MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA PSYCHIATRICKÁ KLINIKA
REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE V LÉČBĚ DEPRESIVNÍ PORUCHY DISERTAČNÍ PRÁCE
Vědní obor: Psychiatrie Školitel: Prof. MUDr. Eva Češková, CSc. Doktorand: MUDr. Bc. Libor Ustohal Brno, 2010
PODĚKOVÁNÍ
Chtěl bych poděkovat za neocenitelnou pomoc při přípravě této práce své školitelce Prof. MUDr. Evě Češkové, CSc., dále Doc. MUDr. Radovanu Přikrylovi, Ph.D., PhDr. Haně Přikrylové-Kučerové, Ph.D. a členům výzkumného týmu za pomoc při realizaci vlastního výzkumu - MUDr. Tomáši Kašpárkovi, Ph.D., MUDr. Simoně Venclíkové, PhDr. Petře Navrátilové, Ph.D. a Mgr. Michalu Černíkovi.
2
OBSAH
POUŢITÉ ZKRATKY .............................................................................................................. 5 1. SOUHRN .............................................................................................................................. 7 2. SUMMARY .......................................................................................................................... 9 3. ÚVOD ................................................................................................................................. 11 4. DEPRESIVNÍ PORUCHA A JEJÍ LÉČBA.................................................................... 12 4.1 Pojem deprese a její historie.......................................................................................... 12 4.2 Epidemiologie a průběh ................................................................................................ 13 4.3 Etiopatogeneze .............................................................................................................. 14 4.4 Příznaky depresivní poruchy a její diagnostika............................................................. 15 4.5 Diferenciální diagnostika .............................................................................................. 17 4.6 Kognitivní funkce a depresivní porucha ....................................................................... 18 4.7 Léčba depresivní poruchy ............................................................................................. 19 5. TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE (TMS) ....................................... 22 5.1 Princip a historie TMS .................................................................................................. 22 5.2 Postup při TMS a její parametry ................................................................................... 23 5.3 Indikace rTMS v psychiatrii .......................................................................................... 24 5.4 Kontraindikace a neţádoucí účinky rTMS .................................................................... 24 5.5 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě depresivní poruchy . 25 5.5.1 Mechanismus antidepresivního působení rTMS na animálních modelech ............ 26 5.5.2 Mechanismus antidepresivního působení rTMS v klinických studiích ................. 26 5.5.3 Studie a metaanalýzy zabývající se rTMS v léčbě deprese .................................... 27 5.5.3.1 Studie 1. generace ........................................................................................... 28 5.5.3.2 Studie 2. generace ........................................................................................... 29 5.5.3.3 Studie 3. generace ........................................................................................... 29 5.5.3.4 Metaanalýzy .................................................................................................... 30 5.5.4 Predikce účinnosti a délka trvání antidepresivního účinku rTMS ......................... 34 5.6 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace a kognitivní funkce .......................... 35 5.7 Teoretická východiska vlastní studie ............................................................................ 36 6. CÍLE PRÁCE A HYPOTÉZY ............................................................................................ 37 7. METODIKA........................................................................................................................ 38 7.1 Design studie a kritéria zařazení pacientů do souboru .................................................. 38 7.2 Léčba pomocí rTMS...................................................................................................... 39 7.3 Léčba pomocí antidepresiv............................................................................................ 40 7.4 Hodnocení psychopatologie, kognitivních funkcí a statistické zpracování výsledků ... 40 8. VÝSLEDKY ....................................................................................................................... 43 8.1 Charakteristika souboru................................................................................................. 43 8.2 Účinnost rTMS versus účinnost antidepresiv v léčbě depresivní poruchy ................... 44 8.2.1 Změna psychopatologie v průběhu léčby pomocí rTMS ....................................... 44 8.2.2 Změna psychopatologie v průběhu léčby antidepresivy ........................................ 44 8.2.3 Porovnání změn psychopatologie mezi zkoumaným souborem léčeným pomocí rTMS a kontrolním souborem léčeným pomocí antidepresiv .......................................... 45 8.2.4 Počty respondérů a remitérů v obou souborech ..................................................... 45 8.3 Ovlivnění kognitivních funkcí působením rTMS versus ovlivnění těchto funkcí antidepresivy ........................................................................................................................ 46 8.3.1 Změna kognitivních funkcí v průběhu léčby pomocí rTMS .................................. 46 8.3.2 Změna kognitivních funkcí v průběhu léčby antidepresivy ................................... 48 9. SPLNĚNÍ CÍLE PRÁCE A POTVRZENÍ HYPOTÉZ ...................................................... 51 3
10. DISKUZE .......................................................................................................................... 52 11. ZÁVĚR.............................................................................................................................. 57 12. LITERATURA .................................................................................................................. 58 13. PŘÍLOHY.......................................................................................................................... 67 13.1 Změny psychopatologie v grafech .............................................................................. 67 13.2 Statisticky signifikantní změny kognitivních funkcí v grafech ................................... 69
4
POUŽITÉ ZKRATKY
ACTH
adrenokortikotropní hormon
AD
antidepresiva, antidepresivní
AIDS
syndrom získané imunodeficience
BDNF
brain derived neurotrophic factor, mozkový neurotrofický faktor
DLPFC
dorzolaterální prefrontální kortex
cAMP
cyklický adenosinmonofosfát
CI
confidence interval, interval spolehlivosti
CPT
Continuous Performance Test, Test setrvalé pozornosti
CREB
cAMP responsive element binding protein
CRF
corticotropin releasing factor, kortikotropin
CWT
Stroopův Colour-Word Test
DBS
hluboká mozková stimulace
ECT
elektrokonvulzivní terapie
EEG
elektroencefalograf
EMG
elektromyograf
ES
effect size, velikost účinku
GABA
kyselina gama-aminomáselná
HAMD (HRSD) Hamiltonova škála deprese IMAO
inhibitory monoaminooxidázy
MADRS
Montgomeryho a Äsbergové posuzovací škála pro hodnocení deprese
MST
magnetická konvulzivní terapie
MT
motorický práh
NNT
number needed to treat
NS
statisticky nesignifikantní
REM
rapid eye movement
RMT
klidový motorický práh
rTMS
repetitivní transkraniální magnetická stimulace
S
statisticky signifikantní
SD
směrodatná odchylka
SNRI
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
SSRI
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
5
TMS
transkraniální magnetická stimulace
TMT
Trail Making Test, Test cesty
TSH
thyreoideu stimulující hormon
VFT
Verbal Fluency Test, Test slovní plynulosti
VNS
stimulace nervu vagu
WCST
Wisconsin Card Sorting Test, Wisconsinský test třídění karet
WMS-III
Wechsler Memory Scale-III, Wechslerova škála paměti-III
6
1. SOUHRN
Úvod: Depresivní porucha představuje jednu z nejčastějších a ve svých důsledcích také nejzávaţnějších duševních poruch. I přes vývoj nových antidepresiv stále zůstává skupina pacientů, pro které není farmakoterapie dostatečně účinná nebo z nějakých důvodů nemohou či nechtějí léky uţívat. Existuje proto prostor pro rozvoj nových neurostimulačních terapeutických metod, mezi které patří i repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). Mechanismus jejího účinku není přesně známý, ale bylo zjištěno, ţe vysokofrekvenční stimulace zvyšuje kortikální excitabilitu a metabolismus neuronů, kdeţto nízkofrekvenční je sniţuje. Je však pravděpodobné, ţe rTMS působí zprostředkovaně i na další struktury mozku, zejména limbické a paralimbické. Dle posledních studií a metaanalýz je prokázáno, ţe je její účinnost v akutní léčbě depresivní poruchy poměrně vysoká a srovnatelná s běţně uţívanými antidepresivy. Přímé srovnání účinnosti rTMS a antidepresiv je však poměrně vzácné. Cíl: Hlavním cílem naší randomizované, jednoduše zaslepené studie bylo ověřit účinnost vysokofrekvenční rTMS nad oblastí levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) ve srovnání s běţně uţívanými antidepresivy III. nebo IV. generace, vedlejším cílem studie bylo zjistit její schopnost ovlivnit kognitivní funkce depresivních nemocných opět ve srovnání se zmíněnými antidepresivy. Metodika: Do studie bylo zařazeno celkem čtyřicet pacientů (muţů) s diagnózou depresivní epizody nebo rekurentní depresivní poruchy, kteří byli náhodně rozděleni do dvou stejně velkých podskupin. Jedna podskupina byla po týdenní wash-out periodě léčena pomocí rTMS, druhá antidepresivy. Kaţdý pacient se před léčbou a po ní podrobil zhodnocení psychopatologie pomocí škál HAMD a MADRS a neuropsychologickému vyšetření. Stimulace byla aplikována nad levý DLPFC o frekvenci 15 Hz, intenzitě 110% klidového motorického prahu, série pulsů trvala deset sekund, interval mezi nimi třicet sekund, celkový počet pulsů během sezení byl 1500 a počet sezení patnáct v průběhu tří týdnů. V kontrolní skupině byla podávána antidepresiva (SSRI, mirtazapin nebo kombinace venlafaxinu s mirtazapinem) v běţných dávkách. Výsledky: V podskupině léčené pomocí rTMS došlo k poklesu závaţnosti psychopatologie ve škále HAMD z 21,15 (SD=3,63) na 9,05 (SD=3,76), ve škále MADRS z 28,95 (SD=4,25) na 13,00 (SD=4,89), coţ bylo v obou škálách statisticky významné (p=0,001). V podskupině léčené antidepresivy došlo k poklesu závaţnosti psychopatologie ve škále HAMD z 21,05 7
(SD=2,79) na 9,55 (SD=3,24), ve škále MADRS z 29,70 (SD=3,92) na 13,55 (SD=3,93), coţ bylo rovněţ v obou škálách statisticky významné (p=0,001). Rozdíly mezi podskupinami naopak statisticky významné nebyly. V rTMS podskupině bylo čtrnáct respondérů, z toho pět nemocných dosáhlo remise, v podskupině léčené antidepresivy bylo třináct respondérů, z toho šest nemocných dosáhlo remise. Co se týče kognitivních funkcí, v podskupině léčené pomocí rTMS došlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení psychomotorického tempa (TMT A), odolnosti vůči percepční a psychické zátěţi (CWT), slovní plynulosti (VFT), mnestických schopností (WMS-III) a exekutivních funkcí v kategorii perseverativní odezvy a perseverativní chyby (WCST). Po Bonferroniho korekci zůstalo signifikantní zlepšení mnestických funkcí a exekutivních funkcí v kategorii perseverativní odezvy. V podskupině léčené antidepresivy došlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení odolnosti vůči percepční a psychické zátěţi (CWT), slovní plynulosti (VFT) a mnestických schopností (WMS-III). Po Bonferroniho korekci zůstalo signifikantní zlepšení mnestických funkcí a slovní plynulosti. Závěr: Podařilo se prokázat, ţe vysokofrekvenční rTMS nad oblastí levého DLPFC je stejně účinná jako běţně uţívaná antidepresiva III. nebo IV. generace a v ovlivnění kognitivních funkcí se jeví jako účinnější. Tento závěr však musí být ověřen na větším souboru pacientů a moţná s optimálněji nastavenými parametry stimulace.
Klíčová slova: repetitivní transkraniální magnetická stimulace, deprese, léčba, psychopatologie, kognitivní funkce.
8
2. SUMMARY
Introduction: Depressive disorder is one of the most often and also most serious mental disorders. Although we have new antidepressants, there is a remaining group of patients, for whom the pharmacotherapy is not efficient enough or who cannot or don´t want to use antidepressants. So the development of new neurostimulation therapeutic methods is needed, one of these methods is also a repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). The mechanism of its action is not fully clear, but it is known, that high-frequency stimulation increases cortical excitability and metabolism of neurons, on the contrary low-frequency stimulation decreases them. This method probably influences not only cortex, but indirectly also other brain structures, especially limbic and paralimbic ones. According to recent studies and meta-analyses the efficacy of rTMS in acute treatment of depression is quite high and comparable to the efficacy of common antidepressants. But direct comparisons between rTMS and antidepressants are quite rare. Aim: The main aim of our randomized, single-blinded study was to assess the efficacy of high-frequency rTMS over the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in comparison with common antidepressants of the third or the fourth generation. The second aim of our study was to assess the effect of rTMS on cognitive functions and to compare it with the effect of antidepressants. Methods: Forty male patients diagnosed with depressive episode or recurrent depressive disorder were included into the study. They were randomised into two subgroups. One subgroup was treated after one-week wash-out period with rTMS, the other with antidepressants. Every patient was rated before and after the treatment using HAMD and MADRS scales and underwent neuropsychological assessment. The stimulation was administered over the left DLPFC, the stimulation frequency was 15 Hz, the intensity was 110% of resting motor threshold, one train lasted ten seconds, one intertrain lasted thirty seconds, the whole number of pulses during one session was 1500 and the number of sessions was fifteen in three weeks. Patients in control subgroup were treated with antidepressants (SSRIs, mirtazapine or combination of venlafaxine and mirtazapine) in standard daily doses. Results: The mean HAMD score decreased in the rTMS subgroup from 21.15 (SD=3.63) to 9.05 (SD=3.76), the mean MADRS score from 28.95 (SD=4.25) to 13.00 (SD=4.89), which was statistically significant (p=0.001) in both scales. The mean HAMD score in the control subgroup of patients treated with antidepressants decreased from 21.05 (SD=2.79) to 9.55 9
(SD=3.24), the mean MADRS score from 29.70 (SD=3.92) to 13.55 (SD=3.93), which was statistically significant (p=0.001) in both scales too. Difference between both subgroups was not statistically significant. In the rTMS subgroup there were fourteen responders, including five remitters, in the control subgroup there were thirteen responders, including six remitters. As far as cognitive functions are concerned, after rTMS we have found statistically significant improvement in psychomotor speed (TMT A), tolerance against perceptional and mental stress (CWT), verbal fluency task (VFT), memory (WMS-III) and executive functions in category
of perseverative responses and perseverative errors (WCST). Improvement of
memory and executive functions in category of perseverative responses remained significant even after Bonferroni correction. After treatment with antidepressants we have found statistically significant improvement in tolerance against perceptional and mental stress (CWT), verbal fluency task (VFT) and memory (WMS-III). Improvement of memory and verbal fluency task remained significant even after Bonferroni correction. Conclusion: Our study confirmed, that rTMS over the left DLPFC is as effective as common antidepressants of the third or the fourth generation and in the attenuation of cognitive deficit maybe even more effective. These conclusions have to be repeated in studies with more patients and maybe with optimalized stimulation parameters.
Key words: repetitive transcranial magnetic stimulation, depression, treatment, psychopathology, cognitive functions.
10
3. ÚVOD
Tato disertační práce se zabývá pouţitím repetitivní transkraniální magnetické stimulace v léčbě depresivní poruchy. V podmínkách jednoduše zaslepené randomizované studie je zkoumána účinnost uţití vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetické stimulace u pacientů s depresivní poruchou ve srovnání s pacienty léčenými běţně uţívanými antidepresivy. Kromě ovlivnění psychopatologie je pozornost zaměřena také na ovlivnění kognitivních funkcí.
11
4. DEPRESIVNÍ PORUCHA A JEJÍ LÉČBA
Depresivní porucha patří mezi nejčastější psychická onemocnění, která závaţným způsobem narušují běţný ţivot pacientů, kteří touto poruchou trpí. I přes značné pokroky ve znalostech o její etiopatogenezi, projevech a přes nové léčebné metody zůstává její diagnostika a terapie mnohdy obtíţnou záleţitostí.
4.1 Pojem deprese a její historie Pojem deprese je mnohdy uţíván i v hovorovém jazyce, ve kterém se stal synonymem pro sklíčenost a smutek. V psychiatrii můţe znamenat příznak, syndrom a konečně také nozologickou jednotku (Smolík, 1996). Zprávy o depresi, byť pod jiným názvem, máme jiţ ze starého Egypta. V Homérově eposu ze starověkého Řecka Iliada je popisováno, jak Zeus seslal na krále Bellerofonta trudnomyslnost jako trest za drzost. Ve Starém zákoně je zmiňováno melancholické šílenství krále Saula, kterého utěšoval hrou na harfu budoucí král David. Ve 4. století před naším letopočtem vytvořil proslulý řecký lékař Hippokrates teorii o tzv. černé ţluči (melan cholae), která měla být za smutek a trudnomyslnost zodpovědná. Od té doby se začal uţívat pojem melancholie, byť jeho význam v různých dobách nebyl totoţný se současným pojmem deprese, ale byl poněkud širší. Pojem deprese za pojem melancholie poprvé dosadil Adolf Meyer. Běţně se začal pouţívat na konci 19. století, kdy se svojí přelomovou klasifikací duševních poruch přišel Emil Kraepelin, který se snaţil zavést specifičtější pojem neţ byl právě pojem melancholie. Sám pojem melancholie se částečně zachoval ve čtvrté revizi Diagnostickostatistického manuálu (DSM-IV) jako tzv. melancholické rysy, coţ je označení pro soubor příznaků podobných těm, které jsou v desáté revizi Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN10) řazeny pod tzv. somatický syndrom (Smolík, 1996).
12
4.2 Epidemiologie a průběh Odhady výskytu depresivní poruchy se poněkud liší. Prevalence u dospělých osob je odhadována na 5 aţ 9% u ţen a 2 aţ 3% u muţů, dle jiných studií se však pohybuje mezi 9 a 20%. Celoţivotní prevalence depresivní poruchy je pak asi 15 aţ 17%, u ţen 10 aţ 25% a u muţů 5 aţ 12% (Smolík, 1996; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001). Platí tedy, ţe výskyt deprese je u ţen asi dvakrát častější neţ u muţů, přesněji 1,6 aţ 3,1krát. Tento rozdíl mezi muţi a ţenami vzniká v období puberty a mizí zhruba ve věku 50 aţ 55 let, tedy v období menopauzy. Zmíněná diference bývá obvykle dávána do souvislosti s hormonálními změnami u ţen, psychosociálními stresory a porody (Lam et Mok, 2008). Věk výskytu první depresivní epizody se pohybuje mezi 24 a 35 lety (s průměrem 27 let), přičemţ 40% pacientů má první depresivní epizodu před dosaţením 20 let, 50% ve věku mezi 20 a 50 lety a pouze 10% ve věku nad 50 let (Lam et Mok, 2008). Ve vztahu k věku se rovněţ udává, ţe nejvíce ţen i muţů bývá postiţeno ve věku 25 aţ 44 let, naopak ve věku nad 65 let vzniká podstatně niţší procento depresí (Smolík, 1996). Depresivní pacienti mají asi dvojnásobné riziko mortality oproti běţné populaci z přímých (suicidia) i nepřímých příčin (somatická onemocnění) a ve skupině nad 55 let umírá čtyřikrát více pacientů s depresí neţ bez ní. Riziko suicidia je oproti ostatní populaci asi 26krát vyšší a uvádí se, ţe aţ 15% depresivních nemocných zemře sebevraţdou (Lam et Mok, 2008; Smolík, 1996; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001). V současnosti lze identifikovat dva epidemiologické trendy: 1) Celoţivotní riziko rozvoje depresivní poruchy roste, 2) Sniţuje se věk výskytu první epizody (Lam et Mok, 2008). Polovina pacientů s první epizodou deprese zaţívá prodromální příznaky trvající týdny aţ roky. Neléčená lehká aţ středně těţká depresivní epizoda trvá čtyři aţ třicet týdnů, těţká šest aţ osm měsíců, avšak asi 25% pacientů s neléčenou těţkou depresivní epizodou jí trpí déle neţ dvanáct měsíců. Ve většině zemí se více jak 50% pacientů nedostane léčby v prvním roce od začátku první epizody deprese (Lam et Mok, 2008). I kdyţ jedinec můţe v ţivotě prodělat jen jednu depresivní epizodu, udává se, ţe rekurence jsou spíše pravidlem neţ výjimkou a tak je depresivní porucha pro mnoho pacientů chronickým onemocněním. Po prodělání jedné epizody je riziko rozvoje další asi 50%, po prodělání tří epizod 75% a po prodělání čtyř epizod okolo 90% (Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001).
13
Mezi negativní prognostické faktory patří: vyšší počet předchozích epizod, ţenské pohlaví, svobodný stav, časnější výskyt první epizody, reziduální symptomy po akutní léčbě, přítomnost psychiatrické komorbidity (úzkostných poruch, dysthymie - tzv. dvojí deprese, poruch osobnosti ad.), horší adherence k léčbě, přítomnost psychotických příznaků či depresivní epizoda u bipolární afektivní poruchy (Lam et Mok, 2008). Dle zprávy WHO z roku 2000 je deprese na čtvrtém místě mezi nemocemi způsobujícími celkovou neschopnost (disability – pracovní a sociální), hned za respiračními infekcemi, perinatálními komplikacemi a HIV/AIDS, v rozvinutých zemích pak byla na prvním místě (Lam et Mok, 2008).
4.3 Etiopatogeneze Přesná etiopatogeneze deprese zůstává i přes mnohé dílčí údaje ne zcela objasněná. Je však známo, ţe v ní hrají roli genetické, biologické i psychosociální faktory. Víme rovněţ, ţe stresující ţivotní události a reaktivita na stres mohou modifikovat genetické a biologické procesy vedoucí k depresi (Lam et Mok, 2008; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001). Na prvním místě mezi teoriemi, které se snaţí vysvětlit etiopatogenezi deprese, je nutné jmenovat teorie zabývající se neurotransmitery. Největší pozornost byla věnována serotoninu a noradrenalinu, poněkud menší i dalším neurotransmiterům jako např. dopaminu. Podle monoaminové hypotézy způsoboval depresi nedostatek těchto neurotransmiterů na neuronálních synapsích. To však nevysvětlovalo latenci nástupu účinku antidepresiv a některé další zjištěné poznatky. Pozornost se proto zaměřila na presynaptické i postsynaptické receptory, na jejich počet, afinitu i senzitivitu a dále na děje, ke kterým dochází jejich aktivací v plazmatické membráně, v cytoplazmě a buněčném jádře. Například bylo zjištěno, ţe desenzitizací presynaptických autoreceptorů a down-regulací postsynaptických receptorů je moţné vysvětlit zmíněný opoţděný nástup účinku antidepresiv. V současnosti jsou však spíše neţ okamţité pre- a postsynaptické děje studovány opoţděné postsynaptické procesy. Aktivace postsynaptických receptorů spojených s G-proteiny totiţ zahajuje celou řadu dějů zprostředkujících vedení signálu a zahrnujících kaskády tzv. druhých poslů jako je např. cAMP (cyklický adenosinmonofosfát). Přes tyto druhé posly dochází k aktivaci CREB (cAMP responsive element binding protein), coţ vede ke zvýšení exprese BDNF (brain derived neurotrophic factor, mozkový neurotrofický faktor), který je zase zodpovědný za
14
neurogenezi, coţ dle dnešních poznatků pomáhá vysvětlit terapeutický efekt antidepresiv (Lam et Mok, 2008). Z genetických studií je rovněţ známá její role v etiopatogenezi deprese, v současnosti jsou proto zkoumány některé kandidátní geny, zatím však s ne zcela jednoznačnými výsledky. U deprese je také prokázaná narušená funkce osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin. Zvýšený stres vyvolává vyšší produkci CRF (corticotropin releasing factor, kortikotropin) v hypothalamu, ten následně zvýšené uvolňování ACTH (adrenokortikotropní hormon) v hypofýze, jehoţ následkem se zvyšuje produkce glukokortikoidů v kůře nadlevin. Dlouhodobě zvýšená hladina glukokortikoidů má neurotoxický efekt, a to zejména na neurogenezi v hipokampu (Lam et Mok, 2008). U pacientů s depresivní poruchou bylo také zjištěno narušení spánku a cirkadiánních rytmů, s čímţ částečně souvisí narušení spánkového elektroencefalogramu, nejčastěji pak zkrácení latence REM spánku. U deprese bývá rovněţ sníţena imunitní odpověď, studie prokázaly niţší reakci lymfocytů na různé mitogeny a dále niţší hladiny cirkulujících lymfocytů a imunoglobulinů. Moderními funkčními zobrazovacími metodami byly zjištěny změny metabolismu v některých oblastech mozku, zejména v dorzolaterálním prefrontálním kortexu, dále také v paralimbických oblastech a subkortikálně (v bazálních gangliích a thalamu) (Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001; Lam et Mok, 2008).
4.4 Příznaky depresivní poruchy a její diagnostika Depresivní porucha je spojena s řadou tělesných, emočních a kognitivních příznaků, jejichţ skladba bývá u různých pacientů různá. Její diagnostika proto zůstává stále poměrně obtíţná. V současnosti se k ní pouţívá kritérií 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) a 4. revize Diagnosticko-statistického manuálu (DSM-IV). V naší zemi pouţíváme MKN-10, coţ je klasifikace Světové zdravotnické organizace. V ní se afektivní poruchy nacházejí pod označením F30 aţ F39. Základní jednotkou je depresivní epizoda. Ta se můţe vyskytnout jako jediná – F32 Depresivní epizoda, nebo v rámci F31 Bipolární afektivní poruchy (v minulosti se vyskytla alespoň jedna epizoda hypománie nebo mánie) či F33 Rekurentní depresivní poruchy (v minulosti se uţ alespoň jedna depresivní epizoda vyskytla, ale nevyskytla se ţádná epizoda hypománie či mánie).
15
Depresivní epizoda se dělí dle závaţnosti na lehkou, středně těţkou a těţkou depresivní epizodu, která se ještě dělí dle přítomnosti psychotických symptomů na těţkou depresivní epizodu bez psychotických příznaků a s psychotickými příznaky. Obecná kritéria pro depresivní epizodu jsou tři: G1. Depresivní epizoda by měla trvat alespoň dva týdny. G2. V průběhu ţivota jedince se nikdy nevyskytly příznaky, které by stačily k naplnění kritéria pro hypomanickou nebo manickou epizodu (F30). G3. Nejuţívanější vylučující podmínka. Epizoda není způsobena uţíváním psychoaktivních látek (F10-F19) nebo organickou duševní poruchou ve smyslu F00-F09. Pro lehkou depresivní epizodu musí být splněna: A. Hlavní kritéria pro depresivní epizodu (viz výše). B. Musí být přítomny alespoň dva z následujících tří příznaků: (1). depresivní nálada v míře jednoznačně abnormální pro daného jedince, přítomná po většinu dne a téměř kaţdý den, značně ovlivněná okolnostmi a trvající alespoň dva týdny; (2). ztráta zájmu nebo potěšení při aktivitách, které jsou normálně příjemné; (3). pokles energie nebo zvýšená unavitelnost. C. Z následujícího seznamu přídatných symptomů by měl být přítomen jeden nebo více: (1). ztráta sebedůvěry nebo sebeúcty; (2). bezpředmětné proţívání výčitek proti sobě samému nebo pocitů nadměrné a bezdůvodné viny; (3). opakované myšlenky na smrt nebo sebevraţdu nebo jakékoli suicidální chování; (4).
stíţnosti nebo důkazy svědčící o sníţené schopnosti myslet nebo soustředit se, o
nerozhodnosti nebo váhavosti; (5).
změna psychomotorické aktivity s agitovaností nebo zpomalením (ať jiţ hodno-
cené subjektivně, nebo objektivně); (6). poruchy spánku jakéhokoli typu; (7). změna chuti k jídlu (sníţení nebo zvýšení) s odpovídajícími změnami hmotnosti. Pro diagnózu je třeba, aby byly celkově přítomny čtyři příznaky ze skupin B a C. Pro středně těţkou depresivní epizodu musí být celkem přítomno alespoň šest příznaků (z toho alespoň dva ze skupiny B). Pro těţkou depresivní epizodu bez psychotických příznaků musí být přítomny všechny tři příznaky ze skupiny B a celkový počet příznaků ze skupin B a C musí být alespoň osm; zároveň nesmí být přítomny halucinace, bludy nebo depresivní stupor.
16
Pro těţkou depresivní epizodu s psychotickými příznaky platí to co pro předchozí, ale naopak musí být přítomen kterýkoli z následujících okruhů: (1). bludy nebo halucinace, jiné neţ uváděné jako typicky schizofrenní, nebo (2). depresivní stupor. Naplněna musí být rovněţ vylučovací podmínka, ţe nejsou splněna kritéria pro schizofrenii (F20.0-F20.3) nebo schizoafektivní poruchu, depresivní typ (F25.1). Navíc lze u této epizody určit, zda psychotické příznaky odpovídají nebo neodpovídají náladě. Existuje ještě kategorie F34 Trvalé poruchy nálady, kam patří cyklotymie a dystymie. Pro cyklotymii platí, ţe musí alespoň dva roky trvat období nestabilní nálady zahrnující několik period deprese i hypománie, přičemţ ţádná z těchto period nesmí být natolik závaţná nebo trvat tak dlouho, aby splňovala kritéria pro manickou epizodu nebo depresivní epizodu (středně těţkou nebo těţkou). Pro dystymii pak platí, ţe po alespoň dva roky musí trvat období trvalé nebo neustále se vracející depresivní nálady, jednotlivé epizody však nedosahují, nebo jen málokdy mohou dosáhnout takové závaţnosti, aby splňovaly kritéria pro rekurentní mírnou depresivní poruchu (F33.0). Depresivní syndrom ještě můţeme najít pod organickými duševními poruchami (jako F06.32 Organická depresivní porucha), duševními poruchami a poruchami chování vyvolanými uţíváním psychoaktivních látek (jako F1x.72 Reziduální porucha nálady) a neurotickými poruchami, poruchami vyvolanými stresem a somatoformními poruchami (jako F43.20 Poruchy přizpůsobení, krátká depresivní reakce a F43.21 Poruchy přizpůsobení, prodlouţená depresivní reakce). Dřívější rozdělení deprese na endogenní a reaktivní je v současnosti takřka opuštěno, pozůstatek endogennosti lze spatřovat v somatickém syndromu, který můţe být určen u lehké nebo středně těţké depresivní epizody (jeho přítomnost u těţké depresivní epizody se předpokládá), pozůstatek reaktivnosti zase ve zmíněných poruchách přizpůsobení (Smolík, 1996).
4.5 Diferenciální diagnostika Před stanovením diagnózy depresivní epizody nebo rekurentní depresivní poruchy musíme vyloučit i některé jiné moţnosti, které se mohou projevovat podobně. Jedná se zejména o občasná období sklíčenosti, která jsou normální, nebo o fyziologický zármutek. Dále by měla být odlišena depresivní epizoda bipolární afektivní poruchy (tzv. bipolární deprese), výše zmiňovaná dystymie, poruchy přizpůsobení a tzv. zdvojená deprese (double depression), coţ 17
je nasedající depresivní epizoda na dystymii. Vyloučeny by měly být i některé další psychické poruchy, zejména pak demence nebo schizofrenie; rozpoznat je důleţité i depresi způsobenou uţíváním psychoaktivních látek. Velmi významné je také vyloučit somatická onemocnění nebo následky léčby somatických onemocnění, u kterých se rovněţ můţe vyskytnout deprese. Patří sem některé maligní tumory, např. lymfom, hepatom, plicní karcinom, karcinom hlavy pankreatu a diseminovaná karcinomatóza. Dále sem náleţí onemocnění a poškození CNS jako např. tumory mozku, urémie, demyelinizace, hypoxie, roztroušená skleróza, Parkinsonova nemoc, trauma lebky, cévní mozkové příhody, spánková apnea, epilepsie, migréna, hydrocefalus a další. Z infekčních onemocnění bychom měli zvaţovat nitrolební infekce, virové pneumonie, hepatitidy, virovou mononukleózu, chřipku, AIDS, tuberkulózu a terciární stadium syfilis. Z endokrinních poruch mohou depresi způsobovat insuficience hypofýzy, hypotyreóza, diabetes mellitus, hyperparatyreóza, hypoglykémie či hyper- nebo hypofunkce nadledvin (Cushingova nemoc, Addisonova nemoc). Zvaţovat je třeba i některé další choroby jako např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, Sjögrenův syndrom, temporální arteritidu nebo Wilsonovu nemoc. Depresi mohou zavinit i deficity některých látek, např. niacinu, pyridoxinu, vitamínu B12, kyseliny listové, thiaminu či elektrolytů. Posoudit je třeba i pacientem uţívanou medikaci, protoţe depresogenní účinky mají i některé léky a další látky, jako např. steroidy, narkotika, antikonvulziva, cytostatika, agonisté dopaminu, hormonální přípravky, kontraceptiva, antihistaminika, sedativa, hypnotika, fenothiaziny, diuretika, reserpin, alfa-metyldopa, inhibitory cholinesterázy, inhibitory prostaglandinů, centrálně působící antihypertenziva, insekticidy, fenothiaziny, indomethacin, thalium, rtuť, cykloserin, vinkristin či vinblastin (Smolík, 1996; Lam et Mok, 2008).
4.6 Kognitivní funkce a depresivní porucha V uplynulých letech bylo prokázáno, ţe zhoršené kognitivní fungování či kognitivní deficit jsou u pacientů s depresivní poruchou relativně běţné. Uvádí se, ţe se to týká aţ 50% pacientů. Nejčastěji se setkáváme s poruchami pozornosti, vnímání, paměti, usuzování a exekutivních funkcí (Kučerová et al. in Přikryl, 2008). Metaanalýzu studií zabývajících se kognitivním deficitem u depresivních nemocných provedl Veiel, který konstatoval rozsáhlé narušení takřka všech kognitivních domén. Jako nejvíce narušené se jevily exekutivní funkce, nejméně narušena byla pozornost (Veiel, 1997). Vysvětlit zjištěné zhoršení kognitivních funkcí se snaţily některé hypotézy, jako např. hypotéza pravohemisférové dysfunkce či 18
motivační hypotéza. Výzkumy však prokázaly, ţe vztah mezi dysfunkcí pravé hemisféry a narušením kognitivních funkcí u deprese je nejednoznačný. Opakovaně se sice hovoří o nálezech zvýšené aktivity v pravé hemisféře a sníţené aktivity v hemisféře levé, to však nemůţe zcela uspokojivě vysvětlit mechanismy vzniku kognitivního deficitu u depresivních nemocných. Rovněţ motivační hypotéza nebyla potvrzena. Pouhým úbytkem motivace totiţ nelze vysvětlit nálezy sníţeného kognitivního výkonu u pacientů s depresí, byť lze konstatovat, ţe motivační faktory se na obrazu kognitivního výkonu nemalou měrou podílejí. V současnosti se prosazují spíše novější teorie, které vysvětlují povahu kognitivního deficitu ze širších souvislostí, podobně jako je vysvětlována samotná etiopatogeneze deprese, a tak se zdůrazňují především změny na různých úrovních - molekulární, buněčné i strukturální. Kognitivní výkonnost depresivních pacientů ovlivňují subtypy a hloubka deprese (výraznější je kognitivní deficit u pacientů s psychotickou depresí, neţ s depresí bez psychotických příznaků, dále obecně u těţké deprese a také chronické deprese), negativní vliv můţe mít i medikace a případná hospitalizace depresivních pacientů a také jejich věk (u starších pacientů mohou kognitivní výkon negativně ovlivnit i další choroby). Diskutovanou otázkou zůstává, zda má narušení kognitivních funkcí u deprese nějaký specifický profil čili zda je selektivní, nebo zda je generalizované. Zatím se spíše zdá, ţe kognitivní deficit u deprese má globální a difúzní povahu (Kučerová et al. in Přikryl, 2008).
4.7 Léčba depresivní poruchy Cílem léčby depresivní poruchy je dosaţení remise a zabránění relapsu a rekurence. Je známo, ţe asi dvě třetiny pacientů zareagují na první adekvátní léčebný pokus, ale pouze jedna třetina po něm dosáhne remise. Odpověď na léčbu bývá definována jako sníţení závaţnosti depresivních symptomů alespoň o 50%, remisí rozumíme absenci nebo minimální přítomnost reziduálních příznaků deprese (Keller, 2005). Fáze léčby se dělí na akutní (cílem je dosaţení remise), pokračovací (cílem je zabránění relapsu) a udrţovací či profylaktickou cílem je zabránění rekurence) (Kupfer, 1991). Metody léčby depresivní poruchy můţeme dělit na farmakologické a nefarmakologické. Farmakologickými metodami rozumíme především léčbu antidepresivy, ale také jinými látkami, které nejsou primárně určeny k léčbě deprese a kterými můţeme antidepresiva augmentovat za účelem zvýšení účinku. K nefarmakologickým léčebným metodám řadíme především elektrokonvulzivní terapii (ECT), repetitivní transkraniální magnetickou stimulaci 19
(rTMS), stimulaci nervu vagu (VNS), psychochirurgii, fototerapii, spánkovou deprivaci, některé experimentální metody a také psychoterapii. Antidepresiva můţeme dělit několika způsoby. Nejčastější je dělení podle mechanismu účinku. Rozlišují se celkem čtyři generace (respektive pět generací) antidepresiv, která působí jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminů. Do I. generace náleţí tricyklická a tetracyklická antidepresiva (blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, navíc ale mají anticholinergní, antihistaminové a adrenolytické neţádoucí účinky), do II. generace patří heterocyklika (působí stejně jako předchozí, ale nemají anticholinergní neţádoucí účinky), do III. generace pak řadíme antidepresiva ovlivňující jeden monoaminový systém, tedy např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (nepůsobí anticholinergně a adrenolyticky a jen mírně antihistaminově), do IV. generace náleţí antidepresiva ovlivňující dva monoaminové systémy, tedy např. inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) (nepůsobí anticholinergně, adrenolyticky ani antihistaminově). Antidepresivum V. generace je zatím pouze předpokládané, mělo by ovlivňovat tři monoaminové systémy (serotonin, noradrenalin i dopamin). Zvlášť se člení antidepresiva blokující α2adrenoceptory, kam se řadí i mirtazapin, který se vzhledem k ovlivnění dvou monoaminových systémů (serotoninového a noradrenalinového), byť poněkud jiným mechanismem, blíţí účinkům antidepresiv IV. generace (působí ale antihistaminově). Rovněţ zvlášť bývají klasifikovány inhibitory monoaminooxidáz (IMAO), které se dále dělí do dvou generací na neselektivní, ireverzibilní a selektivní typu A nebo B (Švestka in Raboch, Zvolský et al., 2001). Někdy se pouţívá zjednodušené dělení novějších antidepresiv na monistická či monální (ovlivňující pouze jeden monoaminový systém) a dualistická či duální (ovlivňující dva systémy). Z nefarmakologických metod je třeba jmenovat především ECT, která zůstává stále jednou z nejúčinnějších, ne-li nejúčinnější metodou léčby deprese, s úspěšností udávanou okolo 60 aţ 90%. Pouţita byla poprvé Cerlettim a Binim v Římě roku 1938 u pacienta se schizofrenií. Je indikována zejména u těţkých depresivních epizod s výraznou suicidální pohotovostí, u těţkých depresivních epizod s psychotickými příznaky, u farmakorezistentních depresí a u pacientů, kteří tuto metodu preferují. Její nevýhodou zůstává především nutnost celkové anestezie a některé neţádoucí účinky, zejména přechodné narušení paměti (Hrdlička in Raboch, Zvolský et al., 2001; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001; Lam et Mok, 2008). Z nových metod je nutné se zmínit o rTMS, o které bude pojednáno podrobně dále, a o VNS, která působí prostřednictvím elektrických pulsů stimulaci levého nervu vagu a tím dle 20
předpokladů ovlivňuje oblasti mozku zodpovědné za regulaci nálady. Uţívá se v současnosti u pacientů s rezistentní depresí. Další metody jako například magnetická konvulzivní terapie (MST) a hluboká mozková stimulace (DBS) jsou zatím zkoušeny pouze experimentálně (Přikryl in Přikryl, 2008). Starší způsoby léčby, jako spánková deprivace a fototerapie, se dnes pouţívají jiţ méně, byť fototerapie se nadále uplatňuje u sezónních depresí (Hrdlička in Raboch, Zvolský et al., 2001). Konečně zapomenout nelze ani na psychoterapii, která je u lehkých aţ středně těţkých depresí povaţována za stejně účinnou jako farmakoterapie. Platí to především pro kognitivněbehaviorální psychoterapii a interpersonální psychoterapii (Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001; Lam et Mok, 2008; Praško, Moţný, Šlepecký, 2007). Dle doporučených postupů psychiatrické péče je u léčby lehké depresivní epizody metodou první volby psychoterapie, lze však uţít i farmakoterapie, preferuje-li ji pacient. Léčba antidepresivy by měla být uţita při léčbě středně těţkých a těţkých forem onemocnění. Kombinace antidepresivní léčby s antipsychotiky nebo ECT je doporučeno uţít u těţkých depresivních epizod s psychotickými příznaky. Udává se, ţe účinnost antidepresiv je zhruba srovnatelná jak mezi skupinami, tak v rámci jednotlivých skupin. Výběr určitého konkrétního antidepresiva pak souvisí zejména s profilem jeho neţádoucích účinků, bezpečnosti a snášenlivosti nemocnými, případně s preferencí pacienta. Léčba by měla být vedena doporučenou denní dávkou antidepresiva. Současným trendem je nález vyšší účinnosti duálních antidepresiv (ovlivňujících dva neurotransmiterové systémy) a také to, ţe tricyklická antidepresiva bývají shledávána účinnějšími u hospitalizovaných pacientů. Inhibitory monoaminooxidázy jsou vhodné zejména pro atypické depresivní poruchy (Raboch, Anders, Kryl in Raboch et al., 2006; Anders, 2010).
21
5. TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE (TMS)
Transkraniální magnetická stimulace (TMS) představuje poměrně novou metodu uţívanou v neurofyziologickém výzkumu, ve kterém pomáhá měřit různé kortikální fenomény včetně kortikální inhibice a plasticity, ale také v diagnostice a léčbě některých neuropsychiatrických poruch.
5.1 Princip a historie TMS Principiálně je tato metoda zaloţena na Faradayově zákonu elektromagnetické indukce, který jej postuloval v roce 1831. Ten říká, ţe v okolí primární cívky, ve které probíhá časově proměnný elektrický proud, se vytváří proměnné magnetické pole, které je schopno indukovat sekundární elektrický proud ve vodičích nacházejících se v jeho dosahu. Tímto vodičem můţe být i mozek pacienta. Indukovaný sekundární elektrický proud je pak podle Lenzova zákona opačného směru k proudu primárnímu (Daskalakis et al., 2008). Moţnostmi neinvazivní a fokální stimulace mozku pomocí magnetického pole se zabývali vědci uţ na přelomu 19. a 20. století. D’Arsonval v roce 1896 a Thomson v roce 1910 zkonstruovali velké elektromagnetické stimulátory, které však nebyly schopny vytvořit magnetické pole o dostatečné intenzitě, aby mohlo ovlivnit mozkovou tkáň, takţe např. D’Arsonvalovi se podařilo vyvolat pouze tzv. fosfény (čili percepci světelných záblesků) ovlivněním retiny (Tuček, 2002; Burt et al., 2002). Aţ teprve Barker a jeho spolupracovníci v roce 1985 vyvinuli zařízení, které bylo schopno generovat magnetické pole o dostatečné intenzitě, která by dokázala depolarizovat kortikální neurony. Tento přístroj se skládal ze stimulační cívky spojené s kondenzátorem umoţňujícím vytvořit dostatečně silný elektrický proud ve velmi krátkém časovém intervalu, coţ je princip, na němţ jsou zaloţeny i přístroje pouţívané v současnosti (Barker, 1991; Tuček, 2002). Vybití kondenzátoru vede k průchodu tohoto proudu stimulační cívkou, coţ způsobí vznik proměnného magnetického pole o délce trvání zhruba 100 aţ 300 milisekund a intenzitě 1 aţ 2,5 Tesla čili intenzitě, která je srovnatelná s intenzitou přístrojů magnetické rezonance a je asi 20 000 aţ 50 000krát větší neţ magnetické pole země. Toto magnetické pole pak prochází bez odporu skrze měkké tkáně hlavy i lebku a v mozku indukuje vznik sekundárního
22
elektrického proudu vedoucího k depolarizaci neuronů (Post et Keck, 2001; Kopeček et Bareš, 2004).
5.2 Postup při TMS a její parametry Při stimulaci se na hlavu pacienta přikládá obalená kovová cívka, kterou prochází proměnný elektrický proud vyvolávající proměnné magnetické pole, které je kolmé vůči proudu v cívce. Jak uţ bylo výše uvedeno, toto magnetické pole prochází bez odporu měkkými tkáněmi hlavy a lebkou aţ k vodivé tkáni mozku, ve kterém indukuje sekundární elektrický proud, který je vodorovný ku proudu primárnímu, ale dle zmíněného Lenzova zákona opačného směru (Burt et al., 2002). Magnetické pulsy mohou být aplikovány jednotlivě, nebo v párech oddělené pauzou trvající několik milisekund (tzv. párová stimulace), anebo opakovaně v sekvenci (train) trvající sekundy aţ minuty (tzv. repetitivní transkraniální magnetická stimulace, rTMS). První dvě se pouţívají především pro výzkumné a diagnostické účely, rTMS se vyuţívá zejména v léčbě některých neuropsychiatrických poruch. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace je definována počtem pulsů za sekundu neboli frekvencí udávanou v Hertzích (Hz). Podle frekvence se pak dělí na tzv. nízkofrekvenční či pomalou (low-frequency, slow rTMS) o frekvenci 1 Hz a méně a tzv. vysokofrekvenční či rychlou (high-frequency, fast rTMS) o frekvenci vyšší neţ 1 Hz (zpravidla mezi 5 a 25 Hz). Dalším parametrem stimulace je její intenzita udávaná v procentech individuálního klidového motorického prahu (resting motor threshold). Motorický práh je definován jako nejniţší intenzita stimulace, která v případě její aplikace na motorický kortex vyvolá kontrakci svalu (nejčastěji drobného svalu ruky, např. musculus abductor pollicis brevis) alespoň v pěti z deseti po sobě následujících pokusech. Nejčastěji uţívaná intenzita stimulace se pak pohybuje mezi 80 a 120% individuálního klidového motorického prahu. K dalším parametrům stimulace patří délka série pulsů (train) a také délka pauzy mezi nimi (intertrain), celkový počet pulsů během jednoho sezení (session), celkový počet jednotlivých sezení, lokalizace stimulační cívky, její typ (nejčastěji se při rTMS pouţívá tzv. osmičková cívka – figure-of-eight; dále existují cívky oválné, kónické apod.) a její orientace vůči hlavě (Burt et al., 2002).
23
5.3 Indikace rTMS v psychiatrii Nejvíce zkušeností s pouţitím rTMS v léčbě psychických poruch je u depresivní poruchy, jak bude uvedeno později, dále se zatím především experimentálně uţívá v léčbě schizofrenie a to konkrétně nízkofrekvenční rTMS cílená na oblast temporoparietálního kortexu u pacientů s rezistentními sluchovými halucinacemi a vysokofrekvenční rTMS cílená na oblast prefrontálního kortexu u pacientů s dominujícími negativními příznaky (Fitzgerald et Daskalakis, 2008). Poznatky o účinnosti rTMS u pacientů se sluchovými halucinacemi shrnuje metaanalýza Alemana a kol. z roku 2007, která zahrnula deset studií a prokázala signifikantní redukci závaţnosti sluchových halucinací aktivní stimulací ve srovnání se shamovou (neaktivní) stimulací. Poznatky o účinnosti rTMS u pacientů s negativními příznaky pak shrnula metaanalýza Dlabač-de Lange a kol. z roku 2008, která zahrnula celkem devět studií a která rovněţ prokázala, ţe rTMS můţe být i v této aplikaci účinnou terapeutickou metodou, byť dle další metaanalýzy to není zcela jasné (Aleman et al., 2007; Dlabac-de Lange et al., 2008; Freitas et al., 2009). Dále se rTMS zkouší v léčbě mánie a to konkrétně vysokofrekvenční stimulace pravého prefrontálního kortexu. V této indikaci je však prozatím zkušeností méně neţ v předchozích (Grisaru et al. in Wassermann et al., 2008). K dalším experimentálním indikacím patří léčba obsedantně kompulzivní poruchy. První údaje o pouţití rTMS, konkrétně stimulace prefrontálního kortexu, se jevily celkem slibně, další studie, tentokrát dvojitě slepé, placebem kontrolované, je však spíše nepotvrdily, s výjimkou studie Mantovaniho a kol., který však stimulaci zacílil na oblast suplementární motorické kůry (Greenberg et al., 1997; Sachdev et al., 2001; Alonso et al., 2001; Mantovani et al., 2006; Sachdev et al., 2007; Prasko et al., 2006). Kromě výše uvedených indikací existují i pokusy pouţít rTMS v léčbě např. posttraumatické stresové poruchy, panické poruchy a dokonce i mentální bulimie (Greenberg et Lisanby in Wassermann et al., 2008; Walpoth et al., 2008).
5.4 Kontraindikace a nežádoucí účinky rTMS Repetitivní transkraniální magnetická stimulace je bezpečná a dobře tolerovaná léčebná metoda, coţ platí i v případě její aplikace dvakrát denně (Loo et al., 2007). K absolutním kontraindikacím vysokofrekvenční rTMS patří anamnéza epilepsie a zvýšené riziko vyvolání 24
epileptického paroxysmu jako např. zvýšený intrakraniální tlak, uţívání léků sniţujících záchvatový práh, proběhlá ischemie mozku či patologický záznam na EEG. Nízkofrekvenční stimulace se v léčbě epilepsie naopak zkouší vyuţívat (Santiago-Rodríguez et al., 2008). K dalším absolutním kontraindikacím vysoko- i nízkofrekvenční rTMS patří implantovaný kov v kraniu vyjma úst a dále také implantovaný pacemaker nebo léková pumpa. K relativním kontraindikacím patří těhotenství, i kdyţ není známo, ţe by rTMS mohla jeho průběh nějakým způsobem ohrozit (Tuček, 2002; Kopeček et Bareš, 2004; Rau et al., 2007). Nejzávaţnějším neţádoucím účinkem rTMS je vyvolání epileptického paroxysmu i u jedince bez predispozic. Toto riziko je však velice nízké, jeho hodnota se udává okolo jednoho případu z tisíce či méně (Tuček, 2002; Přikryl et Kučerová, 2005). Celkem bylo na světě popsáno jen o něco více neţ deset případů. Takový záchvat se vyskytuje během stimulace nebo krátce po ní a není u něj riziko rozvoje epilepsie. K dalším neţádoucím účinkům patří bolest v místě stimulace během její aplikace, která se dle literatury vyskytuje u 10 aţ 30% pacientů. Bývá ale mírná, přechodná a jen zcela vzácně vede k předčasnému ukončení léčby. Dále se občas po stimulaci vyskytují bolesti hlavy, které ale bývají rovněţ mírné a přechodné a reagují na běţná analgetika (Tuček, 2002; Kopeček et Bareš, 2004; Rau et al., 2007). U několika pacientů bylo také popsáno přechodné zvýšení sluchového prahu, k průměrné změně sluchového prahu však ve zkoumaném souboru nedošlo. Stejně tak nebyly zjištěny ţádné změny na EEG záznamu a v neuropsychologickém výkonu (Loo et al., 2001). Co se týče psychických neţádoucích účinků, jsou také velice vzácné. U několika pacientů trpících bipolární afektivní poruchou byl popsán přesmyk do mánie po stimulaci pro depresivní epizodu, v jednom případě došlo po rTMS k rozvoji psychotických symptomů (Ella et al., 2002; Zwanzger et al., 2002).
5.5 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě depresivní poruchy O transkraniální magnetické stimulaci jako případné metodě léčby depresivní poruchy se začalo uvaţovat poté, co byl zjištěn vliv TMS na náladu (Bickford et al., 1987). Zpočátku se zkoušela stimulace vertexu, ovšem po rozporuplných výsledcích a úspěšné stimulaci levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) se většina studií zaměřuje na tuto oblast (Kopeček et Bareš, 2004). Přesné místo stimulace bývá zpravidla určeno jako místo nacházející se 5 cm rostrálně od oblasti motorického kortexu, jehoţ stimulací byl určen
25
klidový motorický práh. Kromě stimulace levého DLPFC se také úspěšně zkouší rTMS stejné oblasti na opačné hemisféře, totiţ pravého DLPFC (Klein et al., 1999; Fitzgerald et al., 2003). 5.5.1 Mechanismus antidepresivního působení rTMS na animálních modelech Mechanismus antidepresivního účinku není zcela jednoznačně objasněn. Na animálních modelech bylo pomocí plovacího testu zjištěno, ţe rTMS vede k podobným účinkům jako ECT a ty jsou spojeny se změnami v hladině dopaminu, coţ by mohlo znamenat, ţe rTMS také ovlivňuje dopaminergní transmisi, zejména pak v hipokampu a nucleus accumbens (Post et Keck, 2001). Dále se rovněţ ukazuje, ţe rTMS normalizuje fungování osy hypothalamushypofýza-kůra nadledvin a podobně jako antidepresiva redukuje výdej CRF, ACTH a kortikosteronu (Czeh et al., 2002; Keck et al., 2000; Keck et al., 2001). Na animálních modelech byly rovněţ studovány změny v hladinách neurotransmiterů. Kromě zmíněného zvýšeného uvolňování dopaminu bylo sledováno i působení na serotonergní a noradrenergní systémy, výsledky studií jsou však rozporuplné (Post et Keck, 2001). Přesto však lze říci, ţe i v případě ovlivnění hladin dalších neurotransmiterů je efekt rTMS podobný účinku ECT (Loo in Wassermann et al., 2008). Několik studií na animálních modelech také prokázalo neuroprotektivní účinek. Např. Müller s kolektivem v roce 2000 zaznamenal zvýšení hladiny BDNF v gyrus dentatus a dalších oblastech hipokampu (Müller et al., 2000), Post se spolupracovníky v roce 1999 popsal neuroprotektivní účinek rTMS proti oxidativnímu stresu (Post et al., 1999) a Funamizu s kolektivem pozoroval v roce 2005 sníţení efektu neurotoxinů na nigrostriatální neurony u krys (Funamizu et al., 2005). Dosavadní výsledky tedy poukazují na moţnost neuroprotektivního efektu rTMS podobně jako v případě antidepresiv a ECT, i kdyţ zatím ještě není jasný účinek stimulace na neurogenezi (Loo in Wassermann et al., 2008). Existují také údaje z několika studií, které naznačují, ţe rTMS můţe při pouţití určitých stimulačních parametrů indukovat přetrvávající změny ve fungování neuronů podobné změnám, jeţ navozují antikonvulziva uţívaná jako stabilizátory nálady nebo elektrokonvulzivní terapie (Loo in Wassermann et al., 2008). 5.5.2 Mechanismus antidepresivního působení rTMS v klinických studiích Většina klinických studií zkoumající antidepresivní působení rTMS vychází z pouţití neurozobrazovacích metod, které jsou zaměřeny na změny průtoku krve mozkem, změny metabolismu neuronů a dále na změny aktivity neuronů; zkoumá se i působení stimulace na endokrinní systém.
26
Kimbrell se spolupracovníky v roce 1999 zaznamenal, ţe globální hypometabolizmus byl spojen s odpovědí na vysokofrekvenční rTMS a nalezl také trend ke zlepšení po nízkofrekvenční rTMS v případě globálního hypermetabolizmu před stimulací (Kimbrell et al., 1999). Rovněţ také Speer o rok později zaznamenal u depresivních pacientů po stimulaci o frekvenci 1 Hz pokles perfúze v některých oblastech mozku, zatímco po stimulaci o frekvenci 20 Hz zaznamenal zvýšení perfúze v místě stimulace a dále v limbických a paralimbických oblastech (Speer et al., 2000). Co se týče aktivace neuronů, je prokázáno, ţe vysokofrekvenční stimulace zvyšuje kortikální excitabilitu (Fitzgerald et al., 2006), kdeţto naopak nízkofrekvenční stimulace ji můţe sniţovat, coţ demonstroval např. Chen s kolektivem v roce 1997 (Chen et al., 1997). V poslední době byl také zjišťován neurofyziologický efekt rTMS o různých frekvencích, a to konkrétně 1 Hz, priming (6 Hz následovaných 1 Hz), 10 Hz a 20 Hz na kortikální inhibici u zdravých subjektů. Pro vyšší frekvence bylo v této studii prokázáno výraznější prodlouţení inhibičních mechanismů spjatých s GABA-B receptory mediovanou neurotransmisí, coţ odpovídá zjištěním, ţe GABAergní neurotransmise bývá narušena u pacientů s depresí a je posilována pomocí ECT nebo SSRI (Daskalakis et al., 2006; Daskalakis et al., 2008). Existují předpoklady, ţe rTMS nepůsobí jednoduše jen normalizaci prefrontální hypoaktivity a ţe vysokofrekvenční stimulace zvyšuje a nízkofrekvenční sniţuje kortikální aktivitu, ale ţe skrze spojení z prefrontálního kortexu jsou ovlivněny i vzdálenější limbické a paralimbické oblasti. Je však potřeba nových studií, které by objasnily, které další oblasti mozku a jakým způsobem se podílejí na antidepresivním působení rTMS (Loo in Wassermann et al., 2008). Co se týče působení rTMS na neuroendokrinní systém, bylo zjištěno zvýšení thyreoideu stimulujícího hormonu (TSH) (George et al., 1996; Cohrs et al., 2001; Szuba et al., 2001) a také normalizace dexamethasonového supresního testu v korelaci se zlepšením nálady po rTMS (Pridmore, 1999; Zwanzger et al., 2003); naopak změny v hladinách progesteronu a dehydroepiandrosteronu v jiné studii shledány nebyly (Padberg et al., 2002). Celkově lze říci, ţe zatím není moţné z dosud provedených studií zkoumajících hormonální změny po stimulaci vysvětlit antidepresivní působení rTMS (Loo in Wassermann et al., 2008). 5.5.3 Studie a metaanalýzy zabývající se rTMS v léčbě deprese Dosud bylo publikováno několik desítek studií zabývajících se účinností rTMS v léčbě rezistentní deprese a nejméně devět metaanalýz shrnujících výsledky jednotlivých studií (a to nejen prováděných na pacientech trpících rezistentní depresí). Daskalakis tyto studie dělí do tří generací: do první generace náleţí starší studie, které zkoumaly účinnost rTMS za pouţití 27
maximálně deseti sezení, do druhé generace pak řadí studie s více jak deseti sezeními a do třetí generace pak studie vyuţívající některé novější postupy, např. bilaterální rTMS (další parametry stimulace i design v jednotlivých studiích jsou různé) (Daskalakis et al., 2008).
5.5.3.1 Studie 1. generace První pozitivní výsledky s vysokofrekvenční stimulací levého prefrontálního kortexu zaznamenal v otevřené studii George se spolupracovníky v roce 1995 u šesti pacientů s rezistentní depresí (George et al., 1995). Podobně nadějné výsledky uveřejnil i PascualLeone se svým týmem o rok později u sedmnácti pacientů s rezistentní depresí s psychotickými příznaky. V tomto případě se jednalo o zkříţenou, randomizovanou a placebem kontrolovanou studii se shamovou rTMS a stimulací různých oblastí kortexu jako kontroly vţdy po dobu jednoho týdne (Pascual-Leone et al., 1996). Další studie George a kolektivu z roku 1997 a Figiela a kolektivu z roku 1998 rovněţ zaznamenaly signifikantní zlepšení u pacientů s depresí po dvou týdnech aktivní stimulace ve srovnání se shamovou (George et al., 1997; Figiel et al., 1998). Několik studií se také zabývalo nízkofrekvenční rTMS pravého prefrontálního kortexu. Jako příklad můţe slouţit velká studie Kleina a kolektivu z roku 1999, do které bylo zařazeno sedmdesát pacientů, kteří byli v podmínkách dvojitě zaslepené studie randomizováni buď do aktivní nebo shamové větve. Po skončení dvoutýdenní léčby bylo 49% pacientů z aktivní větve hodnoceno jako respondéři ve srovnání s 25% pacienty ze shamové větve (Klein et al., 1999). Obdobně pozitivní výsledky zaznamenali ve svých studiích i Geller s kolektivem v roce 1997, Feinsod se spolupracovníky o rok později a Menkes se svým týmem v roce 1999 (Geller et al., 1997; Feinsod et al., 1998; Menkes et al., 1999). Ne všechny studie ale byly takto úspěšné. Např. Looová se spolupracovníky nenašla ve své studii z roku 1999 signifikantní rozdíl mezi aktivní a shamovou vysokofrekvenční stimulací levého prefrontálního kortexu po dobu dvou týdnů a Berman s kolektivem v roce 2000 zaznamenal jen mírnou redukci závaţnosti depresivních příznaků po desetidenní vysokofrekvenční stimulaci stejné oblasti, podobně pak dopadly i některé další studie (Loo et al., 1999; Berman et al., 2000). Daskalakis tyto výsledky přičítá několika příčinám. Za prvé tomu, ţe většina pacientů ve zmíněných studiích byla rezistentních, takţe alespoň u některých mohla být přítomna komorbidita, která výsledek negativně ovlivnila; za druhé tomu, ţe stimulační parametry (frekvence, intenzita, délka trvání) se mezi studiemi lišily; za třetí tomu, ţe výsledky mohla ovlivnit i konkomitantní medikace, která byla v těchto studiích pouţita; a
28
konečně za čtvrté chybějící
konzistentní a přesné metodě k určení místa stimulace
(Daskalakis et al., 2008). 5.5.3.2 Studie 2. generace Zvýšení počtu sezení z původně běţných deseti je logické, srovnáme-li účinnost dvoutýdenní ECT, která je zvláště u rezistentních depresí velmi často nedostatečná, s ECT prodlouţenou na pět týdnů (Daskalakis et al., 2008). Jednou z takovýchto studií byla i Fitzgeraldova a kolektivu z roku 2003, ve které bylo šedesát pacientů s rezistentní depresí rozděleno do tří skupin. V jedné z nich byli pacienti léčeni aktivní vysokofrekvenční rTMS, ve druhé nízkofrekvenční rTMS a ve třetí podstupovali shamovou stimulaci. Během studie bylo zjištěno kontinuální zlepšování stavu pacientů v obou aktivních větvích (Fitzgerald et al., 2003). V další studii Avery s kolektivem srovnával skupinu pacientů s rezistentní depresí léčených vysokofrekvenční rTMS s kontrolní shamovou skupinou. Po třech týdnech pak zaznamenal v aktivní větvi u 30,6% pacientů odpověď a u 20% remisi ve srovnání s 6,1% a 3% v kontrolní skupině (Avery et al., 2006).
5.5.3.3 Studie 3. generace Bilaterální rTMS se jeví jako slibná metoda vzhledem k tomu, ţe byla prokázána superiorita bilaterální ECT nad unilaterální a také ţe je účinná vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC i nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC. Zatím bylo učiněno pouze několik pokusů s vyuţitím bilaterální stimulace. První pokus o simultánní bilaterální stimulaci byl neúspěšný (Loo et al., 2003). Dále byly provedeny pokusy se sekvenční bilaterální stimulací, ale buď na malém souboru sedmi pacientů (Cohen et al., 2003) nebo po krátkou dobu pouhých pěti dnů (Conca et al., 2002). Ani další studie neprokázaly statisticky významný rozdíl mezi bilaterální stimulací a obvyklou unilaterální vysokofrekvenční rTMS (Hausmann et al., 2004; Rybak et al., 2005). Dle Daskalakise se tak stalo především ze dvou důvodů. Za prvé bilaterální rTMS nebyla srovnávána s unilaterální a shamovou na dostatečně velkých souborech a za druhé doba trvání těchto studií nepřekročila deset dnů (Daskalakis et al., 2008). Fitzgerald a kolektiv v roce 2006 srovnávali sekvenční bilaterální rTMS se shamovou na celkem padesáti pacientech po dobu šesti týdnů, tedy déle neţ v předchozích případech. Na konci studie dosáhlo v aktivní větvi více neţ 50% pacientů odpovědi a 36% pacientů remise ve srovnání s méně neţ 10% a ţádným pacientem v kontrolní větvi. Z pacientů v shamové větvi, kteří byli po skončení studie převedeni na bilaterální stimulaci, pak dosáhlo dalších 45% odpovědi a
29
33% remise (Fitzgerald et al., 2006). Vzhledem k tomu, ţe v této studii nebyla v kontrolní skupině pouţita unilaterální rTMS, nelze zatím jednoznačně říci, zda je skutečně bilaterální stimulace účinnější neţ unilaterální rTMS ať uţ pravého nebo levého DLPFC. 5.5.3.4 Metaanalýzy O účinnosti rTMS v léčbě deprese mohou nejlepší svědectví podat metaanalýzy, ve kterých jsou statisticky zpracovány výsledky z jednotlivých studií. Jednu z prvních metaanalýz provedl McNamara s kolektivem v roce 2001. Z šestnácti zvaţovaných studií, které byly do té doby publikovány, vyloučil osm, protoţe v nich chyběla randomizovaná kontrolní skupina, a jednu, protoţe jako kontrolní byla uţita skupina pacientů léčených ECT. Ve zbývajících sedmi studiích byla v pěti případech aplikována vysokofrekvenční rTMS levé hemisféry, v jednom nízkofrekvenční rTMS pravé hemisféry a v poslední vysoko- i nízkofrekvenční stimulace. Závěr této metaanalýzy zněl, ţe rTMS je účinná v léčbě depresivní poruchy (McNamara et al., 2001). Další metaanalýzu publikoval ve stejném roce se svým týmem Holtzheimer. Zařazeno do ní bylo dvanáct studií (z toho jedenáct studií vyuţívajících stimulace levého DLPFC), jejichţ váţené střední effect size bylo 0,81 (95% CI: 0,42, 1,20, P<0,001), počet respondérů (těch, co dosáhli nejméně 50% redukce závaţnosti depresivních příznaků na škále HRSD) byl však nízký (13,7% ve srovnání se 7,9% v kontrolních shamových skupinách). Na závěr tedy autoři konstatovali, ţe aktivní rTMS je v léčbě deprese statisticky účinnější neţ shamová stimulace (se středním aţ velkým effect size), avšak klinický efekt je pouze mírný (Holtzheimer et al., 2001). O rok později provedl Burt se spolupracovníky další metaanalýzu, kde zařazené studie rozdělil celkem do tří kategorií. Do první zařadil devět otevřených a nekontrolovaných studií, do druhé pak 23 studií kontrolovaných shamovou stimulací či případně jiným způsobem a konečně do třetí pak tři studie srovnávající rTMS s ECT. V případě otevřených studií zaznamenal statisticky významnou změnu s váţeným effect size (Cohenovo d) 1,37, coţ odpovídá velkému statistickému účinku. Nicméně klinický efekt byl poměrně mírný – průměrně došlo ke sníţení závaţnosti příznaků deprese hodnocených škálami HRSD nebo MADRS o 37,03%. V případě kontrolovaných studií bylo effect size (Cohenovo d) 0,67, coţ dle autorů odpovídalo střednímu aţ velkému statistickému účinku, kdeţto klinický efekt byl opět hodnocen spíše jako mírný (redukce závaţnosti depresivních symptomů o 23,82% ve srovnání se 7,30% u kontrol). Metaanalýza studií kontrolovaných ECT prokázala vyšší efekt ECT, i kdyţ rozdíl v procentuálním zlepšení byl pouze malý (54,47% ve srovnání s 47,13%) a
30
v případě rTMS vyšší neţ u studií v prvních dvou kategoriích, coţ dle autorů bylo dáno delší dobou léčby neţ obvyklý jeden aţ dva týdny (Burt et al., 2002). Ve stejném roce přišli s jinou metaanalýzou Kozel a George. Do ní zařadili celkem dvanáct randomizovaných, shamovou stimulací kontrolovaných studií levého prefrontálního kortexu s 230 subjekty. Zjištěné kumulativní effect size bylo 0,53; na závěr autoři konstatovali, ţe jejich metaanalýza podporuje hypotézu, ţe rTMS levého prefrontálního kortexu představuje metodu volby pro akutní antidepresivní léčbu se statisticky významným effect size a měřitelným klinickým zlepšením (Kozel et George, 2002). V roce 2003 uveřejnil Martin s kolektivem v Cochrane database metaanalýzu, která byla k uţití rTMS v léčbě deprese poměrně kritická. Zařadil do ní celkem čtrnáct randomizovaných studií, ve kterých byla srovnávána rTMS se shamovou stimulací. Po dvou týdnech léčby bylo prokázáno statisticky signifikantní zlepšení po aktivní rTMS, které však po dvoutýdenním následném sledování jiţ signifikantní nebylo. Martin celkově hodnotil kvalitu těchto studií jako nízkou s tím, ţe neprokazují účinnost rTMS v léčbě deprese (Martin et al., 2003). O dva roky později zpracovala další metaanalýzu Couturierová. Vstupní kritéria byla poměrně přísná a zahrnovala mimo jiné i trvání rTMS jenom pět aţ deset dnů. Z devatenácti posuzovaných studií tak bylo do metaanalýzy zařazeno pouze šest z nich s celkovým počtem 91 subjektů. Autorka v této metaanalýze neprokázala statisticky signifikantně vyšší účinnost aktivní rTMS ve srovnání se shamovou stimulací (Couturier, 2005). Za slabinu citované metaanalýzy však bývá povaţováno to, ţe vzhledem k nízkému počtu zařazených studií a subjektů je její síla nalézt signifikantní rozdíl mezi aktivní a shamovou stimulací velmi limitovaná (Daskalakis et al., 2008). V roce 2007 se Gross se spolupracovníky pokoušeli zjistit, zda recentní studie uţívající nových parametrů stimulace mají větší klinický efekt. Srovnávali celkem pět studií s 274 pacienty se staršími studiemi, které do své metaanalýzy zahrnul Martin a ve kterých bylo zařazeno 324 pacientů. Výsledné poolované effect size (standardizovaný střední rozdíl) novějších studií bylo –0,76, starších studií pak –0,35 čili znatelně niţší. Dle autorů této metaanalýzy se tak potvrdilo, ţe novější studie prokazují větší antidepresivní efekt rTMS a to zejména díky zlepšeným stimulačním parametrům a zařazení většího počtu pacientů (Gross et al., 2007). O rok později byly publikovány dvě metaanalýzy. Do první z nich, která tiskem vyšla aţ v roce 2009, zařadil Schutter celkem třicet dvojitě slepých, shamovou stimulací paralelně kontrolovaných studií s 1164 pacienty, které zkoumaly antidepresivní efekt vysokofrekvenční 31
rTMS aplikované na oblast levého DLPFC. Zjištěno bylo váţené střední effect size dosahující hodnoty 0,39, coţ bylo hodnoceno jako robustní a srovnatelné s běţnými antidepresivy (Schutter, 2009). Do druhé metaanalýzy z roku 2008 zařadil Lam se svými spolupracovníky 24 randomizovaných, shamovou stimulací kontrolovaných studií na celkem 1092 pacientech s rezistentní depresí (tj. takových, u kterých selhal alespoň jeden léčebný pokus). Metaanalýza prokázala, ţe aktivní rTMS byla ve srovnání se shamovou signifikantně účinnější (response bylo dosaţeno u 25% pacientů ve srovnání s 9% a remise u 17% pacientů léčených aktivní rTMS ve srovnání s 6% léčenými shamovou rTMS). Dle autorů metaanalýzy je rTMS účinná v terapii rezistentní deprese, ale je potřeba ještě provést další studie, neţ můţe být v této indikaci povaţována za metodu první volby (Lam et al., 2008) (přehled metaanalýz viz tabulka č. 1).
32
Tabulka č. 1 Přehled metaanalýz účinnosti rTMS v léčbě depresivní poruchy Metaanalýza
Zařazené studie
Výsledky
Hodnocení
(autoři, rok
efektivnosti
publikování)
rTMS
McNamara et al.,
5 studií s 81 subjekty
NNT 2,3
Účinná
(95% CI 1,6-4,0)
2001 Holtzheimer et
12 studií uţívajících rTMS
Váţené střední ES 0,81
al., 2002
levého či pravého DLPFC
(95% CI 0,42-1,20, p<0,001)
Spíše účinná
Respondérů 13,6% vs. 7,9% Burt et al., 2002
Otevřené studie (9)
Cohenovo d 1,37 (redukce
Spíše účinná
závaţnosti symptomů o 37,03%) Kontrolované studie (23)
Cohenovo d 0,67 (redukce závaţnosti symptomů o 23,82% vs. 7,30%)
Studie srovnávající ECT a
Cohenovo d 0,21 (redukce
rTMS (3)
o 54,47% vs. 47,13% ve prospěch ECT)
Kozel et George,
12 studií s 230 subjekty
Kumulativní ES 0,53
Účinná
2002
uţívající levostranné rTMS
Martin et al.,
14 studií (z toho 13 studií
Standardizovaný střední
Spíše neúčinná
2003
uţívajících levostranné
rozdíl –0,35; (95% CI
vysokofrekvenční rTMS)
–0,66 aţ –0,04)
s 324 subjekty
Po 14 dnech standardizovaný střední rozdíl –0,33; (95% CI –0,84 aţ 0,17)
33
Tabulka č. 1 Přehled metaanalýz – pokračování Metaanalýza
Zařazené studie
Výsledky
Hodnocení efektivnosti rTMS
Couturier,
6 z 19 studií s vysokofrekvenční
Váţený střední rozdíl
2005
rTMS levého DLPFC s 91
–1,1 (95% CI –4,5 aţ 2,3)
Neúčinná
subjekty Gross et al.,
Srovnáváno 5 recentních studií
Standardizovaný střední
2007
s 274 subjekty se staršími
rozdíl recentních studií
studiemi z Martinovy
–0,76 (95% CI –1,01 aţ
metaanalýzy s 324 subjekty
–0,51)
Schutter,
30 studií s 1164 subjekty
Váţené střední ES 0,39
2009
uţívajících vysokofrekvenční
(95% CI 0,25 aţ 0,54)
Účinná
Účinná
rTMS levého DLPFC Lam et al.,
24 studií s 1092 subjekty
Response u 25%
2008
s rezistentní depresí léčených
subjektů vs. u 9% a
vysokofrekvenční rTMS levého
remise u 17% subjektů
DLPFC
vs. 6%
Účinná
NNT pro responsi 6 a pro remisi 7 Standardizovaný střední rozdíl 0,48 (95% CI 0,28 aţ 0,69; ve 21 studiích) CI – confidence interval; DLPFC – dorzolaterální prefrontální kortex; ECT – elektrokonvulzivní terapie; ES – effect size; NNT – number needed to treat; rTMS – repetitivní transkraniální magnetická stimulace
5.5.4 Predikce účinnosti a délka trvání antidepresivního účinku rTMS Ve snaze vybrat vhodné pacienty pro léčbu pomocí rTMS se někteří výzkumníci zabývali prediktory účinnosti této léčebné metody. Zmíněné prediktory lze rozdělit na faktory spjaté s pacientem a faktory spjaté s léčbou (Lisanby et al., 2009). Do první skupiny náleţí trvání současné depresivní epizody, farmakorezistence a věk. Fregni a kolektiv popsali, ţe mladší pacienti a pacienti méně rezistentní k léčbě dosahovali lepších výsledků po terapii pomocí rTMS (Fregni et al., 2006). Rovněţ Brakemeier s kolektivem konstatoval, ţe na léčbu
34
nejméně rezistentní pacienti a také pacienti s kratším trváním současné epizody vykazovali po rTMS největší zlepšení. Dále také zjistil, ţe větší benefit z léčby měli pacienti s narušeným spánkem (Brakemeier et al., 2007). V recentní studii Lisanbyová se spolupracovníky prokázala na souboru pacientů o celkovém počtu 301, ţe nejsilnějším prediktorem pozitivního účinku rTMS je nízký počet selhání předchozích léčebných pokusů během současné depresivní epizody čili niţší rezistence na léčbu. K dalším pozitivně působícím faktorům mohou dle autorů patřit také kratší trvání současné epizody a chybějící komorbidita s úzkostnou poruchou (Lisanby et al., 2009). K faktorům spjatým s léčbou náleţí intenzita stimulace, frekvence, celkový počet administrovaných pulsů a trvání léčby čili počet sezení. S rostoucí vzdáleností od cívky k cílovému kortexu klesá intenzita stimulace zasahující mozek pacientů, coţ je negativně spojeno s antidepresivním účinkem rTMS (Lisanby et al., 2009). Vliv atrofie kortexu na vzdálenost od cívky můţe dle některých autorů přispívat k niţšímu efektu stimulace u starších pacientů (Fregni et al., 2006; Mosimann et al., 2004; Su et al., 2005). Je rovněţ prokázáno, ţe regionální aktivita mozku bývá asociována s odlišnou odpovědí na vysokofrekvenční a nízkofrekvenční stimulaci (Kimbrell et al., 1999). Poměrně málo je ale dosud známo o délce trvání antidepresivního účinku rTMS a jeho reproducibilitě. V roce 2008 byla publikována studie, která se pokoušela doplnit tyto chybějící údaje. Na šestnácti pacientech bez medikace se zjistilo, ţe opakovaná stimulace u těch, kteří profitovali z první kůry rTMS, měla pozitivní efekt i při opakované aplikaci. Rovněţ bylo konstatováno, ţe trvání antidepresivního účinku se sice lišilo pacient od pacienta, ale v průměru dosahovalo takřka pěti měsíců (Demirtas-Tatlidede et al., 2008).
5.6 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace a kognitivní funkce Jak jiţ bylo uvedeno výše, repetitivní transkraniální magnetická stimulace má minimum neţádoucích účinků. To se týká i případného negativního ovlivnění kognitivních funkcí působením rTMS. Např. Huang se spolupracovníky zkoumal u 24 zdravých dobrovolníků vliv jednorázové rTMS aplikované na oblast levého DLPFC na kognitivní funkce. Nezjistil ţádný signifikantní rozdíl mezi působením aktivní a shamové rTMS na kognitivní funkce, ale zaznamenal statisticky významnou negativní korelaci procentuálního zkrácení reakčního času (choice reaction time) s věkem dobrovolníků, coţ můţe naznačovat, ţe aktivní stimulace můţe více ovlivňovat kognitivní funkce u mladších jedinců (Huang et al., 2004). Několik 35
autorů se rovněţ zabývalo vlivem rTMS na kognitivní funkce u pacientů s depresí. Ţádný negativní vliv rTMS nezjistil např. Triggs, Loo, Speer nebo Mosimann (Triggs et al., 1999; Loo et al., 2001; Speer et al., 2001; Mosimann et al., 2004). V několika studiích bylo naopak zaznamenáno zlepšení kognitivního výkonu. Patří mezi ně např. studie Klimesche s kolegy, ve které zkoumali vliv rTMS aplikované na mesiální frontální a pravý parietální kortex, dále práce Martise se spolupracovníky, ve které zaznamenali zlepšení pracovní paměti, exekutivních funkcí a psychomotoriky po vysokofrekvenční rTMS, či studie Mosera s kolektivem, v níţ konstatovali zlepšení exekutivních funkcí po rTMS o frekvenci 20 Hz (Klimesch et al., 2003; Martis et al., 2003; Moser et al., 2002). V přehledovém článku z roku 2007 o vlivu rTMS na kognitivní funkce uvádí Kučerová, ţe transkraniální magnetická stimulace představuje bezpečnou metodu léčby depresivní poruchy, ale moţnost jejího uplatnění v ovlivnění jednotlivých parametrů kognitivních funkcí si ţádá další výzkumy (Kučerová et al., 2007). V recentním přehledu o vlivu vysokofrekvenční rTMS na kognitivní funkce pacientů s psychickými nebo neurologickými poruchami a zdravých dobrovolníků shrnuje Guse na základě studií z let 1999 aţ 2009, ţe signifikantní zlepšení kognitivního výkonu nejčastěji způsobovala rTMS o frekvenci 10, 15 nebo 20 Hz, aplikovaná na oblast DLPFC, s celkovým počtem deseti aţ patnácti sezení a o intenzitě 80-110% individuálního motorického prahu. Zároveň také konstatuje, ţe větší tendence ke zlepšení prokazovali pacienti neţ zdraví dobrovolníci (Guse et al., 2009).
5.7 Teoretická východiska vlastní studie O účinnosti rTMS v akutní léčbě deprese je jiţ známo poměrně dost, coţ dokazují i recentní doporučení The Canadian Psychiatric Association and the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), která doporučují rTMS jako metodu druhé volby v léčbě depresivní poruchy u dospělých (ECT pak jako metodu první volby v přesně vyjmenovaných případech) (Kennedy et al., 2009). Drtivá většina studií však porovnávala účinnost aktivní rTMS se shamovou stimulací, případně zkoumala účinky augmentace antidepresiv pomocí rTMS. Téměř ale chybí údaje z přímého porovnání účinnosti rTMS v monoterapii s účinností běţně uţívaných antidepresiv. Dále se stále ještě poměrně málo ví o vlivu rTMS na kognitivní funkce a zcela chybí data z přímého porovnání jejich ovlivnění pomocí rTMS a pomocí antidepresiv. K zodpovězení těchto otázek jsme se rozhodli provést předkládaný výzkum.
36
6. CÍLE PRÁCE A HYPOTÉZY
Hlavním cílem disertační práce bylo posoudit účinnost vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetické stimulace aplikované na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu v léčbě depresivní poruchy a dále srovnat její účinnost s běţně uţívanými antidepresivy III. nebo IV. generace v podmínkách jednoduše zaslepené studie. Vedlejším cílem práce bylo posoudit schopnost zmíněné rTMS ovlivnit kognitivní funkce a dále je srovnat s ovlivněním kognitivních funkcí dosaţeným pomocí běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace. Byly stanoveny tyto hypotézy: H1: Vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace aplikovaná na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu bude účinná v léčbě depresivní poruchy. H2:
Účinnost vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetické stimulace aplikované
na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu bude srovnatelná s účinností běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace. H3: Vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace aplikovaná na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu pozitivně ovlivní kognitivní funkce u pacientů s depresivní poruchou. H4: Pozitivní ovlivnění kognitivních funkcí u pacientů s depresivní poruchou vlivem vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetické stimulace aplikované na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu bude srovnatelné s ovlivněním těchto funkcí pomocí běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace.
37
7. METODIKA
7.1 Design studie a kritéria zařazení pacientů do souboru Studie byla koncipována jako randomizovaná, jednoduše zaslepená klinická studie s tím, ţe zaslepen ke způsobu léčby byl psychiatr, který prováděl hodnocení závaţnosti psychopatologie, a dále neuropsycholog, který prováděl vyšetření kognitivních funkcí. Do studie byli zařazováni pacienti – muţi, hospitalizovaní na Psychiatrické klinice Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno (PK LF MU a FN Brno) s diagnózou depresivní epizody (F32 dle 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí, kritérií pro výzkum) nebo rekurentní depresivní poruchy (F33 dle 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí, kritérií pro výzkum). Kontraindikací zařazení do studie byly psychotické příznaky, zvýšené riziko suicidia (skóre 3 a vyšší v poloţce Sklony k sebevraţdě Hamiltonovy škály deprese – HAMD), jakákoli komorbidní psychická porucha (např. některá z úzkostných poruch, poruch osobnosti apod.) a také
závislost
na
psychoaktivních
látkách
včetně
alkoholu.
Nepřítomnost
abusu
psychoaktivních látek byla ověřena toxikologickým vyšetřením zaměřeným na zjištění přítomnosti kanabinoidů, amfetaminů a opioidů v moči. Kontraindikováno bylo i zařazení pacientů, kteří trpí nebo v minulosti trpěli nějakým neurologickým onemocněním (především epilepsií, vyloučeni byli i pacienti s abnormním EEG záznamem, který byl pořízen u kaţdého pacienta
před zařazením do
studie),
dále kardiovaskulárním,
cerebrovaskulárním,
endokrinním nebo systémovým autoimunitním onemocněním. Do studie rovněţ nebyli zařazeni pacienti léčení fluoxetinem nebo depotním antipsychotikem. Po zařazení do studie byla pacientům postupně vysazena veškerá medikace psychofarmaky. Délku wash-out periody, během níţ byli pacienti zcela bez psychofarmakologické medikace, jsme stanovili na sedm dnů. Soubor pacientů byl náhodně rozdělen do dvou stejných skupin: na zkoumaný soubor (N=20) a kontrolní soubor (N=20). O zařazení do zkoumaného či kontrolního souboru rozhodl generátor náhodných čísel. Od pacientů zařazených do zkoumaného souboru bylo nutné nejprve získat informovaný souhlas a nesměla být u nich přítomna ţádná kontraindikace provádění rTMS.
38
7.2 Léčba pomocí rTMS Všem pacientům zařazeným do zkoumaného souboru byl nejprve určen motorický práh. Ten byl stanoven pomocí elektromyografu (EMG) na musculus abductor pollicis brevis lat. dx. Motorický práh, konkrétně klidový motorický práh (resting motor threshold; RMT) je definován jako nejniţší stimulační aktivita, která při stimulaci motorického kortexu vyvolá působením deseti po sobě jdoucích jednotlivých pulsů nejméně pět motorických evokovaných potenciálů o velikosti amplitudy alespoň 50 μV. Interval mezi jednotlivými pulsy byl nejméně deset sekund kvůli vyloučení případného ovlivnění kortikospinální excitability (Chen et al., 1997). Během stanovování motorického prahu musel být cílový sval relaxován po dobu alespoň 100 ms před aplikací stimulu. Aplikace TMS pulsů byla započata o intenzitě 90% maximálního výkonu přístroje a byla postupně sniţována o 2% aţ do stanovení motorického prahu. Ke snímání EMG jsme uţili přístroj Medelec Synergy za pouţití dvojice povrchových elektrod, které byly upevněny lepící páskou na bříško a šlachu cílového svalu. Zemnící elektrodu jsme připevnili k pacientovu zápěstí na stejné ruce. Po stanovení motorického prahu bylo určeno místo stimulace. To jsme stanovili jako místo 5 cm rostrálně od bodu, jehoţ stimulací byl získán motorický práh. Během vlastní procedury rTMS seděl pacient v křesle a k hlavě mu byla přiloţena stimulační cívka. Ke stimulaci jsme pouţili přístroj Magstim Super Rapid od firmy The Magstim Company Ltd. z Whitlandu ve Spojeném království Velké Británie a Severního Irska vybavený osmičkovou cívkou chlazenou vzduchem. Stimulována byla oblast levého DLPFC, konkrétní určení místa stimulace bylo popsáno výše. Frekvenci stimulace jsme stanovili na 15 Hz (jednalo se tedy, jak jiţ bylo uvedeno, o vysokofrekvenční stimulaci), intenzitu stimulace jsme stanovili na 110% RMT. Kaţdý pacient podstoupil celkem patnáct stimulačních sezení (session) v průběhu patnácti po sobě jdoucích pracovních dnů (tedy během tří týdnů). Během jednoho sezení bylo kaţdému pacientovi aplikováno celkem 1500 stimulů rozdělených do deseti sérií (train) o délce deset sekund oddělených devíti třicetisekundovými intervaly (intertrain). Celé sezení tedy trvalo šest minut a deset sekund; během něj a po jeho skončení jsme sledovali klinický stav pacienta a technické údaje stimulace včetně teploty stimulační cívky. U pacientů ve zkoumaném souboru nebyla povolena ţádná souběţná medikace psychofarmaky vyjma promethazinu do maximální denní dávky 100mg.
39
7.3 Léčba pomocí antidepresiv Pacienti v kontrolním souboru byli léčeni pomocí antidepresiv III. nebo IV. generace. Výběr konkrétního léku byl ponechán na výzkumníkovi a byl stanoven podle farmakologické anamnézy konkrétního pacienta a podle převaţujících příznaků. Konkrétně šestnáct pacientů bylo léčeno pomocí selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (většinou citalopramem, escitalopramem nebo sertralinem), jeden mirtazapinem a tři kombinací venlafaxinu a mirtazapinu (blíţe viz tabulka č. 2). Antidepresiva byla vţdy podávána v dostatečné dávce po celou dobu studie a v jejich podávání se pokračovalo i po jejím skončení. Tabulka č. 2 Léčba kontrolního souboru antidepresivy Antidepresivum
Četnost
Relativní četnost v procentech
SSRI
16
80%
Mirtazapin
1
5%
Venlafaxin + mirtazapin
3
15%
SSRI – selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
7.4 Hodnocení psychopatologie, kognitivních funkcí a statistické zpracování výsledků Závaţnost psychopatologie byla ve zkoumaném i kontrolním souboru stanovena na konci sedmidenní wash-out periody těsně před zahájením léčby pomocí rTMS respektive pomocí antidepresiv a dále po třech týdnech léčby pomocí Hamiltonovy škály deprese (HAMD) v její jednadvacetipoloţkové verzi a Montgomeryho a Äsbergové škálou pro posouzení deprese (MADRS). Administrace škály HAMD trvá asi třicet aţ šedesát minut podle stavu pacienta. Skládá se z 21 poloţek, které tvoří šest podskupin: úzkost/somatizace; váha; poruchy myšlení; cirkadiánní výkyvy; retardace; poruchy spánku. Kaţdá otázka je vymezena pěti charakteristikami, které jsou skórovány 0-4 body, podle intenzity daného příznaku (Hamilton, 1960; Höschl in Höschl, Libiger, Švestka, 2002). MADRS slouţí k posouzení intenzity depresivních příznaků. Administrace této škály trvá asi dvacet minut. Skládá se z deseti poloţek, které jsou zaměřeny na tyto příznaky: smutek 40
objektivně; smutek - subjektivně; vnitřní napětí; poruchy spánku; nechutenství; poruchy soustředění; abulie; ztráta iniciativy; neschopnost citové odezvy; pesimismus; suicidální myšlenky. Kaţdá poloţka je vymezena čtyřmi charakteristikami, které se hodnotí buď 0, 2, 4, 6 nebo 1, 3, 5 body (Montgomery et Äsberg, 1979; Höschl in Höschl, Libiger, Švestka, 2002). Hodnoceno bylo celkové skóre v obou škálách, dále bylo sledováno dosaţení (či nedosaţení) odpovědi na léčbu (response), která byla definována jako alespoň padesátiprocentní pokles závaţnosti psychopatologie v obou škálách, a také dosaţení (či nedosaţení) remise, která byla definována jako celkové skóre ve škále HAMD≤7 (Lam et Mok, 2008). Hodnocení závaţnosti psychopatologie pomocí obou škál prováděl psychiatr zaslepený ke způsobu léčby (pacienti byli instruováni, aby se nezmiňovali, zda podstupují rTMS nebo uţívají antidepresiva). Neuropsychologické vyšetření se provádělo během sedmi dnů trvající wash-out periody před zahájením léčby a poté po jejím skončení u pacientů ve zkoumaném i kontrolním souboru. Rovněţ neuropsycholog provádějící vyšetření byl zaslepený ke způsobu léčby. Jednotlivé kognitivní funkce (paměť, pozornost, exekutivní funkce, slovní plynulost, vizuomotorika, premorbidní intelekt) byly zmapovány za pouţití testů, které jsou replikovatelné. Celé neuropsychologické vyšetření trvalo asi devadesát minut a dle stavu pacientů mohlo být rozvrţeno do více dnů. Konkrétně byly pouţity následující metody: Ravenovy standardní progresivní matrice, které jsou neverbálním testem inteligence; Test cesty (Trail Making Test; TMT; část A i B), kde část A je spíše ukazatelem celkového psychomotorického tempa, kdeţto část B ukazuje spíše na poruchy vyšších kognitivních procesů (exekutivních funkcí, flexibility myšlení, přesouvání pozornosti – shifting); Test setrvalé pozornosti (Continuous Performance Test; CPT); Stroopův Colour-Word Test (CWT), který je zkouškou pozornosti, percepční zátěţe a případně odolnosti vůči psychické zátěţi; Test vizuálního a auditivního reakčního času; Wisconsinský test třídění karet (Wisconsin Card Sorting Test; WCST) hodnotící vyšší exekutivní funkce; Test verbální fluence (Verbal Fluency Test; VFT) hodnotící slovní plynulost a také verbální pracovní paměť; a konečně Wechslerova škála paměti-III. (Wechsler Memory Scale; WMS-III). Tyto testy byly zvoleny, protoţe jsou na PK LF MU a FN Brno pouţívány v běţné klinické praxi a jsou s nimi největší zkušenosti (Navrátilová, 2008). Ke zpracování dat byl pouţit program SPSS 11.5 for Windows, Statistica 7 a Microsoft Excel. Data byla charakterizována deskriptivní statistikou a vzhledem k jejich povaze zpracována neparametrickou statistikou (Mann Whitney U Test; neparametrický Wilcoxon Matched Paired Test). 41
Ke zhodnocení efektu léčby bylo spočítáno ΔHAMD dle vzorce ΔHAMD = (HAMD1 – HAMD2) / HAMD1 X 100, kde HAMD1 je hodnota skóre ve škále HAMD před léčbou a HAMD2 je hodnota skóre ve škále HAMD po léčbě, obdobně pak ΔMADRS dle vzorce ΔMADRS = (MADRS1 – MADRS2) / MADRS1 X 100, kde MADRS1 je hodnota skóre ve škále MADRS před léčbou a MADRS2 je hodnota skóre ve škále MADRS po léčbě. Dále bylo spočítáno number needed to treat (NNT) (dle vzorce NNT = 1/α-β, kde α je počet respondérů či remitérů v jednom souboru uvedený v procentech a dělený stem, kdeţto β je počet respondérů či remitérů v druhém souboru uvedený rovněţ v procentech a dělený stem), které dokáţe lépe ukázat klinický efekt jednotlivých terapeutických metod. Ke zhodnocení výsledků neuropsychologických vyšetření byla vyuţita i Bonferroniho korekce, která se pouţívá při mnohočetném porovnávání pro riziko falešně pozitivních výsledků.
42
8. VÝSLEDKY
8.1 Charakteristika souboru Do studie bylo zařazeno celkem čtyřicet pacientů – muţů, kteří byli hospitalizováni na PK LF MU a FN Brno. U 22 pacientů byla diagnostikována depresivní epizoda (F32 dle 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí, kritérií pro výzkum), u všech se konkrétně jednalo o lehkou nebo středně těţkou depresivní epizodu (F32.0 nebo F32.1). U zbývajících 18 pacientů byla diagnostikována rekurentní depresivní porucha (F33 dle 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí, kritérií pro výzkum), konkrétně se u všech jednalo o lehkou nebo středně těţkou depresivní epizodu rekurentní depresivní poruchy (F33.0 nebo F33.1). Diagnóza byla u všech pacientů nezávisle ověřena dvěma zkušenými psychiatry. Věk zařazených nemocných se pohyboval v rozmezí 26 a 50 let, souhrná délka jejich vzdělání se pohybovala v rozmezí jedenácti aţ sedmnácti let. Ve věku a délce vzdělání nebyl mezi zkoumaným souborem léčeným pomocí rTMS a kontrolním souborem léčeným pomocí antidepresiv signifikantní rozdíl. Celkové skóre ve škále HAMD v celém souboru (N=40) bylo před léčbou 21,10 (SD=3,20), celkové skóre ve škále MADRS v celém souboru (N=40) bylo před léčbou 29,33 (SD=4,05). Celkové skóre ve škále HAMD ve zkoumaném souboru léčeném pomocí rTMS (N=20) bylo před léčbou 21,15 (SD=3,63), celkové skóre ve škále HAMD v kontrolním souboru léčeném antidepresivy (N=20) bylo před léčbou 21,05 (SD=2,79) (viz tabulka č. 3 a 4). Celkové skóre ve škále MADRS ve zkoumaném souboru léčeném pomocí rTMS (N=20) bylo před léčbou 28,95 (SD=4,25), celkové skóre ve škále MADRS v kontrolním souboru léčeném pomocí antidepresiv (N=20) bylo před léčbou 29,70 (SD=3,92) (viz tabulka č. 3 a 4). Co se týče závaţnosti depresivní poruchy nebyl mezi zkoumaným a kontrolním souborem před zahájením léčby ţádný signifikantní rozdíl. Dle výsledků neuropsychologického vyšetření byl u pacientů v celém souboru zjištěn kognitivní deficit. Sníţený výkon byl patrný v oblasti psychomotorického tempa, paměti, pozornosti i exekutivních funkcí. Co se týče závaţnosti narušení kognitivních funkcí, nebyl mezi zkoumaným a kontrolním souborem před léčbou ţádný signifikantní rozdíl (pouze exekutivní funkce byly ve zkoumaném souboru narušeny výrazněji). Všichni pacienti z obou souborů dokončili léčbu, u ţádného nemocného se nevyskytly významnější neţádoucí účinky.
43
8.2 Účinnost rTMS versus účinnost antidepresiv v léčbě depresivní poruchy 8.2.1 Změna psychopatologie v průběhu léčby pomocí rTMS Po léčbě se ve zkoumaném souboru, tedy v souboru pacientů léčených pomocí rTMS, změnila psychopatologie takto: celkové skóre ve škále HAMD kleslo z 21,15 (SD=3,63) na 9,05 (SD=3,76) čili o 57,21%, coţ je statisticky signifikantní pokles (p=0,001); celkové skóre ve škále MADRS kleslo z 28,95 (SD=4,25) na 13,00 (SD=4,89) čili o 55,09%, coţ je rovněţ statisticky signifikantní pokles (p=0,001) (viz tabulka č. 3). Tabulka č. 3 Změna psychopatologie ve zkoumaném souboru léčeném pomocí rTMS (N=20) Škála
Průměrné skóre před
Průměrné skóre po
Z
p
Hodnocení
léčbou
léčbě
skóre
HAMD
21,15 SD=3,63
9,05 SD=3,76
Z=3,92 p=0,001
S
MADRS
28,95 SD=4,25
13,00 SD=4,89
Z=3,42 p=0,001
S
HAMD – Hamiltonova škála deprese v jednadvacetipoloţkové verzi; MADRS – Montgomeryho a Äsbergové škála pro posouzení deprese; S – statisticky signifikantní; SD – směrodatná odchylka
8.2.2 Změna psychopatologie v průběhu léčby antidepresivy Po léčbě se v kontrolním souboru, tedy v souboru pacientů léčených antidepresivy, změnila psychopatologie takto: celkové skóre ve škále HAMD kleslo z 21,05 (SD=2,79) na 9,55 (SD=3,24) čili o 54,63%, coţ je statisticky signifikantní pokles (p=0,001); celkové skóre ve škále MADRS kleslo z 29,70 (SD=3,92) na 13,55 (SD=3,93) čili o 54,38%, coţ je rovněţ statisticky signifikantní pokles (p=0,001) (viz tabulka č. 4). Tabulka č. 4 Změna psychopatologie v kontrolním souboru léčeném antidepresivy (N=20) Škála
Průměrné skóre před
Průměrné skóre po
Z
p
Hodnocení
léčbou
léčbě
skóre
HAMD
21,05 SD=2,79
9,55 SD=3,24
3,92
p=0,001
S
MADRS
29,70 SD=3,92
13,55 SD=3,93
3,92
p=0,001
S
HAMD – Hamiltonova škála deprese v jednadvacetipoloţkové verzi; MADRS – Montgomeryho a Äsbergové škála pro posouzení deprese; S – statisticky signifikantní; SD – směrodatná odchylka
44
8.2.3 Porovnání změn psychopatologie mezi zkoumaným souborem léčeným pomocí rTMS a kontrolním souborem léčeným pomocí antidepresiv Rozdíl mezi zkoumaným souborem a kontrolním souborem v ovlivnění závaţnosti psychopatologie nebyl ani v jedné škále statisticky signifikantní (viz tabulka č. 5). Tabulka č. 5 Srovnání rozdílů v ovlivnění závaţnosti psychopatologie v obou souborech Škála
ΔrTMS
ΔAD
Z skóre
p
Hodnocení
HAMD
57,21%
54,63%
Z=0,41
p=0,67
NS
MADRS
55,09%
54,38%
Z=0,42
p=0,68
NS
HAMD – Hamiltonova škála deprese v jednadvacetipoloţkové verzi; MADRS – Montgomeryho a Äsbergové škála pro posouzení deprese; NS – statisticky nesignifikantní, rTMS – repetitivní transkraniální magnetická stimulace; ΔAD – procentuální pokles psychopatologie v kontrolním souboru léčeném antidepresivy; ΔrTMS – procentuální pokles psychopatologie ve zkoumaném souboru léčeném pomocí rTMS
8.2.4 Počty respondérů a remitérů v obou souborech Ve zkoumaném souboru pacientů léčených pomocí rTMS (N=20) bylo na konci studie šest nonrespondérů (30%) a čtrnáct respondérů (70%), z nichţ pět dosáhlo remise (25%), v kontrolním souboru (N=20) bylo na konci studie sedm nonrespondérů (35%) a třináct pacientů (65%), u nichţ došlo k odpovědi na léčbu, z nichţ šest dosáhlo remise (30%). V případě response dosahuje number needed to treat (NNT) hodnoty 20, v případě remise je hodnota NNT rovněţ 20.
45
8.3 Ovlivnění kognitivních funkcí působením rTMS versus ovlivnění těchto funkcí antidepresivy 8.3.1 Změna kognitivních funkcí v průběhu léčby pomocí rTMS Ve zkoumaném souboru pacientů léčených pomocí rTMS došlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení psychomotorického tempa (TMT A), odolnosti vůči percepční a psychické zátěţi (CWT), slovní plynulosti (VFT), mnestických schopností – všech indexů (WMS-III) a exekutivních funkcí v kategorii perseverativní odezvy a perseverativní chyby (WCST). Po provedení Bonferroniho korekce (α=0,00417) zůstalo signifikantní zlepšení všeobecné paměti a exekutivních funkcí (konkrétně v kategorii perseverativní odezvy). Trend ke zlepšení, nikoli však statisticky významný, byl pozorován u kognitivní flexibility a schopnosti přesouvat pozornost (TMT B), mírně se zkrátily reakční časy na vizuální i auditivní podněty, u exekutivních funkcí došlo k mírnému zlepšení v kategorii odezvy na konceptuální úroveň. K mírnému sníţení výkonu, nikoli však statisticky významnému, došlo v testu setrvalé pozornosti (CPT) (zaznamenány delší reakční časy) (viz tabulka č. 6).
46
Tabulka č. 6 Výsledky neuropsychologického vyšetření ve zkoumaném souboru léčeném pomocí rTMS Testované funkce
Průměrné
Průměrné
p
Hodnocení
(neuropsychologický test –
hodnoty před
hodnoty po
jednotka)
rTMS
rTMS 4,67 SD=1,589
p=0,037
S
5,33 SD=1,952
6,13 SD=1,246
p=0,09
NS
Odolnost vůči percepční a
672,27
645,67
p=0,033
S
psychické zátěţi (CWT – ms)
SD=97,697
SD=149,835
Slovní plynulost (VFT – percentil)
37,00
50,33
p=0,005
S
SD=17,403
SD=27,417
Pracovní paměť (WMS-III –
88,87
97,80
p=0,006
S
index pracovní paměti, MQ)
SD=16,686
SD=15,326
Všeobecná paměť (WMS-III –
85,93
97,27
p=0,001
S*
index všeobecné paměti, MQ)
SD=12,975
SD=13,682
Test setrvalé pozornosti (CPT –
392,07
435,60
p=0,307
NS
ms)
SD=47,453
SD=117,842
Auditivní reakční čas (s)
27,00
25,73
p=0,489
NS
SD=6,655
SD=8,250
37,07
34,47
p=0,285
NS
SD=12,355
SD=12,495
Exekutivní funkce – perseverativní
82,27
100,00
p=0,004
S*
odezva (WCST – IQ skóry)
SD=17,617
SD=29,921
Exekutivní funkce – perseverativní
82,53
99,07
p=0,009
S
chyba (WCST – IQ skóry)
SD=16,818
SD=29,031
Exekutivní funkce – odezva na
82,67
90,80
p=0,139
NS
konceptuální úroveň (WCST – IQ
SD=14,396
SD=23,734
Psychomotorické tempo (TMT A – 3,80 SD=1,699 sten) Kognitivní flexibilita a schopnost přesouvat pozornost (TMT B – sten)
Vizuální reakční čas (s)
skóry) CPT – Continuous Performance Test, Test setrvalé pozornosti; CWT – Stroopův Colour-Word Test; IQ – inteligenční kvocient; MQ – index paměti; ms – milisekundy; NS – statisticky nesignifikantní; S – statisticky signifikantní; s – sekundy; SD – směrodatná odchylka; TMT A a B – Trail Making Test A and B,
47
Test cesty část A a B; VFT – Verbal Fluency Test, Test slovní plynulosti; WCST – Wisconsin Card Sorting Test, Wisconsinský test třídění karet; WMS-III – Wechsler Memory Scale-III, Wechslerova škála paměti-III; * – statisticky signifikantní i po Bonferroniho korekci
8.3.2 Změna kognitivních funkcí v průběhu léčby antidepresivy V kontrolním souboru pacientů léčených antidepresivy došlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení odolnosti vůči percepční a psychické zátěţi (CWT), slovní plynulosti (VFT), mnestických schopností – všech indexů (WMS-III). Po provedení Bonferroniho korekce (α=0,00417) zůstalo signifikantní zlepšení všeobecné paměti a také slovní plynulosti. Trend ke zlepšení, nikoli však statisticky významný, byl pozorován v testech reakčních časů na vizuální i auditivní podněty a u exekutivních funkcí došlo k mírnému zlepšení ve všech třech sledovaných kategoriích WCST (viz tabulka č. 7).
48
Tabulka č. 7 Výsledky neuropsychologického vyšetření v kontrolním souboru léčeném antidepresivy Testované funkce
Průměrné hodnoty Průměrné
p
Hodnocení
(neuropsychologický test –
před léčbou
hodnoty po léčbě
jednotka)
antidepresivy
antidepresivy
Psychomotorické tempo
4,25 SD=1,878
4,28 SD=1,205
p=0,913
NS
5,31 SD=1,855
5,70 SD=1,397
p=0,173
NS
670,17 SD=95,566
639,57
p=0,029
S
(TMT A – sten) Kognitivní flexibilita a schopnost přesouvat pozornost (TMT B – sten) Odolnost vůči percepční a
SD=132,64
psychické zátěţi (CWT – ms) Slovní plynulost (VFT –
38,80 SD=11,67
49,90 SD=11,67
p=0,002
S*
89,2 SD=15,936
96,9 SD=14,615
p=0,007
S
83,9 SD=13,265
98,36 SD=12,984
p=0,001
S*
388,07 SD=47,453
395,20
p=0,312
NS
percentil) Pracovní paměť (WMS-III – index pracovní paměti, MQ ) Všeobecná paměť (WMS-III – index pracovní paměti, MQ) Test setrvalé pozornosti
SD=112,842
(CPT – ms) Auditivní reakční čas (s)
28,0 SD=6,66
25,2 SD=7,15
p=0,479
NS
Vizuální reakční čas (s)
36,2 SD=10,520
33,5 SD=12,398
p=0,274
NS
Exekutivní funkce –
97,30 SD=16,51
105,85 SD=22,02
p=0,099
NS
95,95 SD=16,70
104,65 SD=22,50
p=0,059
NS
92,45 SD=18,34
100,65 SD=21,71
p=0,112
NS
perseverativní odezva (WCST – IQ skóry) Exekutivní funkce – perseverativní chyba (WCST – IQ skóry) Exekutivní funkce – odezva na konceptuální úroveň (WCST – IQ skóry)
49
CPT – Continuous Performance Test, Test setrvalé pozornosti; CWT – Stroopův Colour-Word Test; IQ – inteligenční kvocient; MQ – index paměti; ms – milisekundy; NS – statisticky nesignifikantní; S – statisticky signifikantní; s – sekundy; SD – směrodatná odchylka; TMT A a B – Trail Making Test A and B, Test cesty část A a B; VFT – Verbal Fluency Test, Test slovní plynulosti; WCST – Wisconsin Card Sorting Test, Wisconsinský test třídění karet; WMS-III – Wechsler Memory Scale-III, Wechslerova škála paměti-III; * – statisticky signifikantní i po Bonferroniho korekci
50
9. SPLNĚNÍ CÍLE PRÁCE A POTVRZENÍ HYPOTÉZ
Hlavní cíl práce byl splněn – potvrdilo se, ţe vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace aplikovaná na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu je účinná v léčbě depresivní poruchy a její účinnost je srovnatelná s účinností běţně uţívaných antidepresiv III. a IV. generace. Rovněţ vedlejší cíl práce byl splněn – prokázalo se, ţe zmíněná rTMS zlepšila kognitivní funkce pacientů s depresivní poruchou a toto zlepšení bylo výraznější neţ zlepšení, ke kterému došlo působením běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace. Lze rovněţ konstatovat, ţe hypotéza č. 1 se potvrdila – vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace aplikovaná na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu byla účinná v léčbě depresivní poruchy. Potvrdila se také hypotéza č. 2 – účinnost vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetické stimulace aplikované na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu byla srovnatelná s účinností běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace. Rovněţ hypotéza č. 3 byla potvrzena – vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace aplikovaná na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu pozitivně ovlivnila kognitivní funkce u pacientů s depresivní poruchou. Konečně potvrdila se i hypotéza č. 4 – pozitivní ovlivnění kognitivních funkcí u pacientů s depresivní poruchou vlivem vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetické stimulace aplikované na oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu bylo minimálně srovnatelné s ovlivněním těchto funkcí pomocí běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace.
51
10. DISKUZE
Hlavním cílem naší studie bylo porovnat účinnost vysokofrekvenční rTMS aplikované na oblast levého DLPFC s účiností běţně uţívaných antidepresiv III. (konkrétně SSRI) nebo IV. generace v léčbě depresivní poruchy, vedlejším cílem pak bylo srovnat účinnost těchto terapeutických metod v ovlivnění kognitivních funkcí u depresivních nemocných. Studii jsme koncipovali jako jednoduše zaslepenou klinickou studii. To přináší své výhody i nevýhody. K výhodám patří bezpochyby to, ţe se tak blíţí podmínkám běţné praxe, k nevýhodám, ţe můţe spolupůsobit placebo (či naopak nocebo) efekt. O něco více neţ polovina pacientů v celém souboru (22 ze čtyřiceti) trpěla první epizodou depresivní poruchy v ţivotě, u zbytku se jednalo jiţ o opakovanou epizodu. Z hlediska závaţnosti psychopatologie byl soubor pacientů poměrně homogenní – u všech pacientů se jednalo o lehkou nebo středně těţkou depresivní epizodu. Naopak z hlediska reakce na předchozí léčbu se jednalo o heterogenní skupinu – pro některé byla léčba během studie prvním terapeutickým pokusem vůbec, část pacientů splňovala kritéria pro rezistentní depresi, za kterou se obvykle povaţuje selhání alespoň dvou adekvátních léčebných pokusů. Věkové sloţení pacientů bylo poměrně široké, nezahrnovalo ale nikoho staršího šedesáti let. Starší pacienti velmi často reagují na léčbu obecně hůře, coţ dle některých údajů platí i pro léčbu pomocí rTMS (Fregni et al., 2006). Nepřítomnost této subpopulace nemocných mohla být jednou z příčin pozitivních výsledků ve zkoumaném souboru. Kontraindikace zařazení do studie lze povaţovat za standardní. Patřila mezi ně přítomnost psychotických příznaků a to vzhledem k tomu, ţe léčba psychotické deprese se liší. Z etických důvodů sem náleţelo i vysoké riziko suicidia a dále přítomnost jakýchkoli komorbidních psychických poruch včetně poruch osobnosti a závislostí, které by mohly ovlivnit výsledky a znesnadnit jejich interpretaci. Patřila sem i některá závaţnější somatická onemocnění, především epilepsie, a léčba fluoxetinem a depotními antipsychotiky vzhledem k jejich dlouho přetrvávajícímu účinku. Parametry stimulace jsme zvolili na základě inspirace výsledky předchozích studií – jednalo se o vysokofrekevenční stimulaci o frekvenci 15 Hz, intenzitě stimulace 110% MP aplikované na oblast levého DLPFC, konkrétní místo stimulace bylo zvoleno tradičním způsobem. Počet sezení jsme stanovili na patnáct, protoţe právě tento počet se jevil jako nejniţší vhodný (Daskalakis et al., 2008). Z hlediska Daskalakisova dělení studií by tedy naše studie měla být zařazena do II. generace – stimulační parametry se totiţ nelišily od běţně uţívaných a 52
nepředstavovaly nějaký inovativní postup, ale celkový počet sezení byl vyšší neţ deset (Daskalakis et al., 2008). Aby nebyly výsledky ovlivněny psychofarmaky, byla povolena pouze přídatná medikace promethazinem. V kontrolním souboru léčeném pomocí antidepresiv byla ponechána volba léku na úvaze výzkumníka, aby se maximálně blíţila běţné klinické praxi. Výsledky změny psychopatologie ukázaly, ţe hlavní cíl studie byl splněn a hypotézy č. 1 (vysokofrekvenční rTMS aplikovaná na oblast levého DLPFC bude účinná v léčbě depresivní poruchy) a 2 (účinnost vysokofrekvenční rTMS aplikované na oblast levého DLPFC bude srovnatelná s účinností běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace) potvrzeny. Prokázalo se, ţe rTMS za zvolených parametrů je u pacientů s lehkou nebo středně těţkou depresivní epizodou signifikantně účinná a tato účinnost je zcela srovnatelná s účinností běţně uţívaných antidepresiv. Lze říci, ţe asi dvě třetiny pacientů ve zkoumaném i kontrolním souboru odpovědělo na léčbu (70% versus 65%) a takřka třetina z nich dokonce dosáhla remise (25% versus 30%). To zhruba odpovídá výsledkům léčby depresivních nemocných prvním adekvátním léčebným způsobem, další léčebné pokusy u nonrespondérů jsou jiţ obvykle méně účinné (Keller, 2005). Vzhledem k tomu, ţe u části námi léčených pacientů se jednalo jiţ o několikátý terapeutický pokus, lze říci, ţe naše výsledky jsou poměrně dobré a potvrzují pozitivní závěry recentních studií a metaanalýz, např. Schutterovy metaanalýzy, ve které její autor konstatoval, ţe účinnost rTMS je srovnatelná s účinností běţně uţívaných antidepresiv (Schutter, 2009). Spočítáno bylo i NNT, byť pro studii našeho typu není pouţití této statistické metody zcela obvyklé. V případě response nám ukazuje hodnota NNT 20, ţe je potřeba léčit dvacet pacientů pomocí rTMS, abychom získali navíc jednoho nemocného, který dosáhne response, neţ kdybychom je léčili antidepresivy. Ve zkoumaném souboru léčeném pomocí rTMS bylo totiţ o jednoho respondéra více, neţ v kontrolním souboru léčeném antidepresivy. V případě remise nám tentokrát ukazuje stejná hodnota NNT 20, ţe je potřeba léčit dvacet pacientů antidepresivy, abychom získali navíc jednoho nemocného, který dosáhne remise, neţ kdybychom je léčili pomocí rTMS. To je dáno tím, ţe v kontrolním souboru léčeném antidepresivy bylo o jednoho remitéra více, neţ ve zkoumaném souboru léčeném pomocí rTMS. Získané vysoké hodnoty NNT nám potvrzují, ţe mezi oběma terapeutickými metodami není alespoň dle výsledků naší studie ţádný rozdíl a lze je povaţovat z klinického hlediska za rovnocenné. Většina studií srovnává účinnost aktivní rTMS ve srovnání s placebovou shamovou stimulací, případně augmentaci antidepresiv rTMS ve srovnání se samotnými antidepresivy. 53
Podobný design studie jako byl té naší, tedy přímé srovnání rTMS v monoterapii s antidepresivy, vyuţil v nedávné době Bareš se svým kolektivem. Ve dvojitě slepé, randomizované studii se šedesáti na léčbu rezistentními pacienty srovnávali účinnost nízkofrekvenční stimulace (o frekvenci 1 Hz) aplikované na oblast pravého DLPFC s účinností venlafaxinu s prodlouţeným uvolňováním. Celková doba léčby byla stanovena na čtyři týdny. Ve skupině pacientů léčených rTMS došlo k odpovědi u 33% a remisi u 19% pacientů, ve skupině léčené venlafaxinem u 39%, respektive 23%. Za hlavní limitace studie byl autory povaţován relativně malý počet pacientů, nezařazení placebové větve (z etických důvodů) a relativně krátká doba léčby antidepresivy. Autoři uzavírají, ţe nízkofrekvenční pravostranná rTMS ukázala srovnatelný terapeutický efekt s efektem venlafaxinu (byť ten byl o něco větší) (Bares et al., 2009). Na rozdíl od naší studie se tedy jednalo o studii dvojitě zaslepenou, zkoumající efekt nízkofrekvenční pravostranné rTMS ve srovnání s jedním konkrétním antidepresivem a to během léčby o týden delší. O něco horší výsledek neţ v našem případě (zvláště co se týče procenta respondérů v obou skupinách) lze pravděpodobně nejspíše přikládat tomu, ţe do Barešovy studie byli zařazeni výhradně nemocní na léčbu rezistentní (byť zvolené kritérium rezistence bylo poměrně mírné – stačila chybějící odpověď na jednu předchozí antidepresivní léčbu). Výsledky neuropsychologických vyšetření ukázaly, ţe rovněţ vedlejší cíl studie byl splněn a hypotézy č. 3 (vysokofrekvenční rTMS aplikovaná na oblast levého DLPFC pozitivně ovlivní kognitivní funkce u pacientů s depresivní poruchou) a 4 (pozitivní ovlivnění kognitivních funkcí u pacientů s depresivní poruchou vlivem vysokofrekvenční rTMS aplikované na oblast levého DLPFC bude srovnatelné s ovlivněním těchto funkcí pomocí běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace) potvrzeny. Prokázalo se, ţe rTMS prováděná zvoleným způsobem zlepšila kognitivní funkce a to v míře minimálně srovnatelné jako antidepresivní léčba. Před začátkem terapie byl u pacientů zjištěn kognitivní deficit. Sníţený výkon byl patrný v oblasti exekutivních funkcí, psychomotorického tempa, paměti i pozornosti. Na základě výsledků (zvýšení výkonů ve Stroopově CWT, VFT a WCST) lze konstatovat, ţe došlo k jistému zlepšení v exekutivních funkcích a slovní plynulosti, konkrétně v rámci myšlenkových operací a ve flexibilitě myšlení. Pacienti po rTMS jiţ neměli takovou tendenci k perseveracím a kognitivní rigiditě a také dovedli lépe vyuţít zpětnou vazbu. U pacientů po stimulaci došlo rovněţ k výraznému zlepšení paměti. V případě logické paměti (zkoumané jedním ze subtestů WMS-III) se tak mohlo stát částečně i efektem učení (pacienti si mohli při prvním vyšetření zapamatovat něco ze dvou příběhů, které jim byly 54
vyprávěny), i kdyţ to není příliš pravděpodobné. Navíc ke zlepšení došlo i v subtestech WMS-III, které nezahrnují logickou paměť. Ovlivnění psychomotorického tempa lze ale hodnotit obtíţněji – došlo sice ke statisticky signifikantnímu zlepšení v části A TMT a Stroopově CWT, ale v části B TMT a obou testech reakčních časů bylo zlepšení nesignifikantní a u CPT došlo dokonce k mírnému zhoršení. Podobně nejednoznačné je hodnocení změny pozornosti – zlepšení ve Stroopově CWT ukazuje na zlepšení selektivní pozornosti, nesignifikantní zlepšení v části B TMT ukazuje pouze na mírné zlepšení schopnosti přesouvat pozornost a nesignifikantní zhoršení v testu CPT na mírné zhoršení schopnosti udrţet pozornost. Pozornost je ale obtíţně hodnotitelná, protoţe stojí v pozadí všech kognitivních funkcí. Obecně lze říci, ţe pozornost a psychomotorické tempo mají v rámci kognitivních funkcí a také v rámci depresivní poruchy specifické postavení a např. dle Navrátilové představují trait charakteristiku tohoto onemocnění (Navrátilová, 2008). V souladu s literaturou jsme tedy zjistili pozitivní efekt rTMS na exekutivní funkce (ten zůstal signifikantní i po Bonferroniho korekci, částečně to však mohlo být dáno i výraznějším narušením exekutivních funkcí ve zkoumaném souboru před léčbou pomocí rTMS neţ v kontrolním souboru léčeném antidepresivy) a kognitivní flexibilitu (Fitzgerald et al., 2003; Martis et al., 2003; Moser et al., 2000), mnestické funkce (který rovněţ zůstal signifikantní i po Bonferroniho korekci) (Fitzgerald et al., 2003; Martis et al., 2003) a slovní plynulost (ta po Bonferroniho korekci signifikantní nezůstala) (Triggs et al., 1999). Změnu psychomotorického tempa není moţné zcela jednoznačně posoudit, stejně jako změnu pozornosti. Sporná je klinická relevance zjištěného zlepšení kognitivních funkcí. V kontrolním souboru pacientů léčených antidepresivy došlo ke statisticky významnému zlepšení v CWT, VFT a WMS-III, pouze nesignifikantní trend ke zlepšení byl zaznamenán ve všech třech kategoriích WCST a v testech reakčních časů. U pacientů, kteří podstupovali neuropsychologické vyšetření, byla patrná výrazná interindividuální variabilita – profil výkonů při vyšetřeních byl u jednotlivých nemocných odlišný. To můţe být dáno různými faktory, vnitřními i vnějšími, jako např. motivací k vyšetření, porozumění instrukcím, únavou, věkem, závaţností psychopatologie, denní dobou vyšetření a jeho délkou apod. Na výsledcích se mohl projevit i efekt zácviku. Naše studie ukázala, ţe rTMS je srovnatelně účinná v akutní léčbě lehké nebo středně těţké deprese jako běţně uţívaná antidepresiva a navíc pozitivně ovlivňuje u depresivních nemocných kognitivní funkce a to v míře ještě o něco vyšší neţ medikamentózní léčba. Neznamená to samozřejmě, ţe by rTMS nahradila ve větší míře terapii antidepresivy 55
vzhledem k její menší dostupnosti, ale mohla by představovat přijatelnou alternativu pro pacienty, kteří jsou farmakorezistentní či z nějakého důvodu nemohou (např. pro neţádoucí účinky) nebo nechtějí uţívat léky. Velkou výhodou rTMS totiţ je zejména minimum neţádoucích účinků, coţ potvrdila i naše studie, během níţ se ţádné závaţnější nevyskytly a všichni pacienti léčbu dokončili. Předmětem dalšího výzkumu ale zůstává, jak optimalizovat stimulační parametry, kterých je celá řada, dále vytipování subpopulací pacientů, kteří mohou mít z rTMS největší prospěch a také zjištění, jakou zvolit co nejvhodnější pokračovací a udrţovací léčbu vzhledem k tomu, ţe účinek akutní terapie pomocí rTMS je s největší pravděpodobností pouze přechodný. Není moţné opominout ani limitující faktory naší studie. Patří mezi ně především relativně malý soubor pacientů, závěry by bylo potřeba ověřit na větším počtu subjektů. Dalším limitujícím faktorem je také jiţ zmiňované jednoduché zaslepení, díky kterému pacienti věděli, jakou léčbu podstupují, a zaslepeni byli pouze hodnotitelé výsledků. Tato nevýhoda ale můţe být svým způsobem i výhodná, protoţe přibliţuje naši studii podmínkám běţné klinické praxe. Z etických důvodů nemohla být zařazena placebová větev, a to vzhledem k tomu, ţe oba způsoby antidepresivní léčby – rTMS i farmaka – jsou signifikantně účinnější neţ placebo. K limitujícím faktorům náleţí poměrně krátké trvání studie – a to tři týdny, coţ můţe být příliš krátké na plný rozvoj terapeutického účinku antidepresiv, ale i rTMS.
56
11. ZÁVĚR
Depresivní porucha představuje jednu z nejčastějších a také nejzávaţnějších psychických poruch. I přes vývoj nových antidepresiv stále ještě zůstává nezanedbatelné procento pacientů, u nichţ není farmakologická léčba dostatečně účinná, nebo kteří ji z nějakého důvodu netolerují či odmítají. Existuje proto značný prostor pro nové nefarmakologické metody terapie. Jednu z nich představuje i rTMS, se kterou je v psychiatrii nejvíce zkušeností právě v léčbě deprese. Její mechanismus účinku dosud nebyl zcela jednoznačně objasněn, je ale známo, ţe vysokofrekvenční rTMS zvyšuje kortikální excitabilitu a metabolismus neuronů, kdeţto nízkofrekvenční je sniţuje; rTMS ovšem pravděpodobně působí zprostředkovaně i na další části mozku. Dle posledních studií a metaanalýz je rTMS signifikantně účinná v léčbě deprese a její účinnost je přinejmenším srovnatelná s účinností běţně uţívaných antidepresiv; navíc je v literatuře uváděno, ţe pozitivně ovlivňuje kognitivní deficit u depresivních nemocných. Drtivá většina studií ale srovnává účinnost aktivní rTMS s placebovou shamovou stimulací, případně zkoumá efekt augmentace antidepresiv pomocí rTMS. V naší malé, randomizované, jednoduše zaslepené studii jsme oproti tomu přímo srovnávali účinnost vysokofrekvenční rTMS aplikované na levý DLPFC uţité v monoterapii s účinností běţně uţívaných antidepresiv III. nebo IV. generace a to na psychopatologii a kognitivní funkce. To jsme prováděli v podmínkách co nejvíce se blíţících klinické praxi, čímţ jsme rozšířili spektrum existujících studií. Zjistili jsme, ţe obě terapeutické metody jsou účinné v léčbě depresivní poruchy a psychopatologii ovlivňují srovnatelným způsobem. Obě metody rovněţ zmírňují kognitivní deficit u depresivních nemocných, jako účinnější se jeví rTMS. Dle našich zjištění lze konstatovat, ţe rTMS představuje metodu volby u pacientů s depresivní poruchou, včetně těch s kognitivním deficitem.
57
12. LITERATURA
1. Aleman A, Sommer IE, Kahn RS. Efficacy of slow repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of resistant auditory hallucinations in schizophrenia: a metaanalysis. J Clin Psychiatry 2007; 68(3): 416-421. 2. Alonso P, Pujol J, Cardoner N, et al. Right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2001; 158(7): 1143-1145. 3. Anders M. Jsou všechna antidepresiva stejná? Psychiatrie 2010; 14(Suppl 1): 18. 4. Avery DH, Holtzheimer PE 3rd, Fawaz W, et al. A controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation in medication-resistant major depression. Biol Psychiatry 2006; 59(2): 187-194. 5. Bares M, Kopecek M, Novak T, et al. Low frequency (1-Hz), right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) compared with venlafaxine ER in the treatment of resistant depression: a double-blind, single-centre, randomized study. J Affect Disord 2009; 118(1-3): 94-100. 6. Barker AT. An introduction to the basic principles of magnetic nerve stimulation. J Clin Neurophysiol 1991; 8: 26-37. 7. Berman RM, Narasimhan M, Sanacora G, et al. A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression. Biol Psychiatry 2000; 47(4): 332-337. 8. Bickford R, Guidi M, Fortesque P, Swenson M. Magnetic stimulation of human peripheral nerve and brain: response enhancement by combined magnetoelectrical technique. Neurosurgery 1987; 20(1): 110-116. 9. Brakemeier EL, Luborzewski A, Danker-Hopfe H, et al. Positive predictors for antidepressive response to prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). J Psychiat Res 2007; 41(5): 395-403. 10. Burt T, Lisanby H, Sackeim H. Neuropsychiatric applications of transcranial magnetic stimulation: a meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5(1), 73-103. 11. Češková E. Afektivní poruchy. In: Raboch J, Zvolský P, et al. Psychiatrie. Praha: Galén 2001: 253-273. 12. Chen R, Classen J, Gerloff C, et al. Depression of motor cortex excitability by lowfrequency transcranial magnetic stimulation. Neurology 1997; 48(5): 1398-1403. 58
13. Cohen CI, Amassian VE, Akande B, et al. The efficacy and safety of bilateral rTMS in medication-resistant depression. J Clin Psychiatry 2003; 64(5): 613-614. 14. Cohrs S, Tergau F, Korn J, et al. Suprathreshold repetitive transcranial magnetic stimulation elevates thyroid-stimulating hormone in healthy male subjects. J Nerv Ment Dis 2001; 189(6): 393-397. 15. Conca A, Di Pauli J, Beraus W, et al. Combining high and low frequencies in rTMS antidepressive treatment: preliminary results. Hum Psychopharmacol 2002; 17(7): 353-356. 16. Couturier JL. Efficacy of rapid-rate repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Neurosci 2005; 30(2): 83-90. 17. Czeh B, Welt T, Fischer AK, et al. Chronic psychosocial stress and concomitant repetitive transcranial magnetic stimulation: effects on stress hormone levels and adult hippocampal neurogenesis. Biol Psychiatry 2002; 52(11): 1057-1065. 18. Daskalakis ZJ, Möller BM, Christensen BK, et al. The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on cortical inhibition in healthy human subjects. Exp Brain Res 2006; 174(3): 403-412. 19. Daskalakis ZJ, Levinson AJ, Fitzgerald PB. Repetitive transcranial magnetic stimulation for major depressive disorder: a review. Can J Psychiatry 2008; 53(9): 555-566. 20. Demirtas-Tatlidede A, Pearlman C, Stern WM, et al. An open-label, prospective study of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the long-term treatment of refractory depression: reproducibility and duration of the antidepressant effect in medication-free patients. J Clin Psychiatry 2008; 69(6): 930-934. 21. Dlabac-de Lange J, Knegtering H, Burger H, Aleman A. Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia: a meta-analysis. Regional CINP Congress Bratislava 2008; book of abstracts: 18. 22. Ella R, Zwanzger P, Stampfer R, et al. Switch to mania after slow rTMS of the right prefrontal cortex. J Clin Psychiatry 2002; 63(3): 249. 23. Feinsod M, Kreinin B, Chistyakov A, et al. Preliminary evidence for a beneficial effect of low-frequency, repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression and schizophrenia. Depress Anxiety 1998; 7(2): 65-68. 24. Figiel GS, Epstein C, McDonald WM, et al. The use of rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) in refractory depressed patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998; 10(1): 20-25.
59
25. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2003; 60(10): 1002-1008. 26. Fitzgerald PB, Benitez J, de Castella A, et al. A randomized, controlled trial of sequential bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression. Am J Psychiatry 2006; 163(1): 88-94. 27. Fitzgerald PB, Daskalakis ZJ. A review of repetitive transcranial magnetic stimulation use in the treatment of schizophrenia. Can J Psychiatry 2008; 53(9): 567-576. 28. Fregni F, Marcolin MA, Myczkowski M, et al. Predictors of antidepressant response in clinical trials of transcranial magnetic stimulation. Int J Neuropsychopharmacol 2006; 9(6): 641-654. 29. Freitas C, Fregni F, Pascual-Leone A. Meta-analysis of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizophrenia. Schizophr Res 2009; 108(1-3): 11-24. 30. Funamizu H, Ogiue-Ikeda M, Mukai H, et al. Acute repetitive transcranial magnetic stimulation reactivates dopaminergic system in lesion rats. Neurosci Lett 2005; 383(1-2): 7781. 31. Geller V, Grisaru N, Abarbanel JM, et al. Slow magnetic stimulation of prefrontal cortex in depression and schizophrenia. Prog Neuro-Psychoph 1997; 21(1): 105-110. 32. George M, Wassermann EM, Williams W, et al. Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression. Neuroreport 1995; 6(14): 1853-1856. 33. George M, Wassermann EM, Williams W, et al. Changes in mood and hormone levels after rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the prefrontal cortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996; 8(2): 172-180. 34. George MS, Wassermann EM, Kimbrell TA, et al. Mood improvement following daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression: a placebo-controlled crossover trial. Am J Psychiatry 1997; 154(12): 1752-1756. 35. Greenberg BD, George MS, Martin JD, et al. Effect of prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: A preliminary study. Am J Psychiatry 1997; 154(6): 867-869. 36. Greenberg B, Lisanby SH. TMS in the study and treatment of anxiety disorders. In: Wassermann EM, Epstein CM, Ziemann U, et al. (eds.). The Oxford handbook of transcranial stimulation. New York: Oxford University Press 2008: 685-696.
60
37. Grisaru N, Chudakov B, Kaptsan A, et al. TMS in bipolar disorder. In: Wassermann EM, Epstein CM, Ziemann U, et al. (eds.). The Oxford handbook of transcranial stimulation. New York: Oxford University Press 2008: 661-670. 38. Gross M, Nakamura L, Pascual-Leone A, et al. Has repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) treatment for depression improved? A systematic review and metaanalysis comparing the recent vs earlier rTMS studies. Acta Psychiatr Scand 2007; 116(3): 165-173. 39. Guse B, Falkai P, Wobrock T. Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation: a systematic review. J Neural Transm 2010; 117(1): 105-122. 40. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosur Ps 1960; 23: 56-62. 41. Hausmann A, Kemmler G, Walpoth M, et al. No benefit derived from repetitive transcranial magnetic stimulation in depression: a prospective, single centre, randomised, double blind, sham controlled „add on“ trial. J Neurol Neurosur Ps 2004; 75(2): 320-322. 42. Holtzheimer PE 3rd, Russo J, Avery DH. A meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Psychopharmacol Bull 2001; 35(4): 149169. 43. Höschl C. Poruchy nálady (afektivní poruchy). In: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds.). Psychiatrie. Praha: Tigis 2002: 419-466. 44. Hrdlička M. Elektrokonvulzivní léčba a jiné biologické léčebné metody. In: Raboch J, Zvolský P, et al. Psychiatrie. Praha: Galén 2001: 461-467. 45. Huang CC, Su TP, Shan IK, Wei IH. Effect of 5 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on cognition during a Go/NoGo task. J Psychiatr Res 2004; 38(5): 513-520. 46. Keck ME, Engelmann M, Müller MB, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation induces active coping and attenuates the neuroendocrine stress response in rats. J Psychiatr Res 2000; 34(4-5): 265-276. 47. Keck ME, Welt T, Post A, et al. Neuroendocrine and behavioral effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a psychopathological animal model are suggestive of antidepressant-like effects. Neuropsychopharmacology 2001; 24(4): 337-349. 48. Keller MB. Issues in Treatment-Resistant Depression. J Clin Psychiatry 2005; 66(Suppl 8), 5-12. 49. Kennedy SH, Milev R, Giacobbe P, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. IV. Neurostimulation therapies. J Affect Disord 2009; 117: S44-S53.
61
50. Kimbrell TA, Little JT, Dunn RT, et al. Frequency dependence of antidepressant response to left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as a function of baseline cerebral glucose metabolism. Biol Psychiatry 1999; 46(12): 1603-1613. 51. Klein E, Kreinin I, Chistyakov A, et al. Therapeutic efficacy of right prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry 1999; 56(4): 315-320. 52. Klimesch W, Sauseng P, Gerloff C. Enhancing cognitive performance with repetitive transcranial magnetic stimulation at human individual alpha frequency. Eur J Neurosci 2003; 17(5): 1129-1133. 53. Kopeček M, Bareš M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě deprese. Přehled publikovaných studií. Psychiatrie 2004; 8(2): 117-132. 54. Kozel FA, George MS. Meta-analysis of left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to treat depression. Journal of Psychiatric Practice 2002; 8(5): 270-275. 55. Kučerová H, Přikryl R, Krejčířová M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS), depresivní porucha a kognitivní funkce. Čes a slov Psychiatrie 2007; 103(6): 285290. 56. Kučerová H, Preiss M, Navrátilová P, Černík M. Deprese z pohledu neuropsychologa. In: Přikryl R (ed.). Deprese z různých úhlů pohledu III. Praha: Galén 2008: 144-174. 57. Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. J Clin Psychiatry 1991; 52(Suppl 5): 2834. 58. Lam RW, Chan P, Wilkins-Ho M, Yatham LN. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a systematic review and metaanalysis. Can J Psychiatry 2008; 53(9): 621-631. 59. Lam RW, Mok H. Depression. New York: Oxford University Press 2008; 116 p. 60. Lisanby SH, Husain MM, Rosenquist PB, et al. Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: clinical predictors of outcome in a multisite, randomized controlled clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009; 34(2): 522-534. 61. Loo C, Mitchell P, Sachdev P, et al. Double-blind controlled investigation of transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Am J Psychiatry 1999; 156(6): 946-948. 62. Loo C, Sachdev P, Elsayed H, et al. Effects of a 2- to 4-week course of repetitive transcranial
magnetic
stimulation
(rTMS)
62
on
neuropsychologic
functioning,
electroencephalogram, and auditory threshold in depressed patients. Biol Psychiatry 2001; 49(7): 615-623. 63. Loo CK, Mitchell PB, Croker VM, et al. Double-blind controlled investigation of bilateral prefrontal transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Psychol Med 2003; 33(1): 33-40. 64. Loo CK, Mitchell PB, McFarquhar TF, et al. A sham-controlled trial of the efficacy and safety of twice-daily rTMS in maior depression. Psychol Med 2007; 37(3): 341-349. 65. Loo C. TMS in the treatment of major depressive disorder. In: Wassermann EM, Epstein CM, Ziemann U, et al. (eds.). The Oxford handbook of transcranial stimulation. New York: Oxford University Press 2008: 633-660. 66. Mantovani A, Lisanby SH, Pieraccini F, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) and Tourette’s syndrome (TS). Int J Neuropsychopharmacol 2006; 9(1): 95-100. 67. Martin JLR, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of depression: systematic review and metaanalysis. Br J Psychiatry 2003; 182(6): 480-491. 68. Martis B, Alam D, Dowd SM, et al. Neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in severe major depression. Clin Neurophysiol 2003; 114(6): 11251132. 69. McNamara B, Ray JL, Arthurs OJ, Boniface S. Transcranial magnetic stimulation for depression and other psychiatric disorders. Psychol Med 2001; 31(7): 1141-1146. 70. Menkes DL, Bodnar P, Ballesteros RA, Swenson MR. Right frontal lobe slow frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (SF r-TMS) is an effective treatment for depression: a case-control pilot study of safety and efficacy. J Neurol Neurosur Ps 1999; 67(1): 113-115. 71. Montgomery SA, Äsberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-389. 72. Moser DJ, Jorge RE, Manes F, et al. Improved executive functioning following repetitive transcranial magnetic stimulation. Neurology 2002; 58(8): 1288-1290. 73. Mosimann UP, Schmitt W, Greenberg BD. Repetitive transcranial magnetic stimulation: a putative add-on treatment for major depression in elderly patients. Psychiat Res 2004; 126(2): 123-133. 74. Müller MB, Toschi N, Kresse AE, et al. Long-term repetitive transcranial magnetic stimulation increases the expression of brain-derived neurotrophic factor and cholecystokinin 63
mRNA, but not neuropeptide tyrosine mRNA in specific areas of rat brain. Neuropsychopharmacology 2000; 23(2): 205-215. 75. Navrátilová P. Kognitivní výkon u pacientů s depresivní poruchou: profil, dynamika a související faktory. Disertační práce. Brno, Masarykova univerzita, Filozofická fakulta 2008. 76. Padberg F, di Michele F, Zwanzger P, et al. Plasma concentrations of neuroactive steroids before and after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Neuropsychopharmacology 2002; 27(5): 874-878. 77. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F, Catala M. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996; 348(9022): 233-237. 78. Post A, Müller MB, Engelmann M, Keck ME. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. Eur J Neurosci 1999; 11(9): 3247-3254. 79. Post A, Keck ME. Transcranial magnetic stimulation as a therapeutic tool in psychiatry: what we know about the neurobiological mechanisms? J Psychiat Res 2001; 35(4): 193-215. 80. Prasko J, Pasková B, Záleský R, et al. The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on symptoms in obsessive compulsive disorder. A randomized, double blind, sham controlled study. Neuroendocrinol Lett 2006; 27(3): 327-332. 81. Praško J, Moţný P, Šlepecký M. KBT depresivní poruchy. In: Praško J, Moţný P, Šlepecký M. Kognitivně behaviorální terapie psychických poruch. Praha: Triton 2007: 264348. 82. Pridmore S. Rapid transcranial magnetic stimulation and normalization of the dexamethasone supression test. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53(1): 33-37. 83. Přikryl R. Stimulační metody v léčbě deprese. In: Přikryl R (ed.). Deprese z různých úhlů pohledu III. Praha: Galén 2008: 175-195. 84. Přikryl R, Kučerová H. Occurence of epileptic paroxysm during repetitive transcranial magnetic stimulation treatment. J Psychopharmacol 2005; 19(3): 313. 85. Raboch J, Anders M, Kryl M. Depresivní poruchy u dospělých. In: Raboch J, Anders M, Praško J, Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II. Praha: Infopharm 2006: 64-71. 86. Rau A, Grossheinrich N, Palm O, et al. Transcranial and deep brain stimulation approaches as treatment for depression. Clinical EEG and Neuroscience 2007; 38(2): 105115.
64
87. Rybak M, Bruno R, Turnier L, et al. An attempt to increase the rate and magnitude of the antidepressant effect of transcranial magnetic stimulation (TMS). A pilot study. German J Psychiatry 2005; 8(4): 59-65. 88. Sachdev PS, McBride R, Loo CK, et al. Right versus left prefrontal transcranial magnetic stimulation for obsessive-compulsive disorder: a preliminary investigation. J Clin Psychiatry 2001; 62(12): 981-984. 89. Sachdev PS, Loo CK, Mitchell PB, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of obsessive compulsive disorder: a double-blind controlled investigation. Psychol Med 2007; 37(11): 1645-1649. 90. Santiago-Rodríguez E, Cárdenas-Morales L, Harmony T, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation decreases the number of seizures in patients with focal neocortical epilepsy. Seizure 2008; 17(8): 677-683. 91. Schutter DJLG. Antidepressant efficacy of high-frequency transcranial magnetic stimulation over the left dorsolateral prefrontal cortex in double-blind sham-controlled designs: a meta-analysis. Psychol Med 2009; 39(1): 65-75. 92. Smolík P. Duševní a behaviorální poruchy. Praha: Maxdorf Jessenius 1996; 504 s. 93. Speer AM, Kimbrell TA, Wassermann EM, et al. Opposite effects of high and low frequency rTMS on regional brain activity in depressed patients. Biol Psychiatry 2000; 48(12): 1133-1141. 94. Speer AM, Repella JD, Figueras S, et al. Lack of adverse cognitive effects of 1 Hz and 20 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation at 100% of motor threshold over left prefrontal cortex in depression. J ECT 2001; 17(4): 259-263. 95. Su TP, Huang CC, Wei IH. Add-on rTMS for medication-resistant depression: a randomized, double-blind, sham-controlled trial in Chinese patients. J Clin Psychiatry 2005; 66(7): 930-937. 96. Szuba MP, O’Reardon JP, Rai AS, et al. Acute mood and thyroid stimulating hormone effects of transcranial magnetic stimulation in major depression. Biol Psychiatry 2001; 50(1): 22-27. 97. Švestka J. Farmakoterapie. In: Raboch J, Zvolský P, et al. Psychiatrie. Praha: Galén 2001: 397-460. 98. Triggs WJ, McCoy KJ, Greer R, et al. Effects of left frontal transcranial magnetic stimulation on depressed mood, cognition, and corticomotor threshold. Biol Psychiatry 1999; 45(11): 1440-1446.
65
99. Tuček J. Transkraniální magnetická stimulace a její moţnosti. Psychiat pro Praxi 2002; 3: 121-123. 100. Veiel HO. A preliminary profile of neuropsychological deficits associated with major depression. J Clin Exp Neuropsychol 1997; 19, 587-603 101. Walpoth M, Hoertnagl C, Mangweth-Matzek B, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in bulimia nervosa: preliminary results of a single-centre, randomised, doubleblind, sham-controlled trial in female outpatients. Psychother Psychosom 2008; 77(1): 57-60. 102. Zwanzger P, Ella R, Keck M, et al. Occurrence of delusions during repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Biol Psychiatry 2002; 51(7): 602-603. 103. Zwanzger P, Baghai C, Padberg F, et al. The combined dexamethasone-CRH test before and after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(3): 376-385.
66
13. PŘÍLOHY
13.1 Změny psychopatologie v grafech
Graf č. 1 Hodnocení psychopatologie: průměrná skóre a jejich změny ve škálách HAMD-21 a MADRS
30 25 20 15
Před léčbou
10
Po léčbě
5 0
HAMD-21 rTMS
HAMD-21 AD
MADRS rTMS
67
MADRS AD
Graf č. 2 Nonrespondéři, respondéři a remitéři v podskupině pacientů léčených pomocí rTMS
25%
30%
Nonrespondéři Respondéři Remitéři
45%
Graf č. 3 Nonrespondéři, respondéři a remitéři v podskupině pacientů léčených antidepresivy
30%
35%
35%
68
Nonrespondéři Respondéři Remitéři
13.2 Statisticky signifikantní změny kognitivních funkcí v grafech
Graf č. 4 Průměrné hodnoty pracovní a všeobecné paměti a jejich změny ve zkoumaném souboru pacientů léčených pomocí rTMS
98 96 94 92 90 88 86 84 82 80 78
Před rTMS Po rTMS
Pracovní pam ěť
Všeobecná pam ěť*
* - statisticky signifikantní i po Bonferroniho korekci
Graf č. 5 Průměrná hodnota odolnosti k percepční a psychické zátěži a její změna ve zkoumaném souboru pacientů léčených pomocí rTMS
675 670 665 660 655
Před rTMS Po rTMS
650 645 640 635 630
Odolnost vůči percepční a psychické zátěži
69
Graf č. 6 Průměrné hodnoty exekutivních funkcí a jejich změny ve zkoumaném souboru pacientů léčených pomocí rTMS
100 80 60 Před rTMS
40
Po rTMS
20 0
Exekutivní funkce - perseverativní Exekutivní funkce - perseverativní odezva* chyba
* - statisticky signifikantní i po Bonferroniho korekci
Graf č. 7 Průměrná hodnota psychomotorického tempa a její změna ve zkoumaném souboru pacientů léčených pomocí rTMS
5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0
Před rTMS Po rTMS
Psychom otorické tem po
70
Graf č. 8 Průměrná hodnota slovní plynulosti a její změna ve zkoumaném souboru pacientů léčených pomocí rTMS
60 50 40 Před rTMS
30
Po rTMS
20 10 0
Slovní plynulost
71
Graf č. 9 Průměrné hodnoty pracovní a všeobecné paměti a jejich změny v kontrolním souboru pacientů léčených antidepresivy
100 95 90 Před léčbou AD Po léčbě AD
85 80 75
Pracovní paměť
Všeobecná paměť*
* - statisticky signifikantní i po Bonferroniho korekci
Graf č. 10 Průměrná hodnota odolnosti k percepční a psychické zátěži a její změna v kontrolním souboru pacientů léčených antidepresivy
675 670 665 660 655 650 645 640 635 630 625 620
Před léčbou AD Po lébě AD
Odolnost vůči percepční a psychické zátěži
72
Graf č. 11 Průměrná hodnota slovní plynulosti a její změna v kontrolním souboru pacientů léčených antidepresivy
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Před léčbou AD Po léčbě AD
Slovní plynulost*
* - statisticky signifikantní i po Bonferroniho korekci
73
