Rapamycin a diabetes: pfiítel, ãi nepfiítel?

19 • 2• 2009

diabetologie

Rapamycin a diabetes: pfiítel, ãi nepfiítel? MUDr. Lenka Pektorová; doc. MUDr. František Saudek, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Pektorová L, Saudek F. Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel? Remedia 2009; 19: 106–110. Rapamycin, zprvu považovaný za doplňkové léčivo, upoutal pozornost poté, kdy byl s úspěchem použit jako základní kámen imunosupresivního schématu při transplantaci Langerhansových ostrůvků. Řada center se následně snažila tento úspěch reprodukovat a vysvětlit. V centrech nově zahajujících program transplantací ostrůvků se pak rapamycin a zanedlouho jeho analog everolimus staly nejvíce používanými imunosupresivními léčivy. Inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) se pak začaly více používat i při transplantaci pankreatu a vzbudily naději, že pomohou snížit výskyt nově vzniklého diabetu po transplantaci. V tomto přehledu hodnotíme, do jaké míry se naplnila očekávání kladená na inhibitory mTOR v oblasti transplantace inzulin produkující tkáně a jaká je současná pozice inhibitorů mTOR v tomto specifickém transplantačním odvětví. Klíčová slova: rapamycin – diabetes mellitus – transplantace – mTOR.

Summary Pektorova L, Saudek F. Rapamycin in diabetes: friend or enemy? Remedia 2009; 19: 106–110. Rapamycin, originally developed as an antifungal agent, became of major importance after proving effective as the mainstay of the immunosuppressive scheme for Langerhans islets transplantation. Multiple centres attempted to reproduce and explain the successful outcome. In the centres newly starting islets transplantation, rapamycin and soon also its analogue everolimus have become the most frequently used immunosuppressants. Subsequently, mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors started being more widely used in pancreas transplantation as well and there was hope that they would be helpful in reducing newly developed post-transplantation diabetes. In this overview, we consider to what extent expectations laid out on mTOR inhibitors were met in the area of insulin-producing tissue grafts and what is the current position of mTOR inhibitors in this specific specialty area. Key words: rapamycin – diabetes mellitus – transplantation – mTOR.

Úvod Diabetes mellitus pfiedstavuje závaÏné zdravotní riziko, jeÏ se promítá prakticky do v‰ech odvûtví medicíny. Z více neÏ 90 % postihuje dospûlé a star‰í osoby a souvisí s poru‰enou úãinností inzulinu v rámci metabolického syndromu, kdy B buÀky pankreatu nestaãí ãelit rostoucí inzulinové rezistenci a selhávají (diabetes mellitus 2. typu). U dûtí a mlad˘ch naopak vzniká ãastûji diabetes mellitus 1. typu, kter˘ je zpÛsoben postupn˘m zánikem B bunûk pankreatu vlivem autoimunitní destrukce a je charakterizován absolutním nedostatkem inzulinu. Pro oba typy diabetu je spoleãné, Ïe jsou pfii dlouholetém trvání provázeny rozvojem pozdních orgánov˘ch komplikací, zejména diabetickou retinopatií, nefropatií, polyneuropatií a urychlenou aterosklerózou. Endogenní sekrece inzulinu mÛÏe b˘t úspû‰nû nahrazena orgánovou transplantací pankreatu nebo i transplantací izolovan˘ch Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ [1]. Se zlep‰ujícími se moÏnostmi chirurgické a imunosupresivní léãby je také ãím dál více patrné, Ïe riziko orgánov˘ch komplikací platí i pro pacienty s diabetem novû vznikl˘m po transplantaci orgánÛ ãi tkání. Moderní imunosupresivní léky na jedné stranû zabraÀují odhojení transplantovaného orgánu a jednoznaãnû zlep‰ují krátkodobé pfieÏívání, ale na druhé stranû mohou vyvolat ãi potencovat diabetickou poruchu a tím ohroÏovat dlouhodobé

106

Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel?

v˘sledky. V˘bûr imunosupresiv je proto dÛleÏit˘ také z hlediska prevence potransplantaãního diabetu a v pfiípadû transplantace tkánû produkující inzulin je‰tû z hlediska návratu diabetické poruchy. Vût‰ina imunosupresivních protokolÛ zahrnuje v souãasné dobû látky, které vznik ãi progresi diabetické poruchy více ãi ménû podnûcují. Jedná se zejména o kortikosteroidy, které pÛsobí inzulinovou rezistenci. Vysoké dávky se pouÏívají zejména v indukãním období a pfii léãbû rejekce, zatímco v udrÏovacím období se zejména

díky dostupnosti kalcineurinov˘ch inhibitorÛ jejich dávky rychle redukují, nebo je dokonce moÏné kortikosteroidy zcela eliminovat. Kalcineurinové inhibitory (CNI) na druhé stranû blokují transkripci inzulinového genu [2] a naru‰ují metabolismus B bunûk pankreatu. V˘znamnou redukci vzniku potransplantaãního diabetu jejich zavedení tedy nepfiineslo. Nadûji v tomto smûru proto vzbudil objev rapamycinu, kter˘ má zcela odli‰n˘ mechanismus pÛsobení a také jiné spektrum neÏádoucích úãinkÛ.

Graf 1 Pozitivita C-peptidu a míra nezávislosti na inzulinu.

19 • 2• 2009

diabetologie

Metabolické efekty rapamycinu

Transplantace Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ a Edmontonsk˘ protokol Pfied zvefiejnûním Edmontonského protokolu byla úspû‰nost transplantace Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ, hodnocená podle nezávislosti na exogenním inzulinu, nízká. Jen asi 8 % léãen˘ch osob nepotfiebovalo po jednom roce od transplantace inzulinovou léãbu. Skuteãn˘ prÛlom nastal teprve v roce 2000, kdy Edmontonská skupina publikovala ãlánek o úspû‰n˘ch trans-


Rapamycin byl objeven v 70. letech minulého století a byl pojmenován podle místa objevu na jednom z Velikonoãních ostrovÛ – Rapa Nui. Rapamycin produkovan˘ aktinomycetou Streptomyces hygroscopicus, pÛvodnû izolovan˘ pro antimykotické úãinky, je nyní pouÏíván v transplantologii pro své imunosupresivní úãinky. Jedná se o makrolidové imunosupresivum, které sniÏuje mRNA translaci a syntézu proteinÛ prostfiednictvím útlumu mammalian target of rapamycin (mTOR). Tento nitrobunûãn˘ receptor zpracovává signály pocházející z rÛstov˘ch faktorÛ, hormonÛ, Ïivin, informace o mnoÏství bunûãné energie a o úrovni stresu, které pfiicházejí jak z buÀky samotné, tak z okolního prostfiedí. Je dÛleÏit˘ pro bunûãn˘ metabolismus, rÛst, proliferaci i indukci apoptózy. Inhibice mTOR vede k zastavení bunûãného cyklu ve fázi G1. Chemicky nese podobné znaky jako takrolimus a oba se váÏí na stejn˘ nitrobunûãn˘ receptor FKBP-12. Mammalian target of rapamycin je ãástí dvou rozdíln˘ch multiproteinov˘ch komplexÛ, mTOR komplexu 1 (mTORC1) a mTOR komplexu 2 (mTORC2). V pfiípadû mTORC1 se rapamycin po navázání na FKBP-12 naváÏe na jeho specifickou podjednotku raptor, coÏ následnû vede k zastavení bunûãného rÛstu. mTORC2 má podjednotku rictor, která je na rapamycin necitlivá a ovlivÀuje organizaci aktinu a také nepfiímo aktivuje mTORC1 prostfiednictvím fosforylace proteinové kinázy B (PKB/AKT). mTORC1 reguluje translaci prostfiednictvím ribozomální S6 kinázy (S6K) a inhibitoru translaãního faktoru (4EBP). Inzulin a rÛstové faktory aktivují mTOR navázáním na inzulinov˘ receptor, coÏ vede k fosforylaci substrátÛ inzulinového receptoru (IRS-1, IRS-2). To vede dále k aktivaci fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K)-AKT dráhy. Aktivovaná proteinkináza B (PKB)/AKT vede k inaktivaci tuberous sclerosis complex (TSC); ten zpÛsobuje inaktivaci malé GTPázy naz˘vané Ras homologue-enriched in brain (Rheb), která pak zÛstává v inaktivované GDP vázané formû. Proto inaktivace TSC vede ke vzestupu GTP vázaného Rheb, a tím dochází k aktivaci mTOR [3], viz obr. 1.

Obr. 1 Model znázorňující signální dráhy začleněné do regulace mammalian target of rapamycin (mTOR) prostřednictvím živin, hormonů a růstových faktorů. mTOR existuje ve dvou odlišných komplexech, ve formě komplexu citlivého na rapamycin (mTORC1) a ve formě komplexu necitlivého na rapamycin (mTORC2). mTORC1 prostřednictvím ribozomální S6 kinázy (S6K) a inhibitoru translačního faktoru (4EBP) ovlivňuje transkripci, translaci mRNA a metabolismus. Navíc, mTORC1/S6K působí negativní zpětnou vazbou na substrát inzulinového receptoru (IRS); IGF – růstový faktor podobný inzulinu; PI3K – fosfatidylinositol 3-kináza; PKB/AKT – proteinová kináza B; TSC – tuberous sclerosis complex; Rheb – Ras homologue-enriched in brain.

plantacích Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ pfii pouÏití imunosupresivního protokolu s vylouãením kortikoidÛ [4]. Jako základ imunosupresivního schématu byl prvnû pouÏit rapamycin, dosud povaÏovan˘ pouze za doplÀkové léãivo, spolu s malou dávkou takrolimu. Dal‰ím dÛleÏit˘m aspektem tohoto protokolu je aplikace dostateãného mnoÏství ostrÛvkÛ (více neÏ 10 000 ostrÛvkov˘ch ekvivalentÛ na kg hmotnosti pfiíjemce), k ãemuÏ je zpravidla nutné transplantaci jednou ãi dvakrát opakovat. V nûkolika svûtov˘ch centrech se tak podafiilo dosáhnout nezávislosti na zevním inzulinu po 1 roce od transplantace u 70 % pacientÛ, coÏ se jiÏ blíÏí v˘sledkÛm orgá-

nové transplantace pankreatu. Ta je ov‰em provázena mnohem ãastûj‰ími vedlej‰ími úãinky, jeÏ plynou ze sloÏitého chirurgického zákroku. Pfii del‰ím sledování se v‰ak ukazuje, Ïe vût‰ina pacientÛ potfiebuje pozdûji pro dobrou kompenzaci diabetu urãitou dávku exogenního inzulinu a po 5 letech zÛstává bez jeho potfieby pouze asi 13 % léãen˘ch osob [5]. Kumulativní v˘skyt nezávislosti na zevním inzulinu ukazuje graf 1. I kdyÏ jen malá ãást pacientÛ zÛstává po 5 letech bez potfieby inzulinu, klinicky v˘znamná produkce C-peptidu zÛstala u vût‰iny z nich. Zachovaná endogenní produkce inzulinu nejen pfiispûla k vynikající metabolické kompenzaci, ale


107


19 • 2• 2009

108

zejména zabránila vzniku tûÏk˘ch hypoglykemick˘ch stavÛ pfii syndromu poru‰eného vnímání hypoglykémie u pacientÛ léãen˘ch inzulinem, které byly hlavní indikací k tomuto zpÛsobu léãby. V˘sledky edmontonského pracovi‰tû u pacientÛ po izolované transplantaci ostrÛvkÛ ukazují, Ïe i kdyÏ pouze 13 % pacientÛ zÛstává po 84 mûsících od transplantace nezávisl˘ch na inzulinu, 67 % z nich vykazuje pfietrvávající sekreci C-peptidu spolu se sníÏením v˘skytu tûÏk˘ch hypoglykemick˘ch pfiíhod.

Vliv inhibice mTOR na glycidov˘ metabolismus Rapamycin byl zprvu povaÏován za léãivo bez toxického úãinku na B buÀky pankreatu. Postupem ãasu se v‰ak ukázalo, Ïe dráha mTOR ovlivÀuje i pochody spojené s inzulinovou senzitivitou, s pfieÏíváním B bunûk a se sekrecí inzulinu. Dráha mTOR/S6K je zásadní pro adaptaci B bunûk na hyperglykémii. Proto zablokování této dráhy pfiítomností rapamycinu vede k dysfunkci B bunûk a k jejich zániku. Rapamycin nepfiíznivû ovlivÀuje preexistující metabolick˘ syndrom a mÛÏe b˘t toxick˘ pro endogenní nebo transplantované pankreatické ostrÛvky v pfiítomnosti hyperglykémie. Mechanismus diabetogenního úãinku je vysvûtlován poklesem AKT fosforylace jak za bazálních, tak za inzulinem stimulovan˘ch podmínek. AKT je primárnû zodpovûdn˘ za mnoho metabolick˘ch úãinkÛ inzulinu. Proto není pfiekvapující, Ïe sníÏení aktivace AKT signifikantnû koreluje se vzestupem inzulinové rezistence [6]. Rapamycin také vede k dysregulaci fosforylace tyrozinu IRS-1 a IRS-2 proteinÛ (viz obr. 2). Velmi podobné prvky se objevují u pacientÛ s diabetem 2. typu, stejnû tak jako pfii poru‰e glukózové tolerance u pfiím˘ch pfiíbuzn˘ch pacientÛ s DM 2. typu. Léãba rapamycinem naru‰uje i diferenciaci adipocytÛ a sniÏuje adipogenezi. Nedostatek S6K v tukové tkáni a ve svalech vede ke vzestupu β-oxidace mastn˘ch kyselin v mitochondriích. Dochází k poklesu mitochondriální aktivity se sníÏením membránového potenciálu, spotfieby kyslíku a syntézy ATP. Ve svalech dochází k poklesu mitochondriální genové exprese a oxidativní fosforylace [7]. U pacientÛ po transplantaci ledviny, kter˘m byl pro neÏádoucí úãinky odebrán z kombinace kalcineurinov˘ inhibitor a ktefií poté dostávali pouze monoterapii rapamycinem, byl zji‰tûn signifikantní pokles inzulinové senzitivity a porucha odpovûdi B bunûk oproti hodnotám pfied zmûnou imunosuprese. Zdá se proto, Ïe kombinovaná terapie s kalcineurinov˘mi inhibitory má men‰í diabetogenní úãinek neÏ terapie samotn˘m rapamycinem [8].


diabetologie

Vliv inhibice mTOR na regeneraci B bunûk Poslední publikovaná klinická aktualizace u pacientÛ s dlouhodobou funkcí ostrÛvkov˘ch ‰tûpÛ ukazuje, Ïe funkce ‰tûpu se v prÛbûhu pûtiletého období zhor‰uje a vyÏaduje aplikaci exogenního inzulinu k zachování tûsné kontroly glykémií [5]. Toto sníÏení inzulinové produkce mÛÏe nastat v dÛsledku zániku B bunûk spoleãnû s jejich naru‰enou regenerací. Prekurzory pankreatick˘ch B bunûk zÛstávají neznámé. Na základû sledování bunûãn˘ch linií in vivo u my‰í oznaãili Dor a spolupracovníci [9] za zdroj novotvofien˘ch B bunûk dospûlé B buÀky, které se za urãit˘ch okolností dûlí. Jinak spí‰ ale pfievaÏuje domnûnka, Ïe za zdroj novotvofien˘ch bunûk slouÏí nûkteré pankreatické duktální ãi inzulární

multipotentní progenitorové buÀky, jeÏ vlivem zevních stimulÛ proliferují a specificky se diferencují [10]. Duktální buÀky obyãejnû pfiedstavují 20–30 % ostrÛvkového ‰tûpu. V kaÏdém pfiípadû se má za to, Ïe fixní poãet transplantovan˘ch B bunûk nemÛÏe dlouhodobû postaãovat a Ïe k udrÏení dlouhodobé funkce je nutná endogenní obmûna zprostfiedkovaná proliferaãními signály. Pfiidání rapamycinu ke kultivovan˘m lidsk˘m duktálním buÀkám vede k poklesu mnoÏství bunûk o 50 % v porovnání s kontrolní skupinou bez pfiidaného rapamycinu [11]. Na základû studia sloÏení ostrÛvkového ‰tûpu bylo zji‰tûno, Ïe pacienti, ktefií obdrÏeli spolu s ostrÛvky vût‰í mnoÏství duktálních bunûk, mûli po 2 letech lep‰í akutní inzulinovou odpovûì na podání glukózy. Celkové mnoÏství transplantovan˘ch B bunûk

Obr. 2 Diagram znázorňující předpokládaný vliv rapamycinu na kaskádu IRS-1-AKT-mTOR-S6K v odpovědi na inzulin/růstové faktory. (A) Normální signalizace: fosforylace substrátu inzulinového receptoru (IRS-1) má duální efekt působící jak na zesílení, tak na ukončení účinku inzulinu. (B) Dlouhodobé podávání rapamycinu vede k inhibici mTOR komplexu 1 (mTORC1), blokuje aktivaci ribozomální S6 kinázy (S6K), čímž dochází ke snížení inhibiční serinové fosforylace IRS-1, napomáhá bazální tyrozinové fosforylaci a brání IRS-1 degradaci. Navíc, útlum pozitivní zpětné vazby, působící prostřednictvím fosforylace serinu na pozici 307 IRS-1, vede k dalšímu snížení aktivace AKT; mTOR – mammalian target of rapamycin; IGF – růstový faktor podobný inzulinu; p-S – fosfo-serin; p-Y – fosfo-tyrozin.

19 • 2• 2009

diabetologie

se pfiitom mezi sledovan˘mi skupinami pacientÛ neli‰ilo [12]. Je proto moÏné, Ïe vût‰í pfiímûs duktálních bunûk v ostrÛvkovém ‰tûpu pomÛÏe krátkodobû pfieklenout antiproliferativní úãinek rapamycinu. Tento úãinek, jedno zda na duktální buÀky ãi na vlastní B buÀky, mÛÏe b˘t jedním z dÛvodÛ postupného selhání ostrÛvkového ‰tûpu. Přehledy-názory-diskuse

Vliv inhibice mTOR na vaskularizaci Rychlá revaskularizace ostrÛvkÛ embolizovan˘ch do jater má pro jejich pfieÏití zásadní v˘znam. OstrÛvky jsou v játrech zachyceny ve vûtvích portální Ïíly, kde vlivem sníÏení hydrostatického tlaku za pfiekáÏkou dochází k obrácení toku a k ostrÛvkÛm se dostává i arteriální krev. OstrÛvky jsou tedy zásobeny jak Ïilní, tak arteriální krví [13]. Postupem ãasu jsou ostrÛvky zavzaty do cévní stûny a dochází k prorÛstání kapilár (obr. 3). I pfies úspû‰nou revaskularizaci neodpovídá nové krevní zásobení fyziologickému stavu, neboÈ ostrÛvky jsou v pankreatu protkány hustou sítí fenestrovan˘ch kapilár a krevní tok smûfiuje od centra do periferie. Po transplantaci ale dochází k prorÛstání nov˘ch kapilár od periferie a fenestrace chybí. Vaskulární endoteliální rÛstov˘ faktor (VEGF), jak se ukázalo, je nejenom dÛleÏit˘ pro obnovu krevního zásobení, ale je produkován i samotn˘mi ostrÛvky. VEGF na podkladû autokrinního pÛsobení ovlivÀuje jejich pfieÏívání a atrahuje také jaterní endoteliální buÀky pfiíjemce, které postupnû do ostrÛvkÛ prorÛstají [14]. Rapamycin v závislosti na dávce signifikantnû sniÏuje uvolÀování VEGF ostrÛvky, a to jiÏ od koncentrace 10 ng/ml. SníÏená produkce VEGF B buÀkami tak mÛÏe poru‰it angiogenezi a pfiihojení ostrÛvkÛ.

Inhibice mTOR a imunologická tolerance Regulaãní T lymfocyty hrají klíãovou roli v kontrole autoimunitní odpovûdi. Mezi nûkolika mechanismy zahrnut˘mi v periferní toleranci je za zásadní povaÏována kontrola autoimunitní odpovûdi navozená regulaãními T lymfocyty. Dosud byly popsány nejrÛznûj‰í podskupiny regulaãních T lymfocytÛ (Tregs), mezi nûÏ patfií pfiirozenû se vyskytující CD4+ Tregs (nTregs), které jako jediné pocházejí pfiímo z thymu, a proto jsou pfiítomny v cirkulaci od narození. Pfiedstavují cca 5–10 % z celkového mnoÏství CD4+ T bunûk. nTregs udrÏují tolerancí tím, Ïe tlumí neÏádoucí imunitní odpovûì na vlastní ãi cizí antigeny; nTregs jsou definovány na bázi vysoké exprese CD25, FOXP3, nízké nebo Ïádné exprese CD127 a neschopností produkovat interleukin 2. Rapamycin evidentnû podporuje zmnoÏení nTregs in vitro prostfiednictvím útlumu

Obr. 3 Schéma revaskularizace ostrůvků v játrech. (A) Normální anatomie jater se znázorněním směru toku krve v játrech. (B) Míšení venózní a arteriální krve v oblasti embolizovaných ostrůvků jako důsledek poklesu tlaku krve za překážkou a obrácení arteriálního toku směrem do portální žíly. (C) Ostrůvek obalený trombem adheruje na cévní stěnu. (D–E) Postupné přerůstání endotelu a rekanalizace lumina cév.

proliferace efektorov˘ch T bunûk a nezasahuje do novotvorby Treg bunûk z naivních CD4+ T bunûk. Oba tyto biologické efekty mohou podporovat navození tolerance in vivo. Podáváním samotného rapamycinu jiÏ pfied transplantací ostrÛvkÛ bylo moÏné zjistit jeho vliv in vivo na poãet a funkci nTregs u pacientÛ s autoimunitním onemocnûním. Bylo prokázáno, Ïe léãba rapamycinem nemûní poãet, fenotyp, schopnost proliferace a schopnost produkce cytokinÛ cirkulujících nTregs. Nicménû schopnost suprese je u pacientÛ s DM 1. typu v prÛbûhu léãby rapamycinem zlep‰ena v porovnání s tûmi sam˘mi pacienty testovan˘mi pfied léãbou. Pfiím˘ efekt rapamycinu na funkci lidsk˘ch nTregs podporuje proto jeho klinické vyuÏití v imunosupresivních reÏimech cílen˘ch na navození tolerance. Na druhé stranû, souãasné pouÏívání anti-CD25 monoklonálních protilátek (daklizumab, baziliximab) mÛÏe tento pozitivní efekt naru‰it, neboÈ pacienti, kter˘m byla podána tato léãiva, mají masivní úbytek cirkulujících CD4+CD25+FOXP3+ T bunûk v rozsahu mûsícÛ po léãbû [15].

Protizánûtliv˘ úãinek inhibice mTOR Ovlivnûní produkce cytokinÛ a chemokinÛ v ostrÛvkovém ‰tûpu pfied transplantací a po transplantaci pfiedstavuje dÛleÏit˘ smûr pfii zlep‰ování v˘sledkÛ transplantace. Zánik B bunûk vyvolan˘ nespecific-

k˘m zánûtem je zpÛsoben indukcí apoptózy prostfiednictvím cytokinÛ a chemokinÛ (zejména interleukin 1β, tumor nekrotizující faktor α spolu s interferonem γ). Ty jsou produkovány nejen endokrinními, ale také neendokrinními buÀkami, jako jsou duktální buÀky a makrofágy. Pfiidání rapamycinu do kultivaãního média k izolovan˘m Langerhansov˘m ostrÛvkÛm mnoÏství makrofágÛ a prozánûtliv˘ch cytokinÛ a chemokinÛ sniÏuje. Zlep‰uje se tak inzulinová sekrece a pfieÏívání bunûk in vitro. Studie provedené in vitro naznaãují, Ïe rapamycin pfiidan˘ v terapeutické koncentraci do kultury ostrÛvkÛ o ãistotû 40–60 % (coÏ odpovídá typické struktufie transplantované tkánû v klinick˘ch studiích), má v˘razn˘ protizánûtliv˘ úãinek [16]. Protizánûtliv˘ úãinek rapamycinu na ostrÛvkov˘ ‰tûp tak ãásteãnû vysvûtluje úspû‰nost transplantací podle Edmontonského protokolu. V úvahu nyní pfiipadá i pfiidání rapamycinu do pfiedtransplantaãního kultivaãního média.

Závûr Rapamycin a jeho analog everolimus pfiedstavují potentní imunosupresiva, která mohou tvofiit základ imunosupresivní léãby pfii transplantaci inzulin produkující tkánû a patfií k nejvíce pouÏívan˘m imunosupresivním léãivÛm. Rapamycin je synergick˘ s CNI a dovoluje jejich podávání v nízk˘ch dávkách


109

19 • 2• 2009


diabetologie

Obr. 4 Působení rapamycinu na transplantované Langerhansovy ostrůvky.

(takrolimus 2–5 ng/ml), a to bez kortikosteroidÛ. Rapamycin pfiispívá k navození imunologické tolerance a má protizánûtlivé úãinky, které brání nespecifickému po‰kození v místû implantace ostrÛvkÛ. V pfiítomnosti hyperglykémie rapamycin zhor‰uje projevy metabolického syndromu, v závislosti na dávce sniÏuje sekreci inzulinu a zvy‰uje nároky na jeho potfiebu. Rapamycin zpomaluje revaskularizaci transplantovan˘ch Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ a podle nálezÛ in vivo sniÏuje

endogenní regeneraci B bunûk pankreatu. Úãinky rapamycinu jsou pfiehlednû shrnuty na obr. 4. Ve srovnání s jin˘mi potentními imunosupresivy (cyklosporin A, takrolimus, mykofenolát mofetil) má rapamycin mal˘ kancerogenní potenciál a v nûkter˘ch pfiípadech kombinace zaloÏené na rapamycinu incidenci neoplastick˘ch onemocnûní dokonce sniÏují. Z tohoto dÛvodu je podávání rapamycinu oprávnûné zejména u osob, které nepodstupují transplantaã-

ní léãbu z vitální indikace, jako jsou diabetiãtí pfiíjemci pankreatu ãi izolovan˘ch Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ. Oproti jin˘m dostupn˘m imunosupresivním látkám mají inhibitory mTOR pfii transplantaci specifické v˘hody, ale do budoucna bude nutné optimalizovat jejich dávky i dobu podávání. V neposlední fiadû bude tfieba hledat látky nové, které nebudou interferovat s tvorbou a úãinkem inzulinu a s endogenní regenerací B bunûk pankreatu. Tento ãlánek vznikl za podpory grantu IGA NR/7917-6.

Literatura [1] Saudek F. Léãba diabetu transplantací. Praha, Maxdorf, 2003. [2] Hernández-Fisac I, Pizarro-Delgado J, Calle C, et al. Tacrolimus-induced diabetes in rats courses with suppressed insulin gene expression in pancreatic islets. Am J Transplant 2007; 7: 2455–2462. [3] Wullschleger S, Loewith R, Hall MN. TOR Signaling in Growth and Metabolism. Cell 2006; 124: 471–484. [4] Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000; 343: 230–238. [5] Fiorina P, Shapiro AMJ, Ricordi C, et al. The Clinical Impact of Islet Transplantation. Am J Transplant 2008; 8: 1990–1997. [6] Di Paolo S, Teutonico A, Leogrande D, et al. Chronic Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Signaling Downregulates Insulin Receptor

110


Substrates 1 and 2 and AKT Activation: A Crossroad between Cancer and Diabetes? J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2236–2244. [7] Leibowitz G, Cerasi E, Ketzinel-Gilad M. The role of mTOR in the adaptation and failure of β-cells in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10 (Suppl. 4): 157–169. [8] Teutonico A, Schena PF, Di Paolo S. Glucose metabolism in renal transplant recipients: effect of calcineurin inhibitor withdrawal and conversion to sirolimus. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3128–3135. [9] Dor Y, Brown J, Martinez OI, et al. Adult pancreatic β-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation. Nature 2004; 429: 41–46. [10] Bonner-Weir S, Sharma A. Pancreatic stem cells. J Pathol 2002; 197: 519–526. [11] Bussiere CT, Lakey JRT, Shapiro AMJ, et al. The impact of the mTOR inhibitor sirolimus on the

proliferation and function of pancreatic islets and ductal cells. Diabetologia 2006; 49: 2341–2349. [12] Street CN, Lakey JRT, Shapiro AMJ, et al. Islet Graft Assesment in the Edmonton Protocol. Diabetes 2004; 53: 3107–3114. [13] Korsgren O, Lundgren T, Fellding M, et al. Optimising islet engraftment is critical for successful clinical islet transplantation. Diabetologia 2008; 51: 227–232. [14] Cross SE, Richards SK, Clark A, et al. Vascular endothelial growth factor as a survival factor for human islets: effect of immunosuppressive drugs. Diabetologia 2007; 50: 1423–1432. [15] Monti P, Scirpoli M, Maffi P, et al. Rapamycin Monotherapy in Patients With Type 1 Diabetes Modifies CD4+CD25+FOXP3+ Regulatory T-Cells. Diabetes 2008; 57: 2341–2347. [16] Mita A, Ricordi C, Miki A. Anti-Proinflammatory Effects of Sirolimus on Human Islet Preparations. Transplantation 2008; 86: 46–53.

Rapamycin a diabetes: pfiítel, ãi nepfiítel?

Recommend Documents