /?):? The incidence of opioïd(1-mg bolus assessments (40-μg infusion study pt) severe systemic related adverse events was Blinding over 10 minutes) every 5minutes; at 48 and 72 participants disturbance, similar between the maximum of 10 hours. by a patientrespectively); patient* groups. controlled mg/h) by a Adverse were scheduled (+/-/?):? patient effects were to undergo transdermal system. controlled also general or Blinding analgesia pump recorded. regional Supplemental outcome analgesia anesthesia for assessor* (+/Secondary: major (morphine or /?):?

abdominal, orthopedic, or thoracic surgery; and were expected to have moderate or severe pain requiring parenteral opioïds for at least 24 hours after surgery. Exclusion criteria: Patients (FIGURE 1) were excluded because they had received a longlasting intraoperative regional analgesic or longlasting intraspinal opioïds, were expected to have postoperative analgesia supplied by a continuous regional technique, or were expected to require intensive care or would probably require additional

fentanyl intravenous boluses) was administered as needed before and for the first 3 hours after activation of the PCA treatments. Patients then used the PCA treatments without additional analgesics for up to 72 hours.


Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+ Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): ? Funding:

surgical procedures within 36 hours. Postoperative patients were also excluded if they had received intraoperative or postoperative administration of opioïds other than morphine, fentanyl, sufentanil, or alfentanil (except up to 50 mg of meperidine for shivering), were intubated at final screening assessments, were known or suspected to be opioïd tolerant, had a recent history of opioïd dependence, or had active systemic skin disease or active local skin disease that would preclude fentanyl PCTS application to their arms or chest.

Pregnant women or patients with coexisting medical conditions likely to interfere with study procedures were not enrolled. Sex: 27 % M/73 %F

Van Bastelaere, 1995


Age: 51 ± 14 Inclusion criteria: ASA physical status I and II patients between 21 and 65 years of age who were scheduled for major orthopedic surgery with general anesthesia were included in the study. Exclusion criteria: patients weighing less than 60 kg or more than 100 kg, having a history of analgesic dependency or abuse

N=20

N=20

Fentanyl patch

Placebo patch

And general anesthesia with propofol, isoflurane in nitrous oxide and oxygen and small boli of alfentanil or sufentanil

And general anesthesia with propofol, isoflurane in nitrous oxide and oxygen and small boli of alfentanil or sufentanil

Group F

Group P

Primary: VAS was recorded every 4 hours for the first 24 hrm and every 8 hour up to 12 hours after removal of the patch Secondary: Length of follow-up:

The overall pain scored measured by VAS was 20,1 +/- 2,9 in group F and 25,8 +/- 3,8 in group P, which was not a significant difference between groups.

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?):+

B B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

Sex: 60 % M/40 %F Age: 44 ± 12

Sevarino, 1997

Metaanalysis / systematic review / RCT / observational study

Inclusion criteria: individuals 18 to 65 years presenting for elective orthopedic surgery


Exclusion criteria: Individuals with a history of substance abuse, major organ disease, pregnancy, or severe skin disease, or with a body weight less than 50 kg or greater than 100 kg

Sex: 51% M/ 49%F Age: 42 ± 13

Intention-totreat analysis* (+/-/?): +

N=21 and 18

N=20

Group 2 received a 20 cm2 TTSF-50 patch delivering fentanyl at 50 microgram/hour and a 30 cm2 TTSF-75 placebo patch

Group 1 received two placebo patches

Group 3 received 2 a 30 cm TTSF-75 patch delivering fentanyl at 75 microgram/hour 2 and a 20 cm TTSF-50 placebo patch

Patches were were placed on the anterior lateral chest wall approximately 2 hours prior to induction of general anesthesia; the time of application was considered time 0 General anesthesia was induced with thiopental 3 to 5 mg/kg and tracheal intubation facilitated by the use of vecuronium or

Primary: vas pain scores Secondary: side effects Length of follow-up:

Visual analog pain scores were not significantly different among groups. Side effects did not differ significantly between groups, see table 2. Incidence of Adverse Events TTS fentanyl lTS fentanyl Placebo 50 pg/hr 75 Fg/hr (n = 20) (n = 21) (n = 18) Nausea and vomiting 12 (60%) 12 (57%) 15 (83%) Somnolence 4 (25%) 0 4 (22%) spo, < 90 5 (25%) 9 (43%) 4 (22%) Bradypnea (RR < 8) 0 0 2 (11%) Dizziness 2 (10%) 0 0 Urinary retention 5 (25%) 8 (38%) 6 (33%) Pruritus 4 (20%) 4 (19%) 2 (11%) TTSF = transdermal therapeutic system; SpO, = oxygen saturation as measured by pulse

Funding: unknown Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): ? Blinding care provider* (+//?):+ Blinding patient* (+/-/?):+ Blinding outcome assessor* (+//?):+ Interventionand control group equal at baseline* (+//?): Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): Intention-to-


Van lersberghe, 1994

RCT

Inclusion criteria:

N=2*18

N= (randomised pt)

Exclusion criteria: taking analgesics or benzodiazepines on a regular basis, had any history of allergy to opioïds, or had significfant deficits in CNS respiratory cardiac, hepatic or renal function. Other occasional medication was stopped 48 hours before surgery.

Skin patch with fentanyl contained fentanyl 0,25 2 mg/cm in a scaled drug reservoir that was sandwiched between an occlusive backing layer and a ratecontrol membrane. An adhesive layer attached to the memebrane was in direct contact with the skin. The transdermal patch was adjusted to release fentanyl 2,5 micrograms/h (or 75

Sex:37 % M/63 %F Age: 52 ± 3.5

pancuronium 0,1 mg/kg. Anesthesia was maintained with isoflurane 0,5% to 2% end-tidal ub a mixture of oxygen and nitrous oxide. I fan opioïd was needed intraoperatively, sufentanil was administered. N=18 Epidural infusion or intravenous infusion of fentanyl

oximetry; RR = respiratory rate.

treat analysis* (+/-/?): Funding:

Primary: VAS pain scores Secondary: Length of follow-up:

Baseline pain intensity scores were similar for all three groups. Pain intensity was redeuced by 25% after 1, 2 and 4 hours in groups EP, TTS and IV, respectively. A 50% reduction in pain intensity was achieved after 6 hours in groups EP and TTS and after 8 hours in group IV. Analgesic efficacy, obtained by integrating the VAS pain scores and rescue morphine consumption use, did not differ between groups IV and EP. The normalized summed rank differences showed negative values for group TTS only during the first 4 hours postoperatively, indicative of the higher VAS-scores and more numerous morphine requests compared with

Randomisation* (+/-/?): + Allocation concealment* (+/-/?): Blinding care provider* (+//?):Blinding patient* (+/-/?):Blinding outcome assessor* (+//?):? Interventionand control group equal at baseline* (+//?):? Acceptable

B B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

microgram/hour) for 72 hours. If patients judged the anesthesia to be insufficient, they were free to request additional analgesia of morphine 2 mg IV at 5-minute intervals.

the other two groups.

dropout rate (< 20%) (+/-/?): + Intention-totreat analysis* (+/-/?): + Funding: ?

All patients received midazolam 5mg and atropine 0,3 mg intramusculairly (IM) 90 minutes before surgery. * randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. * allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules. * blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. * intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment groups in a study.

Bijlage 3 Overzicht belangenverklaringen

Verklaring omtrent mogelijke belangenverstrengeling en embargo met betrekking tot de richtlijn ‘Postoperatieve pijn' Werkgroeplid in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhield met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp Belangen afgelopen vijf jaar en/of gedurende looptijd van het project ja Werkgroeplid /nee Zo ja, welke Berge Henegouwen, dr. M.I. van Nee Gastdocent bij HAN-vdo: cursus 'Assistent Boekel, mw. R. van Ja Pijnbehandeling' Haelst, mw. Drs. I.M.M. van Nee Eurocept - lecturer over PeriHollmann, M.W. Ja op pijnbestrijding Houweling, dr. P. Nee Ruikes, P.M. Nee Tibboel, prof. dr. D. Nee Tjon Joek Tjien, A Nee Verburg, H. Nee Verbrugge, dr. S.J.C. Nee Werff, D.B.M. van der Nee 5

Bijlage 4 Overzicht verenigingen die de richtlijn geautoriseerd hebben 10

In onderstaande tabel wordt een lijst weergegeven van verenigingen die de richtlijn geautoriseerd hebben. Vereniging Nederlandse Verenging voor Anesthesiologie Nederlandse Vereniging voor Heelkunde Nederlandse Orthopaedische Vereniging Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Vereniging voor Intensive Care Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland en afdeling pijnverpleegkundigen Nederlandse Vereniging van Anesthesiemedewerkers Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Afkorting vereniging NVA NVvH NOV NVK NVIC NVZA V&VN NVAM NVT

Richtlijn Postoperatieve pijn

Recommend Documents