RESEARCH PROTOCOL. Primary aldosteronism in general practice: organ damage, epidemiology and treatment (PAGODE)

NL40133.091.12

PAGODE

RESEARCH PROTOCOL Primary aldosteronism in general practice: organ damage, epidemiology and treatment (PAGODE)

Version 3: Nov 2014

NL40133.091.12

PAGODE

PROTOCOL TITLE: ‘Primary aldosteronism in general practice: organ damage, epidemiology and treatment’

Protocol ID

NL40133.091.12

Short title

PAGODE

Version

2

Date

May 2014

Coordinating investigator/project

Dr J Deinum

leader from the department of

Department of Internal Medicine,

Internal Medicine

Radboud university medical center, P.O. Box 9101, Internal Code 463, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 18 819 Email: [email protected]

Coordinating investigator/project

Dr MCJ Biermans

leader from the department of

Department of Primary and Community Care

Primary and Community Care

Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 13 237 Email: [email protected]

Principal investigator from the

Dr J Deinum

department of Internal Medicine

Department of Internal Medicine, Radboud university

(in Dutch:

medical center, P.O. Box 9101, Internal Code 463,

hoofdonderzoeker/uitvoerder

6500 HB Nijmegen

vanuit de afdeling Algemeen

The Netherlands

Interne Geneeskunde)

Tel.: 00 31 24 36 18 819 Email: [email protected]

Version 3: Nov 2014

NL40133.091.12

PAGODE

Principal investigator from the

Dr MCJ Biermans

department of Primary and

Department of Primary and Community Care

Community Care

Radboud university medical center

(in Dutch:

P.O. Box 9101, Internal Code 117,

Hoofdonderzoeker/uitvoerder

6500 HB Nijmegen

vanuit de afdeling

The Netherlands

Eerstelijnsgeneeskunde)

Tel.: 00 31 24 36 13 237 Email: [email protected]

Research leader from the

Dr TR Schermer

department of Primary and

Department of Primary and Community Care

Community Care

Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 14 611 Email: [email protected]

Internist-researcher/advisor from

Prof dr JWM Lenders

the department of Internal

Department of Internal Medicine,

Medicine

Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 463, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 18 819 Email: [email protected]

General Practitioner-

Dr WJC de Grauw

researcher/advisor from the

Department of Primary and Community Care

department of Primary and

Radboud university medical center

Community Care

P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 19 625 Email: [email protected]

Version 3: Nov 2014

NL40133.091.12

Junior researcher

PAGODE

Drs SC Käyser Department of Primary and Community Care Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 14 411 Email: [email protected]

Junior researcher

Drs JHCC van Happen Department of Primary and Community Care Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 14 411 Email: [email protected]

Statistician

Mr JHJ Bor Department of Primary and Community Care Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 16 645 Email: [email protected]

Data manager

Mr HJG Peters Department of Primary and Community Care Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 10 350 Email: [email protected]

Version 3: Nov 2014

NL40133.091.12

Research assistant

PAGODE

Ms L Peters-van Gemert Department of Primary and Community Care Radboud university medical center P.O. Box 9101, Internal Code 117, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 68 467 Email: [email protected]

Sponsor (in Dutch:

Radboud university medical center

verrichter/opdrachtgever) Independent physician

Dr NP Riksen Department of Internal Medicine, Radboud university medical center, P.O. Box 9101, Internal Code 463, 6500 HB Nijmegen The Netherlands Tel.: 00 31 24 36 18 819 Email: [email protected]

Laboratory site

Stichting Huisartsenlaboratorium Oost (SHO) Florijnweg 4 6883 JP Velp Tel.: 00 31 88 99 97 777

Pharmacy

Version 3: Nov 2014

Not applicable

NL40133.091.12

PAGODE

PROTOCOL SIGNATURE SHEET

Name For non-commercial research, Head of Department: Prof dr WJJ AssendelftDepartment of Primary and Community Care, Radboud university medical center Coordinating investigator/ project leader from the department of Internal Medicine: Dr J Deinum Department of Internal Medicine, Radboud university medical center Coordinating investigator/project leader from the department of Primary and Community Care: Dr MCJ Biermans Department of Primary and Community Care Radboud university medical center

Version 3: Nov 2014

Signature

Date

NL40133.091.12

PAGODE

TABLE OF CONTENTS

1.  SUMMARY .................................................................................................................. 11  2.  INTRODUCTION AND RATIONALE ........................................................................... 14  2.1  Primary aldosteronism ............................................................................................. 14  2.2  Prevalence ............................................................................................................... 16  2.3  Organ damage ......................................................................................................... 17  3.  OBJECTIVES .............................................................................................................. 18  4.  STUDY DESIGN .......................................................................................................... 18  4.1  Study design ............................................................................................................ 18  4.2  Duration ................................................................................................................... 19  4.3  Setting ...................................................................................................................... 19  4.4  Flowchart ................................................................................................................. 19  5.  STUDY POPULATION ................................................................................................ 20  5.1  Population (base) ..................................................................................................... 20  5.2  Selection criteria ...................................................................................................... 20  5.3 For consideration ..................................................................................................... 22 5.4  Sample size calculation ........................................................................................... 22  6.  TREATMENT OF SUBJECTS ..................................................................................... 23  7.  METHODS ................................................................................................................... 24  7.1  Study parameters/endpoints .................................................................................... 24  7.1.1  Main study parameter/endpoint ........................................................................ 24  7.1.2  Secondary study parameters/endpoints ........................................................... 25  7.2  Study procedures ..................................................................................................... 25  7.2.1  Part 1: screening for PA .................................................................................... 25  7.2.2  Part 2: determining cardiovascular and renal damage ..................................... 26  7.2.3  Part 2: patients with increased ARR ................................................................. 28  7.2.4  Part 2: patients with normal ARR ...................................................................... 29  7.3  Withdrawal of individual subjects ............................................................................. 29  7.4  Premature termination of the study .......................................................................... 30  8.  SAFETY REPORTING ................................................................................................ 30  8.1  Section 10 WMO event ............................................................................................ 30  8.2  Adverse events and serious adverse events ........................................................... 30  8.3  Follow-up of adverse events .................................................................................... 31  8.4  Data Safety Monitoring Board (DSMB) .................................................................... 31  9. STATISTICAL ANALYSIS ........................................................................................... 31 9.1 statistical analyses part 1 ......................................................................................... 31 9.2 statistical analyses part 2 ......................................................................................... 33 10.  ETHICAL CONSIDERATIONS .................................................................................... 33  10.1 Regulatory statement ............................................................................................. 33 10.2   Recruitment and consent ....................................................................................... 34  10.2.1 Recruitment and consent part 1 .......................................................................... 34  10.2.2 Recruitment and consent part 2.......................................................................... 34 

Version 3: Nov 2014

NL40133.091.12

PAGODE

10.3    Objection by minors or incapacitated subjects ...................................................... 35  10.4    Benefits and risks assessment, group relatedness ............................................... 35  10.5    Compensation for injury......................................................................................... 35  10.6   Incentives .............................................................................................................. 36  11. ADMINISTRATIVE ASPECTS AND PUBLICATION ................................................... 36  11.1    Handling and storage of data and documents ....................................................... 36 11.2 Monitoring and Quality Assurance ......................................................................... 37 11.3    Amendments ......................................................................................................... 37  11.4    Annual progress report .......................................................................................... 38  11.5    End of study report ................................................................................................ 38  11.6    Public disclosure and publication policy ................................................................ 38  11.6.1  Publication ........................................................................................................ 38  11.6.2  Authorship......................................................................................................... 38  12.  REFERENCES ............................................................................................................ 40  13.  APPENDICES .............................................................................................................. 43  Appendix A: Standard blood assessment at hypertension.............................................. 43  Appendix B: Diagnosing hypertension in general practice .............................................. 44 Appendix C: Criteria for urgent referral ........................................................................... 47 Appendix D: Risk table .................................................................................................... 48 Appendix E: Additional risk factors.................................................................................. 49 Appendix F: Lifestyle counselling in hypertension .......................................................... 50 Appendix G: Information leaflet part 1............................................................................. 51 Appendix H: Referral criteria for general practitioners at hypertension ........................... 54 Appendix I: Protocol sodium loading test ........................................................................ 55 Appendix J: Letter and information leaflet part 2: patients with increased ARR ............. 57 Appendix K: Letter and information leaflet part 2: patients with normal ARR ................. 66 Appendix L: Declaration of Helsinki ................................................................................ 73 Appendix M: Datamanagement plan PAGODE .............................................................. 78

Version 3: Nov 2014

9 

  

LIST OF ABBREVIATIONS AND RELEVANT DEFINITIONS

ABI

Ankle-brachial index

ABPM

Ambulatory Blood Pressure Monitoring

APA

Aldosterone Producing Adenoma

ARR

Aldosterone to Renin Ratio

ATC

Anatomical Therapeutic Chemical

BAH

Bilateral Adrenal Hyperplasia

BMI

Body Mass Index

cm

centimetre

DBD

Diastolic Blood Pressure; in Dutch: Diastolische Bloeddruk

DSMB

Data Safety Monitoring Board

eGFR

estimated Glomerular Filtration Rate

EMRs

Electronic Medical Records

kg/m2

kilograms per meter squared

GP

General Practitioner

HIS

General Practice Information System (in Dutch: Huisarts Informatie Systeem)

HDL

High Density Lipoprotein

HVZ

Cardiovascular Diseases; in Dutch: Hart- en Vaatziekten

ICC

Intracluster Correlation Coefficient

IRMA

Immunoradiometric assay

LDL

Low Density Lipoprotein

MDRD

Modification of Diet in Renal Disease

METC

Medical Research Ethics Committee (MREC); in Dutch: Medisch Ethische Toetsing Commissie (METC)

mg

milligram

mmHg

millimetres of Mercury; in Dutch: millimeter kwik

mmol/l

millimol per litre

MRA

Mineralocorticoid Receptor Antagonist (spironolactone or eplerenone)

NHG

Dutch Society of General Practitioners; in Dutch: Nederlands Huisartsen Genootschap

PA

Primary Aldosteronism

Pmol/l

Picomol per liter

pmol/mU

picomol per milli-Unit; in Dutch: picomol per milli-Eenheid

PNG

Practice Nurse in General practice; in Dutch: POH, Praktijk Ondersteuner

Version 3: Nov 2014

10

  

van de Huisarts PWV

Pulse Wave Velocity

SAE

Serious Adverse Event

SBD

Systolic Blood Pressure; in Dutch: Systolische Bloeddruk

SHO

Centre for Medical Diagnostics; in Dutch: Stichting Huisartsenlaboratorium Oost

SLT

Sodium Loading Test

Sponsor

The sponsor is the party that commissions the organisation or performance of the research, for example a pharmaceutical company, academic hospital, scientific organisation or investigator. A party that provides funding for a study but does not commission it is not regarded as the sponsor, but referred to as a subsidising party

TC

Triglycerides

TRH

Therapy Resistant Hypertension

WHO

World Health Organization

WMO

Medical Research Involving Human Subjects Act; in Dutch: Wet Medischwetenschappelijk Onderzoek met mensen

Version 3: Nov 2014

11 

  

1. SUMMARY Rationale: Primary aldosteronism (PA) is the most frequent form of secondary hypertension. It is caused by autonomous secretion of aldosterone, encompassing a group of disorders which is for more than 99% predominated by unilateral aldosterone-producing adenoma (APA) and bilateral adrenal hyperplasia (BAH). Diagnosis of PA is relevant for two reasons: 1) independent of the level of blood pressure, hypertension due to autonomous aldosterone secretion causes more cardiovascular damage than essential hypertension; 2) PA requires specific treatment: adrenalectomy in case of APA and mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) in case of BAH. Although previously presumed a rare condition (prevalence <1%), PA is now estimated to affect 6 to 20% of the hypertensive population. Given this high prevalence of PA, as well as the amount of cardiovascular damage and the available specific treatment, the question has been raised whether screening of PA should be introduced in Dutch general practice. To answer this important question, several issues with regard to PA need to be elucidated: 1) International studies report a prevalence of PA in general practice of 6-13%. Prevalence in the Dutch population is still unknown; 2) Up to now, the laboratory test for screening for PA, the aldosterone/renin ratio (ARR), is primarily used in secondary care. The relation between the ARR and outcomes in primary care is unknown; 3) Because of underdiagnosis of PA and long delay in diagnosis of PA after recognition of hypertension (mean eight years), data on characteristics of early diagnosed PA are lacking. Indications of early cardiovascular damage would strengthen the case of screening for PA and needs to be studied.

Objectives: 1.1) to assess the proportion of patients with PA in newly diagnosed hypertensive patients 1 in Dutch general practice (part 1 of this study); 1.2) to study the relation between the ARR and the blood pressure response to treatment in newly diagnosed hypertensive patients in general practice (part 1 of this study); 2) to explore cardiovascular and renal damage in PA patients with newly diagnosed hypertension in comparison to a control group of patients with newly diagnosed essential hypertension, stratified by sex, age, and 24-hour baseline blood pressure (part 2 of this study).

1

Definition of newly diagnosed hypertensive patients: the patients are not previously diagnosed with

hypertension and hitherto untreated with antihypertensive medication for hypertension. Version 3: Nov 2014

12

  

Study design: cross-sectional study (objective 1.1), prospective cohort study (objective 1.2), case-control study (objective 2). Study population: 1100 adults with newly diagnosed hypertension in general practice

Main study parameters/endpoints: Objective 1.1: the proportion of patients with PA in newly diagnosed hypertensive patients screened at the Stichting Huisartsenlaboratorium Oost (SHO). Objective 1.2: blood pressure measured in general practice after 3 months of treatment. Objective 2: cardiovascular and renal damage in cases and controls, as measured by a) left ventricular mass index, b) intima-media thickness, c) pulse-wave velocity, d) central aortic blood pressure, e) flow-mediated dilation, f) ankle-brachial index, g) and albuminuria.

Nature and extent of the burden and risks associated with participation, benefit and group relatedness: •

ln part 1 of the study all newly diagnosed hypertensive patients will extend their standard diagnostic blood examination with an additional blood sample to determine the aldosterone-renin ratio (ARR), this causes neither extra burden nor risk. In order to obtain a reliable estimate of the prevalence of PA, it is important to collect an ARR from every patient with newly diagnosed hypertension;

•

Patients with an increased ARR will be referred to our hospital for a sodium loading test to confirm or exclude PA. This requires a visit to the hospital; the examination takes about 4,5 hours.

•

In part 2, PA patients and controls will be asked to participate in additional examinations, which include a 24-hour blood pressure measurement, a cardiac ultrasound, five noninvasive vascular measurements, and a urine test. o

The 24-hour blood pressure measurement requires two visits 24 hours apart to the general practice for fitting and removal of the 24-hour blood pressure monitor. This measurement is safe and painless, but can be a bit uncomfortable as some patients wake up at night as the cuff inflates.

o

The remaining examinations require at least a second visit to the hospital for PA patients and one visit for controls; all together this enhanced diagnostic workup will take 2 hours. These examinations encompass the following risks and burden:

a. Left ventricular mass index by cardiac ultrasound: negligible risk, no pain; b. Intima-media thickness of carotid artery by ultrasound: negligible risk, no pain; c. Pulse wave velocity by Sphygmocor: negligible risk, no pain; d. Central aortic blood pressure by Sphygmocor: negligible risk, no pain; Version 3: Nov 2014

13

  

e. Endothelial function by flow-mediated dilation of the brachial artery: negligible risk, uncomfortable feeling in arm during examination; f.

Ankle-brachial index by Doppler ultrasound: negligible risk, no pain.

g. Albuminuria by urine sample: negligible risk, no pain. •

Patients with an increased ARR may directly benefit to a large extent from participation, because if PA is diagnosed, they will not have the usual diagnostic delay of PA of eight years;

•

Patients in the control group will benefit from participation at an individual level. The results of the diagnostic workup can be used as contributing factors in the assessment of their cardiovascular risk profile (NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’).

Version 3: Nov 2014

14 

  

2.

INTRODUCTION AND RATIONALE

2.1

Primary aldosteronism

Within the last 20 years, primary aldosteronism (PA) shifted from a rare cause of hypertension (<1% of the hypertensive population) into the most frequent cause of secondary hypertension, affecting 6 to 20% of all hypertensive patients1-6. This range can be explained by the use of various definitions of PA, differences in patient selection (primary care, referral centres, degree of hypertension), other diagnostic procedures, and the current rediscovery of the normokalemic variant of primary aldosteronism leading to a higher vigilance for detection7,8. In this study PA will be defined as ‘a group of disorders in which aldosterone production is inappropriately high, relatively autonomous from the renin-angiotensin system, and nonsuppressible by sodium loading’9. The two major subtypes of PA are the aldosterone-producing adenoma (APA; 30-50% of the cases) and bilateral adrenal hyperplasia (BAH; 50-70% of the cases). Both causes of secondary hypertension require a different treatment of essential hypertension: APA is preferably treated by adrenal surgery (which results in reduction of blood pressure and normalization of possible hypokalemia), while BAH is treated with mineralocorticoid receptor antagonists (MRA). Signs suggestive of PA are hypokalemia (spontaneous or diuretic-induced), , and therapy resistant hypertension (defined as uncontrolled blood pressure despite intake of three antihypertensive drugs, ideally prescribed at optimal doses and one of which is a diuretic). However, pathognomonic clinical features are often lacking10. This might be one of the reasons why diagnosis of PA is delayed by six (our own unpublished data) to eight11 years. In the Netherlands the diagnosis and treatment of hypertension form part of the standard care of the general practitioner. However, diagnosing and treating PA is not standard (due to the need for additional investigations, e.g. CT-scan, and the possibility of surgical treatment if an APA is diagnosed). Based on the current Dutch guideline in general practice, which is called

the

“NHG-guideline

‘Cardiovascular

risk

management’”,

only

patients

with

hypertension and hypokalemia will be referred to diagnose or exclude PA (or, in treatment stage, therapy resistant hypertension). However, hypokalemia is only present in 9-37% of the patients with PA12. Detection of PA in general practice can be done by blood assessment of the aldosterone-torenin ratio (ARR). Proposed in 1981 by Hiramatsu13, the calculation of this ratio has proven less fluctuation than either aldosterone or renin14. Although the ARR is considered a useful screening test for PA15,16, cut-offs vary widely in literature due to different test characteristics

Version 3: Nov 2014

15

  

of ARR under different conditions17. After a positive screening test a confirmatory test is mandatory for diagnosing PA. Detection of PA is relevant for three reasons: 1)

Hypertension due to underlying autonomous aldosterone secretion causes more cardiovascular damage than essential hypertension. This cardiovascular damage is independent of the degree of hypertension18,19;

2)

PA requires a specific treatment: adrenalectomy in case of an APA20-22, and mineralocorticoid receptor antagonists in case of BAH23;

3)

In case of an APA, delay in diagnosis may result in less response to adrenalectomy once the APA is finally diagnosed24,25.

In addition, detection of PA in general practice is relevant for three reasons: 1)

Hypertension is almost invariably diagnosed in general practice;

2)

Because of possible interference of antihypertensive medication with the ARR, screening of PA can be most easily done when diagnosing hypertension (when no antihypertensive medication is used yet). In addition, a wash-out period of antihypertensive medication in case of screening can be harmful;

3)

Prevalence of PA in primary care is estimated to be 8 to 13% of all hypertensive patients26, in therapy resistant hypertension a prevalence up to 23% is mentioned27. At this moment, there are no data of PA in Dutch general practice. However, in view of the diagnostic delay, patients with PA are expected to receive inadequate medication for a prolonged period of time, in which cardiovascular damage due to unopposed aldosterone action can proceed.

One of the main reasons to start this study is to find answers that can help us resolve the question of whether screening for PA in general practice should be introduced as a standard diagnostic procedure. For ethical justification of screening we aim to apply to the criteria of Wilson and Jungner (WHO 1968)28: 1) The condition sought should be an important health problem. 2) There should be an accepted treatment for patients with recognized disease. 3) Facilities for diagnosis and treatment should be available. 4) There should be a recognizable latent or early symptomatic stage. 5) There should be a suitable test or examination. 6) The test should be acceptable to the population. 7) The natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood.

Version 3: Nov 2014

16 

  

8) There should be an agreed policy on whom to treat as patients. 9) The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed) should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care as a whole. 10) Case-finding should be a continuing process and not a “once and for all” project. Criterion 1 states that ‘The condition sought should be an important health problem.’ One argument to meet this criterion is knowledge of the prevalence of PA in general practice. According to foreign studies the prevalence of PA is estimated to be 6-13%. Prevalence in Dutch general practice is still unknown, and needs to be studied. As to criteria 2 to 10, screening can be justified as well29.

2.2

Prevalence

In this study, the general practitioner will inform all newly diagnosed hypertensive patients about an additional measurement of blood that will be taken during the standard laboratory screening (appendix A). Out of this sample aldosterone and renin will be measured in order to calculate the aldosterone–to-renin ratio (ARR). Because of the relevance of the ARR determination and the negligible risk, we suppose that patients will not refuse the ARR measurement. In 2008 the Endocrine Society proposed a cut-off value of the ARR of 91 pmol/mU. However, recent (not yet published) results of the ARRAT-study30 showed that a cut-off value of 91 pmol/mU has a sensitivity of 53% (specificity 94%). They calculated that to achieve a sensitivity >90% the cut-off value should be lowered to 21 pmol/mU (specificity 55%). A lower cut-off value corresponds with several studies19,31,32. However, in current literature there is no agreement on the ARR cut-off value. One of the problems in determining a sensible cut-off value is the risk of a high percentage of false-negative or false-positive results. Especially women have a risk of a false-positive result: they are at risk to have higher ARR because of assumed hormonal influences

33,34

.

35

Fortunately, the confirmatory test is not influenced by sex differences . To minimize the risk of false-positive results (women using oral contraceptives, women using hormonal suppletion therapy, patients with low renin hypertension) only an increased ARR in combination with an increased aldosterone will be used as a positive screening result1,36-38. The results of the ARRAT-study and the reference values of healty individuals taken into account35,39, in the PAGODE-study we choose a relatively low ARR cut-off value of >40 pmol/mU in combination with an increased aldosterone of >400 pmol/mU. We consider these to be reasonable cut-off values, especially because a screening test is designed to maximize

Version 3: Nov 2014

17

  

sensitivity40. In addition, because of the relevance of diagnosing PA, we need to approximate a negative predictive value of 100%. Due to its limited specificity an elevated ARR in combination with an increased aldosterone by itself is not enough to diagnose PA: confirmatory testing by demonstrating nonsuppressible aldosterone secretion is mandatory for diagnosing PA. In our study we will use the intravenous sodium loading test (SLT) in confirming or excluding PA: in case of primary aldosteronism the autonomous secretion of aldosterone results in inadequate suppression of aldosterone after sodium infusion (figure 1).

Figure 1. Part 1, screening for PA

2.3

Organ damage

Recent literature shows that patients with primary aldosteronism experience more cardiovascular events than patients with essential hypertension41. These events encompass stroke, non-fatal myocardial infarction, atrial fibrillation and renal dysfunction, and occur independently of the level of blood pressure. As reducing aldosterone production leads to improved cardiovascular outcome, it is assumed that the hormone aldosterone plays an independent role in the occurrence of cardiovascular complications18,19,42. The classical presentation of PA with clinical clues like hypokalemia and therapy resistant hypertension might be absent in the initial phase of PA. Likewise, it is unknown whether cardiovascular damage is already present in the early stage of PA. In part 2 of this study we will compare cardiorenovascular damage in patients with newly diagnosed hypertension and PA to patients with newly diagnosed essential hypertension. We will perform a number of Version 3: Nov 2014

18 

  

non-invasive diagnostic tests to measure cardiorenovascular status, which may elucidate detrimental effects of aldosterone in the early stage of PA.

3.

OBJECTIVES

This study encompasses two different parts. Part 1 Primary objective 1.1: to assess the proportion of patients with PA in newly diagnosed hypertensive patients in Dutch general practice. Secondary objective 1.2: to study the relation between the ARR and the blood pressure response to treatment in newly diagnosed hypertensive patients in general practice. Part 2 Primary objective 2: to explore cardiovascular and renal damage in PA patients with newly diagnosed hypertension in comparison to a control group of patients with newly diagnosed essential hypertension, stratified by sex, age, and 24h baseline blood pressure. Cardiovascular and renal damage will be based on the following parameters: a) left ventricular mass index b) intima-media thickness c) pulse wave velocity d) central aortic blood pressure e) flow-mediated dilation f) ankle-brachial index g) albuminuria

4.

STUDY DESIGN

4.1

Study design

In part 1, a cross-sectional design is used to study objective 1.1 (proportion of PA patients), while a prospective cohort design is used to assess objective 1.2 (the relation between the ARR and the blood pressure response to treatment). In part 2, a case-control design is used to study objective 2 (cardiovascular and renal damage in PA patients and controls).

Version 3: Nov 2014

19 

  

4.2

Duration

The study has started in August 2013. We aim to finish the inclusion within two years and 4 months. Timeline: • August 2013 up to and including July 2014: recruiting and visiting practices, setting up vascular parameter detection. • August 2013 up to and including December 2015: inclusion of patients. • 1 July 2016: end of study.

4.3

Setting

Newly diagnosed hypertensive patients in general practices that have their laboratory tests analyzed by the SHO. All patients with increased ARR will be referred to the department of Internal Medicine of the Radbouduniversity medical center.

4.4

Flowchart

Version 3: Nov 2014

20

  

5.

STUDY POPULATION

5.1

Population (base)

Patients ≥18 years with newly diagnosed hypertension in general practice. No distinction will be made regarding gender or ethnicity, because no differences in clinical course or response to treatment between these groups are to be expected in primary aldosteronism.

5.2

Selection criteria

Inclusion criteria for objective 1.1 (proportion of PA patients) • Newly diagnosed hypertensive patients (according to the NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’, appendixB) • ≥18 years • ARR assessment • For referred patients: written informed consent

Exclusion criteria for objective 1.1 (proportion of PA patients) • Use of antihypertensive medication 2 with the exception of: a) use of escape medication: amlodipine in the past or diltiazem in the present b) use of antihypertensive medication that started after the diagnosis and can be stopped before the SLT takes place c) antihypertensive medication during pregnancy in the past. • Hypertensive crisis • Systolic blood pressure > 200 mmHg or diastolic blood pressure > 120 mmHg • Heart failure class II, III or IV (according to the New York Heart Association) • Renal failure (eGFR of <45 ml/min) • Pregnancy or breastfeeding • Diabetes mellitus • Severe co-morbidity, which seriously interferes with diagnostic procedures or possible treatment

2

Definition of antihypertensive medication (ATC codes): antihypertensives (C02*), diuretics (C03*),

beta blocking agents (C07*), calcium channel blockers (C08*), agents acting on the renin-angiotensin system (C09*). Version 3: Nov 2014

21

  

Inclusion criteria for objective 1.2 (relation ARR- blood pressure response) • Newly diagnosed hypertensive patients (according to the NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’, appendix B) • ≥18 years • ARR assessment

Exclusion criteria for objective 1.2 (relation ARR – blood pressure response) • None Inclusion criteria for objective 2 (cardiovascular and renal damage) group A • Newly diagnosed hypertensive patients (according to the NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’, appendix B) • ≥18 years • AberrantARR, defined as an aldosterone >400 pmol/l in combination with an ARR >40 pmol/mU • Positive sodium loading test • Written informed consent

Inclusion criteria for objective 2 (cardiovascular and renal damage) group B • Newly diagnosed hypertensive patients (according to the NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’, appendixB) • ≥18 years • Abberrant ARR and negative sodium loading test OR normal ARR • Written informed consent

Exclusion criteria for objective 2 (cardiovascular and renal damage), group A and B • Use of antihypertensive medication2 with the exception of: a) use of escape medication: amlodipine in the past or diltiazem in the present b) use of antihypertensive medication that started after the diagnosis and can be stopped before the cardiovascular and renal measurements take place c) antihypertensive medication during pregnancy in the past. • Hypertensive crisis • Systolic blood pressure > 200 mmHg or Diastolic blood pressure > 120 mmHg • Heart failure class II, III or IV (according to the New York Heart Association) • Renal failure (eGFR of <45 ml/min) • Pregnancy or breastfeeding

Version 3: Nov 2014

22

  

• Diabetes mellitus • Severe co-morbidity, which seriously interferes with diagnostic procedures or possible treatment

5.3

For consideration

• In case of newly diagnosed systolic blood pressure ≥200 mmHg the patient is referred for further evaluation. If a hypertensive crisis is excluded, the patient can be included in our study; • In case of hypertension and subjective complaints (headache, visual disturbances, nausea, vomiting) the patients is referred for further evaluation. If a hypertensive crisis is excluded, the patient can be included in our study; • In case of hypertension and cardiovascular symptoms (dyspnoea, thoracic pain) the patient is referred for further evaluation. If a cardiovascular event is excluded, the patient can be included in our study; • In case of hypertension and cerebral complaints (reduced consciousness, neurologic symptoms), the patient is referred for further evaluation. If cerebral complications are excluded, the patient can be included in our study. See also appendix C for criteria of urgent referral. First, patients with high blood pressure that needed instant treatment, were treated with amlodipine 5 mg during their sodium loading test (Radboudumc protocol). However, in a recent published article the influence of amlodipine on a salt loading test is discussed: there is reason to assume that amlodipine might influence the result of the sodium loading test in some patients (false negative result)2. In the future, when a patient complies to the inclusion criteria but needs immediate treatment, we will start treatment with diltiazem 200 mg daily. The use of diltiazem is also better supported by previous evidence 9,55-56.

5.4

Sample size calculation

Although previously presumed a rare condition (prevalence <1%), PA is now estimated to affect 6 to 20% of the hypertensive population. We assume a conservative estimate of 5% PA affected patients in the hypertensive population. We intent to include 4 controls for every PA patient. Based on a t-test, two sided, at α = 0.05, and 80% power, in part 2 to detect a medium effect size of 0.5 between PA patients and control group for each of the 7 primary outcomes we need to include 40 PA patients in the Version 3: Nov 2014

23

  

study. Taking into account a dropout of 25% an estimated number of 54 PA patient has to be included. Therefore we need to enrol 1080 hypertensive patients in our study. In part I, to estimate the proportion of PA assuming 5% PA affected patients in the hypertensive population, with a confidence level of 95% and confidence limits of 5% +/- 1.3% we need to include 1079 hypertensive patients. It is our intention to enrol 1100 patients in our study.

6.

TREATMENT OF SUBJECTS

In part 1 of this study, we will examine the relation between the ARR and the blood pressure response to treatment in newly diagnosed hypertensive patients in general practice (objective 1.2). In other words: we will study the relation between the ARR and the response to usual care in general practice. In usual care, hypertensive treatment in general practice is done according to the following algorithm*: 1)

The General Practitioner (GP) diagnosis hypertension according to the guidelines;

2)

The GP sends the patient for a standard blood screening, analyzing glucose, lipids and renal function (appendix A);

3)

The GP or Practice Nurse in General Practice (PNG) calculates cardiovascular risk depending on the degree of blood pressure, age, gender, the total cholesterol to HDL ratio, and smoking habits, based on the risk table ’Ten years risk on event or death by cardiovascular diseases of patients without cardiovascular diseases’ (appendixD): a)

High risk (red areas in table): risk ≥20% to experience a cardiovascular event or die due to a cardiovascular disease in the next ten years, or an intermediate risk with additional risk factors (appendixE);

b)

Intermediate risk (yellow areas in table): risk 10-20% to experience a cardiovascular event or die due to a cardiovascular disease in the next ten years;

c)

Low risk (green areas in table): risk <10% to experience a cardiovascular event or die due to a cardiovascular disease in the next ten years.

* Included patients will be diagnosed according to the current Dutch guideline in general practice, which is called the “NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’”. We mentioned a difference between this guideline and other national and international guidelines. According to the NHGguideline, hypertension is defined as a systolic blood pressure >140 mmHg. According to the Dutch Society of Internal Medicine, hypertension is defined as a systolic blood pressure of ≥140 mmHg. This is in accordance with international guidelines.

Version 3: Nov 2014

24

  

4)

Every newly diagnosed hypertensive patient will receive lifestyle counselling independent of their score on the risk table (appendixF);

5)

In case of an intermediate risk the GP or PNG will take additional risk factors into account to decide whether or not to start antihypertensive medication (appendix E);

6)

In case of diabetes mellitus or rheumatoid arthritis the GP or PNG will add 15 years to the patient’s age (increased vascular damage due to condition) to calculate an adequate risk.

In general practice, every newly diagnosed hypertensive patient receives treatment according to the national guideline (NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’). The GP or PNG calculates a cardiovascular risk profile and assesses additional risk factors of the individual patient, in order to decide which intervention (lifestyle counselling or/and medication) is appropriate. In part 1 of our study, we will examine the relation between the ARR at baseline, and the blood pressure response after 3 months of usual care using data from Electronic Medical Records (EMRs) in general practice.

7.

METHODS

7.1

Study parameters/endpoints

7.1.1

Main study parameter/endpoint

Part 1: The primary outcome for objective 1.1 is: the proportion of patients with PA in newly diagnosed hypertensive patients screened at the SHO. The primary outcome for objective 1.2 is: the blood pressure measured in general practice after 3 months of treatment. Part 2: The primary outcome for objective 2 is: cardiovascular and renal damage in cases and controls, as measured by a) left ventricular mass index, b) intima-media thickness, c) pulsewave velocity, d) central aortic blood pressure, e) flow-mediated dilation, f) ankle-brachial index, g) and albuminuria.

Version 3: Nov 2014

25

  

7.1.2

Secondary study parameters/endpoints

Part 1: In part 1, we will also study possible selection bias in the referral of patients to the SHO. Therefore, we defined the following two secondary outcomes: •

The proportion of newly diagnosed hypertensive patients screened at the SHO in newly diagnosed hypertensive patients in general practice.

•

A description of patient characteristics and interpractice variation between the screened and unscreened group (i.e. newly diagnosed hypertensive patients who were not referred to the SHO).

Furthermore, we will study the relation between the ARR and the target blood pressure (<140). This secondary outcome is defined as: •

The target blood pressure reached (<140 mmHg), measured in general practice after 3 months of treatment.

Part 2: If possible, we will make a composite outcome of vascular and renal damage in part 2. The corresponding secondary outcome is defined as: •

A composite outcome based on the mean of the Z-scores of relevant outcomes of cardiovascular and renal damage.

7.2

Study procedures

7.2.1

Part 1: screening for PA

In part 1, general practices that have their laboratory tests analyzed by the SHO will be asked to participate in this study. Coded data (no names or addresses) from the EMR’s of the included practices will be extracted at the end of the inclusion period (January 2016). The included practices will inform all their patients that data from their EMR will be extracted for scientific research, and they give them opportunity to object to the use of their data (opt out), which is in accordance with the code of conduct for health research (in Dutch: Gedragscode Gezondheidsonderzoek), in particular chapter 5. For the transfer of the data, an agreement will be signed by the included general practices and the Department of Primary and Community Care of the Radboud university medical

Version 3: Nov 2014

26 

  

center, which states that the study will be performed according to the code of conduct for health research (in Dutch: Gedragscode Gezondheidsonderzoek) which has been approved by the data protection authorities for conformity with the applicable Dutch privacy legislation (in Dutch: College Bescherming Persoonsgegevens). Consecutive newly diagnosed hypertensive patients will be asked to participate in our study. Hypertension will be diagnosed according to the NHG-guideline (appendixB). An inventory blood assessment forms part of the usual diagnostic workup (appendix A), during this standard venipuncture an extra blood sample of 8 ml will be taken from all patients. All samples will be analyzed for ARR by the Centre of Medical Diagnostics in Velp (SHO). Renin will be assessed by the immunoradiometric assay (IRMA) of Diagnostic Systems Laboratories (DSL-25100 Active Renin IRMA), which measures active renin concentration. Aldosterone will be measured by radioimmunoassay of Siemens Medical Solutions Diagnostics. An aldosterone to renin ratio of ≤ 40 pmol/mU and/or an aldosterone ≤ 400 pmol/l will be interpreted as a normal ARR (absence of PA). Samples for ARR analysis will be taken from all patients. The patient’s general practitioner will give oral and written information to all newly diagnosed hypertensive patients (appendix G). Patients can object to part 1 of the study (opt out). Also, patients have the possibility to participate in part 1 of the study without knowing their ARR result.

7.2.2

Part 2: determining cardiovascular and renal damage

In part 2, all patients with PA will be asked to participate. The control group will consist of patients with newly diagnosed essential hypertension. Control patients are derived from two groups: •

patients with a normal ARR (ARRneg)

•

patients with deviating test results for ARR (ARRpos) who are not diagnosed with PA (PAneg)

We will select control patients in such a way that the distribution of ARRneg and ARRpos in the control group in part 2 (160 patients) is equal to the distribution of ARRneg and ARRpos in PAneg patients in the study population in part 1 (1100 patients). To make a proper selection of patients with PA and controls from the study population in part 1 the researcher will have: • online access to identification of the patient and the results of the laboratory tests of the SHO of PAGODE patients and Version 3: Nov 2014

27 

  

• information from the GP (by telephone) of PAGODE patients. The code of conduct for health research (in Dutch: gedragscode gezondheidsonderzoek) article 6.1C describes the use of personal data i.e. medical information without explicit permission of the participants. This article is intended primarily to select a sample from a bigger population which makes it impossible to ask individual written consent. The most important requirements are described here: • patients will have the opportunity to object to the use of their data and • a confidentiality agreement for protection of confidential information (personal data) will be signed by principle investigators and the junior researchers. For each PApos patient, four control patients will be selected at random from the study population in part 1. The control group will be stratified by sex, age, and 24-hour baseline blood pressure. We will use the following categories for stratification: •

age: 18-39 / 40-59 / 60-79 / 80 years and older

•

systolic blood pressure: 140-159 / 160-179 / 180-199 mmHg.

For practical purposes, systolic blood pressure as measured in general practice will be used for stratification. However, if the results of the 24h ABPM reveal that the patient falls into a different blood pressure category than previously classified, the ABPM will be considered the gold standard for stratification. For all patients that are included in part 2, we will record the following patients’ characteristics in order to describe the patient groups: •

Age

•

Gender

•

Smoking habits (past and current, in packyears)

•

Alcohol (in units per day)

•

Physical activity according to the Dutch Norm for Healthy Exercise (in Dutch: Nederlandse

Norm

Gezond

Bewegen)

(meets

the

norm/less

norm/inactive/indistinct) •

Previous cardiovascular diseases (including pregnancy induced hypertension)

•

Medication (current)

•

Family history (especially cardiovascular diseases)

•

Length

•

Weight

•

BMI

•

Pre-eclampsia

Version 3: Nov 2014

than

the

28 

  

•

Snoring (not/light/heavy/unknown)

•

Known with apnea syndrome (yes/no)

7.2.3

Part 2: patients with increased ARR

Newly diagnosed hypertensive patients with an increased ARR will be referred to the department of Internal Medicine of the Radboud university medical center. This referral is standard care (appendix H). In the medical centre patients will undergo an intravenous sodium loading test (appendix I). After the SLT patients will be asked to participate in part 2 of our study. All patients with a positive SLT and a random part of the patients with a negative SLT will be asked to participate. The patients will have an ABPM measured in general practice or in the centre for medical diagnostics (SHO) 3 . They all have to come back for the following additional non-invasive examinations to determine cardiovascular and renal damage: a. Left ventricular mass index by cardiac ultrasoundb. Intima-media thickness of carotid artery by ultrasound c. Pulse wave velocity (PWV) by the Sphygmocor system. The pulse wave will be registered by tonometry at the level of the carotid artery and of the femoral artery: the distance between these two in cm is divided by the time lapse between the pulses at the two sites, which is defined as the PWV; d. Central aortic blood pressure by the Sphygmocor. Increased central aortic blood pressure has been implicated as a cause of excess cardiovascular morbidity and mortality in the presence of normal brachial blood pressure50; e. Endothelial function will be measured by flow-mediated dilation. With a tourniquet the perfusion of the forearm will be interrupted for five minutes. After release of the tourniquet a post-ischemic flow increase will lead to increased shear stress of the brachial artery wall which causes vasodilation. The magnitude of vasodilation depends on endothelial function: the better the function, the wider the artery. Vasodilation is monitored by ultrasound and a wall-tracking video system; f. Ankle-brachial index (ABI) using Doppler ultrasound, is measured as the ratio of the ankle to brachial systolic blood pressure. g. Albuminuria will be assessed in a urine sample as albumin to creatinin ratio.

3

If in less than 4 months prior to the examinations in part 2 an ABPM was measured, the test does not

have to be repeated if the settings were the same as those used in the PAGODE-study: daytime value between 9 a.m. and 8 p.m., nighttime value between 12 p.m. and 6 a.m. and the 24h time value measured over 24 hours. Version 3: Nov 2014

29 

  

Oral and written information will be given by the physician who performs the sodium loading test (appendix J). Patients can consider their participation for a maximum of one week. They can contact our independent physician. If a patient decides to participate, we try to perform these examinations at the same day of the cardiac ultrasound. All together this enhanced diagnostic workup will take 2 hours. Written informed consent is obligatory for inclusion.

7.2.4

Part 2: patients with normal ARR

A random sample of newly diagnosed hypertensive patients with normal ARR will receive a letter with an information leaflet from their GP (appendix K). In the letter the GP will invite the patient to participate in extra examinations in the hospital for optimal assessment of cardiovascular status. In the letter is announced that we will contact the patient to evaluate their interest in participating. The extra examinations encompass: 1)

ABPM

2)

Cardiac ultrasound to measure left ventricular mass

3)

Intima-media thickness of the carotid artery

4)

Pulse wave velocity

5)

Central aortic blood pressure

6)

Flow-mediated dilation

7)

Ankle-brachial index

8)

Albuminuria

Patients can consider their participation for a maximum of one week. They can contact our independent physician. The additional workup will take approximately 120 minutes. Patients not living in Nijmegen, who visit our medical centre because of participation in our study, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory for inclusion.

7.3

Withdrawal of individual subjects

Subjects can leave the study at any time for any reason if they wish to do so without any consequences. The investigator can decide to withdraw a subject from the study for urgent medical reasons or any of the following reasons: •

Withdrawal of informed consent

•

Pregnancy

After withdrawal, the patient will be referred back to the GP.

Version 3: Nov 2014

30

  

7.4

Premature termination of the study

Because the describing character of our study (part 1 and 2) and the non-invasive diagnostic procedures (part 2), no interim analysis for early stopping will be included in this analysis. No additional risk for our subjects is to be expected, therefore no premature termination procedure is included in this study.

8.

SAFETY REPORTING

8.1

Section 10 WMO event

In accordance to section 10, subsection 1, of the WMO, the investigator will inform the subjects and the reviewing accredited METC if anything occurs, on the basis that the disadvantages of participation may be significantly greater than was foreseen in the research proposal. The study will be suspended pending further review by the accredited METC, except insofar as suspension would jeopardise the subjects’ health. The investigator will take care that all subjects are kept informed.

8.2

Adverse events and serious adverse events

Adverse events and serious adverse events in this study will be related to the enhanced diagnostic procedures to detect early cardiovascular damage. However, all diagnostic procedures are non-invasive, well-known, very low-risk procedures. It is highly unlikely that these diagnostic procedures may cause any harm to our subjects. However, any adverse or severe adverse event will be reported according to the guidelines mentioned below. Adverse events are defined as any undesirable experience occurring to a subject during the study, whether or not considered related to diagnostic procedure (part 2). All adverse events reported spontaneously by the subject or observed by the investigator or his staff will be recorded. A serious adverse event is any untoward medical occurrence: •

Results in death;

•

Is life threatening (at the time of the event);

•

Requires hospitalisation or prolongation of existing in patient’s hospitalisation;

•

Results in persistent or significant disability or incapacity;

•

Is a congenital anomaly or birth defect;

Version 3: Nov 2014

31

  

All SAEs will be reported through the web portal ToetsingOnline to the accredited METC that approved the protocol, within 15 days after the sponsor has first knowledge of the serious adverse reactions. SAEs that result in death or are life threatening should be reported expedited. The expedited reporting will occur not later than 7 days after the responsible investigator has first knowledge of the adverse reaction. This is for a preliminary report with another 8 days for completion of the report.

8.3

Follow-up of adverse events

All adverse events will be followed until they have abated, or until a stable situation has been reached. Depending on the event, follow up may require additional tests or medical procedures as indicated, and/or referral to the general physician or a medical specialist.

8.4

Data Safety Monitoring Board (DSMB)

No DSMB was installed in this study, because this study is not concerned with interventions that are expected to be harmful to the patient, with a life-threatening disease, with a legally incapable population, nor with the need for an interim-analysis for early stopping.

9.

STATISTICAL ANALYSIS

The following analyses will be performed.

9.1

Statistical analyses part 1

1.1a Primary outcome: the proportion of patients with PA in newly diagnosed hypertensive patients screened at the SHO Analyses: the number of patients with PA confirmed by a positive SLT divided by the number of newly diagnosed hypertensive patients screened at the SHO 1.1b Secondary outcome 1: the proportion of newly diagnosed hypertensive patients screened at the SHO in newly diagnosed hypertensive patients in general practice

Version 3: Nov 2014

32

  

Analyses: the number of newly diagnosed hypertensive patients screened at the SHO divided by all newly diagnosed hypertensive patients in the Electronic Medical Records (EMRs) of the general practices 1.1c Secondary outcome 2: description of patient characteristics and interpractice variation between the screened and unscreened group Analyses: descriptive analyses of age, sex, blood pressure, and comorbidity of the screened and unscreened group. Measure of interpractice variation (ICC). 1.2a Primary outcome: blood pressure measured in general practice after 3 months of treatment Analyses: multilevel multivariate regression analyses with blood pressure after 3 months as dependent variable, the ARR as independent variable, and the following covariates: age, sex, baseline blood pressure, variables from the SHO (lipids, glucose, eGFR), and variables from the EMRs of the general practices (comorbidity and type of treatment (lifestyle advice (no medication) and various groups of medication). The following groups of medication (ATC codes) will be considered: •

antiadrenergic agents, centrally acting (C02A*)

•

alpha-adrenoreceptor antagonists (C02CA*) and serotonin antagonists (C02KD*)

•

diuretics (C03* without potassium sparing agents (C03D*))

•

potassium sparing agents (C03D* without aldosterone antagonists (C03DA*)

•

Aldosterone antagonists (C03DA*)

•

beta blocking agents (C07*)

•

calcium channel blockers (C08*)

•

ace-inhibitors, plain (C09A*) and ace-inhibitors, combinations (C09B*)

•

angiotensin II antagonists, plain (C09C*) and angiotensin II antagonists, combinations (C09D*)

•

Renin-inhibitors (C09XA*)

•

Other antihypertensives (C02B*, C02CC*, C02D*, C02K* without C02KD*, C02L*, C02N*

Dependent on the size of the groups, groups might be combined in the final analyses. 1.2b Secondary outcome 1: target blood pressure reached (<140 mmHg), measured in general practice after 3 months of treatment Analyses: multilevel logistic regression analyses with presence/absence of target blood pressure reached as dependent variable, the ARR as independent variable, and the following covariates: age, sex, baseline blood pressure, variables from the SHO (lipids, glucose,

Version 3: Nov 2014

33 

  

eGFR), and variables from the EMRs of the general practices (comorbidity and type of treatment (lifestyle (no medication) and various groups of medication (Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) codes)).

9.2

Statistical analyses part 2

Descriptive analyses Description of patient characteristics of the PA and the control group including the variables mentioned in 7.2.2 and the various laboratory measurements.

2.1 Primary outcomes: o Left ventricular mass index o Intima-media thickness of the carotid artery o Pulse wave velocity o Central aortic blood pressure o Flow-mediated dilation o Ankle-brachial index o Albuminuria Analyses: multivariate regression analyses for each of these outcomes, corrected for age, sex and 24h baseline blood pressure. 2.2 Secondary outcome (if the exploratory analyses reveal relevant outcomes): composite outcome based on the mean of the Z-scores of relevant outcomes of cardiovascular and renal damage. Analyses: multivariate regression analyses with the mean of the Z-scores of the relevant outcomes as the dependent variable and age, sex, and 24h blood pressure as covariates.

10.

ETHICAL CONSIDERATIONS

10.1

Regulation statement

The study will be conducted according to the declaration of Helsinki (appendix L) and has been approved by the regional independent medical ethical committee Nijmegen-Arnhem in accordance with the Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO). Changes in the study will not take place until approval of the independent medical ethical committee Nijmegen-Arnhem. Part 2 will not start until patient’s informed consent procedures have been completed.

Version 3: Nov 2014

34

  

10.2

Recruitment and consent

The oral and written information as well as the informed consent forms should be in a language fully comprehensible by the patient. By dating and signing the ‘informed consent form’, the patient confirms his informed consent. Conversely, the GP/PNG/investigating physician by signing confirms his/her commitment to the protocol.

10.2.1 Recruitment and consent part 1 Patients will be recruited by the professional that diagnoses hypertension, which is in general practice the GP or the PNG. Patients will be given oral and written information (appendix G). If patients need time to consider their participation, they can do this for one week. They can contact our independent physician. Samples for ARR analysis will be taken from all patients who do not object to participate in the study (opt out). Also, knowledge of the ARR test result is by ‘opt-out procedure’: without objection patients will be informed about their test result. Patients who object to know their ARR result will not be informed, a note will be made in their medical record: they will not automatically be referred for further testing if their ARR is elevated, nor will they be approached to be a control. All ARR results will be stored in a coded way for the calculation of the proportion of PA. All patients will receive a unique number without any personally identifiable data. Source documents from SHO, EMR’s in general practice and the Radboud university medical center record will be electronically saved in a validated database. The key to the identification code will be safeguarded by the two principle investigators and the two junior researchers.

10.2.2 Recruitment and consent part 2 •

Patients with an increased ARR will be recruited after the sodium loading test. They will be given oral and written information (appendix J). If they decide to participate, we try to perform the additional workup the same day as the patient’s cardiac ultrasound is planned. Patients can consider their participation for one week. They can contact our independent physician. Patients not living in Nijmegen, who visit our medical centre because of the additional workup, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory to participate.

•

A sample of patients with normal ARR will receive a letter and an information leaflet from their GP (appendix K). In the letter the GP will invite the patient to participate in additional examinations and treatment in the hospital. In the letter is announced that we will contact the patient to evaluate their interest in participating. From this pool of patients we will match patients with newly diagnosed essential hypertension to patients with PA

Version 3: Nov 2014

35 

  

by sex, age and 24h baseline blood pressure. Patients can consider their participation for one week. They can contact our independent physician. Patients not living in Nijmegen, who visit our medical centre because of participation in our study, will receive travel expenses. Written informed consent is obligatory in order to participate.

10.3

Objection by minors or incapacitated subjects

Minors and incapacitated subjects will not participate in this study.

10.4

Benefits and risks assessment, group relatedness

In part 1 of the study all newly diagnosed hypertensive patients will give an extra blood sample at their standard diagnostic blood examination. Patients can object to participate in part 1 of the study (opt out). Also, knowledge of the test result is by ‘opt-out procedure’: patients who object to know their ARR result will not be informed, a note will be made in their medical record. In part 2 patients with an increased ARR will be referred to our hospital for further evaluation, which is standard diagnostic care. In part 2 a sample of patients without PA will be asked to participate in additional diagnostic examinations. This group will be our matched control group. The extended diagnostic workup is well-known, non-invasive and the risks are negligible. However, the ischemic and post-ischemic phase of the measurement of endothelial function by flow-mediated dilation is uncomfortable, though not harmful. It is expected that patients with newly diagnosed hypertension and PA will directly benefit from participation. This is because the average time to diagnose PA is eight years (time from the diagnosis of hypertension to the detection of PA), while in this study we will diagnose PA within one month, which will result in timely, definitive and adequate therapy. It is expected that patients with newly diagnosed essential hypertension will benefit from participation at an individual level. They will undergo additional diagnostic tests. The results of this diagnostic workup can be used in the assessment of their cardiovascular risk profile according to the NHG-Guideline ‘Cardiovascular risk management’.

10.5

Compensation for injury

The sponsor/investigator has a liability insurance which is in accordance with article 7, subsection 6 of the WMO. The sponsor (also) has an insurance which is in accordance with the legal requirements in the Netherlands (Article 7 WMO and the Measure regarding Compulsory Insurance for

Version 3: Nov 2014

36 

  

Clinical Research in Humans of 23th June 2003). This insurance provides cover for damage to research subjects through injury or death caused by the study. 1.

€ 450.000,-- (i.e. four hundred and fifty thousand Euro) for death or injury for each subject who participates in the Research;

2.

€ 3.500.000,-- (i.e. three million five hundred thousand Euro) for death or injury for all subjects who participate in the Research;

3.

€ 5.000.000,-- (i.e. five million Euro) for the total damage incurred by the organisation for all damage disclosed by scientific research for the Sponsor as ‘verrichter’ in the meaning of said Act in each year of insurance coverage.

The insurance applies to the damage that becomes apparent during the study or within 4 years after the end of the study. Because we don’t consider any risk in part 1 of our study, we have asked dispensation for part 1 of this study to the regional independent medical ethical committee Nijmegen-Arnhem. This dispensation is approved. For part 2 of this study an insurance is provided.

10.6

Incentives

Patients not living in Nijmegen, will receive a compensation in travel expenses if they visit our clinic because of study purposes only. Patients that visit our clinic because of standard diagnostic purposes, will not receive travel expenses. Patients will not receive any remuneration for participation.

11.

ADMINISTRATIVE ASPECTS, MONITORING AND PUBLICATION

11.1

Handling and storage of data and documents

All study findings will be stored in a computer database and handled strictly confidentially. This database will be constructed and managed according to the Dutch Data Protection Act (in Dutch: Wet Bescherming Persoonsgegevens) and the code of conduct for health research (in Dutch: Gedragscode Gezondheidsonderzoek). All patients’ names will be kept secret, with identification by number only. The database will be accessible to the principal investigators and those employees actively involved in the study. The key to the identification code will be safeguarded by the principle investigators and the two junior researchers. Coded data will be kept after closure of the study and can only be used for ancillary studies after strict approval of the principal investigators. Anonymized data can be given to other organizations for academic research (for instance Cochrane reviews), consensus development, or other projects.

Version 3: Nov 2014

37 

  

The remaining body materials at the SHO, i.e. the remaining blood that was used to determine the ARR, will be destroyed by the SHO. Remaining body materials in the Radboudumc, consisting of blood or possible urinary samples will be preserved for possible follow-up studies in a coded form in accordance with the code of conduct for responsible use of human tissue for medical research (in Dutch: Code Goed Gebruik van lichaamsmateriaal). All subjects will be asked permission before preservation. All subjects will be asked permission for future contact. The medical ethical commission will be consulted in case of future research that may lead to chance findings and before the body materials are used in future research that is not part of the current study. They will decide whether renewed subject permission is requisite.

11.2

Monitoring and Quality Assurance

The risk classification of this study is: negligible risk. Monitoring of the study will be done by independent, colleague researchers. Data will be stored in ProMISe, a validated datamanagement system. Appendix M describes the datamanagement plan. Both principal investigators (dr. Deinum and dr. Biermans), the research leader (dr. Schermer), and the PhD student on this project (drs. Käyser) followed the Basic course in Regulations and Organisation for Clinical researchers (BROK). 11.3

Amendments

Amendments are changes made to the research after a favourable opinion by the accredited METC has been given. All amendments will be notified to the METC that gave approval. A ‘substantial amendment’ is defined as an amendment to the terms of the METC application, or to the protocol or any other supporting documentation, that is likely to affect to a significant degree: •

The safety or physical or mental integrity of the subjects of the trial;

•

The scientific value of the trial;

•

The conduct or management of the trial; or

•

The quality or safety of any intervention used in the trial.

All substantial amendments will be notified to the METC and to the competent authority. Nonsubstantial amendments will not be notified to the accredited METC and the competent authority, but will be recorded and filed by the sponsor.

Version 3: Nov 2014

38

  

11.4

Annual progress report

The sponsor/investigator will submit a summary of the progress of the trial to the accredited METC once a year. Information will be provided on the date of inclusion of the first subject, numbers of subjects included and numbers of subjects that have completed the trial, serious adverse events/ serious adverse reactions, other problems, and amendments. 11.5

End of study report

The investigator will notify the accredited METC of the end of the study within a period of 8 weeks. The end of the study is defined as the last patient’s last visit to the hospital in part 2. In case the study is ended prematurely, the investigator will notify the accredited METC, including the reasons for the premature termination. Within one year after the end of the study, the investigator will submit a final study report with the results of the study, including any publications/abstracts of the study, to the accredited METC.

11.6

Public disclosure and publication policy

11.6.1 Publication This protocol will be registered in a public registry as required by the International Committee of Medical Journal Editors, as a condition for consideration for publication. The results of the present study will be published in international journals and presented at medical conferences around the world. The results will be available for the development of wellfounded (Dutch) guidelines on diagnosis and treatment of primary aldosteronism in general practice and to authorities and policymakers that decide on allocation of financial resources to primary care and/or hospitals. Disputes between participants on the interpretation of study results should not delay the publication of these results. In case of a continued disagreement, the discussion should be pursued by means of correspondence to the journal involved. None of the parties has a veto and all parties should solve problems in mutual consultation.

11.6.2 Authorship To qualify for authorship, an investigator should have made a substantial contribution to the study and take public responsibility for the content. Authorship credit will be based on the following criteria, as recommended by the International Committee of Medical Journal Editors (2013)53: 1. Substantial contributions to the conception or design of the work; or the acquisition, analysis, or interpretation of data for the work; AND

Version 3: Nov 2014

  

39

2. Drafting the work or revising it critically for important intellectual content; AND 3. Final approval of the version to be published; AND 4. Agreement to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. All those designated as authors should meet all four criteria for authorship, and all who meet the four criteria should be identified as authors. Those who do not meet all four criteria should be acknowledged.

Version 3: Nov 2014

40

  

12. 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10.

11. 12.

13. 14.

15. 16. 17. 18.

REFERENCES Fardella CE, Mosso L, Gomez-Sanchez C, Cortes P, Soto J, Gomez L, et al. Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence, biochemical profile, and molecular biology. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000; 85(5): 1863-7. Lim PO, Dow E, Brennan G, Jung RT, MacDonald TM. High prevalence of primary aldosteronism in the Tayside hypertension clinic population. J Hum Hypertens. 2000; 14(5): 311-5. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Thakkar RB, Weissmann P. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension. 2002; 40(6): 892-6. Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A, Barraza A, Avila F, Montero J, et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension. 2003; 42(2): 161-5. Strauch B, Zelinka T, Hampf M, Bernhardt R, Widimsky J, Jr. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens. 2003; 17(5): 349-52. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. Journal of the American College of Cardiology. 2006; 48(11): 2293-300. Gordon RD. Primary aldosteronism--actual epidemics or false alarm? Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. 2004; 48(5): 666-73. Fagugli RM, Taglioni C. Changes in the perceived epidemiology of primary hyperaldosteronism. International journal of hypertension. 2011; 2011: 162804. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008; 93(9): 3266-81. Westerdahl C, Bergenfelz A, Isaksson A, Nerbrand C, Valdemarsson S. Primary aldosteronism among newly diagnosed and untreated hypertensive patients in a Swedish primary care area. Scandinavian journal of primary health care. 2011; 29(1): 57-62. Dhanjal TS, Beevers DG. Delay in the diagnosis of Conn's syndrome: a single-center experience over 30 years. Hypertension. 2008; 52(3): e22; author reply e3. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardella CE, Gordon RD, Mosso L, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2004; 89(3): 1045-50. Hiramatsu K, Yamada T, Yukimura Y, Komiya I, Ichikawa K, Ishihara M, et al. A screening test to identify aldosterone-producing adenoma by measuring plasma renin activity. Results in hypertensive patients. Arch Intern Med. 1981; 141(12): 1589-93. Tiu SC, Choi CH, Shek CC, Ng YW, Chan FK, Ng CM, et al. The use of aldosteronerenin ratio as a diagnostic test for primary hyperaldosteronism and its test characteristics under different conditions of blood sampling. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005; 90(1): 72-8. Young WF, Jr. Minireview: primary aldosteronism--changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology. 2003; 144(6): 2208-13. Weinberger MH, Fineberg NS. The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major subtypes. Arch Intern Med. 1993; 153(18): 2125-9. Doi SAR, Abalkhail S, Al-Qudhaiby MM, Al-Humood K, Hafez MF, Al-Shoumer KAS. Optimal use and interpretation of the aldosterone renin ratio to detect aldosterone excess in hypertension. J Hum Hypertens. 2006; 20(7): 482-9. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. Journal of the American College of Cardiology. 2005; 45(8): 1243-8.

Version 3: Nov 2014

  

41 

19. Catena C, Colussi G, Nadalini E, Chiuch A, Baroselli S, Lapenna R, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med. 2008; 168(1): 80-5. 20. Sawka AM, Young WF, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Leibson C, et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Ann Intern Med. 2001; 135(4): 258-61. 21. Harris DA, Au-Yong I, Basnyat PS, Sadler GP, Wheeler MH. Review of surgical management of aldosterone secreting tumours of the adrenal cortex. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2003; 29(5): 467-74. 22. Meyer A, Brabant G, Behrend M. Long-term follow-up after adrenalectomy for primary aldosteronism. World journal of surgery. 2005; 29(2): 155-9. 23. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. British journal of clinical pharmacology. 1999; 48(5): 756-60. 24. Streeten DH, Anderson GH, Jr., Wagner S. Effect of age on response of secondary hypertension to specific treatment. Am J Hypertens. 1990; 3(5 Pt 1): 360-5. 25. Celen O, O'Brien MJ, Melby JC, Beazley RM. Factors influencing outcome of surgery for primary aldosteronism. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 1996; 131(6): 646-50. 26. Funder JW. Primary aldosteronism: are we missing the wood for the trees? Horm Metab Res. 2012; 44(3): 251-3. 27. Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A, Babovic A, Lilledahl NP. Low-renin status in therapyresistant hypertension: a clue to efficient treatment. Journal of hypertension. 2004; 22(11): 2217-26. 28. Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Déryc V. Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. Bulletin of the World Health Organization. 2008; 86(4): 317-19. 29. Sywak M, Pasieka JL. Long-term follow-up and cost benefit of adrenalectomy in patients with primary hyperaldosteronism. Br J Surg. 2002; 89(12): 1587-93. 30. Jansen PM, Boomsma F, van den Meiracker AH. Aldosterone-to-renin ratio as a screening test for primary aldosteronism--the Dutch ARRAT Study. The Netherlands journal of medicine. 2008; 66(5): 220-8. 31. Letavernier E, Peyrard S, Amar L, Zinzindohoue F, Fiquet B, Plouin PF. Blood pressure outcome of adrenalectomy in patients with primary hyperaldosteronism with or without unilateral adenoma. Journal of hypertension. 2008; 26(9): 1816-23. 32. Perschel FH, Schemer R, Seiler L, Reincke M, Deinum J, Maser-Gluth C, et al. Rapid screening test for primary hyperaldosteronism: Ratio of plasma aldosterone to renin concentration determined by fully automated chemiluminescence immunoassays. Clinical chemistry. 2004; 50(9): 1650-5. 33. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ, Ward G, Pimenta E, Stowasser M. Are women more at risk of false-positive primary aldosteronism screening and unnecessary suppression testing than men? The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2011; 96(2): E340-6. 34. Pizzolo F, Raffaelli R, Memmo A, Chiecchi L, Pavan C, Guarini P, et al. Effects of female sex hormones and contraceptive pill on the diagnostic work-up for primary aldosteronism. Journal of hypertension. 2010; 28(1): 135-42. 35. Kerstens MN, Kobold AC, Volmer M, Koerts J, Sluiter WJ, Dullaart RP. Reference values for aldosterone-renin ratios in normotensive individuals and effect of changes in dietary sodium consumption. Clinical chemistry. 2011; 57(11): 1607-11. 36. Douma S, Petidis K, Doumas M, Papaefthimiou P, Triantafyllou A, Kartali N, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet. 2008; 371(9628): 1921-6. 37. Young WF, Jr. Primary aldosteronism: management issues. Ann N Y Acad Sci. 2002; 970: 61-76. 38. Seiler L, Rump LC, Schulte-Monting J, Slawik M, Borm K, Pavenstadt H, et al. Diagnosis of primary aldosteronism: value of different screening parameters and influence of antihypertensive medication. European Journal of Endocrinology. 2004; 150(3): 329-37.

Version 3: Nov 2014

  

42

39. Hannemann A, Friedrich N, Ludemann J, Volzke H, Rettig R, Peters J, et al. Reference intervals for aldosterone, renin, and the aldosterone-to-renin ratio in the populationbased Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Horm Metab Res. 2010; 42(6): 392-9. 40. Schwartz GL, Chapman AB, Boerwinkle E, Kisabeth RM, Turner ST. Screening for primary aldosteronism: implications of an increased plasma aldosterone/renin ratio. Clinical chemistry. 2002; 48(11): 1919-23. 41. Rocha R, Stier CT. Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues. Trends Endocrinol Metab. 2001; 12(7): 308-14. 42. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, Canali C, Graniero GR, Palatini P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27(5): 1039-45. 43. Mulatero P, Veglio F, Pilon C, Rabbia F, Zocchi C, Limone P, et al. Diagnosis of glucocorticoid-remediable aldosteronism in primary aldosteronism: aldosterone response to dexamethasone and long polymerase chain reaction for chimeric gene. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1998; 83(7): 2573-5. 44. Gordon RD. Mineralocorticoid hypertension. Lancet. 1994; 344(8917): 240-3. 45. Freedland KE, Mohr DC, Davidson KW, Schwartz JE. Usual and unusual care: existing practice control groups in randomized controlled trials of behavioral interventions. Psychosom Med. 2011; 73(4): 323-35. 46. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288(23): 2981-97. 47. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS, et al. Singledrug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med. 1993; 328(13): 914-21. 48. Attwood S, Bird R, Burch K, Casadei B, Coats A, Conway J, et al. Within-patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinopril and nifedipine. Journal of hypertension. 1994; 12(9): 1053-60. 49. Borm GF, Fransen J, Lemmens WA. A simple sample size formula for analysis of covariance in randomized clinical trials. J Clin Epidemiol. 2007; 60(12): 1234-8. 50. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006; 113(9): 1213-25. 51. Borm GF, van der Wilt GJ, Kremer JAM, Zielhuis GA. A generalized concept of power helped to choose optimal endpoints in clinical trials. J Clin Epidemiol. 2007; 60: 375-81. 52. Ferriss JB, Brown JJ, Fraser R, Haywood E, Davies DL, Kay AW, et al. Results of adrenal surgery in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin concentration. Br Med J. 1975; 1(5950): 135-8. 53. International Committee of Medical Journal Editors. Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Updated December 2013. www.icmje.org. 54. O'Brien E, Atkins N, Stergiou G, Karpettas N, Parati G, Asmar R, et al. European Society of Hypertension International Protocol revision 2010 for the validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood Press Monit. 2010; 15(1): 23-38. 55. Mulatero P, Rabbia F, Milan A, Paglieri C, Morello F, Chiandussi L, et al. Drug effects on aldosterone/plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension. 2002; 40(6): 897-902. 56. Azizan EA, Poulsen H, Tuluc P, Zhou J, Clausen MV, Lieb A, et al. Somatic mutations in ATP1A1 and CACNA1D underlie a common subtype of adrenal hypertension. Nat Genet. 2013; 45(9): 1055-60.

Version 3: Nov 2014

43

  

13. APPENDICES Appendix A Standard blood assessment at hypertension (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) •

Lipidenspectrum o TC o HDL o TC/HDL ratio o LDL o triglyceriden

•

Glucosegehalte

•

Serumcreatininegehalte met (via de MDRD-formule) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)

Version 3: Nov 2014

  

44 

Appendix B Diagnosing hypertension in general practice (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) Bloeddrukbepaling De bloeddruk kent een aanzienlijke spontane variatie in de tijd. Daarom dient de hoogte van de bloeddruk te worden vastgesteld op basis van meerdere metingen, gedurende een wat langere periode. Bij een licht verhoogde bloeddruk (SBD 140-160 mmHg) kunnen de metingen over een periode van enkele maanden worden verspreid, om zodoende zo nauwkeurig mogelijk een indruk te krijgen over de gemiddelde bloeddruk van de patiënt. Bij alarmsignalen zoals een sterk verhoogde bloeddruk (SBD >180 mmHg), tekenen van eindorgaanschade of een ongunstig cardiovasculair risicoprofiel, zal echter bij voorkeur gedurende een korte periode worden gemeten (weken of dagen). In het algemeen geldt dat de diagnose hypertensie gebaseerd moet zijn op meerdere bloeddrukmetingen op meerdere dagen. Bij zeer ernstig verhoogde bloeddruk (>200 mmHg) kan de diagnose worden gesteld op basis van drie metingen tijdens één consult. Stress, lichamelijke klachten (waaronder pijn of overgangsklachten) en sommige medicatie, voedingsstoffen of genotsmiddelen kunnen leiden tot (voorbijgaande) hoge bloeddruk. Een na verloop van tijd opnieuw gemeten bloeddruk kan dan normaal blijken. Indien de hoge bloeddruk persisteert, dienen de bloeddrukverhogende middelen zo mogelijk te worden vermeden. De mate waarin deze middelen bloeddrukverhogend werken, is zeer variabel: in de meeste gevallen treedt geringe of geen bloeddrukverhoging op, maar soms ernstig of extreem. Ouderen en patiënten met diabetes of chronisch nierfalen zijn gevoeliger voor de bloeddrukverhogende effecten van NSAID’s dan anderen. Bloeddrukmeting in de dagelijkse praktijk In de dagelijkse praktijk wordt de bloeddruk gemeten door een arts, doktersassistente, verpleegkundige of praktijkondersteuner in de huisartsenpraktijk of in het ziekenhuis (spreekkamerbloeddrukmeting) of door de patiënt zelf thuis (thuisbloeddrukmetingen). Men spreekt van ambulante bloeddrukmetingen bij automatische herhaaldelijke metingen (bijvoorbeeld elk halfuur) over een bepaalde periode (bijvoorbeeld 24 uur) buiten de setting van de kliniek of huisartsenpraktijk. Uit vergelijkend onderzoek blijkt dat de uitkomst van spreekkamermetingen gemiddeld 10/7 mmHg hoger ligt dan de uitkomst van gestandaardiseerde metingen. Het is daarom raadzaam om bij grensgevallen de bloeddruk nog eens over te meten op optimaal gestandaardiseerde wijze. De uitkomst van spreekkamermetingen liggen gemiddeld ook hoger dan de gemiddelde uitkomst van ambulante en thuismetingen. Zie noot 14 voor een beschrijving van de indicaties, meetmethoden en -protocollen. Noot 14 (richtlijnen) Gestandaardiseerde spreekkamerbloeddrukmeting • Laat de patiënt enkele (±5) minuten zitten in een rustige omgeving. Creëer een ontspannen situatie en zorg ervoor dat de patiënt comfortabel zit (benen niet over elkaar geslagen, geen vuist maken). Zorg ervoor dat de arm waaraan gemeten wordt, wordt ondersteund. • Gebruik een standaard manchet met een rubberen luchtblaas van 12 tot 13 cm breed en ongeveer 35 cm lang en beschik over een grotere en een kleinere manchet/luchtblaas voor respectievelijk dikke en dunne armen (de luchtblaas dient minimaal 80% van de arm te omvatten, maar niet dubbel te zitten). De kleine manchet/luchtblaas kan ook worden gebruikt voor kinderen. • Zorg ervoor dat de manchet zich bevindt ter hoogte van het hart, halverwege het sternum, ongeacht de positie van de patiënt. Meet ten minste 2 keer met een tussenpoos

Version 3: Nov 2014

45

  

• •

•

van 1 tot 2 minuten en meet vaker als er een duidelijk verschil is tussen de metingen. Neem het gemiddelde van de (laatste) 2 waarden. Bij auscultatoire meting zijn van de korotkoff-tonen fase I en V bepalend voor de systolische, respectievelijk de diastolische bloeddruk. Meet de eerste keer aan beide armen om eventuele verschillen door perifeer vaatlijden te onderkennen. Bij een verschil geldt de arm met de hoogste bloeddrukwaarde als representatief voor de systemische bloeddruk. Bij atriumfibrilleren is het aangewezen om ten minste 3 keer te meten en te middelen; oscillometrische apparaten geven vaak een foutmelding bij sterke irregulariteit of inaequaliteit.

Protocollaire thuisbloeddrukmeting • Gebruik een gevalideerde meter die via het ‘International Protocol’ van de ‘Working Group for Blood Pressure Measurement van de European Society of Hypertension’, een voldoende beoordeling heeft gekregen54, deze meters zijn te vinden, met instructies voor de patiënt, op www.hartstichting.nl/risicofactoren/ hoge_bloeddruk/bloeddrukmetingthuis. • Polsmeters worden niet aanbevolen. • Auscultatoire meetmethoden worden niet aanbevolen voor metingen door de patiënt zelf. • Demonstreer de meting en instrueer de patiënt als volgt: o meet in rustige omstandigheden, na 5 minuten rust genomen te hebben; o verricht geen inspanning, rook niet en drink geen koffie gedurende 30 minuten voorafgaand aan de meting; o meet de bloeddruk bij voorkeur in zittende houding met de rug ondersteund; o zorg ervoor dat de arm ondersteund is en breng de manchet aan op harthoogte; o zorg ervoor dat de benen niet zijn gekruist (zitten met beide voeten op de grond); o meet bij voorkeur aan de niet-dominante arm, tenzij er een (herhaaldelijk gemeten) aanzienlijk verschil is tussen de beide armen (>10 mmHg SBD en/of 5 mmHg DBD); dan dient er altijd aan de arm met de hoogste bloeddruk te worden gemeten. • Geef een registratieformulier mee waarop in 4 kolommen datum, tijdstip, bloeddruk en bijzonderheden kunnen worden vermeld. • Laat de patiënt dagelijks ’s morgens en ’s avonds 2 keer de bloeddruk meten gedurende 5 tot 7 dagen. • Laat bij de interpretatie de gemeten bloeddrukwaarden van de eerste dag weg. o Klinische interpretatie wordt gebaseerd op de gemiddelde bloeddrukwaarden en de streefwaarden uit onderstaande tabel. o Metingen met de conventionele auscultatoire meter en de automatische oscillometer van de patiënt kan soms verrassend grote verschillen aantonen tussen de meters. De auscultatoire meter geldt dan als referentie. Corrigeer zo nodig de thuis gemeten bloeddrukwaarden op basis van een vergelijkende meetserie. 24-uurs ambulante bloeddrukmeting • Gebruik een meter die gevalideerd is volgens het protocol van de ‘Working Group for Blood Pressure Measurement van de European Society of Hypertension’ een voldoende beoordeling heeft gekregen54 (www.dableducational.org); • Stel de meter in op tussenpozen van maximaal 30 minuten; • Instrueer patiënten normale activiteiten te ondernemen (maar geen maximale inspanning) en tijdens metingen de arm waaraan gemeten wordt te strekken en stil te houden; • Vraag de patiënt om een dagboek bij te houden om opvallende gebeurtenissen te noteren, met vermelding van het precieze tijdstip van die gebeurtenis, ook notatie van de duur en de kwaliteit van de slaap is van belang; • Accepteer geen 24-uursmetingen met >30% mislukte meetpunten.

Version 3: Nov 2014

46 

  

Tabel bij AppendixB, noot 14. Streefwaarden afhankelijk van de meetmethoden van de bloeddruk Streefwaarde systolische bloeddruk Meetmethode Spreekkamer

≤140 mmHg (bij 80-plussers 150-160 mmHg)

Thuis, protocollair

≤135 mmHg

Ambulant, 24 uur

≤130 mmHg

Version 3: Nov 2014

47

  

Appendix C Criteria of urgent referral (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) Spoedonderzoek naar het bestaan van orgaanschade is geïndiceerd bij: •

Een SBD >200 mmHg, tenzij de patiënt hier in het verleden reeds mee bekend was;

•

Een SBD ≤200 mmHg, maar recente objectieve sterke bloeddrukstijging;

•

Hypertensie met klachten als hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid of braken;

•

Aanwijzingen voor cardiovasculaire complicaties, zoals dyspnoe, pijn op de borst of pijn tussen de schouderbladen;

•

Aanwijzingen voor cerebrale complicaties, zoals veranderde gemoedstoestand, verlaagd bewustzijn, neurologische uitvalsverschijnselen, verwardheid of convulsies;

•

Aanwijzingen voor (acuut) hartfalen;

•

Graad-III of -IV-hypertensieve retinopathie.

Version 3: Nov 2014

  

Appendix D Risk table (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’)

Version 3: Nov 2014

48 

  

49 

Appendix E Additional risk factors (copied from NHG-guideline Cardiovascular risk management) Bij aanvullende risicofactoren zoals een belaste familieanamnese, lichamelijke inactiviteit, obesitas of vermindering van nierfunctie, is het risico hoger dan in de tabel aangegeven. Slechts in de categorie patiënten bij wie het 10-jaarsrisico tussen de 10 en 20% valt, wegen deze aanvullende risicofactoren mee bij de keuze om al dan niet met medicamenteuze behandeling te starten.

Version 3: Nov 2014

  

50 

Appendix F Lifestyle counselling in hypertension (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) Niet-medicamenteuze behandeling Iedereen bij wie sprake is van modificeerbare risicofactoren, krijgt de volgende leefstijladvisering ter verlaging van het risico op HVZ: • Niet roken. Methoden om te stoppen met roken staan beschreven in de multidisciplinaire richtlijn Behandeling van tabaksverslaving en de NHG-Standaard Stoppen met roken. Stoppen met roken vermindert het risico op HVZ op alle leeftijden. Dit effect treedt al op in de eerste 2 tot 3 jaar. Aanbevolen wordt het rookgedrag regelmatig te bespreken met de patiënt. • Voldoende bewegen, bij voorkeur ten minste 5 dagen per week 30 minuten per dag matig intensieve inspanning, zoals fietsen, stevig wandelen, tuinieren enzovoort. • Gezond eten, waarbij de volgende punten van belang zijn: o het gebruik van roomboter, harde margarines, vette vlees en melkproducten en tussendoortjes (ook zoete) beperken, ter verlaging van het cholesterolgehalte; o 2 porties (100-150 gram) vis per week eten, waarvan ten minste 1 portie vette vis; o per dag 150 tot 200 gram groente en 200 gram fruit gebruiken; o het gebruik van zout beperken tot maximaal 6 gram per dag; in de praktijk betekent dit dat er wordt geadviseerd om geen zout toe te voegen aan de voeding en voedingsmiddelen die veel zout bevatten te vermijden. • Beperk het gebruik van alcohol. Voor vrouwen geldt maximaal 1 à 2 glazen per dag, voor mannen 2 à 3 glazen per dag. • Zorg voor een optimaal gewicht, dat wil zeggen een BMI ≤25 kg/m2 bij personen tot 70 jaar. Bij ouderen is de relatie tussen BMI en gezondheid niet zo eenduidig en een BMI ≤30 kg/m2 acceptabel. Per kilogram gewichtsafname kan het HDL met circa 0,01 mmol/l stijgen. Gewichtsreductie van 3% tot 9% kan de bloeddruk met 3 mmHg laten dalen. Voor een effectieve gewichtsreductie is zowel uitbreiding van lichamelijke activiteiten als aanpassing van het voedingspatroon van belang. Bij overgewicht of obesitas kan een gestructureerde leefstijlinterventie zijn aangewezen, zoals beschreven in de multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en Behandeling van Obesitas bij volwassenen en kinderen en de NHG-Standaard Obesitas. • Tracht stress te voorkomen dan wel tijdig te herkennen en te reduceren. Bespreek met de patiënt dat stressfactoren het risico op HVZ kunnen vergroten. Ga na of stressfactoren aanwezig zijn en of de patiënt deze wil aanpakken. Bied desgewenst ondersteuning door te verwijzen naar maatschappelijk werk of een eerstelijns psycholoog. Een bedrijfsarts of verzekeringsarts kunnen in overleg met de behandelaren proberen de werkstress te verminderen. Bij stress kan worden overwogen om gelijktijdig met de andere interventies een psychosociale interventie aan te bieden.

Version 3: Nov 2014

  

51

Appendix G Information leaflet part 1

  INFORMATIEFOLDER   PAGODE ONDERZOEK    Geachte heer/mevrouw,  Uw  huisarts  heeft  u  gevraagd  om  mee  te  doen  aan  het  PAGODE  onderzoek  naar  hoge  bloeddruk.  Onlangs  is  bekend  geworden  dat  een  bijzondere  vorm  van  hoge  bloeddruk,  namelijk  ‘primair  hyperaldosteronisme’,  vaker  voorkomt  dan  gedacht.  Dit  is  belangrijk  om  te  weten,  want  primair  hyperaldosteronisme  (PHA)  geeft  meer  schade  aan  hart  en  bloedvaten  dan  ‘gewone’  hoge  bloeddruk én moet op een andere manier behandeld worden.  Om te ontdekken of uw hoge bloeddruk veroorzaakt wordt door PHA, wordt aan uw bloedonderzoek  een extra bepaling toegevoegd: de ‘aldosteron‐renine ratio’. Aldosteron is een hormoon dat gemaakt  wordt  in  de  bijnier,  renine  is  een  hormoon  dat  gemaakt  wordt  door  de  nier:  een  afwijkende  verhouding tussen deze twee hormonen kan wijzen op PHA.   In deze folder leest u informatie over het onderzoek. Leest u de folder rustig door, bij vragen kunt u  zich richten tot onze contactpersoon.    WAT IS PRIMAIR HYPERALDOSTERONISME?  Primair hyperaldosteronisme (PHA) is een aandoening waarbij te veel aldosteron wordt aangemaakt.  De gewone bloeddrukverlagende medicijnen werken onvoldoende bij deze aandoening. Zowel hoge  bloeddruk  als  een  te  hoog  aldosteron  verhogen  het  risico  op  hart‐  en  vaatziekten.  Daarom  is  het  belangrijk  dat  bij  de  behandeling  van  PHA  de  bloeddruk  én  het  aldosteron  behandeld  worden.  Hiervoor bestaan speciale medicijnen.     DOEL VAN HET ONDERZOEK   Het  is  tot  nu  toe  niet  bekend  hoe  vaak  PHA  in  Nederland  voorkomt.  Uw  huisartspraktijk  doet  mee  aan een onderzoek van de afdeling Eerstelijnsgeneeskunde en de afdeling Interne geneeskunde van  het Radboudumc. Met dit onderzoek willen we:  1) Vaststellen hoe vaak PHA in Nederland voorkomt;  2) Mensen met PHA opsporen en zorgen dat zij de juiste behandeling krijgen.    WAT HOUDT MEDEWERKING AAN HET ONDERZOEK IN?  Als de huisarts bij u denkt aan hoge bloeddruk wordt er bij u een screening op PHA gedaan. Dit kan  op  de  voor  u  dichtstbijzijnde  prikpost  van  de  SHO.  Voor  het  onderzoek  worden  twee  extra  buisjes  bloed  afgenomen  (totaal  8  ml,  ter  vergelijking:  een  eetlepel  is  15  ml).  Met  het  bloed  uit  de  extra  buisjes wordt de aldosteron‐renine ratio bepaald. Als de waarde verhoogd is, kan dit wijzen op PHA.   Het is belangrijk dat u vóór de bloedafname 5 minuten stil zit. Aan het afnemen van de buisjes bloed  zijn voor u geen kosten verbonden.   

Version 3: Nov 2014

  

52

VERWIJZING RADBOUDUMC  Als de waarden uit de extra bloedbuisjes verhoogd zijn, is er een kans dat u PHA heeft. Uw huisarts  zal  u  dan  verwijzen  naar  het  Radboudumc  in  Nijmegen.  Daar  kan  door  onderzoeken  de  definitieve  diagnose PHA worden vastgesteld of uitgesloten.  De  verwijzing  naar  het  Radboudumc  is  een  normale  verwijzing  die  binnen  het  eigen  risico  van  uw  ziektekostenverzekering valt.    EVENTUEEL VERVOLGONDERZOEK  Mogelijk  dat  wij  u  in  de  toekomst  vrijblijvend  willen  benaderen  voor  deelname  aan  andere  onderzoeken in deze studie. Deze deelname is geheel vrijwillig.    PRIVACY  De  informatie  die  tijdens  uw  deelname  wordt  verkregen,  wordt  vertrouwelijk  behandeld.  De  onderzoeker heeft noodzakelijkerwijs toegang tot relevante medische gegevens (persoonsgegevens,  uitslag van aldosteron‐renine ratio en medische huisartsgegevens) voor het selecteren van personen  voor  vervolgonderzoek.  Alle  onderzoeksgegevens  worden  gecodeerd,  dat  wil  zeggen  dat  uw  persoonsgegevens  worden  vervangen  door  een  codenummer.  Alle  informatie  die  wordt  verkregen  zal bij publicatie niet tot de persoon herleidbaar zijn.     BEZWAAR MAKEN  Indien u bezwaar heeft tegen de extra bloedafname of andere onderdelen van het onderzoek, kunt  u dat kenbaar maken bij uw huisarts. Het is ook mogelijk dat u geen bezwaar heeft tegen de extra  bloedafname, maar de uitslag niet wilt weten. Ook dat kunt u kenbaar maken bij uw huisarts.    VOORDELEN  Meedoen  aan  het  onderzoek  biedt  u  de  kans  om  in  een  vroege  fase  van  de  aandoening  te  starten  met de juiste behandeling, waardoor het aannemelijk is dat de kans op hart‐ en vaatziekten afneemt.    COMMISSIE MENSGEBONDEN ONDERZOEK  De  Commissie  Mensgebonden  Onderzoek  regio  Arnhem‐Nijmegen  heeft  dit  onderzoek  beoordeeld  op  nut,  belasting  en  risico’s  voor  de  deelnemers:  de  PAGODE‐studie  heeft  toestemming  voor  uitvoering van het onderzoek gekregen.    RISICO’S  Aangezien  het  extra  bloed  wordt  afgenomen  tijdens  de  standaard  bloedprik,  zijn  hier  geen  extra  risico’s aan verbonden.     VERZEKERING  De Commissie Mensgebonden Onderzoek regio Arnhem‐Nijmegen heeft ontheffing verleend van de  verplichting  om  voor  dit  deel  van  het  onderzoek  (dat  wil  zeggen  de  screening  bij  de  SHO)  een  verzekering af te sluiten. De reden hiervoor is dat de commissie van oordeel is dat dit onderzoek naar  zijn aard voor de deelnemers eraan zonder enig risico is.   

Version 3: Nov 2014

  

53 

    VERGOEDING  Wanneer u wegens deelname aan het onderzoek naar Nijmegen moet reizen, krijgt u als u dat wilt  een reiskostenvergoeding van 18 eurocent per kilometer.    MEER INFORMATIE  Als  u  meer  wil  weten  over  onze  studie  of  over  de  aandoening  PHA,  kijkt  u  dan  op  onze  website:   www.pagodestudy.com    Wanneer u vragen of opmerkingen heeft die u wilt bespreken met een arts die niet bij het onderzoek  betrokken  is  (onafhankelijk  arts),  kunt  u  contact  opnemen  met  dr  N.  Riksen,  internist.    024‐ 3610614    CONTACT  Wij  hopen  u  hiermee  voldoende  geïnformeerd  te  hebben.  Mochten  er  nog  onduidelijkheden  of  vragen zijn, dan kunt u uiteraard altijd contact met ons opnemen.    Contactpersonen:   Drs Sabine Käyser / Tessa Schmits  Radboud universitair medisch centrum  E‐mail:  [email protected]  Telnr: 06‐17841416 (9.00‐13.00u) 

Version 3: Nov 2014

  

54

Appendix H Referral criteria for general practitioners at hypertension (copied from NHG-guideline ‘Cardiovascular risk management’) Verwijzing • Bij een sterk belaste familieanamnese met plotse hartdood op jonge leeftijd kan verwijzing naar cardioloog of klinisch geneticus zinvol zijn; • Bij verdenking op familiaire hypercholesterolemie kan verwijzing naar een internist zinvol zijn (zie ook NHG Standpunt Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholosterolemie); • Indien er een reële verdenking is op een hypertensieve crisis, dient de patiënt direct te worden verwezen naar een ziekenhuis; • Verwijs naar een internist bij (vermoeden op) secundaire hypertensie (zie noot 15); • Overweeg verwijzing naar een internist indien er een hoog risico op HVZ blijft bestaan en er gedurende >6 maanden persisterende TRH bestaat bij: o patiënten jonger dan 65 jaar; o patiënten van 65 jaar en ouder met een SBD >160 mmHg. • Voor verwijzing bij (nieuwe) HVZ gelden de vigerende richtlijnen. Noot 15. Hypertensieve crisis en secundaire hypertensie Een hypertensieve crisis is een sterke verhoging van de bloeddruk (meestal >120 tot 130 mmHg diastolisch en >200 tot 220 mmHg systolisch), die wordt of kan worden gecompliceerd door acute schade aan hersenen, hart, nieren, grote bloedvaten of ogen. Het al of niet aanwezig zijn van acute of progressieve tekenen van orgaanschade is bepalend voor de snelheid van handelen. Een hypertensieve crisis wordt onderverdeeld in een hypertensief noodgeval en een hypertensieve urgentie. Een hypertensief noodgeval is een situatie waarbij als gevolg van acute orgaanschade een snelle en gecontroleerde bloeddrukverlaging noodzakelijk is met intraveneuze middelen. Een hypertensieve urgentie is een situatie waarbij het wenselijk is de zeer hoge bloeddruk binnen enkele uren te verlagen, meestal met orale medicatie, ter voorkoming van orgaanschade (overgenomen uit de NIV-richtlijn Hypertensieve crisis). Nader onderzoek naar secundaire hypertensie is onder andere geïndiceerd bij klinische aanwijzingen, zoals tekenen van het syndroom van Cushing, chronische nierschade, hypokaliëmie (≤3,5 mmol/l) en therapieresistente hypertensie (TRH) (gedefinieerd als een SBD >140 mmHg ondanks gebruik van 3 verschillende antihypertensiva in adequate doses). De prevalentie van primair hyperaldosteronisme bij TRH varieert van 5 tot 20%; er is vaak geen hypokaliëmie. Chronische nierinsufficiëntie is vaak oorzaak én gevolg van TRH. Nierarteriestenose (obstructie van 70% of meer) komt bij TRH veel vaker voor dan bij therapiegevoelige hypertensie en is bij >90% van de patiënten van atherosclerotische origine. Maar opheffen van de nierarteriestenose door revascularisatie heeft tot nog toe slechts een zeer variabel en moeilijk te voorspellen effect op bloeddruk of nierfunctie laten zien. Hypothyreoïdie zou mogelijk een rol spelen bij TRH, maar hoe dit werkt is niet duidelijk. Feochromocytomen blijven moeilijk te herkennen (in recent onderzoek bleek de tijd tussen het begin van de symptomen en de diagnose 3 jaar), maar deze diagnose moet in ieder geval worden overwogen bij patiënten met hypertensie en hoofdpijn, palpitaties en zweten, in karakteristieke aanvallen.

Version 3: Nov 2014

  

55 

Appendix I Protocol sodium loading test (see also ‘kwint’ database of the Radboud University Nijmegen Medical Centre) Doel: nagaan of de aldosteronafgifte te onderdrukken is door infusie van fysiologisch zout. Toepassingsgebied: dagbehandeling E10 en verpleegafdeling Endocrinologie Indicatie: verdenking op primair hyperaldosteronisme Definities: • Primair hyperaldosteronisme: optreden van verhoogd plasma aldosterongehalte, dat niet meer op normale wijze gereguleerd kan worden, leidend tot hypertensie en eventueel hypokaliëmie. • Aldosteron: een bijnierschorssteroïd Benodigd materiaal: voor algemene benodigdheden zie intranet: ‘Testen,  benodigde  materialen  Dagbehandeling  polikliniek  Inwendige  specialismen  en  verpleegafdeling  Endocrinologie’. Specifieke benodigdheden: o NaCl 0,9% 2 infuuszakken à 1 liter o Koppelsysteem o Infuuspomp o Automatische bloeddrukmeter Werkwijze: voor algemene werkwijze zie intranet: ‘Werkinstructie  voor  verpleegkundigen  t.a.v.  endo  testen  op  verpleegafdeling  Endocrinologie of Testen,  werkinstructie  voor  verpleegkundigen van Dagbehandeling polikliniek Inwendige specialismen’. Aanvullingen: deze test wordt altijd ’s ochtends uitgevoerd • Kaliumsuppletie en -controle zijn de verantwoordelijkheid van de aanvragend arts. In geval van een klinische opname kalium cito prikken bij opname. In geval van een poliklinische zoutbelastingstest wordt het kalium in de voorgaande dagen poliklinisch bepaald. • Voor start van het onderzoek zit de patiënt minstens 30 minuten (bij voorkeur 1 uur) achterovergeleund in bed. De patiënt zit tijdens het gehele onderzoek achterover geleund in bed. • Vraag de patiënt voor aanvang van de test eerst of hij/zij klachten heeft van kortademigheid, hartkloppingen of pijn op de borst . Bij bevestigende antwoorden waarschuw de behandelend arts. Sluit een automatische bloeddrukmeter aan en meet de bloeddruk elke 30 minuten. Waarschuw de behandelend arts indien de bloeddruk voor aanvang van de test hoger is dan 180/110 mmHg of als de bloeddruk tijdens het infuus hoger is dan 200/120 mmHg. (de patiënt dient de bloeddrukwaarden zelf niet te zien). De print van de bloeddrukregistratie moet gekopieerd worden en deze kopie moet in de status gevoegd worden. (dit i.v.m. het op lange termijn vervagen van de getallen op het strookje). • Neem op tijdstip 0 eerst bloed af en sluit daarna het infuus met NaCl 0,9% aan. • Gedurende de eerste drie uur van het onderzoek mag de patiënt uit bed om naar het toilet te gaan. Het laatste uur mag de patiënt niet meer uit bed komen. Instrueer de patiënt hier tijdig over. • Stop het infuus na 4 uur en verricht de laatste bloedafname. • Breng de bloedbuizen per tijdstip naar het laboratorium.

Version 3: Nov 2014

56 

  

Overzicht bloedafname: Infuusnaald inbrengen

Bloedafname1

-30

0

240

Benodigde buizen

Aldosteron

X

X

3,5 ml stolbuis met gelscheider

Renine

X

X

3 ml EDTA

Kalium

X

Tijd (T)

NaCl 0,9% 2 liter in 4 uur

Bloedafname 2

3 ml Li-heparine

Opmerkingen: • Duur van het onderzoek: 4 uur en 30 minuten. • De patiënt mag een licht ontbijt op de dag van de test. • De patiënt mag tijdens de test eventueel een klein beetje water drinken. • De patiënt moet tijdens de test op de stoel of rechtop in bed blijven zitten (vanaf tijdstip T= -30), omdat de reninebepaling houdingsafhankelijk is. De patiënt mag wel naar het toilet tot een uur voor het einde van de test. • De belangrijkste bijwerking van het onderzoek is kortademigheid op basis van overvulling. Stop het infuus en waarschuw de arts. Zorg dat de patiënt rechtop blijft zitten. • Test decentraal aanmelden bij het AKC. Bepaling: ZOU.

Version 3: Nov 2014

  

57 

Appendix J Letter and information leaflet part 2: patients with increased ARR   [Adres praktijk]    [Logo praktijk]        [Plaats, datum]       Betreft: onderzoek en behandeling bij nieuw ontdekte hoge bloeddruk      Beste [naam patiënt],    Onze praktijk doet mee aan de PAGODE‐studie. Dit is een onderzoek naar een bijzondere oorzaak van  hoge  bloeddruk  die  ontstaat  door  een  afwijking  van  de  bijnieren,  PHA  genoemd.  PHA  betekent  primair hyperaldosteronisme. In de bijgaande folder kunt u hier meer over lezen.   Dit  onderzoek  is  een  initiatief  van  de  afdeling  Eerstelijnsgeneeskunde  en  de  afdeling  Interne  Geneeskunde  van  het  Radboud  universitair  medisch  centrum  (Radboudumc)  in  Nijmegen.  Wij,  uw  huisarts  en  praktijkmedewerkers,  vinden  dit  onderzoek  belangrijk.  Daarom  heeft  onze  praktijk  besloten om mee te doen aan dit onderzoek.  Bij  u  is  mogelijk  PHA  vastgesteld.  Daarom  wordt  u  verwezen  naar  het  Radboudumc  in  Nijmegen,  waar u een zoutbelastingstest krijgt. Hierdoor kan zekerheid worden verkregen of u de aandoening  wel of niet hebt. Deze test valt onder de standaardzorg en wordt vergoed via het basispakket van de  zorgverzekeraar.  Deze  standaardzorg  valt  onder  het  eigen  risico  en  kan  dus  kosten  met  zich  meebrengen.   Mogelijk komt u in aanmerking voor extra onderzoek en behandeling in het kader van de PAGODE‐ studie.  Bij  deze  onderzoeken  worden  uw  hart  en  bloedvaten  in  meer  detail  in  beeld  gebracht  dan  gebruikelijk.  Ook  wordt  uw  urine  onderzocht.  Deze  extra  onderzoeken  zijn  pijnloos  en  zijn  voor  u  gratis.   Leest  u  de  bijgevoegde  folder  rustig  door.  Eén  van  de  onderzoekers  van  de  PAGODE‐studie  neemt  binnenkort vrijblijvend contact met u op om te horen of u interesse heeft in deelname. Uiteraard is  deelname aan het onderzoek geheel vrijblijvend. Als u besluit om niet mee te doen, heeft dat geen  enkel gevolg voor uw verdere behandeling.    Met vriendelijke groet,       [Naam huisarts] 

Version 3: Nov 2014

  

58

INFORMATIEFOLDER  PAGODE ‐ONDERZOEK    ACHTERGROND  Ongeveer  de  helft  van  de  mensen  tussen  de  35  en  70  jaar  heeft  een  te  hoge  bloeddruk.  Hoge  bloeddruk  verhoogt  het  risico  op  hart‐  en  vaatziekten  en  wordt  meestal  behandeld  met  leefstijladviezen  in  combinatie  met  medicijnen  die  de  bloeddruk  verlagen.  Recente  onderzoeken  laten  zien  dat  5  tot  10%  van  de  mensen  met  een  hoge  bloeddruk  een  overschot  aan  het  hormoon  aldosteron  als  oorzaak  van  de  hoge  bloeddruk  heeft.  Dit  wordt  primair  hyperaldosteronisme  genoemd.  Deze  mensen  reageren  vaak  niet  goed  op  de  gebruikelijke  bloeddrukverlagende  medicijnen: hierdoor blijft de bloeddruk langere tijd te hoog. Het is om twee redenen belangrijk om  te weten of de hoge bloeddruk door een te hoog aldosteron is ontstaan:  1) Hoge  bloeddruk  op  basis van  een  te  hoog  aldosteron  moet  anders  behandeld  worden  dan  een  ‘gewone’ hoge bloeddruk;  2) Een  te  hoog  aldosteron  verhoogt  zelf  ook  het  risico  op  hart‐  en  vaatziekten.  Dit  risico  komt  bovenop het verhoogde risico door de hoge bloeddruk.    WAT IS PRIMAIR HYPERALDOSTERONISME?  Primair hyperaldosteronisme (PHA) is een aandoening waarbij te veel aldosteron door één of beide  bijnieren wordt aangemaakt. Bijnieren zijn twee kleine orgaantjes die vlak boven de nieren liggen. De  gewone  bloeddrukverlagende  medicijnen  werken  onvoldoende  bij  deze  aandoening.  Zowel  hoge  bloeddruk  als  een  te  hoog  aldosteron  verhogen  het  risico  op  hart‐  en  vaatziekten.  Daarom  is  het  belangrijk  dat  bij  de  behandeling  van  PHA  de  bloeddruk  én  het  aldosteron  behandeld  worden.  Hiervoor bestaan speciale medicijnen.     WAAROM IS DEELNAME BELANGRIJK?  Onlangs is bij u een verhoogde bloeddruk vastgesteld. Uit het bloedonderzoek bleek uw aldosteron‐ renine  ratio  verhoogd  (dit  is  de  verhouding  tussen  twee  hormonen).  Dit  zou  kunnen  wijzen  op  ‘primair hyperaldosteronisme’, een aandoening van de bijnieren die anders behandeld moet worden  dan  een  ‘gewone’  hoge  bloeddruk.  Om  zeker  te  weten  of  u  deze  aandoening  heeft,  is  er  meer  onderzoek nodig. Daarom bent u door uw huisarts verwezen naar het Radboud universitair medisch  centrum (Radboudumc) in Nijmegen. Hier krijgt u een zoutbelastingstest. Daaruit moet blijken of u  daadwerkelijk een primair hyperaldosteronisme heeft.  In  het  kader  van  het  PAGODE‐onderzoek  wordt  u  mogelijk  een  aantal  extra  onderzoeken  aangeboden. In deze folder leest u informatie over deze extra onderzoeken. Leest u de folder rustig  door.  Indien  u  in  aanmerking  komt  voor  deze  extra  onderzoeken,  zal  één  van  onze  onderzoekers  contact met u opnemen voor een eventuele afspraak.    VOORDELEN  Het is bewezen dat een juiste behandeling van PHA de bloeddruk verlaagt (soms zelfs normaliseert)  én dat het de schadelijke effecten van aldosteron op het hart kan herstellen. Op dit moment ligt er  gemiddeld  6‐8  jaar  tussen  de  diagnose  hoge  bloeddruk  en  de  diagnose  PHA.    Als  de  diagnose  PHA  snel  wordt  gesteld,  wordt  u  slecht  werkzame  behandeling  bespaard  en  krijgt  u  direct  de  juiste  behandeling.  Version 3: Nov 2014

  

59

NADELEN 

De  afname  van  de  zoutbelastingstest  en  het  meedoen  aan  de  extra  onderzoeken  kosten  u  tijd.  De  verwijzing  naar  het  Radboudumc  voor  het  afnemen  van  de  zoutbelastingstest  kan  ook  kosten  met  zich  meebrengen.  U  kunt  hier  meer  over  lezen  onder  het  kopje  “Kortom:  wat  houdt  medewerking  in?” op pagina 3.    OPZET EN DOEL VAN HET ONDERZOEK   1. VASTSTELLEN BIJ HOEVEEL MENSEN MET EEN NIEUW ONTDEKTE HOGE BLOEDDRUK PHA BESTAAT  2. HEBBEN  MENSEN  MET  PHA  MEER  VAATSCHADE  (VOORBODE  VAN  HART‐  EN  VAATZIEKTEN)  DAN  MENSEN  ZONDER PHA?    Ad 1. Vaststellen PHA   Om vast te stellen of PHA bestaat moet bij een verhoogde aldosteron‐renine ratio een  zoutbelastingstest gedaan worden. Dit is het standaard onderzoek om de diagnose te kunnen stellen.  Dit onderzoek is het gewone standaardonderzoek en zorg bij een verhoogde aldosteron‐renine ratio.  Het onderzoek wordt uitgevoerd in het Radboudumc en  duurt ongeveer 4.5 uur. U krijgt via een  infuus in de arm een zoutoplossing toegediend. Voor en na de toediening nemen we bloed af. In dit  bloed bepalen we het aldosterongehalte. Het bloed dat over is na de bepaling van het aldosteron  gehalte tijdens de zoutbelastingstest (resterend lichaamsmateriaal) willen we graag opslaan voor  toekomstig wetenschappelijk onderzoek. De resultaten van dergelijk onderzoek zijn belangrijk voor  patiënten zoals u.   Ad 2. Vaststellen hart‐ en vaatschade bij mensen met en zonder PHA  De extra uitgebreide hart‐ en vaatonderzoeken worden tijdelijk aangeboden aan mensen met PHA én  aan een selectie van mensen met nieuw ontdekte hoge bloeddruk zonder PHA, zodat vergeleken kan  worden  in  hoeverre  het  hart  en  bloedvaten  tussen  deze  mensen  van  elkaar  verschillen.  Deze  onderzoeken,  behoudens  het  urineonderzoek,  zullen  normaal  niet  uitgevoerd  worden  bij  mensen  waarbij een verhoogde bloeddruk wordt vastgesteld.     TOELICHTING OP DE EXTRA ONDERZOEKEN   1) Bij  een  24‐uurs  bloeddrukmeting    wordt  op  een  normale  werkdag  gedurende  24  uur  uw  bloeddruk gemeten met een draagbare bloeddrukmeter. Tussen de bloeddrukmetingen door  kunt  u  uw  normale  werkzaamheden  blijven  doen.  Het  onderzoek  is  pijnloos,  maar  kan  ’s  nachts  vervelend  zijn  omdat  u  wakker  kunt  worden  door  het  (automatisch)  meten  van  de  bloeddruk.   2) Urineonderzoek: u vangt urine op in een potje, dit wordt nagekeken in het laboratorium. Te  veel eiwit in de urine kan wijzen op nierschade. Ook hier willen we de urine die overblijft na  bepaling  van  het  eiwit  (resterend  lichaamsmateriaal)  opslaan  voor  toekomstig  wetenschappelijk onderzoek.  3) Door  echografie  van  het  hart  wordt  informatie  verkregen  over  de  grootte  en  het functioneren van de hart. Het onderzoek is niet pijnlijk. 

Version 3: Nov 2014

60 

  

4)  Echo  van  de  bloedvaten  in  de  hals:  met  dezelfde  methode  als  bij  de  echo  van  het  hart  worden de bloedvaten in de hals in beeld gebracht. Er wordt gekeken naar de vaatwand (een  onregelmatige  vaatwand  kan  een  aanwijzing  voor  vaatschade  zijn)  en  naar  eventuele  vernauwingen in de vaten. Het onderzoek is pijnloos.  5) Met  een  drukgevoelig  apparaatje  (‘tonometer’)  wordt  de  snelheid  gemeten  waarmee  het  bloed van de hals naar de lies stroomt (‘pulse wave velocity’). Hiervoor wordt het apparaatje  op de huid tegen het onderliggende bloedvat gehouden. Het onderzoek is pijnloos.  6) Voor  het  meten  van  de  ‘centrale  bloeddruk’  wordt  ook  een  tonometer  gebruikt.  De  tonometer  wordt  tegen  de  slagader  van  de  pols  gehouden,  terwijl  aan  de  andere  arm  de  bloeddruk  wordt  gemeten.  Doel  van  dit  onderzoek  is  om  de  bloeddruk  in  de  grote  lichaamsslagader (aorta) te berekenen. Het onderzoek is pijnloos.  7) Meten van de enkel‐arm index: dit is een onderzoek om vast te stellen of er vernauwingen  zijn  in  de  slagaders  van  uw  benen.  Hiervoor  wordt  de  bloeddruk  gemeten  aan  zowel  de  armen als de enkels. Het onderzoek is pijnloos.  8) Meten  van  verwijding  van  het  bloedvat  door  toegenomen  bloedstroom  (‘flow‐mediated  dilation’): met behulp van een echo wordt bepaald hoeveel de slagader in de elleboogplooi  uitzet  nadat  de  bloedtoevoer  naar  de  onderarm  enkele  minuten  is  afgesloten  gedurende  door  een  band  om  de  bovenarm.  Dit  onderzoek  kan  onaangenaam  zijn  doordat  de  bloedtoevoer naar de arm enige tijd onderbroken wordt, maar dit is ongevaarlijk.    De resultaten van de onderzoeken worden vastgelegd in uw medisch dossier bij de huisarts, inclusief  de gegevens van het huisartsenlaboratorium, en in uw medisch dossier in het Radboudumc. In deze  studie worden de gegevens uit beide dossiers door de onderzoeker samengebracht in één bestand.    KORTOM: WAT HOUDT  MEDEWERKING IN?  Standaardzorg  U ondergaat een zoutbelastingstest in het Radboudumc. Dit onderzoek duurt ongeveer 4,5 uur. Deze  zoutbelastingstest  valt  onder  de  standaardzorg  van  het  ziekenhuis  en  wordt  vergoed  via  het  basispakket van de zorgverzekeraar. Deze standaardzorg valt onder het eigen risico en kan dus kosten  met zich meebrengen.    Extra onderzoeken  ‐ Er zal een 24‐uurs bloeddrukmeting gedaan worden via uw huisarts.  ‐ Op de polikliniek van het Radboudumc worden 6 hart‐ en vaatonderzoeken uitgevoerd. In totaal  duren de onderzoeken ongeveer 2 uur. Deze worden op een ander moment uitgevoerd dan de  zoutbelastingstest.  Tijdens de zoutbelastingstest vindt een urineonderzoek plaats.  ‐ Aan deze extra onderzoeken zijn voor u geen kosten verbonden.     NA HET ONDERZOEK  Indien  u  PHA  heeft,  zal  de  verdere  zorg  door  het  Radboudumc  (afdeling  Interne  Geneeskunde)  worden  voortgezet.  De  arts  in  het  ziekenhuis  zal  dit  met  u  bespreken.  Dit  is  reguliere  zorg  en  valt  buiten het PAGODE‐onderzoek.       

Version 3: Nov 2014

  

61 

DEELNAME  Uw  deelname  aan  het  onderzoek  en  de  behandeling  is  geheel  vrijwillig.  Indien  u  uw  toestemming  geeft voor deelname aan het onderzoek en u om welke reden dan ook hierop wenst terug te komen,  bent u volledig vrij om te stoppen. Dit heeft geen invloed op de verdere behandeling.  Voor dit deel van het onderzoek is uw schriftelijke toestemming nodig (zie toestemmingsverklaring  achterin deze folder).    COMMISSIE MENSGEBONDEN ONDERZOEK  De  Commissie  Mensgebonden  Onderzoek  regio  Arnhem‐Nijmegen  heeft  dit  onderzoek  beoordeeld  op  nut,  belasting  en  risico’s  voor  de  deelnemers:  de  PAGODE‐studie  heeft  toestemming  voor  uitvoering van het onderzoek gekregen.  RISICO’S  De  extra  onderzoeken  zijn  geen  experimenten.  Het  zijn  allemaal  bekende,  veilige  onderzoeken,  die  vaak worden uitgevoerd.     VERZEKERING   Bij elk wetenschappelijk onderzoek wordt een verzekering afgesloten die door het wetenschappelijk  onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de patiënt dekt. Op pagina 5 vindt u verdere  informatie over de verzekering die het Radboudumc voor dit onderzoek heeft afgesloten.    VERGOEDING  Wanneer u wegens deelname aan het onderzoek naar Nijmegen moet reizen, krijgt u als u dat wilt  een reiskostenvergoeding van 18 eurocent per kilometer.     HUISARTS  Uw huisarts wordt geïnformeerd over de resultaten van dit onderzoek. Indien u hier bezwaar tegen  heeft, kunt u niet deelnemen aan het onderzoek.    PRIVACY  De  informatie  die  tijdens  het  PAGODE‐onderzoek  wordt  verkregen,  wordt  door  de  onderzoeksmedewerkers  van  het  Radboudumc  vertrouwelijk  behandeld.  Alle  onderzoeksgegevens  worden  gecodeerd,  dat  wil  zeggen  dat  uw  persoonsgegevens  worden  vervangen  door  een  codenummer.     MEER INFORMATIE  Meer  informatie  over  onze  studie  of  over  de  aandoening  PHA,  kunt  u  vinden  op  onze  website:   www.pagodestudy.com. Wanneer u vragen of opmerkingen heeft die u wilt bespreken met een arts  die  niet  bij  het  onderzoek  betrokken  is  (onafhankelijk  arts),  kunt  u  contact  opnemen  met  dr.  N.  Riksen, internist.  024‐3610614 

Version 3: Nov 2014

  

62 

CONTACT  Wij  hopen  u  hiermee  voldoende  geïnformeerd  te  hebben.  Mochten  er  nog  onduidelijkheden  of  vragen zijn, dan kunt u uiteraard altijd contact met ons opnemen.    Contactpersonen:   Drs. Sabine Käyser / Tessa Schmits  Radboudumc  E‐mail: [email protected]  Tel: 06‐17841416 (9‐13u)   

Version 3: Nov 2014

  

63 

VERZEKERINGSINFORMATIE  Voor  de  deelnemers  aan  dit  onderzoek  is  door  het  Radboudumc  een  verzekering  afgesloten.  Deze  verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en  die  zich  gedurende  de  deelname  aan  het  onderzoek  openbaart,  of  binnen  vier  jaar  na  beëindiging  van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer  deze bij de verzekeraar is gemeld.    De verzekeringspolis is afgesloten met Centramed. In geval van schade kunt u uw vordering indienen  bij:     Onderlinge Waarborgmaatschappij Centramed B.A.  Postbus 191  2270 AD  Voorburg  Tel. 070‐3017070    Contactpersoon: de heer mr. A.E. Santen  die door de verzekeraar is gemachtigd de vordering in behandeling te nemen.    De  verzekering  biedt  een  maximum  dekking  van  Euro  450.000,‐‐  per  proefpersoon  en  Euro  3.500.000,‐‐  voor  het  gehele  onderzoek  en  Euro  5.000.000,‐‐  per  jaar  voor  alle  onderzoeken  van  dezelfde  opdrachtgever.  De  dekking  van  specifieke  schades  en  kosten  is  verder  tot  bepaalde  bedragen  beperkt.  Dit  is  opgenomen  in  het  Besluit  verplichte  verzekering  bij  medisch‐ wetenschappelijk onderzoek met mensen. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de  Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl    Voor deze verzekering gelden een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet:  - Schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze  zich zou voordoen;  - Schade  aan  de  gezondheid  die  ook  zou  zijn  ontstaan  indien  u  niet  aan  het  onderzoek  had  deelgenomen;  - Schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw  nakomeling;  - Bij  onderzoek  naar  bestaande  behandelmethoden:  schade  die  het  gevolg  is  van  één  van  deze  behandelmethoden;  - Bij  onderzoek  naar  de  behandeling  van  specifieke  gezondheidsproblemen:  schade  die  het  gevolgd  is  van  het  niet  verbeteren  of  van  het  verslechteren  van  deze  gezondheidsproblemen.

Version 3: Nov 2014

64 

  

Studienummer:    

 

 

 

 

 

 

exemplaar voor patiënt 

TOESTEMMINGSVERKLARING PAGODE studie : Primair hyperaldosteronisme in de  huisartsenpraktijk: orgaanschade, epidemiologie en behandeling    Ik ben naar tevredenheid over het onderzoek geïnformeerd. Ik heb de schriftelijke informatie goed  gelezen. Ik ben in de gelegenheid gesteld om vragen over het onderzoek te stellen. Mijn vragen zijn  naar tevredenheid beantwoord. Ik heb goed over deelname aan het onderzoek kunnen nadenken. Ik  heb het recht mijn toestemming op ieder moment weer in te trekken zonder dat ik daarvoor een  reden behoef op te geven.    ¾ Ik geef toestemming voor het gebruik van de gegevens van de zoutbelastingstest voor de studie:  

 

 

 

 

 

 

 

 

¾ Ik stem toe met deelname aan de extra onderzoeken, te weten: 

ja / nee/ niet van toepassing*  ja /nee/ niet van toepassing* 

1. het urineonderzoek,  2. de 24‐uurs bloeddrukmeting  3. en de 6 hart‐ en vaatonderzoeken  ¾ Ik  geef  toestemming  om  mij  in  de  toekomst  vrijblijvend  te  benaderen  voor  eventueel  vervolgonderzoek:   

 

 

 

 

 

ja / nee/ niet van toepassing*   

¾ Ik geef toestemming om mijn resterend lichaamsmateriaal, te weten:  1. bloed dat tijdens de zoutbelastingstest is afgenomen en   2. urine dat voor het urineonderzoek is afgenomen  af  te  staan  en  gecodeerd  te  bewaren,  samen  met  mijn  gecodeerde  medische  gegevens,  en  beschikbaar te stellen voor eventueel toekomstig onderzoek: 

 ja /nee/ niet van toepassing* 

  Dhr / mw* (initialen + achternaam) 

: 

Geboortedatum   

 

 

: 

Adres 

 

 

: 

Postcode + woonplaats  

 

:  

Telefoonnummer   

 

 

: 

Handtekening 

 

 

: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

  Ondergetekende verklaart dat  de  hierboven  genoemde  persoon  zowel schriftelijk als mondeling over  het bovenvermelde onderzoek geïnformeerd is. Hij/zij verklaart tevens dat een voortijdige beëindiging  van de deelname door bovengenoemde persoon, van geen enkele invloed zal zijn op de zorg die hem of  haar toekomt.  In te vullen door de arts:  Naam 

 

 

: 

Handtekening 

 

 

: 

 

* Gaarne omcirkelen wat van toepassing is  Version 3: Nov 2014

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

65 

  

Studienummer:    

 

 

 

 

 

 

exemplaar voor status 

TOESTEMMINGSVERKLARING PAGODE studie : Primair hyperaldosteronisme in de  huisartsenpraktijk: orgaanschade, epidemiologie en behandeling    Ik ben naar tevredenheid over het onderzoek geïnformeerd. Ik heb de schriftelijke informatie goed  gelezen. Ik ben in de gelegenheid gesteld om vragen over het onderzoek te stellen. Mijn vragen zijn  naar tevredenheid beantwoord. Ik heb goed over deelname aan het onderzoek kunnen nadenken. Ik  heb het recht mijn toestemming op ieder moment weer in te trekken zonder dat ik daarvoor een  reden behoef op te geven.    ¾ Ik geef toestemming voor het gebruik van de gegevens van de zoutbelastingstest voor de studie:  

 

 

 

 

 

 

 

 

¾ Ik stem toe met deelname aan de extra onderzoeken, te weten: 

ja / nee/ niet van toepassing*  ja /nee/ niet van toepassing* 

1. het urineonderzoek,  2. de 24‐uurs bloeddrukmeting  3. en de 6 hart‐ en vaatonderzoeken  ¾ Ik  geef  toestemming  om  mij  in  de  toekomst  vrijblijvend  te  benaderen  voor  eventueel  vervolgonderzoek:   

 

 

 

 

 

ja / nee/ niet van toepassing*   

¾ Ik geef toestemming om mijn resterend lichaamsmateriaal, te weten:  1. bloed dat tijdens de zoutbelastingstest is afgenomen en   2. urine dat voor het urineonderzoek is afgenomen  af  te  staan  en  gecodeerd  te  bewaren,  samen  met  mijn  gecodeerde  medische  gegevens,  en  beschikbaar te stellen voor eventueel toekomstig onderzoek: 

 ja /nee/ niet van toepassing* 

  Dhr / mw* (initialen + achternaam) 

: 

Geboortedatum   

 

 

: 

Adres 

 

 

: 

Postcode + woonplaats  

 

:  

Telefoonnummer   

 

 

: 

Handtekening 

 

 

: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

  Ondergetekende verklaart dat  de  hierboven  genoemde  persoon  zowel schriftelijk als mondeling over  het bovenvermelde onderzoek geïnformeerd is. Hij/zij verklaart tevens dat een voortijdige beëindiging  van de deelname door bovengenoemde persoon, van geen enkele invloed zal zijn op de zorg die hem of  haar toekomt.  In te vullen door de arts:  Naam 

 

 

: 

Handtekening      :    * Gaarne omcirkelen wat van toepassing is

Version 3: Nov 2014

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

  

66 

Appendix K Letter and information leaflet part 2: patients with normal ARR   [Adres praktijk]    [Logo praktijk]        [Plaats, datum]       Betreft: onderzoek en behandeling bij nieuw ontdekte hoge bloeddruk      Beste [naam patiënt],    Onze praktijk doet mee aan de PAGODE‐studie. Dit is een onderzoek naar een bijzondere oorzaak van  hoge  bloeddruk  die  ontstaat  door  een  afwijking  van  de  bijnieren,  PHA  genoemd.  PHA  betekent  primair hyperaldosteronisme. In de bijgaande folder kunt u hier meer over lezen.   Dit  onderzoek  is  een  initiatief  van  de  afdeling  Eerstelijnsgeneeskunde  en  de  afdeling  Interne  Geneeskunde  van  het  Radboud  universitair  medisch  centrum  in  Nijmegen.  Wij,  uw  huisarts  en  praktijkmedewerkers, vinden dit onderzoek belangrijk. Daarom heeft onze praktijk besloten om mee  te doen aan dit onderzoek.  Bij  u  is  geen  PHA  vastgesteld:  u  heeft  een  ‘gewone’  hoge  bloeddruk.  Voordat  u  met  eventuele  medicatie  start,  willen  wij  u  uitnodigen  voor  extra  onderzoek  en  behandeling  in  het  kader  van  de  PAGODE‐studie.  Bij  deze  onderzoeken  worden  uw  hart  en  bloedvaten  in  meer  detail  in  beeld  gebracht dan gebruikelijk. Ook wordt uw urine onderzocht. De onderzoeken zijn pijnloos en zijn voor  u gratis.   Leest  u  de  bijgevoegde  folder  rustig  door.  Eén  van  de  onderzoekers  van  de  PAGODE‐studie  neemt  binnenkort vrijblijvend contact met u op om te horen of u interesse heeft in deelname. Uiteraard is  deelname aan het onderzoek geheel vrijblijvend. Als u besluit om niet mee te doen, heeft dat geen  enkel gevolg voor uw verdere behandeling.    Met vriendelijke groet,       [Naam huisarts] 

Version 3: Nov 2014

  

67 

INFORMATIEFOLDER  PAGODE ONDERZOEK    ACHTERGROND  Ongeveer  de  helft  van  de  mensen  tussen  de  35  en  70  jaar  heeft  een  te  hoge  bloeddruk.  Hoge  bloeddruk  verhoogt  het  risico  op  hart‐  en  vaatziekten  en  wordt  meestal  behandeld  met  leefstijladviezen  in  combinatie  met  medicijnen  die  de  bloeddruk  verlagen.  Uw  huisarts  maakt  de  keuze voor de juiste behandeling op basis van uw leeftijd, eventuele rookgewoonten, uw bloeddruk,  het bloedonderzoek en eventueel aanwezige overige risicofactoren.  Sommige  mensen  met  een  hoge  bloeddruk  hebben  ‘primair  hyperaldosteronisme’,  een  vorm  van  hoge bloeddruk die anders behandeld moet worden dan de ‘gewone’ hoge bloeddruk. In het kader  van onderzoek heeft bij u screening op primair hyperaldosteronisme (PHA) plaats gevonden. Bij u is  geen PHA vastgesteld, maar toch willen wij uw deelname aan de studie vragen.    WAAROM IS DEELNAME BELANGRIJK?  Graag  willen  we  onderzoeken  of  mensen  met  PHA  meer  vaatschade  hebben  dan  mensen  zonder  PHA.  Daarom  willen  we  de  bloeddruk,  het  hart,  de  bloedvaten  en  de  urine  onderzoeken  bij  alle  mensen  met  nieuw  ontdekte  hoge  bloeddruk.  Wanneer  blijkt  dat  mensen  met    PHA  meer  tekenen  van vaatschade hebben, is dit een reden om PHA zo snel mogelijk op te sporen en zo vroeg mogelijk  met de juiste behandeling te beginnen. Uw deelname aan het PAGODE‐onderzoek is dus belangrijk   voor mensen met PHA.  Omdat bij u onlangs verhoogde bloeddruk is vastgesteld zonder PHA willen wij u vragen om mee te  doen met een aantal extra onderzoeken waarmee mogelijke vaatschade kan worden opgespoord. De  onderzoeken vinden plaats in het Radboud universitair medisch centrum (Radboudumc) in Nijmegen.  In deze folder leest u informatie over deze onderzoeken. Leest u de folder rustig door. Eén van onze  onderzoekers zal binnenkort contact met u opnemen voor een eventuele afspraak.    De extra onderzoeken worden tijdelijk aangeboden aan mensen met nieuw ontdekte hoge bloeddruk  én aan mensen met PHA. Aansluitend aan de onderzoeken start de behandeling van uw verhoogde  bloeddruk via uw huisarts.     UW VOORDEEL  Uw huisarts kan de gegevens van de onderzoeken van het hart, de bloedvaten en de urine  gebruiken  bij het instellen van een optimale behandeling.     WAT HOUDT MEDEWERKING AAN HET ONDERZOEK IN?  ‐ Er zal een 24‐uurs bloeddrukmeting gedaan worden via uw huisarts.  ‐ Op  de  polikliniek  van  het  Radboudumc  worden  6  hart‐  en  vaatonderzoeken  uitgevoerd  en  vindt urineonderzoek plaats. In totaal duren de onderzoeken ongeveer 2 uur.   Aan de extra onderzoeken zijn voor u geen kosten verbonden.    

Version 3: Nov 2014

  

68

TOELICHTING OP DE ONDERZOEKEN   1) Bij  een  24‐uurs  bloeddrukmeting    wordt  op  een  normale  werkdag  gedurende  24  uur  uw  bloeddruk gemeten met een draagbare bloeddrukmeter. Tussen de bloeddrukmetingen door  kunt  u  uw  normale  werkzaamheden  blijven  doen.  Het  onderzoek  is  pijnloos,  maar  kan  ’s  nachts  vervelend  zijn  omdat  u  wakker  kunt  worden  door  het  (automatisch)  meten  van  de  bloeddruk.   2) Urineonderzoek: u vangt urine op in een potje, dit wordt nagekeken in het laboratorium. Te  veel eiwit in de urine kan wijzen op nierschade.  3) Door  echografie  van  het  hart  wordt  informatie  verkregen  over  de  grootte  en  het functioneren van de hart. Het onderzoek is in principe niet pijnlijk.   4) Echo  van  de  bloedvaten  in  de  hals:  met  dezelfde  methode  als  bij  de  echo  van  het  hart  worden de bloedvaten in de hals in beeld gebracht. Er wordt gekeken naar de vaatwand (een  onregelmatige  vaatwand  kan  een  aanwijzing  voor  vaatschade  zijn)  en  naar  eventuele  vernauwingen in de vaten. Het onderzoek is pijnloos.  5) Met  een  drukgevoelig  apparaatje  (‘tonometer’)  wordt  de  snelheid  gemeten  waarmee  het  bloed van de hals naar de lies stroomt (‘pulse wave velocity’). Hiervoor wordt het apparaatje  op de huid tegen het onderliggende bloedvat gehouden. Het onderzoek is pijnloos.  6) Voor  het  meten  van  de  ‘centrale  bloeddruk’  wordt  ook  een  tonometer  gebruikt.  De  tonometer  wordt  tegen  de  slagader  van  de  pols  gehouden,  terwijl  aan  de  andere  arm  de  bloeddruk  wordt  gemeten.  Doel  van  dit  onderzoek  is  om  de  bloeddruk  in  de  grote  lichaamsslagader (aorta) te berekenen. Het onderzoek is pijnloos.  7) Meten van de enkel‐arm index: dit is een onderzoek om vast te stellen of er vernauwingen  zijn  in  de  slagaders  van  uw  benen.  Hiervoor  wordt  de  bloeddruk  gemeten  aan  zowel  de  armen als de enkels. Het onderzoek is pijnloos.  8) Meten  van  verwijding  van  het  bloedvat  door  toegenomen  bloedstroom  (‘flow‐mediated  dilation’): met behulp van een echo wordt bepaald hoeveel de slagader in de elleboogplooi  uitzet  nadat  de  bloedtoevoer  naar  de  onderarm  enkele  minuten  is  afgesloten  gedurende  door  een  band  om  de  bovenarm.  Dit  onderzoek  kan  onaangenaam  zijn  doordat  de  bloedtoevoer naar de arm enige tijd onderbroken wordt, maar dit is ongevaarlijk.    De resultaten van de onderzoeken worden vastgelegd in uw medisch dossier bij de huisarts, inclusief  de gegevens van het huisartsenlaboratorium, en in uw medisch dossier in het Radboudumc. In deze  studie worden de gegevens uit beide dossiers door de onderzoeker samengebracht in één bestand.    D EELNAME  Uw  deelname  aan  het  onderzoek  en  de  behandeling  is  geheel  vrijwillig.  Indien  u  uw  toestemming  geeft voor deelname aan het onderzoek en u om welke reden dan ook hierop wenst terug te komen,  bent u volledig vrij om te stoppen. Dit heeft geen invloed op de verdere behandeling.  Voor dit deel van het onderzoek is uw schriftelijke toestemming nodig (zie toestemmingsverklaring  achterin deze folder). 

Version 3: Nov 2014

  

69

COMMISSIE MENSGEBONDEN ONDERZOEK  De  Commissie  Mensgebonden  Onderzoek  regio  Arnhem‐Nijmegen  heeft  dit  onderzoek  beoordeeld  op  nut,  belasting  en  risico’s  voor  de  deelnemers:  de  PAGODE‐studie  heeft  toestemming  voor  uitvoering van het onderzoek gekregen.    RISICO’S  De  extra  onderzoeken  zijn  geen  experimenten.  Het  zijn  allemaal  bekende,  veilige  onderzoeken,  die  vaak worden uitgevoerd.     VERZEKERING   Bij elk wetenschappelijk onderzoek wordt een verzekering afgesloten die door het wetenschappelijk  onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de patiënt dekt. Op pagina 4 vindt u verdere  informatie over de verzekering die het Radboudumc voor dit onderzoek heeft afgesloten.     VERGOEDING  Wanneer u wegens deelname aan het onderzoek naar Nijmegen moet reizen, krijgt u als u dat wilt  een reiskostenvergoeding van 18 eurocent per kilometer.    HUISARTS  Uw huisarts wordt geïnformeerd over de resultaten van dit onderzoek. Indien u hier bezwaar tegen  heeft, kunt u niet deelnemen aan het onderzoek.    PRIVACY  De  informatie  die  tijdens  het  PAGODE‐onderzoek  wordt  verkregen,  wordt  door  de  onderzoeksmedewerkers  van  het  Radboudumc  vertrouwelijk  behandeld.  Alle  onderzoeksgegevens  worden  gecodeerd,  dat  wil  zeggen  dat  uw  persoonsgegevens  worden  vervangen  door  een  codenummer.    MEER INFORMATIE  Als  u  meer  wil  weten  over  onze  studie  of  over  de  aandoening  PHA,  kijkt  u  dan  op  onze  website:   www.pagodestudy.com    Wanneer u vragen of opmerkingen heeft die u wilt bespreken met een arts die niet bij het onderzoek  betrokken  is  (onafhankelijk  arts),  kunt  u  contact  opnemen  met  dr  N  Riksen,  internist.    024‐ 3610614    CONTACT  Wij  hopen  u  hiermee  voldoende  geïnformeerd  te  hebben.  Mochten  er  nog  onduidelijkheden  of  vragen zijn, dan kunt u uiteraard altijd contact met ons opnemen.  Contactpersonen:   Drs Sabine Käyser / Tessa Schmits  Radboudumc  E‐mail: [email protected]  Tel: 06‐17841416 (9‐13u)

Version 3: Nov 2014

  

70 

  VERZEKERINGSINFORMATIE  Voor  de  deelnemers  aan  dit  onderzoek  is  door  het  Radboudumc  een  verzekering  afgesloten.  Deze  verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en  die  zich  gedurende  de  deelname  aan  het  onderzoek  openbaart,  of  binnen  vier  jaar  na  beëindiging  van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer  deze bij de verzekeraar is gemeld.    De verzekeringspolis is afgesloten met Centramed. In geval van schade kunt u uw vordering indienen  bij:     Onderlinge Waarborgmaatschappij Centramed B.A.  Postbus 191  2270 AD  Voorburg  Tel. 070‐3017070    Contactpersoon: de heer mr. A.E. Santen  die door de verzekeraar is gemachtigd de vordering in behandeling te nemen.    De  verzekering  biedt  een  maximum  dekking  van  Euro  450.000,‐‐  per  proefpersoon  en  Euro  3.500.000,‐‐  voor  het  gehele  onderzoek  en  Euro  5.000.000,‐‐  per  jaar  voor  alle  onderzoeken  van  dezelfde  opdrachtgever.  De  dekking  van  specifieke  schades  en  kosten  is  verder  tot  bepaalde  bedragen  beperkt.  Dit  is  opgenomen  in  het  Besluit  verplichte  verzekering  bij  medisch‐ wetenschappelijk onderzoek met mensen. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de  Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl.    Voor deze verzekering gelden een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet:  - Schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze  zich zou voordoen;  - Schade  aan  de  gezondheid  die  ook  zou  zijn  ontstaan  indien  u  niet  aan  het  onderzoek  had  deelgenomen;  - Schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw  nakomeling;  - Bij  onderzoek  naar  bestaande  behandelmethoden:  schade  die  het  gevolg  is  van  één  van  deze  behandelmethoden;  - Bij  onderzoek  naar  de  behandeling  van  specifieke  gezondheidsproblemen:  schade  die  het  gevolgd  is  van  het  niet  verbeteren  of  van  het  verslechteren  van  deze  gezondheidsproblemen.

Version 3: Nov 2014

71

  

Studienummer:    

 

 

 

 

 

 

exemplaar voor patiënt 

TOESTEMMINGSVERKLARING PAGODE studie : Primair hyperaldosteronisme in de  huisartsenpraktijk: orgaanschade, epidemiologie en behandeling    Ik ben naar tevredenheid over het onderzoek geïnformeerd. Ik heb de schriftelijke informatie goed  gelezen. Ik ben in de gelegenheid gesteld om vragen over het onderzoek te stellen. Mijn vragen zijn  naar tevredenheid beantwoord. Ik heb goed over deelname aan het onderzoek kunnen nadenken. Ik  heb het recht mijn toestemming op ieder moment weer in te trekken zonder dat ik daarvoor een  reden behoef op te geven.    ¾ Ik geef toestemming voor het gebruik van de gegevens van de zoutbelastingstest voor de studie:  

 

 

 

 

 

 

 

 

¾ Ik stem toe met deelname aan de extra onderzoeken, te weten: 

ja / nee/ niet van toepassing*  ja /nee/ niet van toepassing* 

4. het urineonderzoek,  5. de 24‐uurs bloeddrukmeting  6. en de 6 hart‐ en vaatonderzoeken  ¾ Ik  geef  toestemming  om  mij  in  de  toekomst  vrijblijvend  te  benaderen  voor  eventueel  vervolgonderzoek:   

 

 

 

 

 

ja / nee/ niet van toepassing*   

¾ Ik geef toestemming om mijn resterend lichaamsmateriaal, te weten:  3. bloed dat tijdens de zoutbelastingstest is afgenomen en   4. urine dat voor het urineonderzoek is afgenomen  af  te  staan  en  gecodeerd  te  bewaren,  samen  met  mijn  gecodeerde  medische  gegevens,  en  beschikbaar te stellen voor eventueel toekomstig onderzoek: 

 ja /nee/ niet van toepassing* 

  Dhr / mw* (initialen + achternaam) 

: 

Geboortedatum   

 

 

: 

Adres 

 

 

: 

Postcode + woonplaats  

 

:  

Telefoonnummer   

 

 

: 

Handtekening 

 

 

: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

  Ondergetekende verklaart dat de hierboven  genoemde persoon zowel schriftelijk als  mondeling over  het bovenvermelde onderzoek geïnformeerd is. Hij/zij verklaart tevens dat een voortijdige beëindiging  van de deelname door bovengenoemde persoon, van geen enkele invloed zal zijn op de zorg die hem of  haar toekomt.  In te vullen door de arts:  Naam 

 

 

: 

Handtekening 

 

 

: 

 

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

* Gaarne omcirkelen wat van toepassing is  Version 3: Nov 2014

71 of 80

72 

  

Studienummer:    

 

 

 

 

 

 

exemplaar voor status 

TOESTEMMINGSVERKLARING PAGODE studie : Primair hyperaldosteronisme in de  huisartsenpraktijk: orgaanschade, epidemiologie en behandeling    Ik ben naar tevredenheid over het onderzoek geïnformeerd. Ik heb de schriftelijke informatie goed  gelezen. Ik ben in de gelegenheid gesteld om vragen over het onderzoek te stellen. Mijn vragen zijn  naar tevredenheid beantwoord. Ik heb goed over deelname aan het onderzoek kunnen nadenken. Ik  heb het recht mijn toestemming op ieder moment weer in te trekken zonder dat ik daarvoor een  reden behoef op te geven.    ¾ Ik geef toestemming voor het gebruik van de gegevens van de zoutbelastingstest voor de studie:  

 

 

 

 

 

 

 

 

¾ Ik stem toe met deelname aan de extra onderzoeken, te weten: 

ja / nee/ niet van toepassing*  ja /nee/ niet van toepassing* 

4. het urineonderzoek,  5. de 24‐uurs bloeddrukmeting  6. en de 6 hart‐ en vaatonderzoeken  ¾ Ik  geef  toestemming  om  mij  in  de  toekomst  vrijblijvend  te  benaderen  voor  eventueel  vervolgonderzoek:   

 

 

 

 

 

ja / nee/ niet van toepassing*   

¾ Ik geef toestemming om mijn resterend lichaamsmateriaal, te weten:  3. bloed dat tijdens de zoutbelastingstest is afgenomen en   4. urine dat voor het urineonderzoek is afgenomen  af  te  staan  en  gecodeerd  te  bewaren,  samen  met  mijn  gecodeerde  medische  gegevens,  en  beschikbaar te stellen voor eventueel toekomstig onderzoek: 

 ja /nee/ niet van toepassing* 

  Dhr / mw* (initialen + achternaam) 

: 

Geboortedatum   

 

 

: 

Adres 

 

 

: 

Postcode + woonplaats  

 

:  

Telefoonnummer   

 

 

: 

Handtekening 

 

 

: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

  Ondergetekende verklaart dat de hierboven  genoemde persoon zowel schriftelijk als  mondeling over  het bovenvermelde onderzoek geïnformeerd is. Hij/zij verklaart tevens dat een voortijdige beëindiging  van de deelname door bovengenoemde persoon, van geen enkele invloed zal zijn op de zorg die hem of  haar toekomt.  In te vullen door de arts:  Naam 

 

 

: 

Handtekening      :    * Gaarne omcirkelen wat van toepassing is 

Version 3: Nov 2014

 

 

 

 

Datum: __ / __ / ____ 

72 of 80

  

73 

Appendix L  Declaration of Helsinki Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the: • 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 • 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983 • 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 • 48th WMA General Assembly, Somerset West, South Africa, October 1996 • 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 • 53rd WMA General Assembly, Washington, DC, USA, October 2002 (Note of Clarification on paragraph 29 added) • 55th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 added) • 59th WMA General Assembly, Seoul, Korea, October 2008 • 64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013 PREAMBLE 1. The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki as a statement of ethical principles for medical research involving human subjects, including research on identifiable human material and data. The Declaration is intended to be read as a whole and each of its constituent paragraphs should be applied with consideration of all other relevant paragraphs. 2. Consistent with the mandate of the WMA, the Declaration is addressed primarily to physicians. The WMA encourages others who are involved in medical research involving human subjects to adopt these principles. GENERAL PRINCIPLES3. The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, “The health of my patient will be my first consideration,” and the International Code of Medical Ethics declares that, “A physician shall act in the patient's best interest when providing medical care.” 4. It is the duty of the physician to promote and safeguard the health, well-being and rights of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty. 5. Medical progress is based on research that ultimately must include studies involving human subjects. 6. The primary purpose of medical research involving human subjects is to understand the causes, development and effects of diseases and improve preventive, diagnostic and therapeutic interventions (methods, procedures and treatments). Even the best proven interventions must be evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality. 7. Medical research is subject to ethical standards that promote and ensure respect for all human subjects and protect their health and rights. 8. While the primary purpose of medical research is to generate new knowledge, this goal can never take precedence over the rights and interests of individual research subjects. 9. It is the duty of physicians who are involved in medical research to protect the life, health, dignity, integrity, right to self-determination, privacy, and confidentiality of personal information of research subjects. The responsibility for the protection of research subjects must always rest with the physician or other health care professionals and never with the research subjects, even though they have given consent. 10. Physicians must consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for research involving human subjects in their own countries as well as applicable international norms and standards. No national or international ethical, legal or Version 3: Nov 2014

73 of 80

74

  

11. 12.

13. 14.

15.

regulatory requirement should reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. Medical research should be conducted in a manner that minimises possible harm to the environment. Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals with the appropriate ethics and scientific education, training and qualifications. Research on patients or healthy volunteers requires the supervision of a competent and appropriately qualified physician or other health care professional. Groups that are underrepresented in medical research should be provided appropriate access to participation in research. Physicians who combine medical research with medical care should involve their patients in research only to the extent that this is justified by its potential preventive, diagnostic or therapeutic value and if the physician has good reason to believe that participation in the research study will not adversely affect the health of the patients who serve as research subjects. Appropriate compensation and treatment for subjects who are harmed as a result of participating in research must be ensured.

RISKS, BURDENS AND BENEFITS 16. In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and burdens. Medical research involving human subjects may only be conducted if the importance of the objective outweighs the risks and burdens to the research subjects. 17. All medical research involving human subjects must be preceded by careful assessment of predictable risks and burdens to the individuals and groups involved in the research in comparison with foreseeable benefits to them and to other individuals or groups affected by the condition under investigation. Measures to minimise the risks must be implemented. The risks must be continuously monitored, assessed and documented by the researcher. 18. Physicians may not be involved in a research study involving human subjects unless they are confident that the risks have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. When the risks are found to outweigh the potential benefits or when there is conclusive proof of definitive outcomes, physicians must assess whether to continue, modify or immediately stop the study.

VULNERABLE GROUPS AND INDIVIDUALS 19. Some groups and individuals are particularly vulnerable and may have an increased likelihood of being wronged or of incurring additional harm. All vulnerable groups and individuals should receive specifically considered protection. 20. Medical research with a vulnerable group is only justified if the research is responsive to the health needs or priorities of this group and the research cannot be carried out in a non-vulnerable group. In addition, this group should stand to benefit from the knowledge, practices or interventions that result from the research. SCIENTIFIC REQUIREMENTS AND RESEARCH PROTOCOLS 21. Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of information, and adequate laboratory and, as appropriate, animal experimentation. The welfare of animals used for research must be respected. 22. The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly described and justified in a research protocol.

Version 3: Nov 2014

74 of 80

75 

  

The protocol should contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. The protocol should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, potential conflicts of interest, incentives for subjects and information regarding provisions for treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research study. In clinical trials, the protocol must also describe appropriate arrangements for posttrial provisions. RESEARCH ETHICS COMMITTEES 23. The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance and approval to the concerned research ethics committee before the study begins. This committee must be transparent in its functioning, must be independent of the researcher, the sponsor and any other undue influence and must be duly qualified. It must take into consideration the laws and regulations of the country or countries in which the research is to be performed as well as applicable international norms and standards but these must not be allowed to reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. The committee must have the right to monitor ongoing studies. The researcher must provide monitoring information to the committee, especially information about any serious adverse events. No amendment to the protocol may be made without consideration and approval by the committee. After the end of the study, the researchers must submit a final report to the committee containing a summary of the study’s findings and conclusions. PRIVACY AND CONFIDENTIALITY 24. Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the confidentiality of their personal information. INFORMED CONSENT 25. Participation by individuals capable of giving informed consent as subjects in medical research must be voluntary. Although it may be appropriate to consult family members or community leaders, no individual capable of giving informed consent may be enrolled in a research study unless he or she freely agrees. 26. In medical research involving human subjects capable of giving informed consent, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail, post-study provisions and any other relevant aspects of the study. The potential subject must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent to participate at any time without reprisal. Special attention should be given to the specific information needs of individual potential subjects as well as to the methods used to deliver the information. After ensuring that the potential subject has understood the information, the physician or another appropriately qualified individual must then seek the potential subject’s freely-given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be expressed in writing, the non-written consent must be formally documented and witnessed. All medical research subjects should be given the option of being informed about the general outcome and results of the study. 27. When seeking informed consent for participation in a research study the physician must be particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with the physician or may consent under duress. In such situations the informed consent must be sought by an appropriately qualified individual who is completely independent of this relationship.

Version 3: Nov 2014

75 of 80

76 

  

28.

29.

30.

31.

32.

For a potential research subject who is incapable of giving informed consent, the physician must seek informed consent from the legally authorised representative. These individuals must not be included in a research study that has no likelihood of benefit for them unless it is intended to promote the health of the group represented by the potential subject, the research cannot instead be performed with persons capable of providing informed consent, and the research entails only minimal risk and minimal burden. When a potential research subject who is deemed incapable of giving informed consent is able to give assent to decisions about participation in research, the physician must seek that assent in addition to the consent of the legally authorised representative. The potential subject’s dissent should be respected. Research involving subjects who are physically or mentally incapable of giving consent, for example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents giving informed consent is a necessary characteristic of the research group. In such circumstances the physician must seek informed consent from the legally authorised representative. If no such representative is available and if the research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research must be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorised representative. The physician must fully inform the patient which aspects of their care are related to the research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient’s decision to withdraw from the study must never adversely affect the patient-physician relationship. For medical research using identifiable human material or data, such as research on material or data contained in biobanks or similar repositories, physicians must seek informed consent for its collection, storage and/or reuse. There may be exceptional situations where consent would be impossible or impracticable to obtain for such research. In such situations the research may be done only after consideration and approval of a research ethics committee.

USE OF PLACEBO 33. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best proven intervention(s), except in the following circumstances: Where no proven intervention exists, the use of placebo, or no intervention, is acceptable; or Where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of any intervention less effective than the best proven one, the use of placebo, or no intervention is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive any intervention less effective than the best proven one, placebo, or no intervention will not be subject to additional risks of serious or irreversible harm as a result of not receiving the best proven intervention. Extreme care must be taken to avoid abuse of this option. POST-TRIAL PROVISIONS 34. In advance of a clinical trial, sponsors, researchers and host country governments should make provisions for post-trial access for all participants who still need an intervention identified as beneficial in the trial. This information must also be disclosed to participants during the informed consent process. RESEARCH REGISTRATION AND PUBLICATION AND DISSEMINATION OF RESULTS

Version 3: Nov 2014

76 of 80

77 

  

35. 36.

Every research study involving human subjects must be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject. Researchers, authors, sponsors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication and dissemination of the results of research. Researchers have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. All parties should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results must be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of interest must be declared in the publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication.

UNPROVEN INTERVENTIONS IN CLINICAL PRACTICE 37. In the treatment of an individual patient, where proven interventions do not exist or other known interventions have been ineffective, the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorised representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. This intervention should subsequently be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information must be recorded and, where appropriate, made publicly available.

Version 3: Nov 2014

77 of 80

78

  

Appendix M Datamanagement plan PAGODE

Datamanagement PAGODE

64 Praktijken HIS (n 230000) Id = hisnr, praktijk (opt out)

Aanvraag Labbepaling Met RR sys en RR dia

SHO (n=1100) Id= SHOnr PCI en PIN (opt out)

24h ABPM SHO SHOnr PIN (IC)

24h ABPM Praktijk Id=Praktijk/ hisnr (IC)

Ziekenhuis EPIC (N 00) ZBT +vaatschade Id=radboudnr (IC)

4./5. Import bestanden ruwe data 24-h ABPM in PromMISe Bestanden bevatten alleen indirect identificerende gegevens 3. Import bestand lab-waarden in Id=SHOnr PIN of Praktijk/hisnr. ProMISe.Bestand bevat indirect Mbv koppeltabel worden studienrs identificerende gegevens. toegevoegd en daarna indirect Id= SHOnr PIN identificerende gegevens verwijderd Dit bestand importeren in koppeltabel, voor import in ProMISe studienr toevoegen en indirect identificerende gegevens verwijderen voor import in Promise 6. Invoer in ProMISe vanuit EPIC Id= Radboudnr Studienr opzoeken in koppeltabel. 2. telefonische vragenlijst bij inclusie Id Voor gesprek huisarts= naam/geboortedatum Studienr opzoeken en antwoorden handmatig invoeren in ProMISe 1 . online inzage, SHOnr PIN, voor alle gescreenden een studienr aangemaakt

7. extractie HIS gegevens na 24 maanden

ELG DW Medische ELG DW gegevens Indirect (zonder indirect identificeerbare identificeerbare gegevens gegevens) (n 230000)

(n 230000) Id= praktijk, hisnr

Id= praktijk, hisnr

Koppeltabel (N=1100) Studienummer, SHO-nr (PIN) Praktijknummer Postcode (4) Geboortedatum Geslacht HISNr

Communicatiebestand (N=200): NAW-gegevens, Id=studienr (alleen voor het proces en de zorg)

ProMISe (n=1100) Id=studienr

Groep A + B:

Export: Selectie van benodigde variabelen

Koppeling op Geboortedatum, Geslacht, Postcode (4) Praktijk Aanvulling Hisnrs

Bestand met alle patienten (SPSS)

RAdboudnr

Studienr toevoegen voor gescreende groep mbv koppeltabel

Export alle gegevens

Onderzoeksbestand deel 2: alle deelnemers aan Pagode (groep A (N=40) +groep B (N=160) Met SHO-, HIS- en EPIC-data. Id =pseudoniem studienr (SPSS)

Bestand met Alle bij SHO gescreende hypertensieven (SPSS)

Onderzoeksbestand objectives 1.1a en 1.2: alle gescreende hypertensieven N=1100, SHO- en HISdata Id =pseudoniem studienr (SPSS)

Selectie hypertensieven

Onderzoeksbestand 1.1b en 1.1c: Alle hypertensieven (al dan niet gescreend) alleen HIS-data (N=?) Id =pseudoniem studienr (SPSS) Voor de dataoverdracht vanuit SHO en HIS geldt een opt-out waarbij patiënten kunnen aangeven bezwaar te hebben tegen het gebruik van hun data voor onderzoek. Deze informatie hangt in de huisartspraktijken. Voor data vanuit EPIC geldt dat deze alleen worden overgenomen van patiënten die een informed consent hebben getekend

Version 3: Nov 2014

78 of 80

  

79

Toelichting: Het datamanagement van de PAGODE studie wordt uitgevoerd in samenwerking met de sectie MIMS (Methdologie, Informatiemanagement & statistiek, www.umcn.nl/mims) van de afdeling ELG van het Radboud universitair medisch centrum. De gegevens voor de PAGODE studie worden verzameld in de volgende stappen. 1. Nieuwe hypertensie patiënten worden door de huisarts doorverwezen naar de SHO. Deze patiënten krijgen van de huisarts een informatiefolder mee (appendix G). De onderzoeker krijgt toestemming van de SHO om de labuitslagen van de PAGODE patiënten online in te zien. Hiervoor wordt een geheimhoudingsverklaring getekend. Op basis van de online inzage selecteert de onderzoeker alle patiënten met een verhoogde ARR en de controle patiënten van de deelnemende praktijken. Voor deze patiënten wordt een studienummer aangemaakt. Het studienummer wordt vastgelegd in een koppeltabel, waarin het studienummer is gekoppeld aan (indirect) identificerende persoonsgegevens. Alleen de 2 hoofdonderzoekers en de 2 junior onderzoekers hebben toegang tot deze beveiligde koppeltabel. 2. De onderzoeker belt de huisarts van patiënten die mogelijk geincludeerd kunnen worden voor de vervolgonderzoeken. Daarbij worden de in- en exclusiecriteria nagelopen aan de hand van een vragenlijst. De antwoorden worden ingevoerd in ProMISe (Project Manager Internet Server). Dit is een gevalideerd en gecertificeerd (NEN 7510) klinisch Data Management internetapplicatie, die ontwikkeld is en beheerd wordt door het LUMC in Leiden. Deze certificering houdt in dat dit programma voldoet aan de meest recente eisen omtrent opslag en privacy van medische onderzoeksgegevens. Gegevens worden centraal opgeslagen in Leiden, waarbij elk onderzoeksproject een eigen database krijgt toegewezen (scheiding van data, beveiliging). Omdat het een internetapplicatie is zijn de gegevens van een onderzoek in ProMISe toegankelijk vanuit elke willekeurige plek met toegang tot internet (zowel invoer als export). Bestaande onderzoeksdata voor het PAGODE onderzoek (bijv. Excel of SQL bestanden) kunnen geïmporteerd worden in ProMISe. In ProMISe worden geen direct identificerende gegevens en zo min mogelijk indirect identificerende gegevens opgeslagen, zodat het onmogelijk is om de identiteit van de patiënten te achterhalen indien de ProMISe server, ondanks adequate beveiligingsmaatregelen, gehackt zou worden. Alleen het studienummer wordt in ProMISe opgeslagen. 3. De SHO levert een aantal maal een bestand met labuitslagen van de PAGODE patiënten. Dit bestand bevat alleen indirect identificerende persoonsgegevens. Voor de overdracht van de data van de SHO naar ELG wordt een overdrachtsovereenkomst getekend. Het bestand met de labuitslagen wordt, na het verwijderen van de indirect identificerende gegevens, en het toevoegen van het studienummer, geïmporteerd in ProMISe. 4. De huisartsen van patiënten die deelnemen aan deel 2 van de studie kunnen patiënten doorverwijzen naar de SHO voor een 24-uurs bloeddrukmeting. De ruwe data van deze meting worden, na het verwijderen van indirect identificerende gegevens en het toevoegen van het studienummer, geïmporteerd in ProMISe. 5. Mogelijk zijn er ook praktijken die de 24-uurs bloeddrukmeting zelf uitvoeren. In dat geval worden de ruwe data van deze meting via een soortgelijke procedure geïmporteerd in ProMISe. 6. Patiënten die deelnemen aan deel 2 van de studie tekenen informed consent (appendix J en K). De resultaten van de zoutbelastingstest en de extra hart-en vaatmetingen worden opgeslagen in EPIC, het EPD van het Radboud universitair medisch centrum. De onderzoeker heeft toegang tot EPIC en typt de relevante gegevens van deze patiënten uit EPIC handmatig over in ProMISe. Ongeveer 28 maanden na de start van de inclusie worden van alle deelnemende praktijken data geëxtraheerd uit het HIS. Deze extractie bevat alleen indirect identificerende gegevens

Version 3: Nov 2014

79 of 80

  

80

(geen namen of adressen). Patiënten van deze praktijken worden door de huisarts geïnformeerd over het gebruik van de data uit het HIS voor wetenschappelijk onderzoek van de afdeling ELG en hebben de mogelijkheid gekregen om bezwaar te maken tegen het gebruik van hun data voor onderzoek. In dat geval worden de gegevens van deze patiënten niet gebruikt. Voor de overdracht van de data van de huisartspraktijken naar ELG wordt een overdrachtsovereenkomst getekend. De gegevens uit het HIS worden opgeslagen in het ELG datawarehouse. Daarbij worden de indirect identificerende gegevens direct gescheiden van de overige data. De indirect identificerende gegevens zijn alleen toegankelijk voor 2 daartoe geautoriseerde datamanagers en worden opgeslagen op een extra beveiligde server. De overige data staan op een beveiligde server die alleen toegankelijk is voor MIMS medewerkers. Uit de HIS data wordt een bestand geconstrueerd dat via probabilistische koppeling met de data van de SHO het definitieve onderzoeksbestand oplevert. Hieruit kunnen de gewenste onderzoeksbestanden worden geselecteerd voor het beantwoorden van de specifieke vraagstellingen. Het studienummer wordt voor uitgifte van de data gepseudonimiseerd, zodat het voor niet-geautoriseerde personen onmogelijk is om op basis van de analysebestanden de identiteit van de patiënten te achterhalen.

Version 3: Nov 2014

80 of 80