RESEARCH PROTOCOL. Primary aldosteronism in general practice: organ damage, epidemiology and treatment (PAGODE)

NL40133.091.12

PAGODE

RESEARCH PROTOCOL Primary aldosteronism in general practice: organ damage, epidemiology and treatment (PAGODE)

NL40133.091.12

PAGODE

PROTOCOL TITLE: ‘Primary aldosteronism in general practice: organ damage, epidemiology and treatment’

Protocol ID

NL40133.091.12

Short title

PAGODE

Version

1

Date

August 2012

Coordinating investigator/project

Dr J Deinum

leader

Department of Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Huispost AIG 463, Geert Grooteplein 8, 6525 GA Nijmegen Tel.: 00 31 24 36 18 819 Email: [email protected]

Principal investigator (in Dutch:

Drs SC Käyser

hoofdonderzoeker/uitvoerder)

Department of Primary and Community Care, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Huispost ELG 117, Geert Grooteplein 21, 6525 EZ Nijmegen Tel.: 00 31 24 36 17 084 Email: [email protected]

Sponsor (in Dutch:

Radboud University Nijmegen Medical Centre

verrichter/opdrachtgever) Independent physician

Dr NP Riksen Department of Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Huispost AIG 463, Geert Grooteplein 8, 6525 GA Nijmegen Tel.: 00 31 24 36 18 819 Email: [email protected]

Laboratory site

Stichting Huisartsenlaboratorium Oost (SHO) Florijnweg 4 6883 JP Velp Tel.: 00 31 88 99 97 777

Pharmacy

Not applicable

NL40133.091.12

PAGODE

PROTOCOL SIGNATURE SHEET

Name

Signature

Date

For non-commercial research, Head of Department:

Prof. dr C van Weel Department of Primary and Community Care, Radboud University Nijmegen Medical Centre

10-08-2012

Coordinating investigator/ project leader:

Dr J Deinum Department of Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre

10-08-2012

NL40133.091.12

PAGODE

TABLE OF CONTENTS

1.

INTRODUCTION AND RATIONALE..............................................................................13 1.1 Primary aldosteronism ............................................................................................13 1.2 Prevalence .............................................................................................................15 1.3 Organ damage .......................................................................................................16 1.4 Treatment...............................................................................................................17 2. OBJECTIVES ................................................................................................................18 3. STUDY DESIGN............................................................................................................20 3.1 Study design ..........................................................................................................20 3.2 Duration .................................................................................................................20 3.3 Setting ....................................................................................................................20 3.4 Flowchart ...............................................................................................................21 4. STUDY POPULATION ..................................................................................................22 4.1 Population (base) ..................................................................................................22 4.2 Inclusion criteria .....................................................................................................22 4.3 Exclusion criteria ....................................................................................................22 4.4 For consideration ...................................................................................................23 4.5 Sample size calculation ..........................................................................................23 5. TREATMENT OF SUBJECTS .......................................................................................25 5.1 Investigational treatment ........................................................................................26 5.2 Use of co-intervention ............................................................................................28 5.3 Escape medication ................................................................................................28 6. METHODS ....................................................................................................................29 6.1 Study parameters/endpoints ...................................................................................29 6.1.1 Main study parameter/endpoint .......................................................................29 6.1.2 Secondary study parameters/endpoints ..........................................................29 6.1.3 Other study parameters ...................................................................................30 6.2 Randomisation, blinding and treatment allocation ..................................................30 6.3 Study procedures ...................................................................................................30 6.3.1 Part 1: screening for PA ..................................................................................30 6.3.2 Part 2: determining cardiorenovascular damage .............................................31 6.3.3 Part 2, group A: patients with increased ARR ..................................................31 6.3.4 Part 2, group B: patients with normal ARR ......................................................32 6.3.5 Part 3: treatment .............................................................................................33 6.4 Withdrawal of individual subjects ............................................................................33 6.5 Follow-up of subjects withdrawn from treatment .....................................................33 6.6 Premature termination of the study.........................................................................33 7. SAFETY REPORTING ..................................................................................................35 7.1 Section 10 WMO event ..........................................................................................35 7.2 Adverse events and serious adverse events ..........................................................35 7.3 Follow-up of adverse events...................................................................................36 7.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) ...................................................................36

NL40133.091.12

8.

PAGODE

STATISTICAL ANALYSIS .............................................................................................37 8.1 Descriptive statistics ...............................................................................................37 8.2 Interim analysis ......................................................................................................37 9. ETHICAL CONSIDERATIONS ......................................................................................38 9.1 Regulation statement .............................................................................................38 9.2 Recruitment and consent........................................................................................38 9.2.1 Recruitment and consent: part 1 .........................................................................38 9.2.2 Recruitment and consent: part 2 .........................................................................39 9.2.3 Recruitment and consent: part 3 .........................................................................39 9.3 Objection by minors or incapacitated subjects ........................................................40 9.4 Benefits and risks assessment, group relatedness .................................................40 9.5 Compensation for injury .........................................................................................41 9.6 Incentives ...............................................................................................................42 10. ADMINISTRATIVE ASPECTS AND PUBLICATION ......................................................43 10.1 Handling and storage of data and documents ........................................................43 10.2 Amendments ..........................................................................................................43 10.3 Annual progress report ...........................................................................................44 10.4 End of study report .................................................................................................44 10.5 Public disclosure and publication policy..................................................................44 10.5.1 Publication ......................................................................................................44 10.5.2 Authorship .......................................................................................................44 11. REFERENCES ..............................................................................................................46 12. APPENDICES ...............................................................................................................49 Appendix A: Standard blood assessment at hypertension ................................................49 Appendix B: Systematic search ........................................................................................50 Appendix C: Diagnosing hypertension in general practice ................................................51 Appendix D: Criteria of urgent referral ...............................................................................54 Appendix E: Risk table ......................................................................................................55 Appendix F: Additional risk factors ....................................................................................56 Appendix G: Lifestyle counselling in hypertension ............................................................57 Appendix H: Follow-up: blood pressure control and laboratory assessment ......................58 Appendix I: Information leaflet part 1 ...............................................................................59 Appendix J: Referral criteria for general practitioners at hypertenion ...............................61 Appendix K: Protocol sodium loading test .........................................................................62 Appendix L: Letter and information leaflet part 2+3: patients with increased ARR ............64 Appendix M: Letter and information leaflet part 2+3: patients with normal ARR ................71 Appendix N: Declaration of Helsinki ..................................................................................77

NL40133.091.12

PAGODE

LIST OF ABBREVIATIONS AND RELEVANT DEFINITIONS

ABPM

Ambulatory Blood Pressure Monitoring

ABR

ABR form, General Assessment and Registration form, is the application form that is required for submission to the accredited Ethics Committee; in Dutch, ABR = Algemene Beoordeling en Registratie

ACE

Angiotensin Converting Enzyme

AE

Adverse Event

APA

Aldosterone Producing Adenoma

AR

Adverse Reaction

ARB

Angiotensin Receptor Blocker

ARR

Aldosterone to Renin Ratio

BAH

Bilateral Adrenal Hyperplasia

BMI

Body Mass Index

CA

Competent Authority

CCMO

Central Committee on Research Involving Human Subjects; in Dutch: Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek

cm

centimetre

CV

Curriculum Vitae

DBD

Diastolic Blood Pressure; in Dutch: Diastolische Bloeddruk

DM

Diabetes Mellitus

DSMB

Data Safety Monitoring Board

ECG

ElectroCardioGram

eGFR

estimated Glomerular Filtration Rate

EU

European Union

EudraCT

European drug regulatory affairs Clinical Trials

FMD

Flow-Mediated Dilation

g/m2

grams per meter squared

GCP

Good Clinical Practice

GP

General Practitioner

HDL

High Density Lipoprotein

HVZ

Cardiovascular Diseases; in Dutch: Hart- en Vaatziekten

IB

Investigator’s Brochure

IC

Informed Consent

ICC

Intracluster Correlation Coefficient

IMP

Investigational Medicinal Product

Version 1: August 2012

6 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

IMPD

Investigational Medicinal Product Dossier

IMT

Intima-Media Thickness

IRMA

Immunoradiometric assay

LDL

Low Density Lipoprotein

LVM

Left Ventricular Mass

MDRD

Modification of Diet in Renal Disease

METC

Medical Research Ethics Committee (MREC); in Dutch: Medisch Ethische Toetsing Commissie (METC)

mg

milligram

mg/l

milligram per litre

mm

millimetre

mmHg

millimetres of Mercury; in Dutch: millimeter kwik

mmol

millimol

mmol/l

millimol per litre

MRA

Mineralocorticoid Receptor Antagonist (spironolactone or eplerenone)

m/s

metre per second

NHG

Dutch Society of General Practitioners; in Dutch: Nederlands Huisartsen Genootschap

nmol/mE

nanomol per milli-Unit; in Dutch: nanomol per milli-Eenheid

nmol/l

nanomol per litre

NUHP

University Practices of Primary Care Nijmegen; in Dutch: Nijmeegse Universitaire Huisarts Praktijken

PA

Primary Aldosteronism

pmol

picomol

pmol/mU

picomol per milli-Unit; in Dutch: picomol per milli-Eenheid

PNG

Practice Nurse in General practice; in Dutch: POH, Praktijk Ondersteuner van de Huisarts

PWV

Pulse Wave Velocity

RA

Rheumatoid Artritis

(S)AE

(Serious) Adverse Event

SBD

Systolic Blood Pressure; in Dutch: Systolische Bloeddruk

SHO

Centre for Medical Diagnostics; in Dutch: Stichting Huisartsenlaboratorium Oost

SLT

Sodium Loading Test

SPC

Summary of Product Characteristics; in Dutch: officiële productinformatie IB1-tekst


7 of 80

NL40133.091.12

Sponsor

PAGODE

The sponsor is the party that commissions the organisation or performance of the research, for example a pharmaceutical company, academic hospital, scientific organisation or investigator. A party that provides funding for a study but does not commission it is not regarded as the sponsor, but referred to as a subsidising party

SUSAR

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

TC

Triglycerides

TRH

Therapy Resistant Hypertension

Wbp

Personal

Data

Protection

Act;

in

Dutch:

Wet

Bescherming

Persoonsgegevens WHO

World Health Organization

WMO

Medical Research Involving Human Subjects Act; in Dutch: Wet Medischwetenschappelijk Onderzoek met mensen


8 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

SUMMARY

Rationale: primary aldosteronism (PA) is the most frequent form of secondary hypertension. It is caused by autonomous secretion of aldosterone, encompassing a group of disorders which is for 99% predominated by unilateral aldosterone-producing adenoma (APA) and bilateral adrenal hyperplasia (BAH). Diagnosis of PA is relevant for two reasons: 1) independent of the level of blood pressure, hypertension due to autonomous aldosterone secretion causes more cardiovascular damage than essential hypertension; 2) PA requires specific treatment: adrenalectomy in case of APA and mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) in case of BAH. Although previously presumed a rare condition (prevalence <1%), PA is now estimated to affect 6 to 20% of the hypertensive population. Given this high prevalence of PA, as well as the amount of cardiovascular damage and the available specific treatment, the question is raised whether screening of PA should be introduced in Dutch general practice. To answer this important question, several issues with regard to PA need to be elucidated: 1) International studies report a prevalence of PA in general practice of 6-13%. Prevalence in the Dutch population is still unknown; 2) Because of underdiagnosis of PA and long delay in diagnosis of PA after recognition of hypertension (mean eight years), data on characteristics of early diagnosed PA are lacking. Proof of early cardiovascular damage would strengthen the case of screening for PA and needs to be studied; 3) Consequently, the diagnostic delay has lead to lack of data on optimal treatment in early PA. In the current guideline (NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) a regimen of antihypertensive drugs is advised, and only if hypertension is refractory for >6 months patients are referred. It is unknown if hypertension is resistant to therapy in the initial phase of PA. If not, this would also argue for early biochemical screening for PA, because even if blood pressure is controlled, the detrimental effect of aldosterone itself will go on unopposed. It is therefore required to study the response to antihypertensive drugs (not MRA) in these patients. Objectives: 1) to assess the prevalence of PA in general practice (part 1 of this study); 2) to describe differences in cardiorenovascular damage in newly diagnosed hypertensive patients with and without PA (part 2 of this study); 3) to compare the difference in blood pressure reduction to hypertensive treatment in newly diagnosed hypertensive patients with and without PA (part 3 of this study). These three objectives are essential to answer the question of whether general practitioners should screen for PA. Study design: prospective cross-sectional study (part 1), descriptive cross-sectional study (part 2), clinical observational study with intervention (part 3).


9 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Study population: 1100 adults with newly diagnosed hypertension Intervention: in part 3 of our study newly diagnosed hypertensive patients with and without PA will receive the same sequence of pharmacological antihypertensive treatment for four months in addition to lifestyle counselling. Week 1-8 will be therapy according to the guidelines, week 9-12 will be a wash-out period, week 13-16 will be PA-specific therapy (MRA). 

Week 1-4: amlodipine 5 mg once daily;



Week 5-8: continue amlodipine 5 mg once daily, in case of insufficient reduction of blood pressure lisinopril 10 mg once daily will be added;



Week 9-12: stop amlodipine and lisinopril (wash-out period);



Week 13-16: spironolactone 25 mg once daily.

Main study parameters/endpoints: Part 1: Prevalence of PA in newly diagnosed hypertensive patients in Dutch general practice; Part 2: Difference in cardiorenovascular damage in patients with versus without PA, based on the following parameters: a. Left ventricular mass index in g/m2 b. Intima-media thickness of carotid artery in mm c. Pulse wave velocity in m/s d. Central aortic blood pressure in mmHg e. Flow-mediated dilation in % f.

Albuminuria in mg albumin per mmol creatinin

Part 3: Difference in reduction of daytime ambulatory blood pressure monitoring in patients with PA versus a matched control group when receiving a standardized treatment regimen. Nature and extent of the burden and risks associated with participation, benefit and group relatedness: 

ln part 1 of the study all newly diagnosed hypertensive patients will extend their standard diagnostic blood examination with an additional blood sample to determine the aldosterone-renin ratio (ARR), this causes no extra burden nor risk. In order to obtain a reliable estimate of the prevalence of PA, it is important to collect an ARR from every patient with newly diagnosed hypertension;



In part 2, patients with an increased ARR will be referred to our hospital for a sodium loading test to confirm or exclude PA. A cardiac ultrasound will be made as part of the standard diagnostic workup. Patients will be asked to participate in additional examinations, which includes four non-invasive vascular measurements and testing for albuminuria. This enhanced diagnostic workup will take 90 minutes (see next bullet for examinations and their risks);


10 of 80

NL40133.091.12



PAGODE

In part 2 a sample of patients with normal ARR (matched controls) will be invited to participate in the following non-invasive measurements, which encompass the following risks and burden: a. Left ventricular mass index by cardiac ultrasound: negligible risk, no pain; b. Intima-media thickness of carotid artery by ultrasound: negligible risk, no pain; c. Pulse wave velocity by Sphygmocor: negligible risk, no pain; d. Central aortic blood pressure by Sphygmocor: negligible risk, no pain; e. Endothelial function by flow-mediated dilation of the brachial artery: negligible risk, uncomfortable feeling in arm during examination; f.

Albuminuria by urine sample: negligible risk, no pain.

This extended diagnostic workup will take 120 minutes. 

Patients with an increased ARR may directly benefit to a large extent from participation, because if PA is diagnosed, they will not have the usual diagnostic delay of PA of eight years;



Patients with normal ARR (matched controls) will benefit from participation at an individual level. The results of the diagnostic workup can be used as contributing factors in the assessment of their cardiovascular risk profile (NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’);



In part 3 all patients will be treated with the same antihypertensive medication they would have received if they had not been included, but due to the inclusion of the study, medication will be stopped after eight weeks. After a wash-out period of four weeks, treatment with MRA will follow. This can be justified for three reasons: o In non-study circumstances patients with newly diagnosed PA will receive a diagnostic workup for subtyping PA, followed by appropriate therapy (adrenalectomy or MRA). Because of the interruption of the standard diagnostic workup by participation in our study, direct treatment with MRA would seem more appropriate. However, no data exists on the effect of conventional antihypertensive treatment in the early phase of PA, nor data that suggest harm; o A wash-out period of four weeks is too short to cause harm. In case of complaints due to hypertension, medication will be restarted; o Patients without PA will be exposed for four weeks to possible adverse effects of spironolactone (especially reversible gynaecomastia and libido loss in men). In case of adverse effects spironolactone will be stopped and replaced by equipotent doses of eplerenone.



After four months of therapy patients with PA will resume the diagnostic workup for subtyping PA (this is not within the scope of this study);


11 of 80

NL40133.091.12



PAGODE

After four months of therapy patients with essential hypertension are referred back to their general practitioner. We will transfer the data of the patient’s tests results in combination with an individual treatment recommendation.


12 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

1.

INTRODUCTION AND RATIONALE

1.1

Primary aldosteronism

Within the last 20 years, primary aldosteronism (PA) shifted from a rare cause of hypertension (<1% of the hypertensive population) into the most frequent cause of secondary hypertension, affecting 6 to 20% of all hypertensive patients1-6. This range can be explained by the use of various definitions of PA, differences in patient selection (primary care, referral centres, degree of hypertension), other diagnostic procedures, and the current rediscovery of the normokalemic variant of primary aldosteronism leading to a higher vigilance for detection7,8. In this study PA will be defined as ‘a group of disorders in which aldosterone production is inappropriately high, relatively autonomous from the renin-angiotensin system, and nonsuppressible by sodium loading’9. The two major subtypes of PA are the aldosterone-producing adenoma (APA; 30-50% of the cases) and bilateral adrenal hyperplasia (BAH; 50-70% of the cases). Both causes of secondary hypertension require a different treatment from essential hypertension: APA is preferably treated by adrenal surgery (which results in reduction of blood pressure and normalization of possible hypokalemia), while BAH is treated with mineralocorticoid receptor antagonists (MRA).

Signs suggestive of PA are hypokalemia (spontaneous or diuretic-induced), early-onset hypertension, cerebrovascular accident <40 years of age, and therapy resistant hypertension (defined as uncontrolled blood pressure despite intake of three antihypertensive drugs, ideally prescribed at optimal doses and one of which is a diuretic). However, pathognomonic clinical features are lacking10. This might be one of the reasons why diagnosis of PA is delayed by six (our own unpublished data) to eight11 years.

In the Netherlands the diagnosis and treatment of hypertension form part of the standard care of the general practitioner. However, diagnosing and treating PA is not standard (due to the need for additional investigations, e.g. CT-scan, and the possibility of surgical treatment if an APA is diagnosed). Based on the current Dutch guideline in general practice, which is called

the

“NHG-guideline

‘Cardiovascular

risk

management’”,

only

patients

with

hypertension and hypokalemia will be referred to diagnose or exclude PA (or, in treatment stage, therapy resistant hypertension). However, hypokalemia is only present in 9-37% of the patients with PA12. Detection of PA in general practice can be done by blood assessment of the aldosterone to renin ratio (ARR). Proposed in 1981 by Hiramatsu13, the calculation of this ratio has proven less fluctuation than either aldosterone or renin14. Although the ARR is considered a useful screening test for PA15,16, cut-offs vary widely in literature due to different test characteristics


13 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

of ARR under different conditions17. After a positive screening test a confirmatory test is mandatory for diagnosing PA.

Detection of PA is relevant for three reasons: 1)

Hypertension due to underlying autonomous aldosterone secretion causes more cardiovascular damage than essential hypertension. This cardiovascular damage is independent of the degree of hypertension18,19;

2)

PA requires a specific treatment: adrenalectomy in case of an APA20-22, and mineralocorticoid receptor antagonists in case of BAH23;

3)

In case of an APA, delay in diagnosis may result in less response to adrenalectomy once the APA is finally diagnosed24,25.

In addition, detection of PA in general practice is relevant for three reasons: 1)

Hypertension is almost invariably diagnosed in general practice;

2)

Because of possible interference of antihypertensive medication with the ARR, screening of PA can be most easily done when diagnosing hypertension (when no antihypertensive medication is used yet). In addition, a wash-out period of antihypertensive medication in case of screening can be harmful;

3)

Prevalence of PA in primary care is estimated to be 8 to 13% of all hypertensive patients26, in therapy resistant hypertension a prevalence up to 23% is mentioned27. At this moment, there are no data of PA in Dutch general practice. However, in view of the diagnostic delay, patients with PA are expected to receive inadequate medication for a prolonged period of time, in which cardiovascular damage due to unopposed aldosterone action can proceed.

One of the main reasons to start this study is to find answers that can help us resolve the question of whether screening for PA in general practice should be introduced as a standard diagnostic procedure. For ethical justification of screening we aim to apply to the criteria of Wilson and Jungner (WHO 1968)28: 1) The condition sought should be an important health problem. 2) There should be an accepted treatment for patients with recognized disease. 3) Facilities for diagnosis and treatment should be available. 4) There should be a recognizable latent or early symptomatic stage. 5) There should be a suitable test or examination. 6) The test should be acceptable to the population. 7) The natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood.


14 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

8) There should be an agreed policy on whom to treat as patients. 9) The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed) should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care as a whole. 10) Case-finding should be a continuing process and not a “once and for all” project. Criterion 1 states that ‘The condition sought should be an important health problem.’ One argument to meet this criterion is knowledge of the prevalence of PA in general practice. According to foreign studies the prevalence of PA is estimated to be 6-13%. Prevalence in Dutch general practice is still unknown, and needs to be studied. As to criteria 2 to 10, screening can be justified as well29.

1.2

Prevalence

In this study, we will inform all newly diagnosed hypertensive patients about an additional measurement of blood that will be taken during the standard laboratory screening (appendix A). Out of this sample aldosterone and renin will be measured in order to calculate the aldosterone to renin ratio (ARR). Because of the relevance of the ARR determination and the negligible risk, we suppose that patients will not refuse the ARR measurement. In 2008 the Endocrine Society proposed a cut-off value of the ARR of 91 pmol/mU. However, recent (not yet published) results of the ARRAT-study30 showed that a cut-off value of 91 pmol/mU has a sensitivity of 53% (specificity 94%). They calculated that to achieve a sensitivity >90% the cut-off value should be lowered to 21 pmol/mU (specificity 55%). A lower cut-off value corresponds with several studies19,31,32. However, in current literature there is no agreement on the aldosterone to renin ratio cut-off value.

One of the problems in determining a sensible cut-off value is the risk of a high percentage of false-negative or false-positive results. Especially women have a risk of a false-positive result: they are at risk to have higher ARR because of assumed hormonal influences

33,34

.

35

Fortunately, the confirmatory test is not influenced by sex differences . To minimalize the risk of false-positive results (women using oral contraceptives, women using hormonal suppletion therapy, patients with low renin hypertension) only an increased ARR in combination with an increased aldosterone will be used as a positive screening result1,36-38.

The results of the ARRAT-study and the reference values of healty individuals taken into account35,39, in the PAGODE-study we choose a relatively low ARR cut-off value of >40 pmol/mU in combination with an increased aldosterone of >400 pmol/mU. We consider these


15 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

to be reasonable cut-off values, especially because a screening test is designed to maximize sensitivity40. In addition, because of the relevance of diagnosing PA, we need to approximate a negative predictive value of 100%. Due to its limited specificity an elevated ARR in combination with an increased aldosterone by itself is not enough to diagnose PA: confirmatory testing by demonstrating nonsuppressible aldosterone secretion is mandatory for diagnosing PA. In our study we will use the intravenous sodium loading test (SLT) in confirming or excluding PA: in case of primary aldosteronism the autonomous secretion of aldosterone results in inadequate suppression of aldosterone after sodium infusion (figure 1).

Figure 1. Part 1, screening for PA

1.3

Organ damage

Recent literature shows that patients with primary aldosteronism experience more cardiovascular events than patients with essential hypertension41. These events encompass stroke, non-fatal myocardial infarction, atrial fibrillation and renal dysfunction, and occur independently of the level of blood pressure. As reducing aldosterone production leads to improved cardiovascular outcome, it is assumed that the hormone aldosterone plays an independent role in the occurrence of cardiovascular complications18,19,42. The classical presentation of PA with clinical clues like hypokalemia and therapy resistant hypertension might be absent in the initial phase of PA. Likewise, it is unknown whether cardiovascular damage is already present in the early stage of PA. In part 2 of this study we will compare cardiorenovascular damage in patients with newly diagnosed hypertension and


16 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

PA to patients with newly diagnosed essential hypertension. We will perform a number of non-invasive diagnostic tests to measure cardiorenovascular status, which may elucidate detrimental effects of aldosterone in early stage of PA.

1.4

Treatment

Knowledge about therapy in early diagnosed PA is scarce to non-existent. We did a systematic search on four medical databases (PubMed, EMBASE, Web of Science, and the Cochrane Library, appendix B) to find previous studies of treatment in the initial phase of PA and found no intervention trials in early diagnosed normokalemic patients with PA. We aim to examine the effect of conventional antihypertensive treatment in patients with normokalemic PA. We postulate that PA, after a mild initial phase, in time accelerates to a more severe and eventually therapy resistant degree of hypertension. We hypothesize that in the initial phase of PA, when potassium level may be (still) normal, patients will respond well to conventional (non-MRA) antihypertensive drugs in addition to lifestyle counselling. According to the NHG-guideline we exclude hypokalemic patients with PA of the drug intervention: hypokalemic patients should be referred. In addition, we expect hypokalemic PA to represent a more severe phase of PA43,44. In the control group only patients with an intermediate or high risk can participate, because only those patients would receive medication in general practice. If conventional antihypertensive agents in the initial phase of PA reduces blood pressure, this may be a false reassurance in excluding PA as cause of the hypertension, and by doing so it argues for screening of PA in general practice.


17 of 80

NL40133.091.12

2.

PAGODE

OBJECTIVES

This study encompasses three different parts.

Part 1 Primary objective: to assess the prevalence of primary aldosteronism in newly diagnosed untreated hypertensive patients in Dutch general practice.

Part 2 Primary objective: to describe differences in cardiorenovascular damage in newly diagnosed hypertensive patients with primary aldosteronism compared to a matched group of newly diagnosed patients with essential hypertension. Cardiorenovascular damage will be based on a composite of the following parameters: o Left ventricular mass index o Intima-media thickness o Pulse wave velocity o Central aortic blood pressure o Flow-mediated dilation o Albuminuria Secondary objectives: to observe differences in 

Serum potassium



Low density lipoprotein



Total cholesterol to high density lipoprotein ratio

Other objectives: to observe differences in 

Serum sodium



Serum glucose



Diastolic blood pressure

Part 3 Primary objective: to compare the difference in reduction of daytime systolic ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) using conventional antihypertensive medication in newly diagnosed hypertensive patients with normokalemic primary aldosteronism and matched controls without primary aldosteronism. Secondary objectives: to observe differences in 

Reduction of daytime systolic ABPM using mineralocorticoid receptor antagonists in newly diagnosed hypertensive patients with normokalemic primary aldosteronism and matched controls without primary aldosteronism;


18 of 80

NL40133.091.12



Serum potassium response using conventional antihypertensive medication;



Adverse effects using conventional antihypertensive medication;



Serum potassium response using mineralocorticoid receptor antagonists;



Adverse effects using mineralocorticoid receptor antagonists.

PAGODE

Other objectives: 

Reduction in 24 hour ABPM using conventional antihypertensive medication;



Reduction in 24 hour ABPM using mineralocorticoid receptor antagonists.


19 of 80

NL40133.091.12

3.

STUDY DESIGN

3.1

Study design

PAGODE

Part 1 Prospective cross-sectional study. Every newly diagnosed hypertensive patient in general practice will participate in screening for PA.

Part 2 Descriptive cross-sectional study in which cardiovascular parameters and risk factors in newly diagnosed hypertensive patients with confirmed PA (confirmation by a positive sodium loading test) will be compared with newly diagnosed hypertensive patients without PA.

Part 3 Clinical observational study in which patients with confirmed normokalemic PA and matched controls with essential hypertension will receive conventional antihypertensive medication by a standardized treatment regimen in addition to lifestyle counselling. After a wash-out period, therapy with mineralocorticoid receptor antagonists will follow.

3.2

Duration

We aim to start this study in March 2013 and we aim to finish the inclusion within two years. Timeline:  March 2013 to August 2013: recruiting and visiting practices, setting up vascular parameter detection  April 2013 to April 2015: inclusion of patients  December 2015: end of study

3.3

Setting

Newly diagnosed hypertensive patients in the academic general practice network of the NUHP of the Radboud University Nijmegen Medical Centre. All patients with increased ARR will be referred to the department of Internal Medicine of the Radboud University Nijmegen Medical Centre.


20 of 80

NL40133.091.12

3.4

PAGODE

Flowchart

For definitions of care, see Freedland et al45


21 of 80

NL40133.091.12

4.

STUDY POPULATION

4.1

Population (base)

PAGODE

Patients ≥18 years with newly diagnosed hypertension in general practice. No distinction will be made regarding gender or ethnicity, because no differences in clinical course or response to treatment between these groups are to be expected in primary aldosteronism.

4.2

Inclusion criteria

Part 1  Newly diagnosed hypertensive patients (according to the NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’, appendix C)  ≥18 years  No use of antihypertensive medication

Part 2, group A  Positive sodium loading test  Written informed consent

Part 2, group B  Normal ARR  Written informed consent

Part 3, group A  Positive sodium loading test  Normokalemic  Written informed consent

Part 3, group B  Normal ARR  Written informed consent

4.3

Exclusion criteria

 Use of antihypertensive medication  Hypertensive crisis


22 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

 Heart failure class II, III or IV (according to the New York Heart Association)  Renal failure (eGFR of <45 ml/min)  Pregnancy or breastfeeding  Diabetes mellitus  Hypokalemia refractory to treatment  Severe co-morbidity, which seriously interferes with diagnostic procedures or possible treatment

4.4

For consideration

 In case of newly diagnosed systolic blood pressure ≥200 mmHg the patient is referred for further evaluation. If a hypertensive crisis is excluded, the patient can be included in our study;  In case of hypertension and subjective complaints (headache, visual disturbances, nausea, vomiting) the patients is referred for further evaluation. If a hypertensive crisis is excluded, the patient can be included in our study;  In case of hypertension and cardiovascular symptoms (dyspnoea, thoracic pain) the patient is referred for further evaluation. If a cardiovascular event is excluded, the patient can be included in our study;  In case of hypertension and cerebral complaints (reduced consciousness, neurologic symptoms), the patient is referred for further evaluation. If cerebral complications are excluded, the patient can be included in our study. See also appendix D for criteria of urgent referral.

4.5

Sample size calculation

The minimal sample size required is determined by parts 2 and 3. The exact sample size that is required for part 2 is difficult to determine, as no information is available to determine the size of this part. Therefore, the study size will primarily depend on the power calculation for part 3. As we will show below, in part 3, the groups A and B should have 90 and 180 evaluable patients, respectively (see flowchart, page 21). Taking drop-outs into account, we will enrol 110 versus 220 patients for part 2, we expect this will lead to 100 versus 200 evaluable patients. For part 1, this implies that 1100 should be enrolled, based on a prevalence of 10%9.


23 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

 Part 1: the prevalence of PA will be calculated as the ratio of the number of patients with confirmed PA to the number of all newly diagnosed hypertensive patients. When the prevalence is indeed 10%, the precision (standard error) of the estimate of the prevalence will be 0.8%;  Part 2: this will be a superiority study in which we will compare differences in a composite outcome based on all outcomes of cardiorenovascular damage (see methods, chapter 6). We hypothesize that patients with PA have more cardiorenovascular damage at time of diagnosing hypertension than the control group. We will perform an analysis of covariance on our data, in which the following parameters will be taken as covariates: o

Age

o

Gender

o

BMI

o

Smoking

o

Alcohol

o

Serum glucose

o

High density lipoprotein

o


The primary outcome will be the mean of the Z-scores for the following cardiorenovascular parameters: o

Left ventricular mass index

o

Intima-media thickness

o

Pulse wave velocity

o

Central aortic blood pressure

o

Flow-mediated dilation

o

Albuminuria

Although we have no detailed information about this endpoint, we will attempt to estimate the difference between the groups that would lead to 80% power. Based on the required study size for part 3, we expect that the group sizes in this part will be 100 versus 200 (evaluable patients). The variances of the subscores of the composite endpoint are all 1 (because they are Z-scores). The subscores are expected to be correlated and when the average correlation between these scores is 0.5, the variance of the composite score will be approximately 0.6. This implies that the detectable difference is 0.27. When the prevalence of ARR is less than expected, the detectable difference is less: for 70 vs 140 evaluable patients, 80 vs 160, and 90 vs 180, the detectable differences will be 0.46, 0.30, and 0.28, respectively. These detectable differences are based on a t-test. We do not know what the influence of the covariates on the analysis of covariance will be. Testing will be two-sided, at alpha = 0.05.


24 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

 Part 3: our aim is to show that the treatment results in group A are at least as good as in group B. Hence, this will be a non-inferiority study. We choose a non-inferiority margin of 5 mmHg, because a reduction in blood pressure of ≥5 mmHg (on ABPM2) is assumed a clinically relevant reduction. According to the ALLHAT study46, the standard deviation for the blood pressure after treatment is expected to be 17 mmHg. The correlation between the baseline and follow-up measurement is unknown, but when we assume it to be 0.7, the standard deviation for change from baseline would be 13, which is in agreement of the results found by Materson47 and Attwood48. Hence, 0.7 is a reasonable assumption. For 90% power, an unadjusted analysis would require 180 versus 360 evaluable patients. However, we expect a correlation of 0.7 between baseline (ABPM1) and outcome (ABPM2), so the number of patients that is required for an analysis of covariance can be reduced by a factor 1-0.72=0.51 (see Borm et al49. This results in 90 versus 180 evaluable patients. When the prevalence of PA is less than 10%, the numbers may be lower. For 80 vs 160, 70 vs 140, and 60 vs 120 patients, the power will be approximately 85%, 80%, and 75%, respectively. We will perform an analysis of covariance on our data. Testing will be two-sided, at alpha = 0.05. The following parameters are taken as covariates:

5.

o

Age

o

BMI

o

Baseline daytime ABPM

TREATMENT OF SUBJECTS

In normal circumstances, hypertensive treatment in general practice is done according to the following algorithm*: 1)

The GP diagnosis hypertension according to the guidelines;

2)

The GP sends the patient for a standard blood screening, analyzing glucose, lipids and renal function (appendix A);

* Included patients will be diagnosed according to the current Dutch guideline in general practice, which is called the “NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’”. We mentioned a difference between this guideline and other national and international guidelines. According to the NHGguideline, hypertension is defined as a systolic blood pressure >140 mmHg. According to the Dutch Society of Internal Medicine, hypertension is defined as a systolic blood pressure of ≥140 mmHg. This is in accordance with international guidelines.


25 of 80

NL40133.091.12

3)

PAGODE

The GP or PNG calculates cardiovascular risk depending on the degree of blood pressure, age, gender, the total cholesterol to HDL ratio, and smoking habits, based on the risk table ’Ten years risk on event or death by cardiovascular diseases of patients without cardiovascular diseases’ (appendix E): High risk (red areas in table): risk ≥20% to experience a cardiovascular event or die

a)

due to a cardiovascular disease in the next ten years, or an intermediate risk with additional risk factors (appendix F); b)

Intermediate risk (yellow areas in table): risk 10-20% to experience a cardiovascular event or die due to a cardiovascular disease in the next ten years;

c)

Low risk (green areas in table): risk <10% to experience a cardiovascular event or die due to a cardiovascular disease in the next ten years.

4)

Every newly diagnosed hypertensive patient will receive lifestyle counselling independent of their score on the risk table (appendix G);

5)

In case of an intermediate risk the GP or PNG will take additional risk factors into account to decide whether or not to start antihypertensive medication (appendix F);

6)

In case of diabetes mellitus or rheumatoid arthritis the GP or PNG will add 15 years to the patient’s age (increased vascular damage due to condition) to calculate an adequate risk.

In general practice, every newly diagnosed hypertensive patient receives treatment according to the national guideline (NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’). The GP or PNG calculates a cardiovascular risk profile and assesses additional risk factors of the individual patient, in order to decide which intervention (lifestyle counselling or/and medication) is appropriate. In part 3 of our study, the treatment phase, we will start and end with an ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) in both groups. Between those measurements, we will use conventional and PA-specific antihypertensive medication in a standardized treatment regimen, in order to study the effect in patients with PA and patients without PA. After four months of therapy patients with PA will resume the diagnostic workup for subtyping PA, after which appropriate treatment will follow (continuing MRA or adrenalectomy).

5.1

Investigational treatment

The intervention will consist of the following steps (figure 2, page 27):  ABPM1;  Week 1-4: amlodipine 5 mg once daily (patients <50 years: lisinopril 10 mg once daily);  End of week 4: office blood pressure measurement at general practice;


26 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

 Week 5-8, systolic blood pressure <140 mmHg: continue amlodipine 5 mg once daily (or lisinopril 10 mg once daily);  Week 5-8, systolic blood pressure ≥140 mmHg: add lisinopril 10 mg once daily (patients <50 years: add metoprolol 50 mg once daily);  ABPM2;  Week 9-12: stop amlodipine, stop lisinopril. This is a ‘wash-out period’;  ABPM3;  Week 13-16: spironolactone 25 mg once daily;  ABPM4.

Figure 2. Part 3, treatment


27 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

No placebo medication will be used. During the four months of intervention blood pressure controls and blood assessments for safety will be made according to the NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’ (appendix H):  In case of lisinopril or spironolactone/eplerenone: blood sample 10-14 days after start of medication for measurement of serum creatinin, serum potassium and estimation of glomerular filtration rate;  Standardized blood pressure measurement every 4 weeks.

5.2

Use of co-intervention

Because all patients are diagnosed with hypertension, all of them will be recommended lifestyle adjustments as described in the NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’ (see appendix H). In addition, we will start statin therapy according to this guideline.

5.3

Escape medication

In case of coughing or other adverse effects of lisinopril, medication will be replaced by losartan 50 mg once daily. In case of adverse effects of spironolactone, medication will be replaced by eplerenone 25 mg twice daily.


28 of 80

NL40133.091.12

6.

METHODS

6.1

Study parameters/endpoints

PAGODE

6.1.1 Main study parameter/endpoint Part 1: Prevalence of PA in newly diagnosed hypertensive patients in Dutch general practice

Part 2: Difference in cardiorenovascular damage in patients with versus without PA, based on a composite of the following parameters: o Left ventricular mass index in g/m2 o Intima-media thickness of carotid artery in mm o Pulse wave velocity in m/s o Central aortic blood pressure in mmHg o Flow-mediated dilation in % o Albuminuria in mg albumin per mmol creatinin

Part 3: Difference in reduction of daytime systolic ABPM in patients with normokalemic PA versus patients with essential hypertension in a standardized treatment regimen during conventional antihypertensive therapy

6.1.2 Secondary study parameters/endpoints Part 2: to observe differences in 

Serum potassium






Total cholesterol to high density lipoprotein ratio

Part 3: to observe differences in 

Reduction of daytime systolic ABPM in patients with PA versus patients with essential hypertension in a standardized treatment regimen during spironolactone (or eplerenone)



Serum potassium response using conventional antihypertensive medication



Adverse effects using conventional antihypertensive medication



Serum potassium response using spironolactone (or eplerenone)



Adverse effects using spironolactone (or eplerenone)


29 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

6.1.3 Other study parameters/endpoints Part 2: to observe differences in 

Serum sodium



Serum glucose



Diastolic blood pressure

Part 3: to observe differences in 

Reduction in 24 hour ABPM using conventional antihypertensive medication



Reduction in 24 hour ABPM using spironolactone (or eplerenone)

6.2

Randomisation, blinding and treatment allocation

In part 2 all patients with PA, up to a maximum of 110, will be asked to participate. Out of the patients with essential hypertension, a maximum of 220 will be enrolled. Recruitment will be in batches. Each batch will have 10 patients in group A and 20 in group B. Before starting the next batch, gender ratio, mean age, and mean blood pressure in group A will be determined. Similarly, histograms of these variables in group B will be drawn. Based on these histograms, we will select criteria for the selection of the next 20 patients for group B. These criteria will aim to reduce the possible differences between the means in the groups for age and blood pressure, and to eliminate differences in the sex ratio. For example, if the mean age of the enrolled patients in group B is larger than the mean age in group A, an upper limit for the age of the next batch patients in group B will be determined, so only patients that are younger will be asked to participate. In part 3 all patients will receive the same standardized treatment regimen. Patients will not be blinded for the medication they use. The investigator will be blinded for medication when performing the ABPM and/or office blood pressure measurement. Conversely, patients will be blinded when having their blood pressure measured.

6.3

Study procedures

6.3.1 Part 1: screening for PA Consecutive newly diagnosed hypertensive patients will be asked to participate in our study. Hypertension will be diagnosed according to the NHG-guideline (appendix C). An inventory blood assessment forms part of the usual diagnostic workup (appendix A), during this standard venipuncture an extra blood sample of 8 ml will be taken from all patients. All samples will be analyzed for ARR by the Centre of Medical Diagnostics in Velp (SHO). Renin


30 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

will be assessed by the immunoradiometric assay (IRMA) of Diagnostic Systems Laboratories (DSL-25100 Active Renin IRMA), which measures active renin concentration. Aldosterone will be measured by radioimmunoassay of Siemens Medical Solutions Diagnostics. An aldosterone to renin ratio of ≤40 pmol/mU and/or an aldosterone ≤400 pmol/l will be interpreted as a normal ARR (absence of PA). Samples for ARR analysis will be taken from all patients. The patient’s general practitioner will give oral and written information to all newly diagnosed hypertensive patients (appendix I).

6.3.2 Part 2: determining cardiorenovascular damage We will record patients’ characteristics: 

Age



Gender



Smoking habits (past and current, in packyears)



Diet (exceptional details on use of saturated fats, salt, or blood pressure increasing products as liquorice)



Alcohol (in units per day)



Physical activity



Previous cardiovascular diseases (including pregnancy induced hypertension)



Medication (past and current)



Family history (especially cardiovascular diseases)

We will perform a standard medical examination: 

Blood pressure



Length



Weight



Auscultation of heart



Signs of edema



Enhanced non-invasive diagnostic workup to detect subtle cardiovascular damage

6.3.3 Part 2, group A: patients with increased ARR Newly diagnosed hypertensive patients with an increased ARR will be referred to the department of Internal Medicine of the Radboud University Nijmegen Medical Centre. This referral is standard care (appendix J). In the medical centre patients will undergo an intravenous sodium loading test (SLT). After the SLT patients will be asked to participate in


31 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

part 2 of our study. All patients have to come back for a cardiac ultrasound (which is usual care in probable PA), in which in case of participation in our study the standard diagnostic workup will be extended with five additional non-invasive examinations to determine cardiorenovascular damage: 1)

Ultrasound of both carotid arteries to measure the intima-media thickness;

2)

Pulse wave velocity (PWV) by the Sphygmocor system. The pulse wave will be registered by tonometry at the level of the carotid artery and of the femoral artery: the distance between these two in cm is divided by the time lapse between the pulses at the two sites, which is defined as the PWV;

3)

Central aortic blood pressure by the Sphygmocor. Increased central aortic blood pressure has been implicated as a cause of excess cardiovascular morbidity and mortality in the presence of normal brachial blood pressure50;

4)

Endothelial function will be measured by flow-mediated dilation. With a tourniquet the perfusion of the forearm will be interrupted for five minutes. After release of the tourniquet a post-ischemic flow increase will lead to increased shear stress of the brachial artery wall which causes vasodilation. The magnitude of vasodilation depends on endothelial function: the better the function, the wider the artery. Vasodilation is monitored by ultrasound and a wall-tracking video system;

5)

Albuminuria will be assessed in a urine sample as albumin to creatinin ratio.

Oral and written information will be given by the physician who performs the sodium loading test (appendix L). Patients can consider their participation for a maximum of one week. They can contact our independent physician. If a patient decides to participate, we try to perform these examinations at the same day of the cardiac ultrasound. Additional diagnostics will take 60-90 minutes. Written informed consent is obligatory for inclusion.

6.3.4 Part 2, group B: patients with normal ARR A sample of newly diagnosed hypertensive patients with normal ARR will receive a letter with an information leaflet from their GP (appendix M). In the letter the GP will invite the patient to participate in extra examinations in the hospital for optimal assessment of cardiovascular status. In the letter is announced that we will contact the patient to evaluate their interest in participating. The extra examinations encompass: 1)

Cardiac ultrasound to measure left ventricular mass

2)

Intima-media thickness

3)

Pulse wave velocity

4)

Central aortic blood pressure

5)

Flow-mediated dilation


32 of 80

NL40133.091.12

6)

PAGODE

Albuminuria

Patients can consider their participation for a maximum of one week. They can contact our independent physician. The additional workup will take 90-120 minutes. Patients not living in Nijmegen, who visit our medical centre because of participation in our study, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory for inclusion.

6.3.5 Part 3: treatment Patients with PA and their matched controls with essential hypertension will undergo an ABPM four times. In between they will receive a standardized treatment regimen for a maximum of sixteen weeks, as described in section 5.1, 25-26. After week 4, the blood pressure will be measured at the general practice according to the guidelines. After week 8, 12, and 16, patients will have an ABPM. Serum creatinin, serum potassium and estimated glomerular filtration rate will be measured every 10 to 14 days after starting with lisinopril or spironolactone. Patients not living in Nijmegen, who visit our medical centre because of participation in our study, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory for inclusion.

6.4

Withdrawal of individual subjects

Subjects can leave the study at any time for any reason if they wish to do so without any consequences. The investigator can decide to withdraw a subject from the study for urgent medical reasons or any of the following reasons: •

Withdrawal of informed consent

•

Pregnancy

After withdrawal, the patient will be referred back to the GP.

6.5

Follow-up of subjects withdrawn from treatment

In part 3 of our study we will perform an intention-to-treat analysis on our results, so subjects withdrawn from the study will be followed until the end of the study period if possible.

6.6

Premature termination of the study

Because the describing character of our study (part 1 and 2), the non-invasive diagnostic procedures (part 2), and the well-known standard antihypertensive agents we use (part 3), no interim analysis for early stopping will be included in this analysis. No additional risk for


33 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

our subjects is to be expected, therefore no premature termination procedure is included in this study.


34 of 80

NL40133.091.12

7.

SAFETY REPORTING

7.1

Section 10 WMO event

PAGODE

In accordance to section 10, subsection 1, of the WMO, the investigator will inform the subjects and the reviewing accredited METC if anything occurs, on the basis that the disadvantages of participation may be significantly greater than was foreseen in the research proposal. The study will be suspended pending further review by the accredited METC, except insofar as suspension would jeopardise the subjects’ health. The investigator will take care that all subjects are kept informed.

7.2

Adverse events and serious adverse events

Adverse events and serious adverse events in this study will be related to the enhanced diagnostic procedures to detect early cardiovascular damage or to the antihypertensive therapy. However, all diagnostic procedures are non-invasive, well-known, very low-risk procedures. It is highly unlikely that these diagnostic procedures may cause any harm to our subjects. In the standardized treatment regimen adverse events are be expected to be mild and reversible. Incidence of the adverse events is expected to be according to the incidence of adverse events of these agents in general practice.

However, any adverse or severe adverse event will be reported according to the guidelines mentioned below. Adverse events are defined as any undesirable experience occurring to a subject during the study, whether or not considered related to diagnostic procedure (part 2) or the standardized treatment regimen (part 3). All adverse events reported spontaneously by the subject or observed by the investigator or his staff will be recorded. A serious adverse event is any untoward medical occurrence or effect that at any dose: 

Results in death;



Is life threatening (at the time of the event);



Requires hospitalisation or prolongation of existing in patient’s hospitalisation;



Results in persistent or significant disability or incapacity;



Is a congenital anomaly or birth defect;



Is a new event of the trial likely to affect the safety of the subjects, such as an unexpected outcome of an adverse reaction, lack of efficacy of an IMP used for the treatment of a life threatening disease, major safety finding from a newly completed animal study, etc.


35 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

All SAEs will be reported through the web portal ToetsingOnline to the accredited METC that approved the protocol, within 15 days after the sponsor has first knowledge of the serious adverse reactions. SAEs that result in death or are life threatening should be reported expedited. The expedited reporting will occur not later than 7 days after the responsible investigator has first knowledge of the adverse reaction. This is for a preliminary report with another 8 days for completion of the report.

7.3

Follow-up of adverse events

All adverse events will be followed until they have abated, or until a stable situation has been reached. Depending on the event, follow up may require additional tests or medical procedures as indicated, and/or referral to the general physician or a medical specialist.

7.4

Data Safety Monitoring Board (DSMB)

No DSMB was installed in this study, because this study is not concerned with interventions that are expected to be harmful to the patient, with a life-threatening disease, with a legally incapable population, nor with the need for an interim-analysis for early stopping.


36 of 80

NL40133.091.12

8.

STATISTICAL ANALYSIS

8.1

Descriptive statistics

PAGODE

Analyses will be performed using SPSS software. In part 1 the prevalence will be calculated, including 95% confidence intervals. In part 2 and part 3 differences between the groups will be assessed by analysis of covariance. In part 2, the covariates will be:  Age (in years)  Gender (male or female)  BMI (in kg/m2)  Smoking (past and current, in packyears)  Alcohol (in units per day)  Serum glucose  High density lipoprotein  Low density lipoprotein In part 3, the covariates will be:  Age (in years)  BMI (in kg/m2)  Baseline daytime ABPM (= ABPM1) For all results, 95% confidence intervals will be calculated.

N.B. Please note that the aim of our study is to show a difference in part 2 and to show a difference in part 3. Hence, no correction for multiplicity is required51.

8.2

Interim analysis

No interim analysis is planned.


37 of 80

NL40133.091.12

9.

ETHICAL CONSIDERATIONS

9.1

Regulation statement

PAGODE

The study will be conducted according to the declaration of Helsinki (appendix N) and has been approved by the regional independent medical ethical committee Nijmegen-Arnhem in accordance with the Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO). The study will not start until approval of the independent medical ethical committee Nijmegen-Arnhem. Part 2 and part 3 will not start until patient’s informed consent procedures have been completed.

9.2

Recruitment and consent

The oral and written information as well as the informed consent forms should be in a language fully comprehensible by the patient. By dating and signing the ‘informed consent form’, the patient confirms his informed consent. Conversely, the GP/PNG/investigating physician by signing confirms his/her commitment to the protocol.

9.2.1 Recruitment and consent part 1 Patients will be recruited by the professional that diagnoses hypertension, which is in general practice the GP or the PNG. Patients will be given oral and written information (appendix I). If patients need time to consider their participation, they can do this for one week. They can contact our independent physician. Samples for ARR analysis will be taken from all patients. Knowledge of prevalence of PA in general practice may cause significant changes in the current guideline. That is why we need the ARR of every newly diagnosed hypertensive patient: refusal of patients to participate in the screening for PA will dilute our results and by doing so it will not provide the data necessary for (extrapolation of) prevalence of PA. However, knowledge of the ARR test result is by ‘opt-out procedure’: without objection patients will be informed about their test result. Patients who object to know their ARR result will not be informed, a note will be made in their medical record: their ARR-result will only be taken into account for the calculation of the prevalence of PA, they will not automatically be referred for further testing if their ARR is elevated, nor will they be approached to be a control. All ARR results will be stored in a coded way for the calculation of the prevalence of PA. All patients will receive a unique number without any personally identifiable data. Source documents will be electronically saved in a database in which two investigators are permitted


38 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

to enter. The key to the identification code will be safeguarded by the principle investigator and the project leader.

9.2.2 Recruitment and consent: part 2 

Patients with an increased ARR will be recruited after the sodium loading test. They will be given oral and written information (appendix L). If they decide to participate, we try to perform the additional workup the same day as the patient’s cardiac ultrasound is planned. Patients can consider their participation for one week. They can contact our independent physician. Patients not living in Nijmegen, who visit our medical centre because of the additional workup, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory to participate.



A sample of patients with normal ARR will receive a letter and an information leaflet from their GP (appendix M). In the letter the GP will invite the patient to participate in additional examinations and treatment in the hospital. In the letter is announced that we will contact the patient to evaluate their interest in participating. From this pool of patients we will match patients with essential hypertension to patients with PA according to age, gender and blood pressure (see section 6.2, page 30). Patients can consider their participation for one week. They can contact our independent physician. Patients not living in Nijmegen, who visit our medical centre because of participation in our study, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory in order to participate.

9.2.3 Recruitment and consent: part 3 

For part 3 patients with PA will be recruited after confirmation of normokalemic PA (positive SLT and normokalemia). Oral and written information will be given (appendix L). Patients can consider their participation for one week. Patients not living in Nijmegen, who visit the medical centre because of participation in our study, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory to participate.



For part 3 patients with essential hypertension will be recruited during their extended cardiorenovascular workup. They will be given oral and written information (appendix M). Patients can consider their participation for one week. Patients not living in Nijmegen, who visit the medical centre because of participation in our study, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory in order to participate.


39 of 80

NL40133.091.12

9.3

PAGODE

Objection by minors or incapacitated subjects

Minors and incapacitated subjects will not participate in this study.

9.4

Benefits and risks assessment, group relatedness

In part 1 of the study all newly diagnosed hypertensive patients will give an extra blood sample at their standard diagnostic blood examination. Because of the relevance of the ARR determination (in case of an APA, PA can be a curable disease), the negligible risk, the minimal burden, the importance of an unalloyed prevalence study (because of future implications) and the assumption that patients will not refuse the ARR measurement, we choose to inform all newly diagnosed hypertensive patients about an extra blood assessment. Patients cannot refuse this measurement. However, knowledge of the test result is by ‘opt-out procedure’: patients who object to know their ARR result will not be informed, a note will be made in their medical record. Their ARR-result will only be taken into account for the calculation of the prevalence of PA.

In part 2 patients with an increased aldosterone to renin ratio (ARR) will be referred to our hospital for further evaluation, which is standard diagnostic care. In part 2 a sample of patients with normal ARR will be asked to participate in additional diagnostic examinations. This group will be our matched control group. The extended diagnostic workup is well-known, non-invasive and the risks are negligible. However, the ischemic and post-ischemic phase of the measurement of endothelial function by flow-mediated dilation is uncomfortable, although not harmful. It is expected that patients with newly diagnosed hypertension and PA will directly benefit from participation. This is because the average time to diagnose PA is eight years (time from the diagnosis of hypertension to the detection of PA), while in this study we will diagnose PA within one month, which will result in definitive and adequate therapy within four months. It is expected that patients with newly diagnosed essential hypertension will benefit from participation at an individual level. They will undergo additional diagnostic tests. The results of this diagnostic workup can be used in the assessment of their cardiovascular risk profile according to the NHG-Guideline ‘Cardiovascular risk management’.

In part 3 all normokalemic PA patients and their matched controls will receive a standard treatment regimen for 16 weeks. For patients with PA this means that they will be denied PAspecific therapy for 12 weeks: only the last 4 weeks they will receive MRA. However, in the first 12 weeks patients will be treated with the same antihypertensive medication they would have received if they hadn’t been included, but due to the inclusion of the study, they will only


40 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

be treated for a three months instead of years. In addition, no data exist on the effect of conventional antihypertensive treatment in the early phase of PA, nor data that suggest harm. Moreover, in usual practice PA is not considered at all, accounting for the often long delay in diagnosis (mean eight years): due to our study patients with PA will be diagnosed within one month. Hence, patients will not be at a disadvantage by participating in the study. An additional advantage of this treatment regimen for patients with an APA is that the preoperative blood pressure response to spironolactone often predicts the blood pressure response to unilateral adrenalectomy25,52. The matched controls with essential hypertension and an intermediate risk profile with additional risk factors or a high risk profile, will also receive antihypertensive medication due to inclusion in the matched cohort. These patients would normally receive medical treatment: untill week 9 their therapy is in accordance with the guidelines, but in week 9-12 there will be a wash-out period in which antihypertensive medication will be stopped. Because this period is short (4 weeks), this is not harmful. However, if patients experience symptoms that might be due to hypertension, medication will be restarted. In week 13-16 patients will receive spironolactone, which they wouldn’t have had in general practice. Adverse events of spironolactone are mainly gynaecomastia and libido loss in men, and hyperkalemia. These adverse events are reversible after stopping spironolactone. After four months our findings (reduction in blood pressure, possible side effects of treatment) are transferred to the patient’s general practitioner who can modify therapy at his own discretion.

9.5

Compensation for injury

The sponsor/investigator has a liability insurance which is in accordance with article 7, subsection 6 of the WMO.

The sponsor (also) has an insurance which is in accordance with the legal requirements in the Netherlands (Article 7 WMO and the Measure regarding Compulsory Insurance for Clinical Research in Humans of 23th June 2003). This insurance provides cover for damage to research subjects through injury or death caused by the study. 1.

€ 450.000,-- (i.e. four hundred and fifty thousand Euro) for death or injury for each subject who participates in the Research;

2.

€ 3.500.000,-- (i.e. three million five hundred thousand Euro) for death or injury for all subjects who participate in the Research;

3.

€ 5.000.000,-- (i.e. five million Euro) for the total damage incurred by the organisation for all damage disclosed by scientific research for the Sponsor as ‘verrichter’ in the meaning of said Act in each year of insurance coverage.


41 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

The insurance applies to the damage that becomes apparent during the study or within 4 years after the end of the study. Because we don’t consider any risk in part 1 of our study, we have asked dispensation for part 1 of this study to the regional independent medical ethical committee Nijmegen-Arnhem. This dispensation is approved. For part 2 and 3 of this study an insurance is provided.

9.6

Incentives

Patients not living in Nijmegen, will receive a compensation in travel expenses if they visit our clinic because of study purposes only. Patients that visit our clinic because of standard diagnostic purposes, will not receive travel expenses. Patients will not receive any remuneration for participation.


42 of 80

NL40133.091.12

10.

ADMINISTRATIVE ASPECTS AND PUBLICATION

10.1

Handling and storage of data and documents

PAGODE

All study findings will be stored in a computer database and handled strictly confidentially. This database will be constructed and managed according to the “Wet Bescherming Persoonsgegevens”. All patients’ names will be kept secret, with identification by number only. The database will be accessible to the principal investigator and those investigators actively involved in the study. The key to the identification code will be safeguarded by the principle investigator and the project leader. Coded data will be kept after closure of the study and can only be used for ancillary studies after strict approval of the study coordinating or principal investigator. Anonymized data can be given to other organizations for academic research (for instance Cochrane reviews), consensus development, or other projects aimed at advancement of knowledge about PA. Body materials, consisting of blood or possible urinary samples will be preserved for possible follow-up studies in a coded form. All subjects will be asked permission before preservation. All subjects will be asked permission for future contact. The medical ethical commission will be consulted before the body materials are used for follow-up research. They will decide whether renewed subject permission is requisite.

10.2

Amendments

Amendments are changes made to the research after a favourable opinion by the accredited METC has been given. All amendments will be notified to the METC that gave approval. A ‘substantial amendment’ is defined as an amendment to the terms of the METC application, or to the protocol or any other supporting documentation, that is likely to affect to a significant degree: 

The safety or physical or mental integrity of the subjects of the trial;



The scientific value of the trial;



The conduct or management of the trial; or



The quality or safety of any intervention used in the trial.

All substantial amendments will be notified to the METC and to the competent authority.

Non-substantial amendments will not be notified to the accredited METC and the competent authority, but will be recorded and filed by the sponsor. Version 1: August 2012

43 of 80

NL40133.091.12

10.3

PAGODE

Annual progress report

The sponsor/investigator will submit a summary of the progress of the trial to the accredited METC once a year. Information will be provided on the date of inclusion of the first subject, numbers of subjects included and numbers of subjects that have completed the trial, serious adverse events/ serious adverse reactions, other problems, and amendments.

10.4

End of study report

The investigator will notify the accredited METC of the end of the study within a period of 8 weeks. The end of the study is defined as the last patient’s last visit to the GP/PNG in part 3. In case the study is ended prematurely, the investigator will notify the accredited METC, including the reasons for the premature termination. Within one year after the end of the study, the investigator will submit a final study report with the results of the study, including any publications/abstracts of the study, to the accredited METC.

10.5

Public disclosure and publication policy

10.5.1 Publication This protocol will be registered in a public registry as required by the International Committee of Medical Journal Editors, as a condition for consideration for publication. The results of the present study will be published in international journals and presented at medical conferences around the world. The results will be available for the development of wellfounded (Dutch) guidelines on diagnosis and treatment of primary aldosteronism in general practice and to authorities and policymakers that decide on allocation of financial resources to primary care and/or hospitals. Disputes between participants on the interpretation of study results should not delay the publication of these results. In case of a continued disagreement, the discussion should be pursued by means of correspondence to the journal involved. None of the parties has a veto and all parties should solve problems in mutual consultation.

10.5.2 Authorship To qualify for authorship, an investigator should have made a substantial contribution to the study and take public responsibility for the content. Authorship credit will be based on the


44 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

following criteria, as recommended by the International Committee of Medical Journal Editors (2003)53: 1)

Substantial contributions to conception and design, or acquisition of data (10% or more), or analysis and interpretation of data;

2)

Drafting the article or revising it critically for important intellectual content;

3)

Final approval of the version to be published.

Authors should meet conditions 1, 2, and 3. Acquisition of funding, collection of data, or general supervision of the research group, alone, does not justify authorship. All persons designated as authors should qualify for authorship, and all those who qualify should be listed. Each author should have participated sufficiently in the work to take public responsibility for appropriate portions of the content and should certify that he has reviewed the final version, believes it is valid work and that he approves of its publication.


45 of 80

NL40133.091.12

11. 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10.

11. 12.

13. 14.

15. 16. 17. 18.

PAGODE

REFERENCES Fardella CE, Mosso L, Gomez-Sanchez C, Cortes P, Soto J, Gomez L, et al. Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence, biochemical profile, and molecular biology. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000; 85(5): 1863-7. Lim PO, Dow E, Brennan G, Jung RT, MacDonald TM. High prevalence of primary aldosteronism in the Tayside hypertension clinic population. J Hum Hypertens. 2000; 14(5): 311-5. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Thakkar RB, Weissmann P. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension. 2002; 40(6): 892-6. Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A, Barraza A, Avila F, Montero J, et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension. 2003; 42(2): 161-5. Strauch B, Zelinka T, Hampf M, Bernhardt R, Widimsky J, Jr. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens. 2003; 17(5): 349-52. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. Journal of the American College of Cardiology. 2006; 48(11): 2293-300. Gordon RD. Primary aldosteronism--actual epidemics or false alarm? Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. 2004; 48(5): 666-73. Fagugli RM, Taglioni C. Changes in the perceived epidemiology of primary hyperaldosteronism. International journal of hypertension. 2011; 2011: 162804. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008; 93(9): 3266-81. Westerdahl C, Bergenfelz A, Isaksson A, Nerbrand C, Valdemarsson S. Primary aldosteronism among newly diagnosed and untreated hypertensive patients in a Swedish primary care area. Scandinavian journal of primary health care. 2011; 29(1): 57-62. Dhanjal TS, Beevers DG. Delay in the diagnosis of Conn's syndrome: a single-center experience over 30 years. Hypertension. 2008; 52(3): e22; author reply e3. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardella CE, Gordon RD, Mosso L, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2004; 89(3): 1045-50. Hiramatsu K, Yamada T, Yukimura Y, Komiya I, Ichikawa K, Ishihara M, et al. A screening test to identify aldosterone-producing adenoma by measuring plasma renin activity. Results in hypertensive patients. Arch Intern Med. 1981; 141(12): 1589-93. Tiu SC, Choi CH, Shek CC, Ng YW, Chan FK, Ng CM, et al. The use of aldosteronerenin ratio as a diagnostic test for primary hyperaldosteronism and its test characteristics under different conditions of blood sampling. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005; 90(1): 72-8. Young WF, Jr. Minireview: primary aldosteronism--changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology. 2003; 144(6): 2208-13. Weinberger MH, Fineberg NS. The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major subtypes. Arch Intern Med. 1993; 153(18): 2125-9. Doi SAR, Abalkhail S, Al-Qudhaiby MM, Al-Humood K, Hafez MF, Al-Shoumer KAS. Optimal use and interpretation of the aldosterone renin ratio to detect aldosterone excess in hypertension. J Hum Hypertens. 2006; 20(7): 482-9. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. Journal of the American College of Cardiology. 2005; 45(8): 1243-8.


46 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

19. Catena C, Colussi G, Nadalini E, Chiuch A, Baroselli S, Lapenna R, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med. 2008; 168(1): 80-5. 20. Sawka AM, Young WF, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Leibson C, et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Ann Intern Med. 2001; 135(4): 258-61. 21. Harris DA, Au-Yong I, Basnyat PS, Sadler GP, Wheeler MH. Review of surgical management of aldosterone secreting tumours of the adrenal cortex. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2003; 29(5): 467-74. 22. Meyer A, Brabant G, Behrend M. Long-term follow-up after adrenalectomy for primary aldosteronism. World journal of surgery. 2005; 29(2): 155-9. 23. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. British journal of clinical pharmacology. 1999; 48(5): 756-60. 24. Streeten DH, Anderson GH, Jr., Wagner S. Effect of age on response of secondary hypertension to specific treatment. Am J Hypertens. 1990; 3(5 Pt 1): 360-5. 25. Celen O, O'Brien MJ, Melby JC, Beazley RM. Factors influencing outcome of surgery for primary aldosteronism. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 1996; 131(6): 646-50. 26. Funder JW. Primary aldosteronism: are we missing the wood for the trees? Horm Metab Res. 2012; 44(3): 251-3. 27. Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A, Babovic A, Lilledahl NP. Low-renin status in therapyresistant hypertension: a clue to efficient treatment. Journal of hypertension. 2004; 22(11): 2217-26. 28. Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Déryc V. Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. Bulletin of the World Health Organization. 2008; 86(4): 317-19. 29. Sywak M, Pasieka JL. Long-term follow-up and cost benefit of adrenalectomy in patients with primary hyperaldosteronism. Br J Surg. 2002; 89(12): 1587-93. 30. Jansen PM, Boomsma F, van den Meiracker AH. Aldosterone-to-renin ratio as a screening test for primary aldosteronism--the Dutch ARRAT Study. The Netherlands journal of medicine. 2008; 66(5): 220-8. 31. Letavernier E, Peyrard S, Amar L, Zinzindohoue F, Fiquet B, Plouin PF. Blood pressure outcome of adrenalectomy in patients with primary hyperaldosteronism with or without unilateral adenoma. Journal of hypertension. 2008; 26(9): 1816-23. 32. Perschel FH, Schemer R, Seiler L, Reincke M, Deinum J, Maser-Gluth C, et al. Rapid screening test for primary hyperaldosteronism: Ratio of plasma aldosterone to renin concentration determined by fully automated chemiluminescence immunoassays. Clinical chemistry. 2004; 50(9): 1650-5. 33. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ, Ward G, Pimenta E, Stowasser M. Are women more at risk of false-positive primary aldosteronism screening and unnecessary suppression testing than men? The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2011; 96(2): E340-6. 34. Pizzolo F, Raffaelli R, Memmo A, Chiecchi L, Pavan C, Guarini P, et al. Effects of female sex hormones and contraceptive pill on the diagnostic work-up for primary aldosteronism. Journal of hypertension. 2010; 28(1): 135-42. 35. Kerstens MN, Kobold AC, Volmer M, Koerts J, Sluiter WJ, Dullaart RP. Reference values for aldosterone-renin ratios in normotensive individuals and effect of changes in dietary sodium consumption. Clinical chemistry. 2011; 57(11): 1607-11. 36. Douma S, Petidis K, Doumas M, Papaefthimiou P, Triantafyllou A, Kartali N, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet. 2008; 371(9628): 1921-6. 37. Young WF, Jr. Primary aldosteronism: management issues. Ann N Y Acad Sci. 2002; 970: 61-76. 38. Seiler L, Rump LC, Schulte-Monting J, Slawik M, Borm K, Pavenstadt H, et al. Diagnosis of primary aldosteronism: value of different screening parameters and influence of antihypertensive medication. European Journal of Endocrinology. 2004; 150(3): 329-37.


47 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

39. Hannemann A, Friedrich N, Ludemann J, Volzke H, Rettig R, Peters J, et al. Reference intervals for aldosterone, renin, and the aldosterone-to-renin ratio in the populationbased Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Horm Metab Res. 2010; 42(6): 392-9. 40. Schwartz GL, Chapman AB, Boerwinkle E, Kisabeth RM, Turner ST. Screening for primary aldosteronism: implications of an increased plasma aldosterone/renin ratio. Clinical chemistry. 2002; 48(11): 1919-23. 41. Rocha R, Stier CT. Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues. Trends Endocrinol Metab. 2001; 12(7): 308-14. 42. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, Canali C, Graniero GR, Palatini P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27(5): 1039-45. 43. Mulatero P, Veglio F, Pilon C, Rabbia F, Zocchi C, Limone P, et al. Diagnosis of glucocorticoid-remediable aldosteronism in primary aldosteronism: aldosterone response to dexamethasone and long polymerase chain reaction for chimeric gene. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1998; 83(7): 2573-5. 44. Gordon RD. Mineralocorticoid hypertension. Lancet. 1994; 344(8917): 240-3. 45. Freedland KE, Mohr DC, Davidson KW, Schwartz JE. Usual and unusual care: existing practice control groups in randomized controlled trials of behavioral interventions. Psychosom Med. 2011; 73(4): 323-35. 46. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288(23): 2981-97. 47. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS, et al. Singledrug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med. 1993; 328(13): 914-21. 48. Attwood S, Bird R, Burch K, Casadei B, Coats A, Conway J, et al. Within-patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinopril and nifedipine. Journal of hypertension. 1994; 12(9): 1053-60. 49. Borm GF, Fransen J, Lemmens WA. A simple sample size formula for analysis of covariance in randomized clinical trials. J Clin Epidemiol. 2007; 60(12): 1234-8. 50. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006; 113(9): 1213-25. 51. Borm GF, van der Wilt GJ, Kremer JAM, Zielhuis GA. A generalized concept of power helped to choose optimal endpoints in clinical trials. J Clin Epidemiol. 2007; 60: 375-81. 52. Ferriss JB, Brown JJ, Fraser R, Haywood E, Davies DL, Kay AW, et al. Results of adrenal surgery in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin concentration. Br Med J. 1975; 1(5950): 135-8. 53. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals: writing and editing for biomedical publication. Croat Med J. 2003; 44(6): 770-83. 54. O'Brien E, Atkins N, Stergiou G, Karpettas N, Parati G, Asmar R, et al. European Society of Hypertension International Protocol revision 2010 for the validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood Press Monit. 2010; 15(1): 23-38.


48 of 80

NL40133.091.12

12.

PAGODE

APPENDICES

Appendix A Standard blood assessment at hypertension (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) 

Lipidenspectrum o TC o HDL o TC/HDL ratio o LDL o triglyceriden



Glucosegehalte



Serumcreatininegehalte met (via de MDRD-formule) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)


49 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix B Systematic search

title/abstract/keyword = (hyperaldosteronism OR aldosteronism OR "Conn syndrome" OR "Conns syndrome" OR "Conn's syndrome" OR aldosterone) AND title/abstract/keyword = (normokalemic OR normokalaemic OR "potassium normal" OR "normal potassium" OR normokalemia OR normokalaemia)


50 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix C Diagnosing hypertension in general practice (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’)

Bloeddrukbepaling De bloeddruk kent een aanzienlijke spontane variatie in de tijd. Daarom dient de hoogte van de bloeddruk te worden vastgesteld op basis van meerdere metingen, gedurende een wat langere periode. Bij een licht verhoogde bloeddruk (SBD 140-160 mmHg) kunnen de metingen over een periode van enkele maanden worden verspreid, om zodoende zo nauwkeurig mogelijk een indruk te krijgen over de gemiddelde bloeddruk van de patiënt. Bij alarmsignalen zoals een sterk verhoogde bloeddruk (SBD >180 mmHg), tekenen van eindorgaanschade of een ongunstig cardiovasculair risicoprofiel, zal echter bij voorkeur gedurende een korte periode worden gemeten (weken of dagen). In het algemeen geldt dat de diagnose hypertensie gebaseerd moet zijn op meerdere bloeddrukmetingen op meerdere dagen. Bij zeer ernstig verhoogde bloeddruk (>200 mmHg) kan de diagnose worden gesteld op basis van drie metingen tijdens één consult. Stress, lichamelijke klachten (waaronder pijn of overgangsklachten) en sommige medicatie, voedingsstoffen of genotsmiddelen kunnen leiden tot (voorbijgaande) hoge bloeddruk. Een na verloop van tijd opnieuw gemeten bloeddruk kan dan normaal blijken. Indien de hoge bloeddruk persisteert, dienen de bloeddrukverhogende middelen zo mogelijk te worden vermeden. De mate waarin deze middelen bloeddrukverhogend werken, is zeer variabel: in de meeste gevallen treedt geringe of geen bloeddrukverhoging op, maar soms ernstig of extreem. Ouderen en patiënten met diabetes of chronisch nierfalen zijn gevoeliger voor de bloeddrukverhogende effecten van NSAID’s dan anderen. Bloeddrukmeting in de dagelijkse praktijk In de dagelijkse praktijk wordt de bloeddruk gemeten door een arts, doktersassistente, verpleegkundige of praktijkondersteuner in de huisartsenpraktijk of in het ziekenhuis (spreekkamerbloeddrukmeting) of door de patiënt zelf thuis (thuisbloeddrukmetingen). Men spreekt van ambulante bloeddrukmetingen bij automatische herhaaldelijke metingen (bijvoorbeeld elk halfuur) over een bepaalde periode (bijvoorbeeld 24 uur) buiten de setting van de kliniek of huisartsenpraktijk. Uit vergelijkend onderzoek blijkt dat de uitkomst van spreekkamermetingen gemiddeld 10/7 mmHg hoger ligt dan de uitkomst van gestandaardiseerde metingen. Het is daarom raadzaam om bij grensgevallen de bloeddruk nog eens over te meten op optimaal gestandaardiseerde wijze. De uitkomst van spreekkamermetingen liggen gemiddeld ook hoger dan de gemiddelde uitkomst van ambulante en thuismetingen. Zie noot 14 voor een beschrijving van de indicaties, meetmethoden en -protocollen. Noot 14 (richtlijnen) Gestandaardiseerde spreekkamerbloeddrukmeting  Laat de patiënt enkele (±5) minuten zitten in een rustige omgeving. Creëer een ontspannen situatie en zorg ervoor dat de patiënt comfortabel zit (benen niet over elkaar geslagen, geen vuist maken). Zorg ervoor dat de arm waaraan gemeten wordt, wordt ondersteund.  Gebruik een standaard manchet met een rubberen luchtblaas van 12 tot 13 cm breed en ongeveer 35 cm lang en beschik over een grotere en een kleinere manchet/luchtblaas voor respectievelijk dikke en dunne armen (de luchtblaas dient minimaal 80% van de arm te omvatten, maar niet dubbel te zitten). De kleine manchet/luchtblaas kan ook worden gebruikt voor kinderen.  Zorg ervoor dat de manchet zich bevindt ter hoogte van het hart, halverwege het sternum, ongeacht de positie van de patiënt. Meet ten minste 2 keer met een tussenpoos


51 of 80

NL40133.091.12

 



PAGODE

van 1 tot 2 minuten en meet vaker als er een duidelijk verschil is tussen de metingen. Neem het gemiddelde van de (laatste) 2 waarden. Bij auscultatoire meting zijn van de korotkoff-tonen fase I en V bepalend voor de systolische, respectievelijk de diastolische bloeddruk. Meet de eerste keer aan beide armen om eventuele verschillen door perifeer vaatlijden te onderkennen. Bij een verschil geldt de arm met de hoogste bloeddrukwaarde als representatief voor de systemische bloeddruk. Bij atriumfibrilleren is het aangewezen om ten minste 3 keer te meten en te middelen; oscillometrische apparaten geven vaak een foutmelding bij sterke irregulariteit of inaequaliteit.

Protocollaire thuisbloeddrukmeting  Gebruik een gevalideerde meter die via het ‘International Protocol’ van de ‘Working Group for Blood Pressure Measurement van de European Society of Hypertension’, een voldoende beoordeling heeft gekregen54, deze meters zijn te vinden, met instructies voor de patiënt, op www.hartstichting.nl/risicofactoren/ hoge_bloeddruk/bloeddrukmetingthuis.  Polsmeters worden niet aanbevolen.  Auscultatoire meetmethoden worden niet aanbevolen voor metingen door de patiënt zelf.  Demonstreer de meting en instrueer de patiënt als volgt: o meet in rustige omstandigheden, na 5 minuten rust genomen te hebben; o verricht geen inspanning, rook niet en drink geen koffie gedurende 30 minuten voorafgaand aan de meting; o meet de bloeddruk bij voorkeur in zittende houding met de rug ondersteund; o zorg ervoor dat de arm ondersteund is en breng de manchet aan op harthoogte; o zorg ervoor dat de benen niet zijn gekruist (zitten met beide voeten op de grond); o meet bij voorkeur aan de niet-dominante arm, tenzij er een (herhaaldelijk gemeten) aanzienlijk verschil is tussen de beide armen (>10 mmHg SBD en/of 5 mmHg DBD); dan dient er altijd aan de arm met de hoogste bloeddruk te worden gemeten.  Geef een registratieformulier mee waarop in 4 kolommen datum, tijdstip, bloeddruk en bijzonderheden kunnen worden vermeld.  Laat de patiënt dagelijks ’s morgens en ’s avonds 2 keer de bloeddruk meten gedurende 5 tot 7 dagen.  Laat bij de interpretatie de gemeten bloeddrukwaarden van de eerste dag weg. o Klinische interpretatie wordt gebaseerd op de gemiddelde bloeddrukwaarden en de streefwaarden uit onderstaande tabel. o Metingen met de conventionele auscultatoire meter en de automatische oscillometer van de patiënt kan soms verrassend grote verschillen aantonen tussen de meters. De auscultatoire meter geldt dan als referentie. Corrigeer zo nodig de thuis gemeten bloeddrukwaarden op basis van een vergelijkende meetserie. 24-uurs ambulante bloeddrukmeting  Gebruik een meter die gevalideerd is volgens het protocol van de ‘Working Group for Blood Pressure Measurement van de European Society of Hypertension’ een voldoende beoordeling heeft gekregen54 (www.dableducational.org);  Stel de meter in op tussenpozen van maximaal 30 minuten;  Instrueer patiënten normale activiteiten te ondernemen (maar geen maximale inspanning) en tijdens metingen de arm waaraan gemeten wordt te strekken en stil te houden;  Vraag de patiënt om een dagboek bij te houden om opvallende gebeurtenissen te noteren, met vermelding van het precieze tijdstip van die gebeurtenis, ook notatie van de duur en de kwaliteit van de slaap is van belang;  Accepteer geen 24-uursmetingen met >30% mislukte meetpunten.


52 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Tabel bij Appendix C, noot 14. Streefwaarden afhankelijk van de meetmethoden van de bloeddruk Meetmethode Streefwaarde systolische bloeddruk Spreekkamer

≤140 mmHg (bij 80-plussers 150-160 mmHg)

Thuis, protocollair

≤135 mmHg

Ambulant, 24 uur

≤130 mmHg


53 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix D Criteria of urgent referral (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’)

Spoedonderzoek naar het bestaan van orgaanschade is geïndiceerd bij: 

Een SBD >200 mmHg, tenzij de patiënt hier in het verleden reeds mee bekend was;



Een SBD ≤200 mmHg, maar recente objectieve sterke bloeddrukstijging;



Hypertensie met klachten als hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid of braken;



Aanwijzingen voor cardiovasculaire complicaties, zoals dyspnoe, pijn op de borst of pijn tussen de schouderbladen;



Aanwijzingen voor cerebrale complicaties, zoals veranderde gemoedstoestand, verlaagd bewustzijn, neurologische uitvalsverschijnselen, verwardheid of convulsies;



Aanwijzingen voor (acuut) hartfalen;



Graad-III of -IV-hypertensieve retinopathie.


54 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix E Risk table (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’)


55 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix F Additional risk factors (copied from NHG-uideline Cardiovascular risk management)

Bij aanvullende risicofactoren zoals een belaste familieanamnese, lichamelijke inactiviteit, obesitas of vermindering van nierfunctie, is het risico hoger dan in de tabel aangegeven. Slechts in de categorie patiënten bij wie het 10-jaarsrisico tussen de 10 en 20% valt, wegen deze aanvullende risicofactoren mee bij de keuze om al dan niet met medicamenteuze behandeling te starten.


56 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix G Lifestyle counselling in hypertension (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’)

Niet-medicamenteuze behandeling Iedereen bij wie sprake is van modificeerbare risicofactoren, krijgt de volgende leefstijladvisering ter verlaging van het risico op HVZ:  Niet roken. Methoden om te stoppen met roken staan beschreven in de multidisciplinaire richtlijn Behandeling van tabaksverslaving en de NHG-Standaard Stoppen met roken. Stoppen met roken vermindert het risico op HVZ op alle leeftijden. Dit effect treedt al op in de eerste 2 tot 3 jaar. Aanbevolen wordt het rookgedrag regelmatig te bespreken met de patiënt.  Voldoende bewegen, bij voorkeur ten minste 5 dagen per week 30 minuten per dag matig intensieve inspanning, zoals fietsen, stevig wandelen, tuinieren enzovoort.  Gezond eten, waarbij de volgende punten van belang zijn: o het gebruik van roomboter, harde margarines, vette vlees en melkproducten en tussendoortjes (ook zoete) beperken, ter verlaging van het cholesterolgehalte; o 2 porties (100-150 gram) vis per week eten, waarvan ten minste 1 portie vette vis; o per dag 150 tot 200 gram groente en 200 gram fruit gebruiken; o het gebruik van zout beperken tot maximaal 6 gram per dag; in de praktijk betekent dit dat er wordt geadviseerd om geen zout toe te voegen aan de voeding en voedingsmiddelen die veel zout bevatten te vermijden.  Beperk het gebruik van alcohol. Voor vrouwen geldt maximaal 1 à 2 glazen per dag, voor mannen 2 à 3 glazen per dag.  Zorg voor een optimaal gewicht, dat wil zeggen een BMI ≤25 kg/m2 bij personen tot 70 jaar. Bij ouderen is de relatie tussen BMI en gezondheid niet zo eenduidig en een BMI ≤30 kg/m2 acceptabel. Per kilogram gewichtsafname kan het HDL met circa 0,01 mmol/l stijgen. Gewichtsreductie van 3% tot 9% kan de bloeddruk met 3 mmHg laten dalen. Voor een effectieve gewichtsreductie is zowel uitbreiding van lichamelijke activiteiten als aanpassing van het voedingspatroon van belang. Bij overgewicht of obesitas kan een gestructureerde leefstijlinterventie zijn aangewezen, zoals beschreven in de multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en Behandeling van Obesitas bij volwassenen en kinderen en de NHG-Standaard Obesitas.  Tracht stress te voorkomen dan wel tijdig te herkennen en te reduceren. Bespreek met de patiënt dat stressfactoren het risico op HVZ kunnen vergroten. Ga na of stressfactoren aanwezig zijn en of de patiënt deze wil aanpakken. Bied desgewenst ondersteuning door te verwijzen naar maatschappelijk werk of een eerstelijns psycholoog. Een bedrijfsarts of verzekeringsarts kunnen in overleg met de behandelaren proberen de werkstress te verminderen. Bij stress kan worden overwogen om gelijktijdig met de andere interventies een psychosociale interventie aan te bieden.


57 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix H Follow-up: blood pressure control and laboratory assessment (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) Controle bloeddruk  Gedurende de instelling van medicamenteuze antihypertensieve therapie wordt de bloeddruk iedere 2 tot 4 weken gecontroleerd. Mocht de bloeddruk onvoldoende reageren ondanks behandeling met drie middelen in maximale dosering, evalueer dan het beleid;  Bij gebruik van een ACE-remmer (of ARB) en/of een diureticum dienen het serumcreatininegehalte, de (via de MDRD-formule) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en het kaliumgehalte in het bloed steeds 10 tot 14 dagen na elke aanpassing van de dosering te worden gecontroleerd. Na het bereiken van de onderhoudsdosering van de ACE-remmers (of ARB) en/of het diureticum dienen deze nog een keer na 3 en 6 maanden te worden gecontroleerd en daarna elk jaar;  Enige daling van de nierfunctie (eGFR) na de start met een ACE-remmer (of ARB) en/of diureticum kan als normaal worden beschouwd. Voor het beleid bij daling van de nierfunctie gelden de volgende adviezen: o daling van de eGFR tot 20%, met 30 ml/min als ondergrens, is nog acceptabel. Wel dient dan te worden afgezien van verdere dosisverhogingen. o bij een eGFR tussen de 15 en 30 ml/min wordt dosishalvering van de ACE-remmer (of ARB) of het diureticum geadviseerd. o bij een daling onder de 15 ml/min dient de ACE-remmer of het diureticum geheel te worden gestaakt. o bij een aanhoudende lage waarde van de eGFR (< 30 ml/min) zijn metabole complicaties te verwachten en wordt consultatie van een internist aanbevolen.  Bij hypokaliëmie zijn thiaziden gecontraïndiceerd als monotherapie. Indien gekozen wordt voor een niet-kaliumsparend diureticum, wordt na 2 weken het serumkaliumgehalte gecontroleerd. Bij een kaliumgehalte <3,5 mmol/l moet onderzoek naar de oorzaak daarvan worden verricht;  Bij een verlaagde eGFR moet het effect van de behandeling op het serumcreatinine- en kaliumgehalte na 2 weken worden gecontroleerd. Ook op langere termijn en bij acute verstoringen van de gezondheid dienen het serumcreatinine- en kaliumgehalte te worden gecontroleerd. Controlefrequentie  Voor alle patiënten is na juiste instelling van de medicamenteuze behandeling reguliere controle van het risicoprofiel noodzakelijk;  Bij patiënten met HVZ, DM of RA is frequentere controle aangewezen dan bij patiënten zonder HVZ, DM of RA (zie NHG-standaard DM type 2);  Voor patiënten zonder HVZ, DM of RA gelden de volgende aanbevelingen: o na instelling van de behandeling is jaarlijkse evaluatie van de therapie gewenst, waarbij tevens wordt nagegaan of er veranderingen hebben plaatsgevonden in het risicoprofiel (bijvoorbeeld roken, HVZ in de familie, SBD, BMI). o bij nierfunctiestoornissen, gebruik van diuretica, ACE-remmers of ARB’s worden ook het serumkalium- en serumcreatininegehalte jaarlijks gecontroleerd. o pogingen om na een goede instelling de medicatie te staken of de dosering te verlagen worden niet aangeraden, tenzij de indruk bestaat dat de bloeddruk tijdelijk verhoogd was door lichamelijke of geestelijke stressoren. o aangezien patiënten met een verhoogd risico op HVZ eveneens een verhoogd risico hebben op DM, wordt aanbevolen eens per 3 tot 5 jaar het nuchtere glucose te bepalen.


58 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix I Information leaflet part 1

INFORMATIEFOLDER Geachte heer/mevrouw, Uw huisarts heeft u gevraagd om mee te doen aan een onderzoek naar hoge bloeddruk. Onlangs is bekend geworden dat een bijzondere vorm van hoge bloeddruk, namelijk ‘primair hyperaldosteronisme’, veel vaker voorkomt dan gedacht. Dit is belangrijk om te weten, want primair hyperaldosteronisme (PHA) geeft meer schade aan hart en bloedvaten dan ‘gewone’ hoge bloeddruk én moet op een andere manier behandeld worden. Om te ontdekken of uw hoge bloeddruk veroorzaakt wordt door PHA, wordt aan uw bloedonderzoek een extra bepaling toegevoegd: de ‘aldosteron-renine ratio’. Een verhoogde uitslag kan wijzen op PHA. In deze folder leest u informatie over PHA. Leest u de folder rustig door, bij vragen kunt u zich richten tot onze contactpersoon. WAT IS PRIMAIR HYPERALDOSTERONISME? Primair hyperaldosteronisme (PHA) is een aandoening waarbij te veel aldosteron ontstaat. Dit komt door éénzijdige of tweezijdige toename van bijnierweefsel. De standaard bloeddrukverlagende medicijnen werken onvoldoende bij deze aandoening. Omdat zowel de hoge bloeddruk als het te hoge aldosteron het risico op hart- en vaatziekten verhoogt, is het belangrijk dat bij de behandeling van PHA de bloeddruk én het aldosteron verlaagd worden. Hiervoor zijn speciale medicijnen (namelijk ‘mineralocorticoïd receptor antagonisten’), die zowel de bloeddruk verlagen als de slechte effecten van aldosteron op het hart en de bloedvaten tegengaan. DOEL VAN HET ONDERZOEK Ongeveer 10% van de mensen met hoge bloeddruk heeft PHA. Echter, dit zijn cijfers uit het buitenland: het is niet bekend of PHA ook in Nederland bij 1 op de 10 mensen voorkomt. Omdat PHA anders behandeld moet worden dan ‘gewone’ hoge bloeddruk, is het zinvol hierop te testen voordat met bloeddrukverlagende behandeling gestart wordt. Daarom is de afdeling Huisartsgeneeskunde in samenwerking met de afdeling Interne geneeskunde een onderzoeksproject gestart. Doel is om: 1) Vast te stellen hoe vaak PHA voorkomt in Nederland; 2) Alle mensen met PHA op te sporen zodat zij de juiste behandeling krijgen. WAT HOUDT MEDEWERKING AAN HET ONDERZOEK IN? Bij de bloedafname worden twee buisjes (totaal 8 ml, ter vergelijking: een eetlepel is 10 ml) extra afgenomen voor bepaling van de aldosteron-renine ratio. Dit is een screenend onderzoek: als de waarde verhoogd is, kan dit wijzen op PHA. Uw huisarts zal u dan verwijzen naar het Radboudziekenhuis in Nijmegen voor het vaststellen of uitsluiten van de diagnose. Aan deze extra bepaling zijn voor u geen kosten verbonden. COMMISSIE MENSGEBONDEN ONDERZOEK De Commissie Mensgebonden Onderzoek regio Arnhem-Nijmegen heeft dit onderzoek beoordeeld op nut, belasting en risico’s voor de deelnemers: de PAGODE-studie heeft toestemming voor uitvoering van het onderzoek gekregen. RISICO’S Aangezien het extra bloed wordt afgenomen tijdens de standaard bloedprik, zijn hier geen extra risico’s aan verbonden.


59 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

VOORDELEN Meedoen met deze screening biedt u de kans om in een zeer vroege fase van de aandoening te starten met de juiste behandeling, waardoor de kans op hart- en vaatziekten afneemt. UITSLAG VAN DE SCREENING Omdat één van de doelen van dit onderzoek is om vast te stellen hoe vaak PHA in Nederland voorkomt, is het noodzakelijk dat wij de bloeduitslagen van iedere nieuw ontdekte patiënt met hoge bloeddruk krijgen. Indien u niet op de hoogte wilt worden gesteld van de bloeduitslag, zal uw huisarts hier rekening mee houden. U wordt dan bij een afwijkende uitslag niet automatisch verwezen naar het ziekenhuis en u wordt niet benaderd voor andere onderzoeken in deze studie. PRIVACY De informatie die tijdens uw deelname wordt verkregen, wordt vertrouwelijk behandeld. Alle onderzoeksgegevens worden gecodeerd, zodat na afloop van de studie bepaald kan worden hoe vaak PHA voorkomt. Alle informatie die wordt verkregen zal bij publicatie niet tot de persoon herleidbaar zijn. MEER INFORMATIE Als u meer wil weten over onze studie of over de aandoening PHA, kijkt u dan op onze website: www.pagodestudy.com Wanneer u vragen of opmerkingen heeft die u wilt bespreken met een arts die niet bij het onderzoek betrokken is (onafhankelijk arts), kunt u contact opnemen met dr N Riksen, internist.  024-3610614 CONTACT Wij hopen u hiermee voldoende geïnformeerd te hebben. Mochten er nog onduidelijkheden of vragen zijn, dan kunt u uiteraard altijd contact met ons opnemen. Contactpersoon: Drs Sabine Käyser Arts in opleiding tot huisarts-onderzoeker Universitair Medisch Centrum St Radboud E-mail: [email protected]


60 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix J Referral criteria for general practitioners at hypertension (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) Verwijzing  Bij een sterk belaste familieanamnese met plotse hartdood op jonge leeftijd kan verwijzing naar cardioloog of klinisch geneticus zinvol zijn;  Bij verdenking op familiaire hypercholesterolemie kan verwijzing naar een internist zinvol zijn (zie ook NHG Standpunt Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholosterolemie);  Indien er een reële verdenking is op een hypertensieve crisis, dient de patiënt direct te worden verwezen naar een ziekenhuis;  Verwijs naar een internist bij (vermoeden op) secundaire hypertensie (zie noot 15);  Overweeg verwijzing naar een internist indien er een hoog risico op HVZ blijft bestaan en er gedurende >6 maanden persisterende TRH bestaat bij: o patiënten jonger dan 65 jaar; o patiënten van 65 jaar en ouder met een SBD >160 mmHg.  Voor verwijzing bij (nieuwe) HVZ gelden de vigerende richtlijnen. Noot 15. Hypertensieve crisis en secundaire hypertensie Een hypertensieve crisis is een sterke verhoging van de bloeddruk (meestal >120 tot 130 mmHg diastolisch en >200 tot 220 mmHg systolisch), die wordt of kan worden gecompliceerd door acute schade aan hersenen, hart, nieren, grote bloedvaten of ogen. Het al of niet aanwezig zijn van acute of progressieve tekenen van orgaanschade is bepalend voor de snelheid van handelen. Een hypertensieve crisis wordt onderverdeeld in een hypertensief noodgeval en een hypertensieve urgentie. Een hypertensief noodgeval is een situatie waarbij als gevolg van acute orgaanschade een snelle en gecontroleerde bloeddrukverlaging noodzakelijk is met intraveneuze middelen. Een hypertensieve urgentie is een situatie waarbij het wenselijk is de zeer hoge bloeddruk binnen enkele uren te verlagen, meestal met orale medicatie, ter voorkoming van orgaanschade (overgenomen uit de NIV-richtlijn Hypertensieve crisis). Nader onderzoek naar secundaire hypertensie is onder andere geïndiceerd bij klinische aanwijzingen, zoals tekenen van het syndroom van Cushing, chronische nierschade, hypokaliëmie (≤3,5 mmol/l) en therapieresistente hypertensie (TRH) (gedefinieerd als een SBD >140 mmHg ondanks gebruik van 3 verschillende antihypertensiva in adequate doses). De prevalentie van primair hyperaldosteronisme bij TRH varieert van 5 tot 20%; er is vaak geen hypokaliëmie. Chronische nierinsufficiëntie is vaak oorzaak én gevolg van TRH. Nierarteriestenose (obstructie van 70% of meer) komt bij TRH veel vaker voor dan bij therapiegevoelige hypertensie en is bij >90% van de patiënten van atherosclerotische origine. Maar opheffen van de nierarteriestenose door revascularisatie heeft tot nog toe slechts een zeer variabel en moeilijk te voorspellen effect op bloeddruk of nierfunctie laten zien. Hypothyreoïdie zou mogelijk een rol spelen bij TRH, maar hoe dit werkt is niet duidelijk. Feochromocytomen blijven moeilijk te herkennen (in recent onderzoek bleek de tijd tussen het begin van de symptomen en de diagnose 3 jaar), maar deze diagnose moet in ieder geval worden overwogen bij patiënten met hypertensie en hoofdpijn, palpitaties en zweten, in karakteristieke aanvallen.


61 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix K Protocol sodium loading test (see also ‘kwint’ database of the Radboud University Nijmegen Medical Centre)

Doel: nagaan of de aldosteronafgifte te onderdrukken is door infusie van fysiologisch zout. Toepassingsgebied: dagbehandeling E10 en verpleegafdeling Endocrinologie Indicatie: verdenking op primair hyperaldosteronisme Definities:  Primair hyperaldosteronisme: optreden van verhoogd plasma aldosterongehalte, dat niet meer op normale wijze gereguleerd kan worden, leidend tot hypertensie en eventueel hypokaliëmie.  Aldosteron: een bijnierschorssteroïd Benodigd materiaal: voor algemene benodigdheden zie intranet: ‘Testen, benodigde materialen Dagbehandeling polikliniek Inwendige specialismen en verpleegafdeling Endocrinologie’. Specifieke benodigdheden: o NaCl 0,9% 2 infuuszakken à 1 liter o Koppelsysteem o Infuuspomp o Automatische bloeddrukmeter Werkwijze: voor algemene werkwijze zie intranet: ‘Werkinstructie voor verpleegkundigen t.a.v. endo testen op verpleegafdeling Endocrinologie of Testen, werkinstructie voor verpleegkundigen van Dagbehandeling polikliniek Inwendige specialismen’. Aanvullingen: deze test wordt altijd ’s ochtends uitgevoerd  Kaliumsuppletie en -controle zijn de verantwoordelijkheid van de aanvragend arts. In geval van een klinische opname kalium cito prikken bij opname. In geval van een poliklinische zoutbelastingstest wordt het kalium in de voorgaande dagen poliklinisch bepaald.  Voor start van het onderzoek zit de patiënt minstens 30 minuten (bij voorkeur 1 uur) achterovergeleund in bed. De patiënt zit tijdens het gehele onderzoek achterover geleund in bed.  Vraag de patiënt voor aanvang van de test eerst of hij/zij klachten heeft van kortademigheid, hartkloppingen of pijn op de borst . Bij bevestigende antwoorden waarschuw de behandelend arts. Sluit een automatische bloeddrukmeter aan en meet de bloeddruk elke 30 minuten. Waarschuw de behandelend arts indien de bloeddruk voor aanvang van de test hoger is dan 180/110 mmHg of als de bloeddruk tijdens het infuus hoger is dan 200/120 mmHg. (de patiënt dient de bloeddrukwaarden zelf niet te zien). De print van de bloeddrukregistratie moet gekopieerd worden en deze kopie moet in de status gevoegd worden. (dit i.v.m. het op lange termijn vervagen van de getallen op het strookje).  Neem op tijdstip 0 eerst bloed af en sluit daarna het infuus met NaCl 0,9% aan.  Gedurende de eerste drie uur van het onderzoek mag de patiënt uit bed om naar het toilet te gaan. Het laatste uur mag de patiënt niet meer uit bed komen. Instrueer de patiënt hier tijdig over.  Stop het infuus na 4 uur en verricht de laatste bloedafname.  Breng de bloedbuizen per tijdstip naar het laboratorium.


62 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Overzicht bloedafname: Infuusnaald inbrengen

Bloedafname1

-30

0

240

Benodigde buizen

Aldosteron

X

X

3,5 ml stolbuis met gelscheider

Renine

X

X

3 ml EDTA

Kalium

X

Tijd (T)

NaCl 0,9% 2 liter in 4 uur

Bloedafname 2

3 ml Li-heparine

Opmerkingen:  Duur van het onderzoek: 4 uur en 30 minuten.  De patiënt mag een licht ontbijt op de dag van de test.  De patiënt mag tijdens de test eventueel een klein beetje water drinken.  De patiënt moet tijdens de test op de stoel of rechtop in bed blijven zitten (vanaf tijdstip T= -30), omdat de reninebepaling houdingsafhankelijk is. De patiënt mag wel naar het toilet tot een uur voor het einde van de test.  De belangrijkste bijwerking van het onderzoek is kortademigheid op basis van overvulling. Stop het infuus en waarschuw de arts. Zorg dat de patiënt rechtop blijft zitten.  Test decentraal aanmelden bij het AKC. Bepaling: ZOU.


63 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix L Letter and information leaflet part 2: patients with increased ARR

[Adres praktijk] [Logo praktijk]

[Plaats, datum]

Betreft: onderzoek en behandeling bij nieuw ontdekte hoge bloeddruk

Beste [naam patiënt], Onze praktijk doet mee aan de PAGODE-studie. Dit is een onderzoek naar een bijzondere oorzaak van hoge bloeddruk die ontstaat door een afwijking van de bijnieren, PHA genoemd. PHA betekent primair hyperaldosteronisme. In de bijgaande folder kunt u hier meer over lezen. Dit onderzoek is een initiatief van de afdeling huisartsgeneeskunde en de afdeling interne geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum St Radboud in Nijmegen. Wij, uw huisarts en praktijkmedewerkers, vinden dit onderzoek belangrijk. Daarom heeft onze praktijk besloten om mee te doen aan dit onderzoek. Bij u is mogelijk PHA vastgesteld. Daarom wordt u verwezen naar het Universitair Medisch Centrum St Radboud in Nijmegen, waar u een zoutbelastingstest krijgt. Hierdoor kan zekerheid worden verkregen of u de aandoening wel of niet hebt. Hierna krijgt u ook nog een echo van het hart om de werking van uw hart te controleren. Wanneer blijkt dat u PHA heeft, komt u in aanmerking voor extra onderzoek en behandeling in het kader van de PAGODE-studie. Bij deze onderzoeken worden uw hart en bloedvaten in meer detail in beeld gebracht dan gebruikelijk. Ook wordt uw urine onderzocht. De onderzoeken zijn pijnloos en zijn voor u gratis. Leest u de bijgevoegde folder rustig door. Eén van de onderzoekers van de PAGODE-studie neemt binnenkort vrijblijvend contact met u op om te horen of u interesse heeft in deelname. Uiteraard is deelname aan het onderzoek geheel vrijblijvend. Als u besluit om niet mee te doen, heeft dat geen enkel gevolg voor uw verdere behandeling. Met vriendelijke groet,

[Naam huisarts]


64 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

INFORMATIEFOLDER Geachte heer/mevrouw, Onlangs is bij u een verhoogde bloeddruk vastgesteld. Bij het bloedonderzoek bleek uw aldosteronrenine ratio verhoogd. Dit kan wijzen op primair hyperaldosteronisme, een aandoening van de bijnieren die anders behandeld moet worden dan een ‘gewone’ hoge bloeddruk. Om zekerheid te krijgen over de diagnose verwijst uw huisarts u naar het Universitair Medisch Centrum St Radboud in Nijmegen in Nijmegen. In het kader van onderzoek wordt u een aantal extra onderzoeken en een behandeling aangeboden. In deze folder leest u informatie over deze onderzoeken. Leest u de folder rustig door. Eén van onze onderzoekers zal contact met u opnemen voor een eventuele afspraak. ACHTERGROND Ongeveer de helft van de mensen tussen de 35 en 70 jaar heeft een te hoge bloeddruk. Hoge bloeddruk verhoogt het risico op hart- en vaatziekten (zoals een beroerte) en wordt meestal behandeld met leefstijladviezen in combinatie met medicijnen die de bloeddruk verlagen. Recente onderzoeken laten zien dat 8 tot 13% van de mensen met een hoge bloeddruk een overschot aan het hormoon aldosteron heeft. Deze mensen reageren vaak niet goed op de bloeddrukverlagende medicijnen van de huisarts: hierdoor blijft de bloeddruk langere tijd te hoog. Het is om twee redenen belangrijk om te weten of de hoge bloeddruk door een te hoog aldosteron is ontstaan: 1) Hoge bloeddruk op basis van een te hoog aldosteron moet anders behandeld worden dan een ‘gewone’ hoge bloeddruk; 2) Een te hoog aldosteron verhoogt het risico op hart- en vaatziekten, dit verhoogde risico komt bovenop het verhoogde risico door de hoge bloeddruk. WAT IS PRIMAIR HYPERALDOSTERONISME? Primair hyperaldosteronisme (PHA) is een aandoening waarbij te veel aldosteron ontstaat. Aldosteron wordt geproduceerd door de bijnier en veroorzaakt in hoge concentraties hoge bloeddruk. PHA ontstaat meestal door een goedaardig gezwel op één van de bijnieren (‘bijnieradenoom’) of door tweezijdige toename van bijnierweefsel (‘dubbelzijdige bijnierhyperplasie’). Omdat zowel de hoge bloeddruk als het te hoge aldosteron het risico op hart- en vaatziekten verhoogt, is het belangrijk dat bij de behandeling van PHA de bloeddruk én het aldosteron verlaagd worden:  In het geval van een bijnieradenoom wordt het gezwel tijdens een kijkoperatie verwijderd, waardoor bloeddruk en aldosteron vaak normaliseren;  In het geval van dubbelzijdige bijnierhyperplasie zijn er speciale medicijnen (namelijk ‘mineralocorticoïd receptor antagonisten’, MRA), die zowel de bloeddruk verlagen als de slechte effecten van aldosteron op hart- en bloedvaten tegengaan. OPZET EN DOEL VAN HET ONDERZOEK De zoutbelastingstest en de echo van het hart behoren tot de standaard onderzoeken: iedere patiënt met een vermoeden op PHA krijgt deze onderzoeken. De onderzoeken van de vaten en de urine zijn extra onderzoeken die worden uitgevoerd in studieverband: deze onderzoeken worden tijdelijk aangeboden aan mensen met een vermoeden op PHA én mensen met nieuw ontdekte hoge bloeddruk, zodat vergeleken kan worden in hoeverre het hart en bloedvaten tussen deze mensen van elkaar verschillen. Het is namelijk bekend dat mensen met lang bestaand PHA vaatafwijkingen hebben, maar het is niet bekend of deze mensen bij het vroeg ontdekken van PHA al vaatafwijkingen hebben. Als mensen met vroeg ontdekte PHA al tekenen van vaatschade laten zien, is dit een reden om PHA zo vroeg mogelijk te ontdekken om direct de juiste behandeling te kunnen geven. Indien blijkt dat u PHA heeft, krijgt u gedurende vier maanden een bloeddrukverlagende behandeling. Ook deze behandeling wordt uitgevoerd in studieverband: mensen met PHA en mensen met een hoge bloeddruk (zonder PHA) krijgen dezelfde medicatie, waarvan de laatste maand Version 1: August 2012

65 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

medicatie speciaal voor PHA. Doel van het onderzoek is observeren in hoeverre de bloeddruk daalt bij beide groepen. Wanneer blijkt dat bij mensen met primair PHA de bloeddruk daalt, zou dit een extra reden zijn om voortaan te screenen op PHA. Want, zoals u inmiddels weet: bloeddrukverlaging alleen is niet genoeg, ook het aldosteron moet verlaagd worden. ONDERZOEKEN 1) Echo van de bloedvaten in de hals: met eenzelfde ‘transducer’ als bij de echo van het hart worden de bloedvaten in de hals in beeld gebracht. Er wordt gekeken naar de vaatwand (een onregelmatige vaatwand kan een aanwijzing voor vaatschade zijn), de stroomsnelheid, de richting van het bloed en naar eventuele vernauwingen in de vaten. Het onderzoek is pijnloos, tijdens het onderzoek ligt u op een bed. 2) Polsgolfsnelheid (‘pulse wave velocity’): met een drukgevoelig apparaatje (‘tonometer’) wordt de snelheid gemeten waarmee het bloed van de hals naar de lies stroomt. Hiervoor wordt het apparaatje op de huid tegen het onderliggende bloedvat gehouden. Het onderzoek is pijnloos, tijdens het onderzoek ligt u op een bed. 3) Meten van de ‘centrale bloeddruk’: ook bij dit onderzoek wordt de tonometer gebruikt. Het wordt tegen de slagader van de pols gehouden, terwijl aan de andere arm de bloeddruk wordt gemeten. Uit het signaal van de tonometer en de bloeddruk van de arm wordt door een computer de bloeddruk in de grote lichaamsslagader (aorta) berekend. Het onderzoek is pijnloos, tijdens het onderzoek ligt u op een bed. 4) Meten van verwijding van het bloedvat door toegenomen bloedstroom (‘flow-mediated dilation’): terwijl u op een bed ligt, wordt gedurende enkele minuten een strakke band om de bovenarm opgepompt (vergelijkbaar met een bloeddrukmeting). Bij het loslaten van de band, zal er extra bloed in de arm stromen waardoor de armslagader zich onder normale omstandigheden verwijdt. Dit onderzoek kan onaangenaam zijn doordat de bloedtoevoer naar de arm enige tijd onderbroken wordt, maar dit is ongevaarlijk. 5) Urineonderzoek: u vangt wat urine op in een potje, dit wordt nagekeken in het laboratorium. Te veel eiwit in de urine kan wijzen op nierschade. BEHANDELING Voordat de behandeling start krijgt u een 24-uurs bloeddrukmeting, waarbij op een normale werkdag gedurende 24 uur de bloeddruk wordt gemeten. Dit gebeurt met een draagbare bloeddrukmeter, zodat u tijdens de bloeddrukmeting uw normale werkzaamheden kunt blijven doen. In het ziekenhuis ontvangt u uitleg en wordt de bloeddrukmanchet aangebracht om uw bovenarm. De bloeddruk wordt geregistreerd door een kleine monitor (ongeveer 10x8x3 cm). Deze wordt bevestigd aan een riem of gedragen in een tasje. Het onderzoek is pijnloos, maar kan ’s nachts vervelend zijn omdat u wakker kunt worden door het (automatisch) meten van de bloeddruk. De volgende dag brengt u de bloeddrukmeter terug, zodat deze uitgelezen kan worden en indien nodig gelijk met medicatie kan worden gestart. In totaal wordt op deze manier vier keer de bloeddruk gemeten: vóór start met behandelen, na 8 weken, na 12 weken en na 16 weken. Na 4 weken laat u de bloeddruk bij de huisarts controleren: naar aanleiding van de bij de huisarts gemeten bloeddruk nemen wij contact met u op zodat u weet of u de daarop komende 4 weken extra medicatie moet gebruiken. Schematisch is de behandeling als volgt:


66 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Indien u PHA heeft, vindt na het einde van de studie verder onderzoek plaats naar het type PHA (bijnieradenoom of dubbelzijdige bijnierhyperplasie). WAT HOUDT DE MEDEWERKING AAN HET ONDERZOEK IN? Alle vijf onderzoeken samen duren ongeveer 90 minuten. Aan deze extra onderzoeken zijn voor u geen kosten verbonden. Tijdens de behandeling krijgt u in de eerste twee maanden de medicijnen die u ook van uw huisarts zou hebben gehad wanneer u niet zou hebben meegedaan aan dit onderzoek. De laatste maand krijgt u een medicijn speciaal voor PHA: spironolacton, een bloeddrukverlagend medicijn dat ook de slechte effecten van aldosteron tegengaat. Nadelen van de behandeling zijn dat u 4 keer een 24-uurs bloeddrukmeting krijgt en 1 keer extra bloed moet prikken. Voor dit deel van het onderzoek is uw schriftelijke toestemming nodig (zie toestemmingsverklaring achterin deze folder). COMMISSIE MENSGEBONDEN ONDERZOEK De Commissie Mensgebonden Onderzoek regio Arnhem-Nijmegen heeft dit onderzoek beoordeeld op nut, belasting en risico’s voor de deelnemers: de PAGODE-studie heeft toestemming voor uitvoering van het onderzoek gekregen. RISICO’S De extra onderzoeken zijn geen experimenten. Het zijn allemaal bekende, veilige onderzoeken, die vaak worden uitgevoerd.


67 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

De medicijnen die in dit onderzoek gebruikt worden, zijn medicijnen die al door veel mensen met hoge bloeddruk worden gebruikt. Wanneer u last heeft van bijwerkingen, wordt het medicijn gestopt en vervangen door een ander medicijn. De bijwerkingen gaan dan over. Indien u PHA heeft, krijgt u gedurende drie maanden medicijnen die voor hoge bloeddruk worden gebruikt, maar niet speciaal voor mensen met PHA: de bloeddruk zal waarschijnlijk lager worden, maar het aldosteron zal niet verlaagd worden. Echter, gezien het feit dat bij u het PHA relatief vroeg ontdekt is (binnen één maand tegenover 8 jaar), is de verwachting dat het gedurende drie maanden onthouden van de juiste behandeling in deze vroege fase van het PHA niet schadelijk zal zijn. Vervolgens zult u gedurende 4 weken geen medicijn tegen hoge bloeddruk gebruiken. Deze periode is zo kort dat dit geen nadeel heeft op uw gezondheid. Mocht u onverhoopt klachten krijgen door uw hoge bloeddruk, dan wordt de behandeling herstart. VERZEKERING Bij elk wetenschappelijk onderzoek wordt een verzekering afgesloten die door het wetenschappelijk onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de patiënt dekt. Op pagina 6 vindt u verdere informatie over de verzekering die het Radboudziekenhuis voor dit onderzoek heeft afgesloten. VOORDELEN Het is bewezen dat de juiste behandeling van PHA de bloeddruk verlaagt (soms zelfs normaliseert) én dat het de schadelijke effecten van aldosteron op het hart kan herstellen. Op dit moment is de gemiddelde tijd vanaf de diagnose hoge bloeddruk tot de diagnose PHA 8 jaar. In het geval van bevestiging van de diagnose PHA, wordt u dus gemiddeld 8 jaar onnodige behandeling bespaard en krijgt u in plaats daarvan de juiste behandeling. Daarnaast blijkt dat de reactie op spironolacton voorspellend is op het effect van een eventuele operatie. VERGOEDING Wanneer u meedoet aan de behandeling en u woont buiten Nijmegen, krijgt u als u dat wilt een reiskostenvergoeding van 18 eurocent per kilometer. HUISARTS Uw huisarts zal worden geïnformeerd over de resultaten aan dit onderzoek. Indien u hier bezwaar tegen heeft, kunt u niet deelnemen aan het onderzoek. DEELNAME Uw deelname voor de aanvullende onderzoeken en de behandeling is geheel vrijwillig. Indien u uw toestemming geeft voor deelname aan het onderzoek en u om welke reden dan ook erop wenst terug te komen, bent u volledig vrij om te stoppen. Dit heeft geen invloed op de verdere behandeling. PRIVACY De informatie die tijdens uw deelname wordt verkregen, wordt vertrouwelijk behandeld door de medewerkers van het UMC St Radboud. Alle onderzoeksgegevens worden gecodeerd. Alle informatie die wordt verkregen zal bij publicatie niet tot de persoon herleidbaar zijn. MEER INFORMATIE Als u meer wil weten over onze studie of over de aandoening PHA, kijkt u dan op onze website: www.pagodestudy.com Wanneer u vragen of opmerkingen heeft die u wilt bespreken met een arts die niet bij het onderzoek betrokken is (onafhankelijk arts), kunt u contact opnemen met dr N Riksen, internist.  024-3610614


68 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

CONTACT Wij hopen u hiermee voldoende geïnformeerd te hebben. Mochten er nog onduidelijkheden of vragen zijn, dan kunt u uiteraard altijd contact met ons opnemen. Contactpersoon: Drs Sabine Käyser Arts in opleiding tot huisarts-onderzoeker Universitair Medisch Centrum St Radboud E-mail: [email protected]


69 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

VERZEKERINGSINFORMATIE Voor de deelnemers aan dit onderzoek is door het UMC St Radboud een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en die zich gedurende de deelname aan het onderzoek openbaart, of binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer deze bij de verzekeraar is gemeld. De verzekeringspolis is afgesloten met Marketform te Londen. In geval van schade kunt u uw vordering indienen bij: Akkermans van Elten Per adres Meeus te Breda Afdeling Vrije Beroepen t.a.v. mevrouw mr. F.A.C. Bergervoet, gezondheidsjurist Postbus 3234 4800 DE BREDA die door de verzekeraar is gemachtigd de vordering in behandeling te nemen. De verzekering biedt een maximum dekking van Euro 450.000,-- per proefpersoon en Euro 3.500.000,-- voor het gehele onderzoek en Euro 5.000.000,-- per jaar voor alle onderzoeken van dezelfde opdrachtgever. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. Dit is opgenomen in het Besluit verplichte verzekering bij medischwetenschappelijk onderzoek met mensen. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl. Voor deze verzekering gelden een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet:  Schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen;  Schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen;  Schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling;  Bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden;  Bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolgd is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen.


70 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix M Letter and information leaflet part 2: patients with normal ARR [Adres praktijk] [Logo praktijk]

[Plaats, datum]

Betreft: onderzoek en behandeling bij nieuw ontdekte hoge bloeddruk

Beste [naam patiënt], Onze praktijk doet mee aan de PAGODE-studie. Dit is een onderzoek naar een bijzondere oorzaak van hoge bloeddruk die ontstaat door een afwijking van de bijnieren, PHA genoemd. PHA betekent primair hyperaldosteronisme. In de bijgaande folder kunt u hier meer over lezen. Dit onderzoek is een initiatief van de afdeling huisartsgeneeskunde en de afdeling interne geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum St Radboud in Nijmegen. Wij, uw huisarts en praktijkmedewerkers, vinden dit onderzoek belangrijk. Daarom heeft onze praktijk besloten om mee te doen aan dit onderzoek. Bij u is geen PHA vastgesteld: u heeft een ‘gewone’ hoge bloeddruk. Voordat u met eventuele medicatie start, willen wij u uitnodigen voor extra onderzoek en behandeling in het kader van de PAGODE-studie. Bij deze onderzoeken worden uw hart en bloedvaten in meer detail in beeld gebracht dan gebruikelijk. Ook wordt uw urine onderzocht. De onderzoeken zijn pijnloos en zijn voor u gratis. Leest u de bijgevoegde folder rustig door. Eén van de onderzoekers van de PAGODE-studie neemt binnenkort vrijblijvend contact met u op om te horen of u interesse heeft in deelname. Uiteraard is deelname aan het onderzoek geheel vrijblijvend. Als u besluit om niet mee te doen, heeft dat geen enkel gevolg voor uw verdere behandeling. Met vriendelijke groet,

[Naam huisarts]


71 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

INFORMATIEFOLDER Geachte heer/mevrouw, Onlangs is bij u een verhoogde bloeddruk vastgesteld. In het kader van onderzoek willen wij u vragen een aantal extra onderzoeken en een proefbehandeling te ondergaan. De uitslag van deze onderzoeken kan uw huisarts eventueel gebruiken voor het vaststellen van de beste behandeling. De onderzoeken vinden plaats in het Universitair Medisch Centrum St Radboud in Nijmegen in Nijmegen. In deze folder leest u informatie over deze onderzoeken. Leest u de folder rustig door. Eén van onze onderzoekers zal contact met u opnemen voor een eventuele afspraak. ACHTERGROND Ongeveer de helft van de mensen tussen de 35 en 70 jaar heeft een te hoge bloeddruk. Hoge bloeddruk verhoogt het risico op hart- en vaatziekten (zoals een beroerte) en wordt meestal behandeld met leefstijladviezen in combinatie met medicijnen die de bloeddruk verlagen. Uw huisarts maakt de keuze voor de juiste behandeling op basis van uw leeftijd, eventuele rookgewoonten, uw bloeddruk, het bloedonderzoek en eventueel aanwezige overige risicofactoren. Sommige mensen met een hoge bloeddruk hebben ‘primair hyperaldosteronisme’, een vorm van hoge bloeddruk die anders behandeld moet worden dan de ‘gewone’ hoge bloeddruk. In het kader van onderzoek heeft bij u screening op primair hyperaldosteronisme (PHA) plaats gevonden: u heeft deze aandoening niet. DOEL EN OPZET VAN HET ONDERZOEK: WAAROM IS MIJN DEELNAME BELANGRIJK? Op dit moment is bekend dat mensen met langer bestaand PHA afwijkingen aan het hart en de bloedvaten hebben, maar het is niet bekend of deze mensen bij het vroeg ontdekken van PHA al deze afwijkingen hebben. Daarom willen wij het hart, de bloedvaten en de urine onderzoeken bij mensen met nieuw ontdekte hoge bloeddruk zonder PHA en deze resultaten vergelijken met mensen met PHA. Als mensen met vroeg ontdekte PHA al tekenen van vaatschade hebben, is dit een reden om screening op PHA in te voeren zodat zo vroeg mogelijk met de juiste behandeling kan worden gestart. Uw deelname is dus belangrijk voor toekomstige screening op PHA. De extra onderzoeken worden uitgevoerd in studieverband: ze worden tijdelijk aangeboden aan mensen met nieuw ontdekte hoge bloeddruk én mensen met PHA. Aansluitend aan de onderzoeken start de behandeling: mensen zonder PHA en mensen met PHA krijgen dezelfde medicatie. Doel van dit onderzoek is observeren in hoeverre de bloeddruk daalt bij beide groepen. ONDERZOEKEN 1) Echografie van het hart: bij echografie wordt gebruik gemaakt van een ‘transducer’, een apparaatje dat geluidsgolven produceert en opvangt. Deze geluidsgolven zijn voor het menselijk oor niet hoorbaar en niet schadelijk. De transducer is verbonden met een echografiemachine. Deze machine zet de terugontvangen geluidsgolven op een monitor om in een bewegend beeld van het hart en bloedvaten. Het onderzoek is in principe niet pijnlijk. Soms moet voor een goede beeldvorming enige druk worden uitgeoefend met de transducer tussen de ribben, dit kan wel even gevoelig zijn. 2) Echo van de bloedvaten in de hals: met eenzelfde transducer als bij de echo van het hart worden de bloedvaten in de hals in beeld gebracht. Er wordt gekeken naar de vaatwand (een onregelmatige vaatwand kan een aanwijzing voor vaatschade zijn), de stroomsnelheid, de richting van het bloed en naar eventuele vernauwingen in de vaten. Het onderzoek is pijnloos, tijdens het onderzoek ligt u op een bed. 3) Polsgolfsnelheid (‘pulse wave velocity’): met een drukgevoelig apparaatje (‘tonometer’) wordt de snelheid gemeten waarmee het bloed van de hals naar de lies stroomt. Hiervoor wordt het apparaatje op de huid tegen het onderliggende bloedvat gehouden. Het onderzoek is pijnloos, tijdens het onderzoek ligt u op een bed.


72 of 80

NL40133.091.12

4)

5)

6)

PAGODE

Meten van de ‘centrale bloeddruk’: ook bij dit onderzoek wordt de tonometer gebruikt. Het wordt tegen de slagader van de pols gehouden, terwijl aan de andere arm de bloeddruk wordt gemeten. Uit het signaal van de tonometer en de bloeddruk van de arm wordt door een computer de bloeddruk in de grote lichaamsslagader (aorta) berekend. Het onderzoek is pijnloos, tijdens het onderzoek ligt u op een bed. Meten van verwijding van het bloedvat door toegenomen bloedstroom (‘flow-mediated dilation’): terwijl u op een bed ligt, wordt gedurende enkele minuten een strakke band om de bovenarm opgepompt (vergelijkbaar met een bloeddrukmeting). Bij het loslaten van de band, zal er extra bloed in de arm stromen waardoor de armslagader zich onder normale omstandigheden verwijdt. Dit onderzoek kan onaangenaam zijn doordat de bloedtoevoer naar de arm enige tijd onderbroken wordt, maar dit is ongevaarlijk. Urineonderzoek: u vangt wat urine op in een potje, dit wordt nagekeken in het laboratorium. Te veel eiwit in de urine kan wijzen op nierschade.

BEHANDELING Voordat de behandeling start krijgt u een 24-uurs bloeddrukmeting, waarbij op een normale werkdag gedurende 24 uur de bloeddruk wordt gemeten. Dit gebeurt met een draagbare bloeddrukmeter, zodat u tijdens de bloeddrukmeting uw normale werkzaamheden kunt blijven doen. In het ziekenhuis ontvangt u uitleg en wordt de bloeddrukmanchet aangebracht om uw bovenarm. De bloeddruk wordt geregistreerd door een kleine monitor (ongeveer 10x8x3 cm). Deze wordt bevestigd aan een riem of gedragen in een tasje. Het onderzoek is pijnloos, maar kan ’s nachts vervelend zijn omdat u wakker kunt worden door het (automatisch) meten van de bloeddruk. De volgende dag brengt u de bloeddrukmeter terug, zodat deze uitgelezen kan worden en indien nodig gelijk met medicatie kan worden gestart. In totaal wordt op deze manier vier keer de bloeddruk gemeten: vóór start met behandelen, na 8 weken, na 12 weken en na 16 weken. Na 4 weken laat u de bloeddruk bij de huisarts controleren: naar aanleiding van de bij de huisarts gemeten bloeddruk nemen wij contact met u op zodat u weet of u de daarop komende 4 weken extra medicatie moet gebruiken. Schematisch is de behandeling als volgt:


73 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

WAT HOUDT DE MEDEWERKING AAN HET ONDERZOEK IN? Alle zes onderzoeken samen duren ongeveer 2 uur. Aan deze extra onderzoeken zijn voor u geen kosten verbonden. Tijdens de behandeling krijgt u de eerste twee maanden dezelfde medicijnen als de huisarts u gegeven zou hebben. De laatste maand krijgt u een behandeling speciaal voor PHA: spironolacton, een bloeddrukverlagend medicijn dat ook de slechte effecten van aldosteron tegengaat. Nadelen van de behandeling zijn dat u 4 keer een 24-uurs bloeddrukmeting krijgt en 1 keer extra bloed moet prikken. Voor dit deel van het onderzoek is uw schriftelijke toestemming nodig (zie toestemmingsverklaring achterin deze folder). COMMISSIE MENSGEBONDEN ONDERZOEK De Commissie Mensgebonden Onderzoek regio Arnhem-Nijmegen heeft dit onderzoek beoordeeld op nut, belasting en risico’s voor de deelnemers: de PAGODE-studie heeft toestemming voor uitvoering van het onderzoek gekregen. RISICO’S De extra onderzoeken zijn geen experimenten. Het zijn allemaal bekende, veilige onderzoeken, die vaak worden uitgevoerd. De medicijnen die in dit onderzoek gebruikt worden, zijn medicijnen die al door veel mensen met hoge bloeddruk worden gebruikt. Gedurende de laatste maand ontvangt een medicijn dat u niet zou hebben gekregen bij de huisarts, dit medicijn heet spironolacton. De bijwerkingen van dit middel zijn met name borstvorming en verminderde zin in vrijen bij mannen. Wanneer u last heeft van deze of andere bijwerkingen, wordt het medicijn gestopt en eventueel vervangen door een ander middel. De bijwerkingen gaan dan over. Gedurende 4 weken zult u geen medicijn tegen hoge bloeddruk gebruiken. Deze periode is zo kort dat dit geen nadeel heeft op uw gezondheid. Mocht u onverhoopt klachten krijgen door uw hoge bloeddruk, dan wordt de behandeling herstart. VERZEKERING Bij elk wetenschappelijk onderzoek wordt een verzekering afgesloten die door het wetenschappelijk onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de patiënt dekt. Op pagina 6 vindt u verdere informatie over de verzekering die het Radboudziekenhuis voor dit onderzoek heeft afgesloten. VOORDELEN Uw huisarts kan de extra gegevens van het onderzoek over hart en vaten en de reactie op de bloeddrukmedicijnen gebruiken bij het instellen van een optimale behandeling. VERGOEDING Wanneer u wegens deelname aan het onderzoek naar Nijmegen moet reizen, krijgt u als u dat wilt reiskostenvergoeding van 18 eurocent per kilometer. HUISARTS Uw huisarts zal worden geïnformeerd over de resultaten aan dit onderzoek. Indien u hier bezwaar tegen heeft, kunt u niet deelnemen aan het onderzoek. DEELNAME Uw deelname voor de aanvullende onderzoeken en de behandeling is geheel vrijwillig. Indien u uw toestemming geeft voor deelname aan het onderzoek en u om welke reden dan ook erop wenst terug te komen, bent u volledig vrij om te stoppen. Dit heeft geen invloed op de verdere behandeling.


74 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

PRIVACY De informatie die tijdens uw deelname wordt verkregen, wordt vertrouwelijk behandeld door de medewerkers van het UMC St Radboud. Alle onderzoeksgegevens worden gecodeerd. Alle informatie die wordt verkregen zal bij publicatie niet tot de persoon herleidbaar zijn. MEER INFORMATIE Als u meer wil weten over onze studie of over de aandoening PHA, kijkt u dan op onze website: www.pagodestudy.com Wanneer u vragen of opmerkingen heeft die u wilt bespreken met een arts die niet bij het onderzoek betrokken is (onafhankelijk arts), kunt u contact opnemen met dr N Riksen, internist.  0243610614 CONTACT Wij hopen u hiermee voldoende geïnformeerd te hebben. Mochten er nog onduidelijkheden of vragen zijn, dan kunt u uiteraard altijd contact met ons opnemen. Contactpersoon: Drs Sabine Käyser Arts in opleiding tot huisarts-onderzoeker Universitair Medisch Centrum St Radboud E-mail: [email protected]


75 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

VERZEKERINGSINFORMATIE Voor de deelnemers aan dit onderzoek is door het UMC St Radboud een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en die zich gedurende de deelname aan het onderzoek openbaart, of binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer deze bij de verzekeraar is gemeld. De verzekeringspolis is afgesloten met Marketform te Londen. In geval van schade kunt u uw vordering indienen bij: Akkermans van Elten Per adres Meeus te Breda Afdeling Vrije Beroepen t.a.v. mevrouw mr. F.A.C. Bergervoet, gezondheidsjurist Postbus 3234 4800 DE BREDA die door de verzekeraar is gemachtigd de vordering in behandeling te nemen. De verzekering biedt een maximum dekking van Euro 450.000,-- per proefpersoon en Euro 3.500.000,-- voor het gehele onderzoek en Euro 5.000.000,-- per jaar voor alle onderzoeken van dezelfde opdrachtgever. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. Dit is opgenomen in het Besluit verplichte verzekering bij medischwetenschappelijk onderzoek met mensen. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl. Voor deze verzekering gelden een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet:  Schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen;  Schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen;  Schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling;  Bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden;  Bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolgd is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen.


76 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Appendix N Declaration of Helsinki Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the:  29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975  35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983  41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989  48th WMA General Assembly, Somerset West, South Africa, October 1996  52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000  53rd WMA General Assembly, Washington, DC, USA, October 2002 (Note of Clarification on paragraph 29 added)  55th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 added)  59th WMA General Assembly, Seoul, Korea, October 2008 A. 1.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

8. 9.

10.

INTRODUCTION The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki as a statement of ethical principles for medical research involving human subjects, including research on identifiable human material and data. The Declaration is intended to be read as a whole and each of its constituent paragraphs should not be applied without consideration of all other relevant paragraphs. Although the Declaration is addressed primarily to physicians, the WMA encourages other participants in medical research involving human subjects to adopt these principles. It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty. The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, "The health of my patient will be my first consideration," and the International Code of Medical Ethics declares that, "A physician shall act in the patient's best interest when providing medical care." Medical progress is based on research that ultimately must include studies involving human subjects. Populations that are underrepresented in medical research should be provided appropriate access to participation in research. In medical research involving human subjects, the well-being of the individual research subject must take precedence over all other interests. The primary purpose of medical research involving human subjects is to understand the causes, development and effects of diseases and improve preventive, diagnostic and therapeutic interventions (methods, procedures and treatments). Even the best current interventions must be evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality. In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and burdens. Medical research is subject to ethical standards that promote respect for all human subjects and protect their health and rights. Some research populations are particularly vulnerable and need special protection. These include those who cannot give or refuse consent for themselves and those who may be vulnerable to coercion or undue influence. Physicians should consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for research involving human subjects in their own countries as well as applicable international norms and standards. No national or international ethical, legal or regulatory requirement should reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration.


77 of 80

NL40133.091.12

B. 11.

12.

13. 14.

15.

16.

17.

18.

19. 20.

21. 22.

PAGODE

PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH It is the duty of physicians who participate in medical research to protect the life, health, dignity, integrity, right to self-determination, privacy, and confidentiality of personal information of research subjects. Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of information, and adequate laboratory and, as appropriate, animal experimentation. The welfare of animals used for research must be respected. Appropriate caution must be exercised in the conduct of medical research that may harm the environment. The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly described in a research protocol. The protocol should contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. The protocol should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential conflicts of interest, incentives for subjects and provisions for treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research study. The protocol should describe arrangements for post-study access by study subjects to interventions identified as beneficial in the study or access to other appropriate care or benefits. The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance and approval to a research ethics committee before the study begins. This committee must be independent of the researcher, the sponsor and any other undue influence. It must take into consideration the laws and regulations of the country or countries in which the research is to be performed as well as applicable international norms and standards but these must not be allowed to reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. The committee must have the right to monitor ongoing studies. The researcher must provide monitoring information to the committee, especially information about any serious adverse events. No change to the protocol may be made without consideration and approval by the committee. Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals with the appropriate scientific training and qualifications. Research on patients or healthy volunteers requires the supervision of a competent and appropriately qualified physician or other health care professional. The responsibility for the protection of research subjects must always rest with the physician or other health care professional and never the research subjects, even though they have given consent. Medical research involving a disadvantaged or vulnerable population or community is only justified if the research is responsive to the health needs and priorities of this population or community and if there is a reasonable likelihood that this population or community stands to benefit from the results of the research. Every medical research study involving human subjects must be preceded by careful assessment of predictable risks and burdens to the individuals and communities involved in the research in comparison with foreseeable benefits to them and to other individuals or communities affected by the condition under investigation. Every clinical trial must be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject. Physicians may not participate in a research study involving human subjects unless they are confident that the risks involved have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. Physicians must immediately stop a study when the risks are found to outweigh the potential benefits or when there is conclusive proof of positive and beneficial results. Medical research involving human subjects may only be conducted if the importance of the objective outweighs the inherent risks and burdens to the research subjects. Participation by competent individuals as subjects in medical research must be voluntary. Although it may be appropriate to consult family members or community


78 of 80

NL40133.091.12

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

PAGODE

leaders, no competent individual may be enrolled in a research study unless he or she freely agrees. Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the confidentiality of their personal information and to minimize the impact of the study on their physical, mental and social integrity. In medical research involving competent human subjects, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail, and any other relevant aspects of the study. The potential subject must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent to participate at any time without reprisal. Special attention should be given to the specific information needs of individual potential subjects as well as to the methods used to deliver the information. After ensuring that the potential subject has understood the information, the physician or another appropriately qualified individual must then seek the potential subject's freely-given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be expressed in writing, the non-written consent must be formally documented and witnessed. For medical research using identifiable human material or data, physicians must normally seek consent for the collection, analysis, storage and/or reuse. There may be situations where consent would be impossible or impractical to obtain for such research or would pose a threat to the validity of the research. In such situations the research may be done only after consideration and approval of a research ethics committee. When seeking informed consent for participation in a research study the physician should be particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with the physician or may consent under duress. In such situations the informed consent should be sought by an appropriately qualified individual who is completely independent of this relationship. For a potential research subject who is incompetent, the physician must seek informed consent from the legally authorized representative. These individuals must not be included in a research study that has no likelihood of benefit for them unless it is intended to promote the health of the population represented by the potential subject, the research cannot instead be performed with competent persons, and the research entails only minimal risk and minimal burden. When a potential research subject who is deemed incompetent is able to give assent to decisions about participation in research, the physician must seek that assent in addition to the consent of the legally authorized representative. The potential subject's dissent should be respected. Research involving subjects who are physically or mentally incapable of giving consent, for example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents giving informed consent is a necessary characteristic of the research population. In such circumstances the physician should seek informed consent from the legally authorized representative. If no such representative is available and if the research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research should be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorized representative. Authors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication of the results of research. Authors have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. They should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results should be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of interest should be declared in the publication.


79 of 80

NL40133.091.12

PAGODE

Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication. C. 31.

32.

33.

34.

35.

ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE The physician may combine medical research with medical care only to the extent that the research is justified by its potential preventive, diagnostic or therapeutic value and if the physician has good reason to believe that participation in the research study will not adversely affect the health of the patients who serve as research subjects. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best current proven intervention, except in the following circumstances:  The use of placebo, or no treatment, is acceptable in studies where no current proven intervention exists; or  Where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of placebo is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive placebo or no treatment will not be subject to any risk of serious or irreversible harm. Extreme care must be taken to avoid abuse of this option. At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits. The physician must fully inform the patient which aspects of the care are related to the research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient's decision to withdraw from the study must never interfere with the patient-physician relationship. In the treatment of a patient, where proven interventions do not exist or have been ineffective, the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorized representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, this intervention should be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information should be recorded and, where appropriate, made publicly available.


80 of 80

RESEARCH PROTOCOL. Primary aldosteronism in general practice: organ damage, epidemiology and treatment (PAGODE)

Recommend Documents