RESPIRAČNÍ A KARDIOVASKULÁRNÍ PROBLÉMY SOUVISEJÍCÍ S NANOČÁSTICEMI. Dušan NOHAVICA , Rožnov pod Radhoštěm

20. - 22. 10. 2009, Rožnov pod Radhoštěm

RESPIRAČNÍ A KARDIOVASKULÁRNÍ PROBLÉMY SOUVISEJÍCÍ S NANOČÁSTICEMI Dušan NOHAVICA Institute of Photonics and Electronics, Acad. of Sci. of the Czech Republic, Chaberská 57, 182 51 Praha 8, Czech Republic, [email protected]

Abstract Numerous combustion related and natural sources generate airborne ultrafine particulate matter (<100 nm). Several epidemiological studies have found adverse respiratory and cardiovascular health effect in 3

susceptible parts of the population. Published clinical studies with 10-50 µg/m ultrafine elemental carbon particles as surrogates for ambient particles did induce cardiovascular effects in healthy adults. Studies in rodent models of a compromised respiratory or cardiovascular system also showed mild inflammatory effects and oxidative stress systemically and in the respiratory tract, using either laboratory-generated ultrafine particles at high concentrations or ambient ultrafine particles. In addition, high dose in vitro studies confirmed that the likely mechanism for their effects is via induction of oxidative stress. Collectively, these results show that inhaled ambient ultrafine particles can elicit significant effects. In this overview some evidences of the heart attack and stroke triggering by plaque build-up in the arteries from smallest, vehicle emissions related particles-the most damaging components of air pollution are collected. The UCLA scientists also suggested a way in which pollutant particles may promote hardening of the arteries by inactivating the protective qualities of HDL cholesterol, known as “good cholesterol”.

Abstrakt Celá řada spalovacích procesů včetně procesů probíhajících v přírodě vede k tvorbě ultrajemných částic (<100nm) vznášejících se ve vzduchu.Existuje řada epidemiologických studií jež zjistily jejich negativní vliv na respirační a kardiovaskulární systémy u náchylné části populace. Publikované klinické studie, ve kterých 3

byly použity uhlíkové nanočástice v koncentraci 10-50 µg/m jako náhražka částic z okolního prostředí, způsobovaly kardiovaskulární problémy u zdravých dospělých dobrovolníků. Zahraniční studie modelující respirační a kardiovaskulární systém v experimentech prováděných na hlodavcích zjistily mírné příznaky zánětů a oxidativní stres, který se vyskytoval systematicky, zejména v respiračním traktu při použití laboratorně generovaných nanočástic

s vysokou koncentrací nebo i částic z okolního prostředí. Další

experimenty prováděné in vitro potvrdily, že pravděpodobný mechanizmus jejich působení souvisí s indukcí oxidativního stresu. Tato pozorování vedou k poznatku o značném vlivu inhalovaných částic. V tomto přehledu dále uvádíme popis povlaků tvořených na cévních stěnách s účastí nanočástic emitovaných dopravními prostředky a jejich vliv na srdeční infarkty a mozkové mrtvice. Vědci z UCLA navrhli mechanizmus působení těchto polutantů na tvrdnutí cévních stěn prostřednictvím inaktivace ochranné funkce HDL cholesterolu, známého jako „dobrý cholesterol“.

1.

ÚVOD

O bouřlivém rozvoji nanotechnologií se mluví v souvislosti s pracemi z posledních 10-15 let. Lidstvo přicházelo do styku s nanočásticemi od pradávna. Pračlověk inhaloval nanočástice při sopečných erupcích a


požárech. Nanočástice Au a Ag byly používány v Persii již v 10 století před naším letopočtem k výrobě keramických třpytivých glazur hrajících duhovými barvami. Tato technika byla ve 14. století zdokonalena na území Španělska odkud se pak rozšířila do celé Evropy. Před 5000 lety byly v Egyptě požívány Au nanočástice k mentální i tělesné očistě. Ve všech těchto případech lidé netušili, že používají nanočástice ve smyslu jejich současné rozměrové specifikace. Je pravděpodobné, že pravěká znečištění životního prostředí přispěla k vypracování samočisticích mechanizmů, které pomáhají chránit naše plíce do současnosti.

2.

HLAVNÍ ZDROJE ZNEČIŠTĚNÍ RESPIRAČNÍHO TRAKTU

Plíce jsou při inhalaci nanočásticemi nejhůře postiženým orgánem z hlediska množství uchovaného materiálu. Po 1 hodinové inhalaci 15 nm iridiovými nanočásticemi bylo v plicích pokusných krys zjištěno 11

množství částic iridia 7.10 . V játrech, slezině, srdci, mozku a ledvinách bylo zjištěné množství iridia o 2-3 řády nižší [1]. Dýchání je nejvýznamnější cesta pro vstup nanočástic do organizmu s cílovým orgánem – plícemi, které jsou velmi citlivé k toxinům. Při vdechování částic větších než 10 µm dochází k jejich zachycení sliznicí na skořepě nosní. Částice mohou být ze sliznice přemístěny rytmickým pohybem záchytných bičíků do úst. Částice menší, zvláště nanočástice s rozměrem pod 100 nm zůstávají v proudícím vzduchu jdoucím do průdušek lalokových a segmentálních a následně difundují stále jemnějšími průduškami do plícních sklípků odkud jsou postupně odstraňovány fagocytózou. Při tom mohou být částice degradovány nebo jsou „hlenovým eskalátorem“ vyplavovány. Je-li hlenový eskalátor soustavně přetěžován, zvětšuje se počet hlenových žláz a buněk vylučujících hleny, což se děje u kuřáků nebo při inhalaci dráždivých substancí a vzniká disposice k bronchitidě. Je-li množství částic příliš velké s ohledem na fagocytární činnost alveolárních makrofágů – dochází k zánětům a alveolální destrukci s následnou fibrózou, [2]. Inhalované ne-biologické částice jsou hlavní příčinou lidských plicních onemocnění s toxicitou závislou na jejich rozměru, složení, dávce, délce expozice a vnímavosti subjektu. Inhalace minerálního prachu, často v průběhu mnoha let, vede ke vzniku pneumoconie v případě uhelného prachu a silikózy při inhalaci kamenného prachu, kdy vzniká fibróza a v plicích se tvoří dutiny. V případě inhalace azbestu, se tvoří plicní fibróza, ale podstatně vážnější je mesothelioma (rakovina pohrudničních mesotheliálních buněk) a rakovinu plic. U pracovníků s poměrně intenzivním stykem s azbestem vedoucím ke vzniku fibrózy (azbestózy) je důležitější koncentrace inhalovaných vláken než jejich délka, tloušťka, velikost povrchu a hmotnost. Modifikace azbestu- amosit je podstatně fibrogeničtější než chryzotil a tremolit, [3]. Mesothelioma, která se nejčastěji vyskytuje u rodinných příslušníků pracovníků s azbestem, vzniká při velmi nízké koncentraci azbestových vláken a silně závisí na kombinaci tloušťky a délky vláken, [4, 5]. Krocidolit je nejaktivnější mutagenní modifikací azbestu měnící DNA mesotheliálních buněk indukcí kysličníků dusíku [6,7]. Další příklad negativního vlivu inhalovaných částic na zdraví souvisí se znečištěním venkovní atmosféry kouřem z domácího i průmyslového spalování uhlí. Toto znečištění významně přispívá k úmrtnosti obyvatelstva. Přísnými regulačními opatřeními byl tento druh znečištění v UK potlačen, což se projevilo výrazným snížením kardio-respiračních onemocnění [8,9]. V podmínkách městských aglomerací byly průmyslové zdroje znečištění nahrazeny dopravními prostředky, které jsou hlavním zdrojem znečištění vzduch mikro a nano částicemi, zejména při spalování v dieselových motorech a sekundárně v důsledku chemických reakcí v atmosféře s plynnými produkty spalování, [10, 11]. Celosvětově prováděné epidemiologické studie vyjasňují příčinu působení a relaci mezi akutním a chronickým vlivem částicových polutantů na respirační nemoci jako je zápal plic, aktivace obstrukční plicní choroby a astma, [12, 13]. Jako mimořádně závažný se ukazuje kardiovaskulární vliv inhalovaných částic,


kterému je podle práce [14] jenom v UK přičítáno na vrub 23 000 úmrtí s jednoznačnou vazbou na exposici mikro a nano-částicemi. Ultrajemná frakce částicových polutantů se rozhodující měrou podílí na zjištěné úmrtnosti jak respiračními nemocemi, tak kardiovaskulárními případy jako infarkt myokardu, srdeční arytmie a mozkové příhody, [15], také spouští uvolnění ultrajemných částic z epitelu respiračního traktu do cirkulace v organizmu, kde působí jako patogeny různých nemocí, [2].

2.1

Vybrané mechanizmy znečištění

Toxický vliv nanočástic je podmíněn přechodem epitelární bariery. V případě plic hraje významnou tlumící roli aglomerace nanočástic do větších útvarů, které obtížněji pronikají tkání. Rozměry aglomerátů závisí na řadě faktorů (povrchový náboj, přítomnosti vhodného dispersního činidla nebo adsorpci na bilkoviny). Nanočástice mohou také aktivovat makrofágy k sekreci enzymů způsobujících záněty. Přímé experimenty zaměřené na studium průchodnosti inhalovaných nanočástic do tělní cirkulace byly provedeny i na zdravých lidských dobrovolnících [16], kteří inhalovali uhlíkové nanočástice s rozměrem 5-100 nm označené izotopem (Tc)

99m

, jež potvrdily poměrně rychlé rozšíření izotopem označených nanočástic do jater a jiných částí těla.

Použitá technika není příliš spolehlivá, protože stabilita uvedeného markeru na nanočástici není vysoká. Vyjasnění tohoto problému je mimořádně důležité pro posouzení škodlivosti různých polutantů, ale značný význam má i pro rozvoj nových léčebných technik. Průchodem přes epitel respiračního traktu lze do cirkulačního systému dopravit určitá léčiva jako inzulin - inhalací s přesným dávkováním [17]. Tyto látky mohou vstupovat do komplexů usnadňujících průchod mezibuněčnými hranicemi v epitelu [18, 19]. Další epitelární povrchy jimiž nanomateriály prostupují, jsou v zažívacím traktu, očních spojivkách a v kůži. Struktura epitelu v zažívacím traktu se liší od traktu respiračního především s ohledem na transport výživy, který je realizován transbuněčně i parabuněčně. K posouzení celkové prostupnosti pro nanočástice platí stejná pravidla, že rozhodující je složení částic a povrchové charakteristiky epitelu. Pokrok byl dosažený v systému dodávky léčiv, která by bez ochrany byla rozložena trávicími enzymy. I v tomto případě se mimo jiné jedná o perorální podávání inzulinu [20]. Při experimentech na krysách krmených 10 dnů přídavkem 50 125

nm polystyrénových mikrosfér označených izotopem I

prošlo přes stěny zažívacího traktu 34% částic, jež

byly dále transportovány lymfatickým systémem do jater a sleziny. V plicích a srdci nebyly zjištěny [21]. Kůže je obecně považována za bezpečnou ochranu před průnikem částic z kosmetických přípravků a opalovacích krémů, [22]. Při styku s nanočásticemi velmi malými a/nebo vysoce reaktivními by měla být kožní ochrana prověřena. Tento problém je o to složitější, že individuální variace ve spolehlivosti kožní ochrany, jsou geneticky podmíněné - v klastru na chromosomu 1q (epidermální diferenciační komplex), [23]. Příkladem může být genetická vada vyskytující se u 9% populace, která způsobuje suchou pleť a vrozený sklon k alergickým ekzémům, [24]. Stejně i u respiračních epitelů může být jejich integrita narušena což v obou případech zvětšuje jejich prostupnost pro mikro a nanočástice s následným rizikem systémové toxicity způsobující ekzémy, astma, celiakii a zánět střev, [25, 26]. Spojivkový epitel ve vnějším oku je velmi dobře průchozí pro nanočástice, ale výzkum je spíše zaměřen na transport léků přes tuto tkáň než do oblasti studia toxicity, [2].

2.2

Mechanizmy toxického působení

Z hlediska toxického působení je důležitý jednak rozměr částic s ním související reaktivita povrchu a chemické složení. Velmi zajímavý experiment je popsán v práci [27], kde byl studován nitrobuněčný oxidační


proces po expozici lidských plicních epitelárních buněk Fe-, Co-,Mn- a Ti- lgovanými křemennými nanočásticemi in vitro. Výsledkem tohoto velmi pečlivě provedeného experimentu bylo zjištění, že nanočástice se do buněk dostávaly mechanizmem „Trojského koně“ a vyvolávaly 8x větší oxidativní stres (v případě Co a Mn) než byla-li identická tkáň exponována vodným roztokem stejných kovů. Studium nanočástic obsahujících železo ukázalo, že katalytická aktivita významně zvyšuje destrukční aktivitu nanomateriálů. Pro složení těchto nanočástic, jež byly v práci [28] studovány je toxicita určena velikostí jejich povrchu který dobře koreluje s jejich kapacitou vyvolávat oxidativní stres a aktivovat buňky k vyvolání zánětů. Oxidativní stres se jeví jako možný marker pro určení toxicity nanomateriálů případně riziko destrukce DNA [28]. Bez ohledu na typ buněk, nanočástice pronikají vnější membránovou obálkou mitochondrií a tím odstartují předčasnou naprogramovanou buněčnou smrt (apoptosis) [2, 29, 30]. Oxidativní poškození vnějších i vnitřních buněčných membrán lipidovou peroxidací vede k vysokému podílu prozánětlivých a pro-fibrózních procesů způsobených nanomateriály prostřednictvím smrtí cytotoxických buněk [31], zatímco průnik do buněčného jádra a interference s genetickými a epigenetickými částmi buňky vede k toxickému působení na buněčné dělení [32]. Řada experimentů prováděných in vitro je zaměřena na vyjasnění možných mechanizmů působení nanočástic na důležité buněčné struktury. Při tom korelace mezi in vivo a in vitro testy je obvykle nízká [2]. Expozice lidského alveolárního epitelu nanočásticím TiO2 , Ag, Al, Zn, a Ni v průběhu 24 hodin vyvolala řádově jiné tendence k vyvolání morfologické destrukce, buněčné destrukce, generaci reaktivního kyslíku a fragmentaci DNA, [33]. V in vivo testech se uplatňuje řada dalších faktorů jako předběžná akumulace zkoumaných částic ještě před započetím testu, nanočástice se mohou dostat do lymfatického a krevního systému přímo a tím obejít makrofágy s jejich čistící funkcí. Velmi důležitá je otázka adaptace organizmu na znečištění nanočásticemi. Dřívější experimenty s krysami o

dýchajícími výpary polytetrafluoroethylenu vypařovanému při 480 C zabily pokusné krysy do 4 hodin po 15 minutové exposici. Krysy, které se v této atmosféře nacházely tři dny předem po dobu 5 minut, 15ti minutovou expozici přežily. V teoreticky velmi fundovaných studiích, na které jsme se dosud odkazovali v souladu s přehledem [2], jsme se explicitně s popisem možného mechanizmu adaptace nesetkali. Jeho experimentální potvrzení v tom rozsahu, jak jsme uvedli v případě krys exponovaných výpary PTFE, by mělo zásadní význam. Zajímavá je i rychlost akumulace nebo aglomerace těchto částic, které z původních18 nm během 3 minut zvětšily svůj rozměr na více než 100 nm a přestaly být toxické [34].

2.3

Zdroje nanočástic

Pro běžného občana jsou nanočástice to, co je uměle vyráběno v laboratořích a továrnách. Skutečnost je zásadně jiná, jak vyplývá i z předchozího textu. Největším zdrojem částicové kontaminace jsou automobily se spalovacími motory, zejména dieselovými. V blízkosti dálnic byla určena koncentrace nanočástic na 1 3

6

cm na úrovni 10 . Negativní vliv automobilových emisí na lidské zdraví je velmi komplexní protože se jedná o směs různých částic a plynů. Experimentální pozorování prováděna v různých oblastech vedou k identickému závěru, že kardiovaskulární, respirační a případná další onemocnění související s tímto znečištěním již překonávají mortalitu a dlouhodobé nemoci způsobené kouřením, které je samo o sobě zdrojem obrovského množství nanočástic vdechovaných do plic [35, 2]. Zdá se, že podobný vliv na zdraví s použitím uměle připravených nanočástic je obtížně představitelný. V poslední době bylo publikováno několik prací, z nichž nejrozšířenější jsou reference na výsledky studia v UCLA, kde byl zjištěn vliv nejjemnější frakce částic z výfukových plynů na tvorbu arteriálních povlaků. Jejich přítomnost na vnitřních


stěnách arterií vede k dezaktivaci ochranné funkce HDL („hodného cholesterolu“) s následným tvrdnutím a tím i křehnutím arteriálních stěn. Jejich mechanické poškození vede k již zmíněným nemocem a smrtím [36]. Podobně jako produkty spalovacích motorů se chovají i produkty tryskových motorů v letadlech s jediným rozdílem, že při letu ve velkých výškách může za dobu spadu, která je poměrně dlouhá dojít ke koagulaci těchto částic do větších celků s menší toxicitou. Dá se předpokládat, že jiná by mohla být situace po startu a před přistáním letadel. Další zdroje jsou emise z elektráren spalujících uhlí, olej nebo plyn, spalovny odpadu, lesní požáry, vulkanická činnost, dým generovaný při svařování atd. Množství ultrajemných částic produkovaných na západním pobřeží USA v okolí Los Angeles z hlavních zdrojů znečištění je odhadováno na více než 13 tun denně. U uhlíkových nanotub, které jsou vyráběny ve velkých množstvích (více než 120 tun ročně) jsou za nejnebezpečnější považovány tuby s jednou stěnou (SWNT). Jejich toxicita v buňkách alveolárního epitelu je závislá na jejich čistotě a významně ji zvyšují stopy kovů [37]. U MWNT bylo publikováno předběžné podezření na generaci rakoviny a mesotheliomy obdobně jako v případě azbestu. Experiment vedoucí k těmto závěrům byl pravděpodobně prováděn na Universitě v Edinburghu na myších s různě dlouhými nanotubami. U MWNT s délkou 20 µm, s poměrem šířky a délky obdobným jako u azbestu byl pozorovány příznaky předcházející zhoubnému bujení. Pozitivní výsledek této studie je, že zamotané agregáty uhlíkových nanotub, které odpovídají většině komerčně testovaných vzorků, se nechovají jako azbest [38]. Pozoruhodnou vlastností fulerénu, C

60

je jeho schopnost překážet při tvorbě amyloidových vlákenek, která

tvoří neurodegeneratívní povlak v lidském mozku. To je poměrně zajímavá cesta k léčení Alzheimerovy nemoci. Nanočástice mohou být také použity k chelátování stopových kovů nebo depozici thioflavínů v amyloidové vrstvičce, jako alternativní možnost v léčení Alzheimerovy nemoci [39].

3.

ZÁVĚR

Obor nanomateriálů je nesmírně rozsáhlý a k dosažení aplikačně využitelných cílů využívá změněné chemické a fyzikální vlastností velmi malých částic. Dosažených významných positivních výsledků v elektronice, medicíně, chemii, metalurgii, strojírenství atd. jsou tisíce. Zdravotní rizika spojená s jejich existencí jsou nemalá a je třeba všemi dostupnými prostředky zabránit možným zdravotním poškozením výzkumníků i veřejnosti. Mluvíme-li o zdravotních poškozeních souvisejících s generací nanočástic mimo technologické laboratoře (spalovací a letecké motory, elektrárny, uhelné topení v bytech atd.), je především zásluhou oboru nanotechnologií včetně nanomedicíny, že je možné na vysoké odborné úrovni tyto problémy identifikovat. Bylo by velice nepříjemné, kdyby všechny problémy, které se váží na nanočástice a vidíme, že většina je z oblastí mimo nanotechnologie byly přičítány k tíži tohoto oboru. K sestavení tohoto přehledu jsem vycházel z přehledové práce profesora Stephena Holgate, která byla součásti

závěrečné

zprávy

Royal

Commission

on

Environmental

Pollution

Study

of

Materials:Toxicology literature review, z března 2008.

LITERATURA [1]

KREYLING, W.G., SEMLER-BEHNKE, M., MOLLER, W. Health implications of nanoparticles. Journal of Nanoparticle Research, 2006, č. 8, s. 543-562.

novel


[2]

HOLGATE, S. Exposure, Uptake, distribution and toxicity of nanomaterials, A review by Professor Stephen Holgate (2008), Royal Commission on Environmental Pollution Study of novel Materials:Toxicology literature review, z března 2008.

[3]

CHURG, A., a j., Mineralogic Parameters related to amosite asbestos- induced fibrosis in humans, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1990, 142(6 Pt1), s. 1331-6.

[4]

CHURG, A., WIGGS, B., Fiber size and number in amphibole asbestos- induced mesothelioma, Am. J. Pathol., 1984, 115(3),s. 437-42.

[5]

CHURG, A.,WIGGS, B., Accumulation of long asbestos fibers in the peripheral upper lobe in case of malignant mesothelioma, Am. J. Ind. Med., 1987, 11(5), s. 563-9.

[6]

BURNSTEIN, D. M., HOSKINS, J. A., The health effects of chrysotile: current perspective based upon recent data, Regul. Toxicol. Pharmacol. 2006, 45(3) s. 252-64.

[7]

UNFRIED, K., a j., Distinct spectrum of mutations induced by crocidolite asbestos, 2002, 62(1), s. 99-104.

[8]

WALLER, R. E., LAWTHER, P. J., Futher observations on London fog, Br. Med. J., 1957,2(5059), s. 1473-5.

[9]

TATTERSFIELD, A. E., Air pollution: brown skies research, Thorax. 1996, 51(1), s. 13-22.

[10]

BRUNEKREEF, B., HOLGATE, S.T., Air pollution and health, Lancet. 2002, 360(9341),s. 1233-42.

[11]

VALLIUS, M., a j., Sources and elemental composition of ambient PM(2.5) in three European cities, Sci. Total Environ. 2005, Jan 20, 337(1-3) s.147-62.

[12]

SCAPELLATO, M. L., LOTTI, M., Short-term effects of particulate matter: an inflammatory mechanism Crit. Rev. Toxicol. 2007, 37(6), s. 461-87.

[13]

SCHWARTZ, J., Long-term effects of exposure to particulate air pollution, Clin. Occup. Environ. Med. , 2006, 5(4), s. 837-48.

[14]

KRZYZANOWSKI, M., a j. WHO Working Group. Quantification of health effects of exposure to air pollution. Occup. Environ. Med., 2006, 59(12),s. 791-3.

[15]

PETERS, A., Commentary: inflamed about ultrafine particles? Int. J. Epidemiol. 2006, 35(5), s.1355-6.

[16]

NEMMAR, A., a j. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans, Circulation, 2002, 29,105(4),s. 411-4.

[17]

GUNTUR, V.P., DHAND, R., Inhaled insulin: extending the horizons of inhalation therapy, Respir. Care, 2007, 52(7), s. 911-22.

[18]

LIN, H, a j., Air-liquid interface (ALI) culture of human bronchial epithelial cell monolayers as an in vitro model for airway drug transport studies, J. Pharm. Sci. 2007, 96(2), s. 341-350.

[19]

LEHR, C.M, a j., Cell culture models of the air-blood barrier for the evaluation of aerosol medicines. ALTEX, 2006, 23 Suppl, s. 259-64.

[20]

DAMGE, C., aj., Nanoparticle strategies for the oral delivery of insulin, Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5(1), s.4568.

[21]

HILLIER, J. F., ALBRECHT, R. M., Gastrointestinal persorption and tissue distribution of differently sized colloidal gold nanoparticles, J. Pharm. Sci. 2001, 90(12), s. 1927-36.

[22]

NOHYNEK, G. J., a j., Grey goo on the skin? Nanotechnology, cosmetic and sunscreen safety, Crit. Rev. Toxicol. 2007, 37(3), s. 251-77.

[23]

HOFFJAN, S., STEMMLER, S., On the role of the epidermal differentiation complex in ichthyosis vulgaris, atopic dermatitis and psoriasis, Br. J. Dermatol., 2007, 157(3), s. 441-9.


[24] [25]

HOLGATE, S. T., Epithelium dysfunction in asthma, J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 120(6), s. 1233-44. MEIRING, J. J., a j., The influence of hydrogen peroxide and histamine on lung permeability and translocation of iridium nanoparticles in the isolated perfused rat lung, Part Fibre Toxicol. 2005, 27, 2, s.3.

[26]

MOYES, S.M., a j., Parameters influencing intestinal epithelial permeability and microparticle uptake in vitro, Int. J. Pharm. 2007, 7, 337(1-2), s. 133-41.

[27]

LIMBACH, L. K., a j., Exposure of engineered nanoparticles to human human epithelial cells: influence of chemical composition and catalytic activity on oxidative stress, Environ. Sci. Technol, 2007, 1, 41(11), s. 4158-63

[28]

XIA, T., a j., Comparison of the abilities of ambient and manufactured nanoparticles to induce cellular toxicity according to an oxidative stress paradigm, Nano Lett. 2006, 6(8), s.1794-807.

[29]

CHEN, X., a j., Mitochondria-dependent apoptosis induced by nanoscale hydroxyapatite in human gastric cancer SGC-7901 cells. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30(1), s. 128-32.

[30]

SALNIKOV, V., a j., Probing the outer mitochondrial membrane in cardiac mitochondria with nanoparticles, Biiophys. J. 2007, 92(3), s. 1058-71.

[31]

LOVRIC, J., a j., Unmodified CdTe quantum dots induce reactive oxygen species formation leading to multiple organelle damage and cell death.

[32]

BRAYDICH-STOLLE, L., In vitro cytotoxicity of nanoparticles in mammalian germline stem cells, Toxicol Sci. 2005, 88(2), s. 412-9.

[33]

PARK, S., a j., Cellular toxicity of various inhalable metal nanoparticles on human alveolar epithelial cells, Inhal. Toxicol. 2007, 19 suppl,1, s. 59-65.

[34]

OBERDORSTER, G., a j., Nanotoxygology:An emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles, Environmental Health Perspectives, 2005, 113(7), s. 823-839.

[35]

Committee on the Medical Effects of Air Pollutants (COMEAP), Cardiovascular Disease and Air Pollution, Feb 2006:HMSO, London.

[36]

GREEN, M. E., Nanoparticles exacerbate atherosclerosis, Materials Today, 2008, 11(3), s. 16.

[37]

PULSKAMP, K., a j. Carbon nanotubes show no sign of acute toxicity but induceintracellular reactive oxygen species in dependence on contaminants, Toxicol. Lett. 2007, 10, 168(1), s. 58-74.

[38] [39]

SEALY, C., Carbon nanotubes could be as harmful as asbestos, Materials Today, 2008, 11(7-8), s. 10. LOCKMAN, P. R., a j., Nanoparticle surface charges alter blood- brain barrier integrity and permeability, J. Drug. Target. 2004, 12(9-10), s.635-41.

RESPIRAČNÍ A KARDIOVASKULÁRNÍ PROBLÉMY SOUVISEJÍCÍ S NANOČÁSTICEMI. Dušan NOHAVICA , Rožnov pod Radhoštěm

Recommend Documents