REMODELING CERVIKS PADA PERSALINAN
dr. Gede Parwata Yasa, Sp.OG
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA/RSUP SANGLAH DENPASAR 2012
BAB I PENDAHULUAN
Persalinan adalah suatu proses dimana janin berpindah dari intrauterin ke lingkungan ekstra uterin. Ini merupakan diagnosis klinik yang didefinisikan sebagai permulaan dan menetapnya kontraksi yang bertujuan untuk menghasilkan pendataran dan dilatasi serviks yang berkesinambungan. Mekanisme pasti yang bertanggung jawab atas proses ini saat ini belum sepenuhnya dipahami. Ini adalah diagnosis klinik yang didefinisikan sebagai permulaan dan menetapnya kontraksi yang bertujuan untuk menghasilkan pendataran dan dilatasi serviks yang berkesinambungan. Mekanisme pasti yang bertanggung jawab atas proses ini saat ini belum sepenuhnya dipahami. dimana kontraksi uterus diawali secara medis maupun bedah sebelum terjadinya partus spontan. Selama beberapa tahun yang lalu, ada peningkatan kekhawatiran bahwa jika serviks belum siap, tidak akan terjadi persalinan yang sukses. Remodeling dari matriks ekstraselular adalah proses utama saat pembentukan proses fisiologi normal selama penyembuhan, kehamilan dan pertumbuhan. Proses remodeling intensif juga terjadi pada astma, penyakit reumatik, dan metase tumor. Proses ini terjadi dengan pengaktifan komponen matriks ekstraselular, sitokin dan enzim degradasi. Dalam beberapa proses remodeling terkumpulnya fibroblas yang dibawa oleh darah. Fibroblas dalam proses remodeling diatur oleh sitokin (autokrin dan parakrin), sitokin diproduksi oleh fibroblast yang diaktivasi, makrofage, neutrofil dan limfosit. Contoh sitokin yang terlihat adalah transforming growth factor (TGF-β), epidermal
growth factor, variasi interleukin, dimana TGF-β adalah pemacu antara produksi ECM. Efek sitokin pada fibroblast berbeda tergantung pada lokasi jaringan dan jenis jaringan. Proses remodeling ekstensif berlaku saat hamil. Uterus menjalani proses anabolik dimana otot polos dan jaringan konektif meningkat. Serviks yang memiliki lebih banyak jaringan fibrous remodeling dengan 2 step proses. Saat 36 minggu kehamilan hormon menurun, kolagen dan protoglikan mendominasi,saat partus serviks menjadi organ yang lembut dan elastis maka terjadilah penguraian dan pembentukan matriks ekstraselular, melalui pembentukan pada neuprolis, meningkat MMPs dan prubahan produksi matriks ektraselular. Perbaikan serviks yang benar dan tepat waktu merupakan kunci untuk suksesnya kelahiran. pembukaan dini leher rahim dapat mengakibatkan lahir prematur yang terjadi pada 12,5% dari kehamilan. Transformasi serviks dari sebuah struktur yang kaku tertutup untuk satu yang terbuka cukup untuk kelahiran adalah proses dinamis aktif yang dimulai jauh sebelum awal persalinan. pemahaman yang lebih baik dari proses renovasi molekul serviks sangat penting bagi pengembangan terapi untuk mengobati lahir prematur dan pasca kehamilan oleh akibat malfungsi serviks.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1
ANATOMI DAN FISIOLOGI SERVIKS UTERI Serviks merupakan bagian terendah dari rahim (uterus) yang menonjol kevagina
bagian atas (9). Bagian atas vagina berakhir di dan mengelilingi leher rahim sehingga leher rahim tersebut terbagi menjadi bagian atas atau bagian supravaginal dan bagian bawah atau bagian vaginal yang biasa disebut portio (1,2, 9.) Leher rahim (serviks) merupakan bagian yang terpisah dari rahim dan biasanya ber-bentuk silinder(9,2 dan panjangnya 2,5 - 3 cm dan mengarah ke belakang dan bawah. Bagian luar dari bagian vaginal yang juga disebut ektoserviks dibatasi oleh forniks kanan, kiri, depan, dan belakang ditutupi oleh epitel skwamosa yang terlihat mengkilat dan berwarna merah muda. Di bagian tengah leher rahim terdapat satu lubang yang disebut mulut leher rahim luar yang seolah-olah membagi leher rahim menjadi bibir depan dan bibir belakang. Mulut leher rahim luar berbentuk bundar pada wanita yang belum pernah melahirkan (1, 2). Dengan mulut leher rahim dalam, mulut leher rahim luar dihubungkan oleh kanalis servikalis yang ditutupi epitel endoserviks. Leher rahim disusun oleh sedikit otot polos terutama pada endoserviks, jaringan elastik dan banyak jaringan ikat 11 sehingga kanalis servikalis mudah diperlebar dengan dilatator. Kanalis servikalis panjangnya 2,5 cm dan berbentuk lonjong, lebarnya kira-kira 5 mm dengan bagian paling lebar kira-kira 8 mm dan mempunyai lipatan mukosa yang memanjang.
2.2 Remodeling serviks Uteri Pada Persalinan Serviks merupakan organ kompleks dan heterogen yang luar biasa selama kehamilan dan persalinan karena bersifat seperti katup yang bertanggung jawab menjaga janin di dalam uterus sampai akhir kehamilan dan persalinan (Bari, Abdul dkk. 2008). Komposisi serviks berupa jaringan matriks ekstraselular serviks terutama mengandung kolagen tipe 1 dan 3 dan sedikit tipe 4 dengan elastin dan proteoglikan dan bagian sel yang menggandung otot dan fibroblast, epitel serta pembuluh darah. Pada perempuan yang tidak hamil berkas kolagen pada serviks terbungkus rapat dan tidak beraturan, selama kehamilan, kolagen secara aktif disintesis dan secara terus menerus diremodel oleh kolagenase yang disekresi oleh sel-sel serviks dan neurofil. Kolagen didegenerasi oleh kolagenase intraselular, yang menyingkirkan struktur pro-kolagen yang tidak sempurna untuk mencegah pembentukan kolagen yang lemah, dan kolagenase eksteraselular yang secara lambat akan melemahkan matriks kolagen agar persalinan dapat berlangsung. pada akhir trimester pertama kehamilan, jaringan kolagen menjadi kurang kuat terbungkus. Hal ini terjadi akibat penurunan konsentrasi kolagen secara keseluruhan. Dengan sel-sel otot polos dan jaringan elastis, serabut kolagen bersatu dengan arah paralel terhadap sesamanya sehingga serviks menjadi lunak dibanding kondisi tidak hamil, tetapi tetap mampu mempertahankan kehamilan. Pada saat kehamilan mendekati aterm, terjadi penurunan lebih lanjut dari konsentrasi kolagen. Konsentrasinya menurun secara nyata dari keadaan yang relative dilusi dalam keadaan menyebar (dispersi) dan ter-remodel menjadi serat. Dispersi menigkat oleh peningkatan rasio dekorin terhadap kolagen. Karena serabut terdispersi, konsentrasi air meningkat seperti juga halnya asam hialuronat dan glikosaminoglikan. Asam hialuronat dieskresikan
oleh fibroblas dan memiliki afinitas yang tinggi terhadap molekul air. Penurunan konsentrasi kolagen lebih lanjut ini secara klinis terbuktidengan melunaknya serviks. Beberapa perubahan ini berhubungan dengan dispersi kolagen yang terjadi lebih awal pada kehamilan dan mengakibatkan keadaan patologis seperti serviks inkompeten. Serviks akan mengalami suatu pengaturan ulang pada jaringan ikat kaya kolagen yang menyebabkan penurunan kekuatan mekanis sebanyak 12 kali lipat pada aterm. Selama kehamilan terjadi pelunakan dan sianosis serviks yang nyata, seringkali dapat dilihat pada bulan pertama setelah konsepsi, dan terdapat perubahan konsistensi mucus serviks. Mucus serviks yang diperiksa dengan menggunakan kaca obyek mempunyai ciri khas yaitu kristalisasi yang terfragmentasi atau beading pada sebagian besar wanita hamil dan beberapa wanita terlihat arborisasi dari Kristal-kristal tersebut atau ferning (bentuk pakis). Perubahan serviks tepat waktu merupakan kunci untuk kelahiran yang sukses.Pembukaan dini leher rahim dapat mengakibatkan lahir prematur yang terjadi pada 12,5% dari kehamilan. Proses remodeling sangat kompleks dan melibatkan proses kaskade biokimia, interaksi antara komponen selular dengan matriks ekstraselular, serta infiltrasi stroma serviks oleh sel-sel inflamasi seperti neurofil dan makrofag. Proses remodeling ini berfungsi agar uterus dapat mempertahankan kehamilan sampai aterm dan kemudian proses destruksi serviks yang membuatnya berdilatasi memfasilitasi persalinan. Proses perbaikan serviks terjadi setelah persalinan sehingga siklus kehamilan yang berikutnya akan berulang. Waktu yang tidak tepat bagi perubahan kompleks ini akan mengakibatkan persalinan praterm, penundaan persalinan menjadi postterm dan bahkan gangguan persalinan spontan.
Transformasi serviks dari struktur kaku tertutup untuk satu yang terbuka cukup untuk kelahiran adalah proses dinamis yang aktif yang dimulai jauh sebelum awal persalinan. Pemahaman yang lebih baik dari proses renovasi molekul serviks sangat penting pengembangan terapi untuk mencegah lahir prematur dan kehamilan postterm karena kerusakan serviks. Remodeling serviks dapat dibagi menjadi empat tahap yang berbeda namun tahap pelunakan disebut tumpang tindih, pematangan, pelebaran dan perbaikan postpartum. Pelunakan dapat didefinisikan sebagai penurunan terukur pertama di kekuatan tarik atau kepatuhan jaringan dibandingkan dengan nonpregnancy. Fase ini unik dari dua tahap berikutnya dalam lembek yang relative lambat dan proses incremental terjadi dalam lingkungan kaya progesteron, meskipun progresif peningkatan kepatuhan, kompetensi jaringan dipertahankan. Setelah pematangan serviks adalah lebih dipercepat. Pematangan terjadi pada jam-jam sebelum lahir pada tikus dan pada minggu
atau hari sebelum kelahiran pada wanita. Setelah inisiasi kontraksi
rahim,leher rahim cukup matang dapat melebar untuk memungkinkan bagian dari sebuah janin panjang. Tahap akhir renovasi disebut postpartum memastikan perbaikan recovery jaringan integritas dan kompetensi. Setiap fase remodelling adalah diatur dalam lingkungan endokrin yang unik mempengaruhi epitel, stroma, sel kekebalan dan endotel fungsi serta komposisi dan struktur matriks ekstraselular (ECM).
2.3 Perbedaan fase remodeling
Renovasi serviks dapat longgar dibagi menjadi empat tahap yang tumpang tindih yang berbeda tetapi disebut pelunakan, pematangan, pelebaran dan perbaikan pascamelahirkan (Tabel 1)
Pelunakan dapat didefinisikan sebagai pengukuran penurunan pertama dalam kekuatan tensile atau peregangan jaringan dibandingkan dengan nonpregnancy. Studi biomekanis pada tikus atau pemeriksaan digital pada wanita menunjukkan pelunakan dimulai dengan umur kehamilan 12 hari 19 hari pada tikus dan pada trimester pertama kehamilan pada wanita (10,3). Fase ini unik dari dua tahap berikutnya dalam pelunakan yang relatif lambat dan proses yang bertahap terjadi di lingkungan yang kaya progesteron. Meskipun ada peningkatan kepatuhan, kompetensi jaringan dipertahankan. Setelah pelunakan,
pematangan serviks adalah fase lebih dipercepat yang dicirikan oleh hilangnya perlekatan maksimal jaringan dan integritas jaringan. Pematangan terjadi pada jam-jam sebelumnya lahir pada tikus dan pada minggu-minggu atau hari-hari sebelumnya lahir pada wanita. Setelah diinisiasi oleh kontraksi rahim, pematangan leher rahim dapat melebar untuk menyediakan jalan bagi janin yang matur.
Tahap akhir renovasi perbaikan disebut
postpartum memastikan pemulihan integritas jaringan dan kompetensi. Setiap tahap renovasi diatur lingkungan endokrin yang unik mempengaruhi epitel, stroma, kekebalan tubuh dan fungsi sel endotel serta komposisi dan struktur matriks ekstraseluler (ECM). Meskipun masing-masing jenis sel memainkan fungsi penting dalam proses ini. 2.4 Kontribusi sel kekebalan untuk renovasi serviks 2.4.1 Normal serviks remodelling Pada tahun 1981, Mont Liggins pertama kali mengajukan model dimana sel inflamasi menjadi mediasi perubahan dalam ECM serviks untuk pematangan serviks (12). Ini merupakan model yang menarik yang mengarah ke hipotesis bahwa lahir premature akibat infeksi hanyalah percepatan dari respon inflamasi yang terjadi dalam kondisi normal fisiologis pematangan serviks. Infiltrasi leukosit pada leher rahim saat kelahiran yang diharapkan mensekresikan protease yang berfungsi dalam penghancuran dan disorganisasi dari kolagen yang kaya matriks untuk memungkinkan pelebaran serviks (13-14). Sel inflamasi yang mengeluarkan sitokin peradangan muncul di leher rahim sebelum kelahiran pada wanita dan hewan (13,16,17).
Meskipun studi
imunohistokimia melaporkan peningkatan jumlah makrofag selama pematangan, interpretasi data ini rumit dalam beberapa kasus dengan mengevaluasi jaringan yang dikumpulkan
setelah
melahirkan
pada
manusia
(22,23).
studi
yang
terbaru
membandingkan jaringan serviks yang matur yang dikumpulkan sebelum dan selama pematangan serviks dalam kelahiran pervaginam menyebabkan penyidik mengevaluasi kembali peran sel-sel inflamasi dalam inisiasi pematangan serviks (19,20). ekspresi interleukin 8 dan jumlah neutrofil meningkat di leher rahim setelah kelahirkan pervagina daripada selama pematangan( 21). Konsisten dengan penelitian manusia, angka neutrofil tidak peningkatan pada tikus atau domba sampai setelah lahir. Selain itu, administrasi antibodi monoklonal RB68C5 (GR1), yang meurunkan neutrofil dan juga lemah mengikat monosit, tidak mempengaruhi kelahiran pada tikus. Aktifitas myeloperoksidase, sebuah marker fungsional neutrofil, tidak meningkat sampai post partum. komplikasi sekunder dalam interpretasi IHC dalam penilaian makrofag dalam leher rahim adalah bahwa antibody yang digunakan dalam IHC mengenali jenis sel lain dan tidak mengidentifikasi fenotipe dan status aktivasi makrofag dalam lingkungan mikro leher rahim. Misalnya, makrofag dilaporkan meningkat di leher rahim selama pematangan pada wanita (22,20,24) dan tikus tetapi antibodi yang digunakan pada manusia (misalnya CD14 dan CD68) juga mengikat monosit; di mouse BM8, (F4/80) lemah mengikat monosit, sedangkan sel CD54 mengenal banyak tipe sel termasuk jenis sel endotel (25). Selain itu, antibody ini tidak dapat membedakan fenotipe makrofag (Proinflamatory M1 versus aktifasi fenotip alternative M2) Untuk mengatasi keterbatasan ini, penilaian terbaru dari marker berbagai permukaan sel dengan aliran cytometry bersama dengan studi ekspresi gen membedakan neutrofil, monosit atau
jumlah
makrofag atau fenotipe. Menggunakan serviks yang dikumpulkan sebelumnya, selama atau setelah pematangan serviks, studi ini mengkonfirmasi peran utama sel inflamasi
dalam perbaikan jaringan pasca persalinan daripada inisiasi pematangan serviks (26). Eosinofil meningkat pada saat kelahiran. Selain itu, jaringan monosit meningkat pada leher rahim tetapi tidak darah perifer selama pematangan dan berbeda dari populasi makrofag. diantisipasi bahwa jumlah makrofag berdiferensiasi menjadi makrofag,
akan meningkat seiring monosit
namun banyak makrofag tidak berubah selama
pematangan serviks atau setelah melahirkan. Paradoks ini mungkin dijelaskan oleh fakta bahwa saat makrofag diaktifkan, ada peningkatan omset sel-sel terkemuka untuk tidak ada perubahan bersih dalam jumlah makrofag. Berbeda dengan jumlahnya, ada perubahan dramatis dalam ekspresi gen makrofag pasca-melahirkan. Pada awal 2 jam setelah lahir pada tikus, marker makrofag disajikan dengan
fenotipe M1 aktivasi
makrofag proinflamasi [interleukin 1 alpha (Ila), nekrosis tumor necrosis factor alpha (Tnfa), protein chemotactic monosit 1] makrofag alternatif diaktifkan M2 serta [kitinase 3-like-3 (YM1), arginase 1, interleukin 1 reseptor] antagonis
yang penting dalam
kekebalan dan perbaikan jaringan (25,27). Data ini mendukung model dimana makrofag yang baru direkrut dan / atau resident makrofag menampilkan fenotipe heterogen untuk memfasilitasi pemulihan yang efisien perbaikan leher
rahim post partum. Sebuah
campuran populasi makrofag dengan fenotipe beragam akan memiliki dua tujuan: (i) makrofag M1 melindungi saluran memungkinkan
pembersihan
reproduksi dari ancaman invasi mikroba dan
ECM
pascamelahirkan
yang
diperlukan
selama
pematangan., dan (ii) menekan aktifasi makrofag M2 sebagai respon proimflamasi dan membuat perbaikan leher rahim ke dalam keadaan tidak hamil. Studi-studi ini menunjukkan bahwa perubahan ECM yang diperlukan untuk pematangan serviks tidak dimediasi melalui respon inflamasi dan
bahwa matriks pembersihan dan perbaikan
jaringan saat post partum diatur oleh sel imun.Selanjutnya,peningkatan monosit dalam serviks tetapi tidak darah perifer pada tikus menyoroti pentingnya menilai fenotip dan aktivasi sel myeloid dalam rahim selain pada darah perifer selama pematangan serviks dan postpartum. Meskipun baru-baru ini studi pada wanita melaporkan leukosit dalam darah perifer adalah cukup untuk aktivasi selama persalinan matur prematur, lebih lanjut penelitian ini diperlukan untuk menentukan apakah perubahan darah perifer ini meniru fenotipe leukosit dan aktivasi dalam serviks. Peran peradangan pada remodeling leher rahim perempuan diperkirakan akan mirip dengan tikus karena baru-baru ini studi microarray dengan yang menggunakan jaringan serviks yang dikumpulkan sebelum kelahiran yang membedakan serviks yang belum matang versus matang berdasarkan penilaian klinis (19). Karya ini melaporkan sedikit peningkatan ekspresi gen proimflamasi selama pematangan serviks walaupun kedua proinflamasi dan sinyal imunosupresif diregulasi ulang di leher rahim setelah kelahiran pervaginam (19,28). Peningkatan ekspresi gen proimflamasi servik setelah kelahiran per vagina juga dikonfirmasi di penelitian sebelumnya (30). 2.4.2 Infeksi sebagai penyebab renovasi prematur serviks Meskipun perubahan paradigma yang diusulkan dalam mekanisme pematangan serviks normal, ada bukti jelas bahwa infeksi adalah agen penyebab pematangan serviks prematur
dan faktor risiko yang signifikan untuk lahir prematur. Infeksi sebagai
penyebab lahir prematur merupakan 25-40% dari penyebab seluruh kelahiran prematur (29). Selain itu, kemampuan proses inflamasi menginduksi prematur didukung oleh penemuan bahwa pemberian sebuah toll-like reseptor 4 antagonist untuk model nonmanusia-primata menekan kejadian lahir premature akibat infeksi (31); lebih lanjut, tikus
yang kekurangan IL1a dan TNFa atau mereka diberi blocker TNFa lebih resistan kepada lipopolisakarida pnyebab lahir prematur (32,33). mekanisme dan penyebab lahir
Dengan demikian, memahami
prematur bersama dengan kelahiran normal sangat
penting untuk mengembangkan terapi. Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan kami dalam pemahaman proses remodeling normal telah menyediakan sebuah pondasi yang untuk mengidentifikasi persamaan dan perbedaan antara Remodeling serviks prematur dan normal. Penelitian terbaru pada model tikus mengungkapkan perbedaan signifikan mekanisme remodeling serviks pada lahir prematur versus pematangan normal. Jalur gen yang berbeda telah diregulasi ulang dalam kelahiran prematur dengan infeksi dibandingkan dengan pematangan serviks matur, membuat penulis mengusulkan bahwa pembukaan dini serviks karena infeksi tidak terjadi pada percepatan
jalur normal.
Penemuan bahwa sel-sel inflamasi sudah cukup tapi tidak diperlukan untuk pematangan serviks menunjukkan bahwa ada lebih dari satu mekanisme untuk mencapai pematangan serviks. Hal ini juga menunjukkan bahwa model yang diajukan oleh Dr Liggins 29 tahun lalu (yaitu bahwa sel-sel inflamasi menengahi perubahan dalam ECM servik menuju pematangan) mungkin benar untuk yang disebabkan oleh infeksi tetapi tidak pematangan serviks yang matur. 2.4.3 Epitel serviks: sifat penghalang, kekebalan surveilans dan lainnya Epitel serviks dan lendir memiliki peran perlindungan yang penting
selama
kehamilan dan persalinan yang meliputi pencegahan infeksi dan perlindungan terhadap gangguan mekanik
selama persalinan. Untuk memenuhi peran-peran ini, epitel
mengalami proliferasi selama kehamilan (Gambar 1) (34).
Dalam beberapa tahun terakhir, pengamatan bahwa ekspresi protein spesifik yang diinduksi dan diatur selama pematangan dan pelebaran serviks pada tikus lebih menonjolkan
tambahan peran epitel dalam
proses kelahiran. Beberapa contohnya
termasuk aquaporins, gap junction protein connexin 26 dan 43, hyaluronan synthase 2 (HAS2), steroid jenis 5 alpha reductase 1 (SRD5a1) dan desmogleins (1 alpha dan 1 beta) (26,35-36). Epitel yang melapisi saluran reproduksi wanita termasuk leher rahim memiliki fungsi yang berkontribusi terhadap kekebalan bawaan dan adaptif.
Mereka
mengeluarkan sitokin dan kemokin yang merekrut dan mengaktifkan sel-sel inflamasi dan factor antimikroba yang menghilangkan patogen penyerang. Mereka digambarkan sebagai penjaga perlindungan imun (37). Memang selama kehamilan sebagian besar
tikus, leukosit dalam leher rahim membatasi wilayah subepitel dari leher rahim. Selain itu, epitel sendiri juga menghasilkan pengenalan pola reseptor untuk bakteri dan virus (Tolllike reseptor 2-5, TLR2 5), antimikroba dan protease inhibitor. Memang kelahiran prematur pada tikus sebagai akibat dari infeksi bakteri memerlukan TLR4 dan sinyal molekulnya, diferensiasi myeloid utama respon gen 88 (38). Sifat penghalang dari epitel mukosa diatur oleh protein junction yang menutup ruang interselular antara sel-sel yang berdekatan serta menjaga polaritas apikal dan basolateral. Pada tikus, perubahan temporal dalam tight junction protein, claudin 1 dan 2, sebagai pergeseran lokalisasi selular terjadi bersamaan dengan kemajuan kehamilan (39). The junction protein desmoglei dan marker epitel terminal dibedakan pematangan serviks
seperti protein keratin yang diregulasi kembali
selama
dengan ekspresi maksimal postpartum (39). Meskipun fungsi
spesifik protein junctional dan peran diferensiasi epitel dalam remodelling serviks tidak jelas, pergeseran temporal dalam kehamilan normal dan ekspresi menyimpang dalam kelahiran prematur dan postterm menunjukkan bahwa perubahan sifat permeabilitas barrier diatur selama kehamilan (39,40). Baru-baru ini, tambahan protein yang mungkin berkontribusi sebagai penghalang telah dilaporkan. Trefoil factor 1 (TFF1) dan serin protease inhibitor tipe Kazal 5
(SPINK5) yang diinduksi selama pelunakan serviks
dengan ekspresi maksimal pada saat lahir [1]. TFF1 adalah protein yang disekresikan dalam mukosa lambung yang fungsinya sebagai perlindungan dan pemulihan epitel mukosa usus (41). SPINK5 mengkodekan Protease inhibitor disajikan dalam epitel berlapis dari kulit yang mencegah degradasi desmogleins dan protein lain yang terlibat dalam pembentukanbarrier (42). Berdasarkan fungsi mereka dalam usus dan kulit, masing, TFF1 dan SPINK5 mungkin memberikan kontribusi kepada
''peningkatan
keamanan'' pada leher rahim yang hamil untuk barrier yang lebih baik dalam melawan infeksi dan gangguan ke saluran reproduksi. Pengurangan atau absennya
faktor-faktor protektif mungkin menjadi faktor
dalam kerentanan lahir premature oleh karena infeksi dan merupakan pertanyaan penting untuk investigasi masa depan. Protein ini disajikan dalam saluran reproduksi wanita barubaru ini bersama dengan yang lain Protein Inhibitor, elafin (43,44).Singkatnya, epitel leher rahim tampaknya memiliki fungsi spesifik pada setiap tahap remodeling (Gambar 1). Selama pelunakan, peran utama epitel adalah perlindungan melalui peningkatan ekspresi faktor surveilans (Misalnya TFF1, SPINK5). Pada akhir kehamilan, epitel juga mengekspresikan protein yang mendukung pematangan (misalnya SRD5a1 dan HAS2) dan mengubah sifat barrier dari leher rahim (misalnya claudin 1 dan 2, desmogleins) (,37,39,45) Ekspresi protein yang terlibat dalam jalur diferensiasi terminal (Keratins misalnya) adalah maksimal selama remodeling memfasilitasi tahap remodeling
postpartum
dan diusulkan untuk
ini. Studi selanjutnya untuk menyorot mekanisme
dimana epitel serviks mengatur fungsi seluruh remodeling akan menjadi penting
2.5`Kolagen dan biomekanik jaringan Karakteristik perubahan leher rahim perempuan pada awal kehamilan digambarkan oleh Hegar pada tahun 1895 sebagai''lunak''(46). Studi ini adalah indikasi pertama bahwa perubahan dalam struktural organisasi jaringan yang terjadi di awal trimester kehamilan menghasilkan kepatuhan jaringan yang meningkat . pengukuran biomekanis mengkonfirmasi peningkatan progresif kepatuhan jaringan yang dimulai pada awal kehamilan dan berakhir dengan kehilangan kekuatan tarik pada saat lahir (47).
Perubahan mekanik bertahap selama kehamilan normal bersama peningkatan volume jaringan memungkinkan pelunakan progresif terjadi, namun, leher rahim tetap menutup mempertahankan janin di dalam rahim. Kolagen adalah protein yang paling berlimpah di leher rahim, dan kolagen fibrilar
merupakan protein struktural utama yang
mempengaruhi sifat tarik dari leher rahim (11). Sifat kolagen sebagian dipengaruhi oleh perubahan dalam sintesis, modifikasi posttranslational, perakitan dari serat dan degradasi serat. Terjadi konflik data ada dalam literatur tentang pentingnya degradasi kolagen versus perubahan struktur kolagen pada fase pematangan serviks. Studi selanjutnya untuk pemahaman yang lebih baik tentang
mekanisme kekuatan tensil kolagen
dimodulasi selama hamil dan juga waktu untuk
perubahan-perubahan tersebut .
pemahaman baru menegaskan bahwa perubahan struktur kolagen mendahului pelunakan serviks dan memberikan kontribusi pada penurunan kekuatan tarik dari leher rahim yang maksimal pada saat lahir dan cepat kembali pada periode post partum. 2.6 Hyaluronan dan proteoglikan Perubahan dalam struktur kolagen dan pengepakan dipengaruhi glukosaminoglikan (GG) di ECM (gambar 1 dan 2).
dengan komposisi
konten total GAG serviks meningkat dengan kemajuan kehamilan dan disertai oleh perubahan dramatis dalam komposisi (49). GG termasuk GAG unsulfated, hyaluronan (HA), serta protein-protein berisi rantai GAG sulfat (proteoglikan.) Regulasi hormonal mungkin merupakan aspek yang paling banyak dipelajari dari remodeling serviks . Hilangnya fungsi progesteron ditengahi selama mempercepat fase pematangan serviks dan pelebaran pada akhir kehamilan. Ada perbedaan yang jelas antara spesies dalam mekanisme penurunan fungsi progesteron, dan ini menyebabkan beberapa peneliti mempertanyakan kegunaan model hewan untuk studi nifas. Ulasan baru memberikan ringkasan singkat bukti yang mendukung kebutuhan untuk kehilangan fungsi progesteron
selama pematangan pada wanita dan hewan serta
beberapa
mekanisme yang dicapai (50). Setiap tahap renovasi serviks terjadi dalam lingkungan endokrin yang berbeda. Mekanisme untuk mencapai lingkungan hormonal yang unik bervariasi antara spesies, dan Studi baru-baru ini menyoroti perbedaan jalur hormon
steroid antara perempuan dan binatang pengerat sehingga dapat meningkatkan hormon steroid yang sama di leher rahim yang hamil. Pada tikus, ini hasil dari hilangnya sintesis progesteron dalam ovarium serta rahim karena
peningkatan metabolisme progesteron dalam leher
peningkatan ekspresi steroid 5 jenis alpha reduktase 1 (Srd5a1).
Karakterisasi Srd5a1 pada tikus pertama menyoroti peran penting metabolisme hormon steroid lokal di serviks pematangan serviks dan nifas (45). Penelitian terbaru pada wanita mengungkapkan bahwa metabolisme hormon steroid lokal dalam leher rahim adalah kunci untuk perawatan kehamilan dan inisiasi dari kelahiran (49). Meskipun progesteron yang beredar dan tingkat estrogen tinggi selama kehamilan pada wanita, peningkatan 17bhydroxysteroid
dehidrogenase (17bHSD) tipe 2 dalam epitel serviks (49)
mempertahankan tingkat progesteron dengan lingkungan hormon steroid dari
penurunan estradiol, serupa
leher rahim tikus
dengan
selama tahap pelunakan dan
remodelling. Selama pematangan dan pelebaran serviks, 17bHSD tipe 2 mengalami regulasi bawah, menyebabkan sintesis estradiol meningkat. Selain itu, aktivitas reduktif 20a-hidroksisteroid dehidrogenase, enzim 20aHSD (aldoketo
reduktase 1C1)
dipertahankan menghasilkan jumlah hilangnya progesteron lokal. Secara bersama-sama, temuan diuraikan dalam dua konsep penting pemahaman tentang biologi serviks dan studi nifas
pada umumnya. Pertama sirkulasi kadar hormon steroid tidak
selalu
mencerminkan konsentrasi steroid lokal di serviks seperti yang dijelaskan pada null mouse Srd5a1
(45). Kedua, meskipun jalur berbeda antara manusia dan tikus,
metabolisme hormon steroid lokal adalah mekanisme umum untuk mencapai lingkungan hormonal yang berbeda dalam leher rahim selama kehamilan dan persalinan pada tikus dan manusia. studi lebih lanjut di leher rahim manusia yang diperlukan untuk
mengkonfirmasi bahwa perubahan temporal dalam
kegiatan 17bHSD tipe 2
menyebabkan perubahan yang terukur dalam konsentrasi estrogen dan progesteron. Studi pada wanita dan hewan dilaporkan penurunan kelarutan kolagen selama softening phase pada remodeling dibandingkan dengan serviks yang tidak dalam keadaan hamil. Studi pada serviks tikus dilaporkan penurunan aktifitas lysyl oxidase pada awal kehamilan. Enzim ini mengkatalisis formasi strong collagen crosslink. kehilangan aktifitas ini mungkin berkaitan dalam perubahan awal struktur kolagen yang menyebabkan penurunan kelarutan kolagen. Perubahan progresif yang penting pada kolagen yang ditemukan selama cervical softening kemudian didukung oleh penemuan bahwa kelahiran preterm meningkat pada wanita yang diwarisi defek pada kolagen dan sintesis elastin. Sedangkan observasi perubahan-perubahan dalam kolagen selama pelembutan, studi fokus pada ripening dan dilatasi pada akhir kehamilan masih
berlawanan.
Kehilangan kolagen servikal diakibatkan dari meningkatnya ekspresi protease dan invasi leukosit yang telah lama dipertimbangkan sebagai mekanisme primer untuk hilangnya integritas jaringan. Review oleh House et.al. termasuk publikasi yang dilaporkan sebagai sebuah penurunan isi kolagen pada saat persalinan atau segera postpartum pada wanita dan model binatang. Investigasi lain menyangkal perubahan dalam isi kolagen selama kehamilan atau persalinan(18,43). Sintesis mRNA ditingkatkan selama kehamilan. (3). Perubahan dalam organisasi dan struktur kolagen didukung oleh studi mikroskop cahaya dan mikroskop elektron . Akhirnya, perubahan biomekanikal pada serviks tikus diobati dengan kolagenase tidak konsisten dengan perubahan biomekanikal selama ripening normal. Data baru-baru ini pada dukungan lapangan sebuah model dalam perubahan
pemrosesan kolagen, perakitan, dan struktur berkontribusi untuk perubahan progresif dalam daya rentang serviks melalui kehamilan. Kami memprediksikan reorganisasi struktural kolagen pada akhir kehamilan mungkin menyebabkan akses protease tempattempat aktif menyebabkan removal yang lebih efisien dari sedikitnya kolagen yang matur. Peningkatan yang diamati dari gen-gen perakitan kolagen
pada periode
postpartum akan melengkapi kembali matriks dengan kolagen matur mengakibatkan sedikit perubahan dalam total isi kolagen. Kontribusi relatif degradasi kolagen versus reorganisasi struktural masih kontroversi, dan investigasi selanjutnya akan diperlukan untuk mengklarifikasi ketidak konsistenan ini. Proteoglikan memiliki fungsi berbeda dalam signal factor binding dan modulasi ukuran fibril kolagen, spacing dan akses untuk protease. Berbagai proteoglikan seperti versican decorin, biglycan, fibromodulin dan aspirin banyak terdapat pada serviks dengan tanpa perubahan pada ekspresi mRNA selama kehamilan. Fungsi proteoglikan yakni mengatur tidak hanya pada level mengkode core protein oleh gen ini tetapi juga oleh komposisinya, panjang dan derajat sulfation dari rantai GAG yang secara posttranslation melekat pada core protein. Jadi perubahan pada rantai GAG mungkin meregulasi fungsi proteoglikan pada serviks memberikan peran potensial pada proteoglikan seperti decorin, untuk memodulasi ukuran fibril kolagen dan meregulasi growth factor binding dan versican, untuk mempengaruhi disorganisasi structural ECM. Dengan adanya peningkatan alat untuk studi GAG, seperti kemampuan untuk mengukur komposisi rantai GAG, panjang dan sulfation dengan fluorophore assisted carbohydrate electrophoresis, 23NaNMR untuk mengevaluasi banyaknya proteoglikan di jaringan dan model knockout tikus, diperlukan tekanan pada penelitian terhadap pengertian biologi servikal.
Peningkatan ekspresi HAS2 dan disusul peningkatan HA merupakan gambaran yang jelas pada ripening dan dilatasi servikal. Fungsi HA pada proses biological lain dipengaruhi oleh ukuran HA dan HA binding protein. Pada serviks tikus, HA biasanya high-molecular weight (MW) sebelum lahir dan low MW segera setelah lahir. Studi ini meyakinkan HA mungkin meregulasi dua-tingkat proses selama ripening dan dilatasi. Pada tahap pertama (selama ripening), large MWHA dan hubungannya dengan proteoglikan versicanis diperlukan untuk viscoelasticity, peregangan jaringan, hidrasi, dan disorganisasi matriks kolagen. Kami mengusulkan bahwa sebelum atau selama onset labor,
peningkatan
ekspresi
hyaluronidase
dan
ADAMTS1
(disintegrin
dan
metalloprotease dengan thrombospondin-like repeats 1) menyebabkan gangguan pada HA-versican crosslinks karena pemecahan dari HA dan versican, secara berturut-turut. peningkatan pemecahan menjadi ukuran produk yang lebih kecil bisa menjadi merupakan tahap kedua pada kehilangan kekuatan peregangan serviks dan keperluan integritas untuk dilatasi servikal dan kelahiran. Hipotesis ini didukung oleh laporan peningkatan aktifitas hyaluronidase pada mucus servikal wanita atterm. Sebagai tambahan, studi melaporkan efikasi dari terapi hyaluronidase dalam menurunkan pemanjangan labor dan cesarean karena malfungsi servikal pada wanita. Peningkatan dari low MWHA dan kelokalisasinya dengan HA banding protein inter alpha trypsin inhibitor heavy chain (IaI) mungkin secara bersamaan mempengaruhi aktivasi proses proinflamatori penting selama perbaikan jaringan postpartum sama dengan penjelasan fungsi HA pada proses biological lain. Meskipun bukti eksperimen langsung diperlukan, waktu HA dan IaI heavychain berkaitan dalam hubungan serviks dengan aktivasi klasikal (M1) dan pengaktifan secara alternative (M2) makrofag pada periode postpartum. Sebagai kesimpulan, meskipun
fungsi proteoglikan spesifik masih penting untuk investigasi, adanya hyaluronan untuk modulasi struktur matriks dan kemungkinan proses inflamatori selama ripening servikal dan postpartum repair.
2.7 Komponen-komponen matriks ekstraseluler lain Komponen ECM tambahan mempengaruhi biomekanik serviks. Elastin fiber memberikan recoil untuk peregangan berulang jaringan, pada serviks manusia, elastin fiber berlokasi pada region stromal matrix dan mengandung 0,9-2,4% dari jumlah total connective tissue tanpa perubahan signifikan pada kehamilan. Pentingnya elastin fiber dalam memediasi pemanjangan atau elastisitas yang reversible diusulkan dengan penurunan elastin fiber pada wanita dengan insufisiensi servikal dan peningkatan insiden insufisiensi servikal pada wanita dengan mutasi genetic pada fibrilin, komponen microfibrilin elastin. Protein matricellular berkaitan dengan matriks ekstraseluler tetapi tidak dipertimbangkan komponen structural dari ECM. Protein matricellular seperti SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein), thrombospondin 1, thrombospondin 2, dan tenascin C memodulasi interaksi sel dengan ECM selama perkembangan, remodeling dan penyembuhan luka. Konsisten dengan peranan dalam penyembuhan luka dan repair jaringan, transcript encoding tenascin C, thrombospondin 1, thrombospondin 2 dan fibrilin merupakan penyebab several-fold pada serviks tikus atau manusia postpartum. Tikus yang kekurangan akan setiap protein ini memiliki banyak abnormalitas phenotypic yang dihasilkan dari gangguan produksi ECM. Sebagai contoh, tikus defisiensi akan thrombospondin 2 mengalami premature cervical softening tetapi tidak
kelahiran preterm seperti yang ditentukan oleh studi biomekanikal jaringan. Kesimpulan, protein matricellular diekspresikan dan diregulasi selama remodeling cervical, tetapi fungsi spesifik pada proses ini tetap dijelaskan. Selama pematangan, kolagen crosslink habis dari matriks, digantikan oleh sedikit kolagen matang yang dihasilkan dari penurunan progresif pada kekakukan jaringan. Seiring dengan perubahan pada ECM yakni lokalisasi leukosit ke daerah subepitel, peningkatan proliferasi dan kemampuan surveilans dari epitel oleh ekspresi factor repair dan barrier maintenance. Perubahan ini terjadi pada progesterone yang tinggi dan rendah esterogen. Transisi ke fase percepatan pada ripening servikal dimediasi oleh penurunan sintesis progesterone, peningkatan metabolism progesterone servikal dan peningkatan sintesis estradiol dan relaxin. Proses selanjutnya yang diawali selama fase softening merupakan kerjasama selama ripening dengan peningkatan vaskularisasi, perubahan komposisi GAG dan gangguan hidrasi jaringan yang dihasilkan bersamaan dengan peningkatan volume jaringan. Pengertian yang paling baik mengenai perubahan GAG yakni peningkatan hyaluronan yang memfasilitasi disorganisasi fiber kolagen dan menyebabkan peningkatan viscoelasticity pada serviks. Kehilangan maksimal pada tissue tensile strength mungkin dihasilkan dari kerusakan MW hyaluronan crosslink hingga versican menyebabkan peningkatan metaboisme pada kedua GAG. Kerusakan dari crosslink ini berujung pada kehilangan integritas, menyebabkan maksimal dilatasi selama persalinan. Perubahan property barier pada epitel servikal melalui perubahan ekspresi tight junction, aquaporin dan protein gap junction mungkin juga menyertai fase remodeling ini.
Ripening juga ditandai dengan masuknya monosit jaringan ke stroma servikal sebelum kelahiran, selama persalinan atau shortlty postpartum, monosi-monosit ini berdiferensiasi untuk meghasilkan makrofag dengan berbagai fenotipe. Aktifasi M1 makrofag postpartum dan neutrofil menyebabkan molekul proinflamatori yang penting dalam matrix cleanup, sedangkan aktifasi makrofag M2 mencegah overaktifasi pada prosen inflamatori dan mendukung repair jaringan. Akhirnya, repair postpartum ditandai dengan peningkatan signifikan pada transkripsi gen yang terlibat dalam repair matriks (protein matricellular, collagen assembly) dan fungsi barier epitel. Meskipun model percobaan ini harus di dicoba juga pada manusia, studi pada hewan memberikan pemahaman mengenai mekanisme cervical remodeling selama kehamilan dan persalinan. Kemampuan untuk secara hati-hati mendapatkan waktu jaringan pada setiap fase remodeling menambah pengetahuan, terutama kemampuan untuk mengivestigasi proses selama awal kehamilan selama softening dan memahami proses yang diperlukan yang penting selama persalinan atau postpartum, berbeda dalam mekanisme yang dimana fungsi progesterone ditiadakan untuk memulai cervical ripening pada hewan pengerat dibedakan dari manusia, Kemajuan pemahaman kami menganai pertanyaan penting ini akan memerlukan studi pada wanita atau model hewan yang lebih tepat. Sebagai tambahan, studi berlanjut pada manusia diperlukan untuk konfirmasi kesamaan dan perbedaan pada setiap tahap cervical remodeling dibandingkan dengan model hewan. Pengetahuan belakangan ini oleh investigator untuk memanfaatkan jaringan cervical manusia yang secara klinis dievaluasi dengn skor Bishop (skor klinik yang ditentukan dengan pemeriksaan vagina digunakan untuk memperkirakan derajat atau stage pada cervical ripening atau dilatasi) sebagai unripe versus ripe, dan perbandingan serviks
setelah kelahiran vaginal memajukan pemahaman kami mengenai cervical remodeling pada manusia pada tahun-tahun yang akan datang. Sebagai pengertian kamu mengenai proses normal cervical remodeling meningkat, beberapa pertanyaan kritis dapat dialamatkan. Sebagai kesimpulan, cervical remodeling merupakan proses progresif dinamik yang utama menghasilkan perubahan pada ECM. Pengertian kita yang signifikan lebih dalam terhadap proses remodeling normal dan preterm memberikan optimis yang baik bahwa pengetahuan ini akan diwujudkan pada kemajuan klinik dalam terapi dan pencegahan prematuritas.
DAFTAR PUSTAKA 1. Prawirohardjo, sarwono. 2008. Ilmu Kebidanan. Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Jakarta. 2. Cunningham,gary dkk. 2006. Obstetri Williams. Penerbit Buku Kedokteran(ECG). Jakarta. 3. Westergren-Thorsson, G. et al. (1998) Differential expressions of
mRNA for
proteoglycans, collagens and transforming growth factorbeta in the human cervix during pregnancy and involution. Biochim. Biophys. Acta 1406, 203–213 4. Ludmir J, Sehdev HM. Anatomy and physiology of the uterine cervix. Clin Obstet Gynecol 2000; 43:433-9. 5. Shapiro, E.M. et al. (2002) 23Na MRI accurately measures fixed charge density in articular cartilage. Magn. Reson. Med. 47, 284–291 6. Ruscheinsky, M. et al. (2008) Hyaluronan and its binding proteins during cervical ripening and parturition: dynamic changes in size, distribution and temporal sequence. Matrix Biol. 27, 487–497 7. Obara, M. et al. (2001) Changes in molecular weight of hyaluronan and hyaluronidase activity in uterine cervical mucus in cervical ripening. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 80, 492–496 8. Spallicci,M.D. et al. (2007)Use of hyaluronidase for cervical ripening: a randomized trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 130,46–50 9. Ludmir J, Sehdev HM. Anatomy and physiology of the uterine cervix. Clin Obstet Gynecol 2000; 43:433-9. 10. Read, C.P. et al. (2007) Cervical remodeling during pregnancy and parturition: molecular characterization of the softening phase in mice. Reproduction 134, 327–340 11. Leppert, P.C. (1995) Anatomy and physiology of cervical ripening. Clin. Obstet. Gynecol. 38, 267–279 12 Liggins, G. (1981) Cervical ripening as an inflammatory reaction. In The Cervix in Pregnancy and Labour, Clinical and Biochemical Investigation (Ellwood, D.A. and Anderson, A.B.M., eds), pp 1–9, Churchill Livingston
13. Junqueira, L. et al. (1980) Morphologic and histochemical evidence for the occurrence of collagenolysis and for the role of neutrophilic polymorphonuclear leukocytes during cervical dilation. Am. J. Obstet. Gynecol. 138, 273–281
14. Stygar, D. et al. (2002) Increased level of matrix metalloproteinases 2 and 9 in the ripening process of the human cervix. Biol. Reprod. 67, 889–894 15. Stygar, D. et al. (2002) Increased level of matrix metalloproteinases 2 and 9 in the ripening process of the human cervix. Biol. Reprod. 67, 889–894. 16. Knudsen, U.B. et al. (1997) Eosinophils in human cervical ripening. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 72, 165–168 17. Mackler, A.M. et al. (1999) Macrophage trafficking in the uterus and cervix precedes parturition in the mouse. Biol. Reprod. 61 879–883 18. Sakamoto, T. et al. (2004) Interleukin-8 is involved in cervical dilatation but not in prelabour cervical ripening. Clin. Exp. Immunol. 138, 151–157 19. Hassan, S.S. et al. (2006) The transcriptome of the uterine cervix befor and after spontaneous term parturition. Am. J. Obstet. Gynecol. 195, 778–786 20.
Sakamoto, Y. et al. (2005) Macrophages and not granulocytes are involved in cervical ripening. J. Reprod. Immunol. 66, 161–173
21. Owiny, J.R. et al. (1995) Leukocytic invasion of the ovine cervix at parturition. J. Soc. Gynecol. Investig. 2, 593–596 22. Osman, I. et al. (2003) Leukocyte density and pro-inflammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix and myometrium before and during labour at term. Mol. Hum. Reprod. 9, 41–45 23.
Bokstrom, H. et al. (1997) Leukocyte subpopulations in the human uterine cervical stroma at early and term pregnancy. Hum. Reprod. 12, 586–590
24. Thomson, A.J. et al. (1999) Leukocytes infiltrate the myometrium during human parturition: further evidence that labour is an inflammatory process. Hum. Reprod. 14, 229–236 25. Zanzinger, K. et al. (2009) Regulation of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 expression on mouse inflammatory monocytes. Immunology 128, 185–195 26. Timmons, B.C. and Mahendroo, M. (2007) Processes regulating cervical ripening differ from cervical dilation and postpartum repair: insights from gene expression studies. Reprod. Sci. 14, 53–62 27. Mantovani, A. et al. (2007) New vistas on macrophage differentiation and activation. Eur. J. Immunol. 37, 14–16
28.
Hassan, S.S. et al. (2009) The transcriptome of cervical ripening in human pregnancy before the onset of labor at term: identification of novel molecular functions involved in this process. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 22, 1183– 11938.
29. Leveno, K.J. (2010) Preterm birth. In Williams Obstetrics (23rd edn) (Cunningham, F.G. et al., eds), pp. 804-831, McGraw Hill. 30. Bollapragada, S. et al. (2009) Term labor is associated with a core inflammatory response in human fetal membranes, myometrium, and cervix. Am. J. Obstet. Gynecol 200, 104–111 31. Adams Waldorf, K.M. et al. (2008) Pretreatment with toll-like receptor 4 antagonist inhibits lipopolysaccharide-induced preterm uterine contractility, cytokines, and prostaglandins in rhesus monkeys. Reprod. Sci 15, 121–127 32. Hirsch, E. et al. (2006) Signaling via the type I IL-1 and TNF receptors, is necessary for bacterially induced preterm labor in a murine model. Am. J. Obstet. Gynecol 194, 1334–1340 33. Holmgren, C. et al. (2008) Evaluation of the use of anti-TNF-alpha in an LPSinduced murine model. J. Reprod. Immunol. 78, 134–139 34. Cunningham, F.G. (2010) Maternal physiology. In Williams Obstetrics (23rd edn) (Cunningham, F.G. et al., eds), pp. 107-135, McGraw Hill. 35. Anderson, J. et al. (2006) Utilization of different aquaporin water channels in the mouse cervix during pregnancy and parturition and in models of preterm and delayed cervical ripening. Endocrinology 147, 130–140 36. Straach, K.J. et al. (2005) Regulation of hyaluronan expression during cervical ripening. Glycobiology 15, 55–65 37. Wira, C.R. et al. (2005) Epithelial cells in the female reproductive tract: a central role as sentinels of immune protection. Am. J. Reprod. Immunol. 53, 65–76 38. Filipovich, Y. et al. (2009) The adaptor protein MyD88 is essential for E. coliinduced preterm delivery in mice. Am. J. Obstet. Gynecol 200, 93–98. 39. Timmons, B.C. et al. (2007) Dynamic changes in the cervical epithelial tight junction
complex and differentiation occur during cervical ripening and
parturition. Endocrinology 148, 1278–1287
40. Xu, H. et al. (2008) Preventing cervical ripening: the primary mechanism by which progestational agents prevent preterm birth? Am. J. Obstet. Gynecol 198, 314–318 41. Kjellev, S. (2009) The trefoil factor family – small peptides with multiple functionalities. Cell. Mol. Life Sci. 66, 1350–1369 42. Descargues, P. et al. (2005) Spink5-deficient mice mimic Netherton syndrome through degradation of desmoglein 1 by epidermal protease hyperactivity. Nat. Genet. 37, 56–65 43. Read, C.P. et al. (2007) Cervical remodeling during pregnancy and parturition: molecular characterization of the softening phase in mice. Reproduction 134, 327 340 44. Stock, S.J. et al. (2009) Elafin (SKALP/Trappin-2/proteinase inhibitor- 3) is produced by the cervix in pregnancy and cervicovaginal levels are diminished in bacterial vaginosis. Reprod. Sci 16, 1125–1134 45. Mahendroo, M.S. et al. (1999) The parturition defect in steroid 5areductase type 1 knockout mice is due to impaired cervical ripening. Mol. Endocrinol. 13, 981–992 46. Hegar, A. (1895) Diagnose der fruhesten Shwangerschaftsperiode. Dtsch. Med. Wochenschr. 21, 565–567 47.House, M. et al. (2009) Relationships between mechanical properties and extracellular matrix constituents of the cervical stroma during pregnancy. Semin. Perinatol. 33, 300–307 49. Andersson, S. et al. (2008) Estrogen and progesterone metabolism in the cervix during pregnancy and parturition. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 2366–2374 50. Word, R.A. et al. (2007) Dynamics of cervical remodeling during pregnancy and parturition: mechanisms and current concepts. Semin. Reprod. Med. 25, 69–79 51. Chapman, N.R. (2006) Examining the spatio-temporal expression of mRNA encoding the membrane-bound progesterone receptor-alphaisoform in human cervix and myometrium during pregnancy and labour. Molecular Human Reproduction Vol.12, No.1 pp. 19–24 52. Uldbjerg, N. (1990) The physiology of cervical ripening and cervical dilatation and the effect of abortifacient drugs. Baillibre' s Clinical Obstetrics and Gynaecology : 263,Vol. 4, No. 2
53. House, M. Relationships Between Mechanical Properties and Extracellular Matrix Constituents of the Cervical Stroma During Pregnancy. Semin Perinatol 33:300307 54. Holger, M. (2005) Prediction of term and preterm parturition and treatment monitoring by measurement of cervical cross-linked collagen using light-induced fluorescence. Acta Obstet Gynecol Scand 2005: 84: 534– 536 55. Kong, R. C. K. (2010) Membrane receptors: Structure and function of the relaxin family peptide receptors. Molecular and Cellular Endocrinology 320 (2010) 1–15 56. Sandager, P. (2009) Circulating relaxin and cervical length in midpregnancy are independently associated with spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2009;201:169.e1-6. 57. Bosquiazzo, V. L. et al. (2007) Mast cell degranulation in rat uterine cervix during pregnancy correlates with expression of vascular endothelial growth factor mRNA and angiogenesis. Reproduction (2007) 133 1045–1055 58. Rahkonen, L. et al (2009) Factors affecting matrix metalloproteinase-8 levels in the vaginal and cervical fluids in the first and second trimester of pregnancy. Human Reproduction, Vol.24, No.11 pp. 2693–2702 59. Bauer, M. et al. (2009) Assessment of the in vivo biomechanical properties of the human uterine cervix in pregnancy using the aspiration test A feasibility study. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 144S (2009) S77–S81 60. Timmons, B. C. et al. (2009) Temporal Changes in Myeloid Cells in the Cervix during Pregnancy and Parturition. J. Immunol. 2009;182;2700-2707 61. Dubicke, A. et al. (2008) Different secretion patterns of matrix metalloproteinases and IL-8 and effect of corticotropin-releasing hormone in preterm and term cervical fibroblasts. Molecular Human Reproduction Vol.14, No.11 pp. 641–647 62. Myers, K. et al. (2009) Changes in the biochemical constituents and morphologic appearance of the human cervical stroma during pregnancy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 144S (2009) S82–S89
63. Breeveld-Dwarkasing,
V.N.A. et al. (2003) Regional Differences in Water
Content, Collagen Content, and Collagen Degradation in the Cervix of Nonpregnant Cows. Biology Of Reproduction 69, 1600–1607 64. Malmstro¨m E. et al. (2007) The importance of fibroblasts in remodelling of the human uterine cervix during pregnancy and parturition . Molecular Human Reproduction Vol.13, No.5 pp. 333–341
